KR101533268B1 - 아폽토시스 촉진제 - Google Patents

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윌리엄 제이 맥셀란
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Abstract

본 발명은 항아폽토시스 계열 단백질 구성원의 활성을 억제하는 화합물, 당해 화합물을 함유하는 조성물, 및 하나 이상의 항아폽토시스 계열 단백질 구성원이 발현되는 질환의 치료방법에 관한 것이다.

Description

아폽토시스 촉진제 {Apoptosis promoters}
본 발명은 항아폽토시스 Bcl-2 계열 단백질 구성원의 활성을 억제하는 화합물, 당해 화합물을 함유하는 조성물, 및 하나 이상의 항아폽토시스 계열 단백질 구성원이 발현되는 질환의 치료방법에 관한 것이다.
항아폽토시스 계열 단백질 구성원은 다수의 질환과 연관되기 때문에, 잠재적인 치료학적 약물 표적으로서의 연구 대상이다. 중재 치료 (interventional therapy)를 위한 중요한 표적은, 예를 들면, Bcl-2, Bcl-Xl 및 Bcl-w를 포함하는 Bcl-2 계열의 단백질이다. 최근 Bcl-2 계열 구성원의 억제제는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2005/049594호, 미국 특허 제6,720,338호 및 미국 특허 제7,030,115호와 같은 문헌에 보고되어 있다. 당해 기술분야에서 억제제가 표적 효소에 강하게 결합하는 것으로 알려져 있지만, 이는 화합물이 추가의 또는 연속되는 약물 개발을 위해 조사되는 바에 따라 고려되어야 하는 다수의 파라메터들 중의 하나일 뿐이다. 본 발명은 아폽토시스 (apoptosis)를 촉진시키며 세포 효력 (potency), 경구 생물학적 이용 가능성 (oral bioavailability), 약동학적 활성 및/또는 효능 (efficacy)에 있어서 증대되고 이례적인 특성들을 입증하는 일련의 화합물에 관한 것이다.
[발명의 요약]
본 발명의 하나의 양태는 화학식 II의 화합물, 치료학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 프로드럭의 염 및 이의 대사물을 포함한다.
[화학식 II]
Figure 112014046832417-pat00001
위의 화학식 II에서,
X3은 Cl 또는 F이고,
X4는 아제판-1-일, 모르폴린-1-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고, R0는
Figure 112014046832417-pat00002
이거나,
X4는 아제판-1-일, 모르폴린-1-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일이고, R0는
Figure 112014046832417-pat00003
이거나,
X4는 N(CH3)2 또는 모르폴린-1-일이고, R0는
Figure 112014046832417-pat00004
이며,
여기서, X5는 CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8은 F, Cl, Br 또는 I이다.
또 다른 양태는
X3이 Cl 또는 F이고,
X4가 아제판-1-일, 모르폴린-1-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고, R0가
Figure 112014046832417-pat00005
이거나,
X4가 아제판-1-일, 모르폴린-1-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일이고, R0가
Figure 112014046832417-pat00006
이거나,
X4가 N(CH3)2 또는 모르폴린-1-일이고, R0가
Figure 112014046832417-pat00007
이며,
여기서, X5가 CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7이 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8이 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 II의 화합물, 치료학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 프로드럭의 염 및 이의 대사물을 포함한다.
또 다른 양태는
X3이 Cl 또는 F이고,
X4가 아제판-1-일, 모르폴린-1-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고,
R0가
Figure 112014046832417-pat00008
이며,
여기서, X5가 CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고, X6 및 X7이 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8이 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 II의 화합물, 치료학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 프로드럭의 염 및 이의 대사물을 포함한다.
또 다른 양태는
X3이 Cl 또는 F이고,
X4가 아제판-1-일, 모르폴린-1-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일이고,
R0가
Figure 112014046832417-pat00009
이며,
여기서, X6 및 X7이 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고, X8이 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 II의 화합물, 치료학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 프로드럭의 염 및 이의 대사물을 포함한다.
또 다른 양태는
X3이 Cl 또는 F이고,
X4가 N(CH3)2 또는 모르폴린-1-일이고,
R0가
Figure 112014046832417-pat00010
이며,
여기서, X8이 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 II의 화합물, 치료학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 프로드럭의 염 및 이의 대사물을 포함한다.
또 다른 양태는
X3이 F이고,
X4가 모르폴린-1-일이고,
R0가
Figure 112014046832417-pat00011
이며,
여기서, X5가 C(CH3)2이고, X6 및 X7이 둘 다 메틸이고, X8이 Cl인 화학식 II의 화합물, 치료학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 프로드럭의 염 및 이의 대사물을 포함한다.
또 다른 양태는
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(이소프로필(메틸)아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-1-사이클로헵텐-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(이소프로필(메틸)아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
4-(((1R)-3-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(이소프로필(메틸)아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(1,4-옥사제판-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
4-(((1R)-3-(아제판-1-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((4-(4-클로로페닐)-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(이소프로필(메틸)아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(이소프로필(메틸)아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-1-((페닐설파닐)메틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-1-((페닐설파닐)메틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-1-((페닐설파닐)메틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-1-((페닐설파닐)메틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-1-((페닐설파닐)메틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(이소프로필(메틸)아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐) 벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-1-((페닐설파닐)메틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
3-((클로로(디플루오로)메틸)설포닐)-N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-1-((페닐설파닐)메틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드,
N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-바이페닐)-2-일)메틸)-1-피페라지닐)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드 및
N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-바이페닐)-2-일)메틸)-1-피페라지닐)벤조일)-4-(((1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드, 치료학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 프로드럭의 염 및 이의 대사물을 포함한다.
또 다른 양태는 하나 이상의 항아폽토시스 Bcl-XL 단백질, 항아폽토시스 Bcl-2 단백질 또는 항아폽토시스 Bcl-w 단백질이 발현되는 질환의 치료를 위한 조성물을 포함하며, 당해 조성물은 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 하나 이상의 항아폽토시스 Bcl-XL 단백질, 항아폽토시스 Bcl-2 단백질 또는 항아폽토시스 Bcl-w 단백질이 발현되는 환자에서 질환의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물을 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 비정상적인 세포 성장 및/또는 규제되지 않은 아폽토시스의 질환, 예를 들면, 암, 중피종 (mesothioloma), 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암 (cancer of the head or neck), 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 난소암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장 (위, 결장직장 및 십이지장), 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 (hepatic duct) 및 담도 (billiary duct)), 1기 또는 2기 중추신경계 종양, 1기 또는 2기 뇌종양, 호치킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장 및 수뇨관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1기 중추신경계 림프종, 비호치킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 척수 축 종양, 뇌간 교세포종, 뇌하수체선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담도암, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 이들의 배합된 형태의 치료를 위한 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 난소암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장 (위, 결장직장 및 십이지장), 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 및 담도), 1기 또는 2기 중추신경계 종양, 1기 또는 2기 뇌종양, 호치킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장 및 수뇨관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1기 중추신경계 림프종, 비호치킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교세포종, 뇌하수체선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담도암, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 위에서 기술한 암 중의 하나 이상의 조합된 형태를 치료하는 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 및 비장암 치료용 조성물을 포함하며, 당해 조성물은 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 및 비장암의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 하나 이상의 항아폽토시스 Bcl-XL 단백질, 항아폽토시스 Bcl-2 단백질 또는 항아폽토시스 Bcl-w 단백질이 발현된 환자에서 질환의 치료를 위한 조성물을 포함하며, 당해 조성물은 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 하나 이상의 항아폽토시스 Bcl-XL 단백질, 항아폽토시스 Bcl-2 단백질 또는 항아폽토시스 Bcl-w 단백질이 발현된 환자에서 질환의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 난소암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장 (위, 결장직장 및 십이지장), 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 및 담도), 1기 또는 2기 중추신경계 종양, 1기 또는 2기 뇌종양, 호치킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장 및 수뇨관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1기 중추신경계 림프종, 비호치킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교세포종, 뇌하수체선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담도암, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 위에서 기술한 암 중의 하나 이상의 조합된 형태의 치료를 위한 조성물을 포함하며, 당해 조성물은 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 및 하나의 추가의 치료제 또는 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 난소암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장 (위, 결장직장 및 십이지장), 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 및 담도), 1기 또는 2기 중추신경계 종양, 1기 또는 2기 뇌종양, 호치킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장 및 수뇨관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1기 중추신경계 림프종, 비호치킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교세포종, 뇌하수체선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담도암, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 위에서 기술한 암 중의 하나 이상의 조합된 형태의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 및 하나의 추가의 치료제 또는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 난소암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장 (위, 결장직장 및 십이지장), 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 및 담도), 1기 또는 2기 중추신경계 종양, 1기 또는 2기 뇌종양, 호치킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장 및 수뇨관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 1기 중추신경계 림프종, 비호치킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교세포종, 뇌하수체선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담도암, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 위에서 기술한 암 중의 하나 이상의 조합된 형태의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 및 하나 이상의 에토포시드, 빈크리스틴 CHOP, 리툭시마브, 라파마이신, R-CHOP 또는 볼테조미브를 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 B-세포 림프종의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 II의 화합물 및 에토포시드를 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 B-세포 림프종의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 II의 화합물 및 빈크리스틴을 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 B-세포 림프종의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 II의 화합물 및 CHOP를 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 B-세포 림프종의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 II의 화합물 및 리툭시마브를 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 B-세포 림프종의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 II의 화합물 및 라파마이신을 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 맨틀 세포 림프종의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 II의 화합물 및 R-CHOP를 투여함을 포함한다.
또 다른 양태는 환자의 맨틀 세포 림프종의 치료 방법을 포함하며, 당해 방법은 환자에게 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 II의 화합물 및 볼테조미브를 투여함을 포함한다.
도 1은 B-세포 림프종에 대한 실시예 1, 에토포시드 (etoposide) 및 이들의 배합물의 종양 형성 방지 (antitumorigenesis)를 비교한 것이다.
도 2는 B-세포 림프종에 대한 실시예 1, 빈크리스틴 (vincristine) 및 이들의 배합물의 종양 형성 방지를 비교한 것이다.
도 3은 B-세포 림프종에 대한 실시예 1, CHOP 및 이들의 배합물의 종양 형성 방지를 비교한 것이다.
도 4는 B-세포 림프종에 대한 실시예 1, 리툭시마브 (rituximab) 및 이들의 배합물의 종양 형성 방지를 비교한 것이다.
도 5는 B-세포 림프종에 대한 실시예 1, 라파마이신 (rapamycin) 및 이들의 배합물의 종양 형성 방지를 비교한 것이다.
도 6은 맨틀 세포 (mantle cell) 림프종에 대한 실시예 1, R-CHOP 및 이들의 배합물의 종양 형성 방지를 비교한 것이다.
도 7은 맨틀 세포 림프종에 대한 실시예 1, 볼테조미브 (bortezomib) 및 이들의 배합물의 종양 형성 방지를 비교한 것이다.
본원에서 화합물의 각종 잔기들은 식별자 (숫자 및/또는 알파벳 윗첨자를 갖는 대문자)에 의해 나타내며, 특별하게 구체화될 수 있다.
모든 잔기 및 이들의 조합에 대해 적절한 원자가가 유지되며, 하나 이상의 원자를 갖는 1가 잔기가 이의 좌측 말단을 통해 부착되는 것으로 이해된다.
또한, 각종 잔기의 특정 양태는 동일한 식별자를 갖는 또 다른 특정 양태와 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "종양 형성 방지 (antitumorigenesis)"는 종양 성장의 감소를 의미한다.
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배위로 비대칭 치환된 탄소원자를 함유하며, 용어 "R" 및 "S"는 문헌 [참조: Pure, Appl. Chem. (1976) 45,13-10]에 정의되어 있는 바와 같다. R 배위 및 S 배위의 양이 동일한 비대칭 치환된 탄소원자를 갖는 화합물은 이들 탄소원자에서 라세미성이다. 하나의 배위가 나머지 하나의 배위를 초과하는 원자는, 과량, 바람직하게는 약 85 내지 90% 과량, 더욱 바람직하게는 약 95 내지 99% 과량, 보다 더 바람직하게는 약 99%를 초과하는 과량으로 존재하는 배위가 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미체 혼합물, 및 이들 화합물의 상대적 부분입체이성체와 절대적 부분입체이성체를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 Z 또는 E 배위로 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있으며, 용어 "Z"는 2개의 큰 치환체가 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일한 면에 존재하는 경우를 나타내고, 용어 "E"는 2개의 큰 치환체가 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대쪽 면에 존재하는 경우를 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 "Z"및 "E" 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 호변이성체 또는 이들의 평형 혼합물로서 존재할 수 있으며, 당해 화합물의 양자는 하나의 원자로부터 또 다른 원자로 이동한다. 호변이성체의 예로는 케토-에놀, 페놀-케토, 옥심-니트로소, 니트로-아시 (nitro-aci), 이민-에나민 (imine-enamine) 등이 비제한적으로 포함된다.
NH, C(O)OH, OH 또는 SH 잔기를 갖는 화학식 II의 화합물은 이에 부착된 프로드럭 형성 잔기를 가질 수 있다. 프로드럭 형성 잔기는 대사 공정에 의해 제거되며, 생체내에 유리된 NH, C(O)OH, OH 또는 SH를 갖는 화합물을 방출한다. 프로드럭은 용해도 및/또는 소수성, 위장관 내에서의 흡수, 생체 이용률, 조직 침투성 및 제거율과 같은 화합물의 약물동력학적 특성을 조절하는 데 유용하다.
또한, 시험관내 또는 생체내 대사 공정에 의해 생성된 화학식 II의 화합물의 대사물은 BCl-XL 단백질, Bcl-2 단백질 또는 Bcl-w 단백질과 같은 항아폽토시스 계열 단백질 구성원의 발현과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 탄소 (13C), 수소 (3H), 질소 (15N), 인 (32P), 황 (35S) 또는 요오드 (125I)의 방사성 동위원소로 방사성라벨링될 수 있다. 방사성 동위원소와 방사성 유도체화제 (derivitizing agent)를 반응시키거나 방사성라벨링된 중간체를 이의 합성 과정에 혼입함으로써, 방사성 동위원소를 화학식 II의 화합물 속에 혼입시킬 수 있다. 화학식 II의 방사성라벨링된 화합물은 예후 (prognostic) 및 진단 (diagnostic) 용도 뿐만 아니라 생체내 및 시험관내 이미지화 (imaging)에 유용하다
또한, 시험관내 또는 생체내에서 대사되어 화학식 II의 화합물을 생성시킬 수 있는 특정한 전구체 화합물은 Bcl-XL 단백질, Bcl-2 단백질 또는 Bcl-w 단백질과 같은 항아폽토시스 계열 단백질 구성원의 발현과 연관된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 산 부가 염, 염기성 부가 염 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물의 염은 이의 단리 과정에서 또는 이의 정제 과정에서 제조된다. 산 부가 염은 화학식 II의 화합물과 산의 반응으로부터 유도된 것이다. 따라서, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 중탄산염, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 중황산염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 글루타메이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 락토비오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 인산염, 피크레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트 염을 포함하는 화학식 II의 화합물의 염이 본 발명에 포함된다. 화학식 II의 화합물의 염기 부가 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온의 중탄산염, 탄산염, 수산화물 또는 인산염과 화학식 II의 화합물을 반응시켜서 유도된 것이다.
화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 볼내 (bucal), 안내, 경구, 삼투압, 비경구 (근육내, 복강내, 흉골내, 정맥내, 피하), 직장, 국소, 경피, 질내 및 동맥내 투여될 수 있으며 관절내 주사, 주입, 및 예를 들면, 스텐트에 의한 맥관계와 같은 신체 중에서의 배치에 의해 투여될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 치료학적 유효량은 치료의 수용체, 치료될 질환 및 이의 중증도, 당해 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 효능, 제거율 및 또 다른 약물의 동시 투여 여부에 좌우된다. 환자에게 매일 단일 투여하거나 분할하여 투여되는 조성물을 제조하는 데 사용되는 화학식 II의 화합물의 양은 체중 1kg당 약 0.03 내지 약 200mg이다. 단일 투여량의 조성물은 이들 양을 함유하거나 이의 약수 (submultiple)의 배합량을 함유한다.
화학식 II의 화합물은 부형제와 함께 또는 부형제의 부재하에 투여될 수 있다. 부형제로는, 흡수 촉진제, 항산화제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 에멀젼화제, 증량제, 충전제, 향미제, 보습제, 윤활제, 방향제, 방부제, 분사제, 방출제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물 등과 같은 캡슐화 물질 또는 첨가제가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
경구 투여되는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는 한천 (agar), 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머 (carbomer), 피마자유, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 코코아버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스-포비돈 (cross-povidone), 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로오스, 에틸 라우레에이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유 (germ oil), 글루코오스, 글리세롤, 땅콩유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 이소프로판올, 생리 식염수, 락토오스, 수산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 땅콩유, 인산칼륨 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화유, 참기름, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 인산나트륨 염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로오스, 표면활성제, 활석, 트래거캔스, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 트리글리세라이드, 물, 이들의 혼합물 등이 비제한적으로 포함된다. 안내 또는 경구 투여되는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아유, 땅콩유, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참기름, 물, 이들의 혼합물 등이 비제한적으로 포함된다. 삼투압 투여되는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는 클로로플루오로탄화수소, 에탄올, 물, 이들의 혼합물 등이 비제한적으로 포함된다. 비경구 투여되는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는 1,3-부탄디올, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 덱스트로오스, 배아유, 땅콩유, 리포좀, 올레산, 올리브유, 땅콩유, 링거액, 홍화유, 참기름, 대두유, U.S.P.액, 염화나트륨 등장액, 물, 이들의 혼합물 등이 비제한적으로 포함된다. 직장 또는 질내 투여되는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 이들의 혼합물 등이 비제한적으로 포함된다.
또한, 본 발명은, 환자에게 화학식 II의 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제 또는 이온화 방사선을 투여함을 포함하는, 비정상적 세포 성장 및/또는 통제되지 않는 아폽토시스, 예를 들면, 암을 포함하는 환자의 질병 상태를 치료하는 조합된 치료학적 방법을 포함한다.
당해 조합된 치료학적 방법은 임의의 바람직한 투여법 및/또는 계획법을 사용하여 화학식 II의 화합물의 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 이온화 방사선을 환자에게 투여함을 포함한다.
또한, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있는데, 추가의 치료제로는 이온화 방사선 또는 화학요법제가 있으며, 화학요법제로는 카보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 다카르바진 (dacarbazine), 덱사메타손 (dexamethasone), 도세탁셀 (docetaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 에토포시드 (etoposide), 플루다라빈 (fludarabine), 이리노테칸 (irinotecan), CHOP [C: Cytoxan
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(사이클로포스파미드); H: Adiamycin
Figure 112014046832417-pat00013
(하이드록시독소루비신); O: 빈크리스틴 (Oncovin
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) P: 프레드니손 (prednisone)], 파클리탁셀 (paclitaxel), 라파마이신, 리툭신 (Rituxin
Figure 112014046832417-pat00015
) (리툭시마브) 및 빈크리스틴 등이 비제한적으로 포함된다.
또한, 화학식 II의 화합물은 혈관신생 (angiogenesis) 억제제, 항증식제, 키나아제 억제제, 수용체 티로신 키나아제 억제제, 오로라 키나아제 억제제, polo-형 키나아제 억제제, bcr-abl 키나아제 억제제, 성장 인자 억제제, COX-2 억제제, 비스테로이드성 소염제 (NSAIDS: non-steroidal anti-inflammatory drug), 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입형 항생제, 백금 함유 제제, 성장 인자 억제제, 이온화 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포아이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변형제, 면역제 (immunological), 항체, 호르몬 치료제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 프로테아좀 억제제, HSP-90 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 (HDAC: histone deacetylase) 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, MEK 억제제, CDK 억제제, ErbB2 수용체 억제제, mTOR 억제제 및 이들의 배합물 및 기타 항종양제를 비제한적으로 포함하는 치료제와 배합된 화학요법제로서 유용한 것으로 예측된다.
혈관신생 억제제로는 EGFR 억제제, PDGFR 억제제, VEGFR 억제제, TTE2 억제제, IGFlR 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나아제-2 (MMP-2: matrix metalloproteinase-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나아제 9 (MMP-9) 억제제 트롬보스폰딘 유사체, 예를 들면, 트롬보스폰딘-1 및 N-Ac-Sar-Gly-Va1-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3 또는 이의 염 및 N-Ac-Sar-Gly-Va1-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3의 유사체, 예를 들면, N-Ac-GlyVa1-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 또는 이의 염이 비제한적으로 포함된다.
EGFR 억제제의 예로는 이레사 (Iressa) (게피티닙 (gefitinib)), 타세바 (Tarceva) (엘로티닙 (erlotinib) 또는 OSI-774), 어비턱스 (Erbitux) (세툭시마브 (Cetuximab)), EMD-7200, ABX-EGF, HR3, IgA 항체, TP-38 (IVAX), EGFR 융합 단백질, EGF-백신, 항-EGFr 면역리포좀 및 타이커브 (Tykerb) (라파티닙 (lapatinib))가 비제한적으로 포함된다.
PDGFR 억제제의 예로는 CP-673,451 및 CP-868596이 비제한적으로 포함된다.
VEGFR 억제제의 예로는 아바스틴 (Avastin) (베바시주마브 (bevacizumab)), 수텐트 (Sutent) (서니티닙 (sunitinib), SUl1248), 넥사바 (Nexavar) (소라페닙 (sorafenib), BAY43-9006), CP-547,632, 액시티닙 (axitinib) (AG13736), 작티마 (Zactima) (반데타닙 (vandetanib), ZD-6474), AEE788, AZD-2171, VEGF 트랩, 바탈라닙 (Vatalanib) (PTK-787, ZK-222584), 마쿠겐 (Macugen), IM862, 파조파닙 (Pazopanib) (GW786034), ABT-869 및 엔지오자임 (angiozyme)이 비제한적으로 포함된다.
트롬보스폰딘 유사체의 예로는 TSP-1 및 ABT-510이 비제한적으로 포함된다.
오로라 키나아제 억제제의 예로는 VX-680, AZD-1152 및 MLN-8054가 비제한적으로 포함된다.
polo-형 키나아제 억제제의 예로는 BI-2536이 비제한적으로 포함된다.
bcr-abl 키나아제 억제제의 예로는 글리벡 (Gleevec) (이마티닙 (imatinib)) 및 다사티닙 (Dasatinib) (BMS354825)이 비제한적으로 포함된다.
백금 함유 제제의 예로는 시스플라틴 (cisplatin), 파라플라틴 (Paraplatin) (카보플라틴 (carboplatin)), 엡타플라틴 (eptaplatin), 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴, 엘록사틴 (Eloxatin) (옥살리플라틴 (oxaliplatin)) 또는 사트라플라틴 (satraplatin)이 비제한적으로 포함된다.
mTOR 억제제의 예로는 CCI-779, 라파마이신, 템시롤리무스 (temsirolimus), 에버롤리무스 (everolimus), RAD001 및 AP-23573이 비제한적으로 포함된다.
HSP-90 억제제의 예로는 겔다나마이신 (geldanamycin), 라디시콜 (radicicol),17-AAG, KOS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, 마이코그랩 (Mycograb), CNF-2024, PU3, PU24FC1, VER49009, IPI-504, SNX-2112 및 STA-9090이 비제한적으로 포함된다.
히스톤 데아세틸라아제 억제제 (HDAC)의 예로는 수베로일라닐라이드 하이드록삼산 (SAHA: suberoylanilide hydroxamic acid), MS-275, 발프로산, TSA, LAQ-824, 트라폭신 (Trapoxin) 및 뎁시펩티드 (Depsipeptide)가 비제한적으로 포함된다.
MEK 억제제의 예로는 PD325901, ARRY-142886, ARRY-438162 및 PD98059가 비제한적으로 포함된다.
CDK 억제제의 예로는 플라보피리돌 (flavopyridol), MCS-5A, CVT-2584, 셀리시클리브 (seliciclib) (CYC-202, R-로스코비틴 (roscovitine)), ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387,032, PD0332991 및 AZD-5438이 비제한적으로 포함된다.
COX-2 억제제의 예로는 CELEBREX™ (셀레콕시브 (celecoxib)), 파레콕시브 (parecoxib), 데라콕시브 (deracoxib), ABT-963, MK-663 (에토리콕시브 (etoricoxib)), COX-189, 루미라콕시브 (Lumiracoxib), BMS347070, RS 57067, NS-398, 벡스트라 (Bextra) (발데콕시브 (valdecoxib)), 파라콕시브 (paracoxib), 바이옥스 (Vioxx) (로페콕시브 (rofecoxib)), SD-8381, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일-페닐-1H-피롤, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 및 아르콕시아 (Arcoxia) (에토리콕시브 (etoricoxib))가 비제한적으로 포함된다.
비스테로이드성 소염제 (NSAID)의 예로는 살살레이트 (Salsalate) (아미게식 (Amigesic)), 디플루니살 (Diflunisal) (돌로비드 (Dolobid)), 이부프로펜 (Ibuprofen) (모트린 (Motrin)), 케토프로펜 (Ketoprofen) (오루디스 (Orudis)), 나부메톤 (Nabumetone) (렐라펜 (Relafen)), 피록시캄 (Piroxicam) (펠덴 (Feldene)), 나프록센 (Naproxen) (알레베 (Aleve), 나프로신 (Naprosyn)), 디클로페낙 (Diclofenac) (볼타렌 (Voltaren)), 인도메타신 (Indomethacin) (인도신 (Indocin)), 설린닥 (Sulindac) (클리노릴 (Clinoril)), 톨메틴 (Tolmetin) (톨렉틴 (Tolectin)), 에토돌락 (Etodolac) (로딘 (Lodine)), 케토롤락 (Ketorolac) (톨라돌 (Toradol)) 및 옥사프로진 (Oxaprozin) (데이프로 (Daypro))이 비제한적으로 포함된다.
ErbB2 수용체 억제제의 예로는 CP-724-714, CI-1033, 카네르티닙 (canertinib), 허셉틴 (Herceptin) (트랜스추마브 (trastuzumab)), 오미타그 (Omitarg) (2C4, 페추주마브 (petuzumab)), TAK-165, GW-572016 (로나파르닙 (Ionafarnib)), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 백신), APC8024 (HER2 백신), 항-HER/2neu 이중특이성 (bispecific) 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼관능성 이중특이성 항체, mAB AR-209 및 mAB 2B-1이 비제한적으로 포함된다.
알킬화제의 예로는 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실 (Chlorambucil), 멜팔란 (melphalan), 부설판 (busulfan), 미토브로니톨, 카보퀴온 (carboquone), 티오테파 (thiotepa), 라니무스틴 (ranimustine), 니무스틴 (nimustine), 테모졸로미드 (temozolomide), AMD-473, 알트레타민 (altretamine), AP-5280, 아파지퀴온 (apaziquone), 브로스탈리신 (brostallicin), 벤다무스틴 (bendamustine), 카무스틴 (carmustine), 에스트라무스틴 (estramustine), 포테무스틴 (fotemustine), 글루포스파미드, KW-2170, 마포스파미드, 미톨락톨 (mitolactol), 카무스틴 (BCNU), 로무스틴 (lomustine) (CCNU), 부설판, 트레오설판 (Treosulfan), 데카바진 (Decarbazine) 및 테모졸로미드가 비제한적으로 포함된다.
항대사물의 예로는 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 머캅토퓨린, 5-플루오로우라실 (5-FU)과 같은 우라실 유사체 단독 또는 류코보린과의 배합물, 테가퍼 (tegafur), UFT, 독시플루리딘 (doxifluridine), 카모퍼 (carmofur), 사이타라빈 (cytarabine), 사이타라빈 옥포스페이트 (cytarabine ocfosfate), 에노시타빈 (enocitabine), S-1, 알림타 (Alimta) (프레메트렉세드 (premetrexed) 이나트륨, LY231514, MTA), 겜자 (Gemzar) (겜시타빈 (gemcitabine)), 플루다라빈 (fludarabine), 5-아자사티딘, 카페시타빈 (capecitabine), 클라드리빈 (cladribine), 클로파라빈 (clofarabine), 데시타빈 (decitabine), 에플로니틴 (eflornithine), 에트닐사이티딘 (ethnylcytidine), 사이토신 아라비노시드 (cytosine arabinoside), 하이드록시우레아, TS-1, 멜팔란, 넬라라빈 (nelarabine), 놀라트렉세드 (nolatrexed), 옥포세이트 (ocfosate), 이나트륨 프레메트렉세드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔 (pelitrexol), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 트리아핀 (triapine), 트리메트렉세이트 (trimetrexate), 비다라빈 (vidarabine), 빈크리스틴, 비노렐빈 (vinorelbine), 마이코페놀산 (mycophenolic acid), 티아조푸린 (tiazofurin), 리바비린 (Ribavirin), EICAR, 하이드록시우레아 및 데페록사민 (deferoxamine)이 비제한적으로 포함된다.
삽입형 항생제를 포함하는 항생제의 예로는 아클라루비신 (aclarubicin), 악티노마이신 D와 같은 악티노마이신, 아무로비신, 안나마이신, 아드리아마이신, 블레오마이신 a, 블레오마이신 b, 다우노루비신 (daunorubicin), 독소루비신 (doxorubicin), 엘사미트루신 (elsamitrucin), 에피르부신 (epirbucin), 글라부신 (glarbuicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신 C (mitomycin C), 네모루비신 (nemorubicin), 네오카지노스타틴 (neocarzinostatin), 페플로마이신 (peplomycin), 피라루비신 (pirarubicin), 레베카미신 (rebeccamycin), 스티말라머 (stimalamer), 스트렙토조신 (streptozocin), 발루비신 (valrubicin), 지노스타틴 및 이들의 배합물이 비제한적으로 포함된다.
토포아이소머라제 억제제의 예로는 아클라루비신, 아모나피드 (amonafide), 벨로테칸 (belotecan), 캄포테틴 (camptothecin), 10-하이드록시캄포테틴, 9-아미노캄포테틴, 디플로모테칸 (diflomotecan), 이리노테칸 HCL (irinotecan HCL) (캄포사 (Camptosar)), 에도테카린 (edotecarin), 에피루비신 (epirubicin) (엘렌스 (Ellence)), 에토포시드, 엑사테칸 (exatecan), 기마테칸 (gimatecan), 루르토테칸 (lurtotecan), 오라테신 (orathecin) (수퍼겐 (Supergen)), BN-80915, 미톡산트론 (mitoxantrone), 피라르부신 (pirarbucin), 픽산트론 (pixantrone), 루비테칸 (rubitecan), 소부족산 (sobuzoxane), SN-38, 타플루포시드 (tafluposide) 및 토포테칸 (topotecan)으로 이루어진 그룹들로부터 선택되는 하나 이상의 제제가 비제한적으로 포함된다.
항체의 예로는 리툭시마브, 세툭시마브, 베바시주마브 (Bevacizumab), 트라츠지마브 (Trastuzimab), 특정한 CD40 항체 및 특정한 IGFlR 항체가 비제한적으로 포함된다.
호르몬 치료제의 예로는 엑세메스탄 (exemestane) (아로마신 (Aromasin)), 류프롤리딘 아세테이트 (leuprolide acetate), 아나스트로졸 (anastrozole) (아리미덱스 (Arimidex)), 포스렐린 (fosrelin) (졸라덱스 (Zoladex)), 고세렐린 (goserelin), 독세칼시페롤 (doxercalciferol), 파드로졸 (fadrozole), 포르메스탄 (formestane), 타목시펜 시트레이트 (타목시펜), 카소덱스 (Casodex), 아바렐릭스 (Abarelix), 트렐스타 (Trelstar), 피나스테라이드 (finasteride), 풀베스트란트 (fulvestrant), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 라소폭시펜 (lasofoxifene), 래트록졸 (letrozole), 플루타미드 (flutamide), 비칼루타미드 (bicalutamide), 메게스테롤 (megesterol), 미페프리스톤 (mifepristone), 닐루타미드 (nilutamide), 덱사메타손, 프레디손 및 다른 글루코코르티코이드가 비제한적으로 포함된다.
레티노이드/델토이드의 예로는 세오칼시톤 (seocalcitol) (EB 1089, CB 1093), 렉사칼시트롤 (lexacalcitrol) (KH 1060), 펜레티니드 (fenretinide), 알리레티노인 (Aliretinoin), 벡사르텐 (Bexarotene) 및 LGD-1550이 비제한적으로 포함된다.
식물 알칼로이드의 예로는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 (vinorelbine)이 비제한적으로 포함된다.
프로테아좀 억제제의 예로는 볼테조미브 (벨케이드 (velcade)), MG132, NPI-0052 및 PR-171이 비제한적으로 포함된다.
면역학적 제제 (immunological)의 예로는 인터페론 및 다수의 기타 면역 증강제가 포함된다. 인터페론으로는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론, 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-la, 인터페론 감마-lb (액티뮨 (Actimmune)), 또는 인터페론 감마-nl 및 이들의 배합물이 비제한적으로 포함된다. 기타 제제로는 필그라스팀 (filgrastim), 렌티난 (lentinan), 시조필란 (sizofilan), 테라시스 (TheraCys), 우베니멕스 (ubenimex), WF-10, 알데스류킨 (aldesleukin), 알렘투주마브 (alemtuzumab), BAM-002, 데카르바진 (decarbazine), 다클리주마브 (daclizumab), 데닐류킨 (denileukin), 겜투주마브 오조가마이신 (gemtuzumab ozogamicin), 이브리투모마브 (ibritumomab), 이미퀴모드 (imiquimod), 레노그라스팀 (lenograstim), 렌티난 (lentinan), 흑색종 백신 (코릭사 (Corixa)), 몰그라모스팀 (molgramostim), OncoVAC-CL, 사르가라모스팀 (sargaramostim), 타소네르민 (tasonermin), 테클류킨 (tecleukin), 티말라신 (thymalasin), 토시투모마브 (tositumomab), 비룰리진 (Virulizin), Z-100, 에프라투주마브 (epratuzumab), 미투모마브 (mitumomab), 오레고보마브 (oregovomab), 펨투모마브 (pemtumomab) (Y-muHMFGl), 프로벤게 (Provenge) (덴드레온 (Dendreon)), CTLA4 (cytotoxic lymphocyte antigen 4) (세포독성 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 제제, 예를 들면, MDX-010가 비제한적으로 포함된다.
생물학적 반응 변형제의 예로는, 살아있는 유기체의 방어 기재 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은, 조직 세포가 항종양 활성을 갖도록 하는 생물학적 반응을 변형시키는 제제가 있다. 이와 같은 제제로는 크레스틴 (krestin), 렌티난 (lentinan), 시조피란 (sizofiran), 피시바닐 (picibanil) 및 우베니멕스 (ubenimex)가 포함된다.
피리미딘 유사체의 예로는 5-플루오로우라실, 플록수리딘 (Floxuridine), 독시플루리딘 (Doxifluridine), 라티트렉세드 (Ratitrexed), 사이타라빈 (cytarabine) (ara C), 사이토신 아라비노시드 (cytosine arabinoside), 플루다라빈 (Fludarabine) 및 겜시타빈 (Gemcitabine)이 비제한적으로 포함된다.
퓨린 유사체의 예로는 머캅토퓨린 및 티오구아닌이 비제한적으로 포함된다.
유사분열 억제제의 예로는 ABT-751, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론 D (epothilone D) (KOS-862) 및 ZK-EPO가 비제한적으로 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 방사선치료의 효능을 증대시키기 위한 방사선증감제 (radiosensitizer)로서 사용할 수 있다. 방사선치료의 예로는 외부 빔 방사선치료 (XBRT: external beam radiotherapy), 또는 원격 방사선치료 (teletherapy), 근접 방사선치료 (brachtherapy) 또는 밀봉 소스 (sealed source) 방사선치료, 개봉 소스 (unsealed source) 방사선치료가 비제한적으로 포함된다.
또한, 화학식 II의 화합물은, 제나센스 (Genasense), 파니투무마브 (Panitumumab), 제발린 (Zevalin), 벡사 (Bexar) (코릭사 (Corixa)), 아바렐릭스 (Abarelix), 알림타 (Alimta), EPO906, 디스코더몰라이드 (discodermolide), 네오바스타트 (Neovastat), 엔자스타우린 (enzastaurin), 콤브레스타틴 A4P (Combrestatin A4P), ZD-6126, AVE-8062, DMXAA, 티미택 (Thymitaq), 테모다르 (Temodar), 레블리미드 (Revlimid), 사이팻 (Cypat), 히스테렐린 (Histerelin), 플레나이지스 (Plenaizis), 아트라센탄 (Atrasentan), 사트라플라틴, 탈로마이드 (thalomide) (탈리도미드 (Thalidomide)), 테라토프 (theratope), 테밀리펜 (Temilifene), ABI-007, 에비스타 (Evista), 아타메스탄 (Atamestane), 자이오탁스 (Xyotax), 타그레틴 (Targretin), 트리아존 (Triazone), 아포신 (Aposyn), 네바스타트 (Nevastat), 세플렌 (Ceplene), 오라테신 (Orathecin), 바이룰리진 (Virulizin), 가스트리뮨 (Gastrimmune), DX-8951f, 온코나제 (Onconase), BEC2, 사이트린 (Xcytrin), 세박 (CeaVac), 뉴트렉신 (NewTrexin), 오바렉스 (OvaRex), 오시뎀 (Osidem), 애드백신 (Advexin), RSRl3 (에파프록시랄 (efaproxiral)), 코타라 (Cotara), NBI-3001 (IL-4), 칸박신 (Canvaxin), GMK 백신, PEG 인터페론 A, 탁소프렉신 (Taxoprexin), TNF에라데 (TNFerade) (제네 백 (GeneVac))와 같은 유전자 치료제, 인터페론-알파, 인터페론-감마, 종양 괴사 인자, 로바스타틴, 스타우로스포린 (staurosporine), 닥티노마이신, 조루비신 (zorubicin), 보센탄 (Bosentan), 암플리겐 (ampligen), 이반드론산 (ibandronic acid), 밀테포신 (miltefosine), L-아스파라기나아제 (L-asparaginase), 프로카바진 (procarbazine), 하이드록시카바미드, 페가스파가아제 (pegaspargase), 펜토스타틴, 타자로튼 (tazarotne), 텔사이타 (Telcyta), 트레티노인 (tretinoin), 아시트레틴 (acitretin), 졸렌드론산 (zolendronic acid), 할로푸기논 (halofuginone), 레비마스타트 (rebimastat), 레모바브 (removab), 스콸아민, 우크래인 (ukrain), 파디탁셀 (paditaxel), 지네카드 (Zinecard), 비탁신 (Vitaxin), 안트라사이클린, 안티폴레이트 (antifolate), 항에스트로겐제, 항미세소관제, 항-안드로겐제, 아로마타아제 억제제, Ca2 + 아데노신 트리포스페이트 (ATP: adenosine triphosphate)아제 억제제, 사이토신 (cytosine) 유사체, 델디하이드로폴레이트 (deldihydrofolate) 리덕타아제 억제제, 데옥시리보뉴클레오산 (DNA: deoxyribonucleic acid) 토포아이소머라제 억제제, (HSP)-90 억제제, 면역치료제, 이노신 모노포스페이트 (IMP: inosine monophosphate) 데하이드로게나아제 억제제, 이소프레닐화 억제제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 작용제, 라포마이신의 포유동물 표적 (mammalian target of rapomycin) (mtor) 억제제, 다제 내성 (MDR: multi-drug resistance) 억제제, 마이토마이신, 광역학 치료법 (photodynamic therapy), 리보뉴클레오티드 리덕타아제 억제제, 트롬보스폰딘 모사체 (mimetics), 빈카 알칼로이드, 비타민 D3 유사체, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아 또는 이의 염, N-(4-(4-아미노티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-N'-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 또는 이의 염, 캄파테신 (campathecin), CB1093, CHIR258, CNF-101, CNF-1001, CP547632, 데메톡시하이포크렐린 A (demethoxyhypocrellin A), 17-디메틸아미노에틸아미노-l7-데메톡시겔다나마이신, EB 1089, 에오틸론 D (eothilone D), 에피루비신 (epirubicin), 5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드 (EICAR), 엘로티닙 (erlotinib), N-(2-(4-하이드록시아닐리노)-3-피리디닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드 또는 이의 염, 이마티납 (imatinab), IPI-504, KH 1060, LAQ824, 로무스틴 (lomustine), 1-메틸-4-페닐피리디늄, MLN-518, 니트로소우레아, 광감작제 Pc4, 프탈로시아닌, 플리카마이신 (plicamycin), 레티노이드, 예를 들면, 페우레티나이드 (pheuretinide), 서니티닙 (sunitinib), 탁솔 (taxol), 테니포사이드 (teniposide), 탑시가르긴 (thapsigargin), 트리코스타틴 A (trichostatin A), 베라피밀 (verapamil), 베르토포르핀 (vertoporfin), ZK-EP, polo-형 키나아제 억제제, 프로테아좀 억제제 또는 이들의 배합물로부터 선택된 다른 항종양제와 배합될 수 있다.
BAX 및 BAD 펩티드는 문헌 [참조: Zhang, H. C, Nimmer, P., Rosenberg, S. H., Ng, S. C, and Joseph, M. (2002). Development of a High-Throughput Fluorescence Polarization Assay for BcI-X(L). Analytical Biochemistry 307, 70-75]에 공지되어 있다.
Bcl-XL 단백질에 대한 화학식 II의 화합물의 결합 친화성은 당해 단백질의 활성의 억제의 지표이다. Bcl-XL 단백질에 대한 화학식 II의 화합물의 결합 친화력을 측정하기 위해, 각각의 실시예들을 DMSO에서 100μM 내지 1pM의 농도로 희석시키고, 96웰 미세적정 플레이트 (microtiter plate)의 각각의 웰에 가하였다. 웰 1개당 125㎕의 분석 완충액 (20mM 인산염 완충액 (pH 7.4), 1mM EDTA, 50mM NaCl, 0.05% PF-68), 6nM Bcl-XL 단백질 [문헌 (참조: Science 1997, 275, 983-986)에 기재된 바에 따라 제조됨], 1nM 플루오레세인 라벨링된 BAD 펩티드 (본 실험에서 자체 제조됨), 및 당해 화합물의 DMSO 용액을 포함하는 혼합물을 2분 동안 진탕하고 LJL 분석기 (LJL Analyst) (미국 캘리포니아에 소재한 엘제이엘 바이오 시스템스 (LJL Bio Systems) 제조) 속에 넣었다. 음성 대조군 (DMSO, 15nM BAD 펩티드, 분석 완충액) 및 양성 대조군 (DMSO, 1nM BAD 펩티드, 6nM Bcl-XL, 분석 완충액)을 사용하여 분석 범위를 측장하였다. 분극화는 실온에서 연속 플루오레세인 램프 (여기 485nm, 발광 530nm)를 사용하여 측정하였다. 억제율 (%)은 수학식 "(1-((웰의 mP 값 - 음성 대조군)/범위)) ×100%"으로 산출하였다. 결과는 표 1에 정리되어 있다.
Bcl-2 단백질에 대한 화학식 II의 화합물의 결합 친화성은 당해 단백질의 활성의 억제의 지표이다. Bcl-2 단백질에 대한 화학식 II의 화합물의 결합 친화력을 측정하기 위해, 각각의 실시예들을 DMSO에서 10μM 내지 10pM의 농도로 희석시키고, 96웰 미세적정 플레이트의 각각의 웰에 가하였다. 웰 1개당 125ℓ의 분석 완충액 (20mM 인산염 완충액 (pH 7.4), 1mM EDTA, 50mM NaCl, 0.05% PF-68), 10nM Bcl-2 단백질 {문헌 [참조: PNAS 2001, 98, 3012-3017]에 기재된 바에 따라 제조됨}, 1nM 플루오레세인-라벨링된 BAX 펩티드 (본 실험에서 자체 제조됨), 및 당해 실시예들의 DMSO 용액을 포함하는 혼합물을 2분 동안 진탕하고 LJL 분석기 (미국 캘리포니아에 소재한 엘제이엘 바이오 시스템스 제조) 속에 넣었다. 분극화를 실온에서 연속 플루오레세인 램프 (여기 485nm, 발광 530nm)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 1에 정리되어 있다.
이들 데이터는 화학식 II의 화합물이 항아폽토시스 Bcl-XL 단백질 및 항아폽토시스 Bcl-2의 억제제의 결합제 및 억제제로서 유용함을 입증한다.
화학식 II의 화합물이 Bcl-XL 및 Bcl-2의 활성을 결합 및 억제하기 때문에, 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 항아폽토시스 Bcl-w 단백질과 같은 Bcl-XL 및 Bcl-2와 구조 상동성 (structural homology)이 밀접한 항아폽토시스 계열 단백질 구성원의 억제제로서 사용할 수도 있는 것으로 예측된다.
따라서, 화학식 II의 화합물은 항아폽토시스 Bcl-XL 단백질, 항아폽토시스 Bcl-2 단백질, 항아폽토시스 Bcl-w 단백질 또는 이들의 배합물이 발현되는 질환의 치료에 사용할 수 있는 것으로 예측된다.
사람 종양 세포주에서의 세포 효능의 측정
NCI-H146 (미국 버지니아주 매나사스에 소재한 ATCC 제조) 사람 소세포 폐암종 세포를, 용적 100㎕의 조직 배양 배지 중에서 96웰 조직 배양 플레이트에 웰 1개당 세포 50000개를 평판 배양하였으며, 당해 조직 배양 배지는 태아 소 혈청 (fetal bovine serum) 대신 10% 인간 혈청 [인비트로겐 (Invitrogen), 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)이 보충되고, 흥미있는 화합물의 일련의 2배 희석액 10 내지 0.020μM으로 처리되었다. 각각의 농도는 적어도 3회의 별도의 시험 동안 2중으로 시험하였다. 48시간 동안 화합물을 처리한 후, 성장 가능한 세포의 개수는, 제조업자의 추천 (미국 위스콘신주 매디슨에 소재한 프로메가 코포레이션 (Promega Corp.))에 따라 셀 티터 96 (CellTiter
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96) AQueous 비방사성 세포 증식 MTS 분석을 사용하여 측정하였다. 결과는 표 1에 정리되어 있다.
래트에 대한, 선택된 화합물의 약물동력학적 평가
스프레그-돌리 (Sprague-Dawley) 유도된 수컷 래트 (1개 그룹당 n = 3)에게 2mg/kg을 정맥내 단일 투여하거나 5mg/kg을 경구 단일 투여한 후에 본 발명의 화합물의 약물동력학적 거동을 측정하였다. 당해 화합물은 경구 및 정맥내 투여용 PEG-400 제형 중의 10% DMSO 용액 2mg/mL으로서 제조하였다. 광 에테르 마취제하에, 서방형 환제 (slow bolus) (약 1 내지 2분)로서 래트의 경정맥 중에 1㎖/kg 정맥내 투여하였다. 경구 용량은 위관주입법 (gavage)에 의해 투여하였다. 투여한지 0.1시간 (정맥내 투여에 한함), 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간이 지난 후에 각각의 래트의 꼬리 정맥으로부터 일련의 혈액 샘플을 수득하였다. 헤파린화된 샘플을 완전히 혼합하고 빙욕 속에 넣었다. 원심분리하여 혈장을 분리하고, 분석 전에 동결 저장하였다. 결과는 표 1에 정리되어 있다.
아세토니트릴에 의한 단백질 침전을 사용하여, 분석 대상 화합물을 혈장으로부터 분리하였다. 96웰 폴리프로필렌 깊은 웰 플레이트 중에서, 혈장 (100 내지 200㎕, 샘플 또는 스파이크 표준액 (spiked standard)) 분취액 (aliquot)을 내부 표준액 (아세토니트릴 중에서 제조된, 구조적으로 관련된 유사체) 50㎕ 및 아세토니트릴 1㎖와 배합하였다. 당해 플레이트를 30초 동안 와동시키고, 원심분리 (3500rpm ×15분, 4℃)하였다. 자동화된 방식에서, 상청액을 깨끗한 96웰 플레이트로 옮겨 담았다. Micro-Vap™에서 저온 가열 (약 37℃) 및 무수 질소 스트림하에 샘플을 거의 건조될 정도로 증발시켰다. 아세토니트릴 중에서 5% DMSO 0.2㎖와 와동시키면서 샘플을 재구성시켰다. 아세토니트릴 분취액 0.1 내지 0.2ml:0.1% 트리플루오로아세트산 (20:80. 용적비)을 각각의 웰에 가하고, 추가로 30초 동안 와동시켰다. 플레이트를 원심분리시키고 (3500rpm ×15분, 4℃), HPLC-MS/MS 분석을 수행하였다. 샘플을 스파이크 혈장 표준액과 동시에 분석하였다. 각각의 연구에서 모든 샘플은 LC-MS/MS에서 단일 벳치로서 분석하였다.
분석 대상 화합물 및 내부 표준액을 서로 분리시키고, 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산 이동상 (50:50, 용적비)를 갖는 50 ×3mm Keystone Betasil CN 5㎛ 컬럼에서 유속 0.7㎖/min에서 오염물을 공추출하였다. Sciex API 300™ 생분자 질량 분석기에서, 가열된 흡입기 경계면을 사용하여, 분석을 수행하였다. Sciex MacQuan™ 소프트웨어를 사용하여 표제 화합물 및 내부 표준액의 피크 면적을 산출하였다. 래트 혈장의 스파이크 표준액의 피크 면적 비 (모 약제 (patent drug)/내부 표준액)로부터, 피크 면적 비 대 이론 농도의 최소 제곱 선형 회귀를 사용하여, 보정 곡선 (calibration curve)을 유도하였다. 일반적으로 당해 방법은, 평가된 정량 한계 0.01㎍/㎖로서, 표준 곡선 범위에 걸쳐 선형이다 (상관 계수가 0.99를 초과함). 각각의 동물에 대한 혈장 농도 데이터는 윈논린 (WinNonlin)을 사용하여 다중 지수 곡선 맞춤 (multi-exponential curve fitting)을 수행하였다. 혈장 농도-시간 프로파일에 대한 선형 사다리꼴 공식을 사용하여, 투여 후 0 내지 t시간 (최종의 측정 가능한 혈장 농도 시간) 동안의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC0 -t)을 계산하였다. 무한대로 외삽하고, 최종 소실률 상수 (terminal elimination rate constant)(β)로 나눈 최종의 측정 가능한 혈장 농도(Ct)로서 계산한 나머지 면적을 AUC0-t에 더하여, 곡선 아래의 총 면적을 계산하였다. 결과는 표 1에 정리되어 있다.
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Figure 112014046832417-pat00018
또한, 본 발명의 화합물은, 노출에 대한 효력의 비를 측정함으로써,국제 공개공보 제WO 2005/049594호에 기재된 화합물 (실시예 A 내지 N으로 식별됨)에 대해 시험할 수도 있다. 당해 측정치는 종종 AUC/EC50로 보고되며, 약력학적 활성의 유용한 측정치로서 약제학적 약물 발견 및 약물 개발 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 예시 화합물 및 국제 공개공보 제WO 2005/049594호에 기재된 화합물은 둘 다 H146 세포 분석법으로 래트에 대한 약물동력학적 평가에 대해, 둘 다 이미 기재된 바와 같이 시험하였다. 당해 결과는 표 2 및 표 3에 정리되어 있다. 데이터를 참조하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 화합물들보다 더욱 바람직한 약력학적 프로파일을 갖는다. 이들 결과로부터, 다수의 의견이 나올 수 있다. W1 위치에서 NO2 잔기를 갖는 화합물은 양호하거나 뛰어난 세포 효력을 갖는 경향이 있다. 그러나, 이들 동일한 화합물의 경구 생물학적 이용 가능성을 측정하는 경우, 노출이 불량하여 AUC/EC50 비가 0.5 내지 19.7이 될 수도 있다. 반면, W1 위치에 CF3 잔기를 갖는 화합물의 세포 분석이 시험되는 경우, 당해 결과들은, 이들 유도체가 비교적 불량한 효력을 가지며, 이와 동시에 경구 노출에 적합하다는 것을 입증한다. 다시, 당해 배합물은 전체 비가 약 2.8 내지 약 7.4 미만이다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은, CF3 잔기를 갖는 화합물의 경구 생물학적 이용 가능성을 유지하면서, NO2 잔기를 갖는 화합물과 동등한 세포 효력을 입증한다. 본 발명의 화합물의 비는 약 20 내지 약 550이다.
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Figure 112014046832417-pat00020
도 1 내지 7에 나타낸 바와 같이, 에토포시드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시마브, CHOP를 갖는 리툭시마브, 라파마이신 및 벨케이드와 병용되는 실시예 1의 효능에 관한 연구는, 실시예 1에서 이들 세포독성 제제 효능이 병용 치료 과정에서 상승적으로 증강되었음을 입증한다.
또한, 실시예 1 및 빈크리스틴을 포함하는 배합물의 경우 완전 종양 소실율이 10%였다.
또한, 실시예 1 및 리툭시마브를 포함하는 배합물의 경우 완전 종양 소실율이 70%였으며, 리툭시마브만을 사용하는 경우 종양 소실이 관찰되지 않았다.
또한, 실시예 1 및 라파마이신을 포함하는 배합물의 경우 완전 종양 소실율이 70%였으며, 라파마이신만을 사용하는 경우 종양 소실율이 10%였다.
또한, 실시예 1 및 CHOP 함유 리툭시마브를 포함하는 배합물의 경우 완전 종양 소실율이 90%였으며, CHOP 함유 리툭시마브만을 사용하는 경우 종양 소실율이 10%였다.
또한, 실시예 1 및 볼테조미브를 포함하는 배합물의 경우 완전 종양 소실율이 10%였으며, 볼테조미브만을 사용하는 경우 종양 소실이 관찰되지 않았다.
항아폽토시스 Bcl-XL 단백질, 항아폽토시스 Bcl-2 단백질, 항아폽토시스 Bcl-w 단백질 또는 이들의 배합물이 발현되는 질환으로는 암 및 자가면역 장애가 비제한적으로 포함되며 암으로는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구 백혈병 (단핵구성, 골수아세포성, 선암 (adenocarcinoma), 혈관육종 (angiosarcoma), 성상세포종, 골수단구성 (myelomonocytic) 및 전골수성 (promyelocytic)), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막 암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구 (과립구) 백혈병, 결장직장암, 두개인두종, 낭선 암종, 미만성 (diffuse) 거대 B-세포 림프종, 이상증식성 변화 (dysproliferative change) (이형성증 (dysplasia) 및 변질형성 (metaplasia)), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경교종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감한 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암종, 림프관내피육종 (lymphagioendotheliosarcoma), 림프관육종 (lymphangiosarcoma), 림프구성 백혈병, 림프종 (호치킨 림프종 및 비호치킨 림프종), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식 질환, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종 (medulloblastoma), 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 비소세포 폐암, 희소돌기교아세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두 암종, 송과체종양, 적혈구 증가증, 전립선암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 소세포 폐암종, 고체형 종양 (암종 및 육종), 소세포 폐암 편평 상피세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 발덴슈트롬 마크로글로브린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름 종양이 비제한적으로 포함되고 [참조: Cancer Res., 2000, 60, 6101-10 and Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia (1985)] 자가면역 장애로는 후천성 면역결핍증, 자가면역 림프증식성 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환, 및 혈소판 감소증이 비제한적으로 포함된다 [참조: Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384; Br. J. Haematol. 2000 Sep; 110(3): 584-90; Blood 2000 Feb 15;95(4): 1283-92; and New England Journal of Medicine 2004 Sep; 351(14): 1409-1418].
또한, 화학식 II의 화합물은 (에스트로겐-수용체 양성 유방암을 포함하는) 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, (소세포 폐암을 포함하는) 폐암, (여포성 또는 미만성 거대 B-세포를 포함하는) 림프종, (비호치킨 림프종을 포함하는) 림프종, 신경모세포종, 난소암, (호르몬-둔감한 전립선암을 포함하는) 전립선암, (생식 세포 고환암을 포함하는) 고환암과 같은 암 또는 신생물로부터 유도되는 세포의 성장을 억제할 것으로 사료된다.
또한, 화학식 II의 화합물은 배아 횡문근육종, 소아 급성 림프구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포 횡문근육종, 소아 미분화 상의세포종, 소아 미분화 거대 세포 림프종, 소아 미분화 수모세포종, 중추신경계의 소아 비정형 기형/황문양 종양, 소아 이중표현형 급성 백혈병, 소아 버키트 림프종, 원시 외배엽성 종양과 같은 종양의 유잉 계통의 소아암, 소아 미만성 미분화 윌름 종양, 소아 예후 양호성 윌름 종양, 소아 교아세포종 (glioblastoma), 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유도된 골수구종증 (myelocytomatosis), 소아 전-B-세포 암 (예를 들면, 백혈병), 소아 골육종 (psteosarcoma), 소아 횡문 신장 (rhabdoid kidney) 종양, 소아 횡문근육종, 및 림프종 및 피부암 [참조: 공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호]과 같은 소아 T-세포암과 같은 소아암 또는 신생물로부터 유도되는 세포의 성장을 억제할 것으로 사료되며 [참조: Cancer Res., 2000, 60, 6101-10]; 자가면역 장애로는 후천성 면역결핍증, 자가면역 림프증식성 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환 및 혈소판 감소증이 비제한적으로 포함된다 [참조: Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384; Br. J. Haematol. 2000 Sep; 110(3): 584-90; Blood 2000 Feb 15;95(4): 1283-92; and New England Journal of Medicine 2004 Sep; 351(14): 1409-1418].
화학식 II의 화합물은 화학적 합성 방법으로 제조할 수 있으며, 이의 예가 아래에 제시되어 있다. 이들 방법의 단계들의 순서는 가변적일 수 있으며, 시약, 용매 및 반응 조건은 특별히 언급된 바에 따라 대체될 수 있으며, 취약한 잔기는 필요에 따라 보호 또는 탈보호될 수 있음을 이해해야 한다.
C(O)OH 잔기를 위한 보호 그룹으로는 아세톡시메틸, 알릴, 벤조일메틸, 벤질, 벤질옥시메틸, 3급-부틸, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 디페닐메틸실릴, 에틸, 파라-메톡시벤질, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 메틸, 메틸티오메틸, 나프틸, 파라-니트로벤질, 페닐, n-프로필, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리에틸실릴, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 트리페닐메틸 등이 비제한적으로 포함된다.
C(O) 및 C(O)H 잔기를 위한 보호 그룹으로는 1,3-디옥실케탈, 디에틸케탈, 디메틸케탈, 1,3-디티아닐케탈, O-메틸옥심, O-페닐옥심 등이 비제한적으로 포함된다.
NH 잔기를 위한 보호 그룹으로는 아세틸, 알라닐, 벤조일, 벤질 (페닐메틸), 벤질리덴, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 3급-부톡시카보닐 (Boc), 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 디페닐메틸, 디페닐포스포릴, 포르밀, 메탄설포닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 페닐아세틸, 프탈로일, 석시닐, 트리클로로에톡시카보닐, 트리에틸실릴, 트리플루오로아세틸, 트리메틸실릴, 트리페닐메틸, 트리페닐실릴, 파라-톨루엔설포닐 등이 비제한적으로 포함된다.
OH 및 SH 잔기를 위한 보호 그룹으로는 아세틸, 알릴, 알릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐(Cbz), 벤조일, 벤질, 3급-부틸, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 3,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 디페닐메틸, 포르밀, 메탄설포닐, 메톡시아세틸, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 파라-메톡시벤질, 메톡시카보닐, 메틸, 파라-톨루엔설포닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리에틸실릴, 트리플루오로아세틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에틸, 트리페닐메틸, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐 등이 비제한적으로 포함된다.
본원에서 사용되는 약어가 지칭하는 의미는 다음과 같다. ADDP는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘이고, AD-믹스-β는 (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 및 K2SO4의 혼합물이고, AIBN는 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)이고, 9-BBN은 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난이고, (DHQD)2PHAL은 하이드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에틸 에테르이고, DBU는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이고, DIBAL은 디이소부틸알루미늄 수소화물이고, DIEA는 디이소프로필에틸아민이고, DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘이고, DME는 1,2-디메톡시에탄이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, dmpe는 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄이고, DMSO는 디메틸설폭사이드이고, dppb는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄이고, dppe는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄이고, dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이고, dppm는 1,1-비스(디페닐포스피노)메탄이고, EDAC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드이고, Fmoc는 플루오레닐메톡시카보닐이고, HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N',N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, HMPA는 헥사메틸포스포르아미드이고, IPA는 이소프로필 알코올이고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고, LHMDS는 리튬 비스(헥사메틸디실릴아미드)이고, MP-BH3는 거대다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로하이드라이드이고, LAH는 리튬 알루미늄 수소화물이고, NCS는 N-클로로석신이미드이고, PyBOP는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고, TDA-1은 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민이고, TEA는 트리에틸아민이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라하이드로푸란이고, NCS는 N-클로로석신이미드이고, NMM은 N-메틸모르폴린이고, NMP는 N-메틸피롤리딘이고, PPh3는 트리페닐포스핀이다.
[반응식 1]
Figure 112014046832417-pat00021
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물을 클로로설폰산 및 암모니아와 반응시켜, 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (2)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014046832417-pat00022
염기의 존재 또는 부재하에 화학식 (2)의 화합물을 화학식 (3)의 화합물 및 커플링제와 반응시켜, 화학식 (2)의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있다. 커플링제의 예로는 EDCI, CDI 및 PyBop가 포함된다. 염기의 예로는 TEA, DIEA, DMAP 및 이들의 혼합물이 포함된다.
화학식 (2)의 화합물을 화학식 Z1-COCl의 화합물 및 염기와 반응시켜, 화학식 (2)의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있다.
다음의 실시예는 가장 유용하고 용이하게 이해되는 본 발명의 방법 및 개념을 제공하기 위한 것이다.
실시예 1A
디옥산 (700㎖) 중의 문헌 [참조: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952]에 기재된 바와 같이 제조된 3-(R)-((카보벤질옥시)아미노)-γ-부티로락톤(62g) 및 모르폴린(46㎖)을 65℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 10% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 수행하였다.
실시예 1B
톨루엔(250㎖) 중의 실시예 1A(16.5g), 디페닐 디설파이드(14.5g) 및 트리부틸포스핀(16.6㎖)을 80℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 수행하였다.
실시예 1C
아세트산(250㎖) 중의 30% HBr 중의 실시예 1B(18g)를 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 농축시키고, 1M HCl 속에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 1M HCl로 추출하고, 당히 추출물을 0℃로 냉각시키고, KOH를 사용하여 pH를 12로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다.
실시예 1D
THF(500㎖) 중의 실시예 1C(45.4g)를 55℃에서 2시간에 걸쳐 1M BH3ㆍTHF(650㎖)로 처리하고, 24시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 메탄올(80㎖)로 처리하고, 메탄올(500㎖) 속에 붓고, 농축시켰다. 메탄올(400㎖) 중의 농축물의 혼합물을 HCl-포화된 메탄올(800㎖)로 처리하고, 24시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시키고, 2M NaOH 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1M NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 에틸 아세테이트 10% 메탄올/에틸 아세테이트 및 10% 메탄올/10% 아세토니트릴/5% TEA/75% 에틸 아세테이트를 사용하여 수행하였다.
실시예 1E
DMF(80㎖) 중의 메틸 비올로겐 하이드로클로라이드(1.17g)를 25℃에서 트리플루오로메틸 요오다이드로 포화시키고, 2-플루오로벤젠티올(9.7㎖) 및 TEA(20㎖)로 처리하고, 24시간 동안 교반하고, 물(240㎖)로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 1M NaOH, 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 농축시켰다.
실시예 1F
사염화탄소/아세토니트릴/물(1:1:2)(800㎖) 중의 실시예 1E(17.346g)를 25℃에서 과요오드산나트륨(56.8g) 및 염화루테늄(III) 수화물(183mg)로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(100㎖)으로 희석시키고, 규조토(Celite
Figure 112014046832417-pat00023
)를 통해 여과시켰다. 여액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔을 통해 여과시켰다.
실시예 1G
클로로설폰산(32.8㎖) 중의 실시예 1F(37.3g)를 120℃에서 18시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 위에 피펫팅하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다.
실시예 1H
이소프로판올(706㎖) 중의 실시예 1G(23g)를 -78℃에서 1시간에 걸쳐 수산화암모늄(98㎖)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 6M HCl(353㎖)로 급랭시키고, 25℃로 가온하고, 농축시켰다. 농축물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켰다.
실시예 1I
THF(218㎖) 중의 실시예 1H(13.48g) 및 실시예 1D(11.56g)를 DIEA(15.1㎖)로 처리하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 농축물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다.
실시예 1J
DMF(10㎖) 및 클로로포름(80㎖)을 3℃에서 PBr3(12㎖)로 처리하고, 20분 동안 25℃에서 교반하고, 클로로포름(50㎖) 중에서 4,4-디메틸사이클로헥산온(7.15g)으로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, 얼음 위에 붓고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 수행하였다.
실시예 1K
메탄올(30㎖) 중의 실시예 1J(1.7g) 및 4-피페라진-1-일벤조산 에틸 에스테르(1.9g)를 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.6g)로 처리하고, 아세트산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 18시간 동안 교반하고 규조토(Celite
Figure 112014046832417-pat00024
)를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 농축물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 수행하였다.
실시예 1L
DME/물/에탄올(7:3:2)(20㎖) 중의 실시예 1K(1.1g), 4-클로로페닐붕소산(0.6g), 2M Na2CO3(2㎖) 및 PdCl2(PPh3)2(0.1g)를 85℃에서 18시간 동안 교반하고, 규조토(Celite
Figure 112014046832417-pat00025
)를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 수행하였다.
실시예 1M
디옥산(75㎖)과 물(10㎖) 중의 실시예 1L(4.59g) 및 LiOH(1.25g)를 100℃에서 18시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 농축시켰다. 농축물을 물에 용해시키고, 환류 가열하고, 1M HCl(28.5㎖)로 중화시키고, 25℃로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다.
실시예 1N
디클로로메탄(500㎖) 중의 실시예 1M(31.5g), 실시예 1I(39.93g), EDACㆍHCl(20.60g) 및 DMAP(13.15g)를 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 염화암모늄과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 0 내지 10% 메탄올/암모니아-포화된 디클로로메탄을 사용하여 수행하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.12(d,1H), 7.94(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.38(d,2H), 7.30(m,4H), 7.18(m,1H), 7.12(d,2H), 6.98(d,1H), 6.85(d,3H), 4.07(m,1H), 3.53(br,4H), 3.28(m, 12H), 2.44(m,8H), 1.99(m,3H), 1.80(m,1H), 1.44(t,2H), 0.97(s,6H).
실시예 2A
벤젠(400㎖) 중의 분말 NaOH(31.2g), TDA-1(5㎖) 및 2-플루오로벤젠 티올(33.6㎖)을 클로로디플루오로메탄으로 포화시키고, 80℃에서 30분 동안 교반하고, 규조토(Celite
Figure 112014046832417-pat00026
)를 통해 여과시켰다. 여액을 포화 NaHCO3로 세척하고, 물층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다.
실시예 2B
CCl4/CH3CN/물(1:1:2)(1.2ℓ) 중의 실시예 2A(46g)를 25℃에서 NaIO4(165.6g) 및 RuCl3ㆍxH2O(534mg)로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 규조토(Celite
Figure 112014046832417-pat00027
)를 통해 여과시켰다. 여액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔을 통해 여과시켰다.
실시예 2C
THF(700㎖) 중의 실시예 2B(25g) 및 NCS(17.55g)를 -78℃에서 LHMDS(178.5㎖)로 1시간에 걸쳐 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 염화암모늄으로 급랭시켰다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 0 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 수행하였다.
실시예 2D
클로로설폰산(36.7㎖) 중의 실시예 2C(44g)를 120℃에서 18시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 위에 피펫팅하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다.
실시예 2E
이소프로판올(700㎖) 중의 실시예 2D(22g)를 -78℃에서 수성 암모니아(90㎖)로 1시간에 걸쳐 처리하고, 또 다른 1시간 동안 교반하고, 6M HCl(300㎖)로 급랭시키고, 25℃로 가온하고, 농축시켰다. 농축물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 농축물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다.
실시예 2F
THF(20㎖) 중의 실시예 2E(2.89g) 및 실시예 1D(2.39g)를 디이소프로필에틸아민(3.2㎖)으로 처리하고, 60℃에서 18시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 메탄올/디클로로메탄 중의 1.5 내지 5% 7M 암모니아를 사용하여 수행하였다.
실시예 2G
디클로로메탄(300㎖) 중의 헥산-세척된 60% 유성 NaH(17g)를 -5℃에서 4,4-디메틸-2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(53.89g) {문헌 [참조: Tetrahedron(1992), 48(21), 4459-64]에 기재된 바와 같이 제조됨}로 처리하고, 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하고, 25℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다.
실시예 2H
DME/메탄올(2:1)(600㎖) 중의 실시예 2G(86g), 4-클로로페닐붕소산(50g), CsF(104g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.5g)를 70℃에서 18시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 농축물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 당해 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔을 통해 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 여과시켰다.
실시예 2I
수소화붕소리튬(18g)을 디에틸 에테르(400㎖)와 메탄올(23㎖) 중에서 실시예 2H(76g)로 처리하고, 환류하에 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 1M HCl로 급랭시키고, 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 수행하였다.
실시예 2J
디클로로메탄(100㎖) 중의 실시예 2I(17.5g)를 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(5.6㎖) 및 TEA(21㎖)로 동시에 처리하고, 5분 동안 교반하고, 4-피페라진-1-일벤조산 에틸 에스테르(17g)로 처리하고, 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 염화암모늄으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 수행하였다.
실시예 2K
당해 실시예는, 실시예 1M에서 실시예 1L를 실시예 2J로 대체하여 제조하였다.
실시예 2L
디클로로메탄(200㎖) 중의 실시예 2K(16.9g) 및 실시예 2F(22g)를 25℃에서 EDACㆍHCl(11.06g) 및 DMAP(7.06g)로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(400㎖)으로 희석시키고, 포화 염화암모늄과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 농축물에 대한 크로마토그래피를 0 내지 10% 메탄올/암모니아-포화된 디클로로메탄을 사용하여 수행하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.07(d,1H), 7.90(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.36(m,4H), 7.29(m,2H), 7.20(m,1H), 7.09(d,2H), 6.86(d,1H), 6.80(d,2H), 6.76(d,1H), 4.02(m,1H), 3.50(m,4H), 3.33(m,2H), 3.16(m,4H), 2.81(s,2H), 2.29(m,12H), 1.99(s,2H), 1.94(m,1H), 1.71(m,1H), 1.42(t,2H), 0.96(s,6H).
실시예 3A
당해 실시예는, 실시예 1K에서 실시예 1J를 문헌 [참조: Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059]에 기재한 바와 같이 제조한 2-브로모-사이클로헥스-1-엔카브알데히드로 대체하여 제조하였다.
실시예 3B
당해 실시예는, 실시예 1L에서 실시예 1K를 실시예 3A로 대체하여 제조하였다.
실시예 3C
당해 실시예는, 실시예 1M에서 실시예 1L를 실시예 3B로 대체하여 제조하였다.
실시예 3D
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M과 실시예 1I를 각각 실시예 3C 및 실시예 2F로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11(d,1H), 7.92(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.37(d,2H)3 7.34(m,2H), 7.27(t,2H), 7.18(t,1H), 7.12(d,2H), 6.94(d,1H), 6.84(m,3H), 4.04(m,1H), 3.51(br,4H), 3.27(br,10H), 2.84(br,2H), 2.33(br,6H), 2.18(br,4H), 1.97(m,1H), 1.76(m,1H), 1.66(s,4H).
실시예 4A
THF(100㎖) 중의 3-(R)-((카보벤질옥시)아미노)-γ-부티로락톤 {문헌 [참조: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952]에 기재된 바에 따라 제조함}(7.72g, 32.8mmol) 용액을 기체상 디메틸아민으로 포화시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중에서 50% 아세톤으로 용리시켜 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 4B
톨루엔(15㎖) 중의 실시예 4A(8.45g, 30.14mmol) 용액을 트리부틸포스핀(9.76 mL, 39.20mmol)과 디페닐디설파이드(7.30g, 39.20mmol)로 처리하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 중에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 4C
THF(100㎖) 중의 실시예 4B(7.5g) 및 비스(사이클로펜타디에닐)지르코늄(IV) 클로라이드 수소화물(10.31g)을 25℃에서 20분 동안 교반하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여, 농축물에 대한 크로마토그래피를 수행하였다.
실시예 4D
1,2-디클로로에탄(50㎖) 중의 실시예 4C(2.87g) 및 N-이소프로필메틸아민(1.92g)을 25℃에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3g)로 처리하고, 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2M NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 1% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 농축물에 대한 크로마토그래피를 수행하였다.
실시예 4E
당해 실시예는, 실시예 1C에서 실시예 1B를 실시예 4D로 대체하여 제조하였다.
실시예 4F
당해 실시예는, 실시예 1I에서 실시예 1D를 실시예 4E로 대체하여 제조하였다.
실시예 4G
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I를 실시예 4F로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08(s,1H), 7.98(d,1H), 7.71(d,2H), 7.37(m,4H), 7.28(t,2H), 7.20(t,1H), 7.12(d,2H), 6.89(d,1H), 6.78(d,2H), 6.70(d,1H), 4.01(m,1H), 3.13(m,6H), 2.75(m,2H), 2.28(m,6H), 2.04(m,4H), 1.99(m,2H), 1.43(m,2H), 1.12(m,10H), 0.97(s,6H).
실시예 5
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M과 실시예 1I를 각각 공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조된 4-(4-(2-(4-클로로페닐)사이클로-1-에닐메틸)피페라진-1-일)벤조산 및 실시예 4F로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.00(m,1H), 8.09(s,1H), 7.98(d,1H), 7.71(d,2H), 7.36(m,4H), 7.30(t,2H), 7.20(t,1H), 7.09(d,2H), 6.90(d,1H), 6.78(d,2H), 6.65(d,1H), 4.00(m,2H), 3.13(m,4H), 2.78(m,2H), 2.55(m,2H), 2.40(m,4H), 2.31(m,4H), 2.00(m,3H), 1.79(m,4H), 1.58(m,4H), 1.51(m,2H), 1.12(m,6H).
실시예 6A
당해 실시예는, 실시예 1C에서 실시예 1B를 실시예 4B로 대체하여 제조하였다.
실시예 6B
THF(200㎖) 중의 실시예 6A(6.13g)를 25℃에서 디-3급-부틸디카보네이트(7g)로 처리하고, 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시키고, 1M NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. THF(200㎖) 중의 농축물을 25℃에서 1M NaOH(200㎖)로 처리하고, 5시간 동안 교반하고 분리시켰다. 물층을 에틸 아세테이트로 추출하고, THF 및 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다.
실시예 6C
당해 실시예는, 실시예 4C에서 실시예 5B를 실시예 6B로 대체하여 제조하였다.
실시예 6D
당해 실시예는, 실시예 4D에서 실시예 4C 및 N-이소프로필메틸 아민을 각각 실시예 6C 및 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄(공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조됨)으로 대체하여 제조하였다.
실시예 6E
디클로로메탄(200㎖) 중의 실시예 6D(7.86g)를 25℃에서 디에틸 에테르(200㎖) 중의 2M HCl로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, 농축시켰다.
실시예 6F
당해 실시예는, 실시예 2F에서 실시예 1D를 실시예 6E로 대체하여 제조하였다.
실시예 6G
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I 및 실시예 1M을 실시예 6F 및 실시예 3C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO d6) δ 8.07(s,1H), 7.92(d,1H), 7.70(d,2H), 7.37(m,4H), 7.30(t,2H), 7.21(t,1H), 7.12(d,2H), 6.84(d,1H), 6.79(d,2H), 4.21(m,1H), 4.09(m,1H), 4.01(m,2H), 3.82(m,2H), 3.46(m,1H), 3.18(m,6H), 2.86(m,4H), 2.75(m,4H), 2.28(m,2H), 2.18(m, 4H)3 1.88(m,4H), 1.66(m, 4H). 20
실시예 7
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M을 실시예 3C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO d6) δ 8.09(d,1H), 7.92(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.31(m,7H), 7.18(tt,1H), 7.12(dt,2H), 6.92(d,1H), 6.82(m,3H), 4.04(m,1H), 3.51 25(m,4H), 3.26(m,10H), 2.82(m,2H), 2.30(m,10H), 1.94(m,1H), 1.72(m, 5H).
실시예 8A
DMF 중의 3-(9H-플루오렌-9-일메에톡시카보닐아미노)-4-페닐설파닐부티르산 [공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조됨] 및 HATU의 용액을 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 {문헌 [참조: Org. Lett., 2001, 3, 1371-1374]에 기재된 바에 따라 제조됨} 및 N-메틸모르폴린으로 처리하고, 상온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1.5% HCl, NaHCO3(수성), H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 8B
THF 중의 실시예 8A의 용액을 디에틸 아민으로 처리하고, 상온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(NH3으로 포화됨)으로 용리시킨 다음 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 8C
당해 실시예는, 실시예 1D에서 실시예 1C를 실시예 8B로 대체하여 제조하였다.
실시예 8D
당해 실시예는, 실시예 1I에서 실시예 1D를 실시예 8C로 대체하여 제조하였다.
실시예 8E
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I 및 실시예 1M을 각각 실시예 8D 및 실시예 3C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.19(m,1H), 8.07(d,1H), 7.97(d,1H), 7.71(d,2H), 7.31(m,6H), 7.20(tt,1H), 7.12(dt,2H), 6.89(d,1H), 6.76(d,2H), 6.65(d,1H), 4.03(m,2H), 3.31(m,4H), 3.12(m,4H), 2.90(br,2H), 2.76(m,2H), 1.96(m,21H).
실시예 9A
당해 실시예는, 실시예 1I에서 실시예 1D를 실시예 6E로 대체하여 제조하였다.
실시예 9B
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I 및 실시예 1M를 각각 실시예 9A 및 실시예 3C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.08(d,1H), 7.94(d,1H), 7.71(d,2H), 7.32(m,7H), 7.20(tt,1H), 7.12(dt,2H), 6.87(d,1H), 6.78(d,3H), 4.40(m,1H), 4.03(m,2H), 3.83(m,2H), 3.54(m,2H), 3.26(m, 2B), 3.14(m,4H), 2.80(br,2H), 2.78(m,4H), 1.97(m, 14H).
실시예 10
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I를 실시예 9A로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.09(d,1H), 7.95(d,1H), 7.71(d,2H), 7.33(m,7H), 7.20(tt,1H), 7.12(dt,2H), 6.90(d,1H), 6.79(d,3H), 4.44(m,1H), 4.03(m,1H), 3.84(m,1H), 3.57(m,1H), 3.02(m,13H), 2.25(m,6H), 1.99(m,6H), 1.43(t,2H), 0.97(s,6H).
실시예 11
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I를 실시예 6F로 대체하여 제조하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.07(d,1H), 7.93(d,1H), 7.70(d,2H), 7.33(m,7H), 7.20(tt,1H), 7.12(dt,2H), 6.81(m,4H), 4.41(m,1H), 4.06(m,1H), 3.83(m,1H), 3.47(m,1H), 3.02(m,13H), 2.25(m,6H), 1.99(m,6H), 1.43(t,2H), 0.97(s,6H).
실시예 12
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I 각각을 4-(4-(2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐메틸)피페라진-1-일)벤조산 [공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조됨] 및 실시예 9A로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.09(d,1H), 7.95(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.32(m,7H), 7.19(tt,1H), 7.09(dt,2H), 6.90(d,1H), 6.79(d,3H), 4.45(m,1H), 4.03(m,2H), 3.85(m,2H), 3.55(m,2H), 3.04(m,8H), 2.34(m,8H), 1.85(m,7H), 1.54(m, 5H).
실시예 13
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 4-(4-(2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐메틸)피페라진-1-일)벤조산 [공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조됨] 및 실시예 6F로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO d6) δ 8.07(d,1H), 7.93(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.32(m,7H), 7.20(tt,1H), 7.09(dt,2H), 6.87(d,1H), 6.79(d,3H), 4.45(m,1H), 4.02(m,2H), 3.84(m,2H), 3.56(m,2H), 3.07(m,8H), 2.33(m,8H), 1.85(m,7H), 1.54(m, 5H).
실시예 14
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 실시예 2K 및 실시예 4F로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO d6) δ 8.07(d,1H), 7.96(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.33(m,7H), 7.20(tt,1H), 7.09(dt,2H), 6.87(d,1H), 6.77(d,2H), 6.72(d,1H), 4.00(m,1H), 3.28(m,4H), 3.12(m,4H), 2.79(m,2H), 2.48(m,2H), 2.23(m,8H), 2.02(m,4H), 1.42(t,2H), 1.08(m,6H), 0.96(s,6H).
실시예 15A
당해 실시예는, 실시예 4D에서 실시예 4C 및 N-이소프로필-N-메틸아민을 실시예 6C 및 1,4-옥사아제판으로 대체하여 제조하였다.
실시예 15B
당해 실시예는, 실시예 6E에서 실시예 6D를 실시예 15A로 대체하여 제조하였다.
실시예 15C
당해 실시예는, 실시예 1I에서 실시예 1D를 실시예 15B로 대체하여 제조하였다.
실시예 15D
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I 및 실시예 1M을 각각 실시예 15C 및 실시예 3C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32(s,1H), 8.01(br,1H), 7.67(d,2H), 7.34(t,4H), 7.24(m,3H), 6.99(m,3H), 6.67(br,3H), 3.97(br,1H), 3.88(s,2H), 3.79(s,2H), 3.73-3.23(br m,12H), 3.14(m,6H), 2.29(s,6H), 2.08(m,2H), 1.74(s, 4H).
실시예 16A
당해 실시예는, 실시예 4D에서 N-이소프로필-N-메틸아민을 아제판으로 대체하여 제조하였다.
실시예 16B
당해 실시예는, 실시예 4E에서 실시예 4D를 실시예 16A로 대체하여 제조하였다.
실시예 16C
당해 실시예는, 실시예 1I에서 실시예 1D를 실시예 16A로 대체하여 제조하였다.
실시예 16D
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I 및 실시예 1M을 각각 실시예 16C 및 실시예 3C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33(s,1H), 8.01(d,1H), 7.67(d,2H), 7.34(t,4H), 7.23(m,3H), 6.98(m,3H), 6.67(m,3H), 3.99(m,1H), 3.82-3.19(br m,10H), 3.12(s,4H), 2.86(m,2H), 2.55(br,2H), 2.29(s,4H), 2.06(m,1H), 1.93(m,3H), 1.74(s,8H), 1.60(m,2H).
실시예 17A
당해 실시예는, 실시예 1D에서 실시예 1C를 실시예 6A로 대체하여 제조하였다.
실시예 17B
당해 실시예는, 실시예 1I에서 실시예 1D를 실시예 17B로 대체하여 제조하였다.
실시예 17C
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 4-(4-(2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐메틸)피페라진-1-일)벤조산 [공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조됨] 및 실시예 17B로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.58(br s,1H), 9.46(br s,1H), 8.18(d,1H), 8.00(dd,1H), 7.77(d,2H), 7.41(d,2H), 7.29(d,2H), 7.24(m,2H), 7.13(m,4H), 6.96(m,3H), 4.12(m,1H), 3.87(m,1H), 3.63(m,1H), 3.38(m,4H), 3.15(m,4H), 3.02(m,2H), 2.74(s,6H), 2.46(m,4H), 2.09(m,2H), 1.81(m,2H), 1.57(m, 4H).
실시예 18A
당해 실시예는, 실시예 1I에서 실시예 1H 및 실시예 1D를 실시예 2E 및 실시예 17B로 대체하여 제조하였다.
실시예 18B
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I 및 실시예 1M을 각각 실시예 18A 및 실시예 3C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.60(br s,1H), 9.47(br s,1H), 8.18(d,1H), 7.99(dd,1H), 7.77(d,2H), 7.41(d,2H), 7.30(d,2H), 7.24(m,2H), 7.15(m,3H), 7.12(d,1H), 6.96(m,3H), 6.92(d,1H), 4.10(m,1H), 3.91(m,2H), 3.60(m,2H), 3.37(m,4H), 3.15(m,2H), 3.02(m,1H), 2.74(s,6H), 2.25(d,4H), 2.08(m,2H), 1.71(m, 4H).
실시예 19
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I를 실시예 2F로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.11(d,1H), 7.93(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.36(m,4H), 7.27(m,2H), 7.18(m,1H), 7.12(d,2H), 6.97(d,1H), 6.85(m,3H), 4.05(m,1H), 3.53(m,4H), 3.23(m,1H), 2.83(m,1H), 2.34(m,8H), 2.22(m,2H), 1.99(m,2H), 1.96(m,1H), 1.77(m,1H), 1.44(t,2H), 0.97(s,6H).
실시예 20
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I를 실시예 17B로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO d6) δ 9.46(br s,1H), 8.18(d,1H), 7.99(dd,1H), 7.76(d,2H), 7.40(d,2H), 7.29(d,2H), 7.23(t,2H), 7.14(s,4H), 6.95(m,3H), 4.11(m,1H), 3.88(m,2H), 3.58(m,4H),3.08(m,4H), 2.73(s,6H), 2.27(m,2H), 2.08(m,2H), 2.02(s,2H), 1.47(t,2H), 1.00(s,6H).
실시예 21
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M을 4-(4-(4-(4-클로로페닐)-5,6-디하이드로-2H-피란-3-일메틸)피페라진-1-일)벤조산 [공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조됨]으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27(d,1H), 8.11(d,1H), 7.89(d,2H), 7.59(d,2H), 7.48(m,4H), 7.37(m,3H), 7.13(m,11H), 7.01(m,3H), 4.35(s,2H), 4.24(m,1H), 3.97(m,2H), 3.68(m,4H), 3.36(m,6H), 3.07(m,3H), 2.68(s,2H), 2.59(m,4H), 2.14(m,2H), 1.93(m,2H).
실시예 22A
당해 실시예는, 실시예 2F에서 실시예 2E를 실시예 4E로 대체하여 제조하였다.
실시예 22
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M과 실시예 1I를 각각 실시예 2K 및 실시예 22A로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.21(br s,1H), 8.17(m,1H), 8.00(dd,1H), 7.77(d,2H), 7.42(m,2H), 7.31(m,2H), 7.24(m,2H), 7.14(m,4H), 6.97(m,3H), 4.11(m,1H), 3.90(m,1H), 3.12(m,6H), 2.84(m,3H), 2.63(m,3H), 2.25(m,2H), 2.07(m,4H), 1.49(t,2H), 1.16(m,6H), 0.97(s,6H).
실시예 23
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I를 실시예 22A로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.21(br s,1H), 8.18(m,1H), 7.99(dd,1H), 7.78(d,2H), 7.40(d,2H), 7.30(d,2H), 7.24(m,2H), 7.15(m,4H), 6.97(m,3H), 4.11(m,1H), 3.89(m,1H), 3.13(m,6H), 2.84(m,2H), 2.63(m,3H), 2.28(m,2H), 2.07(m,4H), 1.48(t,2H), 1.17(m,6H), 1.00(s,6H).
실시예 24
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M을 실시예 2K로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.14(br s,1H), 9.89(br s,1H), 9.52(s,1H), 8.18(d,1H), 8.00(dd,1H), 7.77(d,2H), 7.41(d,2H), 7.30(d,2H), 7.24(t,2H), 7.14(m,4H), 6.96(m,3H), 4.12(m,1H), 3.93(m,3H), 3.63(m,4H), 2.93(m,10H), 2.24(m,2H), 2.09(m,4H), 1.48(t,2H), 0.97(s,6H).
실시예 25
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 실시예 2K 및 실시예 6F로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.58(br s,1H), 9.39(br s,1H), 8.17(s,1H), 7.99(dd,1H), 7.77(d,2H), 7.41(d,2H), 7.30(d,2H), 7.24(t,2H), 7.14(m,4H), 6.97(m,3H), 4.63(d,1H), 4.43(d,1H), 4.13(m,1H), 3.92(m,2H), 3.69(m,2H), 3.52(m,2H), 3.01(m,6H), 2.25(m,2H), 2.04(m,6H), 1.49(m,2H), 0.98(s,6H).
실시예 26
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I 및 실시예 1M을 각각 실시예 17B 및 실시예 3C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO d6) δ 9.49(br s,1H), 8.08(d,1H), 7.95(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.36(m,4H), 7.30(t,2H), 7.20(t,1H), 7.12(d,2H), 6.84(m,2H), 6.78(d,2H), 3.98(m,1H), 3.28(m,2H), 3.12(br s,4H), 2.81(br s,1H), 2.77(s,1H), 2.46(s,6H), 2.28(s,4H), 2.19(m,4H), 2.00(m,1H), 1.90(m,1H), 1.65(m, 4H).
실시예 27A
당해 실시예는, 실시예 4D에서 N-이소프로필에틸아민을 피롤리딘으로 대체하여 제조하였다.
실시예 27B
당해 실시예는, 실시예 4E에서 실시예 4D를 실시예 27A로 대체하여 제조하였다.
실시예 27C
당해 실시예는, 실시예 1I에서 실시예 1D를 실시예 27B로 대체하여 제조하였다.
실시예 27D
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I 및 실시예 1M을 각각 실시예 27C 및 실시예 3C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08(d,1H), 7.96(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.36(m,4H), 7.30(t,2H), 7.20(t,1H), 7.12(d,2H), 6.87(m,1H), 6.77(d,2H), 6.72(d,1H), 4.00(m,1H), 3.26(m,2H), 3.12(br s,4H), 2.97(m,6H), 2.76(s,1H), 2.28(br s,4H), 2.19,(m,4H), 2.05(m,1H), 1.95(m,1H), 1.82(br s,4H), 1.65(m, 4H).
실시예 28
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 실시예 2K 및 실시예 17B로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO d6) δ 9.59(br s,1H), 8.08(d,1H), 7.94(dd,1H), 7.70(d,2H), 7.36(m,4H), 7.30(t,2H), 7.21(tt,1H), 7.09(d,2H), 6.83(d,1H), 6.78(d,3H), 3.97(m,1H), 3.28(m,2H), 3.13(br s,4H), 2.90(br s,2H), 2.79(s,2H), 2.55(s,6H), 2.28(br s,4H), 2.20(m,2H), 1.99(s,2H), 1.90(m,2H), 1.42(t,2H), 0.96(s,6H).
실시예 29
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 4-(4-(2-(4-클로로페닐)사이클로-1-에닐메틸)피페라진-1-일)벤조산 [공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조됨] 및 실시예 27C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.60(br s,1H), 8.08(d,1H), 7.94(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.36(m,4H), 7.30(t,2H), 7.20(t,1H), 7.09(d,2H), 6.83(d,1H), 6.77(d,3H), 3.99(m,1H), 3.26(m,2H), 3.12(br s,4H),2.80(m, 5H), 2.76(s,2H), 2.40(m,4H), 2.31(br s,4H),1.99(m,1H), 1.89(m,1H), 1.77(br s,6H), 1.58(m,2H), 1.51(m,2H).
실시예 30A
당해 실시예는, 실시예 1I에서 실시예 1H 및 실시예 1D를 실시예 2E 및 실시예 27B로 대체하여 제조하였다.
실시예 30B
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I 및 실시예 1D를 실시예 30A로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.57(br s,1H), 8.07(d,1H), 7.93(dd,1H), 7.70(d,2H), 7.36(m,4H), 7.30(t,2H), 7.21(t,1H), 7.12(d,2H), 6.81(d,1H), 6.77(d,3H), 3.99(m,1H), 3.26(m,2H), 3.12(br s,4H), 2.80(m, 5H), 2.76(s,2H), 2.27(m,4H), 2.22(m,2H), 1.99(m,3H), 1.88(m,1H), 1.77(br s,4H),1.43(t,2H), 0.97(s,6H).
실시예 31
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 실시예 2K 및 실시예 30A로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.52(br s,1H), 8.06(d,1H), 7.92(dd,1H), 7.70(d,2H), 7.36(m,4H), 7.30(t,2H), 7.21(t,1H), 7.08(d,2H), 6.81(d,1H), 6.77(d,3H), 3.99(m,1H), 3.26(m,2H), 3.12(br s,4H), 2.76(s,2H), 2.75(m,5H), 2.26(m,4H), 2.20(m,2H), 1.99(m,3H), 1.86(m,1H), 1.76(br s,4H),1.42(t,2H), 0.96(s,6H).
실시예 32
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 4-(4-(2-(4-클로로페닐)사이클로헵트-1-에닐메틸)피페라진-1-일)벤조산 [공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조됨] 및 실시예 30A로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.50(br s,1H), 8.08(d,1H), 7.94(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.36(m,4H),7.30(t,2H), 7.20(t,1H), 7.09(d,2H), 6.83(d,1H), 6.77(d,3H), 3.99(m,1H), 3.26(m,2H), 3.12(br s,4H), 2.80(m, 5H), 2.76(s,2H), 2.40(m,4H), 2.31(br s,4H), 1.98(m,1H), 1.87(m,1H), 1.76(br s,6H), 1.58(m,2H), 1.51(m,2H).
실시예 33
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1I 및 실시예 1M을 각각 실시예 4F 및 실시예 3C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO d6) δ 9.03(s,1H), 8.08(d,1H), 7.97(d,1H), 7.71(d,2H), 7.39-7.34(m,4H), 7.30(t,2H), 7.20(tt,1H), 7.13(dt,2H), 6.88(m,1H), 6.78(d,2H), 6.70(m,1H), 3.99(m,1H), 3.37-3.26(m,4H), 3.12(s,4H), 2.76(s,2H), 2.68-2.53(m,2H), 2.34-2.13(m,10H), 2.10-1.95(m,2H), 1.66(s,4H), 1.13(m,6H).
실시예 34
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 실시예 2K 및 실시예 27C로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO d6) δ 9.53(s,1H), 8.08(d,1H), 7.97(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.40-7.34(m,4H), 7.30(t,2H), 7.20(tt,1H), 7.09(d,2H), 6.89(d,1H), 6.78(d,2H), 6.71(d,1H), 4.01(m,1H), 3.38-3.27(m,4H), 3.20-2.84(m,10H), 2.79(s,2H), 2.27(s,4H), 2.20(t,2H), 2.03(m,2H), 1.85(m,4H), 1.42(t,2H), 0.96(s,6H).
실시예 35
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 실시예 3C 및 실시예 30A로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06(d,1H), 7.93(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.36(m,4H), 7.30(m,2H), 7.21(m,1H), 7.12(d,2H), 6.81(d,1H), 6.77(d,3H), 3.97(m,1H), 3.26(m,4H), 3.12(s,4H), 2.78(m,6H), 2.27(s,4H), 2.18(m,4H), 1.99(m,1H), 1.87(m,1H), 1.76(s,4H), 1.66(s, 4H).
실시예 36
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 실시예 2K 및 실시예 9A로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.09(d,1H), 7.97(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.33(m,6H), 7.21(m,1H), 7.08(d,2H), 6.87(m,1H), 6.78(m,3H), 3.99(m,1H), 3.14(m,4H), 2.95(m,1H), 2.80(m,3H), 2.58(s,6H), 2.28(m,4H), 2.20(m,2H), 1.99(m,4H), 1.42(t,2H), 0.96(s,6H).
실시예 37
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 실시예 2K 및 실시예 17B로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.09(d,1H), 7.97(dd,1H), 7.71(d,2H), 7.33(m,6H), 7.21(m,1H), 7.08(d,2H), 6.87(m,1H), 6.78(m,3H), 3.99(m,1H), 3.14(m,4H), 2.95(m,1H), 2.80(m,3H), 2.58(s,6H), 2.28(m, 4H)3 2.20(m,2H), 1.99(m,4H), 1.42(t,2H), 0.96(s,6H).
실시예 38
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M 및 실시예 1I를 각각 4-(4-(1,1'-바이페닐-2-일메틸)-1-피페라지닐)벤조산 [공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조됨] 및 실시예 17B로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.19(d,1H), 7.99(dd,1H), 7.76(d,3H), 7.52(d,4H), 7.40(d,2H), 7.35(m,1H), 7.30(d,2H), 7.24(t,2H), 7.16(t,2H), 6.96(m,3H), 4.25(br,2H), 4.12(m,1H), 3.37(m,2H), 3.14(m,1H), 3.10(br,8H), 2.74(s,6H), 2.10(m,2H).
실시예 39
당해 실시예는, 실시예 1N에서 실시예 1M을 4-(4-(1,1'-바이페닐-2-일메틸)-1-피페라지닐)벤조산 [공공 소유의 미국 특허원 제10/988,338호에 기재된 바에 따라 제조됨]으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19(d,1H), 8.00(dd,1H), 7.76(d,2H), 7.52(m,5H), 7.14(m,8H), 6.96(m,3H), 4.29(m,2H), 4.14(m,2H), 4.02(m,1H), 3.10(m,8H), 2.13(m,2H).
위에서 기재한 사항은 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명을 한정하지는 않는다. 당해 기술분야의 숙련가들은 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에서 본 발명에 각종 변형을 가할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염을 포함하고, 경구 투여되는, 소세포 폐암을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    화학식 II
    Figure 712015001197734-pat00028

    위의 화학식 II에서,
    X3은 Cl 또는 F이고;
    X4는 아제판-1-일, 모르폴린-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고,
    R0는
    Figure 712015001197734-pat00029
    이고,
    X5는 CH2, C(CH3)2 또는 CH2CH2이고,
    X6 및 X7은 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸이고,
    X8은 F, Cl, Br 또는 I이거나;
    X4는 아제판-1-일, 모르폴린-1-일, 피롤리딘-1-일, N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일이고,
    R0는
    Figure 712015001197734-pat00030
    이거나;
    X4는 N(CH3)2 또는 모르폴린-1-일이고,
    R0는
    Figure 712015001197734-pat00031
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드인 약제학적 조성물.
  3. 삭제
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