JP2008540577A - アポトーシス促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
X3は、ClまたはFであり;
X4は、アゼパン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルまたは2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イルであり、R0は、
X5は、CH2、C(CH3)2またはCH2CH2であり;
X6およびX7は両方が水素であるか両方がメチルであり;
X8は、F、Cl、BrまたはIであり;または
X4は、アゼパン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、N(CH3)(CH(CH3)2)または7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルであり、R0は、
X3が、ClまたはFであり;
X4が、アゼパン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルまたは2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イルであり、R0が
X5が、CH2、C(CH3)2またはCH2CH2であり;
X6およびX7が両方とも水素であるか両方ともメチルであり;
X8が、F、Cl、BrまたはIであり;または
X4が、アゼパン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、N(CH3)(CH(CH3)2)または7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルであり、R0が
X3が、ClまたはFであり;
X4が、アゼパン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルまたは2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イルであり、R0が
X5が、CH2、C(CH3)2またはCH2CH2であり、X6およびX7が両方とも水素であるか両方ともメチルであり;
X8が、F、Cl、BrまたはIである式(II)を有する化合物およびそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
X3が、ClまたはFであり;
X4が、アゼパン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、N(CH3)(CH(CH3)2)または7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルであり;
R0が、
X6およびX7が両方とも水素であるか、両方ともメチルであり;
X8が、F、Cl、BrまたはIである式(II)を有する化合物およびそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
X3が、ClまたはFであり;
X4が、N(CH3)2またはモルホリン−1−イルであり;
R0が、
R0が、
X5がC(CH3)2であり;X6およびX7が両方ともメチルであり;
X8がClである式(II)を有する化合物およびそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
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3−((クロロ(ジフルオロ)メチル)スルホニル)−N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)シクロヘプト−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−1−((フェニルスルファニル)メチル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(イソプロピル(ジメチル)アミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−1−((フェニルスルファニル)メチル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
3−((クロロ(ジフルオロ)メチル)スルホニル)−N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)シクロヘキス−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−1−((フェニルスルファニル)メチル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−(4−((4′−クロロ(1,1′−ビフェニル)−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび
N−(4−(4−((4′−クロロ(1,1′−ビフェニル)−2−イル)メチル)−1−ピペラジニル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(4−モルホリニル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドならびに
それらの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
NCI−H146(ATCC, Manassas, VA.)ヒト小細胞性肺癌細胞を、96ウェル組織培養プレートのウェル当たり細胞50000個で、ウシ胎仔血清に代えて10%ヒト血清(Invitrogen, Carlsbad, CA.)を補給し、10μM〜0.020μMの対象化合物の2倍連続希釈液で処理した総容量100μLの組織培地中で平板培養した。各濃度について、少なくとも3回の別々の時点で2連にて試験を行った。化合物処理から48時間後の生存細胞数を、製造者の推奨手順(Promega Corp., Madison, WI)に従ってセルタイター(CellTiter96(登録商標))AQueous非放射性細胞増殖MTSアッセイを用いて求めた。その結果も表1に示してある。
本発明の化合物の薬物動態挙動を、雄スプレーグ−ドーリー由来ラット(n=3/群)での単回2mg/kg静脈投与または5mg/kg経口投与後に確認した。化合物は、経口投与および静脈投与の両方についてPEG−400製剤での2mg/mLの10%DMSO溶液として調製した。1mL/kg静脈用量は、軽いエーテル麻酔下にラットの頸静脈に緩やかなボラス(約1〜2分)として投与した。経口用量は、強制経口投与によって投与した。投与0.1時間前(IVのみ)、投与から0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8および24時間後に各ラットの尾静脈から一連の採血を行った。ヘパリン処理した検体を十分に混和し、氷浴に入れた。血漿を遠心によって分離し、冷凍保存してから分析に供した。その結果も表1に示してある。
対象化合物は、アセトニトリルによるタンパク質沈澱を用いて血漿から分離した。血漿(100〜200μL、検体またはスパイク標準)の小分け試料を、96ウェルポリプロピレン製深ウェルプレートで内部標準(アセトニトリル中で調製した構造的に関連のある類縁体)50μLおよびアセトニトリル1mLと合わせた。プレートを30秒間渦攪拌してから、遠心した(3500rpm×15分、4℃)。自動的に、上清を清浄な96ウェルプレートに移し入れた。軽い加熱下に(約37℃)乾燥窒素気流下にてマイクロ−バップ(Micro-Vap;商標名)で、試料を溶媒留去してほぼ乾固させた。試料を5%DMSOのアセトニトリル溶液0.2mLとともに渦攪拌することで再生した。各ウェルにアセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸(体積比20:80)0.1〜0.2mLずつを加えてから、さらに30秒間の渦攪拌を行った。プレートを遠心してから(3500rpmで15分間、4℃)、HPLC−MS/MS分析に供した。試料を、スパイク血漿標準と同時に分析した。各試験からのAU試料を、LC−MS/MS上で単一バッチとして分析した。
文献(J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 4943-4952)に記載の方法に従って製造した3−(R)−((カルボベンジルオキシ)アミノ)−γ−ブチロラクトン(62g)およびモルホリン(46mL)のジオキサン(700mL)溶液を65℃で24時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、10%メタノール/酢酸エチルを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
実施例1A(16.5g)、ジフェニルジスルフィド(14.5g)およびトリブチルホスフィン(16.6mL)のトルエン(250mL)溶液を80℃で24時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、1:1酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
実施例1B(18g)の30%HBr/酢酸(250mL)溶液を25℃で24時間攪拌し、濃縮し、1M HClに投入し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を1M HClで抽出し、この抽出物を冷却して0℃とし、KOHでpH12に調節し、塩化メチレンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。
実施例1C(45.4g)のTHF(500mL)溶液に55℃で、1M BH3−THF(650mL)を2時間かけて加え、24時間攪拌し、冷却して0℃とし、メタノール(80mL)で処理し、メタノール(500mL)に投入し、濃縮した。濃縮物のメタノール(400mL)中混合物をHCl−飽和メタノール(800mL)で処理し、24時間還流し、冷却し、濃縮し、2M NaOHに投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を1M NaOHおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、酢酸エチル10%メタノール/酢酸エチルおよび10%メタノール/10%アセトニトリル/5%TEA/75%酢酸エチルを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
メチルビオロゲン・塩酸塩(1.17g)のDMF(80mL)溶液を25℃でヨウ化トリフルオロメチルで飽和させ、2−フルオロベンゼンチオール(9.7mL)およびTEA(20mL)で処理し、24時間攪拌し、水(240mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を1M NaOH、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、濃縮した。
実施例1E(17.346g)の1:1:2四塩化炭素/アセトニトリル/水(800mL)溶液を25℃にて過ヨウ素酸ナトリウム(56.8g)および塩化ルテニウム(III)水和物(183mg)で処理し、18時間攪拌し、塩化メチレン(100mL)で希釈し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルで濾過した。
実施例1F(37.3g)のクロロスルホン酸(32.8mL)溶液を120℃で18時間攪拌し、冷却して25℃とし、ピペットで破砕氷上に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
実施例1G(23g)のイソプロパノール(706mL)溶液に−78℃で、水酸化アンモニウム(98mL)を1時間かけて加え、1時間攪拌し、6M HCl(353mL)で反応停止し、昇温させて25℃とし、濃縮した。濃縮物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。
実施例1H(13.48g)および実施例1D(11.56g)のTHF(218mL)溶液をDIEA(15.1mL)で処理し、50℃で4時間攪拌し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサン/酢酸エチルから再結晶した。
DMF(10mL)およびクロロホルム(80mL)を3℃で、PBr3(12mL)で処理し、25℃で20分間攪拌し、4,4−ジメチルシクロヘキサノン(7.15g)のクロロホルム(50mL)溶液で処理し、18時間攪拌し、氷に投入し、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、0%から10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
実施例1J(1.7g)および4−ピペラジン−1−イル安息香酸エチルエステル(1.9g)のメタノール(30mL)溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.6g)で処理し、酢酸でpH5に調節し、18時間攪拌し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物を、10%から30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
実施例1K(1.1g)、4−クロロフェニルボロン酸(0.6g)、2M Na2CO3(2mL)およびPdCl2(PPh3)2(0.1g)の7:3:2DME/水/エタノール(20mL)溶液を85℃で18時間攪拌し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濃縮した。濃縮物を、10%から30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
実施例1L(4.59g)およびLiOH(1.25g)のジオキサン(75mL)および水(10mL)溶液を、100℃で18時間攪拌し、冷却して25℃とし、濃縮した。濃縮物を水に溶かし、加熱還流し、1M HCl(28.5mL)で中和し、冷却して25℃とし、濾過し、濃縮した。
実施例1M(31.5g)、実施例1I(39.93g)、EDAC・HCl(20.60g)およびDMAP(13.15g)の塩化メチレン(500mL)溶液を25℃で18時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、0%から10%メタノール/アンモニア飽和塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.12(d、1H)、7.94(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.38(d、2H)、7.30(m、4H)、7.18(m、1H)、7.12(d、2H)、6.98(d、1H)、6.85(d、3H)、4.07(m、1H)、3.53(br、4H)、3.28(m、12H)、2.44(m、8H)、1.99(m、3H)、1.80(m、1H)、1.44(t、2H)、0.97(s、6H)。
粉末NaOH(31.2g)、TDA−1(5mL)および2−フルオロベンゼンチオール(33.6mL)のベンゼン(400mL)溶液をクロロジフルオロメタンで飽和させ、80℃で30分間攪拌し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過した。濾液を飽和NaHCO3で洗浄し、水層をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を合わせ、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
実施例2A(46g)の1:1:2CCl4/CH3CN/水(1.2リットル)溶液を25℃でNaIO4(165.6g)およびRuCl3・xH2O(534mg)で処理し、18時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過した。濾液を飽和NaHCO3で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルで濾過した。
実施例2B(25g)およびNCS(17.55g)のTHF(700mL)溶液に、−78℃でLHMDS(178.5mL)を1時間かけて加え、1時間攪拌し、塩化アンモニウムで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、0%から5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
実施例2C(44g)のクロロスルホン酸(36.7mL)溶液を120℃で18時間攪拌し、冷却して25℃とし、ピペットで破砕氷に投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
実施例2D(22g)のイソプロパノール(700mL)溶液に−78℃で、アンモニア水(90mL)を1時間かけて加え、さらに1時間攪拌し、6M HCl(300mL)で反応停止し、昇温させて25℃とし、濃縮した。濃縮物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサン/酢酸エチルから再結晶した。
実施例2E(2.89g)および実施例1D(2.39g)のTHF(20mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(3.2mL)で処理し、60℃で18時間攪拌し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、1.5%から5%7Mアンモニアのメタノール溶液/塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
ヘキサン洗浄した60%オイル中NaH(17g)の塩化メチレン(300mL)中混合物を−5℃で、文献(Tetrahedron (1992), 48(21), 4459-64)に記載の方法で製造した4,4−ジメチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(53.89g)で処理し、30分間攪拌し、冷却して−78℃とし、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理し、昇温させて25℃とし、18時間攪拌し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
実施例2G(86g)、4−クロロフェニルボロン酸(50g)、CsF(104g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.5g)の2:1DME/メタノール(600mL)溶液を70℃で18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルに溶かし、溶液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過した。
水素化ホウ素リチウム(18g)を実施例2H(76g)のジエチルエーテル(400mL)およびメタノール(23mL)溶液で処理し、4時間還流攪拌し、冷却し、1M HClで反応停止し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、0%から30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
実施例2I(17.5g)の塩化メチレン(100mL)溶液を0℃で、メタンスルホニルクロライド(5.6mL)およびTEA(21mL)で同時に処理し、5分間攪拌し、4−ピペラジン−1−イル安息香酸エチルエステル(17g)で処理し、25℃で18時間攪拌し、塩化アンモニウムで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
実施例1Mにおいて実施例1Lに代えて実施例2Jを用いることで、この実施例を製造した。
実施例2K(16.9g)および実施例2F(22g)の塩化メチレン(200mL)溶液を25℃で、EDAC・HCl(11.06g)およびDMAP(7.06g)で処理し、18時間攪拌し、塩化メチレン(400mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、0%から10%メタノール/アンモニア飽和塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.07(d、1H)、7.90(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.36(m、4H)、7.29(m、2H)、7.20(m、1H)、7.09(d、2H)、6.86(d、1H)、6.80(d、2H)、6.76(d、1H)、4.02(m、1H)、3.50(m、4H)、3.33(m、2H)、3.16(m、4H)、2.81(s、2H)、2.29(m、12H)、1.99(s、2H)、1.94(m、1H)、1.71(m、1H)、1.42(t、2H)、0.96(s、6H)。
実施例1Kで実施例1Jに代えて文献(Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059)に記載の方法に従って製造した2−ブロモ−シクロヘキス−1−エンカルボアルデヒドを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Lで実施例1Kに代えて実施例3Aを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Mで実施例1Lに代えて実施例3Bを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例3Cおよび実施例2Fを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.11(d、1H)、7.92(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.37(d、2H)、7.34(m、2H)、7.27(t、2H)、7.18(t、1H)、7.12(d、2H)、6.94(d、1H)、6.84(m、3H)、4.04(m、1H)、3.51(br、4H)、3.27(br、10H)、2.84(br、2H)、2.33(br、6H)、2.18(br、4H)、1.97(m、1H)、1.76(m、1H)、1.66(s、4H)。
3−(R)−((カルボベンジルオキシ)アミノ)−γ−ブチロラクトン(文献(J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952)に記載の手順に従って製造、7.72g、32.8mmol)のTHF(100mL)溶液をジメチルアミンガスで飽和させ、室温で16時間攪拌し、濃縮した。残留物を50%アセトン/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル層で濾過して、所望の生成物を得た。
実施例4A(8.45g、30.14mmol)のトルエン(15mL)溶液を、トリブチルホスフィン(9.76mL、39.20mmol)およびジフェニルジスルフィド(7.30g、39.20mmol)で処理し、加熱して80℃として16時間経過させた。反応混合物を濃縮し、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
実施例4B(7.5g)および水素化ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)クロライド(10.31g)のTHF(100mL)溶液を25℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
実施例4C(2.87g)およびN−イソプロピルメチルアミン(1.92g)の1,2−ジクロロエタン(50mL)溶液を25℃で水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(3g)で処理し、2時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、2M NaOH、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、1%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
実施例1Cで実施例1Bに代えて実施例4Dを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Iで実施例1Dに代えて実施例4Eを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Iに代えて実施例4Fを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.08(s、1H)、7.98(d、1H)、7.71(d、2H)、7.37(m、4H)、7.28(t、2H)、7.20(t、1H)、7.12(d、2H)、6.89(d、1H)、6.78(d、2H)、6.70(d、1H)、4.01(m、1H)、3.13(m、6H)、2.75(m、2H)、2.28(m、6H)、2.04(m、4H)、1.99(m、2H)、1.43(m、2H)、1.12(m、10H)、0.97(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願10/988338号に記載の方法に従って製造した4−(4−(2−(4−クロロフェニル)シクロ−1−エンイルメチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸および実施例4Fを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.00(m、1H)、8.09(s、1H)、7.98(d、1H)、7.71(d、2H)、7.36(m、4H)、7.30(t、2H)、7.20(t、1H)、7.09(d、2H)、6.90(d、1H)、6.78(d、2H)、6.65(d、1H)、4.00(m、2H)、3.13(m、4H)、2.78(m、2H)、2.55(m、2H)、2.40(m、4H)、2.31(m、4H)、2.00(m、3H)、1.79(m、4H)、1.58(m、4H)、1.51(m、2H)、1.12(m、6H)。
実施例1Cで実施例1Bに代えて実施例4Bを用いることで、この実施例を製造した。
実施例6A(6.13g)のTHF(200mL)溶液を25℃でジ−tert−ブチルジカーボネート(7g)で処理し、4時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル(500mL)に溶かし、1M NaOH、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物のTHF(200mL)溶液を25℃で1M NaOH(200mL)で処理し、5時間攪拌し、単離した。水層を酢酸エチルで抽出し、THFおよび酢酸エチル抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。
実施例4Cで実施例5Bに代えて実施例6Bを用いることで、この実施例を製造した。
実施例4Dで実施例4CおよびN−イソプロピルメチルアミンに代えて、実施例6Cおよび共同所有の米国特許出願10/988338に記載の方法に従って製造した2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いることで、この実施例を製造した。
実施例6D(7.86g)の塩化メチレン(200mL)溶液を25℃で2M HCl/ジエチルエーテル(200mL)で処理し、18時間攪拌し、濃縮した。
実施例2Fで実施例1Dに代えて実施例6Eを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Iおよび実施例1Mに代えて実施例6Fおよび実施例3Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.07(s、1H)、7.92(d、1H)、7.70(d、2H)、7.37(m、4H)、7.30(t、2H)、7.21(t、1H)、7.12(d、2H)、6.84(d、1H)、6.79(d、2H)、4.21(m、1H)、4.09(m、1H)、4.01(m、2H)、3.82(m、2H)、3.46(m、1H)、3.18(m、6H)、2.86(m、4H)、2.75(m、4H)、2.28(m、2H)、2.18(m、4H)、1.88(m、4H)、1.66(m、4H)。
実施例1Nで実施例1Mに代えて実施例3Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.09(d、1H)、7.92(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.31(m、7H)、7.18(tt、1H)、7.12(dt、2H)、6.92(d、1H)、6.82(m、3H)、4.04(m、1H)、3.51(m、4H)、3.26(m、10H)、2.82(m、2H)、2.30(m、10H)、1.94(m、1H)、1.72(m、5H)。
共同所有の米国特許出願10/988338に記載の方法に従って製造した3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−4−フェニルスルファニル酪酸およびHATUのDMF溶液を、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(文献(Org. Lett., 2001, 3, 1371-1374)に記載の方法に従って製造)およびN−メチルモルホリンで処理し、室温で30分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、1.5%HCl、NaHCO3(水溶液)、H2Oおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
実施例8AのTHF溶液をジエチルアミンで処理し、室温で2時間攪拌し、濃縮した。残留物を、CH2Cl2(NH3で飽和)と次に酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
実施例1Dで実施例1Cに代えて実施例8Bを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Iで実施例1Dに代えて実施例8Cを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例8Dおよび実施例3Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.19(m、1H)、8.07(d、1H)、7.97(d、1H)、7.71(d、2H)、7.31(m、6H)、7.20(tt、1H)、7.12(dt、2H)、6.89(d、1H)、6.76(d、2H)、6.65(d、1H)、4.03(m、2H)、3.31(m、4H)、3.12(m、4H)、2.90(br、2H)、2.76(m、2H)、1.96(m、21H)。
実施例1Iで実施例1Dに代えて実施例6Eを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例9Aおよび実施例3Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.08(d、1H)、7.94(d、1H)、7.71(d、2H)、7.32(m、7H)、7.20(tt、1H)、7.12(dt、2H)、6.87(d、1H)、6.78(d、3H)、4.40(m、1H)、4.03(m、2H)、3.83(m、2H)、3.54(m、2H)、3.26(m、2H)、3.14(m、4H)、2.80(br、2H)、2.78(m、4H)、1.97(m、14H)。
実施例1Nで実施例1Iに代えて実施例9Aを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.09(d、1H)、7.95(d、1H)、7.71(d、2H)、7.33(m、7H)、7.20(tt、1H)、7.12(dt、2H)、6.90(d、1H)、6.79(d、3H)、4.44(m、1H)、4.03(m、1H)、3.84(m、1H)、3.57(m、1H)、3.02(m、13H)、2.25(m、6H)、1.99(m、6H)、1.43(t、2H)、0.97(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Iに代えて実施例6Fを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.07(d、1H)、7.93(d、1H)、7.70(d、2H)、7.33(m、7H)、7.20(tt、1H)、7.12(dt、2H)、6.81(m、4H)、4.41(m、1H)、4.06(m、1H)、3.83(m、1H)、3.47(m、1H)、3.02(m、13H)、2.25(m、6H)、1.99(m、6H)、1.43(t、2H)、0.97(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願10/988338に記載の方法に従って製造した4−(4−(2−(4−クロロフェニル)シクロヘプト−1−エンイルメチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸および実施例9Aを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.09(d、1H)、7.95(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.32(m、7H)、7.19(tt、1H)、7.09(dt、2H)、6.90(d、1H)、6.79(d、3H)、4.45(m、1H)、4.03(m、2H)、3.85(m、2H)、3.55(m、2H)、3.04(m、8H)、2.34(m、8H)、1.85(m、7H)、1.54(m、5H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願10/988338に記載の方法に従って製造した4−(4−(2−(4−クロロフェニル)シクロヘプト−1−エンイルメチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸および実施例6Fを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.07(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.32(m、7H)、7.20(tt、1H)、7.09(dt、2H)、6.87(d、1H)、6.79(d、3H)、4.45(m、1H)、4.02(m、2H)、3.84(m、2H)、3.56(m、2H)、3.07(m、8H)、2.33(m、8H)、1.85(m、7H)、1.54(m、5H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例2Kおよび実施例4Fを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.07(d、1H)、7.96(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.33(m、7H)、7.20(tt、1H)、7.09(dt、2H)、6.87(d、1H)、6.77(d、2H)、6.72(d、1H)、4.00(m、1H)、3.28(m、4H)、3.12(m、4H)、2.79(m、2H)、2.48(m、2H)、2.23(m、8H)、2.02(m、4H)、1.42(t、2H)、1.08(m、6H)、0.96(s、6H)。
実施例4Dで実施例4CおよびN−イソプロピル−N−メチルアミンに代えて実施例6Cおよび1,4−オキソアゼパンを用いることで、この実施例を製造した。
実施例6Eで実施例6Dに代えて実施例15Aを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Iで実施例1Dに代えて実施例15Bを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例15Cおよび実施例3Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.32(s、1H)、8.01(br、1H)、7.67(d、2H)、7.34(t、4H)、7.24(m、3H)、6.99(m、3H)、6.67(br、3H)、3.97(br、1H)、3.88(s、2H)、3.79(s、2H)、3.73〜3.23(brm、12H)、3.14(m、6H)、2.29(s、6H)、2.08(m、2H)、1.74(s、4H)。
実施例4DでN−イソプロピル−N−メチルアミンに代えてアゼパンを用いることで、この実施例を製造した。
実施例4Eで実施例4Dに代えて実施例16Aを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Iで実施例1Dに代えて実施例16Aを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例16Cおよび実施例3Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.33(s、1H)、8.01(d、1H)、7.67(d、2H)、7.34(t、4H)、7.23(m、3H)、6.98(m、3H)、6.67(m、3H)、3.99(m、1H)、3.82〜3.19(brm、10H)、3.12(s、4H)、2.86(m、2H)、2.55(br、2H)、2.29(s、4H)、2.06(m、1H)、1.93(m、3H)、1.74(s、8H)、1.60(m、2H)。
実施例1Dで実施例1Cに代えて実施例6Aを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Iで実施例1Dに代えて実施例17Bを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願10/988338に記載の方法に従って製造した4−(4−(2−(4−クロロフェニル)シクロヘプト−1−エンイルメチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸および実施例17Bを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.58(brs、1H)、9.46(brs、1H)、8.18(d、1H)、8.00(dd、1H)、7.77(d、2H)、7.41(d、2H)、7.29(d、2H)、7.24(m、2H)、7.13(m、4H)、6.96(m、3H)、4.12(m、1H)、3.87(m、1H)、3.63(m、1H)、3.38(m、4H)、3.15(m、4H)、3.02(m、2H)、2.74(s、6H)、2.46(m、4H)、2.09(m、2H)、1.81(m、2H)、1.57(m、4H)。
実施例1Iで実施例1Hおよび実施例1Dに代えて、実施例2Eおよび実施例17Bを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例18Aおよび実施例3Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.60(brs、1H)、9.47(brs、1H)、8.18(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.77(d、2H)、7.41(d、2H)、7.30(d、2H)、7.24(m、2H)、7.15(m、3H)、7.12(d、1H)、6.96(m、3H)、6.92(d、1H)、4.10(m、1H)、3.91(m、2H)、3.60(m、2H)、3.37(m、4H)、3.15(m、2H)、3.02(m、1H)、2.74(s、6H)、2.25(d、4H)、2.08(m、2H)、1.71(m、4H)。
実施例1Nで実施例1Iに代えて実施例2Fを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.11(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.36(m、4H)、7.27(m、2H)、7.18(m、1H)、7.12(d、2H)、6.97(d、1H)、6.85(m、3H)、4.05(m、1H)、3.53(m、4H)、3.23(m、1H)、2.83(m、1H)、2.34(m、8H)、2.22(m、2H)、1.99(m、2H)、1.96(m、1H)、1.77(m、1H)、1.44(t、2H)、0.97(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Iに代えて実施例17Bを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.46(brs、1H)、8.18(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.76(d、2H)、7.40(d、2H)、7.29(d、2H)、7.23(t、2H)、7.14(s、4H)、6.95(m、3H)、4.11(m、1H)、3.88(m、2H)、3.58(m、4H)、3.08(m、4H)、2.73(s、6H)、2.27(m、2H)、2.08(m、2H)、2.02(s、2H)、1.47(t、2H)、1.00(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Mに代えて共同所有の米国特許出願10/988338に記載の方法に従って製造した4−(4−(4−(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.27(d、1H)、8.11(d、1H)、7.89(d、2H)、7.59(d、2H)、7.48(m、4H)、7.37(m、3H)、7.13(m、1H)、7.01(m、3H)、4.35(s、2H)、4.24(m、1H)、3.97(m、2H)、3.68(m、4H)、3.36(m、6H)、3.07(m、3H)、2.68(s、2H)、2.59(m、4H)、2.14(m、2H)、1.93(m、2H)。
実施例2Fで実施例2Eに代えて実施例4Eを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例2Kおよび実施例22Aを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.21(brs、1H)、8.17(m、1H)、8.00(dd、1H)、7.77(d、2H)、7.42(m、2H)、7.31(m、2H)、7.24(m、2H)、7.14(m、4H)、6.97(m、3H)、4.11(m、1H)、3.90(m、1H)、3.12(m、6H)、2.84(m、3H)、2.63(m、3H)、2.25(m、2H)、2.07(m、4H)、1.49(t、2H)、1.16(m、6H)、0.97(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Iに代えて実施例22Aを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.21(brs、1H)、8.18(m、1H)、7.99(dd、1H)、7.78(d、2H)、7.40(d、2H)、7.30(d、2H)、7.24(m、2H)、7.15(m、4H)、6.97(m、3H)、4.11(m、1H)、3.89(m、1H)、3.13(m、6H)、2.84(m、2H)、2.63(m、3H)、2.28(m、2H)、2.07(m、4H)、1.48(t、2H)、1.17(m、6H)、1.00(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Mに代えて実施例2Kを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.14(brs、1H)、9.89(brs、1H)、9.52(s、1H)、8.18(d、1H)、8.00(dd、1H)、7.77(d、2H)、7.41(d、2H)、7.30(d、2H)、7.24(t、2H)、7.14(m、4H)、6.96(m、3H)、4.12(m、1H)、3.93(m、3H)、3.63(m、4H)、2.93(m、10H)、2.24(m、2H)、2.09(m、4H)、1.48(t、2H)、0.97(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例2Kおよび実施例6Fを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.58(brs、1H)、9.39(brs、1H)、8.17(s、1H)、7.99(dd、1H)、7.77(d、2H)、7.41(d、2H)、7.30(d、2H)、7.24(t、2H)、7.14(m、4H)、6.97(m、3H)、4.63(d、1H)、4.43(d、1H)、4.13(m、1H)、3.92(m、2H)、3.69(m、2H)、3.52(m、2H)、3.01(m、6H)、2.25(m、2H)、2.04(m、6H)、1.49(m、2H)、0.98(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例17Bおよび実施例3Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.49(brs、1H)、8.08(d、1H)、7.95(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.36(m、4H)、7.30(t、2H)、7.20(t、1H)、7.12(d、2H)、6.84(m、2H)、6.78(d、2H)、3.98(m、1H)、3.28(m、2H)、3.12(brs、4H)、2.81(brs、1H)、2.77(s、1H)、2.46(s、6H)、2.28(s、4H)、2.19(m、4H)、2.00(m、1H)、1.90(m、1H)、1.65(m、4H)。
実施例4DでN−イソプロピルエチルアミンに代えてピロリジンを用いることで、この実施例を製造した。
実施例4Eで実施例4Dに代えて実施例27Aを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Iで実施例1Dに代えて実施例27Bを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例27Cおよび実施例3Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.08(d、1H)、7.96(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.36(m、4H)、7.30(t、2H)、7.20(t、1H)、7.12(d、2H)、6.87(m、1H)、6.77(d、2H)、6.72(d、1H)、4.00(m、1H)、3.26(m、2H)、3.12(brs、4H)、2.97(m、6H)、2.76(s、1H)、2.28(brs、4H)、2.19(m、4H)、2.05(m、1H)、1.95(m、1H)、1.82(brs、4H)、1.65(m、4H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例2Kおよび実施例17Bを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.59(brs、1H)、8.08(d、1H)、7.94(dd、1H)、7.70(d、2H)、7.36(m、4H)、7.30(t、2H)、7.21(tt、1H)、7.09(d、2H)、6.83(d、1H)、6.78(d、3H)、3.97(m、1H)、3.28(m、2H)、3.13(brs、4H)、2.90(brs、2H)、2.79(s、2H)、2.55(s、6H)、2.28(brs、4H)、2.20(m、2H)、1.99(s、2H)、1.90(m、2H)、1.42(t、2H)、0.96(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願10/988338に記載の方法に従って製造した4−(4−(2−(4−クロロフェニル)シクロ−1−エンイルメチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸および実施例27Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.60(brs、1H)、8.08(d、1H)、7.94(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.36(m、4H)、7.30(t、2H)、7.20(t、1H)、7.09(d、2H)、6.83(d、1H)、6.77(d、3H)、3.99(m、1H)、3.26(m、2H)、3.12(brs、4H)、2.80(m、5H)、2.76(s、2H)、2.40(m、4H)、2.31(brs、4H)、1.99(m、1H)、1.89(m、1H)、1.77(brs、6H)、1.58(m、2H)、1.51(m、2H)。
実施例1Iで実施例1Hおよび実施例1Dに代えて実施例2Eおよび実施例27Bを用いることで、この実施例を製造した。
実施例1Nで実施例1Iおよび実施例1Dに代えて実施例30Aを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.57(brs、1H)、8.07(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.70(d、2H)、7.36(m、4H)、7.30(t、2H)、7.21(t、1H)、7.12(d、2H)、6.81(d、1H)、6.77(d、3H)、3.99(m、1H)、3.26(m、2H)、3.12(brs、4H)、2.80(m、5H)、2.76(s、2H)、2.27(m、4H)、2.22(m、2H)、1.99(m、3H)、1.88(m、1H)、1.77(brs、4H)、1.43(t、2H)、0.97(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例2Kおよび実施例30Aを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.52(brs、1H)、8.06(d、1H)、7.92(dd、1H)、7.70(d、2H)、7.36(m、4H)、7.30(t、2H)、7.21(t、1H)、7.08(d、2H)、6.81(d、1H)、6.77(d、3H)、3.99(m、1H)、3.26(m、2H)、3.12(brs、4H)、2.76(s、2H)、2.75(m、5H)、2.26(m、4H)、2.20(m、2H)、1.99(m、3H)、1.86(m、1H)、1.76(brs、4H)、1.42(t、2H)、0.96(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願10/988338に記載の方法に従って製造した4−(4−(2−(4−クロロフェニル)シクロヘプト−1−エンイルメチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸および実施例30Aを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.50(brs、1H)、8.08(d、1H)、7.94(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.36(m、4H)、7.30(t、2H)、7.20(t、1H)、7.09(d、2H)、6.83(d、1H)、6.77(d、3H)、3.99(m、1H)、3.26(m、2H)、3.12(brs、4H)、2.80(m、5H)、2.76(s、2H)、2.40(m、4H)、2.31(brs、4H)、1.98(m、1H)、1.87(m、1H)、1.76(brs、6H)、1.58(m、2H)、1.51(m、2H)。
実施例1Nで実施例1Iおよび実施例1Mに代えて、それぞれ実施例4Fおよび実施例3Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.03(s、1H)、8.08(d、1H)、7.97(d、1H)、7.71(d、2H)、7.39〜7.34(m、4H)、7.30(t、2H)、7.20(tt、1H)、7.13(dt、2H)、6.88(m、1H)、6.78(d、2H)、6.70(m、1H)、3.99(m、1H)、3.37〜3.26(m、4H)、3.12(s、4H)、2.76(s、2H)、2.68〜2.53(m、2H)、2.34〜2.13(m、10H)、2.10〜1.95(m、2H)、1.66(s、4H)、1.13(m、6H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例2Kおよび実施例27Cを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.53(s、1H)、8.08(d、1H)、7.97(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.40〜7.34(m、4H)、7.30(t、2H)、7.20(tt、1H)、7.09(d、2H)、6.89(d、1H)、6.78(d、2H)、6.71(d、1H)、4.01(m、1H)、3.38〜3.27(m、4H)、3.20〜2.84(m、10H)、2.79(s、2H)、2.27(s、4H)、2.20(t、2H)、2.03(m、2H)、1.85(m、4H)、1.42(t、2H)、0.96(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例3Cおよび実施例30Aを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d2)δppm8.06(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.36(m、4H)、7.30(m、2H)、7.21(m、1H)、7.12(d、2H)、6.81(d、1H)、6.77(d、3H)、3.97(m、1H)、3.26(m、4H)、3.12(s、4H)、2.78(m、6H)、2.27(s、4H)、2.18(m、4H)、1.99(m、1H)、1.87(m、1H)、1.76(s、4H)、1.66(s、4H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例2Kおよび実施例9Aを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.09(d、1H)、7.97(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.33(m、6H)、7.21(m、1H)、7.08(d、2H)、6.87(m、1H)、6.78(m、3H)、3.99(m、1H)、3.14(m、4H)、2.95(m、1H)、2.80(m、3H)、2.58(s、6H)、2.28(m、4H)、2.20(m、2H)、1.99(m、4H)、1.42(t、2H)、0.96(s、6H)。
実施例1Nで実施例1Mおよび実施例1Iに代えて、それぞれ実施例2Kおよび実施例17Bを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.09(d、1H)、7.97(dd、1H)、7.71(d、2H)、7.33(m、6H)、7.21(m、1H)、7.08(d、2H)、6.87(m、1H)、6.78(m、3H)、3.99(m、1H)、3.14(m、4H)、2.95(m、1H)、2.80(m、3H)、2.58(s、6H)、2.28(m、4H)、2.20(m、2H)、1.99(m、4H)、1.42(t、2H)、0.96(s、6H)。
実施例1Nで、それぞれ実施例1Mに代えて共同所有の米国特許出願10/988338に記載の方法に従って製造した4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−1−ピペラジニル)安息香酸を、そして実施例1Iに代えて実施例17Bを用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.19(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.76(d、3H)、7.52(d、4H)、7.40(d、2H)、7.35(m、1H)、7.30(d、2H)、7.24(t、2H)、7.16(t、2H)、6.96(m、3H)、4.25(br、2H)、4.12(m、1H)、3.37(m、2H)、3.14(m、1H)、3.10(br、8H)、2.74(s、6H)、2.10(m、2H)。
実施例1Nで実施例1Mに代えて、共同所有の米国特許出願10/988338に記載の方法に従って製造した4−(4−(1,1′−ビフェニル−2−イルメチル)−1−ピペラジニル)安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.19(d、1H)、8.00(dd、1H)、7.76(d、2H)、7.52(m、5H)、7.14(m、8H)、6.96(m、3H)、4.29(m、2H)、4.14(m、2H)、4.02(m、1H)、3.10(m、8H)、2.13(m、2H)。
Claims (11)
- 式(II)を有する化合物または該化合物の治療上許容される塩。
X3は、ClまたはFであり;
X4は、アゼパン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルまたは2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イルであり、R0は、
X5は、CH2、C(CH3)2またはCH2CH2であり;
X6およびX7は両方が水素であるか両方がメチルであり;
X8は、F、Cl、BrまたはIであり;または
X4は、アゼパン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、N(CH3)(CH(CH3)2)または7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルであり、R0は、
X4は、N(CH3)2またはモルホリン−1−イルであり、R0は
- X3が、ClまたはFであり;
X4が、アゼパン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、N(CH3)2、N(CH3)(CH(CH3)2)、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルまたは2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イルであり、R0が
X5が、CH2、C(CH3)2またはCH2CH2であり;
X6およびX7が両方とも水素であるか両方ともメチルであり;
X8が、F、Cl、BrまたはIであり;または
X4が、アゼパン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、N(CH3)(CH(CH3)2)または7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルであり、R0が
X4が、N(CH3)2またはモルホリン−1−イルであり、R0が
- 賦形剤および治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- 患者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、患者での膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌または脾臓癌の治療方法。
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