JP5284641B2 - N−スルホニルカルボキシイミドアミドアポトーシス促進剤 - Google Patents
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
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- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
Aは、0〜3個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっている5員、6員または7員の芳香族または非芳香族環であり;
R1は、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロおよび−NR5R6からなる群から選択され;
R2およびR3は独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルファニル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ニトロおよび−NR5R6からなる群から選択され;
R4は、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から選択され;
R5およびR6は独立に、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルスルファニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルおよび窒素保護基からなる群から選択されるか;または
R5およびR6がそれらの結合している窒素原子と一体となって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、チオモルホリニルおよびチオモルホリニルジオキシドからなる群から選択される環を形成しており;
R15は、水素、アルコキシ、アルキルおよびハロからなる群から選択される。
4−(4−ベンジル−4−メトキシシクロヘキシル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)シクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(2−クロロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド;および
4−(4−(2−ブロモベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
がある。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−5−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)ペンチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−ベンジル−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(4−フルオロベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3−チエニルメチレン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)−N′−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)−N′−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)−N′−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N′−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N′−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;および
N′−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
がある。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)−N−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)−N−((4−((((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)−N′−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N′−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;および
4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)−N′−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
がある。
Bcl−XL阻害のアッセイを、96ウェルマイクロタイタープレートで行った。本発明の化合物を、100μM〜1pMの濃度までDMSOで希釈し、プレートの各セルに入れた。計125μL/ウェルのアッセイ緩衝液(20mMリン酸緩衝液(pH7.4)、1mM EDTA、0.05%PEG−8000)、50nMのBcl−XLタンパク質(Science 1997, 275, 983-986に記載の手順に従って製造)、5nM蛍光標識BADペプチド(シンプレプ(Synpep、CA)から購入)および本発明の化合物のDMSO溶液の混合物を、2分間振盪し、LJLアナリスト(LJL Analyst; LJL Bio Systems, CA)に入れた。陰性対照(DMSO、5nM BADペプチド、アッセイ緩衝液)および陽性対照(DMSO、5nM BADペプチド、50nM Bcl−XL、アッセイ緩衝液)を用いて、アッセイ範囲を決定した。連続蛍光灯(励起485mM、発光530mM)を用い、室温で偏光を測定した。阻害パーセントを、(1−((ウェル−陰性対照のウェルのmP値)/範囲))×100%によって求めた。マイクロソフト社エクセルを用いて、IC50を計算した。本発明の化合物は約0.010〜約10μMのIC50値を有することから、Bcl−XLの阻害およびアポトーシス介在疾患の治療において有用である。本発明の好ましい化合物は、約0.010〜約0.05μMのIC50値を有する。
後述の図式および実施例の説明で用いた略称は、次の通りである。すなわち、THF:テトラヒドロフラン;DMSO:ジメチルスルホキシド;HMPA:ヘキサメチルホスホルアミド;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;nBuLi:n−ブチルリチウム;LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド;DME:1,2−ジメトキシエタン;PPh3:トリフェニルホスフィン;およびOAc:アセテートである。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
1−ベンジル−4−(2−フルオロベンジル)−4−ピペリジノール
Mg(3.50g、144mmol)のジエチルエーテル(75mL)懸濁液を、2−フルオロベンジルクロライド(19.0g、131mmol)で処理し、全てのMgが溶解するまで攪拌し、N−ベンジル4−ピペリドン(27.2g、144mmol)の比率(RAT10)THF/ジエチルエーテル(40mL)で処理し、TLC分析によって反応が完了するまで室温で攪拌した。混合物ををとの間で分配し酢酸エチルと飽和NH4Clの間で分配し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して残留物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI)m/e300(M+H)+。
4−(2−フルオロベンジル)−4−ピペリジノール
実施例1A(39.0g、131mmol)の酢酸エチル(500mL)溶液を、Pd/C(3.90g)で処理し、TLC分析によって反応が完了するまで水素雰囲気下に(約0.41MPa(60psi))攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI)m/e210(M+H)+。
4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)安息香酸エチル
実施例1B(13.75g、65.8mmol)のDMSO(20mL)溶液を、4−フルオロ安息香酸エチル(8.50g、51.0mmol)およびK2CO3(6.90g、50.0mmol)で処理し、加熱して110℃として終夜経過させた。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し(2回)、脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液の濃縮によって残留物を得て、それを、30%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(17.89g、76%)。MS(ESI)m/e358(M+H)+。
4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)安息香酸エチル
実施例1C(17.89g、50.1mmol)のTHF(150mL)およびHMPA(33mL)溶液を、0℃にてNaH(60%分散品4.0g、100mmol)で処理し、30分間攪拌し、CH3I(20mL、321mmol)で処理し、終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し(2回)、脱水し(MgSO4)、濾過した。濃縮液の濾過によって所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI)m/e372(M+H)+。
4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)安息香酸
実施例1D(20.54g、55.4mmol)のジオキサン(100mL)溶液を1N NaOH(100mL、100mmol)で処理し、終夜攪拌し、1N HClで酸性とし、酢酸エチルで抽出し(3回)、脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液の濃縮によって残留物を得て、それを、溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(xxg、xx%)。MS(ESI)m/e344(M+H)+。
4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンズアミド
実施例1Eの塩化メチレン(20mL)溶液を、オキサリルクロライド(0.305mL、3.50mmol)およびDMF1滴で処理し、室温で6時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン(20mL)に溶かし、冷却して0℃とし、NH3水溶液(3mL)で処理し、6時間攪拌し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液の濃縮によって所望の生成物を残留物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。MS。
4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例1Fのアセトニトリル(20mL)溶液を0℃で、DMF(0.543mL、7.02mmol)およびオキサリルクロライド(0.561mL、6.43mmol)で処理し、5分間攪拌し、ピリジン(1.04mL、12.866mmol)で処理し、0℃でさらに50分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を残留物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。MS(ESI)m/e325(M+H)+。
4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Gのエタノール(20mL)溶液を0℃で、HClガス10分間で処理し、昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をメタノール(20mL)に溶かし、得られた溶液をNH3ガスで10分間処理し、終夜攪拌し、濃縮して乾固させた。得られた残留物を、10%[2N NH3/メタノール]/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI)m/e342(M+H)+。
4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1H(0.200g、0.587mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を、トリエチルアミン(0.245mL、1.76mmol)および4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(米国特許出願09/957256に記載の手順に従って製造、0.169g、0.704mmol)で処理し、終夜攪拌し、濃縮した。残留物を、40%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI)m/e543(M+H)+。
ベンジル(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピルカーバメート
3−(S)−((カルボベンジルオキシ)アミノ)−γ−ブチロラクトン(マッガベーらの報告(McGarvey. G. J.; Williams, J. M.; Hiner, R. H.; Matsubara, Y.; Oh, T., J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 4943-4952)に記載の手順に従って製造、7.72g、32.8mmol)のTHF(100mL)溶液を、ジメチルアミンガスで飽和させ、室温で16時間攪拌し、濃縮した。残留物を、50%アセトン/ヘキサンを溶離液としてシリカゲル層で濾過して、所望の生成物を得た(9.16g、99%)。MS(CI)m/e281(M+H)+。
ベンジル(1R)−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピルカーバメート
実施例1J(8.45g、30.14mmol)のトルエン(15mL)溶液を、トリブチルホスフィン(9.76mL、39.20mmol)、ジフェニルジスルフィド(7.30g、39.20mmol)で処理し、加熱して80℃として16時間経過させた。反応混合物を濃縮し、0%から50%勾配の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(10.62g、95%)。MS(CI)m/e373(M+H)+。
(3R)−3−アミノ−N,N−ジメチル−4−(フェニルスルファニル)ブタンアミド
実施例1K(10.60g、28.46mmol)の(50mL)30%HBr/酢酸懸濁液を室温で終夜攪拌した。得られた均一反応混合物を濃縮し、水(200mL)および5%HCl(100mL)で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した(3回)。水相を固体Na2CO3でpH約8〜9に調節し、塩化メチレンで抽出した(5回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た(6.54g、96%)。MS(CI)m/e239(M+H)+。
N−((3R)−3−アミノ−4−(フェニルスルファニル)ブチル−N,N−ジメチルアミン
実施例1L(8.68g、36.5mmol)のTHF(200mL)溶液を、室温にてBH3−ジメチルスルフィド(18.2mL、182.5mmol)で処理し、終夜攪拌し、メタノール(20mL)と次に2N HCl(50mL)をゆっくり加え、終夜攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、5%[7N NH3/CH3OH]/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(4.50g、55%)。MS(CI)m/e224(M+H)+。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1I(0.072g、0.132mmol)の1:1DMSO/ジイソプロピルエチルアミン(2mL)溶液を、室温にて実施例1M(0.044g、0.199mmol)で処理し、終夜攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、5%[2N NH3/CH3OH]/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(0.072g、73%)。MS(ESI)m/e747(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.74(s、1H)、8.58(d、1H)、8.39(d、1H)、7.95(s、1H)、7.73(m、3H)、7.20(m、3H)、7.12(t、2H)、7.06(m、3H)、6.98(d、1H)、6.87(d、2H)、4.05(m、1H)、3.58(d、2H)、3.29(m、4H)、3.22(s、3H)、2.92(t、2H)、2.75(s、2H)、2.34(m、1H)、2.15(m、1H)、2.05(s、6H)、1.88(m、1H)、1.75(m、1H)、1.65(d、2H)、1.44(m、2H)。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンズアミド
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)安息香酸(2001年9月20日出願の自己出願米国特許出願09/957256に記載の手順に従って製造)を用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例1Gにおいて実施例1Fに代えて実施例2Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e215(M+H)+。
4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Hにおいて実施例1Gに代えて実施例2Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e232(M+H)+。
4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)−N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例2Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e435(M+H)+。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iに代えて実施例2Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e639(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.76(s、1H)、8.60(d、1H)、8.43(d、1H)、7.98(s、1H)、7.78(d、2H)、7.28(m、2H)、7.14(m、3H)、7.04(d、1H)、6.93(d、2H)、4.11(m、1H)、3.35(m、6H)、2.40(m、1H)、2.24(m、1H)、2.12(s、6H)、1.94(m、1H)、1.80(m、1H)、1.38(m、4H)、0.95(s、6H)。
N−((4−(((1R)−5−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)ペンチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
N−((5R)−5−アミノ−6−(フェニルスルファニル)ヘキシル)−N,N−ジメチルアミン
実施例1Mにおいて実施例1Lに代えて(5R)−5−アミノ−N,N−ジメチル−6−(フェニルスルファニル)ヘキサンアミドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e253(M+H)+。
N−((4−(((1R)−5−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)ペンチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Lおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例3Aおよび実施例2Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e667(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.84(s、1H)、8.42(d、1H)、8.23(d、1H)、7.98(s、1H)、7.80(d、2H)、7.25(m、2H)、7.12(m、3H)、6.94(d、2H)、4.08(m、1H)、3.59(m、2H)、3.11(m、2H)、2.92(m、2H)、2.66(s、6H)、1.37(m、4H)。
4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Lおよび実施例1Iに代えて、それぞれ2−フェニルスルファニルエチルアミンおよび実施例2Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e568(M+H)+;1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.61(d、1H)、7.87(dd、1H)、7.76(d、2H)、7.35(d、2H)、7.18(t、2H)、7.13(t、1H)、7.01(d、1H)、6.92(d、2H)、5.48(s、1H)、4.06(t、1H)、3.65(t、2H)、3.65(t、2H)、3.36(m、4H)、3.25(t、2H)、1.48(m、4H)、1.00(s、6H)。
4−(4−ベンジル−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
ベンジルマグネシウムクロライド溶液(2M THF溶液1.90mL、3.80mmol)を−78℃にて、4−(4−オキソ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル(文献(Synthesis 1981, 606-608)に記載の手順に従って製造、0.30g、1.51mmol)で処理し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を酢酸エチルと飽和NH4Cl水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(0.087g、20%)。MS(ESI)m/e293(M+H)+。
4−(4−ベンジル−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例1Dにおいて実施例1Cに代えて実施例5Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e(M+H)+。
4−(4−ベンジル−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Hにおいて実施例1Gに代えて実施例5Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e(M+H)+。
4−(4−ベンジル−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例5Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e(M+H)+。
4−(4−ベンジル−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iに代えて実施例5Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e731(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.76(s、1H)、8.60(d、1H)、8.43(d、1H)、7.98(s、1H)、7.78(m、3H)、7.27(m、4H)、7.16(m、5H)、7.04(d、1H)、6.92(d、2H)、4.11(m、1H)、3.62(d、1H)、3.36(m、2H)、3.28(s、3H)、3.01(m、2H)、2.78(s、2H)、2.40(m、1H)、2.22(m、1H)、2.11(s、6H)、1.93(m、1H)、1.82(m、1H)、1.67(d、2H)、1.48(m、2H)。
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例5Aにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えてシクロヘキシルメチルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e299(M+H)+。
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例1Dにおいて実施例1Cに代えて実施例6Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Hにおいて実施例1Gに代えて実施例6Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例6Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iに代えて実施例6Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e737(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.77(s、1H)、8.61(d、1H)、8.42(d、1H)、7.98(s、1H)、7.78(d、3H)、7.27(d、2H)、7.13(m、3H)、7.04(d、1H)、6.93(d、2H)、4.10(m、1H)、3.58(d、2H)、3.36(m、2H)、3.07(s、3H)、3.03(m、2H)、2.39(m、1H)、2.20(m、1H)、2.10(s、6H)、1.95(m、1H)、1.80(m、5H)、1.60(m、3H)、1.45(m、3H)、1.31(d、2H)、1.15(m、3H)、0.96(m、2H)。
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例5Aにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えて2,4−ジフルオロベンジルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e329(M+H)+。
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例1Dにおいて実施例1Cに代えて実施例7Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Hにおいて実施例1Gに代えて実施例7Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例7Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iに代えて実施例7Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e767(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.77(s、1H)、8.62(d、1H)、8.43(d、1H)、7.98(s、1H)、7.78(m、3H)、7.28(m、3H)、7.14(m、3H)、7.02(m、2H)、6.93(d、2H)、4.11(m、1H)、3.64(d、2H)、3.36(m、2H)、3.26(s、3H)、2.99(m、2H)、2.79(s、2H)、2.38(m、1H)、2.20(m、1H)、2.08(s、6H)、1.94(m、1H)、1.81(m、1H)、1.69(d、2H)、1.49(m、2H)。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−ヒドロキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例5Aにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えて2−メチルベンジルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e307(M+H)+。
4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例1Dにおいて実施例1Cに代えて実施例8Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Hにおいて実施例1Gに代えて実施例8Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例8Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Lにおいて実施例1Iに代えて実施例8Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e745(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.75(s、1H)、8.61(d、1H)、8.42(d、1H)、7.97(s、1H)、7.77(m、3H)、7.27(m、2H)、7.11(m、7H)、6.91(d、2H)、4.10(m、1H)、3.64(d、2H)、3.36(m、2H)、3.28(s、3H)、2.96(m、2H)、2.80(s、2H)、2.39(m、1H)、2.27(s、3H)、2.20(m、1H)、2.10(s、6H)、1.93(m、1H)、1.79(m、3H)、1.49(m、2H)。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(4−フルオロベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−(4−フルオロベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
4−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド(0.737g、1.81mmol)のTHF(10mL)懸濁液を、0℃にてn−BuLi(1.6Mヘキサン溶液724μL、1.81mmol)で処理し、1−(4′−シアノフェニル)−4−オキソピペリジン(文献(Synthesis 1981, 606-608)に記載の手順に従って製造、0.300g、1.51mmol)で処理し、終夜にて徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を酢酸エチルと飽和水溶液NH4Clとの間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、10%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(0.268g、61%)。MS(ESI)m/e292(M+H)+。
4−(4−(4−フルオロベンジリデン′)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Hにおいて実施例1Gに代えて実施例9Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(4−フルオロベンジリデン)−1−ピペリジニル)−N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例9Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(4−フルオロベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iに代えて実施例9Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e717(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.78(s、1H)、8.61(d、1H)、8.44(d、1H)、8.00(d、1H)、7.80(m、3H)、7.27(m、4H)、7.15(m、5H)、7.05(d、1H)、6.97(d、2H)、6.37(s、1H)、4.11(m、1H)、3.51(m、2H)、3.43(m、2H)、3.36(m、2H)、2.50(m、2H)、2.39(m、3H)、2.21(m、1H)、2.11(s、6H)、1.94(m、1H)、1.80(m、1H)。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例9Aにおいて4−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドに代えて2−(トリフルオロメチル)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド(文献(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1995, 18, 2293-2308)に記載の手順に従って製造)を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e343(M+H)+。
4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Hにおいて実施例1Gに代えて実施例10Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例10Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iに代えて実施例10Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e765(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.79(s、1H)、8.62(d、1H)、8.44(d、1H)、8.01(s、1H)、7.79(m、3H)、7.73(d、1H)、7.64(t、1H)、7.47(t、1H)、7.36(d、1H)、7.28(m、2H)、7.14(m、3H)、7.04(d、1H)、6.98(d、1H)、6.50(s、1H)、4.12(m、1H)、3.51(m、2H)、3.36(m、4H)、2.40(m、3H)、2.22(m、3H)、2.10(s、6H)、1.93(m、1H)、1.80(m、1H)。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3−チエニルメチレン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−(3−チエニルメチレン)−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例9Aにおいて4−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドに代えてチオフェン−3−イルメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(3−チエニルメチレン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Hにおいて実施例1Gに代えて実施例11Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3−チエニルメチレン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iに代えて実施例11Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3−チエニルメチレン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iに代えて実施例11Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e705(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.78(s、1H)、8.61(d、1H)、8.43(d、1H)、7.99(s、1H)、7.81(d、2H)、7.78(d、1H)、7.51(dd、1H)、7.32(m、1H)、7.28(m、2H)、7.13(m、4H)、7.04(d、1H)、6.95(d、2H)、6.32(s、1H)、4.11(m、1H)、3.48(m、4H)、3.37(m、2H)、2.58(t、2H)、2.39(m、3H)、2.21(m、1H)、2.11(s、6H)、1.93(m、1H)、1.81(m、1H)。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)ベンゾニトリル
4−ピペラジン−1−イルベンゾニトリル塩酸塩(1.30g、5.00mmol)および3,3−ジフェニルアクリルアルデヒド(1.56g、7.50mmol))の塩化メチレン(10mL)およびメタノール(10mL)懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミンで中和してpH5とし、ポリマー担持水素化シアノホウ素(2.47mmol/g、6g、14.82mmol)で処理し、室温で24時間振盪し、濾過した。樹脂を1:1塩化メチレン/メタノールで洗浄し(10mLで3回)、合わせた濾液を濃縮した。濃縮物を、10%から50%勾配の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(1.60g、84%)。MS(CI)m/e380(M+H)+。
4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例12A(0.515g、1.36mmol)の脱水テトラヒドロフラン(6mL)溶液にLiHMDS(1M、6.8mL、6.8mmol)を滴下し、16時間攪拌し、1N HCl(8mL)で反応停止し、濾過した。フィルターケーキを回収して、所望の生成物を得て(0.45g、71%)、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(CI)m/e397(M+H)+。
N−((4−クロロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例12B(0.421g、0.897mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.50mL)の塩化メチレン(5mL)懸濁液を、4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(0.252g、0.99mmol)で処理し、室温で24時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、0%から10%勾配のメタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(0.33g、60%)。MS(ESI)m/e614(M−H)−。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iに代えて実施例12Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e802(M−H)−;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.32(brs、1H)、9.64(s、1H)、8.90(s、1H)、8.44(d、1H)、8.20(d、1H)、8.09(s、1H)、7.83(m、3H)、7.47(t、2H)、7.42(m、1H)、7.37(m、3H)、7.26(m、4H)、7.17(m、3H)、7.14(d、2H)、7.11(m、2H)、7.02(d、2H)、6.27(t、1H)、4.16(m、1H)、4.02(brs、1H)、3.85(d、2H)、3.54(brs、1H)、3.12(m、6H)、2.74(s、6H)、2.14(q、2H)。
4−(4−ベンジル−4−メトキシシクロヘキシル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
4−(4−ベンジル−4−メトキシシクロヘキシル)−N−シアノ−1−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
1−(4−ベンジル−4−メトキシシクロヘキシル)ピペラジン(2002年10月14日出願の自己出願米国特許出願10/269739に記載の手順に従って製造、0.052g、0.181mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を、シアノチオイミノ炭酸ジメチル(0.026mg、0.181mmol)で処理し、加熱して40℃として終夜経過させ、濃縮した。粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。MS。
4−(4−ベンジル−4−メトキシシクロヘキシル)−N−シアノ−N′−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13A(0.070g、0.181mmol)のメタノール(4.5mL)および水(0.5mL)溶液を、4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルチオ)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(2001年9月20日出願の自己出願米国特許出願09/957256に記載の手順に従って製造、0.069g、0.181mmol)およびNaOH(0.022g、0.543mmol)で処理し、加熱して50℃として終夜経過させた。溶液を塩化メチレンと飽和NaHCO3との間で分配した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、10%から100%勾配のアセトニトリル/0.1%TFA水溶液で溶離を行うC18逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。MS。
4−(4−ベンジル−4−メトキシシクロヘキシル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13B(0.020g、0.026mmol)の2N HCl(1mL)およびCH3OH(1mL)溶液を、加熱して50℃として終夜経過させ、濃縮した。得られた残留物を、10%から100%勾配のアセトニトリル/0.1%TFA水溶液で溶離を行うC18逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た(0.0084g、42%)。MS;1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.44(m、1H)、7.74(m、1H)、7.22(m、10H)、6.97(m、1H)、4.12(m、1H)、3.45(m、10H)、3.30(s、3H)、3.25(m、1H)、3.13(s、6H)、2.74(m、2H)、2.56(m、3H)、2.32(m、3H)、1.52(m、10H)。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
N−シアノ−4−フェニル−1−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例13Aにおいて1−(4−ベンジル−4−メトキシシクロヘキシル)ピペラジンに代えて1−フェニルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−シアノ−N′−((4−(((1R)−3−ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13Bにおいて実施例13Aに代えて実施例14Aを用いることで、所望の生成物を得た。MS。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13Cにおいて実施例13Bに代えて実施例14Bを用いることで、所望の生成物を得た。MS;1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.47(d、1H)、7.76(dd、1H)、7.25(m、4H)、7.14(m、3H)、6.96(m、3H)、6.86(t、1H)、4.12(m、1H)、3.71(m、4H)、3.44(m、4H)、3.16(m、4H)、3.12(s、6H)、2.36(m、2H)。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)シクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
8−(2−メチルベンジル)−1,4−ジオキサスピロ(4,5)デカン−8−オール
2−メチルベンジルクロライド(0.579g、4.12mmol)のTHF(20mL)溶液をMg(0.180g、7.50mmol)で処理し、全てのMgが溶解してしまうまで室温で攪拌した。混合物を冷却して0℃とし、1,4−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール(0.579g、4.12mmol)のTHF(50mL)溶液で処理し、昇温させて室温とし、終夜攪拌し、飽和NH4Cl(100mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、6:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(0.48g、44%)。MS(ESI)m/e262(M+H)+。
8−メトキシ−8−(2−メチルベンジル)−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカン
実施例1Dにおいて実施例1Cに代えて実施例15Aを用いることで、所望の生成物を得た。MS(ESI)m/e294(M+NH4)+。
4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)シクロヘキサノン
実施例15B(0.51g、1.80mmol)のアセトン(10mL)溶液を水(5mL)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(0.20g)で処理し、加熱還流し、終夜攪拌し、濃縮してアセトンを除去した。残った水溶液を酢酸エチルで抽出し(100mLで3回)、合わせた抽出液を、1N NaOH、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た(0.42g、100%)。MS(ESI)m/e233(M+H)+。
4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)シクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例15C(0.42g、1.80mmol)および1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(0.391g、2.10mmol)のジクロロエタン(10mL)溶液を室温で、酢酸(500μL)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(10.89g、4.2mmol)で処理し、終夜攪拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、1N NaOH、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して所望の生成物を得た(0.51g、70%)。MS(ESI)m/e403(M+H)+。
1−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)シクロヘキシル)ピペラジン
実施例15D(0.51g、1.26mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を室温で、2M HCl/ジエチルエーテル(5mL)で処理し、終夜攪拌し、濃縮して、所望の生成物を得た(0.38g、100%)。MS(ESI)m/e303(M+H)+。
N−シアノ−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)シクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例13Aにおいて1−(4−ベンジル−4メトキシシクロヘキシル)ピペラジンに代えて実施例15Eを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−シアノ−N′−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)シクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13Bにおいて実施例13Aに代えて実施例15Fを用いることで、所望の生成物を得た。MS。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)シクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13Cにおいて実施例13Bに代えて施例15Gを用いることで、所望の生成物を得た。MS;1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.46(d、1H)、8.21(d、1H)、7.76(dd、1H)、7.29(m、2H)、7.12(m、6H)、6.97(d、1H)、4.13(m、1H)、3.37(m、12H)、3.15(m、8H)、2.85(m、2H)、2.34(m、5H)、1.30〜2.0(m、10H)。
4−(4−(2−クロロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
8−(2−クロロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ(4,5)デカン−8−オール
実施例15Aにおいて2−メチルベンジルクロライドに代えて2−クロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e300(M+H)+。
8−(2−クロロベンジル)−8−メトキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカン
実施例1Dにおいて実施例1Cに代えて実施例16Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e332(M+NH4)+。
4−(2−クロロベンジル)−4−メトキシシクロヘキサノン
実施例15Cにおいて実施例15Bに代えて実施例16Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e270(M+NH4)+。
4−(4−(2−クロロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例15Dにおいて実施例15Cに代えて実施例16Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e423(M+H)+。
1−(4−(2−クロロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)ピペラジン
実施例15Eにおいて実施例15Dに代えて実施例16Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e323(M+H)+。
4−(4−(2−クロロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−N−シアノ−1−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例13Aにおいて1−(4−ベンジル−4−メトキシシクロヘキシル)ピペラジンに代えて実施例16Eを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(2−クロロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−N−シアノ−N′−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13Bにおいて実施例13Aに代えて実施例16Fを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(2−クロロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13Cにおいて実施例13Bに代えて実施例16Gを用いることで、所望の生成物を製造した。MS;1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.46(d、1H)、8.21(d、1H)、7.76(m、1H)、7.35(m、1H)、7.29(m、3H)、7.19(m、4H)、6.98(m、1H)、4.14(m、1H)、3.45(m、3H)、3.35(s、3H)、3.21(m、3H)、3.13(m、7H)、3.03(m、6H)、2.34(m、2H)、1.68(m、10H)。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
8−(2−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ(4,5)デカン−8−オール
実施例15Aにおいて2−メチルベンジルクロライドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e284(M+NH4)+。
8−(2−フルオロベンジル)−8−メトキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカン
実施例1Dにおいて実施例1Cに代えて実施例17Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e298(M+NH4)+。
4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシシクロヘキサノン
実施例15Cにおいて実施例15Bに代えて実施例16Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e254(M+NH4)+。
4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例15Dにおいて実施例15Cに代えて実施例17Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e407(M+H)+。
1−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)ピペラジン
実施例15Eにおいて実施例15Dに代えて実施例17Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e307(M+H)+。
N−シアノ−4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−I−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例13Aにおいて1−(4−ベンジル−4−メトキシシクロヘキシル)ピペラジンに代えて実施例17Eを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−シアノ−N′−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13Bにおいて実施例13Aに代えて実施例17Fを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13Cにおいて実施例13Bに代えて実施例17Gを用いることで、所望の生成物を製造した。MS;1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.48(m、1H)、8.22(d、1H)、7.77(m、1H)、7.30(m、2H)、7.20(m、4H)、7.03(m、3H)、4.14(m、1H)、3.45(m、6H)、3.34(s、3H)、3.24(m、5H)、3.13(s、6H)、2.86(d、2H)、2.32(m、2H)、1.73(m、10H)。
4−(4−(2−ブロモベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
8−(2−ブロモベンジル)−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカン−8−オール
実施例15Aにおいて2−メチルベンジルクロライドに代えて2−ブロモベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e328(M+H)+。
8−(2−ブロモベンジル)−8−メトキシ−1,4−ジオキサスピロ(4.5)デカン
実施例1Dにおいて実施例1Cに代えて実施例18Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e360(M+NH4)+。
4−(2−ブロモベンジル)−4−メトキシシクロヘキサノン
実施例15Cにおいて実施例15Bに代えて実施例18Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e315(M+NH4)+。
4−(4−(2−ブロモベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例15Dにおいて実施例15Cに代えて実施例18Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e468(M+H)+。
1−(4−(2−ブロモベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)ピペラジン
実施例15Eにおいて実施例15Dに代えて実施例18Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e367(M+H)+。
4−(4−(2−ブロモベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−N−シアノ−1−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例13Aにおいて1−(4−ベンジル−4−メトキシシクロヘキシル)ピペラジンに代えて実施例18Eを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(2−ブロモベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−N−シアノ−N′−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13Bにおいて実施例13Aに代えて実施例18Fを用いることで、所望の生成物を製造した。MS。
4−(4−(2−ブロモベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−1−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例13Cにおいて実施例13Bに代えて実施例18Gを用いることで、所望の生成物を製造した。MS;1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.44(d、1H)、7.75(m、1H)、7.53(m、1H)、7.29(m、4H)、7.16(m、3H)、7.09(m、1H)、6.97(m、1H)、4.11(m、1H)、3.44(m、9H)、3.34(d、3H)、3.15(m、8H)、3.00(d、2H)、2.60(m、2H)、2.31(m、2H)、1.91(m、1H)、1.69(m、3H)、1.42(m、3H)。
4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ2−フェニルスルファニルエチルアミン(文献(Chem. Pharm. Bull 1995, 43, 2091-2094)に記載の手順に従って製造)および実施例8Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e672(M−H)−;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.76(d、1H)、8.53(t、1H)、8.16(brs、1H)、7.93(dd、1H)、7.68(d、2H)、7.40(d、2H)、7.26(m、2H)、7.13(m、4H)、6.88(d、2H)、6.77(d、1H)、3.55(m、4H)、3.36(s、3H)、3.16(m、4H)、2.85(s、2H)、2.32(s、3H)、1.87(d、2H)、1.69(m、2H)。
N−((4−(1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ1,1−ジメチル−2−フェニルスルファニル−エチルアミン(2001年9月20日出願の自己出願米国特許出願09/957256に記載の手順に従って製造)および実施例8Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e702(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.79(s、1H)、8.45(s、1H)、8.39(d、1H)、8.00(s、1H)、7.79(d、2H)、7.75(dd、1H)、7.32(d、1H)、7.25(d、2H)、7.11(m、4H)、7.00(t、2H)、6.93(m、3H)、3.64(d、2H)、3.52(s、2H)、3.28(s、3H)、2.97(m、2H)、2.80(s、2H)、2.27(s、3H)、1.75(d、2H)、1.55(s、6H)、1.50(m、2H)。
4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
ベンジル(3R)−2,5−ジオキソテトラヒドロ−3−フラニルカーバメート
N−(ベンジルオキシカルボニル)−D−アスパラギン酸(14.7g、55.1mmol)の酢酸エチル(100mL)懸濁液を攪拌しながら、それに塩化チオニル(40mL、511mmol)を滴下し、得られた均一混合物を室温で16時間攪拌し、濃縮した。得られた固体を1:1ジエチルエーテル/ヘキサン(200mL)中で2時間磨砕し、濾過した。固体を脱水して、所望の生成物を得た(13.7g、99%)。
ベンジル(3R)−5−オキソテトラヒドロ−3−フラニルカーバメート
NaBH4(2.71g、71.5mmol)のTHF(50mL)懸濁液を冷却して0℃とし、実施例21A(16.21g、65.0mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下し、昇温させて室温とし、2時間攪拌した。得られた混合物を濃HCl(13.1mL)およびエタノール(13.1mL)で処理し、12時間加熱還流し、放冷して室温とし、ブライン(100mL)に投入し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテル(50mL)で2時間磨砕し、終夜にて冷却し、固体を濾取して、所望の生成物を得た(7.81g、51%)。
ベンジル(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソプロピルカーバメート
実施例21B(13.5g、57.4mmol)およびモルホリン(10.0mL、115mmol)のジオキサン(100mL)溶液を70℃で18時間攪拌した。溶液を濃縮し、10%メタノール/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(6.0g、86%)。
ベンジル(1R)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピルカーバメート
実施例21C(16.5g、51.2mmol)、ジフェニルジスルフィド(14.5g、66.5mmol)およびトリブチルホスフィン(16.6mL、66.5mmol)のトルエン(250mL)溶液を加熱して80℃として24時間経過させ、濃縮し、50%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、約10%のトリブチルホスフィンオキサイド(18.0g混合物、約76%)を含む所望の生成物の混合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
(1R)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピルアミン
実施例21D(18.0g、約39mmol)の30%HBr/酢酸(250mL)溶液を室温で24時間攪拌し、濃縮して半量とし、1M HCl(300mL)に投入し、ジエチルエーテルで洗浄し(200mLで3回)、1M HCl(150mL)で抽出した。合わせた水層を冷却して0℃とし、固体KOHでpHを約12に調節し、塩化メチレンで抽出した(100mLで5回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た(10.8g、98%)。
(1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピルアミン
実施例21E(6.00g、21.4mmol)のTHF(80mL)溶液を加熱して55℃とし、1MボランのTHF溶液(85mL、85.0mmol)を1時間の期間をかけて滴下した。得られた反応混合物を55℃で18時間攪拌し、冷却して0℃とし、メタノール(10mL)を滴下し、追加のメタノール150mLで処理し、濃縮した。粗残留物をメタノール(70mL)に溶かし、メタノール性HCl(100mL)で処理し、24時間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、濃縮し、2M NaOH(200mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(250mLで3回)。合わせた抽出液を1M NaOHおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、5%トリエチルアミン/10%メタノール/10%アセトニトリル/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(3.45g、73%)。
4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例21Fおよび実施例8Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e785(M−H)−;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.65(d、1H)、8.21(d、1H)、8.12(br、1H)、7.83(dd、1H)、7.68(d、2H)、7.30(m、2H)、7.15(m、6H)、6.85(d、2H)、6.67(d、1H)、6.37(br、1H)、4.01(br、2H)、3.95(br、4H)、3.56(d、2H)、3.36(s、3H)、3.14(m、7H)、2.84(s、2H)、2.84(br、2H)、2.40(m、1H)、2.32(s、3H)、2.17(m、1H)、1.86(d、2H)、1.65(m、2H)。
4−(4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル−1−ピペラジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(2−ブロモベンジル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(5.51g、29.623mmol)のアセトニトリル(60mL)溶液を0℃で、ジイソプロピルエチルアミンおよび2−ブロモベンジルブロマイド(7.776g、31.105mmol)で処理し、昇温させて室温とし、2時間攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとNaHCO3水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例22A(5.82g、16.394mmol)のDME(80mL)溶液を、4−クロロフェニルボロン酸(3.089g、19.673mmol)、CsF(7.476g、49.182mmol)および(Ph3P)2Pd(OAc)2(1.228g、1.639mmol)で処理し、4時間加熱還流し、濾過した。濾液をNaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、15%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI)m/e386、388(M+H)+。
1−(4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)ピペラジン
実施例22B(1.00g、2.59mmol)のジオキサン(20mL)溶液を室温で、4N HClのジオキサン溶液(19.4mL、77.7mmol)で処理し、終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をさらに真空乾燥して、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
4−(4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)ベンゾニトリル
実施例22C(932mg、2.591mmol)のDMSO(13mL)溶液を、4−フルオロベンゾニトリル(408mg、3.368mmol)およびK2CO3(1.788g、12.955mmol)で処理し、130℃で4時間加熱し、濾過した。濾液を、NaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI)m/e388、390(M+H)+。
4−(4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例12Bにおいて実施例12Aに代えて実施例22Dを用いることで、所望の生成物を製造した。
4−(4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)−N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例22Eを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e608、610(M+H)+。
4−(4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例22Fおよび2−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(APCI)m/e741、743(M+H)+;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.76(d、1H)、8.56(t、1H)、8.22(br、1H)、7.93(dd、1H)、7.77(m、1H)、7.68(d、2H)、7.45(m、4H)、7.26(m、7H)、6.77(dd、3H)、6.16(br、1H)、4.31(s、2H)、3.56(q、2H)、3.47(br、4H)、3.19(t、2H)、1.65(br、4H)。
4−(4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)−N−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例22Fおよび1,1−ジメチル−2−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(APCI)m/e769、771(M+H);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.84(s、1H)、8.46(s、1H)、8.39(d、1H)、8.04(s、1H)、7.81(d、2H)、7.75(dd、1H)、7.50(m、4H)、7.36(m、3H)、7.25(m、3H)、6.97(m、5H)、3.52(s、2H)、3.33(m、6H)、2.39(m、4H)、1.55(s、6H)。
4−(4−((4′−クロロ−1,1′−ビフェニル−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)−N−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例22Fおよび実施例21Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e852、854(M−H)−;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.72(d、1H)、8.50(d、1H)、8.21(br、1H)、7.82(dd、1H)、7.69(d、2H)、7.49(m、1H)、7.28(m、11H)、6.81(d、2H)、6.71(d、1H)、6.08(br、1H)、4.00(br、1H)、3.67(s、4H)、3.41(s、2H)、3.26(t、4H)、3.12(t、2H)、2.43(m、10H)、2.14(m、1H)、1.77(m、1H)。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニルエチル)アミノ)フェニルスルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−(2−ブロモベンジル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例5Aにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えて2−ブロモベンジルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e371、373(M+H)+。
4−(4−(2−ブロモベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例1Dにおいて実施例1Cに代えて実施例25Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e385、387(M+H)+。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例22Bにおいて実施例22Aおよび4−クロロフェニルボロン酸に代えて、それぞれ実施例25Bおよびフェニルボロン酸を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e383(M+H)+。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例12Bにおいて実施例12Aに代えて実施例25Cを用いることで、所望の生成物を得た。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例25Dを用いることで、所望の生成物を得た。MS(ESI)m/e603(M+H)+。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例25Eおよび2−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e731(M−H)−;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.75(d、1H)、8.53(t、1H)、8.15(br、1H)、7.93(dd、1H)、7.65(d、2H)、7.40(m、3H)、7.27(m、10H)、6.81(d、2H)、6.77(d、1H)、6.21(br、1H)、3.55(q、2H)、3.35(d、2H)、3.18(t、2H)、3.12(s、3H)、2.99(m、2H)、2.94(s、2H)、1.59(d、2H)、1.40(m、2H)。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例25Eおよび1,1−ジメチル−2−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e762(M−H)−;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.65(d、1H)、8.18(br、1H)、7.81(dd、1H)、7.67(d、2H)、7.37(m、3H)、7.27(m、8H)、7.03(m、3H)、6.94(d、1H)、6.78(d、2H)、6.14(br、1H)、3.35(br、4H)、3.12(s、3H)、2.97(t、2H)、2.94(s、2H)、1.59(s、6H)、1.57(br、2H)、1.36(br、2H)。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例25Eおよび実施例21Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e847(M−H)−;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.64(d、1H)、8.21(d、1H)、8.12(br、1H)、7.83(dd、1H)、7.67(d、2H)、7.39(t、2H)、7.29(m、8H)、7.20(m、3H)、6.85(d、2H)、6.67(d、1H)、6.38(br、1H)、3.99(br、6H)、3.35(d、2H)、3.15(m、8H)、3.02(m、2H)、2.94(s、2H)、2.82(br、2H)、2.40(m、1H)、2.18(m、1H)、1.60(d、2H)、1.41(m、2H)。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)−N′−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)ベンゾニトリル
実施例9Aにおいて4−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドに代えてビフェニル−2−イルメチルトリフェニル−ホスホニウムブロマイド(文献(J. Org. Chem., 2000, 65, 543-577)に記載の手順に従って製造)を用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e351(M+H)+。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例12Bにおいて実施例12Aに代えて実施例28Aを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(DCI)m/e368(M+H)+。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)−N′−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例28Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e571(M+H)+。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)−N′−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例28Cおよび2−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e702(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.78(s、1H)、8.64(t、1H)、8.48(d、1H)、7.98(s、1H)、7.85(dd、1H)、7.77(d、2H)、7.33(m、11H)、7.28(m、2H)、7.15(m、6.92(d、2H)、6.17(s、1H)、3.63(m、2H)、3.40(t、2H)、3.26(t、2H)、3.21(t、2H)、2.25(t、4H)。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル−N′−((4−(1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例28Cおよび1,1−ジメチル−2−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e73)(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.80(s、1H),8.65(s、1H)、8.39(d、1H)、8.02(s、1H)、7.81(d、2H)、7.75(dd、1H),7.35(m、10H)、7.24(m、3H)、7.01(m、2H)、6.94(d、2H)、6.16(s、1H)、3.52(s、2H)、3.40(t、2H)、3.22(t、2H)、2.26(t、4H)、1.55(s、6H)。
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)−N′−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例28Cおよび実施例21Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e815(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.77(s、1H)、8.43(d、1H)、8.38(d、1H)、7.98(s、1H)、7.77(m、3H)、7.33(m、11H)、7.13(m、4H)、6.93(d、2H)、6.16(s、1H)、4.15(m、1H)、3.48(m、4H)、3.40(t、2H)、3.35(t、2H)、3.28(t、2H)、3.21(t、2H)、2.28(m、6H)、2.18(m、2H)、1.98(m、1H)、1.90(m、1H)。
N′−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例10Cおよび2−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e693(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.80(s、1H)、8.65(t、1H)、8.48(d、1H)、8.01(s、1H)、7.85(dd、1H)、7.79(d、2H)、7.72(d、7.63(m、1H)、7.47(m、1H)、7.35(m、3H)、7.26(m、2H)、7.15(m、6.97(d、2H)、6.50(s、1H)、3.64(m、2H)、3.51(t、2H)、3.38(t、2H)、3.26(t、2H)、2.42(t、2H)、2.24(t、2H)。
N′−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例10Cおよび1,1−ジメチル−2−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e722(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.83(s、1H)、8.46(s、1H)、8.39(d、1H)、8.04(s、1H)、7.84(d、2H)、7.75(m、2H)、7.63(m、1H)、7.46(m、1H)、7.34(m、2H)、7.23(d、2H)、6.97(m、5H)、6.50(s、1H)、3.52(m、4H)、3.38(t、2H)、2.43(t、2H)、2.25(t、4H)、1.55(s、6H)。
N′−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例10Cおよび実施例21Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e806(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.79(s、1H)、8.43(d、1H)、8.38(d、1H)、8.00(s、1H)、7.77(m、4H)、7.63(m、1H)、7.47(m、1H)、7.36(m、1H)、7.27(m、2H)、7.13(m、4H)、6.97(d、2H)、6.49(s、1H)、4.15(m、1H)、3.49(m、6H),3.38(m、4H)、2.42(t、2H)、2.25(m、8H)、1.96(m、1H)、1.89(m、1H)。
4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)−N′−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)−N′−((4−フルオロ−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Iにおいて実施例1Hに代えて実施例12Bを用いることで、所望の生成物を得た。MS(ESI)m/e600(M+H)+。
4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)−N′−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例34Aおよび2−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e731(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.78(s、1H)、8.64(t、1H)、8.48(d、1H)、8.01(s、1H)、7.85(dd、1H)、7.75(d、2H)、7.40〜7.10(m、16H)、6.97(d、2H)、6.18(t、1H)、3.64(m、2H)、3.27(m、6H)、3.01(d、2H)、2.44(t、4H)。
N′−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例34Aおよび1,1−ジメチル−2−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e759(M−H);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.83(s、1H)、8.45(s、1H)、8.39(d、1H)、8.04(s、1H)、7.81(d、2H)、7.75(dd、1H)、7.43〜7.20(m、12H)、7.13(d、2H)、6.97(m、4H)、6.19(t、1H)、3.51(s、2H)、3.30(m、4H)、3.01(d、2H)、2.45(t、4H)、1.55(s、6H)。
4−(4−(3,3−ジフェニル−2−プロペニル)−1−ピペラジニル)−N′−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例34Aおよび実施例21Dを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e844(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.79(s、1H)、8.43(d、1H)、8.38(d、1H)、8.00(s、1H)、7.77(m、3H)、7.45〜7.10(m、16H)、6.92(d、2H)、6.19(t、1H)、4.15(m、1H)、3.47(m、4H)、3.38(m、2H)、3.29(m、4H)、3.01(d、2H)、2.45(m、4H)、2.31(m、4H)、2.18(m、2H)、1.96(m、1H)、1.81(m、1H)。
Claims (3)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
Aは、フェニル;
R1は、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、およびニトロからなる群から選択され;
R2は−NR5R6であり;
R3は、水素であり;
R4は、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキリデン、(シクロアルキル)アルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されてもよいピペリジニルであり、該アリールそのもの又は他の置換基の一部としてのアリールはアルキル、フェニル、ハロ及びハロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニルであり、ヘテロシクリルはチエニルであり;
R5は、水素であり;
R6は、フェニルスルファニルアルキルであって、そのアルキル部分はモルホルニル又は−NRaRbによってさらに置換されてもよく、ここで、RaおよびRbはアルキルであり;
および
R15は、水素、アルコキシ、アルキルおよびハロからなる群から選択される。] - R15が水素である請求項1に記載の化合物。
- N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−フルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−5−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)ペンチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4,4−ジメチル−1−ピペリジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−ベンジル−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(4−フルオロベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(3−チエニルメチレン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−メトキシ−4−(2−メチルベンジル)−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−4−メトキシ−1−ピペリジニル)−N−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)−N′−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)−N′−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチレン)−1−ピペリジニル)−N′−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N′−((3−ニトロ−4−((2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)フェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N′−((4−((1,1−ジメチル−2−(フェニルスルファニル)エチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;および
N′−((4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロフェニル)スルホニル)−4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−1−ピペリジニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
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