JP2020508985A - 治療用デンドリマー - Google Patents
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Abstract
Description
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxはx世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)のデンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2(x)に等しく、式(I)のデンドリマー中のBUの総数は(2x−1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900〜1200又はPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<(2x)bである場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2x)b]−(c+d)である))。
bは2であり;
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900〜1200又はPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは64−(c+d)である))。
D−コア−D(III)
又はその薬学的に許容できる塩が開示される(式中
コアは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900〜1200又はPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とし(式中、eは64−(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxは、x世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)のデンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2xに等しく、式(I)のデンドリマー中のBUの総数は(2x−1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900〜1200又はPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<(2x)bである場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2(x))b]−(c+d)である))。
bは2であり;
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900〜1200又はPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは64−(c+d)である))。
D−コア−D(III)
又はその薬学的に許容できる塩が開示される(式中、
コアは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900〜1200又はPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とし(式中、eは64−(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。
いくつかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、若しくは(V)のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物が開示される。
一態様において、それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、対象に、有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
(i)全合成は、特記されない限り、周囲温度、すなわち17〜25℃で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した;
(ii)蒸発は、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で、Buchi又はHeidolph装置により実施した;
(iii)凍結乾燥は、Labconco FreeZone 6 Plus凍結乾燥システムを利用して実施した;
(iv)サイズ排除クロマトグラフィー精製は、Sephadex LH−20ビーズを充填したカラムを利用して実施した;
(v)分取クロマトグラフィーは、Waters XBridge BEH C18(5μM、30×150mm)カラムを利用して、UVトリガーの回収を備えたGilson Prep GX−271システムで実施した;
(vi)限外ろ過精製は、メンブレンカセット(Merck Millipore Pellicon 3、0.11m2、10kDa)に接続したCole−Parmerギアポンプドライブシステムを使用して実施した。
(vii)分析クロマトグラフィーは、PDA検出を備えたWaters Alliance 2695 Separation Moduleで実施した;
(viii)収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(ix)一般に、デンドリマーの最終生成物の構造はNMR分光法により確認した;1H及び19F NMRケミカルシフト値はデルタスケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、Bruker Avance 300(300MHz)装置を利用して測定した];測定は、特記されない限り周囲温度で行った;1H NMRは、内部標準として溶媒残留ピーク及び以下の略語を利用する:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;m、マルチプレット;dd、ダブレットのダブレット;ddd、ダブレットのダブレットのダブレット;dt、トリプレットのダブレット;br s、ブロードなシングレット;
(x)一般に、デンドリマー最終生成物は、Waters XBridge C8(3.5μm、3×100mm)又はPhenomenex Aeris C8(3.6μm、2.1×100mm)のいずれかのカラムに接続した、PDA検出を備えたWaters Alliance 2695 Separation Moduleを利用してHPLCによっても特性化した;
(xi)中間体純度は、液体クロマトグラフィーの後に質量分析法により評価した(LC−MS);Waters SQ質量分析計を備えたWaters UPLC(カラム温度40℃、UV=220〜300nm又は190〜400nm、質量分析=ポジティブ/ネガティブ切り替えのついたESI)を、1mL/分の流量で、97%A+3%Bから1.50分かけて3%A+97%Bとする溶媒系を利用して(平衡を出発状態に戻すなどを含む全ランタイムは1.70分)使用する、ここで、A=水中0.1%ギ酸又は0.05%トリフルオロ酢酸(酸性処理用(for acidic work))又は水中0.1%水酸化アンモニウム(塩基性処理用(for basic work))及びB=アセトニトリル。酸性の分析では、使用したカラムはWaters Acquity HSS T3(1.8μm、2.1×50mm)であり、塩基性分析では、使用したカラムはWaters Acquity BEH C18(1.7μm、2.1×50mm)であった。或いは、UPLCは、Waters SQ質量分析計(カラム温度30℃、UV=210〜400nm、質量分析=ポジティブ/ネガティブスイッチングのあるESI)を備えたWaters UPLCを、1mL/分の流量で、1.5分かけて2〜98%Bの溶媒勾配を利用して実施したが(平衡を出発状態に戻す全ランタイムは2分)、ここで、A=水中0.1%ギ酸及びB=アセトニトリル中0.1%ギ酸(酸性処理用)であるか、又はA=水中0.1%水酸化アンモニウム及びB=アセトニトリル(塩基性処理用)であった。酸性分析では、使用したカラムはWaters Acquity HSS T3(1.8μm、2.1×30mm)であり、塩基性分析では、使用したカラムはWaters Acquity BEH C18(1.7μm、2.1×30mm)であった;報告される分子イオンは、特記されない限り[M+H]+に相当する;複数の同位体のパターン(Br、Clなど)を有する分子では、報告される値は、特記されない限り、最高強度で得られたものである。
(xii)以下の略語を利用した:
ACN アセトニトリル
BHA ベンズヒドリルアミン
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
CoA 分析証明書
DGA ジグリコール酸
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
FBA 4−フルオロ安息香酸
Glu グルタル酸
HP−β−CD ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
MeOH メタノール
MIDA メチルイミノ二酢酸
MSA メタンスルホン酸
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
MW 分子量
NMM N−メチルモルホリン
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEG ポリエチレングリコール
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
QS/qs 適量(必要とされる量)
SBE−β−CD スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン(カプチゾール(登録商標))
TDA チオジグリコール酸
TFA トリフルオロ酢酸
WFI 注射用水WFI
粗製の化合物A(900g)のDMSO(450mL)及びエタノール(2250ml)中の懸濁液を、溶液が得られるまで、50℃で撹拌した。溶液をインラインフィルターに通し、60℃に加熱した。エタノール貧溶媒(2700mL)を、35分かけて溶媒に加えた。添加が完了すると、溶液を50℃に冷却し、化合物A形態B(18g)をシーディングし、50℃で18時間激しく撹拌した。次いで、バッチを、17.5時間かけて直線傾斜で20℃に冷却し、さらに4.5時間20℃に保った。生じた固体をろ過により回収し、2回分のエタノール(1350mL及び1350mL)で洗浄した。生じた固体を、オーブン(40℃、5ミリバール)中で乾燥させると、化合物A形態Bを与えた(764g、収率81.49%)。化合物A形態BのXRPDディフラクトグラムを図2に与える。
化合物Aは、表1に示されるデータにより表される通り、水への溶解度が非常に低い。溶解度は、pH4〜9の生理学的pH範囲にわたって低い。形態Bは、現在までに見いだされている化合物Aの最も安定な結晶形であり、この形態は、乏しい湿潤性及び溶解性を有する。向上した溶解速度を有する塩を発見する目的で塩のスクリーニングを実施したが、結晶性の塩形態は特定されなかった。
化合物Aの親油性(LogD)を、オクタノール/水振とうフラスコ原理を利用して測定した。使用した水溶液は、pHを7.4に調整した10mMリン酸ナトリウム緩衝液であった。オクタノールを、有機分配層として使用した。方法を、−2〜5.0の範囲のlog Dで実証した。測定された化合物AのLogD値は3.5より高く、それが非常に親油性の高い分子であることを示す。
Caco−2細胞株は、ヒト結腸直腸腺癌から誘導される。従来の細胞培養条件下で播種されると、分化及び密な細胞単層の形成(多孔性ポリカーボネートメンブレン上)により、Caco−2細胞は、消化管の(吸収力のある)腸細胞の細胞に似るようになる。Caco−2細胞は、ヒト多剤耐性1(hMDR1)、ヒト多剤耐性関連タンパク質2(hMRP2)、及びヒト乳癌耐性タンパク質(hBCRP)を含む様々な排出輸送体を発現する。Caco−2細胞を、96ウェルフォーマットで使用して、新規化学物質の透過性及び排出を評価する。データを定型的なLC−MS/MSにより生成させたが、値を全く報告しなかった。乏しい回収率は、化合物Aの溶解度限界による可能性があった。
化合物A(DMSOストック溶液として調製し、0.1、1、10、及び100μmol/Lの公称インキュベーション濃度で血漿にスパイクした)のタンパク質結合を、雄性CD−1マウス、雄性Han Wistarラット、雌性ニュージーランド白ウサギ、雄性ビーグル犬、及び人間の男性から得られた貯蔵凍結血漿で、三連で、平衡透析RED装置方法を利用して評価した(Waters NJ et al.,Validation of a Rapid Equilibrium Dialysis Approach for the Measurement of Plasma Protein Binding,Journal of Pharmaceutical Sciences;2008;Volume 97;Issue 10;Pages 4586−4595,2008)。インキュベーションは、30時間の平衡時間にわたり37℃で実施した。試料分析は、HPLC−MS/MSによっており、以下の生物分析法を利用して[13C、2H7]化合物A内部標準を利用した:
LC−MS/MS装置
UHPLC:島津CC−30A
MS/MS装置:API 4000(AB Sciex、USA)
LC−MS/MS条件
1.クロマトグラフィー条件
カラム:Phenomenex Kinetex 1.7μC18(2.1×30mm)
移動相:アセトニトリル中0.1%ギ酸(B)及び水中0.1%ギ酸(A)
イオン源:ターボスプレー
イオン化モード:ESI
スキャンタイプ:MRM
調製した製剤の組成を、表4(10mLの規模)及び表5(より大きな規模、500及び1200mLの規模)に示す。示される濃度は、製剤のそれぞれにおける化合物Aの濃度である。
30%w/v HP−β−CDビヒクルを調製した。3gのHP−β−CD(Roquette Kleptose、非経口グレード)を、10mLメスフラスコに量り入れ、8mLの注射用水を加えて撹拌して(又は超音波処理して)溶解させた。溶解すると、体積を注射用水により10mLにした。
20%w/vカプチゾールビヒクルを調製した。2gのカプチゾール(研究グレード、Ligand)を10mLメスフラスコに量り入れ、8mLの注射用水を加えて撹拌して(又は超音波処理して)溶解させた。溶解すると、体積を、注射用水により10mLにした。20%w/vカプチゾールビヒクルの3.75mLを、注射用水により10mLに希釈することにより、7.5%w/vカプチゾールビヒクルを調製した。20%w/vカプチゾールビヒクルの5mLを、注射用水により10mLに希釈することにより、10.0%w/vカプチゾールビヒクルを調製した。
5%w/v Tween80ビヒクルを調製した。0.5gのTween80(超精製、Fisher Scientific)を10mLメスフラスコに量り入れ、8mLの注射用水を加えて、撹拌して(又は超音波処理して)溶解させた。溶解すると、体積を注射用水により10mLにした。0.5%w/v Tween80ビヒクルは、5%w/v Tweenビヒクル1mLを、塩水により10mLに希釈することにより調製した。
20%w/vクレモフォールビヒクルを調製した。2gのクレモフォールEL(コリフォールEL(登録商標)、BASF)(粘性のある液体)を10mLメスフラスコに量り入れた。次いで、5mLの注射用水を加え、超音波処理又は撹拌して溶解させた。溶解すると、体積を、注射用水により所定の体積にした。
10.2%w/vカプチゾール中の0.4mg/mL化合物Aの調合物を、10.6%w/vカプチゾール中の1mg/mL化合物Aの製剤(調製方法に関しては前の項参照)4mLを、10.0%w/vカプチゾールビヒクルにより10mLに希釈することにより作成した。
調製を清潔な部屋で実施し、清潔で滅菌された装置を使用した。28%w/v HP−β−CDビヒクルを調製した。145.60gのHP−β−CDを2Lビーカーに量り入れ、412.88gの注射用水を加え、HP−β−CDが完全に溶解するまで撹拌した。
調製は清潔な部屋で実施し、清潔で滅菌された装置を使用した。濃縮された42%w/vカプチゾールビヒクルを最初に調製して、化合物Aの溶解を補助した(調製の後段に、製剤を注射用水で希釈して、14%w/vカプチゾールの最終製剤を製造した)。579.86gの注射用水を3Lビーカーに量り入れ、352.94gのカプチゾールを撹拌しながら加え、次いで、カプチゾールが完全に溶解するまで、混合物を大きなボルテックスにより撹拌した。
0.5mg/mL化合物A/14%w/vカプチゾール製剤及び5.0mg/mL化合物A/28%w/v HP−β−CD製剤の物理的安定性を評価した。ちょうど肉眼で見える非常に少量の沈殿物が、周囲温度での保存の24時間以内に各製剤で生じた。カプチゾール系製剤では、製剤系が乱される(例えば、ろ過される)ときに沈殿物が迅速に形成することが認められたが、製剤が5℃及び25℃で6か月保存される場合、沈殿物は迅速な速度で成長し続けなかった。
異種移植片有効性に使用した製剤を、上記実施例2の手順に従って調製した。
ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞(RS4;11)を使用して、異なる製剤中での化合物Aの活性を試験した(図3A)。RS4;11細胞を、皮下経路により、雌性CB−17/ICr−Prkdcscid/IcrIcoCrl SCIDマウス(Charles River Laboratories)の右脇腹に、5×106細胞/マウスで注射した。腫瘍が300〜400mm3の目標サイズに達すると、マウスを、ビヒクル対照;ビヒクル1(30%HP−β−CD、pH4)、ビヒクル2(10.6%カプチゾール、pH9)、ビヒクル3(0.5%Tween、pH9)、又は化合物A(ビヒクル1、2、又は3中に製剤された2及び5mg/kg)の処置に無作為割付した。さらに、別な実験において、クレモフォール製剤、ビヒクル4中の化合物Aの活性を調査した(図3B)。全製剤を、単回のIVボーラスとして投与した。有効性を評価するために、腫瘍体積を週に2回測定し、腫瘍体積=(A×B2)/2(式中、A及びBは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅(mm)である)として、投薬後4週間までの期間計算した。
(SAGE)から購入したRag2−/−ラットに、RS4;1(10×106細胞/ラット)を接種した。腫瘍がおよそ4500〜6000mm3に成長すると、ラットを、単回IV 30分注入として送達されるビヒクル対照(30%HP−β−CD)又はビヒクル1中の化合物A 5mg/kg)(図6)及び単回IV 5時間注入として送達されるビヒクル対照(30%HP−B−CD)又はビヒクル1中の化合物A 5mg/kg、3mg/kg及び1mg/kg(図7)に無作為割付した。腫瘍サイズを週に2回測定し、腫瘍体積=(A×B2)/2(式中、A及びBは、それぞれ、腫瘍の長さ及び幅(mm)である)として計算した。
備考:32‡は、PEG〜2000による置換に利用可能なε−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG〜2000基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(BHALys[Lys]32[α−NH2−TFA]32[ε−PEG〜2000]32‡の特性化という標題の本実施例中の以下の項を参照されたい)。
BHALys[Boc]2
固体のα,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(2.787kg、5.96mol)を、アミノジフェニルメタン(ベンズヒドリルアミン)(0.99kg、5.4mol)の、無水アセトニトリル(4.0L)、DMF(1.0L)、及びトリエチルアミン(1.09kg)中の溶液に、15分かけて加えた。反応混合物を20℃で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を35℃に温め、水酸化ナトリウム水溶液(0.5N、10L)を30分かけてゆっくりと加えた。混合物をさらに30分間撹拌し、次いでろ過した。固体のケーキを水で洗浄し、一定重量(2.76kg、5.4mol)まで収率100%で乾燥させた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.08(m,α−CH,1H),3.18(br,ε−CH2)及び2.99(m,ε−CH2 2H);1.7−1.2(br,β,γ,δ−CH2)及び1.43(s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 25Hの合計 Calc 24H.MS(ESI+ve)実測値534.2 C29H41N3O5Na[M+Na]+に対する[M+Na]+計算値534.7.
濃HCl(1.5L)のメタノール(1.5L)溶液を、3回に分けて、メタノール(1.5L)中のBHALys[Boc]2(780.5g、1.52mol)の撹拌されている懸濁液に、過度の泡立ちを最低限にする速度で、ゆっくりと加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌し、次いで、真空下35℃で濃縮した。残渣を水(3.4L)に吸収させ、真空下35℃で濃縮することを2回行い、次いで真空下で一晩保存した。次いで、アセトニトリル(3.4L)を加え、残渣を再び真空下35℃で濃縮すると、BHALys[HCl]2を白色の固体として(586g、1.52mol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.23(br m,10H,Ph Calc 10H);5.99(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);3.92(t,J=6.5Hz,α−CH,1H,Calc 1H);2.71(t,J=7.8Hz,ε−CH2,2H,Calc 2H);1.78(m,β,γ,δ−CH2,2H),1.47(m,β,γ,δ−CH2,2H),及び1.17(m,β,γ,δ−CH2,2H,合計6H Calc 6H).MS(ESI+ve)実測値312 C19H26N3O[M+H]+に対する[M+H]+計算値312.
無水DMF(3.8L)中のBHALys[HCl]2(586g、1.52mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.08kg)を、反応温度を30℃未満に維持するためにゆっくりと加えた。固体のα,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(1.49kg)を、3回に分けてゆっくりと、添加と添加の間2時間撹拌しながら加えた。反応物を一晩撹拌したままにした。水酸化ナトリウムの水溶液(0.5M、17L)を、充分に撹拌されている混合物にゆっくりと加え、固体の沈殿物が自由に動くまで撹拌を維持した。沈殿物をろ過により回収し、固体のケーキを、水(2×4L)で、次いでアセトン/水(1:4、2×4L)で充分に洗浄した。固体を水で再びスラリー化し、次いでろ過し、真空下で一晩乾燥させると、BHALys[Lys]2[Boc]4(1.51kg)を収率100%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.21(m,α−CH),4.02(m,α−CH)及び3.93(m,α−CH,合計3H,Calc 3H);3.15(m,ε−CH2)及び3.00(m,ε−CH2 合計6H,Calc 6H);1.7−1.3(br,β,γ,δ−CH2)及び1.43(s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 57Hの合計,Calc 54H.MS(ESI+ve)実測値868.6[M−Boc]+;990.7 C51H81N7O11Na[M+Na]+に対する[M+Na]+計算値991.1.
BHALys[Lys]2[Boc]4(1.41kg、1.46mol)を、激しく撹拌しながら35℃でメタノール(1.7L)に懸濁させた。塩化水素酸(1.7L)をメタノール(1.7L)と混合し、生じた溶液を4回にわけてデンドリマー懸濁液に加え、30分間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、2回の連続する水(3.5L)ストリップ(strips)と、それに続く2回の連続するアセトニトリル(4L)ストリップにより後処理すると、BHALys[Lys]2[HCl]4(1.05Kg、1.46mmol)を収率102%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.4(br m,10H,Ph Calc 10H);6.14(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.47(t,J=7.5Hz,α−CH,1H),4.04(t,J=6.5Hz,α−CH,1H),3.91(t,J=6.8Hz,α−CH,1H,合計3H,Calc 3H);3.21(t,J=7.4Hz,ε−CH2,2H),3.01(t,J=7.8Hz,ε−CH2,2H)及び2.74(t,J=7.8Hz,ε−CH2,2H,合計6H,Calc 6H);1.88(m,β,γ,δ−CH2),1.71(m,β,γ,δ−CH2),1.57(m,β,γ,δ−CH2)及び1.35(m,β,γ,δ−CH2 合計19H,Calc 18H).
BHALys[Lys]2[HCl]4(1.05Kg、1.47mol)をDMF(5.6L)及びトリエチルアミン(2.19L)に溶解させた。α,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(2.35Kg、5.03mol)を3回に分けて加え、反応物を25℃で一晩撹拌した。NaOH(0.5M、22L)溶液を加え、生じた混合物をろ過し、水(42L)で洗浄し、次いで風乾させた。固体を真空下45℃で乾燥させると、BHALys[Lys]4[Boc]8(2.09Kg、1.11mol)を収率76%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.43(m,α−CH),4.34(m,α−CH),4.25(m,α−CH)及び3.98(br,α−CH,合計7H,Calc 7H);3.15(br,ε−CH2)及び3.02(br,ε−CH2 合計14H,Calc 14H);1.9−1.2(br,β,γ,δ−CH2)及び1.44(br s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 122Hの合計,Calc 144H.
DCM(18mL)中のBHALys[Lys]4[Boc]8(4g、2.13mmol)の撹拌されている懸濁液に、TFA(13mL)を0℃で加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存TFAを、ジエチルエーテル(100mL)とのトリチュレーションにより除去した。生成物を水に再び溶解させ、次いで凍結乾燥させると、BHALys[Lys]4[TFA]8を灰白色の固体として(4.27g、2.14mmol)収率101%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.21(br m,10H,Ph Calc 10H);5.91(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.17(t,J=7.4Hz,α−CH,1H),4.09(t,J=7.1Hz,α−CH,1H),4.02(t,J=7.2Hz,α−CH,1H,3.84(t,J=6.5Hz,α−CH,2H),3.73(t,J=6.7Hz,α−CH,1H),3.67(t,J=6.7Hz,α−CH,1H,合計7H,Calc 7H);3.0(m,ε−CH2),2.93(m,ε−CH2)及び2.79(b,ε−CH2,合計15H,Calc 14H);1.7(br,β,γ,δ−CH2),1.5(br,β,γ,δ−CH2),1.57(m,β,γ,δ−CH2)及び1.25(br,β,γ,δ−CH2 合計45H,Calc 42H).MS(ESI+ve)実測値541.4;C55H99N15O7[M+2H]2+に対する[M+2H]2+計算値541.2.
α,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(1.89g、4.05mmol)のDMF(25mL)溶液を、BHALys[Lys]4[NH2TFA]8(644mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.72mL、5.2mmol)のDMF(25mL)溶液に加え、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌したままにした。反応混合物を氷/水(500mL)に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、BHALys[Lys]8[Boc]16を灰白色固体として(0.82g、0.22mmol)収率68%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(br s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.48(br,α−CH),4.30(br,α−CH)及び4.05(br,α−CH,合計16H Calc 15H);3.18(br,ε−CH2)及び3.02(m,ε−CH2 合計31H,Calc 30H);1.9−1.4(br,β,γ,δ−CH2)及び1.47(br s,tBu)β,γ,δ−CH2及びtBu 240Hの合計,Calc 234H.MS(ESI+ve)実測値3509 C173H306N31O43[M+H−(Boc)2]+に対する[M+H−(Boc)2]+計算値3508.5;3408 C168H298N31O41[M+H−(Boc)3]+に対する[M+H−(Boc)3]+計算値3408.4.
TFA/DCM(1:1、19mL)の溶液を、DCM(25mL)中のBHALys[Lys]8[Boc]16(800mg、0.22mmol)の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を繰り返し凍結乾燥させて残存TFAを除去すると、BHALys[Lys]8[TFA]16を灰白色の凍結乾燥物(lyophylate)として(848mg、0.22mmol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.3(br m,10H,Ph Calc 10H);6.08(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.3(m,α−CH),4.18(m,α−CH),4.0(m,α−CH)及び3.89(m,α−CH,合計16H,Calc 15H);3.18(br,ε−CH2)及び2.94(m,ε−CH2 合計32H,Calc 30H);1.9(m,β,γ,δ−CH2),1.68(m,β,γ,δ−CH2)及び1.4(m,β,γ,δ−CH2 合計99H,Calc 90H).MS(ESI +ve)実測値2106 C103H194N31O15[M+H]+に対する[M+H]+計算値2106.9.
α,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(1.89g、4.05mmol)のDMF(25mL)溶液を、BHALys[Lys]8[TFA]16(644mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.72mL、5.2mmol)のDMF(25mL)溶液に加え、反応物を一晩アルゴン雰囲気下で撹拌したままにした。反応物を氷/水(500mL)に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、BHALys[Lys]16[Boc]32を灰白色固体として(0.82g、0.22mmol)収率68%で与えた。
1H NMR(CD3OD)δ 7.28(m,9H,Ph Calc 10H);6.2(br s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.53(br,α−CH),4.32(br,α−CH)及び4.05(br,α−CH,合計35H,Calc 31H);3.18(br,ε−CH2)及び3.04(m,ε−CH2 合計67H,Calc 62H);1.9−1.5(br,β,γ,δ−CH2)及び1.47(br s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 474Hの合計 Calc,474H.MS(ESI+ve)実測値6963 C339H610N63O87[M+H−(Boc)4]+に対する[M+H−(Boc)4]+計算値6960.9;6862 C334H604N63O85[M+H−(Boc)5]+に対する[M+H−(Boc)5]+計算値6860.8.
TFA/DCMの溶液(1:1、19mL)を、DCM(25mL)中のBHALys[Lys]16[Boc]32(800mg、0.11mmol)の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体は溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存TFAを、残渣の凍結乾燥を繰り返して除くと、BHALys[Lys]16[TFA]32を灰白色の凍結乾燥物として(847mg、0.11mmol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.3(br m,11H,Ph Calc 10H);6.06(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.3(m,α−CH),4.19(m,α−CH),4.0(m,α−CH)及び3.88(m,α−CH,合計35H,Calc 31H);3.15(br,ε−CH2)及び2.98(m,ε−CH2 合計69H,Calc 62H);1.88(m,β,γ,δ−CH2),1.7(m,β,γ,δ−CH2)及び1.42(m,β,γ,δ−CH2 合計215H,Calc 186H).MS(ESI+ve)実測値4158 C199H386N63O31[M+H]+に対する[M+H]+計算値4157.6
DIPEA(0.37mL、2.10mmol)を、DMF(20mL)中のNHS−PEG2100(2.29g、1.05mmol)とN−α−t−BOC−L−リジン(0.26g、1.05mmol)の氷冷された混合物に加えた。撹拌されている混合物を一晩放置して室温に温め、次いで、残存固体をろ過してから(0.45μm PALL アクロディスク)、溶媒を真空中で除去した。残渣をACN/H2O(1:3、54mL)に吸収させ、PREP HPLC(Waters XBridge C18、5μm、19×150mm、25〜32%ACN(5〜15分)、32〜60%ACN(15〜20分)、バッファなし、8mL/分、RT=17分)により精製すると、1.41g(56%)のHO−Lys(BOC)(PEG2100)を与えた。1H NMR(CD3OD)δ 3.96−4.09(m,1H),3.34−3.87(m,188H);3.32(s,3H),3.15(q,J=6.0Hz,2H),2.40(t,J=6.2Hz,2H),1.28−1.88(m,6H),1.41(s,9H).
DMF(20mL)中のBHALys[Lys]16[TFA]32(0.19g、24μmol)の撹拌されている混合物にDIPEA(0.86mL、4.86mmol)を加えた。次いで、この混合物を、DMF(20mL)中のPyBOP(0.62g、1.20mmol)とLys(BOC)(PEG2100)(2.94g、1.20mmol)の室温の撹拌されている混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌したままにし、次いで水(200mL)で希釈した。水性混合物をセントラメイトろ過(5kメンブレン、20L水)に付した。保持液を凍結乾燥させると、1.27g(73%)の所望のデンドリマーを与えた。HPLC(C8 XBridge,3x100mm,勾配:5% ACN(0−1min),5−80% ACN/H2O)(1−7min),80% ACN(7−12min),80−5% ACN(12−13min),5% ACN(13−15min),214nm,0.1% TFA)Rf(min)=8.52.1H−nmr(300MHz,D2O)δ(ppm):1.10−2.10(m,Lys CH2(β,χ,δ)及びBOC,666H),3.02−3.36(m,Lys CH2(ε),110H),3.40(s,PEG−OMe,98H),3.40−4.20(m,PEG−OCH2,5750H+Lys CH 表面,32H),4.20−4.50(m,Lys,CH 内部 32H),7.20−7.54(m,BHA,8H).1H NMRはおよそ29個のPEGを示す。
1.27g(17.4μmol)のBHALys[Lys]32[α−BOC]32[ε−PEG2100]32を、TFA/DCM(1:1、20mL)中で室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで残渣を水(30mL)に吸収させた。次いで、混合物を濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返してから、凍結乾燥させると、1.35g(106%)の所望の生成物を、粘性のある無色油として与えた。HPLC(C8 XBridge,3x100mm,勾配:5% ACN(0−1min),5−80% ACN/H2O)(1−7min),80% ACN(7−12min),80−5% ACN(12−13min),5% ACN(13−15min),214nm,0.1%TFA)Rf(min)=8.51.1H−nmr(300MHz,D2O)δ(ppm):1.22−2.08(Lys CH2((β,χ,δ),378H),3.00−3.26(Lys CH2(ε),129H),3.40(PEG−OMe,96H),3.45−4.18(PEG−OCH2,5610H+Lys CH 表面,32H),4.20−4.46(Lys,CH 内部,33H),7.24−7.48(8H,BHA).1H NMRはおよそ29個のPEGを示す。
表6は、わずかに異なるPEG長さを有する種々のバッチのBHALys[Lys]32[α−NH2TFA]32[ε−PEG〜2000]32#を以下の実施例5〜9に使用したことを表す。デンドリマー上のPEG鎖の実際の数もプロトンNMRにより計算する。
備考:32†は、Glu−化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているGlu−化合物A基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例10参照)。32‡は、PEG2200による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2200基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例4、バッチ1参照)。
備考:32†は、TDA−化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているTDA−化合物A基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例10参照)。32‡は、PEG2100,2200による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2100,2200基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例4、バッチ2及びバッチ3参照)。
化合物A(25.50g、2.70×10−2mol)及びTDA(4.81g、3.64×10−2mol、1.35当量)を、N2雰囲気下で内部温度プローブ及び等圧滴下ロートを備えた三ツ口反応容器に入れた。DCM(255mL、10体積)を導入し、続いて得られた懸濁液を−10℃に冷却した。DCM中の0.29M TEA(100mL、3.77×10−2mol、1.4当量)を、温度を−10℃に維持しながら、40分かけて導入した。進行中反応管理(Reaction in−process controls)(IPC)を1時間に1回測定した。化合物AがHPLCにより10%未満の面積になると(典型的には、添加終了の4.5時間後)、反応が完了したとみなした。反応混合物をDCM(1.66L、65体積)で希釈し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液(1.02L、40体積)で3回洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4(100g、5%w/v)で乾燥させると、薄黄色固体を、真空中で(0.2バール、25℃)一晩濃縮した後に与えた(典型的には24.5g、収率85%、HPLCにより86.83%)。
調製の小規模方法
備考:32†は、DGA−化合物Aによる置換に利用可能なα−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているDGA−化合物A基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例10参照)。32‡は、PEG2200による置換に利用可能なε−アミノ基の最大理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2200基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例4、バッチ4参照)。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):0.86−1.04(m,1H),1.08−1.32(m,2H),1.70−1.90(m,1H),1.97−2.08(m,1H),2.08−2.20(m,1H),2.22−2.38(m,1H),2.65(t,J=12.3Hz,1H),2.77(t,J=12.6Hz,1H),2.92(s,3H),3.15−3.29(m,2H),3.36−3.42(m,2H),3.46−3.54(m,2H),3.73(d,J=12.6Hz,1H),3.90(d,J=11.7Hz,1H),3.99−4.15(m,1H),4.20(s,2H),4.28(s,2H),4.42(j,J=8.1Hz,1H),4.45−4.54(m,2H),6.86(d,J=9.3Hz,2H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),7.01(d,J=9.3Hz,1H),7.10−7.26(m,4H),7.26−7.47(m,7H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=9.0Hz,2H),8.08(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H).
備考:32†は、Glu−化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。32‡は、PEG1100による置換に利用可能なε−アミノ基の最大理論数に関連する。
備考:32†は、MIDA−化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているMIDA−化合物A基の実際の平均数は、19F NMRにより実験的に決定した(実施例10参照)。32‡は、PEG2100による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2100基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例4、バッチ5及び6参照)。
化合物A(28.00g、2.96×10−2mol)及び4−メチルモルホリン−2,6−ジオン(7.24g、5.33×10−2mol、1.80当量)を、内部温度プローブ及び等圧滴下ロートが付いている三ツ口反応容器に、N2雰囲気下で入れた。DCM(250mL、9体積)を導入し、続いて得られた懸濁液を0℃に冷却した。温度を0℃に維持しながら、DCM(50mL、1.8体積)中のTEA(6.25mL、4.44×10−2mol、1.5当量)を10分かけて滴加した。進行中反応管理を1時間に1回測定した。化合物Aがピーク面積で10%未満になると(典型的には、添加終了の4.5時間後)、反応が完了したとみなした。反応混合物をDCM(1.40L、50体積)で希釈し、1.6M Na2CO3水溶液(1.60L、50体積)で2回洗浄した。有機層をMgSO4(90g、5%w/v)で乾燥させ、焼結ガラスロートに通してろ過し、DCM(100mL、5体積)で洗浄すると、真空中で(0.2バール、30℃)濃縮した後に灰白色固体を与えた(33.07g、収率95%、HPLCにより90.6%)。
調製の小規模方法
DMF(225mL、16.5体積)を、BHALys[Lys]32[α−NH2TFA]32[ε−PEG2100]29(13.49g、1.72×10−4mol、実施例4のバッチ6)及び化合物A−MIDA(8.50g、6.87×10−3mol、40.2当量)にN2雰囲気下で加えた。NMM(3.60mL、3.30×10−2mol、192当量)を導入し、反応混合物を30〜35℃に温めて、溶解を助けた(およそ5分)。次いで、混合物を20℃に冷却し、PyBOP(4.13g、7.56×10−3mol、44当量)を二等分して導入した。工程内管理モニタリングは、2時間後に反応完了を明らかにした。反応混合物をACN(225mL、16.5体積)で希釈し、焼結ロートによりろ過し、25PSIの膜差圧(TMP)及び44L/m2/時間(LMH)を維持しながら、16(一定)の透析容積(200mL、ACN)の限外ろ過(Merck Millipore Pellicon 3、0.11m2カセット、10kDa)に付した。減圧下で濃縮し(40℃、0.2バール;60分)、周囲温度でさらに16時間乾燥させると、23.5gの精製された物質を薄橙色のシロップとして与えた。シロップをTHF(235mL、10体積)に35〜40℃で溶解させ(10分)、47mm、0.45ミクロンPTFEメンブレン(Merck−Millippore Omnipore)に通してろ過した。ろ液を元の体積の半分に濃縮し(100mL、4.3体積)、周囲温度に戻ると等圧滴下ロートに入れた。
上記実施例5〜9で調製したデンドリマーの化合物Aの薬物ローディングを、NMRにより決定した。
プロトコル:
1.PBS緩衝液を調製する−1つのPBS錠剤(Sigma、P4417)を200mL脱イオン水に溶解させることにより、pH7.4、37℃で0.01Mリン酸緩衝液、0.0027M塩化カリウム、及び0.137M塩化ナトリウムを与えるPBSを調製する。
2.9mLのPBS緩衝液を1mLのDMAで希釈することにより、9:1v/v PBS/DMA混合物を調製する。
3.PBS/DMA混合物中の1mg/mLのデンドリマー溶液を、2mLのHPLCバイアル中で作成する。
4.化合物Aの放出を室温でHPLCにより2時間ごとにモニターする。
HPLC方法(C8 Xbridge、3×100mm、勾配:42−50%ACN/H2O)(1−7分)、50−80%ACN(7−8分)、80%ACN(8−11分)、80−42%ACN(11−12分)、42%ACN(12−15分)、243nm、10mMギ酸アンモニウム)。
プロトコル:
1.0.1Mクエン酸溶液を調製し(7.68gのクエン酸を脱イオン水により400mLに希釈)、pHを4.5に調整する。
2.クエン酸溶液中の1mg/mLのデンドリマー溶液を、2mLのHPLCバイアル中に作成する。
3.化合物Aの放出を、種々の時間間隔で、室温でHPLCによりモニターする。
HPLC方法(C8 Xbridge、3×100mm、勾配:42−50%ACN/H2O)(1−7分)、50−80%ACN(7−8分)、80%ACN(8−11分)、80−42%ACN(11−12分)、42%ACN(12−15分)、214nm、10mMギ酸アンモニウム)。
HPLC−UV法を利用して、pH2.1、pH3、pH4、pH5、pH6、pH7、及びpH8での、高分子からの化合物Aの加水分解の速度を測定した。
プロトコル:0.5mLのマウス(又はラット)血漿(遠心分離及びろ過された)に、0.1mLのデンドリマー溶液(塩水中およそ2mg/mL化合物A当量)を加えた。混合物をボルテックスにかけ(30秒)、次いで37℃でインキュベートした。種々の時点で、アリコート(0.1mL)を除き、ACN(0.2mL、5%ギ酸)に加えた。生じた混合物をボルテックスにかけ(30秒)、遠心分離し(10分、4℃)、ろ過し、HPLCにより分析した((C8 Xbridge、3×100mm、勾配:42−50%ACN/H2O)(1−7分)、50−80%ACN(7−8分)、80%ACN(8−11分)、80−42%ACN(11−12分)、42%ACN(12−15分)、243nm、10mMギ酸アンモニウム、RT(化合物A)=6.7分)。マウス血漿実験では、化合物Aの量を、化合物A標準に対して定量化し、放出された%を、放出された物質をコンジュゲートにロードされた物質と比べることにより計算した。ラット血漿実験では、DGA PEG2200(実施例7)からの22.5時間での放出を標準として使用し、100%に設定した。結果を表12a及び12bにまとめる。
プロトコル:
1.10mgのデンドリマーをバイアルに正確に量り入れる。
2.緩衝液のアリコートを注意深くバイアルに加えて、溶解させる。備考:アリコートの間数分間、混合物を、穏やかに渦巻かせた。超音波処理も利用して、溶解を助けた。
目視方法を利用して、水性緩衝液へのデンドリマーの溶解度を測定した。データは単一の実験を表す。
1.ラット遠隔測定試験用の製剤
適切な量の凍結乾燥されたデンドリマーを含むバイアルを選択した。次いで、およそ0.5〜1mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を各バイアルに加え、デンドリマーが溶解するまでバイアルをボルテックスにかけた。各バイアルの内容物を合わせて、残りのPBSですすいで単一のバイアルに移しながら、所定の体積にした。実施例8以外は、製剤を室温で調製した。実施例8を含む製剤は、40℃に設定した水浴中で穏やかに温め、実施例8のビヒクルへの分散を助けた。全製剤を、少なくとも調製の30分以内に、直ちに投与した。PBS製剤のまとめを表15aに示す。
クエン酸リン酸緩衝液調製:以下の方法を利用して、クエン酸/リン酸緩衝液を調製した。適切な量のクエン酸及びリン酸水素二ナトリウム十二水和物を100mLメスフラスコに量り入れ、95mLの注射用水を加え、それに続いて撹拌した(又は超音波処理した)。生じた溶液のpHを目標pH(すなわち4又は5)に調整し、緩衝液を注射用水により所定の体積にした(すなわち100mL)。
実施例6の毒物学的試験のための製剤:実施例6を、5%グルコースで1:10に希釈され、1%w/vコリフォールHS−15(ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート)を含むpH4クエン酸−リン酸緩衝液中に、121mg/mLまでの実施例6の濃度(30mg/mLの化合物A濃度まで)で製剤した。
有効性試験に使用した製剤を以下の通り調製した:
(1)ビヒクル対照群;
(2)実施例6処置群(50mg/kg化合物A当量、195mg/kg実施例6、i.v.5週間週に1回);
(3)実施例9処置群(50mg/kg、化合物A当量、185mg/kg実施例9、i.v.5週間週に1回;
(4)リツキシマブ群(10mg/kg腹腔内5週間週に1回);
(5)実施例6(10mg/kg化合物A当量、39mg/kg実施例6)とリツキシマブ;
(6)実施例6(30mg/kg化合物A当量、117mg/kg実施例6)とリツキシマブ;
(7)実施例6(50mg/kg化合物A当量、195mg/kg実施例6)とリツキシマブ。
(8)実施例9(10mg/kg化合物A当量、37mg/kg実施例9)とリツキシマブ;
(9)実施例9(30mg/kg化合物A当量、111mg/kg実施例9)とリツキシマブ;
(10)実施例9(50mg/kg化合物A当量、185mg/kg実施例9)とリツキシマブ;
化合物A並びに実施例5、6、8、及び9の、動脈の血圧、心拍数、QA間隔及び心電図に対する影響を評価するために、雄性Han Wistarラットに、麻酔下で、Data Sciences International齧歯動物遠隔測定発信器を手術により埋め込んだ。遠隔測定発信器を腹筋中に配置し、動脈血圧カテーテルを腹大動脈中に配置した。ECG電極を、剣状突起の背面に、及び前縦隔で縫合した。
実施例6による最大耐用量(MTD)試験をラット及びイヌで実施した。実施例6を、個別の群のHan Wistar雄性又は雌性ラット(4匹まで/群)に、静脈内ボーラスにより、125、200、225、及び250mg/kg(31、50、56、及び62mg/kg化合物A当量)の用量段階で投与した。ラットでの実施例6のMTDは225mg/kg(56mg/kg化合物A当量)であり、化合物Aのみと比べて5倍の改善である。
実施例9及びAZD2014(ビスツセルチブ、以下に示されるmTOR阻害剤)は、NCI−H1048担癌マウスにおいて単剤及び組み合わせ抗腫瘍活性を誘導した(図18)。103mg/kg(30mg/kg化合物Aに等しい)での実施例9の週に1回(qw)の静脈内投与は、76%TGIの有意な抗腫瘍活性をもたらした(p<0.05)。15mg/kgでのmTOR阻害剤AZD2014の1日1回(qd)の投与は、84%TGIの有意な抗腫瘍活性をもたらした(p<0.05)。実施例9とAZD2014の組み合わせは、91%腫瘍退縮をもたらした(単剤活性に対してp<0.05)。
5×106のOCI−Ly10腫瘍細胞を、50%マトリゲルを含む0.1mLの体積で、C.B.−17 SCID雌性マウスの右脇腹に皮下注射した。実施例9を、5%グルコースにより1対10に希釈され1%w/vコリフォールHS15を含むクエン酸/リン酸緩衝液pH5.0中に製剤し、週に1回の静脈内(iv)投与として、5mL/kgの体積で、103mg/kg(30mg/kg API)の投与量で投与した。アカラブルチニブを、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.2%Tween80中に製剤し、1日2回(bid)経口(po)投与として、10mL/kgの体積で、12.5mg/kgの投与量で投与した。腫瘍体積(カリパスにより測定)、動物の体重、及び腫瘍状態を、試験の継続期間の間、週に2回記録した。腫瘍体積を、式:長さ(mm)×幅(mm)2×0.52を使用して計算した。有効性試験のために、処置開始からの成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、腫瘍サイズがおよそ166mm3に達すると開始した。
Claims (67)
- 式(I)のデンドリマー
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxは、x世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)の前記デンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2(x)に等しく、式(I)の前記デンドリマー中のBUの総数は(2x−1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900〜1200又はPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<(2x)bである場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2x)b]−(c+d)である))。 - bが2であり、xが5である、請求項1に記載のデンドリマー。
- PMがPEG900〜1200である、請求項1又は2に記載のデンドリマー。
- Aが−O−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- PMがPEG1800〜2400である、請求項2に記載のデンドリマー。
- Aが−O−である、請求項5に記載のデンドリマー。
- Aが−(CH2)−である、請求項5に記載のデンドリマー。
- Aが−S−である、請求項5に記載のデンドリマー。
- Aが−N(CH3)である、請求項5に記載のデンドリマー。
- 前記PEGが約2000〜約2200Daの平均分子量を有する、請求項5〜9のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 前記PEGが約2150Daの平均分子量を有する、請求項10のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 式(II)のデンドリマー:
bは2であり;
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900〜1200又はPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは64−(c+d)である))。 - PMがPEG900〜1200である、請求項12に記載のデンドリマー。
- Aが−O−である、12又は13に記載のデンドリマー。
- PMがPEG1800〜2400である、請求項12に記載のデンドリマー。
- Aが−O−である、請求項15に記載のデンドリマー。
- Aが−(CH2)−である、請求項15に記載のデンドリマー。
- Aが−S−である、請求項15に記載のデンドリマー。
- Aが−N(CH3)である、請求項15に記載のデンドリマー。
- 前記PEGが約2000〜約2200Daの平均分子量を有する、請求項15〜19のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 前記PEGが約2150Daの平均分子量を有する、請求項20に記載のデンドリマー。
- 式(III)のデンドリマー:
D−コア−D(III)
又はその薬学的に許容できる塩(式中
コアは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900〜1200又はPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とし(式中、eは64−(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。 - PMがPEG900〜1200である、請求項22に記載のデンドリマー。
- Aが−O−である、請求項23に記載のデンドリマー。
- PMがPEG1800〜2400である、請求項22に記載のデンドリマー。
- Aが−O−である、請求項25に記載のデンドリマー。
- Aが−(CH2)−である、請求項25に記載のデンドリマー。
- Aが−S−である、請求項25に記載のデンドリマー。
- Aが−N(CH3)である、請求項25に記載のデンドリマー。
- 前記PEGが約2000〜約2200Daの平均分子量を有する、請求項25〜29のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 前記PEGが約2150Daの平均分子量を有する、請求項30に記載のデンドリマー。
- cが25〜約32の整数である、請求項1〜31のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- cが29〜32の整数である、請求項32に記載のデンドリマー。
- cが29又は30である、請求項33に記載のデンドリマー。
- dが25〜32の整数である、請求項1〜34のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- dが29〜32の整数である、請求項35に記載のデンドリマー。
- dが32である、請求項36に記載のデンドリマー。
- (c+d)が50〜64の整数に等しい、請求項1〜37のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- (c+d)が58〜64の整数に等しい、請求項38に記載のデンドリマー。
- eが0〜14の整数である、請求項1〜39のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- eが0〜6の整数である、請求項40に記載のデンドリマー。
- L−AAが
- BUが
- コアが
- 式(IV)のデンドリマー:
- 式(V)のデンドリマー:
Yは、PEG1800〜2400又はHであり;
Qは、H又はL−AAであり、ここで、L−AAは以下の構造を有し:
- Aが−S−である、請求項45又は46に記載のデンドリマー。
- Aが−N(CH3)である、請求項45又は46に記載のデンドリマー。
- PEG1800〜2400とL−AAの和が50〜64の整数である、請求項45〜48のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- PEG1800〜2400とL−AAの和が58〜64の整数である、請求項49に記載のデンドリマー。
- 25〜32個のPEG1800〜2400を有する、請求項45〜50のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 29〜32個のPEG1800〜2400を有する、請求項51に記載のデンドリマー。
- 25〜32個のL−AAを有する、請求項45〜52のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 29〜32個のL−AAを有する、請求項53に記載のデンドリマー。
- 0〜14個の水素を前記Q位及び/又はY位に有する、請求項45〜54のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 0〜6個の水素を前記Q位及び/又はY位に有する、請求項55に記載のデンドリマー。
- 前記PEGが約2000〜2200Daの平均分子量を有する、請求項45〜56のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 前記PEGが約1.00〜1.10のPDIを有する、請求項1〜57のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 前記PEGが約1.05のPDIを有する、請求項58に記載のデンドリマー。
- 約90〜120kDaの分子量を有する、請求項1〜59のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 約103〜107kDaの分子量を有する、請求項60に記載のデンドリマー。
- AAが化合物Aである、請求項1〜61のいずれか一項に記載のデンドリマー。
- 請求項1〜62のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1〜62のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜62のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩。
- 癌を治療するための医薬品の製造に使用するための、請求項1〜62のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の使用。
- 請求項1〜62のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む、癌を治療するための医薬組成物。
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