JP2013523636A - 癌ならびに免疫および自己免疫疾患の治療のためのアポトーシス誘導物質 - Google Patents
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Abstract
Description
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(3−ニトロ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−(4−アセチル[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}(ピペリジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−ベンゾイル[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル−N−{4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル−3’−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−(フェニルアセチル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−(3−フェニルプロピル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド;
4−6−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−[(4−[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]−4−(4−{(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[(4−[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−(1S,4S)−5−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{[3−ブロモ−5−メチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[4−(1−メチル−2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イルアミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(2−{[(1R,4R,6S)−5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[4−(2−{[(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{[(1R,5R)−2−(4−クロロフェニル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−イル−N−{4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(2−{[アダマンタン−2−イルメチル]アミノ}−5,5−ジメチルシクロヘキシル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(5,5−ジメチル−2−{[(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−5−ニトロベンジル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{2−[2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
1−[アダマンタン−1−イル]−4−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−(4−{2−[2−(アダマンタン−1−イル)−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−(アダマンタン−2−イル)−6−メチル−8−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−{2−[(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−シクロオクチル−5−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−フラミド;)
N−ベンジル−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
4−[4−(2−[(1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(2−[(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−(4−{2−[3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカ−4−エン−4−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
7,7−ジメチル−2−({2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
N−(アダマンタン−1−イルメチル)−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキシル;
4−[4−(2−5−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル]−2−チエニル}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−2−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−5−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{1S,5S)−3−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−(4−(3−フェニルプロピル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
6−{3−[アダマンタン−1−イル]−4−ヒドロキシフェニル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−2−ナフトアミド;
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{[アダマンタン−2−イルメチル]アミノ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{2−[アダマンタン−1−イル]エトキシ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N3−[アダマンタン−1−イルアセチル]−N3−ベンジル−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−β−アラニンアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−{4−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−リメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イル]ピペラジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−{4−[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
[(3aS,5aR,8aR,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b4’,5’−d]ピラン−3a−イル]メチル;
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({[(1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]メチル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({[(1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]メチル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−({(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−チエニル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−[4−(2−{5−[4−(アダマンタン−1−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−チエニル}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
5−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−2−フルアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−{4−[2−(トリフェニルビニル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[2−(5−メチル−5,6−ジヒドロフェナントリジン−6−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−{4−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−(4−{2−[2−(2,6−ジメトキシベンゾイル)−3−チエニル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
1−[アダマンタン−1−イル]−4−{2−[(1−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4−イリデン)メチル]フェニル}−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−[4−(2−5−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル]−2−チエニル}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(4−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(3−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[4−(2−5−[4−(アダマンタン−1−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−チエニル}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−チエニル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−4−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ベンズアミド;
N−[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−4−(1−オクチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド;
4−[5−(4−{[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ブタン;
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−[(1R,5S)−1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]ベンズアミド;
6−{3−[アダマンタン−1−イル]−4−メトキシフェニル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル)スルホニル)−2−ナフトアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルアセチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{1−[4−({[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}カルバモイル)フェニル]ピペリジン−4−イル}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[アダマンタン−2−イルアミノ]−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;および
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}ベンズアミド;
から選択される。
本発明の化合物中には、幾何異性体が存在する可能性がある。本発明の化合物はEまたはZ立体配置内に炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有することができるが、このときカーン・インゴールド・プレローグ順位則(Cahn−Ingold−Prelog Priority Rules)によって決定されるように、用語「E」は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側上の高次の置換基を表し、用語「Z」は炭素−窒素または炭素−窒素二重結合の同側上の高次の置換基を表す。本発明の化合物は、「E」および「Z」異性体の混合物として存在することもできる。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周囲の置換基は、シス型またはトランス型立体配置と指名される。
本発明の化合物は、天然で最も豊富に見いだされる原子質量または質量数とは相違する原子質量または質量数を有する1個以上の原子を含有する同位体標識形または同位体濃縮形で存在することができる。同位体は、放射性または非放射性同位体であってよい。例えば水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iが含まれるがこれらに限定されない。これらおよび/または他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
プロドラッグは、一部の同定された望ましくない物理的または生物学的特性を改善するために設計された活性薬の誘導体である。物理的特性は、通常は溶解度(過度もしくは不十分な脂溶性もしくは水溶性)または溶解度関連性であるが、問題のある生物学的特性には、これ自体が物理化学的特性関連性である可能性がある過度に急速な代謝または不良な生体内利用率が含まれる。
4−(4−{アセチル[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}(ピペリジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{ベンゾイル[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル−N−{4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル−3’−{[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{(フェニルアセチル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−{[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−(3−フェニルプロピル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド;
4−{6−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−{[(4−[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]−4−(4−{(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[(4−[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{(1S,4S)−5−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{[3−ブロモ−5−メチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[4−(1−メチル−2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イルアミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(2−{[(1R,4R,6S)−5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[4−(2−{[(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{[(1R,5R)−2−(4−クロロフェニル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−イル−N−{4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(2−{[アダマンタン−2−イルメチル]アミノ}−5,5−ジメチルシクロヘキシル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(5,5−ジメチル−2−{[(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−5−ニトロベンジル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{2−[2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
1−[アダマンタン−1−イル]−4−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−(4−{2−[2−(アダマンタン−1−イル)−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−(アダマンタン−2−イル)−6−メチル−8−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−{2−[(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−シクロオクチル−5−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−フラミド;
N−ベンジル−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
4−[4−(2−{[(1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(2−{[(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−(4−{2−[3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカ−4−エン−4−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
N−(アダマンタン−1−イルメチル)−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキシル;
4−[4−(2−5−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル]−2−チエニル}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−2−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{5−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{1S,5S)−3−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−(4−(3−フェニルプロピル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
6−{3−[アダマンタン−1−イル]−4−ヒドロキシフェニル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−2−ナフトアミド;
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{[アダマンタン−2−イルメチル]アミノ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{2−[アダマンタン−1−イル]エトキシ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N3−[アダマンタン−1−イルアセチル]−N3−ベンジル−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−β−アラニンアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−{4−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−リメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イル]ピペラジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−{4−[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
[(3aS,5aR,8aR,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b4’,5’−d]ピラン−3a−イル]メチル;
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({[(1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]メチル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({[(1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]メチル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−({(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−チエニル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−[4−(2−{5−[4−(アダマンタン−1−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−チエニル}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
5−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−2−フルアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−{4−[2−(トリフェニルビニル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[2−(5−メチル−5,6−ジヒドロフェナントリジン−6−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−{4−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−(4−{2−[2−(2,6−ジメトキシベンゾイル)−3−チエニル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
1−[アダマンタン−1−イル]−4−{2−[(1−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4−イリデン)メチル]フェニル}−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−[4−(2−5−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル]−2−チエニル}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(4−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(3−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[4−(2−5−[4−(アダマンタン−1−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−チエニル}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−チエニル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−4−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ベンズアミド;
N−[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−4−(1−オクチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド;
4−[5−(4−{[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ブタン;
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−[(1R,5S)−1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]ベンズアミド;
6−{3−[アダマンタン−1−イル]−4−メトキシフェニル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル)スルホニル)−2−ナフトアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルアセチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{1−[4−({[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}カルバモイル)フェニル]ピペリジン−4−イル}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[アダマンタン−2−イルアミノ]−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;および
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}ベンズアミド。
また別の実施形態は、本発明の化合物および賦形剤を含む医薬組成物を含んでいる。
Bcl−2ファミリータンパク質の阻害についての、Bcl−xLを代表的例として使用するアッセイは、96ウエルマイクロタイタープレート内で実施した。本発明の化合物は、DMSO中で10Mから10pMの間の濃度に希釈し、プレートの各セル内に導入した。1ウエル当たり計125Lのアッセイバッファー(20mMリン酸バッファー(pH7.4)、1mM EDTA、50mM NaCl、0.05% pluronic、6nMのBCL−XLタンパク質(Science 1997,275,983−986に記載された方法に従って調製した。)、1nMフルオレセイン標識BADペプチド(Synpep社、カリフォルニア州から購入した。)および本発明の化合物のDMSO溶液の混合液を2分間振とうし、LJL Analyst(LJL Bio Systems社、カリフォルニア州)内に配置した。陰性コントロール(DMSO、15nM BADペプチド、アッセイバッファー)および陽性コントロール(DMSO、15nM BADペプチド、30nM BCL−XL、アッセイバッファー)を使用してアッセイの範囲を決定した。偏光を室温で持続的フルオレセインランプ(励起485nm、発光530nm)を使用して測定した。Ki値は、Microsoft ExcelによってmP値から直接的に計算した。
次の略語は記載のような意味を示す。ADDPは1’,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジンを意味し;AD−mix−βは(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3およびK2SO4の混合物を意味し;9−BBNは、9−ボラビシクロ(3.3.1)ノナンを意味し;Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味し;(DHQD)2PHALはヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味し;DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを意味し;DIBALはジイソブチルアルミニウム水素化物を意味し;DIEAはジイソプロピルエチルアミンを意味し;DMAPはN,Nジメチルアミノピリジンを意味し;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し;dmpeは1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)−エタンを意味し;DMSOはジメチルスルホキシドを意味し;dppbは1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタンを意味し;dppeは1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを意味し;dppeは1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを意味し;dppmは1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを意味し;EDAC・HClは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し;Fmocはフルオレニルメトキシカルボニルを意味し;HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1イル)−N,N’N’N’−テトラメチルウロリウムヘキサフルオロホスファートを意味し;HMPAはヘキサメチルホスフォルアミドを意味し;IPAはイソプロピルアルコールを意味し;MP−BH3は多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノ水素化ホウ素を意味し;TEAはトリエチルアミンを意味し;TFAはトリフルオロ酢酸を意味し;THFはテトラヒドロフランを意味し;NCSはN−クロロスクシンイミドを意味し;NMMはN−メチルモルホリンを意味し;NMPはN−メチルピロリジンを意味し;PPh3はトリフェニルホスフィンを意味する。
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(3−ニトロ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}フェニル)スルホニル]ベンズアミド)
4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
実施例1Aは、Bruncko,et.al.,J.Med.Chem.2007,50,641−662.に記載される方法を用いて調製される。
N−(4−クロロ−3−ニトロフェニルスルホニル)−4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
実施例1A(10g)、4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(5.82g)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミドハイドロクロライド(9.42g)および4−ジメチルアミノピリジン(3.00g)をジクロロメタン(98ml)中で結合した。この混合液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水中に注入した。有機層を水で完全に洗浄し、1M HCl水溶液および5% NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を水および食塩液で再び洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗材料は、2%メタノール/ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.08(br s,1H)、8.64(d,1H)、8.37(d,1H)、7.94(dd,1H)、7.75(m,3H)、7.54(m,4H)、7.40(m,2H)、7.35(d,2H)、6.93(d,2H)、4.39(br s,1H)、4.02(m,1H)、3.91(br s,2H)、3.28(br s,2H)、3.08(br s,3H)、2.89(br s,2H)、2.73(m,1H)、2.40(m,1H)、2.09(m,1H)、1.97(m,1H)、1.87(m,1H)、1.64(m,1H)、1.24(s,3H)、1.12(d,3H)、1.08(s,3H)。
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(3−ニトロ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}フェニル)スルホニル]ベンズアミド)
4−(4−{アセチル[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
4−{4−[アセチル−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸エチルエステル
実施例45C(50mg)をジクロロメタン(2mL)中に溶解させた。トリエチルアミン(0.022mL、16mg)を加え、この後に塩化アセチル(0.010mL、11mg)を加えた。この溶液を室温で16時間混合し、次にヘキサン中の30%酢酸エチルを使用してフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製すると標題化合物が得られた。
4−{4−[アセチル−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸
実施例2A(55mg)をテトラヒドロフラン(0.6mL)、メタノール(0.2mL)および水(0.2mL)の中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(22mg)により処理した。この溶液を室温で16時間撹拌した。この溶液を1M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮すると、標題化合物が得られた。
4−フルオロ−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
2−フルオロニトロベンゼン(141g、1.0mol)およびクロロスルホン酸(300mL)を10時間にわたり60℃で加熱した。反応混合液を室温に冷却した後、これを注意深く4Lのエルレンマイヤーフラスコ内の氷(約1kg)に注入し、氷−食塩液浴によって効率的に冷却した。この混合液をエーテル(4L)および食塩液(2L)で抽出した。生じた溶液を−40℃へ冷却した。濃水酸化アンモニア溶液(300mL)を次に強力に撹拌しながら加え、反応混合液が−10℃(内部温度)未満に留まるように添加速度を制御した。必要であれば、ドライアイス・キューブをこの反応混合液に加えて温度を低下させた。添加が完了した直後に、生じた混合液を分離し、水相を酢酸エチル(2L)で抽出した。結合有機相を4M塩酸(300mL)および食塩液(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生じた固体を、酢酸エチル/ヘキサン混合液から再結晶化させた。再結晶化からの母液を濃縮し、同一方法で再結晶化させ、生じた固体を結合すると、標題化合物が得られた。
4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(35mL)中の実施例2C(7.70g)の溶液にテトラヒドロフラン(15mL)中のシクロヘキシルメチルアミン(6.0mL、5.22g)およびジイソプロピルエチルアミン(8.0mL、5.92g)の溶液を滴下した。添加後、テトラヒドロフラン(20mL)を加え、この反応液を室温で16時間撹拌した。この溶液を水に加え、酢酸エチルおよびジクロロメタン(容積で1:1)の溶液を用いて抽出した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液の量を減少させ、結晶化によって標題化合物を単離した。
4−(4−{アセチル[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−ベンズアミド
標題化合物は、実施例2Bを実施例1Aと、および実施例2Dを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ8.50(br s,1H)、8.40(m,1H)、7.88(dd,1H)、7.73(d,1H)、7.71(d,1H)、7.06(dd,1H)、6.86(d,1H)、6.81(d,1H)、4.16(m,1H)、3.96−3.77(m,2H)、3.25(t,4H)、3.18−3.06(m,2H)、2.77(m,4H)、2.48−2.23(m,2H)、2.14−1.95(m,8H)、1.86(m,2H)、1.77−1.60(m,11H)、1.25−1.14(m,8H)、1.07−1.00(m,4H)、0.95−0.86(m,2H)。
4−(4−{ベンゾイル[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−N({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−ベンズアミド
4−{4−[ベンゾイル−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸エチルエステル
標題化合物は、塩化ベンゾイルを実施例2Aにおける塩化アセチルと置換することによって調製した。
4−{4−[ベンゾイル−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸
標題化合物は、実施例3Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
4−(4−{ベンゾイル[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−N({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−ベンズアミド
標題化合物は、実施例3Bを実施例1Aと、および実施例2Dを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.98(br s,1H)、8.51(br s,1H)、8.42(br s,1H)、7.89(dd,1H)、7.43(d,2H)、7.42(m,3H)、7.29(d,2H)、7.08(d,1H)、6.85(d,2H)、4.03−3.75(m,3H)、3.24(t,4H)、2.86(m,2H)、2.37(m,2H)、2.11(m,2H)、1.97−1.82(m,2H)、1.78−1.55(m,10H)、1.23−0.91(m,11H)、0.79(d,2H)、0.45(s,1H)。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル){[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}、ビフェニル−4−カルボキサミド
メチル3’−ブロモビフェニル−4−カルボキシレート
ジオキサン(40mL)中の4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(1.55g、8.63mmol)、1−ブロモ−3−ヨードベンゼン(2.22g、7.84mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.29g、0.392mmol)およびCsF(2.38g、15.7mmol)を80℃で8時間にわたり撹拌した。この反応液を冷却し、酢酸エチル中に注入し、水および食塩液で2回洗浄し、結合有機層を濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン中の2から20%酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけると、標題化合物が得られた。
メチル3’−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ビフェニル−4−カルボキシラート
ジグリム(5mL)中の実施例4A(146mg、0.50mmol)、(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミン(92mg、0.60mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg、0.025mmol)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(11.7mg、0.04mmol)およびK3PO4(160mg、0.75mmol)を100℃で24時間にわたり撹拌した。この反応液を冷却し、シリカゲル上でヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけると、標題化合物が得られた。
3’−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ビフェニル−4−カルボン酸
標題化合物は、実施例2Bに記載した通りに、実施例2Aに代えて実施例4Bを使用して調製した。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−3’−{[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、実施例1Aに代えて実施例4Cおよび4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて実施例2Dを使用して調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.90(s,1H)、8.65(m,2H)、7.97(d,1H)、7.93(d,2H)、7.68(d,2H)、7.28(d,1H)、7.17(t,1H)、6.88(s,1H)、6.82(d,1H)、6.66(d,1H)、5.70(m,1H)、3.65(m,1H)、2.55(m,2H)、2.34(m,4H)、1.72(m,6H)、1.52(m,1H)、0.99−1.49(m,16H)。
N({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{(フェニルアセチル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
4−{4−[フェニルアセチル−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸エチルエステル
標題化合物は、塩化フェニルアセチルを実施例2Aにおける塩化アセチルと置換することによって調製した。
4−{4−[フェニルアセチル−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸
標題化合物は、実施例5Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
N({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{(フェニルアセチル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例5Bを実施例1Aと、および実施例2Dを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.98(br s,1H)、8.63(m,2H)、7.93(dt,1H)、7.73(d,1H)、7.71(d,1H)、7.33−7.19(m,6H)、6.91(d,2H)、4.10(m,1H)、3.95(m,2H)、3.78(d,1H)、3.29(t,4H)、3.00−2.60(m,4H)、2.34(m,1H)、2.17(m,1H)、2.05(m,1H)、1.90(m,1H)、1.80−1.53(m,9H)、1.23−1.17(m,8H)、0.99(m,2H)、0.92−0.86(m,6H)。
N−4’({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル){[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド
メチル4’−ブロモビフェニル−4−カルボキシラート
標題化合物は、実施例4Aに記載した通りに、1−ブロモ−3−ヨードベンゼンに代えて1−ブロモ−4−ヨードベンゼンを使用して調製した。
メチル4’−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ビフェニル−4−カルボキシラート
標題化合物は、実施例4Bに記載した通りに、実施例4Aに代えて実施例6Aを使用して調製した。
4’−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ビフェニル−4−カルボン酸
標題化合物は、実施例2Bに記載した通りに、実施例2Aに代えて実施例6Bを使用して調製した。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−{[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、実施例1Aに代えて実施例6Cおよび4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて実施例2Dを使用して調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.90(s,1H)、8.66(m,2H)、7.97(d,1H)、7.87(d,2H)、7.66(d,2H)、7.51(d,2H)、7.26(d,2H)、7.18(m,1H)、6.79(d,2H)、5.95(m,1H)、3.65(m,1H)、2.60(m,2H)、2.33(m,2H)、1.94(m,2H)、1.72(m,6H)、1.23(s,3H)、1.19(m,4H)、0.93−1.15(m,11H)。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−{(3−フェニルプロピル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド
4’−((3−フェニルプロピル)((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)アミノ)ビフェニル−4−カルボン酸
実施例6C(100mg、0.286mmol)、3−フェニルプロパノール(101mg、0.715mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(182mg、0.858mmol)を1,2−ジクロロエタン(5mL)中で24時間にわたり撹拌した。この混合液をジクロロメタンおよびエーテルを用いて粉砕すると、標題化合物が得られた。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−{(3−フェニルプロピル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、実施例1Aに代えて実施例7Aおよび4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて実施例2Dを使用して調製した。
4−{6−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
ベンジル2−(4−(エトキシカルボニル)フェニル)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシラート
ベンジル2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレート(300mg)をジメチルスルホキシド(3mL)中に溶解させ、次にエチル4−フルオロベンゾアート(172mg)および炭酸カリウム(206mg)を加えた。この反応液を130℃で一晩加熱した。冷却後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濾液の濃縮後、生じた粗材料をシリカゲル上で7/3のヘキサン/酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られた。
エチル4−(2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタノ−2−イル)ベンゾアート
実施例8A(82mg)をメタノール(6mL)中に溶解させ、次に10%の炭素担持パラジウム(13mg)を加え、この反応液を水素バルーン下で3時間にわたり撹拌した。この反応液を次にセライトに通して濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物が得られたので、これを精製せずに次の工程で使用した。
エチル4−{6−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}ベンゾアート
実施例8B(45mg)およびアダマンタン−1−カルボン酸(31mg)をジクロロメタン(1mL)中に溶解させ、次に1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミドハイドロクロライド(38mg)および4−ジメチルアミノピリジン(7mg)を加え、この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を次に酢酸エチルで希釈し、1M H3PO4を用いて2回、飽和NaHCO3を用いて2回、および食塩液を用いて1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、標題化合物はさらなる精製を行わずに運んだ。
エチル4−{6−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}ベンゾアート
実施例8C(70mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中に溶解させ、次にテトラヒドロフラン(0.25mL)中のボランの1.0M溶液を加え、この反応液を70℃で1時間加熱した。室温へ冷却後、エタノール(2mL)中の2.5M HClを加え、反応液を70℃で1時間加熱した。冷却および濃縮後、残留物をエタノール(4mL)中の2.5M HCl中に再度溶解させ、70℃で1時間加熱した。次に反応液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび2M Na2CO3水溶液との間に分配させた。有機層を食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、生じた生成物はさらなる精製を行わずに運んだ。
4−{6−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}安息香酸
実施例8D(68mg)をテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(1mL)中に溶解させた。次に1N水酸化リチウム水溶液(0.32mL)を加え、この混合液を65℃で一晩加熱した。この反応液を次に冷却して濃縮し、水を加え、2N HCl水溶液でpHを1に調整した。この反応混合液をクロロホルム/メタノールで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濾過した後、濾液を濃縮すると、塩酸塩として標題化合物が得られた。
4−{6−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
実施例8E(32mg)、実施例2D(30mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミドハイドロクロライド(32mg)および4−ジメチルアミノピリジン(20mg)をジクロロメタン(1.5mL)中で24時間撹拌した。この生成物を分取的HPLCによってC18カラム、250×50mm、10μを用いて精製し、20から100%のCH3CN対0.1%トリフルオロ酢酸水溶液で溶出すると、トリフルオロ酢酸塩として生成物が得られた。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.05(br s,1H)、8.79(br s,1H)、8.63(m,2H)、7.93(dd,1H)、7.78(d,2H)、7.26(d,1H)、6.90(m,2H)、4.90(br m,1H)、4.15(br m,1H)、3.90(br m,1H)、3.76(br m,1H)、3.26(m,4H)、3.12(s,2H)、2.08(br m,2H)、1.99(br m,5H)、1.60(m,18H)、1.18(m,3H)、1.00(m,2H)。
N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]−4−(4−{(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
4−((R)−3−モルホリン−4−イル−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、Park,Cheol−Min;at.al J.Med.Chem 2008,51,6902−6915によって記載されたように調製した。
4−{4−[(3−フェニル−プロピオニル)−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸エチルエステル
標題化合物は、3−フェニルプロピオニルクロライドを実施例2Aにおける塩化アセチルと置換することによって調製した。
4−{4−[(3−フェニル−プロピオニル)−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸
標題化合物は、実施例9Bを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]−4−(4−{(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例9Cを実施例1Aと、および実施例9Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ8.10(dd,1H)、7.94(dt,1H)、7.72(d,2H)、7.39−7.13(m,10H)、6.97−6.78(m,4H)、4.20(m,1H)、4.04(m,1H)、3.88(m,2H)、3.51(br s,4H)、2.92−2.63(m,7H)、2.45−2.03(m,8H)、1.95(m,2H)、1.85−1.54(m,4H)、1.41(m,2H)、1.24−1.15(m,8H)、1.01−0.90(m,6H)。
4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]ベンズアミド
エチル4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、Bruncko,M.,et.al.,J.Med.Chem.,2007 50,641に記載された方法によって調製した。
エチル4−{4−[アダマンタン−1−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}ベンゾアート
標題化合物は、実施例10Aを実施例8Cにおける実施例8Bと置換することによって調製した。
エチル4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾアート
標題化合物は、実施例10Bを実施例8Dにおける実施例8Cと置換することによって調製した。
4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}安息香酸
標題化合物は、実施例10Cを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
(R)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、Wendt,M.,et.al.,J.Med.Chem.,2006,49,1165に記載された方法によって調製した。
4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]ベンズアミド
標題化合物は、実施例10Dを実施例8Eと、および実施例10Eを実施例8Fにおける実施例2Dと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ9.82(v br s,1H)、9.02(v br s,1H)、8.57(d,1H)、8.30(d,2H)、7.87(dd,1H)、7.80(d,2H)、7.23(m,2H)、7.16(m,4H)、7.01(d,2H)、4.20(m,2H)、3.90(br m,2H)、3.60,3.40,3.20,3.00(all br m,total 18H)、2.18(m,2H)1.99(br s,3H)、1.62(br m,10H)。
4−{(1S,4S)−5−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
tert−ブチル(1S,4S)−5−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート
標題化合物は、tert−ブチル(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを実施例8Aにおけるベンジル2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレートと置換することによって調製した。
エチル4−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]ベンゾアート
実施例11A(280mg)をジオキサン(6mL)中の4N HCl中に溶解させ、室温で1時間撹拌した。この反応液を次に酢酸エチルおよびNaHCO3の間に分配させた。有機層を食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、生じた生成物はさらなる精製を行わずに運んだ。
エチル4−{(1S,4S)−5−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}ベンゾアート
標題化合物は、実施例11Bを実施例8Cにおける実施例8Bと置換することによって調製した。
エチル4−{(1S,4S)−5−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}ベンゾアート
標題化合物は、実施例11Cを実施例8Dにおける実施例8Cと置換することによって調製した。
4−{(1S,4S)−5−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}安息香酸
標題化合物は、実施例11Dを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
4−{(1S,4S)−5−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例11Eを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.05(br s,1H)、8.63(m,2H)、8.20(br s,1H)、7.93(dd,1H)、7.78(d,2H)、7.26(d,1H)、6.70(m,2H)、4.78(br s,1H)、4.44(br s,1H)、3.70(m,2H)、3.38(m,2H)、3.30(t,2H)、3.12(s,2H)、2.38(m,1H)、2.20(m,1H)、1.99(br m,3H)、1.60(m,18H)、1.18(m,3H)、1.00(m,2H)。
4−(4−{[3−ブロモ−5−メチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−ベンズアミド
エチル4−(4−{[3−ブロモ−5−メチルアダマンタン−1−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例10Aを実施例8Bと、および3−メチル−5−ブロモ−アダマンタン−1−カルボン酸を実施例8Cにおけるアダマンタン−1−カルボン酸と置換することによって調製した。
エチル4−(4−{[3−ブロモ−5−メチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例12Aを実施例8Dにおける実施例8Cと置換することによって調製した。
4−(4−{[3−ブロモ−5−メチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例12Bを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
4−(4−{[3−ブロモ−5−メチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−ベンズアミド
標題化合物は、実施例12Cを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.05(v br s,1H)、8.97(v br s,1H)、8.63(m,2H)、7.93(dd,1H)、7.80(d,2H)、7.25(d,1H)、7.00(d,2H)、3.90(br m,1H)、3.60,3.40,3.20,3.00(all br m,total 10H)、2.21(s,5H)2.02(m,2H)、1.70(m,7H)、1.40(m,5H)、1.20(m,4H)、1.00(m,2H)、0.86(s,3H)。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
エチル4−(4−{[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例10Aを実施例8Bと、および3,5−ジメチル−アダマンタン−1−カルボン酸を実施例8Cにおけるアダマンタン−1−カルボン酸と置換することによって調製した。
エチル4−(4−{[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例13Aを実施例8Dにおける実施例8Cと置換することによって調製した。
4−(4−{[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例13Bを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例13Cを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.05(v br s,1H)、8.97(v br s,1H)、8.63(m,2H)、7.93(dd,1H)、7.80(d,2H)、7.25(d,1H)、7.00(d,2H)、3.90(br m,1H)、3.55(br m,1H)、3.30(m,8H)、2.99(br s,2H)、2.08(br m,1H)、1.70(m,7H)、1.45(s,2H)、1.20(m,12H)、1.00(m,2H)、0.82(s,6H)。
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[4−(1−メチル−2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
実施例14は、実施例1Bのための手順に従って、4−(1−メチル−2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミドを4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δppm 1.45(s,3H)、1.56(dd,1H)、1.92−1.98(m,1H)、2.63(dd,1H)、2.69−2.75(m,1H)、2.79−2.99(m,2H)、3.01−3.21(m,4H)、3.30−3.35(m,4H)、3.78−4.01(m,1H)、4.39(s,2H)、6.88−6.95(m,2H)、7.29−7.36(m,1H)、7.38−7.44(m,2H)、7.47−7.58(m,6H)、7.72−7.79(m,3H)、7.99−8.06(m,2H)、9.45−9.59(m,1H)。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
エチル4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
実施例62A(100mg)、(1S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イルボロン酸(44.6mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(4mg)およびCsF(113mg)を無水テトラヒドロフラン(2mL)中に溶解させた。この反応混合液を室温で一晩撹拌した。この反応混合液を濃縮し、粗材料は0から15%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られた。
4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例15Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例15Bを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.12(m,1H)、8.66(m,2H)、7.94(dd,1H)、7.79(d,2H)、7.64(m,1H)、7.41(m,2H)、7.30(d,1H)、7.20(m,1H)、6.99(d,2H)、6.01(d,1H)、4.28(m,2H)、3.85(m,2H)、3.28(m,12H)、1.92(m,2H)、1.62(m,3H)、1.24(m,5H)、0.94(s,3H)、0.83(d,6H)。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イルアミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
エチル4−(4−(2−ニトロベンジル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
エチル4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾアート(1.5g)、1−(ブロモメチル)−2−ニトロベンゼン(1.383g)および炭酸ナトリウム(2.036g)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中に室温で4時間にわたり懸濁させた。この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩液で洗浄し、濃縮した。残留物を10から40%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラム精製によって精製すると、標題化合物が得られた。
エチル4−(4−(2−アミノベンジル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
実施例16A(1.5g)および5% Pd/C(0.3g)を無水エタノール(75mL)中に懸濁させた。この反応混合液を1気圧水素下で2時間撹拌した。この混合液を濾過し、濾液を濃縮すると、生成物が得られた。
エチル4−(4−{2−[オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イルアミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、トリシクロ[5.2.1.02,6]デカン−8−オンを2−ホルミルフェニルボロン酸と、および実施例16Bを実施例40Aにおける実施例23Cと置換することによって調製した。
4−(4−{2−[オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イルアミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例16Cを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イルアミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例16Dを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.09(bs,1H)、8.66(m,2H)、7.94(dd,1H)、7.79(d,2H)、7.30(d,1H)、7.22(t,2H)、7.01(m,2H)、6.72(d,1H)、6.65(m,1H)、4.26(m,2H)、3.85(dd,2H)、3.66(m,2H)、3.28(m,10H)、2.26−1.61(m,14H)、1.40−0.92(m,8H)。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(2−{[(1R,4R,6S)−5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
エチル4−(4−(2−((1R,4R,6S)−5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、(1R,4R,6S)−5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オンを2−ホルミルフェニルボロン酸と、および実施例16Bを実施例40Aにおける実施例23Cと置換することによって調製した。
エチル4−(4−(2−((1R,4R,6S)−5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例17Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(2−{[(1R,4R,6S)−5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
標題化合物は、実施例17Bを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.06(bs,1H)、8.64(m,2H)、7.94(m,1H)、7.79(d,2H)、7.30(d,1H)、7.20(m,2H)、7.00(d,2H)、6.65(m,2H)、3.83(m,2H)、3.61(m,2H)、3.30(m,14H)、2.05(s,1H)、1.86(m,3H)、1.61(m,4H)、1.45(m,1H)、1.28(m,3H)、0.99(s,3H)、0.86(s,3H)、0.77(d,3H)。
4−[4−(2−{[(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
エチル4−(4−(2−((1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−オンを2−ホルミルフェニルボロン酸と、および実施例16Bを実施例40Aにおける実施例23Cと置換することによって調製した。
4−(4−(2−((1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例18Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
4−[4−(2−{[(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例18Bを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.09(s,1H)、8.66(m,2H)、7.94(dd,1H)、7.79(d,2H)、7.30(d,1H)、7.19(m,2H)、6.99(d,2H)、6.59(m,2H)、3.85(m,4H)、3.29(m,14H)、2.33(m,2H)、2.17(m,1H)、1.82(m,7H)、1.27(dd,2H)、1.18(s,3H)、1.09(s,3H)、1.03(d,1H)。
4−(4−{[(1R,5R)−2−(4−クロロフェニル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−ベンズアミド
(1R,5R)−6,6−ジメチル−3−メチレン−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−オン
(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−オン(0.938mL、920mg)をテトラヒドロフラン(50mL)に加え、この混合液をイソプロパノール/ドライアイス浴を用いて−78℃へ冷却した。ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム(テトラヒドロフラン中で1M、7.99mL)を加え、この溶液を−78℃で15分間撹拌した。この溶液を水/氷浴中で0℃へ加温するに任せ、この混合液を45分間撹拌した。パラホルムアルデヒド(2,000mg)を加えた。この溶液を15分間にわたり0℃で撹拌し、室温へ加温するに任せ、さらに4時間撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の5%酢酸エチルを使用するフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製した。
4−[4−((1R,5R)−6,6−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸エチルエステル
実施例19A(417mg)およびエチル4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾアート(520mg)をアセトニトリル(6mL)に加えた。ビスマス(III)トリフルオロメタンスルホネート(113mg)を加え、この混合液を50℃で5.5時間にわたり加熱した。この混合液を冷却し、シリカゲル上でジクロロメタン中の5%メタノールを使用するフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製した。
4−{4−[(1R,5R)−2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−安息香酸エチルエステル
実施例19B(452mg)をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解させ、この混合液をクロロホルム/ドライアイス浴を使用して−60℃へ冷却した。(4−クロロフェニル)マグネシウムブロマイド(テトラヒドロフラン中で1M、2.35mL)を滴下した。添加の完了時に、この混合液を四塩化炭素/ドライアイス浴を用いて−25℃へ迅速に加温し、4時間にわたり撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲル上でヘキサン中の20%酢酸エチルを使用するフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製した。
4−{4−[(1R,5R)−2−(4−クロロ−フェニル)−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−3−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−安息香酸エチルエステル
実施例19C(363mg)をテトラヒドロフラン(6mL)中に溶解させてバージェス(Burgess)試薬((メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩、209mg)を加えた。この溶液を室温で16時間撹拌し、次にシリカゲル上でヘキサン中の20%酢酸エチルを使用するフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製した。
4−{4−[(1R,5R)−2−(4−クロロ−フェニル)−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−3−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−安息香酸
標題化合物は、実施例19Dを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
4−(4−{[(1R,5R)−2−(4−クロロフェニル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−ベンズアミド
標題化合物は、実施例19Eを実施例1Aと、および実施例2Dを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ8.56(m,1H)、8.48(m,1H)、7.90(dd,1H)、7.76(d,2H)、7.48(d,1H)、7.40(d,1H)、7.14(d,1H)、6.91(d,2H)、6.88(d,1H)、6.42(d,1H)、4.14(dd,1H)、3.26(m,8H)、2.71(br s,2H)、1.95(m,2H)、1.77−1.53(m,8H)、1.33−1.11(m,6H)、1.07(s,3H)、0.97(s,3H)、0.86(m,2H)。
4−{4−[(2−{[アダマンタン−2−イルメチル]アミノ}−5,5−ジメチルシクロヘキシル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド)
エチル4−[4−({2−[(アダマンタン−2−イルメチル)アミノ]−5,5−ジメチルシクロヘキシル}メチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾアート)
(2−アダマンチルメチル)アミンハイドロクロライド塩(195mg)、エチル4−(4−((5,5−ジメチル−2−オキソシクロヘキシル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート(200mg)および酢酸ナトリウム(44mg)を無水ジクロロエタン中に懸濁させた。この反応混合液を室温で20分間撹拌し、この後にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(228mg)を加えた。この反応混合液を室温で一晩撹拌した。この反応液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水および食塩液で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を0から5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュカラム精製によって精製すると、標題化合物が得られた。
4−[4−({2−[(アダマンタン−2−イルメチル)アミノ]−5,5−ジメチルシクロヘキシル}メチル)ピペラジン−1−イル]安息香酸
標題化合物は、実施例20Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
4−{4−[(2−{[アダマンタン−2−イルメチル]アミノ}−5,5−ジメチルシクロヘキシル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例20Bを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.05(s,1H)、8.65(m,2H)、7.94(dd,1H)、7.78(d,2H)、7.30(d,1H)、6.99(d,2H)、3.83(m,2H)、3.26(m,8H)、2.98(m,4H)、2.72(m,4H)、2.27(m,2H)、1.64(m,22H)、1.25(m,5H)、0.93(d,6H)。
4−{4−[(5,5−ジメチル−2−{[(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
4−(4−((5,5−ジメチル−2−((1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)シクロヘキシル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミンを実施例20Bにおける(2−アダマンチルメチル)アミンハイドロクロライド塩と置換することによって調製した。
4−(4−((5,5−ジメチル−2−((1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)シクロヘキシル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例21Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
4−{4−[(5,5−ジメチル−2−{[(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例21Bを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.07(m,1H)、8.65(m,2H)、7.94(dd,1H)、7.77(m,2H)、7.30(d,1H)、6.98(d,2H)、3.84(dd,2H)、3.29(m,10H)、2.79(m,6H)、2.30(m,4H)、1.78(m,11H)、1.28(m,3H)、1.16(m,8H)、0.95(m,9H)。
4−{4−[2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−5−ニトロベンジル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
tert−ブチル4−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
標題化合物は、実施例45Aに記載した通りに、1,4−ジオキサ−8−アザビスピロ[4.5]デカンに代えてtert−ブチル−ピペラジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。
4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例2Bに記載した通りに、実施例2Aに代えて実施例22Aを使用して調製した。
tert−ブチル4−(4−(4−(シクロヘキシルメチルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、実施例1Aに代えて実施例22Bおよび4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて実施例2Dを使用して調製した。
N−(4−(シクロヘキシルメチルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン(10mL)中の実施例22C(0.85g、1.4mmol)、トリフルオロ酢酸(10mL)およびトリエチルシラン(1mL)の溶液を24時間撹拌した。この混合液を濃縮すると標題化合物が得られた。
4−{4−[2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−5−ニトロベンジル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
実施例22D(50mg、0.081mmol)、2−((1s,5s)−3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−5−ニトロベンズアルデヒド(27mg、0.097mmol)およびポリマー担持ナトリウムシアノボロハイドライド(41mg、0.097mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)および酢酸(0.33mL)中で24時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル中の10%メタノールを1%トリエチルアミンなしでおよび次に1%トリエチルアミンとともに使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、標題化合物が得られた。MS(ELSD)m/e762(M+H)+。
4−(4−{2−[2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、4−アミノメチルテトラヒドロピランを実施例2Dにおけるシクロヘキシルメチルアミンと置換することによって調製した。
4−(4−{3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
標題化合物は、4−(4−カルボキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロー3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
実施例23B(3.813g)をジクロロメタン(50mL)に加えた。トリエチルシラン(5.5mL、4.004g)を加え、次にトリフルオロ酢酸(6mL、8.880g)を加えた。この溶液を室温で5時間撹拌した。ヘプタンを加え、溶媒を減圧下で除去し、その後にトルエンを加え、再び減圧下で溶媒を除去すると、標題化合物がモノトリフルオロ酢酸塩として単離された。
2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル トリフルオロメタンスルホナート
トリシクロ[5.2.1.02,6]デカン−8−オン(300mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に加えた。ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(テトラヒドロフラン中で1M、2.40mL)を加え、この溶液を室温で10分間撹拌した。この溶液をイソプロパノール/ドライアイス浴を使用して−78℃へ冷却し、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(857mg)を加えた。この溶液を室温へ加温するに任せ、16時間撹拌した。この反応混合液を濃縮し、ヘキサン(20mL)を用いて希釈し、濾過し、再び濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン中で0から10%の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製した。
2−(2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,7−メタノ−インデン−5−イル)−ベンズアルデヒド
実施例23D(941mg)、2−ホルミルフェニルボロン酸(600mg)、リン酸カリウム、酸塩基(1416mg)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(244mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に加え、排気させ、窒素を用いて3回フラッシュした。この溶液を60℃へ加熱し、16時間撹拌した。この溶液を濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の10%酢酸エチルを使用するフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製した。
4−(4−{2−[2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−ベンズアミド
実施例23C(60mg)および実施例23E(26mg)をテトラヒドロフラン(1mL)および酢酸(0.33mL)に加えた。ナトリウムシアノボロハイドライド(樹脂上で2.38mmol/g、45mg)を加え、この溶液を室温で16時間撹拌した。この溶液をフラッシュカラム・クロマトグラフィーによってジクロロメタン中の5%メタノールを使用してシリカゲル上で精製すると、モノ酢酸塩として標題化合物が単離された。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.94(br s,1H)、8.63(t,1H)、8.62(d,1H)、7.93(dd,1H)、7.73(d,2H)、7.42(d,1H)、7.28−7.20(m,4H)、6.92(d,2H)、6.25(d,1H)、3.85(dd,4H)、3.60−3.41(m,6H)、3.37−3.26(m,8H)、3.22(br s,2H)、2.75(br s,2H)、2.64(br s,2H)、2.13(m,4H)、1.95−1.76(m,6H)、1.91(s,3H)、1.64−1.50(m,6H)、1.32−1.19(m,3H)、1.03(m,2H)。
1−[アダマンタン−1−イル]−4−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−[アダマンタン−1−イル]−4−(2−ホルミルフェニル)−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−アダマンタン−1−イル−4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジフェニルアミド(47mg)、2−ホルミルフェニルボロン酸(18mg)、炭酸ナトリウム(32mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7mg)をジメトキシエタン/エタノール/水(12/3/4(1mL)中で結合し、CEM Discoverマイクロ波反応装置内で180℃で5分間加熱した。この反応液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、粗材料をシリカゲル上でヘキサン/酢酸エチル(4/1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
1−[アダマンタン−1−イル]−4−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
標題化合物は、実施例24Aを実施例40Aにおける2−ホルミルフェニルボロン酸と置換することによって調製したが、今回は生成物を分取的HPLCによってC18カラム、250×50mm、10μを用いて精製し、20から100%のCH3CN対0.1%トリフルオロ酢酸水溶液で溶出すると、トリフルオロ酢酸塩として生成物が得られた。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ9.70(br s,1H)、8.70(t,1H)、8.66(d,1H)、7.96(dd,1H)、7.89(br s,1H)、7.80(d,2H)、7.63(br s,1H)、7.50(br s,2H)、7.32(m,6H)、7.19(m,6H)、6.98(d,2H)、4.15(br s,1H)3.80(m,4H)、3.40,(m,4H)、3.25(m,4H)、2.97(br s,1H)、2.00,1.80,1.60(all m,total 18H)、1.24(m,4H)。
4−(4−{2−[2−(アダマンタン−1−イル)−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δppm 12.05(s,1H)、8.55−8.74(m,3H)、8.07(s,1H)、7.93(dd,1H)、7.73(d,2H)、7.55−7.71(m,4H)、7.48(d,1H)、7.29(d,1H)、6.86(d,2H)、3.81−3.89(m,4H)、3.31−3.38(m,2H)、3.22−3.30(m,2H)、2.42(s,3H)、2.03(s,3H)、1.91(d,8H)、1.56−1.77(m,10H)、1.20−1.32(m,3H).MS(ESI)m/e 856(M−H)−。
N−(アダマンタン−2−イル)−6−メチル−8−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δppm 12.10(s,1H)、8.75(s,1H)、8.62−8.69(m,2H)、8.57(s,1H)、7.88−7.98(m,2H)、7.81(d,J=8.9Hz,2H)、7.67−7.73(m,1H)、7.60−7.67(m,2H)、7.46−7.52(m,1H)、7.26−7.33(m,2H)、6.97(d,J=9.2Hz,2H)、4.25(s,2H)、3.80−3.91(m,4H)、3.35(t,J=6.4Hz,3H)、3.16−3.31(m,6H)、2.40(s,3H)、1.85−2.02(m,3H)、1.82(s,2H)、1.76(s,1H)、1.54−1.71(m,8H)、1.45(d,J=12.6Hz,2H)、1.19−1.33(m,2H).MS(ESI)m/e 856(M−H)−。
4−(4−{2−[(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル(トリフルオロメタンスルホナート)
標題化合物は、(1R)−(+)−ノピノンを実施例23Dにおけるトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン−8−オンと置換することによって調製した。
2−(6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル)−ベンズアルデヒド
標題化合物は、実施例27Aを実施例23Eにおける実施例23Dと置換することによって調製した。
4−(4−{2−[6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例27Bを実施例23Fにおける実施例23Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.94(br s,1H)、8.63(t,1H)、8.62(d,1H)、7.93(dd,1H)、7.74(d,2H)、7.47−7.35(m,2H)、7.24(m,2H)、7.03(m,1H)、6.92(d,2H)、5.55(1H)、3.85(dd,2H)、3.63−3.41(m,2H)、3.37−3.23(m,8H)、2.41(m,2H)、2.37−2.29(m,4H)、2.15(m,2H)、1.91(s,3H)、1.62(d,2H)、1.40(d,1H)、1.30(s,3H)、1.26(m,4H)、0.98(s,3H)。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オンを実施例23Dにおけるトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン−8−オンと置換することによって調製した。
2−(5,5,6−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル)−ベンズアルデヒド
標題化合物は、実施例28Aを実施例23Eにおける実施例23Dと置換することによって調製した。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例28Bを実施例23Fにおける実施例23Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.93(br s,1H)、8.60(m,2H)、7.93(d,1H)、7.74(d,2H)、7.44(m,1H)、7.27−7.17(m,4H)、6.90(d,2H)、6.20(br s,1H)、3.85(dd,2H)、3.56(m,2H)、3.36−3.23(m,8H)、2.62(br s,2H)、2.42(br s,2H)、1.91(br s,3H)、1.82(d,2H)、1.62(dd,2H)、1.52(d,1H)、1.28(m,5H)、1.04−1.00(m,6H)、0.90(s,3H)。
N−シクロオクチル−5−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−フラミド
1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δppm 12.10(s,1H)、9.21(s,1H)、8.63−8.72(m,2H)、8.29(d,1H)、7.90−7.99(m,2H)、7.81(d,1H)、7.55−7.63(m,2H)、7.50(t,1H)、7.43(d,1H)、7.30(d,1H)、7.22(d,1H)、7.05(d,2H)、4.64(s,2H)、3.93−4.17(m,3H)、3.81−3.90(m,2H)、3.77(s,2H)、3.33−3.38(m,4H)、3.22−3.30(m,4H)、1.92(s,1H)、1.43−1.79(m,14H)、1.18−1.39(m,3H).MS(ESI)m/e 811(M−H)−。
N−ベンジル−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δppm 12.11(s,1H)、10.06(s,1H)、8.85(s,1H)、8.60−8.69(m,2H)、7.93(dd,J=9.1,2.0Hz,1H)、7.79(d,J=8.9Hz,1H)、7.37−7.51(m,3H)、7.28(d,J=9.5Hz,1H)、7.18−7.25(m,1H)、7.01−7.12(m,3H)、6.97(d,J=9.2Hz,2H)、6.85(d,J=6.8Hz,2H)、6.12(d,J=2.8Hz,1H)、4.79(d,J=10.1Hz,1H)、4.14−4.30(m,2H)、4.07(dd,J=14.9,6.0Hz,2H)、3.77−3.87(m,2H)、3.30−3.36(m,2H)、3.18−3.29(m,4H)、3.14(s,2H)、2.83−2.98(m,2H)、2.74(d,J=11.7Hz,1H)、2.61(t,J=3.2Hz,1H)、2.07−2.19(m,1H)、1.82−1.97(m,1H)、1.70−1.80(m,1H)、1.54−1.69(m,2H)、1.18−1.37(m,4H)、1.10(s,3H)、0.92(s,3H).MS(ESI)m/e 845(M−H)−。
4−[4−(2−{([(1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
エチル4−(4−(2−((1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタノ−3−イルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、(1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンを2−ホルミルフェニルボロン酸と、および実施例16Bを実施例40Aにおける実施例23Cと置換することによって調製した。
4−(4−(2−((1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタノ−3−イルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例31Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
4−[4−(2−{[(1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例31Bを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ9.42(s,1H)、8.64(m,2H)、7.93(dd,1H)、7.76(m,2H)、7.28(d,1H)、7.17(m,1H)、6.96(m,3H)、6.63(s,1H)、3.84(m,5H)、3.26(m,15H)、2.67(d,3H)、2.29(m,8H)、1.90(m,2H)、1.59(m,2H)、1.24(m,2H)。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(2−{[(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
2−((1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ベンゾニトリル
2−フルオロベンゾニトリル(100mg)、(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミン(380mg)、トリエチルアミン(1.5mL)を無水ジメチルスルホキシド(5mL)中に溶解させ、130℃で一晩加熱した。反応混合液を室温へ冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水および食塩液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を0から5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュカラム精製によって精製すると、標題化合物が得られた。
2−((1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ベンズアルデヒド
実施例32A(80mg)を無水ジクロロメタン(5mL)中に溶解させた。この溶液を0℃で冷却し、ジクロロメタン溶液(0.7mL)中で1Mの水素化ジイソブチルアルミニウムを加えた。この反応混合液を室温で3時間撹拌した。この反応液をメタノールおよび5%L−酒石酸水溶液でクエンチした。この溶液を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中の0から30%酢酸エチルを用いるフラッシュカラム精製によって精製すると、標題化合物が得られた。
エチル4−(4−(2−((1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例32Bを2−ホルミルフェニルボロン酸と、およびエチル4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾアートを実施例40Aにおける実施例23Cと置換することによって調製した。
4−(4−(2−((1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例32Cを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(2−{[(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
標題化合物は、実施例32Dを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.10(s,1H)、8.65(m,2H)、7.93(dd,1H)、7.78(d,2H)、7.26(m,3H)、7.00(d,2H)、6.73(d,1H)、6.64(t,1H)、4.26(m,1H)、3.83(dd,2H)、3.65(m,2H)、3.25(m,14H)、2.63(m,1H)、2.32(d,1H)、2.13(m,1H)、1.88(m,3H)、1.60(m,2H)、1.48(m,1H)、1.26(m,5H)、1.07(m,6H)。
4−(4−{2−[3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)ベンズアルデヒド
標題化合物は、2−フルオロベンズアルデヒドを2−フルオロベンゾニトリルと、および(1s,5s)−3−アザビシクロ[3.2.2]ノナンを実施例32Aにおける(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミンと置換することによって調製した。
エチル4−(4−(2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例33Aを2−ホルミルフェニルボロン酸と、およびエチル4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾアートを実施例40Aにおける実施例23Cと置換することによって調製した。
4−(4−(2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例33Bを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
4−(4−{2−[3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例33Cを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.07(m,1H)、8.65(m,2H)、7.93(dd,1H)、7.79(d,2H)、7.56(d,1H)、7.44(d,2H)、7.26(m,2H)、7.00(d,2H)、4.48(s,2H)、4.01(s,2H)、3.83(dd,2H)、3.28(m,10H)、2.98(d,4H)、1.90(m,7H)、1.62(m,6H)、1.25(m,2H)。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカ−4−エン−4−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカ−4−エン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカン−4−オンを実施例23Dにおけるトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン−8−オンと置換することによって調製した。
2−トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカ−4−エン−4−イル−ベンズアルデヒド
標題化合物は、実施例34Aを実施例23Eにおける実施例23Dと置換することによって調製した。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカ−4−エン−4−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例34Bを実施例23Fにおける実施例23Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.97(br s,1H)、8.65(t,1H)、8.62(d,1H)、7.93(dd,1H)、7.74(d,2H)、7.41(m,1H)、7.28−7.21(m,3H)、7.08(m,1H)、6.92(d,2H)、5.52(m,1H)、3.84(dd,2H)、3.54(m,2H)、3.37−3.24(m,8H)、2.57−2.44(m,2H)、2.29−2.09(m,4H)、1.94−1.84(m,2H)、1.91(s,3H)、1.62(d,2H)、1.36−1.18(m,4H)、0.88(s,9H)。
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δppm 12.14(s,1H)、9.63(s,1H)、9.35(s,1H)、8.68(t,1H)、8.65(d,1H)、7.94(dd,1H)、7.80(d,2H)、7.53−7.60(m,1H)、7.33−7.41(m,2H)、7.30(d,1H)、7.20−7.27(m,3H)、7.07(t,1H)、7.01(d,2H)、6.18(d,1H)、4.77(s,1H)、4.38(d,1H)、4.07(s,2H)、3.85(dd,3H)、3.32−3.37(m,4H)、3.22−3.30(m,4H)、3.07−3.20(m,2H)、2.71−2.84(m,1H)、2.65(t,1H)、2.12−2.25(m,1H)、1.85−1.96(m,1H)、1.74−1.82(m,1H)、1.56−1.66(m,2H)、1.20−1.34(m,4H)、1.17(s,3H)、1.00−1.05(m,3H).MS(ESI)m/e 831(M−H)−。
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δppm 12.11(s,1H)、10.24(s,1H)、8.57−8.73(m,2H)、8.00(d,1H)、7.94(dd,J=9.2,2.1Hz,1H)、7.80(d,2H)、7.50(dd,1H)、7.33−7.43(m,2H)、7.30(d,1H)、7.20(dd,1H)、7.01(d,2H)、6.14(d,1H)、4.87(d,1H)、4.21−4.29(m,1H)、4.06−4.20(m,4H)、3.84(dd,4H)、3.51−3.59(m,2H)、3.35(t,2H)、3.21−3.31(m,4H)、3.01−3.20(m,2H)、2.94(d,1H)、2.63(t,1H)、2.53−2.61(m,1H)、2.20−2.29(m,1H)、2.08−2.19(m,2H)、1.80(t,2H)、1.58−1.73(m,4H)、1.51−1.59(m,1H)、1.20−1.33(m,6H)、1.17(s,3H)、1.10−1.15(m,4H)、0.94(s,3H)、0.86(s,3H)、0.47(d,3H).MS(ESI)m/e 891(M−H)−。
N−(アダマンタン−1−イルメチル)−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δppm 12.14(s,1H)、10.53(s,1H)、8.68(t,1H)、8.64(d,1H)、8.17(s,1H)、7.94(dd,1H)、7.82(t,1H)、7.47(d,1H)、7.40(t,1H)、7.36(t,1H)、7.30(d,1H)、7.23(d,1H)、6.13(d,1H)、4.88(d,1H)、4.11−4.22(m,3H)、3.84(dd,2H)、3.56(d,1H)、3.22−3.29(m,4H)、3.14−3.22(m,2H)、2.88−3.03(m,2H)、2.80(dd,1H)、2.62−2.68(m,1H)、2.53−2.63(m,1H)、2.08−2.18(m,1H)、1.84−1.96(m,1H)、1.68(s,4H)、1.62(d,2H)、1.48(d,3H)、1.34(d,3H)、1.20−1.30(m,4H)、1.10−1.19(m,6H)、1.00−1.07(m,3H)、0.97(s,3H).MS(ESI)m/e 903(M−H)−。
N−シクロプロピル−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δppm 12.15(s,1H)、10.14(s,1H)、8.68(t,1H)、8.64(d,1H)、8.04(s,1H)、7.94(dd,1H)、7.80(d,2H)、7.53(dd,1H)、7.35−7.43(m,2H)、7.30(d,1H)、7.12−7.17(m,1H)、6.99−7.05(m,2H)、6.10(d,1H)、4.82(d,1H)、4.27(d,1H)、4.13(t,2H)、3.85(dd,2H)、3.35(t,2H)、3.16−3.30(m,6H)、3.09(s,2H)、2.60(t,1H)、2.52−2.58(m,1H)、2.43−2.49(m,1H)、2.03−2.14(m,1H)、1.85−1.97(m,1H)、1.62(d,3H)、1.17−1.32(m,3H)、1.14(s,3H)、0.91(s,3H)、0.45−0.58(m,2H)、0.37−0.45(m,1H)、0.11−0.19(m,1H).MS(ESI)m/e 795(M−H)−。
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボン酸
1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δppm 11.96(s,1H)、8.57−8.66(m,2H)、7.92(dd,1H)、7.73(d,2H)、7.46−7.51(m,1H)、7.40−7.46(m,1H)、7.26(d,1H)、7.11−7.22(m,4H)、7.06(d,2H)、7.00(dd,1H)、6.91(d,2H)、6.26(d,1H)、6.16(d,1H)、5.10(s,1H)、4.59(s,1H)、3.83(dd,2H)、3.65−3.73(m,1H)、3.38−3.52(m,3H)、3.23(s,2H)、2.50−2.56(m,4H)、2.26−2.42(m,2H)、1.98−2.07(m,2H)、1.90(s,3H)、1.46−1.66(m,4H)、1.19−1.31(m,4H)、1.14(s,3H)、1.11(s,3H)、1.01−1.10(m,2H)、0.93(s,6H).MS(ESI)m/e 757(M−H)−。
4−[4−(2−{(5−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル]−2−チエニル)}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
2−((4−(4−(3−ニトロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニルボロン酸
実施例23C(151mg)および2−ホルミルフェニルボロン酸(54mg)をテトラヒドロフラン(3.5mL)および酢酸(1.1mL)の混合液中で結合した。ナトリウムシアノボロハイドライド樹脂(252mgの2.38mmol/g(樹脂))を加え、この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応混合液をNaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および食塩液で完全に洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を次にエーテルを用いて粉砕すると、標題化合物が得られた。
4−[4−(2−{5−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル]−2−チエニル)}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
ニトロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)フェニルスルホニル)−2−フェノキシベンズアミド
実施例40A(45mg)、8−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンハイドロクロライド(27mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5mg)および水酸化リチウム(7mg)をマイクロ波装置バイアル中のジメトキシエタン(1.6mL)、メタノール(0.5mL)および水(0.7mL)の混合液中で結合した。この反応混合液を150℃のCEM Discoverマイクロ波反応装置内で15分間加熱した。この粗材料は、分取的HPLCによってC18カラム、250×21.20mm、5μを用いて精製し、20から100%のCH3CN対0.1%トリフルオロ酢酸水溶液で溶出して精製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.79(br s,1H)、8.51(d,1H)、8.41(t,1H)、7.90(dd,1H)、7.73(m,4H)、7.60(d,2H)、7.41(m,2H)、7.35(m,1H)、6.81(m,2H)、3.83(dd,2H)、3.65(s,2H)、3.51(s,2H)、3.17(m,4H)、3.08(m,4H)、2.45(m,6H)、1.92(m,2H)、1.62(m,4H)、1.54(m,3H)、1.38(m,6H)。
4−{4−[アダマンタン−1−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを実施例2Dにおけるシクロヘキシルメチルアミンと置換することによって調製した。
4−{4−[アダマンタン−1−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}安息香酸
標題化合物は、実施例10Bを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
4−{4−[アダマンタン−1−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例41Aを実施例2Dと、および実施例41Bを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.05(br s,1H)、8.64(d,1H)、8.30(d,1H)、7.95(dd,1H)、7.56(d,2H)、7.38(d,1H)、6.95(d,2H)、3.94(m,1H)、3.76(m,2H)、3.70(m,4H)、3.45(m,2H)、3.29(m,4H)、1.90(m,11H)、1.65(m,8H)。
4−{4−[アダマンタン−2−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
エチル4−{4−[アダマンタン−2−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}ベンゾアート
標題化合物は、実施例10Aを実施例8Bと、およびアダマンタン−2−カルボン酸を実施例8Fにおけるアダマンタンー1−カルボン酸と置換することによって調製した。
4−{4−[アダマンタン−2−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}安息香酸
標題化合物は、実施例42Aを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
4−{4−[アダマンタン−2−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例41Aを実施例2Dと、および実施例42Bを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.05(br s,1H)、8.64(d,1H)、8.30(d,1H)、7.95(dd,1H)、7.56(d,2H)、7.38(d,1H)、6.95(d,2H)、3.94(m,1H)、3.76(m,2H)、3.70(m,4H)、3.45(m,2H)、3.29(m,4H)、2.86(s,1H)、2.22(s,1H)、2.18(s,1H)、1.90(m,5H)、1.78(m,5H)、1.65(m,4H)、1.50(m,2H)。
4−{5−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
4−{5−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}安息香酸
標題化合物は、実施例11Cを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
4−{5−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例41Aを実施例2Dと、および実施例43Aを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.94(br s,1H)、8.64(d,1H)、8.30(d,1H)、7.95(dd,1H)、7.76(d,2H)、7.38(d,1H)、6.62(d,2H)、5.03(v br s,1H)、4.63(s,1H)、3.87(m,3H)、3.61(br s,1H)、3.48(m,2H)、3.30(m,2H)、3.04(d,1H)、1.90(m,8H)、1.80(m,5H)、1.60(m,8H)。
4−{1S,5S)−3−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
(1S,5S)−ベンジル6−(4−(エトキシカルボニル)フェニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラート
標題化合物は、(1S,5S)−ベンジル3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシレート4−メチルベンゼンスルホネートを実施例8Aにおけるベンジル2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレートと置換することによって調製した。
エチル4−((1R,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−イル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例44Aを実施例8Bにおける実施例8Aと置換することによって調製した。
エチル4−[(1S,5S)−3−(アダマンタン−1−イルカルボニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]ベンゾアート
標題化合物は、実施例44Bを実施例8Cにおける実施例8Bと置換することによって調製した。
4−[(1S,5S)−3−(アダマンタン−1−イルカルボニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]安息香酸
標題化合物は、実施例44Cを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
4−{(1S,5S)−3−[(1s,3R,5S)−アダマンタン−1−イルカルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例41Aを実施例2Dと、および実施例44Dを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.94(br s,1H)、8.64(d,1H)、8.30(d,1H)、7.95(dd,1H)、7.56(d,2H)、7.38(d,1H)、4.71(t,1H)、4.29(d,1H)、4.20(d,1H)、3.97(m,2H)3.86(m,2H)、3.48(m,3H)、3.21(m,2H)、3.11(m,1H)、1.85(m,6H)、1.76(m,6H)、1.60(m,7H)。
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−(4−{(3−フェニルプロピル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカノ−8−イル)ベンゾアート
エチル4−フルオロベンゾアート(11.65g、69.3mmol)、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(9.92g、69.3mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(80mL)中のトリエチルアミン(9.66mL、69.3mmol)を80℃で24時間撹拌した。この反応液を冷却し、酢酸エチル中に注入し、水および食塩液で3回洗浄して濃縮すると、標題化合物が得られた。
エチル4−(4−オキソピペリジン−1−イル)ベンゾアート
実施例45A(20g、68mmol)を90℃時間にわたりジオキサン(200mL)、酢酸(70mL)および水(150mL)の混合液中で撹拌した。この反応混合液を濃縮し、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機層を食塩液で洗浄して濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけると、標題化合物が得られた。
エチル4−(4−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)シクロヘキシル)ベンゾアート
実施例45B(2.72g、11mmol)および(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミン(1.69g、11mmol)をディーン・スターク(Dean−Stark)トラップ下のトルエン(50mL)中で24時間にわたり還流させた。生じた混合液を冷却し、エタノール(50mL)を加え、次にNaBH4(2.0g)を少しずつ加えた。この混合液を30分間撹拌し、水を加えた。この溶液をエーテルで3回抽出し、結合した抽出物を水および食塩液で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけると、標題化合物が得られた。
エチル4−(4−((3−フェニルプロピル)((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)アミノ)シクロヘキシル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例7Aに記載した通りに、実施例6Cに代えて実施例45Cを使用して調製した。
4−(4−((3−フェニルプロピル)((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)アミノ)シクロヘキシル)安息香酸
標題化合物は、実施例2Bに記載した通りに、実施例2Aに代えて実施例45Dを使用して調製した。
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−(4−{(3−フェニルプロピル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、実施例1Aに代えて実施例45Eおよび4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて実施例41Aを使用して調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.90(s,1H)、8.54(s,1H)、8.14(d,1H)、7.89(d,1H)、7.71(d,2H)、7.10−7.30(m,6H)、6.84(d,2H)、3.87(m,4H)、3.47(t,2H)、3.07(m,2H)、2.75(m,2H)、2.52(m,2H)、2.19(m,2H)、1.78−1.99(m,6H)、1.53−1.75(m,7H)、1.27(m,2H)、1.17(m,2H)、1.15(s,3H)、1.00(m,2H)、0.94(s,3H)、0.76(d,2H)。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
エチル4−(4−(3−フェニル−N−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)プロパンアミド)シクロヘキシル)ベンゾアート
テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例45C(192mg、0.5mmol)、トリエチルアミン(0.077mL、0.55mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(6mg、0.05mmol)の溶液に3−フェニルプロパノイルクロライド(0.082mL、0.55mmol)を加え、この反応液を24時間撹拌した。残留物をシリカゲル上でヘキサン中の20から50%酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけると、標題化合物が得られた。
4−(4−(3−フェニル−N−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)プロパンアミド)シクロヘキシル)安息香酸
標題化合物は、実施例2Bに記載した通りに、実施例2Aに代えて実施例46Aを使用して調製した。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、実施例1Bに代えて実施例46Bおよび4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて実施例2Dを使用して調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.90(s,1H)、8.61(m,2H)、7.92(d,1H)、7.72(d,2H)、7.20(m,5H)、6.90(m,2H)、4.07(m,4H)、3.93(m,2H)、3.18(m,4H)、2.65−2.95(m,6H)、2.08(m,2H)、1.91(m,2H)、1.78−1.99(m,6H)、1.55−1.76(m,11H)、1.22(s,3H)、1.17(m,2H)、1.01(s,3H)、0.99(d,2H)、0.90(d,2H)。
4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例10Dを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.05(br s,1H)、8.82(br s,1H)、8.62(m,2H)、7.96(dd,1H)、7.78(d,2H)、7.26(d,1H)、7.00(d,2H)、3.86(br s,1H)、3.55(br s,2H)、3.30(m,8H)、2.96(br s,1H)、1.99(s,3H)、1.60(m,18H)、1.18(m,3H)、1.00(m,2H)。
6−{3−[アダマンタン−1−イル]−4−ヒドロキシフェニル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−2−ナフトアミド
標題化合物は、6−[3−(1−アダマンチル)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ナフタレンカルボン酸を実施例1Aと、および実施例2Dを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ12.57(br s,1H)、9.52(s,1H)、8.68(d,1H)、8.61(m,1H)、8.54(s,1H)、8.27−8.21(m,1H)、8.14(s,1H)、8.07(d,1H)、8.02−7.95(m,3H)、7.56−7.47(m,2H)、7.25(d,1H)、6.91(d,1H)、2.16(br s,6H)、2.07(br s,4H)、1.76−1.65(m,12H)、1.25−1.13(m,4H)、1.01(t,2H)。
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)−N({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
エチル4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
エチル4−(ピペラジン−1−イル)ベンゾアート(100mg)、1−アダマンチルブルオモメチルケトン(110mg)および炭酸ナトリウム(46mg)を無水アセトニトリル(2mL)中に懸濁させた。この反応混合液を室温で一晩撹拌した。この反応液を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、食塩液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮すると標題化合物が得られた。
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例49Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)−N({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例49Bを実施例1Aと、および実施例2Dを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.16(m.1H).8.65(m.2H).7.94(dd.1H).7.81(d.2H).7.26(d.1H).7.02(d.2H).4.58(s.2H).4.01(s.2H).3.29(m.10H).1.71(m.18H).1.17(m.3H).1.00(m.2H)。
4−{[アダマンタン−2−イルメチル]アミノ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
4−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−安息香酸エチルエステル
エチル4−フルオロベンゾアート(336mg)、(2−アダマンチルメチル)アミンハイドロクロライド(504mg)および炭酸ナトリウム(636mg)をジメチルスルホキシド(5mL)中で結合した。この反応液を130℃へ一晩加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水中に注入し、有機層を水および食塩液で完全に洗浄した。結合有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料は、9/1のヘキサン/エーテルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
4−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−安息香酸
実施例50A(365mg)をテトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(2mL)および水(2mL)中に溶解させた。この反応液を60℃へ一晩加熱した。この溶液を次に1MのHCl水溶液で酸性化した。生成物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。
4−{[アダマンタン−2−イルメチル]アミノ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例50Bを実施例1Aと、および実施例41Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(500MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.80(s.1H).8.64(d.1H).8.29(d.1H).7.94(dd.1H).7.62(d.2H).7.38(d.1H).6.57(m.3H).3.94(m.1H).3.87(m.2H).3.47(m.2H).3.17(t.2H).1.91(m.6H).1.81(m.5H).1.65(m.6H).1.50(d.2H)。
4−{2−[アダマンタン−1−イル]エトキシ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
4−(2−アダマンタン−1−イル−エトキシ)−安息香酸エチルエステル
エチル4−ヒドロキシベンゾアート(83mg)および1−アダマンタンエタノール(90mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で結合した。ポリマー担持トリフェニルホスフィン(250mgの3mmol/g)およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(173mg)を加えた。この反応液を室温で一晩撹拌した。樹脂はセライトを通す濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を95/5のヘキサン/エーテルで粉砕すると、標題化合物が得られた。
4−(2−アダマンタン−1−イル−エトキシ)−安息香酸
標題化合物は、実施例51Aを実施例50Bにおける実施例50Aと置換することによって調製した。
4−{2−[アダマンタン−1−イル]エトキシ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例51Bを実施例1Aと、および実施例41Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(500MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.25(s.1H).8.65(d.1H).8.30(d.1H).7.95(dd.1H).7.83(d.2H).7.40(d.1H).7.00(d.2H).4.09(t.2H).3.95(m.1H).3.87(m.2H).3.47(m.2H).1.92(m.5H).1.64(m.8H).1.54(d.6H).1.52(t.2H)。
N3−[アダマンタン−1−イルアセチル]−N3−ベンジルN−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−β−アラニンアミド
3−[(2−アダマンタン−1−イル−アセチル)−ベンジル−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル
標題化合物は、1−アダマンタン酢酸を実施例1Aと、およびエチル3−(ベンジルアミノ)プロパノアートを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。
3−[(2−アダマンタン−1−イル−アセチル)−ベンジル−アミノ]−プロピオン酸
標題化合物は、実施例52Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
N3−[アダマンタン−1−イルアセチル]−N3−ベンジル−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−β−アラニンアミド
標題化合物は、実施例52Bを実施例1Aと、および実施例2Dを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.12(br s.1H).8.66(t.1H).8.56(d.1H).7.86(m.1H).7.37−7.21(m.4H).7.09(t.2H).4.45(s.1H).4.34(s.1H).3.39(t.1H).2.47(t.1H).1.97(s.2H).1.86(m.3H).1.78−1.52(m.18H).1.24(s.1H).1.22−1.12(m.6H).0.98(m.2H)。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−{4−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
エチル4−(ビス(2−ヒドロキシ−エチル)アミノ)ベンゾアート
標題化合物は、Soloway.A.H.,Nyilas.E.,J.Org.Chem.26,1091(1961)に記載された方法によって調製した。
エチル4−(ビス(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)アミノ)ベンゾアート
実施例53A(506mg)をジクロロメタン(10mL)中に溶解させ、この混合液を−14℃(アセトン−氷浴)へ冷却した。トリエチルアミン(0.83mL)を加え、次に温度を2℃未満に維持しながら塩化メタンスルホニル(0.46mL)を滴下した。アセトン−氷浴を除去し、反応を3.5時間にわたり窒素雰囲気下の室温で持続した。この反応液は、飽和NaHCO3水溶液およびエーテルの間に分配させた。有機相を1M H3PO4で2回洗浄すると、有機層中で結晶が形成された。この混合液を濾過し、固体材料をエーテルで洗浄して乾燥させると、生成物が得られた。
エチル4−(4−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
実施例53B(409mg)をアセトニトリル(10mL)中に溶解させ、次に(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミン(0.17mL)、炭酸カリウム(375mg)および臭化リチウム(183mg)を加えた。この反応液を還流下で一晩加熱した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。混合液を濾過し、粗材料をシリカゲル上で85/15のヘキサン/酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
4−(4−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例53Cを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−{4−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例53Dを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.15(br s.1H).9.40(br s.1H).8.62(m.2H).7.96(dd.1H).7.80(d.2H).7.26(d.1H).7.03(d.2H).4.14(br s.2H).3.72(br m.2H).3.28(t.2H).3.17(br m.4H).2.30(m.3H).2.00(m.2H).1.83(m.1H).1.70(m.6H).1.20(m.8H).1.07(m.4H).0.95(s.3H)。
4−{4−[アダマンタン−1−イル]ピペラジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
エチル4−[4−(アダマンタン−1−イル)ピペラジン−1−イル]ベンゾアート
標題化合物は、アダマンタン−1−アミンハイドロクロライドを実施例53Cにおける(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミンと置換することによって調製した。
4−[4−(アダマンタン−1−イル)ピペラジン−1−イル]安息香酸
標題化合物は、実施例54Aを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
4−{4−[アダマンタン−1−イル]ピペラジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例54Bを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.10(br s.1H).9.18(br s.1H).8.62(m.2H).7.96(dd.1H).7.80(d.2H).7.24(d.1H).7.03(d.2H).4.09(br d.2H).3.65(br m.2H).3.28(t.2H).3.10(br m.4H).2.20(s.3H).1.95(s.6H).1.70(m.12H).1.18(m.3H).1.00(m.2H)。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−{4−[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
エチル4−[4−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)ピペラジン−1−イル]ベンゾアート
標題化合物は、3,5−ジメチルアダマンタン−1−アミンハイドロクロライドを実施例53Cにおける(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミンと置換することによって調製した。
4−[4−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)ピペラジン−1−イル]安息香酸
標題化合物は、実施例55Aを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−{4−[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例55Bを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.10(v br s.1H).9.18(v br s.1H).8.62(m.2H).7.96(dd.1H).7.80(d.2H).7.24(d.1H).7.03(d.2H).4.07(br s.2H).3.62(br s.2H).3.28(t.2H).3.10(br m.4H).2.25(m.1H).1,70(m.12H).1.35(s.3H).1.18(m.6H).1.00(m.2H).0.89(s.6H)。
[(3aS,5aR,8aR,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−3a−イル]メチル(4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)スルファミン酸塩
標題化合物は、((3aS,5aR,8aR,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−3a−イル)メチルスルファメートを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(500MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ7.81(d.2H).7.75(m.1H).7.55(m.4H).7.41(d.2H).7.35(m.1H).6.96(d.2H).4.54(dd.1H).4.35(br s.1H).4.31(d.1H).4.22(t.2H).4.14(d.1H).3.91(br s.2H).3.72(m.2H).3.60(m.3H).3.11(br s.2H).2.91(br s.2H).1.45(s.3H).1.35(s.3H).1.14(d.6H)。
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({[(1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]メチル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて((1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホンアミドを使用して調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.95(s.1H).7.80(d.2H).7.48(m.5H).7.38(m.2H).7.27(d.1H).6.93(d.2H).3.77(d.1H).3.42(m.3H).3.24(m.4H).2.40(m.4H).2.30(m.1H).2.03(m.1H).1.92(m.2H).1.55(m.1H).1.40(m.1H).1.02(s.3H).0.88(s.3H)。
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
エチル4−[4−(アダマンタン−1−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾアート
標題化合物は、実施例10Aを実施例8Bと、および1−アダマンチル酢酸を実施例8Cにおけるアダマンタンー1−カルボン酸と置換することによって調製した。
エチル4−{4−[2−(アダマンタン−1−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾアート
標題化合物は、実施例58Aを実施例8Dにおける実施例8Cと置換することによって調製した。
4−{4−[2−(アダマンタン−1−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}安息香酸
標題化合物は、実施例58Bを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例58Cを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.10(v br s.1H).9.44(v br s.1H).8.62(m.2H).7.96(dd.1H).7.80(d.2H).7.26(d.1H).7.02(d.2H).4.07(br s.2H).3.60(br s.2H).3.29(t.2H).3.10(m.6H).1.95(s.3H).1.65(m.12H).1.45(m.8H).1.18(m.3H).1.00(m.2H)。
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({[(1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]メチル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて((1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホンアミドを使用して調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.95(s.1H).7.80(d.2H).7.48(m.5H).7.38(m.2H).7.27(d.1H).6.91(d.2H).3.75(d.1H).3.40(m.3H).3.25(m.4H).2.40(m.4H).2.30(m.1H).2.03(m.1H).1.91(m.2H).1.50(m.1H).1.38(m.1H).1.02(s.3H).0.80(s.3H)。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−({(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−カルボキサミド)
メチル4’−ホルミルビフェニル−4−カルボキシレート
標題化合物は、実施例4Aに記載した通りに、1−ブロモ−3−ヨードベンゼンに代えて4−ヨードベンズアルデヒドを使用して調製した。
メチル4’−(((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレート
標題化合物は、実施例7Aに記載したように、実施例6Cに代えて(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミンおよびフェニルプロパナールに代えて実施例60Aを使用して調製した。
メチル4’−((3−フェニル−N−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)プロパンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボキシレート
標題化合物は、実施例46Aに記載した通りに、実施例45Cに代えて実施例60Bを使用して調製した。
4’−((3−フェニル−N−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)プロパンアミド)メチル)ビフェニル−4−カルボン酸
標題化合物は、実施例2Bに記載した通りに、実施例2Aに代えて実施例60Cを使用して調製した。
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−({(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、実施例1Aに代えて実施例60Dおよび4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて実施例2Dを使用して調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.90(s.1H).8.63(d.1H).8.59(m.1H).7.94(m.3H).7.73(d.2H).7.68(d.1H).7.62(d.1H).7.05−7.26(m.7H).4.61(m.1H).4.36(m.1H).2.88(m.3H).2.30(m.3H).1.66(m.10H).1.20(m.2H).1.19(s.3H).1.17(s.3H).0.87−1.06(m.10H)。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
メチル4−(4−オキソピペリジン−1−イル)ベンゾアート
本実施例は、Bruncko.et.al.,J.Med.Chem.2007,50,641−662に記載された方法を使用して調製した。
メチル4−(4−(2−ブロモベンジリデン)ピペリジン−1−イル)ベンゾアート
ジメチルスルホキシド(22.88mL)と水素化ナトリウム(0.332g)をともに70℃へ1時間加熱し、この混合液を室温へ冷却し、(2−ブロモベンジル)トリフェニルホスホニウムブロマイド(3.40g)を数回に分けて加えた。この反応混合液を室温で1時間撹拌した。ジメチルスルホキシド(5.20mL)中の実施例61A(1.8g)の溶液を次に加え、この反応液を70℃で週末にかけて加熱した。この反応混合液を1MのHCl水溶液で酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を水および食塩液で完全に洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を100%ヘキサンからヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
4−(4−(2−((1R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、(1S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イルボロン酸を実施例40Aと、および実施例61Bを実施例40Bにおける8−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンハイドロクロライドと置換することによって調製した。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例61Cを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(500MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.97(s.1H).8.64(m.2H).7.93(dd.1H).7.74(d.2H).7.30(d.1H).7.21(m.2H).7.14(m.1H).6.95(d.2H).6.36(s.1H).5.87(d.1H).3.84(m.2H).3.48(m.2H).3.40.3.32.3.24(all m.total 6H).2.40(t.1H).2.34(m.4H).1.90(m.2H).1.61(m.3H).1.27(m.3H).1.06(m.1H).0.94(s.3H).0.83(s.3H).0.79(s.3H)。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−チエニル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
エチル4−(4−(2−ブロモベンジル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
本実施例は、Bruncko.et.al.,J.Med.Chem.2007,50,641−662に記載された方法を使用して調製した。
エチル4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
ジオキサン(75mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.284g)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.417g)の溶液を室温で30分間にわたり撹拌した。実施例62A(5g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.46g)および酢酸カリウム(1.825g)を加え、この反応液を85℃へ36時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩液で完全に洗浄した。結合有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体をヘキサンおよびヘキサン/エーテル(2:1)で洗浄すると、標題化合物が得られた。
4−(4−(2−(5−(4−フェニルチアゾール−2−イル)チオフェン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例62Bを実施例40Aと、および2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−4−フェニルチアゾールを実施例40Bにおける8−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンハイドロクロライドと置換することによって調製した。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−チエニル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例62Cを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.79(s.1H).8.64(s.1H).8.59(s.1H).8.06(br s.1H).7.99(d.1H).7.83(d.2H).7.60(d.2H).7.50(m.3H).7.36(d.1H).7.11(m.3H).7.01(m.4H).6.97(d.1H).3.71(m.2H).3.60(m.4H).3.45(m.4H).3.02(m.2H).2.60(m.4H).1.83(m.1H).1.56(m.4H)。
4−[4−(2−{5−[4−(アダマンタン−1−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−チエニル}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
1H NMR(400MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δppm 12.04(s.1H).8.66(t.1H).8.63(d.1H).7.93(dd.1H).7.75(d.3H).7.63(d.1H).7.57(s.3H).7.29(d.1H).7.20−7.26(m.2H).6.95(d.2H).4.56(s.1H).3.78−3.89(m.2H).3.31−3.37(m.6H).3.26(dd.4H).2.97−3.18(m.2H).2.04(s.3H).1.93(s.3H).1.93(s.3H).1.57−1.80(m.10H).1.21−1.40(m.5H).MS(ESI)m/e 891(M−H)−。
5−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−2−フルアミド
1H NMR(400MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δppm 12.09(s.1H).10.46(s.1H).9.27(s.1H).8.59−8.70(m.2H).8.29(d.1H).8.22(dd.2H).8.02(d.1H).7.94(dd.1H).7.75−7.84(m.3H).7.59−7.73(m.7H).7.50−7.57(m.1H).7.34(s.1H).7.29(d.1H).7.05(d.2H).4.71(s.1H).4.14(s.1H).3.72−3.90(m.3H).3.20−3.32(m.4H).1.83−1.97(m.1H).1.61(d.2H).1.16−1.33(m.3H).MS(ESI)m/e 894(M−H)−。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−{4−[2−(トリフェニルビニル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
4−(4−(2−(1,2,2−トリフェニルビニル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例62Bを実施例40Aと、およびブロモトリフェニルエチレンを実施例40Bにおける8−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンハイドロクロライドと置換することによって調製した。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−{4−[2−(トリフェニルビニル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例65Aを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(500MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.97(s.1H).8.63(s.1H).8.07(br s.1H).7.99(d.1H).7.60(d.2H).7.42(m.6H).7.30(m.4H).7.26(m.6H).7.07(m.2H).6.99(m.4H).3.82(br s.2H).3.60(m.4H).3.45(m.4H).3.02(m.2H).2.62(m.4H).1.83(m.1H).1.56(m.4H)。
4−{4−[2−(5−メチル−5,6−ジヒドロフェナントリジン−6−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、2−(5−メチル−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−6−イル)−ベンズアルデヒドを実施例23Fにおける実施例23Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.03(br s.1H).8.57(d.1H).8.53(t.1H).7.92(dd.1H).7.90(d.2H).7.83(dd.1H).7.76(d.2H).7.41(d.1H).7.28−6.99(m.6H).6.92(d.2H).6.77(td.1H).6.59(dd.1H).6.13(s.1H).3.91(d.1H).3.85(dd.2H).3.65(d.1H).3.30−3.23(m.2H).2.78(s.3H).2.70−2.53(m.5H).1.91(s.3H).1.90(m.1H).1.62(dd.2H).1.38−1.20(m.6H).0.86(m.2H)。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−{4−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
標題化合物は、(2−ホルミルフェニル)ボロン酸ピナコールエステルを実施例23Fにおける実施例23Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.94(br s.1H).8.60(d.1H).7.94−7.89(m.1H).7.75(d.2H).7.62(m.1H).7.50−7.21(m.4H).7.25(d.1H).6.92(d.2H).3.84(dd.2H).3.36−3.32(m.8H).2.51(br s.2H).1.91(s.3H).1.62(dt.2H).1.30(br s.9H).1.26(dd.2H).1.16(s.6H).1.07(s.2H)。
4−(4−{2−[2−(2,6−ジメトキシベンゾイル)−3−チエニル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
メチル4−(4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)ベンゾアート
実施例61B(259mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(206mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(22mg)および酢酸カリウム(159mg)をジメチルスルホキシド(2.7mL)中で結合した。この反応混合液を90℃で36時間加熱した。この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩液で完全に洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過して真空下で濃縮した。粗固体をヘキサンおよびヘキサン/エーテル(2:1)で洗浄すると、標題化合物が得られた。
エチル4−(4−(2−(2−(2,6−ジメトキシベンゾイル)チオフェン−3−イル)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)ベンゾアート
実施例68A(0.043g)、(3−ブロモチオフェン−2−イル)(2,6−ジメトキシフェニル)メタノン(0.03114g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.00mg)およびフッ化セシウム(0.043g)を1,2−ジメトキシエタン(0.333ml)およびエタノール(0.143ml)中で結合した。この反応液を90℃へ2時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水中に注入し、水および食塩液で完全に洗浄した。結合有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料は、1%メタノール/ジクロロメタンから5%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
4−(4−(2−(2−(2,6−ジメトキシベンゾイル)チオフェン−3−イル)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例68Bを実施例50Bにおける実施例50Aと置換することによって調製した。
4−(4−{2−[2−(2,6−ジメトキシベンゾイル)−3−チエニル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)−N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例68Cを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.95(s.1H).8.63(m.2H).7.93(dd.1H).7.87(d.1H).7.72(d.2H).7.27(d.1H).7.20(s.1H).7.09(m.3H).6.93(m.4H).6.40(d.2H).5.99(s.1H).3.83(dd.2H).3.60(s.6H).3.26(m.6H).2.31(m.2H).2.22(m.2H).1.90(br s.1H).1.60(m.2H).1.26(m.4H)。
1−[アダマンタン−1−イル]−4−{2−[(1−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4−イリデン)メチル]フェニル}−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−{4−[2−(1−アダマンタン−1−イル−3−ジフェニルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジリデン]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸エチルエステル
標題化合物は、1−アダマンタン−1−イル−4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジフェニルアミドを実施例68Bにおける(3−ブロモチオフェン−2−イル)(2,6−ジメトキシフェニル)メタノンと置換することによって調製した。
4−{4−[2−(1−アダマンタン−1−イル−3−ジフェニルカルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンジリデン]−ピペリジン−1−イル}−安息香酸
標題化合物は、実施例69Aを実施例50Bにおける実施例50Aと置換することによって調製した。
1−[アダマンタン−1−イル]−4−{2−[(1−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4−イリデン)メチル]フェニル}−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
標題化合物は、実施例69Bを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(500MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.95(s.1H).8.64(m.2H).7.93(dd.1H).7.43(d.2H).7.52(s.1H).7.26(m.4H).7.19(m.4H).7.13(m.3H).6.91(m.6H).5.58(s.1H).3.83(dd.2H).3.47(t.2H).3.25(m.6H).2.23(m.4H).2.07(m.3H).1.89(m.6H).1.62(m.8H).1.26(m.3H)。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
エチル4−(4−{2−[オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンゾアート
実施例16C(60mg)、3−フェニルプロパノイルクロライド(22mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.05mL)を無水ジクロロメタン(3mL)中に溶解させた。この反応混合液を室温で一晩撹拌した。この反応液を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および食塩液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中の0から5%メタノールを用いるフラッシュカラム精製によって精製すると、標題化合物が得られた。
4−(4−{2−[オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例70Aを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。
N({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例70Bを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(400MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.03(m.1H).8.64(m.2H).7.93(dd.1H).7.76(d.2H).7.58(s.1H).7.39(m.2H).7.28(d.1H).7.18(m.3H).7.00(m.5H).4.32(m.1H).3.83(m.2H).3.26(m.8H).2.81(m.6H).2.19(m.2H).1.90(m.4H).1.67(m.7H).1.22(m.11H)。
4−[4−(2−{5−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル]−2−チエニル}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
エチル4−(4−(2−(5−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタノ−8−イルメチル)チオフェン−2−イル)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、8−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンハイドロクロライドを実施例68Bにおける(3−ブロモチオフェン−2−イル)(2,6−ジメトキシフェニル)メタノンと置換することによって調製した。
4−(4−(2−(5−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタノ−8−イルメチル)チオフェン−2−イル)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例71Aを実施例50Bにおける実施例50Aと置換することによって調製した。
4−[4−(2−{5−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル]−2−チエニル}、ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−lメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例71Bを実施例1Aと、および実施例23Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.54(s.1H).9.36(br s.1H).8.48(d.1H).7.76(dd.1H).7.53(m.3H).7.34(m.3H).7.00(m.1H).6.84(d.2H).6.81(dd.1H).6.44(d.1H).6.37(br s.1H).4.36(d.2H).3.82(m.3H).3.36(m.2H).3.26(m.4H).3.18(m.2H).2.36(m.3H).2.23(m.4H).1.90(m.3H).1.81(m.2H).1.62(m.5H).1.40(m.3H)。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(4−{[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド
エチル4−(4−(4−ブロモベンジリデン)ピペリジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、(4−ブロモベンジル)トリフェニルホスホニウムブロマイドを実施例61Bにおける(2−ブロモベンジル)トリフェニルホスホニウムブロマイドと置換することによって調製した。
エチル4−(4−(4−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)ベンゾアート
実施例72A(40mg)、(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−アミン(100μl)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(9.2mg、)、パラジウム(II)アセテート(2.4mg)、およびtert−ブトキシドナトリウム(14mg)をトルエン(0.2mL)に加え、この反応液を窒素でパージし、100℃で一晩加熱した。この反応液を冷却し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、粗材料をシリカゲル上で94/6のヘキサン/酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
4−(4−(4−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例72Bを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(4−{[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド
標題化合物は、実施例72Cを実施例8Eと、および実施例23Aを実施例8Fにおける実施例2Dと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.97(br s.1H).8.65(t.1H).8.63(d.1H).7.95(dd.1H).7.76(d.2H).7.28(d.1H).7.06(br s.2H).6.95(d.2H).6.90(v br s.2H).6.26(s.1H).3.85(m.2H).3.50(m.5H).3.33(t.2H).3.25(m.2H).2.38(m.3H).2.00(m.1H).1.94(m.2H).1.80(m.1H).1.60(m.3H).1.25(m.5H).1.21(s.3H).1.09(d.1H).1.00(s.6H)。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(3−{[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド
エチル4−(4−(3−ブロモベンジリデン)ピペリジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、(3−ブロモベンジル)トリフェニルホスホニウムブロマイドを実施例61Bにおける(2−ブロモベンジル)トリフェニルホスホニウムブロマイドと置換することによって調製した。
エチル4−(4−(3−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例73Aを実施例72Bにおける実施例72Aと置換することによって調製した。
4−(4−(3−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルアミノ)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例73Bを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(3−{[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド
標題化合物は、実施例73Cを実施例8Eと、および実施例23Aを実施例8Fにおける実施例2Dと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.00(br s.1H).8.68(t.1H).8.63(d.1H).7.95(dd.1H).7.76(d.2H).7.30(d.1H).7.18(v br s.2H).6.96(d.2H).6.75(v br s.2H).6.26(s.1H).3.85(m.2H).3.50(m.5H).3.37(t.2H).3.25(m.2H).2.40(m.2H).2.37(m.1H).2.00(m.1H).1.94(m.2H).1.80(m.1H).1.60(m.3H).1.25(m.5H).1.20(s.3H).1.12(d.1H).1.00(s.6H)。
4−[4−(2−{5−[4−(アダマンタン−1−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−チエニル}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド
1H NMR(400MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δppm 11.96(s.1H).8.59−8.72(m.2H).7.93(dd.1H).7.72(d.2H).7.64(dd.1H).7.54(d.1H).7.22−7.40(m.4H).7.16(s.1H).6.94(d.2H).6.43(s.1H).3.83(dd.2H).3.53−3.62(m.2H).3.37−3.43(m.4H).3.19−3.29(m.2H).2.40−2.46(m.2H).2.28−2.36(m.2H).1.97(s.2H).1.83−1.93(m.5H).1.55−1.70(m.6H).1.18−1.31(m.2H).MS(ESI)m/e 888(M−H)−。
N−(3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−チエニル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド
1H NMR(400MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δppm 11.97(s.1H).8.58−8.71(m.2H).8.08(s.1H).7.89−7.98(m.3H).7.88−7.98(m.3H).7.74(d.2H).7.63−7.71(m.2H).7.24−7.46(m.8H).6.97(d.2H).6.47(s.1H).3.83(dd.2H).3.57−3.67(m.2H).3.38−3.46(m.2H).3.33−3.37(m.2H).3.19−3.29(m.4H).2.40−2.48(m.2H).2.29−2.37(m.2H).1.82−1.98(m.1H).1.61(d.2H).1.16−1.32(m.2H).MS(ESI)m/e 830(M−H)−。
N−[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−4−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ベンズアミド
4−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例4Aに記載した通りに、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸に代えて4−ボロノ安息香酸および1−ブロモ−3−ヨードベンゼンに代えて6−ブロモ−4H−クロメン−4−オンを使用することによって調製した。
N−[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−4−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、実施例1Aに代えて実施例76Aおよび4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて4−[(アダマンタン−1−イルメチル)アミノ]−3−ニトロベンゼンスルホンアミドを使用して調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.95(s.1H).8.52(d.1H).8.40(t.1H).8.33(d.1H).8.25(d.1H).8.15(d.1H).8.00(d.2H).7.89(d.1H).7.73(m.2H).7.16(d.1H).6.40(d.1H).4.03(m.1H).3.13(d.2H).1.99(m.3H).1.65(m.3H).1.58(s.6H)。
N−[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−4−(1−オクチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド
4−ヨード−1−オクチル−1H−ピラゾール
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のNaH(鉱油中で60%、271mg、6.77mmol)のスラリーに4−ヨード−1H−ピラゾール(1.25g、6.44mmol)を加え、この反応液を30分間撹拌した。1−オクチルブロマイド(1.22mL、7.08mmol)を次に加え、この反応液を24時間撹拌した。この混合液を水(200mL)中に注入し、生じた溶液をエーテルで3回抽出した。結合エーテル抽出物を水および食塩液で3回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮すると標題化合物が得られた。
4−(1−オクチル−1H−ピラゾール−4−イル)安息香酸
標題識化合物は、実施例4Aに記載した通りに、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸に代えて4−ボロノ安息香酸および1−ブロモ−3−ヨードベンゼンに代えて実施例77Aを使用することによって調製した。
N−[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−4−(1−オクチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド
標題化合物は、実施例1Bに記載した通りに、実施例1Aに代えて実施例77Bおよび4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて4−[(アダマンタン−1−イルメチル)アミノ]−3−ニトロベンゼンスルホンアミドを使用して調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.95(s.1H).8.55(d.1H).8.43(t.1H).8.23(s.1H).7.90(m.3H).7.55(d.2H).7.19(d.1H).4.03(m.1H).3.14(d.2H).1.97(m.3H).1.78(t.2H).1.65(m.5H).1.58(s.6H).1.23(br s.10H).0.84(t.3H)。
4−[5−(4−{[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ブタン酸
4−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、1−アダマンタンメチルアミンを実施例2Dにおけるシクロヘキシルメチルアミンと置換することによって調製した。
4−(5−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−酪酸メチルエステル
5−ブロモ−2−メチルベンゾチアゾール(1000mg)をテトラヒドロフラン(25mL)中に溶解させ、この混合液をイソプロパノール/ドライアイス浴を使用して−78℃へ冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(シクロヘキサン中で1.5M、4.40mL)を加え、この溶液を30分間、−78℃で撹拌した。メチル3−ブロモプロピオネート(1.20mL、1836mg)を加え、この溶液を−78℃で2時間にわたり撹拌した。この反応液を1M塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で10%酢酸エチルヘキサンを使用するフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製した。
4−[2−(3−エトキシカルボニル−プロピル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−安息香酸
実施例78B(275mg)、4−カルボキシフェニルボロン酸(160mg)、炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、1.1mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(65mg)を、排気させて窒素を用いて3回フラッシュしておいたジメチルホルムアミド(1.5mL)、エタノール(1.5mL)および水(0.5mL)に加えた。この溶液を90℃へ加熱し、16時間撹拌した。この溶液を冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出し、食塩液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で酢酸エチル中の5%メタノールを使用するフラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製すると、エタノール溶媒を用いたエステル交感反応によってエチルエステル生成物が得られた。
4−[5−(4−{4−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−3−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル}フェニル)ベンゾチアゾール−2−イル]−酪酸エチルエステル
標題化合物は、実施例78Cを実施例1Aと、および実施例78Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。
4−[5−(4−{[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ブタン酸
標題化合物は、実施例78Dを実施例2Bにおける実施例2Aと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.52(br s.1H).12.13(br s.1H).8.68(d.1H).8.59(t.1H).8.31(d.1H).8.17(d.1H).8.00−7.91(m.5H).7.78(dd.1H).7.38(d.1H).3.22−3.13(m.4H).2.39(t.2H).2.05(m.2H).1.97(br s.4H).2.66(m.4H).1.58(br s.6H).0.86(m.1H)。
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−[(1R,5S)−1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]ベンズアミド
エチル4−((1R,5S)−1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタノ−3−イル)ベンゾアート
標題化合物は、(1R,5S)−1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを実施例8Aにおけるベンジル2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレートと置換することによって調製した。
4−((1R,5S)−1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタノ−3−イル)安息香酸
標題化合物は、実施例79Aを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−[(1R,5S)−1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]ベンズアミド
標題化合物は、実施例41Aを実施例2Dと、および実施例79Bを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.99(br s.1H).8.63(d.1H).8.28(d.1H).7.95(dd.1H).7.74(d.2H).7.39(d.1H).6.80(d.2H).3.95(m.1H).3.88(m.2H).3.47(m.2H).3.40(d.1H).3.22(d.1H).3.18(d.1H).2.84(d.1H).1.90(m.4H).1.62(m.4H).1.40(m.1H).0.92(s.3H).0.90(s.6H)。
6−{3−[アダマンタン−1−イル]−4−メトキシフェニル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−2−ナフトアミド
標題化合物は、6−(3−アダマン−1−イル−4−メトキシ−フェニル)−ナフタレン−2−カルボン酸を実施例1Aと、および実施例2Dを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.57(br s.1H).8.70(d.1H).8.65(t.1H).8.57(s.1H).8.21(s.1H).8.10(d.1H).8.06(d.1H).8.00(dd.1H).7.88(m.2H).7.66(dd.1H).7.58(d.1H).7.28(d.1H).7.13(d.1H).3.87(s.3H).2.63(br s.6H).2.07(br s.4H).1.78−1.62(m.12H).1.26−1.15(m.4H).1.01(t.2H)。
4−{4−[アダマンタン−1−イルアセチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
4−[4−(アダマンタン−1−イルアセチル)ピペラジン−1−イル]安息香酸
標題化合物は、実施例58Aを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
4−{4−[アダマンタン−1−イルアセチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例41Aを実施例2Dと、および実施例81Aを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.05(br s.1H).8.64(d.1H).8.30(d.1H).7.95(dd.1H).7.76(d.2H).7.40(d.1H).6.95(d.2H).3.94(m.1H).3.87(m.2H).3.60(m.4H).3.45(m.2H).3.29(m.4H).2.15(s.2H).1.90(m.5H).1.60(m.14H)。
4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
エチル4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}ベンゾアート
4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}安息香酸
標題化合物は、実施例82Aを実施例50Bにおける実施例50Aと置換することによって調製した。
4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例82Bを実施例1Aと、および実施例41Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。
N−{1−[4−({[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}カルバモイル)フェニル]ピペリジン−4−イル}アダマンタン−1−カルボキサミド
エチル4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミド)ピペリジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメートを実施例8Aにおけるベンジル2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレートと置換することによって調製した。
エチル4−(4−アミノピペリジン−1−イル)ベンゾアート
標題化合物は、実施例83Aを実施例11Bにおける実施例11Aと置換することによって調製した。
エチル4−{4−[(アダマンタン−1−イルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ベンゾアート
標題化合物は、実施例83Bを実施例8Cにおける実施例8Bと置換することによって調製した。
4−{4−[(アダマンタン−1−イルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}安息香酸
標題化合物は、実施例83Cを実施例8Eにおける実施例8Dと置換することによって調製した。
N−{1−[4−({[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}カルバモイル)フェニル]ピペリジン−4−イル}アダマンタン−1−カルボキサミド
標題化合物は、実施例41Aを実施例2Dと、および実施例83Dを実施例8Fにおける実施例8Eと置換することによって調製した。1H NMR(300MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.00(br s.1H).8.64(d.1H).8.30(d.1H).7.95(dd.1H).7.76(d.2H).7.39(d.1H).7.10(d.1H).6.92(d.2H).3.90(m.6H).3.45(m.2H).2.92(m.2H).1.90(br s.6H).1.70(m.15H).1.45(m.2H)。
4−[アダマンタン−2−イルアミノ]−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
エチル4−[アダマンタン−2−イルアミノ]ベンゾアート
標題化合物は、2−アダマンタンアミンハイドロクロライドを実施例50Aにおける(2−アダマンチルメチル)アミンハイドロクロライドと置換することによって調製した。
4−[アダマンタン−2−イルアミノ]安息香酸
標題化合物は、実施例84Aを実施例50Bにおける実施例50Aと置換することによって調製した。
4−[アダマンタン−2−イルアミノ]−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド
標題化合物は、実施例84Bを実施例1Aと、および実施例41Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(500MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ11.82(s.1H).8.63(d.1H).8.29(d.1H).7.94(dd.1H).7.61(d.2H).7.38(d.1H).6.64(d.2H).3.95(m.1H).3.88(m.2H).3.36(m.1H).3.47(m.2H).2.01(m.2H).1.92(m.4H).1.83(m.6H).1.70(m.4H).1.50(m.2H)。
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}ベンズアミド
エチル4−((1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルオキシ)ベンゾアート
エチル4−ヨードベンゾアート(276mg)、(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−オール(154mg)、1,10−フェナントロリン(36mg)、ヨウ化銅(19mg)および炭酸セシウム(652mg)をトルエン(0.5mL)中で結合した。この反応液を120℃へ36時間にわたり加熱した。この反応混合液を熱から取り出し、冷却させ、酢酸エチルで希釈し、水中に注入した。有機層を水および食塩液で完全に洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料は、95/5のヘキサン/エーテルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
4−((1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルオキシ)安息香酸
標題化合物は、実施例85Aを実施例50Bにおける実施例50Aと置換することによって調製した。
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}ベンズアミド
標題化合物は、実施例85Bを実施例1Aと、および実施例41Aを実施例1Bにおける4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドと置換することによって調製した。1H NMR(500MHz.ジメチルスルホキシド−d6)δ12.26(br s.1H).8.66(d.1H).8.30(d.1H).7.95(dd.1H).7.82(d.2H).7.40(d.1H).7.03(d.2H).4.67(m.1H).3.96(m.1H).3.88(m.2H).3.47(m.3H).2.65(m.1H).2.36(m.1H).2.25(m.1H).1.93(m.3H).1.85(m.1H).1.64(m.3H).1.23(s.3H).1.10(d.3H).0.99(s.3H)。
Claims (4)
- 4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(3−ニトロ−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}フェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−(4−{アセチル[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}(ピペリジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{ベンゾイル[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル−N−{4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−3’−{[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{(フェニルアセチル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−{[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−(3−フェニルプロピル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ビフェニル−4−カルボキサミド;
4−{6−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−{[(4−[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル]アミノ}−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)スルホニル]−4−(4−{(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[(4−[(2R)−4−(モルホリン−4−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{(1S,4S)−5−[アダマンタン−1−イルメチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{[3−ブロモ−5−メチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[4−(1−メチル−2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イルアミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(2−{[(1R,4R,6S)−5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[4−(2−{[(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{[(1R,5R)−2−(4−クロロフェニル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−イル−N−{4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(2−{[アダマンタン−2−イルメチル]アミノ}−5,5−ジメチルシクロヘキシル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(5,5−ジメチル−2−{[(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−5−ニトロベンジル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{2−[2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
1−[アダマンタン−1−イル]−4−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−(4−{2−[2−(アダマンタン−1−イル)−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−(アダマンタン−2−イル)−6−メチル−8−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(4−{2−[(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5,5,6−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
N−シクロオクチル−5−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−フラミド;
N−ベンジル−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
4−[4−(2−{[(1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(2−{[(1R,2S,3S,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−(4−{2−[3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[トリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカ−4−エン−4−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−フェニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
N−(アダマンタン−1−イルメチル)−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキサミド;
7,7−ジメチル−2−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−1−カルボキシル;
4−[4−(2−{5−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル]−2−チエニル}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−2−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{5−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{1S,5S)−3−[アダマンタン−1−イルカルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−(4−{(3−フェニルプロピル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−(4−{(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
6−{3−[アダマンタン−1−イル]−4−ヒドロキシフェニル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−2−ナフトアミド;
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{[アダマンタン−2−イルメチル]アミノ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{2−[アダマンタン−1−イル]エトキシ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N3−[アダマンタン−1−イルアセチル]−N3−ベンジル−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−β−アラニンアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−{4−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イル]ピペラジン−1−イル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4−{4−[3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
[(3aS,5aR,8aR,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b4’,5’−d]ピラン−3a−イル]メチル;
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({[(1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]メチル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{2−[アダマンタン−1−イル]エチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({[(1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]メチル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−4’−({(3−フェニルプロパノイル)[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−チエニル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−[4−(2−{5−[4−(アダマンタン−1−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−チエニル}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
5−{2−[(4−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−2−フルアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−{4−[2−(トリフェニルビニル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[2−(5−メチル−5,6−ジヒドロフェナントリジン−6−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−{4−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−(4−{2−[2−(2,6−ジメトキシベンゾイル)−3−チエニル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
1−[アダマンタン−1−イル]−4−{2−[(1−{4−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4−イリデン)メチル]フェニル}−N,N−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[オクタヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−[4−(2−{5−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルメチル]−2−チエニル}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(4−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−[4−(3−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]アミノ}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
4−[4−(2−{5−[4−(アダマンタン−1−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−チエニル}ベンジリデン)ピペリジン−1−イル]−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ベンズアミド;
N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−4−(4−{2−[5−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−チエニル]ベンジリデン}ピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
N−[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−4−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ベンズアミド;
N−[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−4−(1−オクチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド;
4−[5−(4−{[(4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ブタン;
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−[(1R,5S)−1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]ベンズアミド;
6−{3−[アダマンタン−1−イル]−4−メトキシフェニル}−N−({4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル)スルホニル)−2−ナフトアミド;
4−{4−[アダマンタン−1−イルアセチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{[アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{1−[4−({[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}カルバモイル)フェニル]ピペリジン−4−イル}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[アダマンタン−2−イルアミノ]−N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[3−ニトロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−{[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}ベンズアミド;
から選択される化合物、ならびに治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩およびこれらの代謝産物。 - 膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ球性悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞性肺癌または脾臓癌を治療するための組成物であって、賦形剤および治療有効量の請求項1の化合物を含む組成物。
- 患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ球性悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞性肺癌または脾臓癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
- 患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ球性悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞性肺癌または脾臓癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1の化合物および治療有効量の1つの追加の治療薬または2つ以上の追加の治療薬を投与することを含む方法。
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