JP2013532718A - N−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、本明細書中に各々の開示がそのまま援用される2010年8月6日出願の米国仮特許出願第61/371648号;および2010年9月17日出願の米国仮特許出願第61/384170号に優先権を主張する。
本発明は、新規な化合物、それらの医薬組成物およびそれらの使用方法に関する。更に、本発明は、癌の処置および予防のための治療的方法、および癌の処置および予防に用いるための薬剤の製造におけるこのような化合物の使用に関する。
アポトーシスは、細胞が、栄養欠乏状態、ストレスシグナル、細胞死受容体シグナリング、DNA損傷、新規な標的物質または細胞障害性薬での処置、または外部環境からの他の傷害に応答して、プログラムされた細胞死を行う過程である。二つの形態のアポトーシス、すなわち、タンパク質のBCL2ファミリーおよびBH3だけのタンパク質のメンバーを必要とする内因性またはミトコンドリア経路と、外因性経路であって、細胞死ドメイン含有受容体からのシグナルが、アポトーシス阻害剤(IAP)タンパク質ファミリーのメンバーの調節によるカスパーゼカスケードの活性化を引き起こす経路が識別された。
(2)Majid A, Tsoulakis O, Walewska R, Gesk S, Siebert R, Kennedy DB, et al. BCL2 expression in chronic lymphocytic leukemia: lack of association with the BCL2 938A>C promoter single nucleotide polymorphism. Blood 2008 Jan 15;111(2):874-877.
(3)Otake Y, Soundararajan S, Sengupta TK, Kio EA, Smith JC, Pineda-Roman M, et al. Overexpression of nucleolin in chronic lymphocytic leukemia cells induces stabilization of bcl2 mRNA. Blood 2007 Apr 1;109(7):3069-3075.
(4)Nagy B, Lundan T, Larramendy ML, Aalto Y, Zhu Y, Niini T, et al. Abnormal expression of apoptosis-related genes in haematological malignancies: overexpression of MYC is poor prognostic sign in mantle cell lymphoma. Br.J.Haematol. 2003 Feb;120(3):434-441.
(5)Dierlamm J. Murga Penas EM. Bentink S. Wessendorf S. Berger H. Hummel M. Klapper W. Lenze D. Rosenwald A. Haralambieva E. Ott G. Cogliatti SB. Moller P. Schwaenen C. Stein H. Loffler M. Spang R. Trumper L. Siebert R. Deutsche Krebshilfe Network Project “Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas”. Gain of chromosome region 18q21 including the MALT1 gene is associated with the activated B-cell-like gene expression subtype and increased BCL2 gene dosage and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica 2008 May;93(5):688-696.
(6)Gascoyne RD, Adomat SA, Krajewski S, Krajewska M, Horsman DE, Tolcher AW, et al. Prognostic significance of Bcl-2 protein expression and Bcl-2 gene rearrangement in diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1997 Jul 1;90(1):244-251.
(7)Iqbal J, Neppalli VT, Wright G, Dave BJ, Horsman DE, Rosenwald A, et al. BCL2 expression is a prognostic marker for the activated B-cell-like type of diffuse large B-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2006 Feb 20;24(6):961-968.
(8)Kramer MH, Hermans J, Wijburg E, Philippo K, Geelen E, van Krieken JH, et al. Clinical relevance of BCL2, BCL6, and MYC rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 1998 Nov 1;92(9):3152-3162.
(9)Largo C, Alvarez S, Saez B, Blesa D, Martin-Subero J, Gonzalez-Garcia I, et al. Identification of overexpressed genes in frequently gained/amplified chromosome regions in multiple myeloma. Haematologica 2006 February 1;91(2):184-191.
(10)Lombardi L, Poretti G, Mattioli M, Fabris S, Agnelli L, Bicciato S, et al. Molecular characterization of human multiple myeloma cell lines by integrative genomics: Insights into the biology of the disease. Genes, Chromosomes and Cancer 2007;46(3):226-238.
(11)Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, Wei G, Raychaudhuri S, Donovan J, et al. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature 2010 Feb 18;463(7283):899-905.
(12)Calin GA, Cimmino A, Fabbri M, Ferracin M, Wojcik SE, Shimizu M, et al. MiR-15a and miR-16-1 cluster functions in human leukemia. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 2008 Apr 1;105(13):5166-5171.
(13)Aalto Y, El-Rifa W, Vilpo L, Ollila J, Nagy B, Vihinen M, et al. Distinct gene expression profiling in chronic lymphocytic leukemia with 11q23 deletion. Leukemia 2001 Nov;15(11):1721-1728.
(14)Faderl S, Keating MJ, Do KA, Liang SY, Kantarjian HM, O’Brien S, et al. Expression profile of 11 proteins and their prognostic significance in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leukemia 2002 Jun;16(6):1045-1052.
(15)Robertson LE, Plunkett W, McConnell K, Keating MJ, McDonnell TJ. Bcl-2 expression in chronic lymphocytic leukemia and its correlation with the induction of apoptosis and clinical outcome. Leukemia 1996 Mar;10(3):456-459.
(16)Ilievska Poposka B, Smickova S, Jovanovska Crvenkovska S, Zafirovska Ivanovska B, Stefanovski T, Petrusevska G. Bcl-2 as a prognostic factor for survival in small-cell lung cancer. Makedonska Akademija na Naukite i Umetnostite Oddelenie Za Bioloshki i Meditsinski Nauki Prilozi 2008 Dec;29(2):281-293.
(17)Szende B, Romics I, Torda I, Bely M, Szegedi Z, Lovasz S. Apoptosis, mitosis, p53, bcl(2), Ki-67 and clinical outcome in prostate carcinoma treated by androgen ablation. Urol.Int. 1999;63(2):115-119.
(18)Zhang YL, Pang LQ, Wu Y, Wang XY, Wang CQ, Fan Y. Significance of Bcl-xL in human colon carcinoma. World J.Gastroenterol. 2008 May 21;14(19):3069-3073.
(19)Nardone G, Rocco A, Vaira D, Staibano S, Budillon A, Tatangelo F, et al. Expression of COX-2, mPGE-synthase1, MDR-1 (P-gp), and Bcl-xL: a molecular pathway of H pylori-related gastric carcinogenesis. J.Pathol. 2004 Mar;202(3):305-312.
(20)Wacheck V, Cejka D, Sieghart W, Losert D, Strommer S, Crevenna R, et al. Mcl-1 is a relevant molecular target for antisense oligonucleotide strategies in gastric cancer cells. Cancer Biology & Therapy 2006 Oct;5(10):1348-1354.
(21)Legartova S, Krejci J, Harnicarova A, Hajek R, Kozubek S, Bartova E. Nuclear topography of the 1q21 genomic region and Mcl-1 protein levels associated with pathophysiology of multiple myeloma. Neoplasma 2009;56(5):404-413.
(22)Shigemasa K, Katoh O, Shiroyama Y, Mihara S, Mukai K, Nagai N, et al. Increased MCL-1 expression is associated with poor prognosis in ovarian carcinomas. Jap.J.Cancer Res. 2002 May;93(5):542-550.
(23)Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW. Alterations in the Noxa/Mcl-1 axis determine sensitivity of small cell lung cancer to the BH3 mimetic ABT-737. Molecular Cancer Therapeutics 2009 Apr;8(4):883-892.
(24)Miller LA, Goldstein NB, Johannes WU, Walton CH, Fujita M, Norris DA, et al. BH3 mimetic ABT-737 and a proteasome inhibitor synergistically kill melanomas through Noxa-dependent apoptosis. J.Invest.Dermatol. 2009 Apr;129(4):964-971.
(25)Lin X, Morgan-Lappe S, Huang X, Li L, Zakula DM, Vernetti LA, et al. ‘Seed’ analysis of off-target siRNAs reveals an essential role of Mcl-1 in resistance to the small-molecule Bcl-2/Bcl-XL inhibitor ABT-737. Oncogene 2007 Jun 7;26(27):3972-3979.
(26)Tahir SK, Yang X, Anderson MG, Morgan-Lappe SE, Sarthy AV, Chen J, et al. Influence of Bcl-2 family members on the cellular response of small-cell lung cancer cell lines to ABT-737. Cancer Res. 2007 Feb 1;67(3):1176-1183.
発明の要旨
本発明は、式(I):
および/またはその薬学的に許容しうる塩で示される構造を有する。
I.定義
「アルキル」:本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、規定数の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分枝状鎖アルキル基の意味は、分枝状鎖型のみを特定する。一つの側面において、「アルキル」は、「C1−4アルキル」であってよい。別の側面において、「アルキル」および「C1−4アルキル」は、「C1−3アルキル」であってよい。別の側面において、「アルキル」、「C1−4アルキル」および「C1−3アルキル」は、メチルであってよい。いくつかの態様において、「C1アルキル」という用語は、1個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。いくつかの態様において、「C2アルキル」という用語は、2個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。いくつかの態様において、「C3アルキル」という用語は、1個、2個または3個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。いくつかの態様において、「C4アルキル」という用語は、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。
本発明は、式(I)、式(I−a)および/または式(I−b)を有する化合物を製造するための合成方法であって、式(1−f)を有するカルボン酸化合物と、式(1−g)を有するスルホンアミド化合物とを、適するカップリング試薬および塩基の存在下でカップリングさせることを含む方法を提供する。特定の態様において、式(I)、式(I−a)および/または式(I−b)を有する化合物は、更に精製される。
上のスキーム4に記載の式(4−e)の化合物を製造する別の方法は、式Mを有する化合物を、本明細書中に開示の方法により、例えば、下のスキーム4Aにしたがって製造することである。
本発明によって提供される化合物は、上に一般的に記載されたものを包含し、そして更に、本明細書中に開示のこれら化合物各々の全てのクラス、サブクラスおよび種によって詳しく説明される。
R1aは、各々の存在において独立して、H、C1−4アルキル、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2NHCH3より選択され、そしてR1が−OR1aである場合、R1aは、更に、−P(=O)(OH)(OCH3)、−P(=O)(OCH2CH3)2、−CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]および−CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2より選択され;
R2は、−N(O)2および−S(O)2CF3より選択され;
R3は、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4は、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;または
R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒に、5員または6員複素環式環を形成し、ここにおいて、
(i)この5員または6員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;そして
(ii)この5員または6員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにR40*で置換されていてよく;
R40*は、C1−4アルキルおよび−(CH2)2OP(=O)(OH)2であり、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるRaで置換されていてよく;
R40は、各々存在において、−OR40a、−N(R40a)2、−CH2OR5a、−CH2N(R5a)2、−OP(=O)(OH)2および−OP(=O)[OC(CH3)3]2より選択され;
R5aは、各々存在において、HおよびC1−3アルキルより選択され;
R40aは、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択され;そして
Raは、ハロ、−ORmおよび−N(Rm)2より選択され;そして
Rmは、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択される}
を有する化合物および/またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
R1が、−CN、−OR1aおよび−N(R1a)2より選択され;
R1aが、各々の存在において独立して、H、C1−4アルキル、−C(O)CH2NH2および−C(O)CH2NHCH3より選択され;
R2が、−N(O)2および−S(O)2CF3より選択され;
R3が、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4が、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;または
R3およびR4が、それらが結合している窒素と一緒に、5員または6員複素環式環を形成し、ここにおいて、
(i)この5員または6員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;そして
(ii)この5員または6員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにR40*で置換されていてよく;
R40*が、C1−4アルキルであり、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるRaで置換されていてよく;
R40が、各々存在において、−OR40a、−N(R40a)2、−CH2OR5a、−CH2N(R5a)2より選択され;
R5aが、各々存在において、HおよびC1−3アルキルより選択され;
R40aが、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択され;そして
Raが、ハロ、−ORmおよび−N(Rm)2より選択され;そして
Rmが、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択される、式(I)を有する化合物および/またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
R1が、−CN、−OR1aおよび−N(R1a)2より選択され;
R1aが、各々の存在において独立して、H、C1−4アルキル、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2NHCH3より選択され、そしてR1が−OR1aである場合、R1aは、更に、−P(=O)(OH)(OCH3)、−P(=O)(OCH2CH3)2、−CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]および−CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2より選択され;
R2が、−N(O)2および−S(O)2CF3より選択され;
R3が、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4が、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;または
R3およびR4が、それらが結合している窒素と一緒に、5員または6員複素環式環を形成し、ここにおいて、
(i)この5員または6員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;そして
(ii)この5員または6員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにR40*で置換されていてよく;
R40*が、C1−4アルキルおよび−(CH2)2OP(=O)(OH)2より選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるRaで置換されていてよく;
R40が、各々存在において、−OR40a、−N(R40a)2、−CH2OR5a、−CH2N(R5a)2、−OP(=O)(OH)2および−OP(=O)[OC(CH3)3]2より選択され;
R5aが、各々存在において、HおよびC1−3アルキルより選択され;
R40aが、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択され;そして
Raが、ハロ、−ORmおよび−N(Rm)2より選択され;そして
Rmが、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択され;そしてここにおいて、R1、R3またはR4の少なくとも一つが、−P(=O)−基を含有する、式(I)を有する化合物および/またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
R1が、−CN、−OR1aおよび−N(R1a)2より選択され;
R1aが、各々の存在において独立して、H、C1アルキル、−C(O)CH2NH2および−C(O)CH2NHCH3より選択され;
R2が、−N(O)2および−S(O)2CF3より選択され;
R3が、C1−2アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−2アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4が、C1−2アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−2アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;または
R3およびR4が、それらが結合している窒素と一緒に、5員または6員複素環式環を形成し、ここにおいて、
(i)この5員または6員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;そして
(ii)この5員または6員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにR40*で置換されていてよく;
R40*が、C2−3アルキルより選択され、ここにおいて、このC2−3アルキルは、一つまたはそれを超えるRaで置換されていてよく;
R40が、各々存在において、−OR40a、−CH2OR5aおよび−CH2N(R5a)2より選択され;
R5aが、各々存在において、HおよびC2アルキルより選択され;
R40aが、各々存在において独立して、Hであり;そして
Raが、ハロおよび−ORmより選択され;そして
Rmが、各々存在において独立して、Hである、式(I)を有する化合物および/またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
R1が、−OR1aであり;
R1aが、各々の存在において独立して、H、および−P(=O)(OH)(OCH3)、−P(=O)(OCH2CH3)2、−CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]および−CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2より選択され;
R2が、−S(O)2CF3であり;
R3が、C1−2アルキルであり、ここにおいて、このC1−2アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4が、C1−2アルキルであり、ここにおいて、このC1−2アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;または
R3およびR4が、それらが結合している窒素と一緒に、5員または6員複素環式環を形成し、ここにおいて、
(i)この5員または6員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;そして
(ii)この5員または6員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにR40*で置換されていてよく;
R40*が、−(CH2)2OP(=O)(OH)2であり;
R40が、各々存在において、−OP(=O)(OH)2および−CH2N(R5a)2より選択され;
R5aが、各々存在において、HおよびC2アルキルより選択され;
Raが、ハロ、−ORmおよび−N(Rm)2より選択され;そして
Rmが、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択される、式(I)を有する化合物および/またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
R1が、−OHであり;
R2が、−S(O)2CF3であり;
R3が、C1−2アルキルであり、ここにおいて、このC1−2アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4が、C1−2アルキルであり、ここにおいて、このC1−2アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R40が、各々存在において、−OR40aおよび−OP(=O)(OH)2より選択され;そして
R40aが、Hである、式(I)を有する化合物および/またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
R1aは、各々の存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択され;
R2は、−N(O)2および−S(O)2CF3より選択され;
R3は、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4は、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;または
R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒に、5員または6員複素環式環を形成し、ここにおいて、
(i)この5員または6員環は、モルホリノではなく;
(ii)この5員または6員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;そして
(iii)この5員または6員複素環式環が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、R40*で置換されていてよく;
R40*は、C1−4アルキルであり、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるRaで置換されていてよく;
R40は、−OR40aおよび−N(R40a)2より選択され;
R40aは、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択され;そして
Raは、ハロ、−ORmおよび−N(Rm)2より選択され;そして
Rmは、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択される]
を有する化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
R1aは、各々の存在において独立して、HおよびC1−3アルキルより選択され;
R2は、−N(O)2および−S(O)2CF3より選択され;
R3は、−CH2OR3aおよび−CH2N(R3a)2より選択され;そして
R3aは、HおよびC1−3アルキルより選択される]
を有する化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
および/またはその薬学的に許容しうる塩で示される構造を有する。
本明細書中に一般的に定義されるように、R1は、−CN、−OR1aおよび−N(R1a)2より選択される。
上に一般的に定義のように、R2は、−NO2および−SO2CF3より選択される。
上に一般的に定義のように、R3は、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよい。
一つの側面において、R3aは、各々の存在において独立して、HおよびC1−3アルキルより選択される。いくつかの態様において、R3aは、エチルである。
上に一般的に定義のように、R4は、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよい。
一つの側面において、R3は、C1−4アルキルであり、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;R4は、C1−4アルキルであり、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;そしてR40は、−OHである。
(i)この5員または6員環は、モルホリノではなく;
(ii)この5員または6員複素環式環が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、R40*で置換されていてよく;R40*は、C1−4アルキルであり、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるRaで置換されていてよく;そしてRaは、各々の存在において独立して、ハロおよび−OHより選択される。
一つの側面において、R1は、−OHおよび−CNより選択され;R2は、−NO2および−SO2CF3より選択され;R3は、−CH2OR3aおよび−CH2N(R3a)2より選択され;そしてR3aは、各々の存在において独立して、HおよびC1−3アルキルより選択される。
一つの側面において、R1は、−OHであり;R2は、−N(O)2および−S(O)2CF3より選択され;R3は、C1−4アルキルであり、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;R4は、C1−4アルキルであり、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒に、5員または6員複素環式環を形成し、ここにおいて、
(i)この5員または6員環は、モルホリノではなく;
(ii)この5員または6員複素環式環が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、R40*で置換されていてよく;
R40*は、C1−4アルキルであり、ここにおいて、このC1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるRaで置換されていてよく;R40は、−OHであり;そしてRaは、各々の存在において独立して、ハロおよび−OHより選択される。
4−(4−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
N−(4−4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)−4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;および
4−(4−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((2R)−4−(4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド。
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(3S)−3−{[ジエチルアミノ]メチル}モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(3S)−3−{[ジエチルアミノ]メチル}モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(3R)−3−{[ジエチルアミノ]メチル}モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(3R)−3−{[ジエチルアミノ]メチル}モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−{(2S)−2−[(ジエチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−{(2S)−2−[(ジエチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−{(2R)−2−[(ジエチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド;および
4−{4−[(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−{(2R)−2−[(ジエチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−1−(フェニルスルファニル)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]ベンズアミド。
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
N−(4−((R)−4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)−4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−((R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−((S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
2,2’−((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチルアザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(二水素ホスフェート);
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((S)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((S)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチルジエチルホスフェート;
(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチルメチル水素ホスフェート;
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(2−(メチルアミノ)アセトアミド)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(2−アミノアセトアミド)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド。
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((S)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
N−(4−((R)−4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)−4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−((R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
ギ酸4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−((R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−((S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩ジアステレオマー混合物;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−((S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((S)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((S)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((S)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド塩酸塩;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((2R)−4−(2S)−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((2R)−4−(2R)−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(2−(メチルアミノ)アセトアミド)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド塩酸塩;
4−(4−((R)−(2−アミノアセトアミド)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド塩酸塩;および
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド塩酸塩。
2,2’−((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチルアザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(二水素ホスフェート)塩酸塩;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート塩酸塩;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート塩酸塩;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート塩酸塩;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート塩酸塩;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート塩酸塩;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート塩酸塩;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート塩酸塩;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート塩酸塩;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(((S)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;
2−(4−((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−1−イル)エチル二水素ホスフェート
ジ−tert−ブチル((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)メチルホスフェート;
tert−ブチル((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)メチル水素ホスフェート;
(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチルジエチルホスフェート塩酸塩;
(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチルメチル水素ホスフェート塩酸塩;
ジ−tert−ブチル((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−((S)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)メチルホスフェート;および
tert−ブチル((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−((S)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)メチル水素ホスフェート。
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド;
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート;および
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート。
式(I)、式(I−a)、式(I−b)、式(I−c)、式(I−d)および/または式(I−e)を有する化合物のBcl−xLおよびBcl−2FP結合親和性は、いろいろな既知の方法を用いて決定することができる。一つのこのような検定は、Wang, J.-L.; Zhang, Z-J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502)によって記載の蛍光偏光(「FP」)を用いた感受性且つ定量的in vitro結合検定である。
式(I)、式(I−a)、式(I−b)、式(I−c)、式(I−d)および/または式(I−e)を有する特定の化合物は、Bcl−2およびBcl−XL依存性の細胞系を用いた細胞に基づく検定で調べて、それら細胞系をこのような化合物で処理した時にアポトーシスが誘発されるかどうか確かめることができる。代表的細胞系には、Bcl−2でトランスフェクションされ且つそれを過発現するFDCP−1細胞系;およびBcl−XLでトランスフェクションされ且つそれを過発現するFDCP−1細胞系が含まれる。
一つの側面において、薬剤として用いるための、式(I)、式(I−a)、式(I−b)、式(I−c)、式(I−d)および/または式(I−e)を有する化合物またはその(それらの)薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の側面において、医薬組成物であって、式(I)、式(I−a)、式(I−b)、式(I−c)、式(I−d)および/または式(I−e)を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本明細書中の前に定義の抗癌処置は、単独療法として適用することができるし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴うことができる。このような化学療法には、次の範疇の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
(iii)抗浸潤薬[例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341号)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ(dasatinib)、BMS−354825;J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)およびボスチニブ(bosutinib)(SKI−606)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤;およびマリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤;ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤または Heparanase への抗体;FAKまたはフォーカルアドヒージョンキナーゼの阻害剤;MET受容体キナーゼまたはMETリガンド肝細胞増殖因子への阻害剤または抗体;
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗体パニツムマブ(panitumumab)、抗erbB1抗体セツキシマブ(cetuximab)[Erbitux,C225]、およびStern et al.(Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29)によって開示されたいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体)が含まれる;このような阻害には、更に、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ(gefitinib),ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ(erlotinib),OSI774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ(lapatinib)などのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブ(imatinib)および/またはニロチニブ(nilotinib)(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;ホスタマチニブ二ナトリウム(fostamatinib disodium)(R788/R406)、PRT062607などの脾臓チロシンキナーゼ(SYK)の阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ(sorafenib)(BAY43−9006)、チピファルニブ(tipifarnib)(R75777)およびロナファルニブ(lonafarnib)(SCH66336))、MEKおよび/またはAktキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Flt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528およびAX39459)、およびCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;およびPimキナーゼ阻害剤およびJak1および2キナーゼ阻害剤などのJAK/STATシグナリングの阻害剤(例えば、AZD1480、Ruxolitinibであるがこれに制限されるわけではない)が含まれる;
(v)抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ(bevacizumab)(AvastinTM)、そして例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、バンデタニブ(vandetanib)(ZD6474)、バタラニブ(vatalanib)(PTK787)、スニチニブ(sunitinib)(SU11248)、アクシチニブ(axitinib)(AG−013736)、パゾパニブ(pazopanib)(GW786034)および4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212号中の実施例240)などのもの;国際特許出願WO97/22596号、WO97/30035号、WO97/32856号およびWO98/13354号に開示されたものなどの化合物;およびおよび他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、およびアンギオスタチン(angiostatin)];
(vi)血管損傷薬であって、Combretastatin A4;および国際特許出願WO99/02166号、WO00/40529号、WO00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物などのもの;およびアンギオポエチン(angiopoietin)またはそれらの受容体の阻害剤(Tie−aおよびTie−2);
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン(zibotentan)(ZD4054)またはアトラセンタン(atrasentan);
(viii)アンチセンス療法、例えば、上に挙げられた標的に向けられているものであって、抗rasアンチセンスであるISIS2503;または抗Bcl−2アンチセンスであるオブリメルソンナトリウム(oblimerson sodium)などのもの;
(ix)遺伝子治療アプローチであって、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT(遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法(gene directed enzyme pro drug therapy))アプローチ;および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの;
(x)免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex vivoおよびin vivoアプローチ;T細胞アネルギーを減少させるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いるアプローチ;抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ;T細胞増強のためのアプローチであって、CTLA4抗体、およびCD137、PD−1またはB7−H1に対して向けられた抗体、toll受容体アゴニスト;SGN−40(Dacetuzumab)などのCD40へのまたはPDL−192などの Tweak 受容体へのアゴニスト抗体;FASへのアゴニスト抗体を含めたもの;腫瘍関連抗原への抗体、および標的細胞タイプを消耗させる抗体(例えば、Rituximab、オファツムマブ(ofatumumab)、オビヌツズマブ(Obinutuzumab)などの未コンジュゲート抗CD20抗体、MEDI−551などの抗CD19抗体、アレムツズマブ(Alemtuzumab)などの抗CD52抗体、TRU−016などの抗CD37抗体、Inotuzumabなどの抗CD22抗体、放射性標識した抗CD20抗体 Bexxar および Zevalin、および抗CD54抗体 Campath;モクセツムマブパスドトクス(moxetumumab pasudotox)などのイムノトキシン)を用いるアプローチ;抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ;ナチュラルキラー(Natural Killer)細胞機能を増強するアプローチ;および抗体−毒素コンジュゲート(例えば、抗CD33抗体 Mylotarg)を利用するアプローチを含めたもの。Revlimid(Lenalidomide)などの免疫修飾物質;
(xi)プロアポトーシスアプローチであって、細胞死受容体4または細胞死受容体5への抗体、または細胞死受容体4および細胞死受容体5双方に結合する抗体;cIAP−1、cIAP−2およびXIAPなどの、アポトーシスタンパク質の阻害剤のタンパク質−タンパク質相互作用を阻害するSMAC模擬体または化合物;cIAP−1、cIAP−2、XIAPまたは生存へのアンチセンスまたは低分子干渉性RNA分子を含めたもの;
(xii)サイトカイン処置であって、腫瘍壊死因子α、およびリコンビナントTrailタンパク質またはTrailタンパク質の低分子またはタンパク質模擬体;FASまたはTweakリガンドまたはこれらリガンドの模擬体を含めたもの;
(xiii)ロイコボリンなどの効力エンハンサー;
(xiv)放射線;このような放射線療法には、次の範疇:
(a)電磁線を用いる外部照射療法、および電磁線を用いる術中照射療法;
(b)内部照射療法または近接照射療法であって、組織内照射療法または管腔内照射療法を含めたもの;および/または
(c)ヨウ素131およびストロンチウム89が含まれるがこれに制限されるわけではない全身照射療法
の一つまたはそれを超える放射線が含まれてよい;
(xv)抗原受容体シグナリングの阻害剤であって、ホスタマチニブ(R788/R406)、PRT062607などの脾臓チロシンキナーゼ(Syk)阻害剤;PCI−32765、AVL−292などのブルトン(bruton’s)チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤;ソルトラスタウリン(sortrastaurin)などのプロテインキナーゼC阻害剤;IKK/NFkB阻害剤;CAL−101(GS1101)、エンザスタウリン(Enzastaurin)、AZD8186などのPI3−キナーゼ阻害剤;CAL−101(GS1101)、Enzastaurin、AZD8186などのPI3−キナーゼ阻害剤;BCL6阻害剤を含めたもの;および
(xvi)造血性細胞内輸送/ホーミングの調節物質であって、プレリキサフォル(Plerixafor)(MOZOBIL、JM3100およびAMD3100としても知られるrINNおよびUSAN)、BKT140などの、CXCR4を標的とする物質;ホスタマチニブなどのSyk阻害剤;VLA−4を標的とする物質;およびCD44を標的とする物質を含めたもの;および
(xvii)プロテアソームで媒介されるタンパク質分解の阻害剤であって、VelcadeTM(ボルテゾミブ(bortezomib))、カルフィルゾミブ(carfilzomib)などのプロテアソーム阻害剤;ユビキチンリガーゼの阻害剤;およびユビキチンプロテアーゼ阻害剤、タンパク質 Neddylation 阻害剤、タンパク質スモ化(sumoylation)阻害剤が含まれるがこれに制限されるわけではないもの。
本発明を、ここで、以下に詳しく説明する実施例に関して更に記載するが、ここにおいて、特に断らない限り、
(i)温度は、摂氏度(℃)で与えられている;操作は、室温または周囲温度、すなわち、18〜25℃の範囲内の温度で行う;
(ii)有機溶液は、特に断らない限り、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた;有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(4.5〜30mmHg)において60℃までの浴温度で行った;
(iii)カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で行った;
(iv)概して、反応経過は、TLCまたは液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC/MS)で追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている;
(v)最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量スペクトルデータを有する;
(vi)収率は、単に例示のために与えられていて、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない;製造は、より多くの物質が必要とされる場合に繰り返した;
(vii)与えられている場合のNMRデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に相対して百万分率(ppm)で与えられる主要な診断用プロトンのδ値の形である;
(viii)化学記号は、それらの通常の意味を有する;
(ix)ある一定の化合物に与えられる命名が、本明細書中に示されている化合物構造に該当しない場合、その構造が優先するであろう;
(x)溶媒比率は、容量:容量(v/v)という用語で与えた;
(xi)「ISCO」は、ISCO, Inc, 4700 Superior Street Lincoln, NE, USAより入手し、製造者の取扱説明書にしたがって用いた、プレパックシリカゲルカートリッジ(12g、40g等)を用いる順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する;
(xii)「Gilsonカラム」は、20mm/100および50mm/250寸法を有する、特に断らない限り、移動相として0.1%TFAを含むH2O/MeCN中の、Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A. より入手し、製造者の取扱説明書にしたがって用いたYMC−AQC18逆相HPLCカラム;または20mm/100および50mm/250寸法を有する、特に断らない限り、移動相として0.1%TFAを含むH2O/MeCN中の Atlantis T3逆相HPLCカラム(Waters Corp., 34 Maple St., Milford, MA 01757, U.S.A)を意味する。カラムは双方とも、Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A. より入手した分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatography))計測器で、製造者の取扱説明書にしたがって用いた;
(xiii)「SFC(超臨界流体クロマトグラフィー(Super Critical Fluid Chromatography))」は、Waters Corp., 34 Maple Street, Milford, MA 01757, U.S.A より入手し、製造者の取扱説明書にしたがって二酸化炭素で用いた、Analytical SFC(Diode Array Detector を含むASC−1000 Analytical SFC System または Diode Array and Mass Spectrometer 検出を含むAMS−1000 Analytical SFC/MSシステム)および/または Preparative SFC(APS−1000 AutoPrep Preparative SFCまたは MultiGram III SFC)を意味する;
(xiv)Chiralpak(登録商標)カラム(例えば、「IA」型、「IB」型および/または「IC」型)は、Chiral Technologies, Inc. 800 North Five Points Road West Chester, PA19380, USA より入手した製造者の取扱説明書にしたがって用いる;
(xv)個々の鏡像異性体各々の鏡像異性体過剰率(e.e.):特に断らない限り、220nmまたは254nmで面積パーセントを用いて計算した>%;
(xvi)個々のジアステレオマー各々のジアステレオマー過剰率(d.e.):特に断らない限り、220nmまたは254nmで面積パーセントを用いて計算した>%;
(xvii)比旋光度[α]は、方程式:[α]=(100・α)/(l・c)に基づいて計算したが、αは、実測旋光度であり、lは、路長であり、そしてcは、化合物濃度である;
(xviii)実測旋光度は、PerkinElmer, 940 Winter Street, Waltham, MA 02451, USA より入手した PerkinElmer Model 341 Polarimeter を用いて測定した;
(xix)FT−IR(フーリエ変換赤外分光法)スペクトルは、Harrick SplitPeaTMATRアセンブリー32スキャンを装備した Nicolet Magna 560FTIR(Thermo Fisher Scientific 81 Wyman Street, Waltham, MA 02454 USA)、4000〜600cm−1、ATR表面上に直接的に適用した試料、試料を実験する前に集めたバックグラウンド、次に、バックグラウンドを差し引いた試料を用いて測定した;
(xx)質量スペクトルは、逆相液体クロマトグラフィー(LC)を用いて試料を分離した時に得、そしてエレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析(MS)によって正イオンおよび負イオンで検出した;m/zの値を与えている;概して、親質量を示すイオンのみを報告している;そして特に断らない限り、引用されている質量イオンは、(M+H)+または(M−H)+である;そして
(xxi)以下の略語を用いた:
Cbz ベンジルオキシカルボニル;
DCM ジクロロメタン;
DCE 1,2−ジクロロエタン;
HPLC 高速液体クロマトグラフィー;
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
THF テトラヒドロフラン;
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
EtOAc 酢酸エチル;
Et2O ジエチルエーテル;
r.t./R.T. 室温;
o/n 一晩;
hr 時;
min 分;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
TEA トリエチルアミン;
TASF トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート;および
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
中間体1
(R)−ベンジル2,5−ジオキソテトラヒドロフラン−3−イルカルバメート
旋光度:
濃度:0.14g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=+13。
(R)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシブタン酸
濃度:0.14g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=+13。
(R)−ベンジル5−オキソテトラヒドロフラン−3−イルカルバメート
濃度:0.155g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=+46。
(R)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシブタノエート
(R)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブタノエート
4−フルオロ−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−メチル4−(フェニルチオ)−3−(4−スルファモイル−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−ブタノエート
(R)−4−(フェニルチオ)−3−(4−スルファモイル−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)ブタン酸
2−ブロモ−4’−クロロビフェニル
(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノールおよび(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノールの鏡像異性体混合物
(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノールおよび(S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノールの鏡像異性体混合物
(R)−エチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエートおよび(S)−エチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエート
改変剤:35%イソプロパノール
流速(ml/min):60
出口圧力(bar):100
検出(nm):220。
(R)−エチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエート
第一溶離化合物は、4.97分の保持時間を有した。
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:DCM
[α]=+107。
(S)−エチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエート
第二溶離化合物は、6.72分の保持時間を有した。
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:DCM
[α]=−116。
(R)−エチル4−(4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエート
(R)−4−(4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸
(R)−ベンジル4−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−4−オキソブタン−2−イルカルバメート
(R)−ベンジル4−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルカルバメート
(R)−3−アミノ−N,N−ジメチル−4−(フェニルチオ)ブタンアミド
(3R)−4−N1,N1−ジメチルアミン−1−(フェニルチオ)ブタン−2−アミン
4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
(R)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
1−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)ピペラジン
(R)−4−(4−(4−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−4−(4−(4−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−N−エチルエタンアミン
(R)−N−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)−N−エチル−4−(フェニルチオ)−3−(4−スルファモイル−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)ブタンアミド
(R)−4−(4−((2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)(エチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−N−メチルエタンアミン
(R)−N−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)−N−メチル−4−(フェニルチオ)−3−(4−スルファモイル−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)ブタンアミド
(R)−4−(4−((2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
ビス(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)アミン
(R)−N,N−ビス(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)−4−(フェニルチオ)−3−(4−スルファモイル−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)ブタンアミド
(R)−4−(4−(ビス(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=−13°。
N−(4−((R)−4−((2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)−4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
濃度:0.14g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=−2。
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
(S)−tert−ブチル 4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレートおよび(R)−tert−ブチル 4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレートの鏡像異性体混合物
(S)−tert−ブチル4−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレートおよび(R)−tert−ブチル4−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレートの鏡像異性体混合物
(S)−1−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロプロピル)ピペラジン化合物および(R)−1−(2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロプロピル)ピペラジンの鏡像異性体混合物
4−((R)−4−(4−((R)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび4−((R)−4−(4−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドのジアステレオマー混合物
4−((R)−4−(4−((R)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび4−((R)−4−(4−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドのジアステレオマー混合物
(R)−4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸
ビス(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸ベンジル
ビス(2−(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル
2,2’−アザンジイルビス(エタン−2,1−ジイル)ジ−tert−ブチルジホスフェート
LCMS:m/z 490[M+H]+。
(R)−ジ−tert−ブチル2,2’−(4−(フェニルチオ)−3−(4−スルファモイル−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)ブチルアザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)ジホスフェート
2,2’−アザンジイルビス(エタン−2,1−ジイル)ジ−tert−ブチルジホスフェート(中間体43,336mg,0.69mmol)、(R)−4−(4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体45,276mg,0.57mmol)およびDCM(10ml)の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(242mg,1.14mmol)で処理した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、DCM(20ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム(飽和,30ml)で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その濃厚物を、カラムクロマトグラフィー(ISCO、DCM中の0→10%MeOHで19分間にわたって溶離する)によって精製して、標題化合物(311mg,収率:57%)を得た。
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:ジクロロメタン
[α]=+12。
(R)−4−(4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
ジ−tert−ブチル2,2’−((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチルアザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)ジホスフェート
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:ジクロロメタン
[α]=+14。
エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸ベンジル
2−(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)エチル(エチル)カルバミン酸ベンジル
中間体48の立体化学は、下記の手順に基づいて決定した。
2−(エチルアミノ)エチルリン酸ジ−tert−ブチル
(R)−ジ−tert−ブチル2−(エチル(4−(フェニルチオ)−3−(4−スルファモイル−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)ブチル)アミノ)エチルホスフェート
2−ヒドロキシエチル(メチル)カルバミン酸ベンジル
2−(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)エチル(メチル)カルバミン酸ベンジル
2−(メチルアミノ)エチルリン酸ジ−tert−ブチル
(R)−ジ−tert−ブチル2−(メチル(4−(フェニルチオ)−3−(4−スルファモイル−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)ブチル)アミノ)エチルホスフェート
ジ−tert−ブチル2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチルホスフェート
ジ−tert−ブチル2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチルホスフェート
4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
4−(2−(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
ジ−tert−ブチルリン酸銀
2−(ピペラジン−1−イル)エチルリン酸ジ−tert−ブチル
(R)−ジ−tert−ブチル2−(4−(4−(フェニルチオ)−3−(4−スルファモイル−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)ブチル)ピペラジン−1−イル)エチルホスフェート
ジ−tert−ブチル2−(4−((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−1−イル)エチルホスフェート
2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−エチルエタンアミン
2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−メチルエタンアミン
(R)−4−(4−((2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)(エチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−((R)−4−((2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)(エチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)−4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
(R)−4−(4−((2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
濃度:0.15g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=−111。
(R)−4−(4−モルホリノ−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=−122。
(R)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=−147。
(S)−4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=−107。
(R)−ベンジル4−モルホリノ−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルカルバメート
(R)−3−アミノ−1−モルホリノ−4−(フェニルチオ)ブタン−1−オン
(R)−4−(4−モルホリノ−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=−212。
(R)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
2−(4’−クロロビフェニル−2−イル)アセトニトリル
(R)−tert−ブチル4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよび(S)−tert−ブチル4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの鏡像異性体混合物
中間体79
(R)−2−(4’−クロロビフェニル−2−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)アセトニトリルおよび(S)−2−(4’−クロロビフェニル−2−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)アセトニトリルの鏡像異性体混合物
(R)−tert−ブチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエートおよび(S)−tert−ブチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエートの鏡像異性体混合物
改変剤:25%メタノール/0.1%ジメチルエチルアミン
流速(ml/min):60
出口圧力(bar):100
検出(nm):210。
(R)−tert−ブチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエート
第一溶離化合物は、9.62分の保持時間を有した。
(S)−tert−ブチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエート
第二溶離化合物は、12.95分の保持時間を有した。
(R)−4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸および(S)−4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸の塩酸塩の鏡像異性体混合物
(R)−4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸塩酸塩
(S)−4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸HCl塩
(S)−N−エチル−N−(モルホリン−3−イルメチル)エタンアミン塩酸塩
中間体86は、更に、次の手順にしたがって製造した。
4−((R)−4−((S)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
4−((R)−4−((S)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((S)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
(R)−N−エチル−N−(モルホリン−3−イルメチル)エタンアミン塩酸塩
4−((R)−4−((R)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
4−((R)−4−((R)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
(R)−tert−ブチル2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートおよび(S)−tert−ブチル2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートの鏡像異性体混合物
(R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリン化合物および(S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリンの塩酸塩の鏡像異性体混合物
4−((R)−4−((R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび4−((R)−4−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
4−((R)−4−((R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび4−((R)−4−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
カラム寸法:4.6x100mm,5μ
移動相:80%ヘキサン、20%イソプロパノール
流速(ml/分):1.0ml/分
検出(nm):220nm。
4−((R)−4−((R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:メタノール
[α]=−88。
4−((R)−4−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:メタノール
[α]=−65。
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
(S)−tert−ブチル3−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート
(S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリンHCl塩
4−((R)−4−((S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
4−((R)−4−((S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−tert−ブチル3−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート
(R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリン塩酸塩
4−((R)−4−((R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
4−((R)−4−((R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
(R)−tert−ブチル2−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートおよび(S)−tert−ブチル2−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートの鏡像異性体混合物
(R)−N−エチル−N−(モルホリン−2−イルメチル)エタンアミンおよび(S)−N−エチル−N−(モルホリン−2−イルメチル)エタンアミンの鏡像異性体混合物
4−((R)−4−((R)−2−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび4−((R)−4−((S)−2−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドの塩酸塩のジアステレオマー混合物
4−((R)−4−((R)−2−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび4−((R)−4−((S)−2−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドのジアステレオマー混合物
カラム寸法:21x250mm,5μ
改変剤:15%メタノール、0.1%ジメチルエチルアミン
流速(ml/min):60
出口圧力(bar):100
検出(nm):220。
4−((2R)−4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第一溶離化合物
4−((2R)−4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、第二溶離化合物
4−(4−((R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((2R)−4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド、単一ジアステレオマー
(R)−4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ジ−tert−ブトキシホスホノオキシメトキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸
(R)−エチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ジエトキシホスホリルオキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエート
(R)−4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ジエトキシホスホリルオキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:ジクロロメタン
[α]=+76。
(R)−エチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ジメトキシホスホリルオキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエート
(R)−4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ジメトキシホスホリルオキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸
濃度:0.2g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:ジクロロメタン
[α]=+51。
(S,E)−tert−ブチル4−((tert−ブチルスルフィニルイミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
4−((R)−(2−ブロモフェニル)((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルおよび4−((S)−(2−ブロモフェニル)((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルのジアステレオマー混合物
4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルおよび4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルのジアステレオマー混合物
(S)−N−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ピペリジン−4−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドおよび(S)−N−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ピペリジン−4−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドのトリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー混合物
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルおよび4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルのジアステレオマー混合物
カラム寸法:30x250mm,5μ
移動相:CO275%およびEtOH25%。
検出(nm):220nm。
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)メチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
2−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−オキソエチル(メチル)カルバミン酸 tert−ブチル
(R)−エチル4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)(ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾエート
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=−16°。
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
濃度:0.305g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=+28。
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩
N−(4−((R)−4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)−4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンズアミドギ酸塩
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−((R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドおよび4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−((S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドのギ酸塩のジアステレオマー混合物
2,2’−((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチルアザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(二水素ホスフェート)塩酸塩
31P NMR (121 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.05 (s, 2 P) (デカップリング)
旋光度:
濃度:0.2g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:MeOH
[α]=+3。
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート塩酸塩
2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェート塩酸塩
2−(4−((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)ピペラジン−1−イル)エチル二水素ホスフェート
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=−128。
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:CH2Cl2
[α]=−9。
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドおよび4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドのジアステレオマー混合物
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
4−(4−((S)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(シアノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((S)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:メタノール
[α]=+4。
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((S)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩
濃度:0.1g/dL
ランプ:ナトリウム
波長:589nm
温度:20℃
路長:10cm
セル容量:1ml
溶媒:メタノール
[α]=+10。
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((R)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((S)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド塩酸塩
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((2R)−4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド、単一ジアステレオマー
ジ−tert−ブチル((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)−フェニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)メチルホスフェート
tert−ブチル((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)−フェニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)メチル水素ホスフェート
(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチルジエチルホスフェート塩酸塩
カラム寸法:30x100mm,5μ
移動相A 0.1%TFA含有水、pH2
移動相B 100%アセトニトリル
流速(ml/分):60ml/分
勾配:A→B(10分で60〜80%)
類似の画分を減圧下で濃縮した。その濃縮物を、DCM(5ml)中に溶解させ、ジオキサン中の4NのHCl(0.5ml)で処理した。揮発物の蒸発は、標題化合物(60mg,収率:8%)を与えた。
(R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチルメチル水素ホスフェート塩酸塩
カラム寸法:19x100mm,5μ
移動相A:0.1%TFA含有水、pH2
移動相B:100%アセトニトリル
流速(ml/分):20ml/分
勾配:A→B(10分で40〜60%)
類似の画分を一緒にし、揮発物を減圧下で除去した。残った残留物を、ジオキサン中のHCl(4N,0.5ml)で処理し、MeOHで希釈後、揮発物を減圧下で除去して、標題化合物(34.0mg,収率:30%)を得た。
LCMS:m/z 1052[M+H]+。
ジ−tert−ブチル((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−((S)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)メチルホスフェート
tert−ブチル((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(1−(4−(4−((R)−4−((S)−3−((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)メチル水素ホスフェート
4−(4−((R)−アミノ(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドギ酸塩
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(2−(メチルアミノ)アセトアミド)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド塩酸塩
4−(4−((R)−(2−アミノアセトアミド)(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド塩酸塩
4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド塩酸塩
Claims (19)
- 式(I):
R1aは、各々の存在において独立して、H、C1−4アルキル、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2NHCH3より選択され、そしてR1が−OR1aである場合、R1aは、更に、−P(=O)(OH)(OCH3)、−P(=O)(OCH2CH3)2、−CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]および−CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2より選択され;
R2は、−N(O)2および−S(O)2CF3より選択され;
R3は、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、該C1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4は、HおよびC1−4アルキルより選択され、ここにおいて、該C1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;または
R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒に、5員または6員複素環式環を形成し、ここにおいて、
(i)該5員または6員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;そして
(ii)該5員または6員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにR40*で置換されていてよく;
R40*は、C1−4アルキルおよび−(CH2)2OP(=O)(OH)2より選択され、ここにおいて、該C1−4アルキルは、一つまたはそれを超えるRaで置換されていてよく;
R40は、各々存在において、−OR40a、−N(R40a)2、−CH2OR5a、−CH2N(R5a)2、−OP(=O)(OH)2および−OP(=O)[OC(CH3)3]2より選択され;
R5aは、各々存在において、HおよびC1−3アルキルより選択され;
R40aは、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択され;そして
Raは、ハロ、−ORmおよび−N(Rm)2より選択され;そして
Rmは、各々存在において独立して、HおよびC1−4アルキルより選択される}
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、−OHであり;
R2が、−S(O)2CF3であり;
R3が、C1−2アルキルであり、ここにおいて、該C1−2アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4が、C1−2アルキルであり、ここにおいて、該C1−2アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R40が、各々の存在において、−OR40aおよび−OP(=O)(OH)2より選択され;そして
R40aが、Hである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 化合物が、4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドである、請求項3に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 化合物が、2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)エチル二水素ホスフェートである、請求項3に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 化合物が、4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)−N−(4−((R)−4−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミドである、請求項3に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 化合物が、2−(((R)−3−(4−(N−(4−(4−((R)−(4’−クロロビフェニル−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−(フェニルチオ)ブチル)(エチル)アミノ)エチル二水素ホスフェートである、請求項3に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 温血動物の抗増殖作用および/またはプロアポトーシス作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、AML、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、CLL;小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞性肺癌(NSCLC)であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、濾胞性リンパ腫(Follicular Lymphoma)(FL)、マントル細胞リンパ腫(Mantle Cell Lymphoma)(MCL)、外套部リンパ腫(Mantle Zone Lymphoma)(MZL)、毛髪様細胞白血病(Hairy Cell Leukemia)(HCL)および末梢T細胞リンパ腫(Peripheral T-Cell Lymphoma)(PTCL)の処置に用いるための、請求項9に記載の使用。
- 温血動物において抗増殖作用および/またはプロアポトーシス作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 温血動物の膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、AML、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、CLL;小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞性肺癌(NSCLC)であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、Follicular Lymphoma(FL)、Mantle Cell Lymphoma(MCL)、Mantle Zone Lymphoma(MZL)、Hairy Cell Leukemia(HCL)および Peripheral T-Cell Lymphoma(PTCL)を処置するための請求項11に記載の方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 温血動物において抗増殖作用および/またはプロアポトーシス作用を生じる場合に用いるための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 温血動物の膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、AML、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、CLL;小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞性肺癌(NSCLC)であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、Follicular Lymphoma(FL)、Mantle Cell Lymphoma(MCL)、Mantle Zone Lymphoma(MZL)、Hairy Cell Leukemia(HCL)および Peripheral T-Cell Lymphoma(PTCL)を処置する場合に用いるための、請求項13に記載の式(I)の化合物。
- 医薬組成物であって、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
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Cited By (3)
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JP2020508985A (ja) * | 2017-02-22 | 2020-03-26 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 治療用デンドリマー |
JP2021534162A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 癌を処置する方法に用いられるコンジュゲート |
JP2021534172A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | デンドリマー製剤 |
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US10689416B2 (en) | 2017-12-30 | 2020-06-23 | Unity Biotechnology, Inc. | Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer |
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CN111537654B (zh) * | 2020-07-07 | 2020-11-10 | 上海亚盛医药科技有限公司 | N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺化合物的hplc分析方法 |
BR112023000320A2 (pt) | 2020-07-10 | 2023-01-31 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd | Derivado de sulfonilbenzamida e seu cojugado, método de preparação do mesmo e seu uso |
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CN117642157A (zh) | 2021-03-19 | 2024-03-01 | 伊尔治疗学股份有限公司 | 具有((3-硝基苯基)磺酰基)乙酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物 |
CA3214042A1 (en) | 2021-04-05 | 2022-10-13 | Halia Therapeutics, Inc. | Nek7 inhibitors |
WO2022226182A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-27 | Halia Therapeutics, Inc. | Nek7 inhibitors |
CN113248415B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-08-09 | 苏州正永生物医药有限公司 | 一种abt-737关键中间体的制备方法以及abt-737的制备方法 |
WO2024059200A1 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Halia Therapeutics, Inc. | Nek7 inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007511530A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-10 | アボット・ラボラトリーズ | N−アシルスルホンアミド系アポトーシス促進剤 |
JP2008540577A (ja) * | 2005-05-12 | 2008-11-20 | アボット・ラボラトリーズ | アポトーシス促進剤 |
WO2009036035A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Curis, Inc. | Bcl-2 inhibitors |
WO2010065865A2 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Abbott Laboratories | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
ATE482946T1 (de) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür |
KR20030013433A (ko) | 2000-05-31 | 2003-02-14 | 아스트라제네카 아베 | 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체 |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
EE200300015A (et) | 2000-07-07 | 2004-10-15 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid |
AU6623301A (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
US6720338B2 (en) * | 2000-09-20 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
AR031130A1 (es) * | 2000-09-20 | 2003-09-10 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
US7973161B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US8614318B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
US7767684B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US7642260B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-01-05 | Abbott Laboratories, Inc. | Apoptosis promoters |
NZ566208A (en) * | 2005-08-11 | 2010-09-30 | Vertex Pharma | 2-Thiazolamide derivatives as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulators |
CN101535280B (zh) * | 2006-11-15 | 2012-06-27 | 健泰科生物技术公司 | 芳基磺酰胺化合物 |
ES2525716T3 (es) * | 2007-06-27 | 2014-12-29 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazinona y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares |
DK2435432T6 (da) | 2009-05-26 | 2023-12-18 | Abbvie Ireland Unlimited Co | Apoptose-inducerende midler til behandling af cancer og immune og autoimmune sygdomme |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TWI540132B (zh) | 2009-06-08 | 2016-07-01 | 亞培公司 | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
TWI535712B (zh) * | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
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2016
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2017
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007511530A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-10 | アボット・ラボラトリーズ | N−アシルスルホンアミド系アポトーシス促進剤 |
JP2008540577A (ja) * | 2005-05-12 | 2008-11-20 | アボット・ラボラトリーズ | アポトーシス促進剤 |
WO2009036035A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Curis, Inc. | Bcl-2 inhibitors |
WO2010065865A2 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Abbott Laboratories | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020508985A (ja) * | 2017-02-22 | 2020-03-26 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 治療用デンドリマー |
JP7074761B2 (ja) | 2017-02-22 | 2022-05-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 治療用デンドリマー |
JP2021534162A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 癌を処置する方法に用いられるコンジュゲート |
JP2021534172A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | デンドリマー製剤 |
JP7506660B2 (ja) | 2018-08-17 | 2024-06-26 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | デンドリマー製剤 |
JP7506659B2 (ja) | 2018-08-17 | 2024-06-26 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 癌を処置する方法に用いられるコンジュゲート |
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