JP7074761B2 - 治療用デンドリマー - Google Patents
治療用デンドリマー Download PDFInfo
- Publication number
- JP7074761B2 JP7074761B2 JP2019543376A JP2019543376A JP7074761B2 JP 7074761 B2 JP7074761 B2 JP 7074761B2 JP 2019543376 A JP2019543376 A JP 2019543376A JP 2019543376 A JP2019543376 A JP 2019543376A JP 7074761 B2 JP7074761 B2 JP 7074761B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dendrimer
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- formula
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 title claims description 598
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 title claims description 592
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 352
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 130
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 67
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 32
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 29
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 28
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 23
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 23
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 14
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 235
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 199
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 179
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 136
- 238000000034 method Methods 0.000 description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 106
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 97
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 79
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 72
- -1 benzhydrylhexanamide-lysine core Chemical group 0.000 description 63
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 50
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 50
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 50
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 47
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 44
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 44
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 44
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 42
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 31
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 28
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 28
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 27
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 26
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 26
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 25
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 25
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 24
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 24
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 24
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 22
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 22
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 22
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 22
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 21
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 21
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 20
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 20
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 20
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 19
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 19
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 18
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 14
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 13
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 12
- 102000055104 bcl-X Human genes 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 12
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 11
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 9
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 102100026078 F-box only protein 3 Human genes 0.000 description 7
- 101000913305 Homo sapiens F-box only protein 3 Proteins 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 7
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 7
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 7
- JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 3-[2,4-bis[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C3N=C(N=C(C3=CC=2)N2[C@H](COCC2)C)N2[C@H](COCC2)C)=C1 JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 6
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 229940124130 Bcl inhibitor Drugs 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 5
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 5
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 5
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 4
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 4
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 3
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 3
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 3
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 3
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N thiodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC(O)=O UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]-oxidophosphaniumyl]oxyethylsulfonyl]-1-[[(r)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGQJBZHMORPBRR-UHFFFAOYSA-N 4-methylmorpholine-2,6-dione Chemical compound CN1CC(=O)OC(=O)C1 FGQJBZHMORPBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N Arsenious Acid Chemical compound O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 2
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101000986637 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000823298 Homo sapiens Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYXFVCFISTUSOO-UHFFFAOYSA-N betulafolienetriol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)C4C(O)CC3C21C PYXFVCFISTUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 238000011095 buffer preparation Methods 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 2
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056858 human ABCG2 Human genes 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N larotaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 229940115256 melanoma vaccine Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 2
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AVIWDYSJSPOOAR-LSDHHAIUSA-N (1S,3R)-3-acetamido-N-[5-chloro-4-(5,5-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N[C@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C1=C2N(N=C1)CC(C2)(C)C)Cl AVIWDYSJSPOOAR-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- PYXFVCFISTUSOO-HKUCOEKDSA-N (20S)-protopanaxadiol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]([C@@](C)(O)CCC=C(C)C)[C@H]4[C@H](O)C[C@@H]3[C@]21C PYXFVCFISTUSOO-HKUCOEKDSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-pyridinyl]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-2-prop-2-enyl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKBRTKDSDXWNA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 DLKBRTKDSDXWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-[4-oxo-3-[4-[2-oxo-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-1h-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]urea Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)COC1=CC=C(C=2C=3C(=O)C4=C(NC(=O)NN5CCOCC5)C=CC=C4C=3NN=2)C=C1 CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-2-pyrrolidinyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N=1C2=C(C(N)=O)C=CC=C2NC=1C1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-N-ethylacetamide Chemical compound N([C@H](C1=NN=C(C)N1C1=CC=C(OC)C=C11)CC(=O)NCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-5-pyridin-4-ylsulfanyl-1h-quinazolin-4-one;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWSMQHJFMAATF-DSHMRAQASA-N 20(S)-protopanaxadiol Natural products CC(=CCC[C@@](O)(CO)[C@H]1CC[C@]2(C)[C@@H]1CC[C@H]3[C@@]2(C)CC[C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]34CO)C GHWSMQHJFMAATF-DSHMRAQASA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 4-[(2s)-2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(3-methylimidazol-4-yl)ethoxy]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzonitrile Chemical compound CN1C=NC=C1[C@@](O)(C=1C=CC(=CC=1)C#N)COC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-M 4-fluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 6h-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-n-(4-hydroxyphenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6s)- Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127124 90Y-ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229940125934 AZD4573 Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100296075 Arabidopsis thaliana PLL4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031065 Choline kinase alpha Human genes 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 101000877447 Enterobacteria phage T4 Endonuclease V Proteins 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZZLWQELQORIU-RELWKKBWSA-N GDC-0879 Chemical compound N=1N(CCO)C=C(C=2C=C3CCC(/C3=CC=2)=N\O)C=1C1=CC=NC=C1 DEZZLWQELQORIU-RELWKKBWSA-N 0.000 description 1
- 108700000266 GSK923295 Proteins 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241001669573 Galeorhinus galeus Species 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical group OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000914247 Homo sapiens Centromere-associated protein E Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010023610 IL13-PE38 Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001175904 Labeo bata Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033724 Malignant tumor of fallopian tubes Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010057175 Mass conditions Diseases 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- NFIXBCVWIPOYCD-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 NFIXBCVWIPOYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-hydroxyanilino)-3-pyridinyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide Chemical compound ClCC[N+]([O-])(C)CCCl AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229940029536 PANVAC Drugs 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N PD 0325901 Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000015087 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 description 1
- 240000000984 Sauvagesia erecta Species 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010034265 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 229940099550 actimmune Drugs 0.000 description 1
- 229950009557 adavosertib Drugs 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940054720 avage Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950001429 batabulin Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000080 birabresib Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000772 canfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N chembl1614651 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2N2N=C(CNCCO)C3=CC=C(NCCCN)C1=C32 IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- QECMENZMDBOLDR-AWEZNQCLSA-N cpi 203 Chemical compound N([C@@H](CC(N)=O)C1=NN=C(N1C=1SC(C)=C(C)C=11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QECMENZMDBOLDR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXJIFONMICXRL-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 WLXJIFONMICXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N ecgonine benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N 0.000 description 1
- BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N efaproxiral Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)CC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910001651 emery Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical group C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229950000133 filanesib Drugs 0.000 description 1
- LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N filanesib Chemical compound C1([C@]2(CCCN)SC(=NN2C(=O)N(C)OC)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CC=CC=C1 LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010063604 gastrin immunogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124866 human papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 description 1
- 229940028862 interferon gamma-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950000340 laromustine Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- IJSMDZFKMKEIRX-UHFFFAOYSA-N morpholine-2,6-dione Chemical compound O=C1CNCC(=O)O1 IJSMDZFKMKEIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 206010028320 muscle necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[1-(5-benzyl-3-methyl-4-oxo-[1,2]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-6-yl)-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide Chemical compound N=1C=2SN=C(C)C=2C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C(C)C)N(CCCN)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940063708 neutrexin Drugs 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030115 ninlaro Drugs 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 230000004987 nonapoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 description 1
- IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N ombrabulin Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 229950007460 patupilone Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SHCBCKBYTHZQGZ-CJPZEJHVSA-N protopanaxatriol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2[C@@H](O)C[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]([C@@](C)(O)CCC=C(C)C)[C@H]4[C@H](O)C[C@@H]3[C@]21C SHCBCKBYTHZQGZ-CJPZEJHVSA-N 0.000 description 1
- BBEUDPAEKGPXDG-UHFFFAOYSA-N protopanaxatriol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C1C(O)CC3C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4C(O)CC23C BBEUDPAEKGPXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 1
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940002683 retin-a Drugs 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229940078986 somatuline Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940072291 soriatane Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 108010009573 talabostat Proteins 0.000 description 1
- 229950010637 talabostat Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 229960003102 tasonermin Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229950007967 tesmilifene Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110675 theracys Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 108010069784 vitespin Proteins 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000002417 xiphoid bone Anatomy 0.000 description 1
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 1
- 229940004212 yondelis Drugs 0.000 description 1
- 229940099072 zavesca Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/641—Branched, dendritic or hypercomb peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/40—Polyamides containing oxygen in the form of ether groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
- C08G83/002—Dendritic macromolecules
- C08G83/003—Dendrimers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxはx世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)のデンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2(x)に等しく、式(I)のデンドリマー中のBUの総数は(2x-1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L-AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900~1200又はPEG1800~2400であり;
L-AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L-AAは、式:
式中
Aは、-N(CH3)、-O-、-S-、又は-CH2-であり;
但し、(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<(2x)bである場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2x)b]-(c+d)である))。
bは2であり;
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L-AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900~1200又はPEG1800~2400であり;
L-AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L-AAは、式:
式中
Aは、-N(CH3)、-O-、-S-、又は-CH2-であり;
但し、(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは64-(c+d)である))。
D-コア-D(III)
又はその薬学的に許容できる塩が開示される(式中
コアは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L-AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900~1200又はPEG1800~2400であり;
L-AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L-AAは、式:
式中
Aは、-N(CH3)、-O-、-S-、又は-CH2-であり;
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とし(式中、eは64-(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxは、x世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)のデンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2xに等しく、式(I)のデンドリマー中のBUの総数は(2x-1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L-AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900~1200又はPEG1800~2400であり;
L-AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L-AAは、式:
式中
Aは、-N(CH3)、-O-、-S-、又は-CH2-であり;
但し、(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<(2x)bである場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2(x))b]-(c+d)である))。
bは2であり;
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L-AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900~1200又はPEG1800~2400であり;
L-AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L-AAは、式:
式中
Aは、-N(CH3)、-O-、-S-、又は-CH2-であり;
但し、(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは64-(c+d)である))。
D-コア-D(III)
又はその薬学的に許容できる塩が開示される(式中、
コアは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L-AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900~1200又はPEG1800~2400であり;
L-AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L-AAは、式:
式中
Aは、-N(CH3)、-O-、-S-、又は-CH2-であり;
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とし(式中、eは64-(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。
いくつかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、若しくは(V)のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物が開示される。
一態様において、それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、対象に、有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
(i)全合成は、特記されない限り、周囲温度、すなわち17~25℃で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した;
(ii)蒸発は、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で、Buchi又はHeidolph装置により実施した;
(iii)凍結乾燥は、Labconco FreeZone 6 Plus凍結乾燥システムを利用して実施した;
(iv)サイズ排除クロマトグラフィー精製は、Sephadex LH-20ビーズを充填したカラムを利用して実施した;
(v)分取クロマトグラフィーは、Waters XBridge BEH C18(5μM、30×150mm)カラムを利用して、UVトリガーの回収を備えたGilson Prep GX-271システムで実施した;
(vi)限外ろ過精製は、メンブレンカセット(Merck Millipore Pellicon 3、0.11m2、10kDa)に接続したCole-Parmerギアポンプドライブシステムを使用して実施した。
(vii)分析クロマトグラフィーは、PDA検出を備えたWaters Alliance 2695 Separation Moduleで実施した;
(viii)収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(ix)一般に、デンドリマーの最終生成物の構造はNMR分光法により確認した;1H及び19F NMRケミカルシフト値はデルタスケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、Bruker Avance 300(300MHz)装置を利用して測定した];測定は、特記されない限り周囲温度で行った;1H NMRは、内部標準として溶媒残留ピーク及び以下の略語を利用する:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;m、マルチプレット;dd、ダブレットのダブレット;ddd、ダブレットのダブレットのダブレット;dt、トリプレットのダブレット;br s、ブロードなシングレット;
(x)一般に、デンドリマー最終生成物は、Waters XBridge C8(3.5μm、3×100mm)又はPhenomenex Aeris C8(3.6μm、2.1×100mm)のいずれかのカラムに接続した、PDA検出を備えたWaters Alliance 2695 Separation Moduleを利用してHPLCによっても特性化した;
(xi)中間体純度は、液体クロマトグラフィーの後に質量分析法により評価した(LC-MS);Waters SQ質量分析計を備えたWaters UPLC(カラム温度40℃、UV=220~300nm又は190~400nm、質量分析=ポジティブ/ネガティブ切り替えのついたESI)を、1mL/分の流量で、97%A+3%Bから1.50分かけて3%A+97%Bとする溶媒系を利用して(平衡を出発状態に戻すなどを含む全ランタイムは1.70分)使用する、ここで、A=水中0.1%ギ酸又は0.05%トリフルオロ酢酸(酸性処理用(for acidic work))又は水中0.1%水酸化アンモニウム(塩基性処理用(for basic work))及びB=アセトニトリル。酸性の分析では、使用したカラムはWaters Acquity HSS T3(1.8μm、2.1×50mm)であり、塩基性分析では、使用したカラムはWaters Acquity BEH C18(1.7μm、2.1×50mm)であった。或いは、UPLCは、Waters SQ質量分析計(カラム温度30℃、UV=210~400nm、質量分析=ポジティブ/ネガティブスイッチングのあるESI)を備えたWaters UPLCを、1mL/分の流量で、1.5分かけて2~98%Bの溶媒勾配を利用して実施したが(平衡を出発状態に戻す全ランタイムは2分)、ここで、A=水中0.1%ギ酸及びB=アセトニトリル中0.1%ギ酸(酸性処理用)であるか、又はA=水中0.1%水酸化アンモニウム及びB=アセトニトリル(塩基性処理用)であった。酸性分析では、使用したカラムはWaters Acquity HSS T3(1.8μm、2.1×30mm)であり、塩基性分析では、使用したカラムはWaters Acquity BEH C18(1.7μm、2.1×30mm)であった;報告される分子イオンは、特記されない限り[M+H]+に相当する;複数の同位体のパターン(Br、Clなど)を有する分子では、報告される値は、特記されない限り、最高強度で得られたものである。
(xii)以下の略語を利用した:
ACN アセトニトリル
BHA ベンズヒドリルアミン
BOC tert-ブチルオキシカルボニル
CoA 分析証明書
DGA ジグリコール酸
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
FBA 4-フルオロ安息香酸
Glu グルタル酸
HP-β-CD ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン
MeOH メタノール
MIDA メチルイミノ二酢酸
MSA メタンスルホン酸
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
MW 分子量
NMM N-メチルモルホリン
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEG ポリエチレングリコール
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
QS/qs 適量(必要とされる量)
SBE-β-CD スルホブチルエーテルベータ-シクロデキストリン(カプチゾール(登録商標))
TDA チオジグリコール酸
TFA トリフルオロ酢酸
WFI 注射用水WFI
粗製の化合物A(900g)のDMSO(450mL)及びエタノール(2250ml)中の懸濁液を、溶液が得られるまで、50℃で撹拌した。溶液をインラインフィルターに通し、60℃に加熱した。エタノール貧溶媒(2700mL)を、35分かけて溶媒に加えた。添加が完了すると、溶液を50℃に冷却し、化合物A形態B(18g)をシーディングし、50℃で18時間激しく撹拌した。次いで、バッチを、17.5時間かけて直線傾斜で20℃に冷却し、さらに4.5時間20℃に保った。生じた固体をろ過により回収し、2回分のエタノール(1350mL及び1350mL)で洗浄した。生じた固体を、オーブン(40℃、5ミリバール)中で乾燥させると、化合物A形態Bを与えた(764g、収率81.49%)。化合物A形態BのXRPDディフラクトグラムを図2に与える。
化合物Aは、表1に示されるデータにより表される通り、水への溶解度が非常に低い。溶解度は、pH4~9の生理学的pH範囲にわたって低い。形態Bは、現在までに見いだされている化合物Aの最も安定な結晶形であり、この形態は、乏しい湿潤性及び溶解性を有する。向上した溶解速度を有する塩を発見する目的で塩のスクリーニングを実施したが、結晶性の塩形態は特定されなかった。
化合物Aの親油性(LogD)を、オクタノール/水振とうフラスコ原理を利用して測定した。使用した水溶液は、pHを7.4に調整した10mMリン酸ナトリウム緩衝液であった。オクタノールを、有機分配層として使用した。方法を、-2~5.0の範囲のlog Dで実証した。測定された化合物AのLogD値は3.5より高く、それが非常に親油性の高い分子であることを示す。
Caco-2細胞株は、ヒト結腸直腸腺癌から誘導される。従来の細胞培養条件下で播種されると、分化及び密な細胞単層の形成(多孔性ポリカーボネートメンブレン上)により、Caco-2細胞は、消化管の(吸収力のある)腸細胞の細胞に似るようになる。Caco-2細胞は、ヒト多剤耐性1(hMDR1)、ヒト多剤耐性関連タンパク質2(hMRP2)、及びヒト乳癌耐性タンパク質(hBCRP)を含む様々な排出輸送体を発現する。Caco-2細胞を、96ウェルフォーマットで使用して、新規化学物質の透過性及び排出を評価する。データを定型的なLC-MS/MSにより生成させたが、値を全く報告しなかった。乏しい回収率は、化合物Aの溶解度限界による可能性があった。
化合物A(DMSOストック溶液として調製し、0.1、1、10、及び100μmol/Lの公称インキュベーション濃度で血漿にスパイクした)のタンパク質結合を、雄性CD-1マウス、雄性Han Wistarラット、雌性ニュージーランド白ウサギ、雄性ビーグル犬、及び人間の男性から得られた貯蔵凍結血漿で、三連で、平衡透析RED装置方法を利用して評価した(Waters NJ et al.,Validation of a Rapid Equilibrium Dialysis Approach for the Measurement of Plasma Protein Binding,Journal of Pharmaceutical Sciences;2008;Volume 97;Issue 10;Pages 4586-4595,2008)。インキュベーションは、30時間の平衡時間にわたり37℃で実施した。試料分析は、HPLC-MS/MSによっており、以下の生物分析法を利用して[13C、2H7]化合物A内部標準を利用した:
LC-MS/MS装置
UHPLC:島津CC-30A
MS/MS装置:API 4000(AB Sciex、USA)
LC-MS/MS条件
1.クロマトグラフィー条件
カラム:Phenomenex Kinetex 1.7μC18(2.1×30mm)
移動相:アセトニトリル中0.1%ギ酸(B)及び水中0.1%ギ酸(A)
イオン源:ターボスプレー
イオン化モード:ESI
スキャンタイプ:MRM
調製した製剤の組成を、表4(10mLの規模)及び表5(より大きな規模、500及び1200mLの規模)に示す。示される濃度は、製剤のそれぞれにおける化合物Aの濃度である。
30%w/v HP-β-CDビヒクルを調製した。3gのHP-β-CD(Roquette Kleptose、非経口グレード)を、10mLメスフラスコに量り入れ、8mLの注射用水を加えて撹拌して(又は超音波処理して)溶解させた。溶解すると、体積を注射用水により10mLにした。
20%w/vカプチゾールビヒクルを調製した。2gのカプチゾール(研究グレード、Ligand)を10mLメスフラスコに量り入れ、8mLの注射用水を加えて撹拌して(又は超音波処理して)溶解させた。溶解すると、体積を、注射用水により10mLにした。20%w/vカプチゾールビヒクルの3.75mLを、注射用水により10mLに希釈することにより、7.5%w/vカプチゾールビヒクルを調製した。20%w/vカプチゾールビヒクルの5mLを、注射用水により10mLに希釈することにより、10.0%w/vカプチゾールビヒクルを調製した。
5%w/v Tween80ビヒクルを調製した。0.5gのTween80(超精製、Fisher Scientific)を10mLメスフラスコに量り入れ、8mLの注射用水を加えて、撹拌して(又は超音波処理して)溶解させた。溶解すると、体積を注射用水により10mLにした。0.5%w/v Tween80ビヒクルは、5%w/v Tweenビヒクル1mLを、塩水により10mLに希釈することにより調製した。
20%w/vクレモフォールビヒクルを調製した。2gのクレモフォールEL(コリフォールEL(登録商標)、BASF)(粘性のある液体)を10mLメスフラスコに量り入れた。次いで、5mLの注射用水を加え、超音波処理又は撹拌して溶解させた。溶解すると、体積を、注射用水により所定の体積にした。
10.2%w/vカプチゾール中の0.4mg/mL化合物Aの調合物を、10.6%w/vカプチゾール中の1mg/mL化合物Aの製剤(調製方法に関しては前の項参照)4mLを、10.0%w/vカプチゾールビヒクルにより10mLに希釈することにより作成した。
調製を清潔な部屋で実施し、清潔で滅菌された装置を使用した。28%w/v HP-β-CDビヒクルを調製した。145.60gのHP-β-CDを2Lビーカーに量り入れ、412.88gの注射用水を加え、HP-β-CDが完全に溶解するまで撹拌した。
調製は清潔な部屋で実施し、清潔で滅菌された装置を使用した。濃縮された42%w/vカプチゾールビヒクルを最初に調製して、化合物Aの溶解を補助した(調製の後段に、製剤を注射用水で希釈して、14%w/vカプチゾールの最終製剤を製造した)。579.86gの注射用水を3Lビーカーに量り入れ、352.94gのカプチゾールを撹拌しながら加え、次いで、カプチゾールが完全に溶解するまで、混合物を大きなボルテックスにより撹拌した。
0.5mg/mL化合物A/14%w/vカプチゾール製剤及び5.0mg/mL化合物A/28%w/v HP-β-CD製剤の物理的安定性を評価した。ちょうど肉眼で見える非常に少量の沈殿物が、周囲温度での保存の24時間以内に各製剤で生じた。カプチゾール系製剤では、製剤系が乱される(例えば、ろ過される)ときに沈殿物が迅速に形成することが認められたが、製剤が5℃及び25℃で6か月保存される場合、沈殿物は迅速な速度で成長し続けなかった。
異種移植片有効性に使用した製剤を、上記実施例2の手順に従って調製した。
ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞(RS4;11)を使用して、異なる製剤中での化合物Aの活性を試験した(図3A)。RS4;11細胞を、皮下経路により、雌性CB-17/ICr-Prkdcscid/IcrIcoCrl SCIDマウス(Charles River Laboratories)の右脇腹に、5×106細胞/マウスで注射した。腫瘍が300~400mm3の目標サイズに達すると、マウスを、ビヒクル対照;ビヒクル1(30%HP-β-CD、pH4)、ビヒクル2(10.6%カプチゾール、pH9)、ビヒクル3(0.5%Tween、pH9)、又は化合物A(ビヒクル1、2、又は3中に製剤された2及び5mg/kg)の処置に無作為割付した。さらに、別な実験において、クレモフォール製剤、ビヒクル4中の化合物Aの活性を調査した(図3B)。全製剤を、単回のIVボーラスとして投与した。有効性を評価するために、腫瘍体積を週に2回測定し、腫瘍体積=(A×B2)/2(式中、A及びBは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅(mm)である)として、投薬後4週間までの期間計算した。
(SAGE)から購入したRag2-/-ラットに、RS4;1(10×106細胞/ラット)を接種した。腫瘍がおよそ4500~6000mm3に成長すると、ラットを、単回IV 30分注入として送達されるビヒクル対照(30%HP-β-CD)又はビヒクル1中の化合物A 5mg/kg)(図6)及び単回IV 5時間注入として送達されるビヒクル対照(30%HP-B-CD)又はビヒクル1中の化合物A 5mg/kg、3mg/kg及び1mg/kg(図7)に無作為割付した。腫瘍サイズを週に2回測定し、腫瘍体積=(A×B2)/2(式中、A及びBは、それぞれ、腫瘍の長さ及び幅(mm)である)として計算した。
備考:32‡は、PEG~2000による置換に利用可能なε-アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG~2000基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(BHALys[Lys]32[α-NH2-TFA]32[ε-PEG~2000]32‡の特性化という標題の本実施例中の以下の項を参照されたい)。
BHALys[Boc]2
固体のα,ε-(t-Boc)2-(L)-リジンp-ニトロフェノールエステル(2.787kg、5.96mol)を、アミノジフェニルメタン(ベンズヒドリルアミン)(0.99kg、5.4mol)の、無水アセトニトリル(4.0L)、DMF(1.0L)、及びトリエチルアミン(1.09kg)中の溶液に、15分かけて加えた。反応混合物を20℃で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を35℃に温め、水酸化ナトリウム水溶液(0.5N、10L)を30分かけてゆっくりと加えた。混合物をさらに30分間撹拌し、次いでろ過した。固体のケーキを水で洗浄し、一定重量(2.76kg、5.4mol)まで収率100%で乾燥させた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H);4.08(m,α-CH,1H),3.18(br,ε-CH2)及び2.99(m,ε-CH2 2H);1.7-1.2(br,β,γ,δ-CH2)及び1.43(s,tBu) β,γ,δ-CH2及びtBu 25Hの合計 Calc 24H.MS(ESI+ve)実測値534.2 C29H41N3O5Na[M+Na]+に対する[M+Na]+計算値534.7.
濃HCl(1.5L)のメタノール(1.5L)溶液を、3回に分けて、メタノール(1.5L)中のBHALys[Boc]2(780.5g、1.52mol)の撹拌されている懸濁液に、過度の泡立ちを最低限にする速度で、ゆっくりと加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌し、次いで、真空下35℃で濃縮した。残渣を水(3.4L)に吸収させ、真空下35℃で濃縮することを2回行い、次いで真空下で一晩保存した。次いで、アセトニトリル(3.4L)を加え、残渣を再び真空下35℃で濃縮すると、BHALys[HCl]2を白色の固体として(586g、1.52mol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.23(br m,10H,Ph Calc 10H);5.99(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H);3.92(t,J=6.5Hz,α-CH,1H,Calc 1H);2.71(t,J=7.8Hz,ε-CH2,2H,Calc 2H);1.78(m,β,γ,δ-CH2,2H),1.47(m,β,γ,δ-CH2,2H),及び1.17(m,β,γ,δ-CH2,2H,合計6H Calc 6H).MS(ESI+ve)実測値312 C19H26N3O[M+H]+に対する[M+H]+計算値312.
無水DMF(3.8L)中のBHALys[HCl]2(586g、1.52mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.08kg)を、反応温度を30℃未満に維持するためにゆっくりと加えた。固体のα,ε-(t-Boc)2-(L)-リジンp-ニトロフェノールエステル(1.49kg)を、3回に分けてゆっくりと、添加と添加の間2時間撹拌しながら加えた。反応物を一晩撹拌したままにした。水酸化ナトリウムの水溶液(0.5M、17L)を、充分に撹拌されている混合物にゆっくりと加え、固体の沈殿物が自由に動くまで撹拌を維持した。沈殿物をろ過により回収し、固体のケーキを、水(2×4L)で、次いでアセトン/水(1:4、2×4L)で充分に洗浄した。固体を水で再びスラリー化し、次いでろ過し、真空下で一晩乾燥させると、BHALys[Lys]2[Boc]4(1.51kg)を収率100%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H);4.21(m,α-CH),4.02(m,α-CH)及び3.93(m,α-CH,合計3H,Calc 3H);3.15(m,ε-CH2)及び3.00(m,ε-CH2 合計6H,Calc 6H);1.7-1.3(br,β,γ,δ-CH2)及び1.43(s,tBu) β,γ,δ-CH2及びtBu 57Hの合計,Calc 54H.MS(ESI+ve)実測値868.6[M-Boc]+;990.7 C51H81N7O11Na[M+Na]+に対する[M+Na]+計算値991.1.
BHALys[Lys]2[Boc]4(1.41kg、1.46mol)を、激しく撹拌しながら35℃でメタノール(1.7L)に懸濁させた。塩化水素酸(1.7L)をメタノール(1.7L)と混合し、生じた溶液を4回にわけてデンドリマー懸濁液に加え、30分間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、2回の連続する水(3.5L)ストリップ(strips)と、それに続く2回の連続するアセトニトリル(4L)ストリップにより後処理すると、BHALys[Lys]2[HCl]4(1.05Kg、1.46mmol)を収率102%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.4(br m,10H,Ph Calc 10H);6.14(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H);4.47(t,J=7.5Hz,α-CH,1H),4.04(t,J=6.5Hz,α-CH,1H),3.91(t,J=6.8Hz,α-CH,1H,合計3H,Calc 3H);3.21(t,J=7.4Hz,ε-CH2,2H),3.01(t,J=7.8Hz,ε-CH2,2H)及び2.74(t,J=7.8Hz,ε-CH2,2H,合計6H,Calc 6H);1.88(m,β,γ,δ-CH2),1.71(m,β,γ,δ-CH2),1.57(m,β,γ,δ-CH2)及び1.35(m,β,γ,δ-CH2 合計19H,Calc 18H).
BHALys[Lys]2[HCl]4(1.05Kg、1.47mol)をDMF(5.6L)及びトリエチルアミン(2.19L)に溶解させた。α,ε-(t-Boc)2-(L)-リジンp-ニトロフェノールエステル(2.35Kg、5.03mol)を3回に分けて加え、反応物を25℃で一晩撹拌した。NaOH(0.5M、22L)溶液を加え、生じた混合物をろ過し、水(42L)で洗浄し、次いで風乾させた。固体を真空下45℃で乾燥させると、BHALys[Lys]4[Boc]8(2.09Kg、1.11mol)を収率76%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H);4.43(m,α-CH),4.34(m,α-CH),4.25(m,α-CH)及び3.98(br,α-CH,合計7H,Calc 7H);3.15(br,ε-CH2)及び3.02(br,ε-CH2 合計14H,Calc 14H);1.9-1.2(br,β,γ,δ-CH2)及び1.44(br s,tBu) β,γ,δ-CH2及びtBu 122Hの合計,Calc 144H.
DCM(18mL)中のBHALys[Lys]4[Boc]8(4g、2.13mmol)の撹拌されている懸濁液に、TFA(13mL)を0℃で加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存TFAを、ジエチルエーテル(100mL)とのトリチュレーションにより除去した。生成物を水に再び溶解させ、次いで凍結乾燥させると、BHALys[Lys]4[TFA]8を灰白色の固体として(4.27g、2.14mmol)収率101%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.21(br m,10H,Ph Calc 10H);5.91(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H);4.17(t,J=7.4Hz,α-CH,1H),4.09(t,J=7.1Hz,α-CH,1H),4.02(t,J=7.2Hz,α-CH,1H,3.84(t,J=6.5Hz,α-CH,2H),3.73(t,J=6.7Hz,α-CH,1H),3.67(t,J=6.7Hz,α-CH,1H,合計7H,Calc 7H);3.0(m,ε-CH2),2.93(m,ε-CH2)及び2.79(b,ε-CH2,合計15H,Calc 14H);1.7(br,β,γ,δ-CH2),1.5(br,β,γ,δ-CH2),1.57(m,β,γ,δ-CH2)及び1.25(br,β,γ,δ-CH2 合計45H,Calc 42H).MS(ESI+ve)実測値541.4;C55H99N15O7[M+2H]2+に対する[M+2H]2+計算値541.2.
α,ε-(t-Boc)2-(L)-リジンp-ニトロフェノールエステル(1.89g、4.05mmol)のDMF(25mL)溶液を、BHALys[Lys]4[NH2TFA]8(644mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.72mL、5.2mmol)のDMF(25mL)溶液に加え、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌したままにした。反応混合物を氷/水(500mL)に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、BHALys[Lys]8[Boc]16を灰白色固体として(0.82g、0.22mmol)収率68%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(br s,1H,CH-Ph2 Calc 1H);4.48(br,α-CH),4.30(br,α-CH)及び4.05(br,α-CH,合計16H Calc 15H);3.18(br,ε-CH2)及び3.02(m,ε-CH2 合計31H,Calc 30H);1.9-1.4(br,β,γ,δ-CH2)及び1.47(br s,tBu)β,γ,δ-CH2及びtBu 240Hの合計,Calc 234H.MS(ESI+ve)実測値3509 C173H306N31O43[M+H-(Boc)2]+に対する[M+H-(Boc)2]+計算値3508.5;3408 C168H298N31O41[M+H-(Boc)3]+に対する[M+H-(Boc)3]+計算値3408.4.
TFA/DCM(1:1、19mL)の溶液を、DCM(25mL)中のBHALys[Lys]8[Boc]16(800mg、0.22mmol)の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を繰り返し凍結乾燥させて残存TFAを除去すると、BHALys[Lys]8[TFA]16を灰白色の凍結乾燥物(lyophylate)として(848mg、0.22mmol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.3(br m,10H,Ph Calc 10H);6.08(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H);4.3(m,α-CH),4.18(m,α-CH),4.0(m,α-CH)及び3.89(m,α-CH,合計16H,Calc 15H);3.18(br,ε-CH2)及び2.94(m,ε-CH2 合計32H,Calc 30H);1.9(m,β,γ,δ-CH2),1.68(m,β,γ,δ-CH2)及び1.4(m,β,γ,δ-CH2 合計99H,Calc 90H).MS(ESI +ve)実測値2106 C103H194N31O15[M+H]+に対する[M+H]+計算値2106.9.
α,ε-(t-Boc)2-(L)-リジンp-ニトロフェノールエステル(1.89g、4.05mmol)のDMF(25mL)溶液を、BHALys[Lys]8[TFA]16(644mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.72mL、5.2mmol)のDMF(25mL)溶液に加え、反応物を一晩アルゴン雰囲気下で撹拌したままにした。反応物を氷/水(500mL)に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、BHALys[Lys]16[Boc]32を灰白色固体として(0.82g、0.22mmol)収率68%で与えた。
1H NMR(CD3OD)δ 7.28(m,9H,Ph Calc 10H);6.2(br s,1H,CH-Ph2 Calc 1H);4.53(br,α-CH),4.32(br,α-CH)及び4.05(br,α-CH,合計35H,Calc 31H);3.18(br,ε-CH2)及び3.04(m,ε-CH2 合計67H,Calc 62H);1.9-1.5(br,β,γ,δ-CH2)及び1.47(br s,tBu) β,γ,δ-CH2及びtBu 474Hの合計 Calc,474H.MS(ESI+ve)実測値6963 C339H610N63O87[M+H-(Boc)4]+に対する[M+H-(Boc)4]+計算値6960.9;6862 C334H604N63O85[M+H-(Boc)5]+に対する[M+H-(Boc)5]+計算値6860.8.
TFA/DCMの溶液(1:1、19mL)を、DCM(25mL)中のBHALys[Lys]16[Boc]32(800mg、0.11mmol)の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体は溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存TFAを、残渣の凍結乾燥を繰り返して除くと、BHALys[Lys]16[TFA]32を灰白色の凍結乾燥物として(847mg、0.11mmol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.3(br m,11H,Ph Calc 10H);6.06(s,1H,CH-Ph2 Calc 1H);4.3(m,α-CH),4.19(m,α-CH),4.0(m,α-CH)及び3.88(m,α-CH,合計35H,Calc 31H);3.15(br,ε-CH2)及び2.98(m,ε-CH2 合計69H,Calc 62H);1.88(m,β,γ,δ-CH2),1.7(m,β,γ,δ-CH2)及び1.42(m,β,γ,δ-CH2 合計215H,Calc 186H).MS(ESI+ve)実測値4158 C199H386N63O31[M+H]+に対する[M+H]+計算値4157.6
DIPEA(0.37mL、2.10mmol)を、DMF(20mL)中のNHS-PEG2100(2.29g、1.05mmol)とN-α-t-BOC-L-リジン(0.26g、1.05mmol)の氷冷された混合物に加えた。撹拌されている混合物を一晩放置して室温に温め、次いで、残存固体をろ過してから(0.45μm PALL アクロディスク)、溶媒を真空中で除去した。残渣をACN/H2O(1:3、54mL)に吸収させ、PREP HPLC(Waters XBridge C18、5μm、19×150mm、25~32%ACN(5~15分)、32~60%ACN(15~20分)、バッファなし、8mL/分、RT=17分)により精製すると、1.41g(56%)のHO-Lys(BOC)(PEG2100)を与えた。1H NMR(CD3OD)δ 3.96-4.09(m,1H),3.34-3.87(m,188H);3.32(s,3H),3.15(q,J=6.0Hz,2H),2.40(t,J=6.2Hz,2H),1.28-1.88(m,6H),1.41(s,9H).
DMF(20mL)中のBHALys[Lys]16[TFA]32(0.19g、24μmol)の撹拌されている混合物にDIPEA(0.86mL、4.86mmol)を加えた。次いで、この混合物を、DMF(20mL)中のPyBOP(0.62g、1.20mmol)とLys(BOC)(PEG2100)(2.94g、1.20mmol)の室温の撹拌されている混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌したままにし、次いで水(200mL)で希釈した。水性混合物をセントラメイトろ過(5kメンブレン、20L水)に付した。保持液を凍結乾燥させると、1.27g(73%)の所望のデンドリマーを与えた。HPLC(C8 XBridge,3x100mm,勾配:5% ACN(0-1min),5-80% ACN/H2O)(1-7min),80% ACN(7-12min),80-5% ACN(12-13min),5% ACN(13-15min),214nm,0.1% TFA)Rf(min)=8.52.1H-nmr(300MHz,D2O)δ(ppm):1.10-2.10(m,Lys CH2(β,χ,δ)及びBOC,666H),3.02-3.36(m,Lys CH2(ε),110H),3.40(s,PEG-OMe,98H),3.40-4.20(m,PEG-OCH2,5750H+Lys CH 表面,32H),4.20-4.50(m,Lys,CH 内部 32H),7.20-7.54(m,BHA,8H).1H NMRはおよそ29個のPEGを示す。
1.27g(17.4μmol)のBHALys[Lys]32[α-BOC]32[ε-PEG2100]32を、TFA/DCM(1:1、20mL)中で室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで残渣を水(30mL)に吸収させた。次いで、混合物を濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返してから、凍結乾燥させると、1.35g(106%)の所望の生成物を、粘性のある無色油として与えた。HPLC(C8 XBridge,3x100mm,勾配:5% ACN(0-1min),5-80% ACN/H2O)(1-7min),80% ACN(7-12min),80-5% ACN(12-13min),5% ACN(13-15min),214nm,0.1%TFA)Rf(min)=8.51.1H-nmr(300MHz,D2O)δ(ppm):1.22-2.08(Lys CH2((β,χ,δ),378H),3.00-3.26(Lys CH2(ε),129H),3.40(PEG-OMe,96H),3.45-4.18(PEG-OCH2,5610H+Lys CH 表面,32H),4.20-4.46(Lys,CH 内部,33H),7.24-7.48(8H,BHA).1H NMRはおよそ29個のPEGを示す。
表6は、わずかに異なるPEG長さを有する種々のバッチのBHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG~2000]32#を以下の実施例5~9に使用したことを表す。デンドリマー上のPEG鎖の実際の数もプロトンNMRにより計算する。
備考:32†は、Glu-化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα-アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているGlu-化合物A基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例10参照)。32‡は、PEG2200による置換に利用可能なデンドリマー上のε-アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2200基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例4、バッチ1参照)。
備考:32†は、TDA-化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα-アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているTDA-化合物A基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例10参照)。32‡は、PEG2100,2200による置換に利用可能なデンドリマー上のε-アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2100,2200基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例4、バッチ2及びバッチ3参照)。
化合物A(25.50g、2.70×10-2mol)及びTDA(4.81g、3.64×10-2mol、1.35当量)を、N2雰囲気下で内部温度プローブ及び等圧滴下ロートを備えた三ツ口反応容器に入れた。DCM(255mL、10体積)を導入し、続いて得られた懸濁液を-10℃に冷却した。DCM中の0.29M TEA(100mL、3.77×10-2mol、1.4当量)を、温度を-10℃に維持しながら、40分かけて導入した。進行中反応管理(Reaction in-process controls)(IPC)を1時間に1回測定した。化合物AがHPLCにより10%未満の面積になると(典型的には、添加終了の4.5時間後)、反応が完了したとみなした。反応混合物をDCM(1.66L、65体積)で希釈し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液(1.02L、40体積)で3回洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4(100g、5%w/v)で乾燥させると、薄黄色固体を、真空中で(0.2バール、25℃)一晩濃縮した後に与えた(典型的には24.5g、収率85%、HPLCにより86.83%)。
調製の小規模方法
備考:32†は、DGA-化合物Aによる置換に利用可能なα-アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているDGA-化合物A基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例10参照)。32‡は、PEG2200による置換に利用可能なε-アミノ基の最大理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2200基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例4、バッチ4参照)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):0.86-1.04(m,1H),1.08-1.32(m,2H),1.70-1.90(m,1H),1.97-2.08(m,1H),2.08-2.20(m,1H),2.22-2.38(m,1H),2.65(t,J=12.3Hz,1H),2.77(t,J=12.6Hz,1H),2.92(s,3H),3.15-3.29(m,2H),3.36-3.42(m,2H),3.46-3.54(m,2H),3.73(d,J=12.6Hz,1H),3.90(d,J=11.7Hz,1H),3.99-4.15(m,1H),4.20(s,2H),4.28(s,2H),4.42(j,J=8.1Hz,1H),4.45-4.54(m,2H),6.86(d,J=9.3Hz,2H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),7.01(d,J=9.3Hz,1H),7.10-7.26(m,4H),7.26-7.47(m,7H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=9.0Hz,2H),8.08(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H).
備考:32†は、Glu-化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα-アミノ基の理論数に関連する。32‡は、PEG1100による置換に利用可能なε-アミノ基の最大理論数に関連する。
備考:32†は、MIDA-化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα-アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているMIDA-化合物A基の実際の平均数は、19F NMRにより実験的に決定した(実施例10参照)。32‡は、PEG2100による置換に利用可能なデンドリマー上のε-アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2100基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例4、バッチ5及び6参照)。
化合物A(28.00g、2.96×10-2mol)及び4-メチルモルホリン-2,6-ジオン(7.24g、5.33×10-2mol、1.80当量)を、内部温度プローブ及び等圧滴下ロートが付いている三ツ口反応容器に、N2雰囲気下で入れた。DCM(250mL、9体積)を導入し、続いて得られた懸濁液を0℃に冷却した。温度を0℃に維持しながら、DCM(50mL、1.8体積)中のTEA(6.25mL、4.44×10-2mol、1.5当量)を10分かけて滴加した。進行中反応管理を1時間に1回測定した。化合物Aがピーク面積で10%未満になると(典型的には、添加終了の4.5時間後)、反応が完了したとみなした。反応混合物をDCM(1.40L、50体積)で希釈し、1.6M Na2CO3水溶液(1.60L、50体積)で2回洗浄した。有機層をMgSO4(90g、5%w/v)で乾燥させ、焼結ガラスロートに通してろ過し、DCM(100mL、5体積)で洗浄すると、真空中で(0.2バール、30℃)濃縮した後に灰白色固体を与えた(33.07g、収率95%、HPLCにより90.6%)。
調製の小規模方法
DMF(225mL、16.5体積)を、BHALys[Lys]32[α-NH2TFA]32[ε-PEG2100]29(13.49g、1.72×10-4mol、実施例4のバッチ6)及び化合物A-MIDA(8.50g、6.87×10-3mol、40.2当量)にN2雰囲気下で加えた。NMM(3.60mL、3.30×10-2mol、192当量)を導入し、反応混合物を30~35℃に温めて、溶解を助けた(およそ5分)。次いで、混合物を20℃に冷却し、PyBOP(4.13g、7.56×10-3mol、44当量)を二等分して導入した。工程内管理モニタリングは、2時間後に反応完了を明らかにした。反応混合物をACN(225mL、16.5体積)で希釈し、焼結ロートによりろ過し、25PSIの膜差圧(TMP)及び44L/m2/時間(LMH)を維持しながら、16(一定)の透析容積(200mL、ACN)の限外ろ過(Merck Millipore Pellicon 3、0.11m2カセット、10kDa)に付した。減圧下で濃縮し(40℃、0.2バール;60分)、周囲温度でさらに16時間乾燥させると、23.5gの精製された物質を薄橙色のシロップとして与えた。シロップをTHF(235mL、10体積)に35~40℃で溶解させ(10分)、47mm、0.45ミクロンPTFEメンブレン(Merck-Millippore Omnipore)に通してろ過した。ろ液を元の体積の半分に濃縮し(100mL、4.3体積)、周囲温度に戻ると等圧滴下ロートに入れた。
上記実施例5~9で調製したデンドリマーの化合物Aの薬物ローディングを、NMRにより決定した。
プロトコル:
1.PBS緩衝液を調製する-1つのPBS錠剤(Sigma、P4417)を200mL脱イオン水に溶解させることにより、pH7.4、37℃で0.01Mリン酸緩衝液、0.0027M塩化カリウム、及び0.137M塩化ナトリウムを与えるPBSを調製する。
2.9mLのPBS緩衝液を1mLのDMAで希釈することにより、9:1v/v PBS/DMA混合物を調製する。
3.PBS/DMA混合物中の1mg/mLのデンドリマー溶液を、2mLのHPLCバイアル中で作成する。
4.化合物Aの放出を室温でHPLCにより2時間ごとにモニターする。
HPLC方法(C8 Xbridge、3×100mm、勾配:42-50%ACN/H2O)(1-7分)、50-80%ACN(7-8分)、80%ACN(8-11分)、80-42%ACN(11-12分)、42%ACN(12-15分)、243nm、10mMギ酸アンモニウム)。
プロトコル:
1.0.1Mクエン酸溶液を調製し(7.68gのクエン酸を脱イオン水により400mLに希釈)、pHを4.5に調整する。
2.クエン酸溶液中の1mg/mLのデンドリマー溶液を、2mLのHPLCバイアル中に作成する。
3.化合物Aの放出を、種々の時間間隔で、室温でHPLCによりモニターする。
HPLC方法(C8 Xbridge、3×100mm、勾配:42-50%ACN/H2O)(1-7分)、50-80%ACN(7-8分)、80%ACN(8-11分)、80-42%ACN(11-12分)、42%ACN(12-15分)、214nm、10mMギ酸アンモニウム)。
HPLC-UV法を利用して、pH2.1、pH3、pH4、pH5、pH6、pH7、及びpH8での、高分子からの化合物Aの加水分解の速度を測定した。
プロトコル:0.5mLのマウス(又はラット)血漿(遠心分離及びろ過された)に、0.1mLのデンドリマー溶液(塩水中およそ2mg/mL化合物A当量)を加えた。混合物をボルテックスにかけ(30秒)、次いで37℃でインキュベートした。種々の時点で、アリコート(0.1mL)を除き、ACN(0.2mL、5%ギ酸)に加えた。生じた混合物をボルテックスにかけ(30秒)、遠心分離し(10分、4℃)、ろ過し、HPLCにより分析した((C8 Xbridge、3×100mm、勾配:42-50%ACN/H2O)(1-7分)、50-80%ACN(7-8分)、80%ACN(8-11分)、80-42%ACN(11-12分)、42%ACN(12-15分)、243nm、10mMギ酸アンモニウム、RT(化合物A)=6.7分)。マウス血漿実験では、化合物Aの量を、化合物A標準に対して定量化し、放出された%を、放出された物質をコンジュゲートにロードされた物質と比べることにより計算した。ラット血漿実験では、DGA PEG2200(実施例7)からの22.5時間での放出を標準として使用し、100%に設定した。結果を表12a及び12bにまとめる。
プロトコル:
1.10mgのデンドリマーをバイアルに正確に量り入れる。
2.緩衝液のアリコートを注意深くバイアルに加えて、溶解させる。備考:アリコートの間数分間、混合物を、穏やかに渦巻かせた。超音波処理も利用して、溶解を助けた。
目視方法を利用して、水性緩衝液へのデンドリマーの溶解度を測定した。データは単一の実験を表す。
1.ラット遠隔測定試験用の製剤
適切な量の凍結乾燥されたデンドリマーを含むバイアルを選択した。次いで、およそ0.5~1mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を各バイアルに加え、デンドリマーが溶解するまでバイアルをボルテックスにかけた。各バイアルの内容物を合わせて、残りのPBSですすいで単一のバイアルに移しながら、所定の体積にした。実施例8以外は、製剤を室温で調製した。実施例8を含む製剤は、40℃に設定した水浴中で穏やかに温め、実施例8のビヒクルへの分散を助けた。全製剤を、少なくとも調製の30分以内に、直ちに投与した。PBS製剤のまとめを表15aに示す。
クエン酸リン酸緩衝液調製:以下の方法を利用して、クエン酸/リン酸緩衝液を調製した。適切な量のクエン酸及びリン酸水素二ナトリウム十二水和物を100mLメスフラスコに量り入れ、95mLの注射用水を加え、それに続いて撹拌した(又は超音波処理した)。生じた溶液のpHを目標pH(すなわち4又は5)に調整し、緩衝液を注射用水により所定の体積にした(すなわち100mL)。
実施例6の毒物学的試験のための製剤:実施例6を、5%グルコースで1:10に希釈され、1%w/vコリフォールHS-15(ポリエチレングリコール(15)-ヒドロキシステアレート)を含むpH4クエン酸-リン酸緩衝液中に、121mg/mLまでの実施例6の濃度(30mg/mLの化合物A濃度まで)で製剤した。
有効性試験に使用した製剤を以下の通り調製した:
(1)ビヒクル対照群;
(2)実施例6処置群(50mg/kg化合物A当量、195mg/kg実施例6、i.v.5週間週に1回);
(3)実施例9処置群(50mg/kg、化合物A当量、185mg/kg実施例9、i.v.5週間週に1回;
(4)リツキシマブ群(10mg/kg腹腔内5週間週に1回);
(5)実施例6(10mg/kg化合物A当量、39mg/kg実施例6)とリツキシマブ;
(6)実施例6(30mg/kg化合物A当量、117mg/kg実施例6)とリツキシマブ;
(7)実施例6(50mg/kg化合物A当量、195mg/kg実施例6)とリツキシマブ。
(8)実施例9(10mg/kg化合物A当量、37mg/kg実施例9)とリツキシマブ;
(9)実施例9(30mg/kg化合物A当量、111mg/kg実施例9)とリツキシマブ;
(10)実施例9(50mg/kg化合物A当量、185mg/kg実施例9)とリツキシマブ;
化合物A並びに実施例5、6、8、及び9の、動脈の血圧、心拍数、QA間隔及び心電図に対する影響を評価するために、雄性Han Wistarラットに、麻酔下で、Data Sciences International齧歯動物遠隔測定発信器を手術により埋め込んだ。遠隔測定発信器を腹筋中に配置し、動脈血圧カテーテルを腹大動脈中に配置した。ECG電極を、剣状突起の背面に、及び前縦隔で縫合した。
実施例6による最大耐用量(MTD)試験をラット及びイヌで実施した。実施例6を、個別の群のHan Wistar雄性又は雌性ラット(4匹まで/群)に、静脈内ボーラスにより、125、200、225、及び250mg/kg(31、50、56、及び62mg/kg化合物A当量)の用量段階で投与した。ラットでの実施例6のMTDは225mg/kg(56mg/kg化合物A当量)であり、化合物Aのみと比べて5倍の改善である。
実施例9及びAZD2014(ビスツセルチブ、以下に示されるmTOR阻害剤)は、NCI-H1048担癌マウスにおいて単剤及び組み合わせ抗腫瘍活性を誘導した(図18)。103mg/kg(30mg/kg化合物Aに等しい)での実施例9の週に1回(qw)の静脈内投与は、76%TGIの有意な抗腫瘍活性をもたらした(p<0.05)。15mg/kgでのmTOR阻害剤AZD2014の1日1回(qd)の投与は、84%TGIの有意な抗腫瘍活性をもたらした(p<0.05)。実施例9とAZD2014の組み合わせは、91%腫瘍退縮をもたらした(単剤活性に対してp<0.05)。
5×106のOCI-Ly10腫瘍細胞を、50%マトリゲルを含む0.1mLの体積で、C.B.-17 SCID雌性マウスの右脇腹に皮下注射した。実施例9を、5%グルコースにより1対10に希釈され1%w/vコリフォールHS15を含むクエン酸/リン酸緩衝液pH5.0中に製剤し、週に1回の静脈内(iv)投与として、5mL/kgの体積で、103mg/kg(30mg/kg API)の投与量で投与した。アカラブルチニブを、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.2%Tween80中に製剤し、1日2回(bid)経口(po)投与として、10mL/kgの体積で、12.5mg/kgの投与量で投与した。腫瘍体積(カリパスにより測定)、動物の体重、及び腫瘍状態を、試験の継続期間の間、週に2回記録した。腫瘍体積を、式:長さ(mm)×幅(mm)2×0.52を使用して計算した。有効性試験のために、処置開始からの成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、腫瘍サイズがおよそ166mm3に達すると開始した。
[態様1]
式(I)のデンドリマー
コアは
* は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BU x は、x世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)の前記デンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2 (x) に等しく、式(I)の前記デンドリマー中のBUの総数は(2 x -1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM) c 又は(H) e であり;
Zは、独立に、(L-AA) d 又は(H) e であり;
PMは、PEG 900~1200 又はPEG 1800~2400 であり;
L-AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L-AAは、式:
式中
Aは、-N(CH 3 )、-O-、-S-、又は-CH 2 -であり;
但し、(c+d)≦(2 x )b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<(2 x )bである場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H) e であることを条件とする(式中、eは[(2 x )b]-(c+d)である))。
[態様2]
bが2であり、xが5である、態様1に記載のデンドリマー。
[態様3]
PMがPEG 900~1200 である、態様1又は2に記載のデンドリマー。
[態様4]
Aが-O-である、態様1~3のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様5]
PMがPEG 1800~2400 である、態様2に記載のデンドリマー。
[態様6]
Aが-O-である、態様5に記載のデンドリマー。
[態様7]
Aが-(CH 2 )-である、態様5に記載のデンドリマー。
[態様8]
Aが-S-である、態様5に記載のデンドリマー。
[態様9]
Aが-N(CH 3 )である、態様5に記載のデンドリマー。
[態様10]
前記PEGが約2000~約2200Daの平均分子量を有する、態様5~9のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様11]
前記PEGが約2150Daの平均分子量を有する、態様10のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様12]
式(II)のデンドリマー:
bは2であり;
コアは
* は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
Wは、独立に、(PM) c 又は(H) e であり;
Zは、独立に、(L-AA) d 又は(H) e であり;
PMは、PEG 900~1200 又はPEG 1800~2400 であり;
L-AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L-AAは、式:
式中
Aは、-N(CH 3 )、-O-、-S-、又は-CH 2 -であり;
但し、(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H) e であることを条件とする(式中、eは64-(c+d)である))。
[態様13]
PMがPEG 900~1200 である、態様12に記載のデンドリマー。
[態様14]
Aが-O-である、12又は13に記載のデンドリマー。
[態様15]
PMがPEG 1800~2400 である、態様12に記載のデンドリマー。
[態様16]
Aが-O-である、態様15に記載のデンドリマー。
[態様17]
Aが-(CH 2 )-である、態様15に記載のデンドリマー。
[態様18]
Aが-S-である、態様15に記載のデンドリマー。
[態様19]
Aが-N(CH 3 )である、態様15に記載のデンドリマー。
[態様20]
前記PEGが約2000~約2200Daの平均分子量を有する、態様15~19のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様21]
前記PEGが約2150Daの平均分子量を有する、態様20に記載のデンドリマー。
[態様22]
式(III)のデンドリマー:
D-コア-D(III)
又はその薬学的に許容できる塩(式中
コアは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM) c 又は(H) e であり;
Zは、独立に、(L-AA) d 又は(H) e であり;
PMは、PEG 900~1200 又はPEG 1800~2400 であり;
L-AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L-AAは、式:
式中
Aは、-N(CH 3 )、-O-、-S-、又は-CH 2 -であり;
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H) e であることを条件とし(式中、eは64-(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。
[態様23]
PMがPEG 900~1200 である、態様22に記載のデンドリマー。
[態様24]
Aが-O-である、態様23に記載のデンドリマー。
[態様25]
PMがPEG 1800~2400 である、態様22に記載のデンドリマー。
[態様26]
Aが-O-である、態様25に記載のデンドリマー。
[態様27]
Aが-(CH 2 )-である、態様25に記載のデンドリマー。
[態様28]
Aが-S-である、態様25に記載のデンドリマー。
[態様29]
Aが-N(CH 3 )である、態様25に記載のデンドリマー。
[態様30]
前記PEGが約2000~約2200Daの平均分子量を有する、態様25~29のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様31]
前記PEGが約2150Daの平均分子量を有する、態様30に記載のデンドリマー。
[態様32]
cが25~約32の整数である、態様1~31のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様33]
cが29~32の整数である、態様32に記載のデンドリマー。
[態様34]
cが29又は30である、態様33に記載のデンドリマー。
[態様35]
dが25~32の整数である、態様1~34のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様36]
dが29~32の整数である、態様35に記載のデンドリマー。
[態様37]
dが32である、態様36に記載のデンドリマー。
[態様38]
(c+d)が50~64の整数に等しい、態様1~37のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様39]
(c+d)が58~64の整数に等しい、態様38に記載のデンドリマー。
[態様40]
eが0~14の整数である、態様1~39のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様41]
eが0~6の整数である、態様40に記載のデンドリマー。
[態様42]
L-AAが
[態様43]
BUが
[態様44]
コアが
[態様45]
式(IV)のデンドリマー:
[態様46]
式(V)のデンドリマー:
Yは、PEG 1800~2400 又はHであり;
Qは、H又はL-AAであり、ここで、L-AAは以下の構造を有し:
[態様47]
Aが-S-である、態様45又は46に記載のデンドリマー。
[態様48]
Aが-N(CH 3 )である、態様45又は46に記載のデンドリマー。
[態様49]
PEG 1800~2400 とL-AAの和が50~64の整数である、態様45~48のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様50]
PEG 1800~2400 とL-AAの和が58~64の整数である、態様49に記載のデンドリマー。
[態様51]
25~32個のPEG 1800~2400 を有する、態様45~50のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様52]
29~32個のPEG 1800~2400 を有する、態様51に記載のデンドリマー。
[態様53]
25~32個のL-AAを有する、態様45~52のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様54]
29~32個のL-AAを有する、態様53に記載のデンドリマー。
[態様55]
0~14個の水素を前記Q位及び/又はY位に有する、態様45~54のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様56]
0~6個の水素を前記Q位及び/又はY位に有する、態様55に記載のデンドリマー。
[態様57]
前記PEGが約2000~2200Daの平均分子量を有する、態様45~56のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様58]
前記PEGが約1.00~1.10のPDIを有する、態様1~57のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様59]
前記PEGが約1.05のPDIを有する、態様58に記載のデンドリマー。
[態様60]
約90~120kDaの分子量を有する、態様1~59のいずれか一つに記載のデンドリマー。
[態様61]
約103~107kDaの分子量を有する、態様60に記載のデンドリマー。
[態様62]
AAが化合物Aである、態様1~61のいずれか一つに記載のデンドリマー。
態様1~62のいずれか一つに記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
[態様64]
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の態様1~62のいずれか一つに記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
[態様65]
癌の治療に使用するための、態様1~62のいずれか一つに記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩。
[態様66]
癌を治療するための医薬品の製造に使用するための、態様1~62のいずれか一つに記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の使用。
[態様67]
態様1~62のいずれか一つに記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む、癌を治療するための医薬組成物。
Claims (17)
- 式(III):
D-コア-D(III)
[式中
コアは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L-AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG900~1200又はPEG1800~2400であり;
L-AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L-AAは、式:
Aは、-N(CH3)-、-O-、又は-S-である)
のものであり;
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とし(式中、eは64-(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする]
で示されるデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。 - xが5である、請求項1に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
- PMがPEG1800~2400である、請求項1~4のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
- Aが-N(CH3)-である、請求項1~6のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
- cが29~32の整数から選択され、dが29~32の整数から選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
- eが0~6の整数から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記PEGの平均分子量が2000~2200Daである、請求項1~9のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
- デンドリマーの分子量が約103~約107kDaである、請求項1~10のいずれか一項に記載のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 血液系癌又は固形腫瘍を治療するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 血液系癌が、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性単球性白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及び濾胞性リンパ腫から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、子宮癌、子宮内膜癌及び結腸癌から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762461983P | 2017-02-22 | 2017-02-22 | |
US62/461,983 | 2017-02-22 | ||
US201762488151P | 2017-04-21 | 2017-04-21 | |
US62/488,151 | 2017-04-21 | ||
US201762591823P | 2017-11-29 | 2017-11-29 | |
US62/591,823 | 2017-11-29 | ||
PCT/EP2018/054420 WO2018154004A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-02-22 | Therapeutic dendrimers |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020508985A JP2020508985A (ja) | 2020-03-26 |
JP2020508985A5 JP2020508985A5 (ja) | 2021-03-11 |
JP7074761B2 true JP7074761B2 (ja) | 2022-05-24 |
Family
ID=61386833
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019543376A Active JP7074761B2 (ja) | 2017-02-22 | 2018-02-22 | 治療用デンドリマー |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10314920B2 (ja) |
EP (1) | EP3585441A1 (ja) |
JP (1) | JP7074761B2 (ja) |
KR (2) | KR20230093346A (ja) |
CN (2) | CN117582521A (ja) |
AU (1) | AU2018223149B2 (ja) |
BR (1) | BR112019016409A2 (ja) |
CA (1) | CA3053069A1 (ja) |
CL (1) | CL2019002240A1 (ja) |
CO (1) | CO2019009722A2 (ja) |
CR (1) | CR20190361A (ja) |
DO (1) | DOP2019000204A (ja) |
EC (1) | ECSP19056271A (ja) |
IL (1) | IL268648B (ja) |
JO (1) | JOP20190191A1 (ja) |
MX (1) | MX2019009442A (ja) |
NI (1) | NI201900088A (ja) |
PE (1) | PE20191660A1 (ja) |
PH (1) | PH12019501896A1 (ja) |
SG (1) | SG11201907334QA (ja) |
TW (1) | TWI773730B (ja) |
UA (1) | UA125655C2 (ja) |
WO (1) | WO2018154004A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JOP20190191A1 (ar) * | 2017-02-22 | 2019-08-08 | Astrazeneca Ab | وحدات شجرية علاجية |
TWI831817B (zh) * | 2018-08-17 | 2024-02-11 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 治療癌症之方法 |
TW202021575A (zh) * | 2018-08-17 | 2020-06-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 樹枝狀體配製物 |
AU2020354787A1 (en) * | 2019-09-26 | 2022-04-14 | Starpharma Pty Ltd | Therapeutic dendrimer |
AU2020397063A1 (en) * | 2019-12-04 | 2022-07-07 | Ashvattha Therapeutics, Inc. | Dendrimer compositions and methods for drug delivery |
JP2023522984A (ja) | 2020-04-24 | 2023-06-01 | アシュバッタ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 重症急性呼吸促迫症候群の処置のためのデンドリマー組成物および方法 |
TW202206106A (zh) * | 2020-04-24 | 2022-02-16 | 大陸商上海森輝醫藥有限公司 | 一類載藥的大分子及其製備方法 |
BR112023000320A2 (pt) * | 2020-07-10 | 2023-01-31 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd | Derivado de sulfonilbenzamida e seu cojugado, método de preparação do mesmo e seu uso |
WO2022042583A1 (zh) | 2020-08-25 | 2022-03-03 | 上海森辉医药有限公司 | 载药的大分子及其制备方法 |
EP4203968A1 (en) * | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Starpharma Pty Limited | Dendrimer-drug conjugate |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013532718A (ja) | 2010-08-06 | 2013-08-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | N−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター |
JP2014520105A (ja) | 2011-06-06 | 2014-08-21 | スターファーマ・ピーティーワイ・リミテッド | 高分子 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4289872A (en) * | 1979-04-06 | 1981-09-15 | Allied Corporation | Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units |
US4410688A (en) * | 1981-04-29 | 1983-10-18 | Allied Corporation | Macromolecular highly branched homogeneous compound |
AR031130A1 (es) | 2000-09-20 | 2003-09-10 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
US6720338B2 (en) | 2000-09-20 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
WO2005049593A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
KR101533268B1 (ko) | 2005-05-12 | 2015-07-03 | 애브비 바하마스 리미티드 | 아폽토시스 촉진제 |
PT1940916T (pt) * | 2005-10-25 | 2017-03-20 | Starpharma Pty Ltd | Composto macromolecular tendo estequiometria controlada |
ES2937113T3 (es) | 2006-01-20 | 2023-03-24 | Starpharma Pty Ltd | Macromolécula modificada |
EP2052011B1 (en) * | 2006-08-11 | 2020-11-04 | Starpharma Pty Limited | Targeted polylysine dendrimer therapeutic agent |
EP2076557A4 (en) * | 2006-08-11 | 2012-08-29 | Starpharma Pty Ltd | POLYLYSINE DENDRIMER CONTRAST AGENT |
AU2007319209B2 (en) | 2006-11-15 | 2012-04-19 | Genentech, Inc. | Arylsulfonamide compounds |
US9283302B2 (en) | 2011-12-16 | 2016-03-15 | Cormatrix Cardiovascular, Inc. | Extracellular matrix encasement structures and methods |
WO2009036035A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Curis, Inc. | Bcl-2 inhibitors |
WO2009158668A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Prolynx Llc | Prodrugs and drug-macromolecule conjugates having controlled drug release rates |
US8216549B2 (en) * | 2008-07-25 | 2012-07-10 | National Health Research Institutes | Method for making a ligand-quantum dot conjugate |
EP2376480B1 (en) | 2008-12-05 | 2016-06-01 | AbbVie Inc. | Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
KR101920202B1 (ko) | 2009-05-26 | 2018-11-21 | 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 암,면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제 |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TWI471321B (zh) | 2009-06-08 | 2015-02-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
US20120269721A1 (en) * | 2009-10-12 | 2012-10-25 | The Regents Of The University Of California | Targeted nanoclusters and methods of their use |
US8754190B2 (en) | 2010-05-05 | 2014-06-17 | Prolynx Llc | Controlled release from macromolecular conjugates |
US8946405B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-02-03 | Prolynx Llc | Controlled release from solid supports |
US8703907B2 (en) | 2010-05-05 | 2014-04-22 | Prolynx Llc | Controlled drug release from dendrimers |
WO2015035446A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Starpharma Pty Ltd | Macromolecules of dendrimer-platinum conjugates |
EP3152248B1 (en) * | 2014-06-06 | 2019-10-09 | Starpharma Pty Ltd | Dendrimer-drug conjugates |
JOP20190191A1 (ar) * | 2017-02-22 | 2019-08-08 | Astrazeneca Ab | وحدات شجرية علاجية |
TW202021575A (zh) * | 2018-08-17 | 2020-06-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 樹枝狀體配製物 |
TWI831817B (zh) * | 2018-08-17 | 2024-02-11 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 治療癌症之方法 |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0191A patent/JOP20190191A1/ar unknown
-
2018
- 2018-02-12 TW TW107105033A patent/TWI773730B/zh active
- 2018-02-20 US US15/899,892 patent/US10314920B2/en active Active
- 2018-02-22 JP JP2019543376A patent/JP7074761B2/ja active Active
- 2018-02-22 UA UAA201909735A patent/UA125655C2/uk unknown
- 2018-02-22 CN CN202311534590.1A patent/CN117582521A/zh active Pending
- 2018-02-22 CN CN201880012429.9A patent/CN110312531A/zh active Pending
- 2018-02-22 CR CR20190361A patent/CR20190361A/es unknown
- 2018-02-22 CA CA3053069A patent/CA3053069A1/en active Pending
- 2018-02-22 AU AU2018223149A patent/AU2018223149B2/en active Active
- 2018-02-22 MX MX2019009442A patent/MX2019009442A/es unknown
- 2018-02-22 SG SG11201907334QA patent/SG11201907334QA/en unknown
- 2018-02-22 BR BR112019016409A patent/BR112019016409A2/pt unknown
- 2018-02-22 EP EP18707681.5A patent/EP3585441A1/en active Pending
- 2018-02-22 KR KR1020237019533A patent/KR20230093346A/ko active IP Right Grant
- 2018-02-22 KR KR1020197027415A patent/KR102544033B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-22 WO PCT/EP2018/054420 patent/WO2018154004A1/en unknown
- 2018-02-22 PE PE2019001564A patent/PE20191660A1/es unknown
-
2019
- 2019-04-05 US US16/376,419 patent/US10888624B2/en active Active
- 2019-08-06 EC ECSENADI201956271A patent/ECSP19056271A/es unknown
- 2019-08-08 DO DO2019000204A patent/DOP2019000204A/es unknown
- 2019-08-08 CL CL2019002240A patent/CL2019002240A1/es unknown
- 2019-08-12 IL IL268648A patent/IL268648B/en unknown
- 2019-08-15 PH PH12019501896A patent/PH12019501896A1/en unknown
- 2019-08-20 NI NI201900088A patent/NI201900088A/es unknown
- 2019-09-09 CO CONC2019/0009722A patent/CO2019009722A2/es unknown
-
2020
- 2020-11-11 US US17/095,043 patent/US11717574B2/en active Active
-
2023
- 2023-06-14 US US18/334,672 patent/US20240115716A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013532718A (ja) | 2010-08-06 | 2013-08-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | N−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター |
JP2014520105A (ja) | 2011-06-06 | 2014-08-21 | スターファーマ・ピーティーワイ・リミテッド | 高分子 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7074761B2 (ja) | 治療用デンドリマー | |
KR102388208B1 (ko) | 암을 치료하기 위한 거대 환형 mcl1 억제제 | |
JP6423425B2 (ja) | 結晶性ブロモドメインインヒビター | |
ES2523999T3 (es) | Dispersiones sólidas que contienen inhibidores de cinasas | |
CN108601839B (zh) | 用于治疗癌症的Bcl-2抑制剂和MEK抑制剂组合产品 | |
WO2018202910A1 (en) | Combination of antibiotic and bcl-2 inhibitor and uses thereof | |
AU2019322205B2 (en) | Dendrimer formulations | |
EA041072B1 (ru) | Терапевтические дендримеры | |
CN114853753B (zh) | 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物及其在制备FGFR抑制剂中的用途 | |
JP5727598B2 (ja) | キナーゼ阻害剤の結晶形 | |
JP5711814B2 (ja) | キナーゼ阻害剤の結晶形態 | |
US20170197980A1 (en) | N-(4-phenyl)-n'-(3-fluorophenyl)urea docusate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210128 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210128 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220215 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220426 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220512 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7074761 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |