KR20130040834A - 암 및 면역 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스―유도제 - Google Patents

암 및 면역 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스―유도제 Download PDF

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훙 딩
스티븐 엘모어
로라 헥사머
에런 알. 쿤제르
철-민 박
앤드루 제이. 사우어스
제라드 설리번
마이클 웬트
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아비에 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 활성을 억제하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 동안의 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.

Description

암 및 면역 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스―유도제{APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES}
본 발명은 Bcl-2 항-아폽토시스 단백질의 활성을 억제하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 동안의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
항-아폽토시스 Bcl-2 단백질은 다수의 질환과 관련되어 있다. 따라서, 치료학적 분야에서는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 활성을 억제하는 화합물에 대한 요구가 존재한다.
Bcl-2 단백질의 과발현은 각종 암 및 면역계 장애에서의 화학치료요법에 대한 내성, 임상 결과, 질환 진행, 전반적 예후 또는 이들의 조합과 연관되어 있다.
방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암 등에서의 Bcl-2 단백질의 관여는 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/049593호로 공개된 공동 소유의 미국 특허 출원 공보 제PCT US2004/36770호 및 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/024636호로 공개된 미국 특허 출원 공보 제PCT US2004/37911호에 기재되어 있다.
면역 및 자가면역 질환에서의 Bcl-2 단백질의 관여는 문헌 [참조: Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; 및 New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418]에 기재되어 있다. 관절염에서의 Bcl-2 단백질의 관여는 공동 소유의 미국 가특허 출원 일련 번호 60/988,479에 기재되어 있다. 골수 이식 거부증에서의 Bcl-2 단백질의 관여는 공동 소유의 미국 특허 출원 일련 번호 11/941,196에 기재되어 있다.
발명의 개요
본 발명의 한 양태는, 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 억제제로서 유용한, 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다:
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{아세틸[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{벤조일[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{(페닐아세틸)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드;
4-{6-[아다만탄-1-일메틸]-2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐)설포닐]-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-{(1S,4S)-5-[아다만탄-1-일메틸]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[3-브로모-5-메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[3,5-디메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-(1-메틸-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)페닐]설포닐}벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아미노]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]벤즈아미드;
4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(2-{[아다만탄-2-일메틸]아미노}-5,5-디메틸사이클로헥실)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(5,5-디메틸-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}사이클로헥실)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)-5-니트로벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
1-[아다만탄-1-일]-4-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드;
4-(4-{2-[2-(아다만탄-1-일)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-(아다만탄-2-일)-6-메틸-8-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복사미드;
4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-사이클로옥틸-5-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-2-푸라미드;
N-벤질-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]벤즈아미드;
4-(4-{2-[3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[트리사이클로[4.3.1.13,8]운데크-4-엔-4-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-페닐비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
N-(아다만탄-1-일메틸)-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
N-사이클로프로필-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복실릭;
4-[4-(2-{5-[8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2-티에닐}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[아다만탄-1-일카보닐]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{4-[아다만탄-2-일카보닐]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{5-[아다만탄-1-일카보닐]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{1S,5S)-3-[아다만탄-1-일카보닐]-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵트-6-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
6-{3-[아다만탄-1-일]-4-하이드록시페닐}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-나프타미드;
4-(4-{2-[아다만탄-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{[아다만탄-2-일메틸]아미노}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{2-[아다만탄-1-일]에톡시}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
N3-[아다만탄-1-일아세틸]-N3-벤질-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-베타-알라닌아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피페라진-1-일}벤즈아미드;
4-{4-[아다만탄-1-일]피페라진-1-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-{4-[3,5-디메틸아다만탄-1-일]피페라진-1-일}벤즈아미드;
[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b4',5'-d]피란-3a-일]메틸;
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메틸}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{2-[아다만탄-1-일]에틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({[(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메틸}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-({(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}메틸)비페닐-4-카복사미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질리덴}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-[4-(2-{5-[4-(아다만탄-1-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-티에닐}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
5-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(2-페닐-1,3-벤족사졸-5-일)-2-푸라미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-{4-[2-(트리페닐비닐)벤질]피페라진-1-일}벤즈아미드;
4-{4-[2-(5-메틸-5,6-디하이드로페난트리딘-6-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-{4-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]피페라진-1-일}벤즈아미드;
4-(4-{2-[2-(2,6-디메톡시벤조일)-3-티에닐]벤질리덴}피페리딘-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
1-[아다만탄-1-일]-4-{2-[(1-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페리딘-4-일리덴)메틸]페닐}-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일(3-페닐프로파노일)아미노]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-[4-(2-{5-[8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2-티에닐}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질리덴)피페리딘-1-일]벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질리덴)피페리딘-1-일]벤즈아미드;
4-[4-(2-{5-[4-(아다만탄-1-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-티에닐}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]벤질리덴}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)벤즈아미드;
N-[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(1-옥틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
4-[5-(4-{[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]부타노익;
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-[(1R,5S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드;
6-{3-[아다만탄-1-일]-4-메톡시페닐}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-나프타미드;
4-{4-[아다만탄-1-일아세틸]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
N-{1-[4-({[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}카바모일)페닐]피페리딘-4-일}아다만탄-1-카복사미드;
4-[아다만탄-2-일아미노]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드; 및
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]옥시}벤즈아미드.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 부형제를 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 가변적 모이어티(moiety)는 식별자(수 및/또는 알파벳 위첨자를 가진 대문자)로 나타내며, 구체적으로 구현될 수 있다.
이는, 모든 모이어티 및 이들의 조합에 대해 적절한 원자가가 유지되고, 하나를 초과하는 원자를 가진 1가 모이어티는 왼쪽부터 오른쪽으로 표기되고 이들의 왼쪽 말단을 통해 부착되며, 2가 모이어티 역시 왼쪽부터 오른쪽으로 표기된다는 것을 이해해야 한다는 것을 의미한다.
또한, 이것은 본 명세서에서 가변적 모이어티의 구체적 양태는 동일한 식별자를 가진 또 다른 특정 양태와 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해해야 한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "C2-C4 알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 부타-2,3-디에닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐이 포함된다.
용어 "알케닐렌"은 2 내지 4개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄로부터 유도되고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2가 그룹을 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH=CH- 및 -CH2CH=CH-가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, "C2-C10 알킬"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함된다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 예를 들어, "C2-C6 알킬렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬렌의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 용어 "Cx-Cy 알키닐"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐렌"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 탄화수소 그룹으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클릭 모이어티"는 벤젠, 페닐, 페닐렌, 사이클로알칸, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 사이클로알켄, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킨, 사이클로알키닐, 사이클로알키닐렌, 헤테로아렌, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알칸, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄, 헤테로사이클로알케닐 및 스피로알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬렌" 또는 사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭 또는 브릿지된 (bridged) 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 모노사이클릭 환은 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지(bridge)를 함유할 수 있고, 상기 브릿지는 각각 1, 2 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 각각 당해 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자를 링크한다. 이러한 브릿지된 사이클로알킬 환 시스템의 비제한적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 비사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 (옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노르아다만탄) 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 (아다만탄)이 포함된다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알킬은 당해 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알케닐렌" 또는 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 모노사이클릭 또는 브릿지된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖고 있다. 4원 환 시스템은 1개의 이중 결합을, 5 또는 6원 환 시스템은 1 또는 2개의 이중 결합을, 7 또는 8원 환 시스템은 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖고 있다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 포함된다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있고, 상기 브릿지는 각각 1, 2 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 각각 당해 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자를 링크한다. 비사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐 및 1,6-디하이드로-펜탈렌이 포함된다. 모노사이클릭 및 비사이클릭 사이클로알케닐은 당해 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킨" 또는 "사이클로알키닐" 또는 "사이클로알키닐렌"은 모노사이클릭 또는 브릿지된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알키닐은 8개 이상의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖고 있다. 모노사이클릭 사이클로알키닐 환은 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있고, 상기 브릿지는 각각 1, 2 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 각각 당해 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자를 링크한다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알키닐은 당해 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아렌" 또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 하나 이상의 독립적으로 선택되는 질소, 산소 또는 황 원자를 가진 5원 또는 6원 방향족 환을 의미한다. 본 발명의 헤테로아렌은 당해 환 내의 임의의 인접 원자를 통해 연결되며, 적절한 원자가는 유지된다. 헤테로아릴의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸라닐 (이에 제한되는 것은 아니지만, 푸란-2-일을 포함한다), 이미다졸릴 (이에 제한되는 것은 아니지만, 1H-이미다졸-1-일을 포함한다), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 (이에 제한되는 것은 아니지만, 티엔-2-일, 티엔-3-일을 포함한다), 트리아졸릴 및 트리아지닐이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알칸" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬렌"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 브릿지된 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 환을 의미한다. 모노사이클릭 및 브릿지된 헤테로사이클로알칸은 당해 환 내에 함유된 임의의 치환가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소원자를 통해 모분자 모이어티에 연결된다. 헤테로사이클 환 내의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알칸 그룹의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 아제티딘, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 디티올라닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐 및 트리티아닐이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알켄" 또는 "헤테로사이클로알케닐" 또는 "헤테로사이클로알케닐렌"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 브릿지된 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 환을 의미한다. 모노사이클릭 및 브릿지된 헤테로사이클로알켄은 당해 환 내에 함유된 임의의 치환가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소원자를 통해 모분자 모이어티에 연결된다. 헤테로사이클 환 내의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알켄 그룹의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로옥소시닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리다지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피라닐, 이미다졸리닐, 이소티아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 티아디아졸리닐, 티아졸리닐 및 티오피라닐이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "페닐렌"은 페닐로부터 하나의 수소원자가 제거되어 형성된 2가 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스피로알킬"은 양 말단이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 알킬렌을 의미하고, 이의 예로는 C2-스피로알킬, C3-스피로알킬, C4-스피로알킬, C5-스피로알킬, C6-스피로알킬, C7-스피로알킬, C8-스피로알킬, C9-스피로알킬 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스피로헤테로알킬"은 1 또는 2개의 CH2 모이어티가 독립적으로 선택되는 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1 또는 2개의 CH 모이어티가 대체되지 않거나 N으로 대체되어 있는 스피로알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스피로헤테로알케닐"은 1 또는 2개의 CH2 모이어티가 독립적으로 선택되는 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1 또는 2개의 CH 모이어티가 대체되지 않거나 N으로 대체되어 있는 스피로알케닐을 의미하고, 또한 1 또는 2개의 CH2 모이어티가 대체되지 않거나 독립적으로 선택되는 O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 또는 NH로 대체되어 있고, 1 또는 2개의 CH 모이어티가 N으로 대체되어 있는 스피로알케닐을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스피로사이클로"는 동일한 탄소 원자 상의 두 치환체가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알칸, 헤테로사이클로알칸, 사이클로알켄 또는 헤테로사이클로알켄 환을 형성하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C2-C5-스피로알킬"은 C2-스피로알킬, C3-스피로알킬, C4-스피로알킬 및 C5-스피로알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C2-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 모이어티의 수소원자를 대체하고 있는 에트-1,2-일렌을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C3-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 모이어티의 수소원자를 대체하고 있는 프로프-1,3-일렌을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C4-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 모이어티의 수소원자를 대체하고 있는 부트-1,4-일렌을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C5-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 모이어티의 수소원자를 대체하고 있는 펜트-1,5-일렌을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C6-스피로알킬"은 양 말단이 동일한 CH2 모이어티의 수소원자를 대체하고 있는 헥스-1,6-일렌을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "NH 보호 그룹"은 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 NH 그룹을 보호하는 치환체를 의미한다. NH 보호 그룹의 예는, 이로 제한됨이 없이, 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴-옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸-메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 C(O)OH 그룹을 보호하는 치환체를 의미한다. C(O)OH 보호 그룹의 예는, 이로 제한됨이 없이, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 OH 또는 SH 그룹을 보호하는 치환체를 의미한다. OH 또는 SH 보호 그룹의 예는, 이로 제한됨이 없이, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, S-벤질티오카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질 (페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함한다.
유기 합성에서 보호 그룹의 검토에 대해 문헌 [참조: Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley-Interscience: New York, 2006]을 참조한다.
화합물
본 발명의 화합물에는 기하 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배열의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있으며, 여기서, 칸-인골드-프렐로그 순위 규칙 (Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)에 의해 결정되는 바와 같이, 용어 "E"는 높은 차수의 치환체가 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대 측면 상에 있음을 의미하고, 용어 "Z"는 높은 차수의 치환체가 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일 측면 상에 있음을 의미한다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성질체의 혼합물로서 존재할 수도 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로 표시된다.
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배열의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 문헌 [참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10]에서 정의되는 바와 같다. 동량의 R 및 S 배열을 가진 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 이들 탄소 원자에서 라세미체이다. 하나의 배열을 다른 배열에 비해 과량으로 갖는 원자는 더 많은 양, 바람직하게는 약 85% 내지 90%의 과량, 더욱 바람직하게는 약 95% 내지 99%의 과량 및 특히 더 바람직하게는 약 99% 초과의 과량으로 존재하는 배열로 지정된다. 따라서, 본 발명은 라세미체 혼합물, 상대 및 절대 입체이성질체, 및 상대 및 절대 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
NH, C(O)OH, OH 또는 SH 모이어티를 함유하는 본 발명의 화합물은 이들에 부착된 프로드럭-형성 모이어티를 가질 수 있다. 프로드럭-형성 모이어티는 생체 내에서 대사 과정에 의해 제거되고, 유리된 하이드록실, 아미노 또는 카복실산을 가진 화합물을 방출한다. 프로드럭은 용해도 및/또는 소수성, 위장관내 흡수, 생체이용율, 조직 침투성 및 청소율과 같은 화합물의 약동학적 특성을 조정하는데 유용하다.
동위원소 풍부 화합물 또는 동위원소 표지된 화합물
본 발명의 화합물은 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지된 형태 또는 동위원소-풍부 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I가 포함된다. 상기 원자 및/또는 기타 원자에 대한 또 다른 동위원소를 함유하는 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또 다른 양태에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소 (2H), 삼중수소 (3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당업자에게 주지되어 있는 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위원소-표지된 시약으로 치환하여, 본 명세서에 기재된 실시예 및 반응식에 기재된 방법을 실시함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 몇몇 경우, 정상 원자를 이의 동위원소로 교환하기 위해 화합물을 동위원소-표지된 시약으로 처리할 수 있는데, 예를 들면, D2SO4/D2O와 같은 중수소산 (deuteric acid)의 작용에 의해 수소를 중수소로 교환할 수 있다. 상기한 것에 추가하여, 관련 방법 및 중간체는 예컨대 문헌 [참조: Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT 공보 제WO 1997010223호, 제WO 2005099353호, 제WO 1995007271호, 제WO 2006008754호; US 특허 공보 제7538189호, 제7534814호, 제7531685호, 제7528131호, 제7521421호, 제7514068호, 제7511013호 및 US 특허 출원 공보 제20090137457호, 제20090131485호, 제20090131363호, 제20090118238호, 제20090111840호, 제20090105338호, 제20090105307호, 제20090105147호, 제20090093422호, 제20090088416호 및 제20090082471호]에 기재되어 있으며 상기 방법들은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 검사에서 Bcl-2 억제제의 유효성을 측정하기 위해 표준물로서 사용될 수 있다. 동위원소-표지되지 않은 모 화합물의 작용 기전과 대사 경로를 평가함으로써 해당 화합물의 생체내 대사 과정 (metabolic fate)을 조사하기 위한 약제학적 연구에서 동위원소 함유 화합물이 사용되어 왔다 [참조: Blake et al. J. Pharm . Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사 연구는 안전하고 효과적인 치료적 약물의 설계에 있어 중요한데, 그 이유는 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문이거나 모 화합물로부터 생성되는 대사물이 독성 또는 발암성인 것으로 나타나기 때문이다 [참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp . Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can . J. Physiol . Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].
또한, Bcl-2 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료를 위해 "헤비 드럭 (heavy drug)"이라 불리는 중수소화된 약물과 같은 비-방사성 동위원소 함유 약물이 사용될 수 있다. 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 이의 자연 존재비 (natural abundance) 이상으로 높이는 것을 농축 (enrichment)이라 부른다. 농축량의 예로는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100몰%가 포함된다. 설치류 및 개를 포함하는 포유동물에서 정상 원자의 약 15% 이하를 무거운 동위원소로 대체하는 것을 수일 내지 수주의 기간 동안 시행하고 유지하였으며, 최소의 부작용이 관찰되었다 [참조: Czajka D M 및 Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357]. 사람의 체액에서 15% 내지 23% 만큼 많은 양을 중수소로 급격히 대체하는 것이 독성을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다 [참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G 및 Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].
약물의 안정한 동위원소 표지화는 pKa 및 지질 용해도와 같은 이의 물리-화학적 특성을 변화시킬 수 있다. 이들 효과 및 변화는 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관련된 영역에 영향을 미치는 경우 해당 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 몇몇 물리적 특성은 표지되지 않은 분자의 것들과 상이한 데 반해, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며, 단, 하나의 중요한 예외로서, 무거운 동위원소의 질량 증가로 인해 무거운 동위원소와 기타 원자를 포함하는 임의의 결합은 가벼운 동위원소와 상기 기타 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 변형 부위에서의 동위원소의 도입은 상기 반응을 지체시켜 비-동위원소 화합물에 비해 약동학적 프로파일 또는 효능을 잠재적으로 변화시킬 것이다.
아미드, 에스테르 및 프로드럭
프로드럭은 몇몇 확인된 바람직하지 못한 물리적 또는 생물학적 특성을 개선하기 위해 고안된 활성 약물의 유도체이다. 물리적 특성은 일반적으로 용해도 (너무 높거나 불충분한 지질용해도 또는 수용해도) 또는 이와 관련된 안정성이며, 문제가 되는 생물학적 특성으로는 너무 빠른 대사 또는 부족한 생체이용율이 포함되고, 이 자체로 물리화학적 특성과 관련될 수 있다.
프로드럭은 일반적으로 a) 활성 약물의 에스테르, 헤미에스테르, 카보네이트 에스테르, 니트레이트 에스테르, 아미드, 하이드록삼산, 카바메이트, 이민, 만니히 염기 (Mannich base), 포스페이트, 포스페이트 에스테르 및 엔아민을 형성, b) 약물을 아조, 글리코사이드, 펩타이드 및 에테르 관능 그룹으로 관능화, c) 동물, 반-동물, 중합체, 염, 착물, 포스포르아미드, 아세탈, 헤미아세탈 및 케탈 형태의 약물을 사용함으로써 제조된다. 예를 들어, 문헌 [참조: Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, 상기 참조문헌의 전문을 본원에 참조로 인용함]을 참조한다.
에스테르는 하이드록실 그룹 또는 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 기질로부터 당업자에게 공지된 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 통상적 반응은 헤테로원자 중 하나를 다른 원자로 대체시키는 치환이며, 예를 들면 다음과 같다:
[반응식 1]
Figure pct00001

아미드는 아미노 그룹 또는 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 기질로부터 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 에스테르를 아민 또는 암모니아와 반응시켜서 아미드를 형성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00002

화학식 I의 화합물로부터 아미드를 제조하는 또 다른 방법은 카복실산과 아민을 함께 가열하는 것이다.
[반응식 3]
Figure pct00003

상기 반응식 2 및 3에서, R 및 R'는 독립적으로 화학식 I의 기질, 알킬 또는 수소이다.
본 발명의 한 양태는, 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 억제제로서 유용한, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다:
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{아세틸[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{벤조일[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{(페닐아세틸)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드;
4-{6-[아다만탄-1-일메틸]-2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐)설포닐]-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-{(1S,4S)-5-[아다만탄-1-일메틸]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[3-브로모-5-메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[3,5-디메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-(1-메틸-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)페닐]설포닐}벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아미노]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]벤즈아미드;
4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(2-{[아다만탄-2-일메틸]아미노}-5,5-디메틸사이클로헥실)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(5,5-디메틸-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}사이클로헥실)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)-5-니트로벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
1-[아다만탄-1-일]-4-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드;
4-(4-{2-[2-(아다만탄-1-일)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-(아다만탄-2-일)-6-메틸-8-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복사미드;
4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-사이클로옥틸-5-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-2-푸라미드;
N-벤질-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]벤즈아미드;
4-(4-{2-[3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[트리사이클로[4.3.1.13,8]운데크-4-엔-4-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-페닐비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
N-(아다만탄-1-일메틸)-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
N-사이클로프로필-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복실릭;
4-[4-(2-{5-[8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2-티에닐}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[아다만탄-1-일카보닐]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{4-[아다만탄-2-일카보닐]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{5-[아다만탄-1-일카보닐]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{1S,5S)-3-[아다만탄-1-일카보닐]-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵트-6-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
6-{3-[아다만탄-1-일]-4-하이드록시페닐}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-나프타미드;
4-(4-{2-[아다만탄-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{[아다만탄-2-일메틸]아미노}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{2-[아다만탄-1-일]에톡시}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
N3-[아다만탄-1-일아세틸]-N3-벤질-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-베타-알라닌아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피페라진-1-일}벤즈아미드;
4-{4-[아다만탄-1-일]피페라진-1-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-{4-[3,5-디메틸아다만탄-1-일]피페라진-1-일}벤즈아미드;
[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b4',5'-d]피란-3a-일]메틸;
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메틸}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{2-[아다만탄-1-일]에틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({[(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메틸}설포닐)벤즈아미드;
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-({(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}메틸)비페닐-4-카복사미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질리덴}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-[4-(2-{5-[4-(아다만탄-1-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-티에닐}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
5-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(2-페닐-1,3-벤족사졸-5-일)-2-푸라미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-{4-[2-(트리페닐비닐)벤질]피페라진-1-일}벤즈아미드;
4-{4-[2-(5-메틸-5,6-디하이드로페난트리딘-6-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-{4-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]피페라진-1-일}벤즈아미드;
4-(4-{2-[2-(2,6-디메톡시벤조일)-3-티에닐]벤질리덴}피페리딘-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
1-[아다만탄-1-일]-4-{2-[(1-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페리딘-4-일리덴)메틸]페닐}-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일(3-페닐프로파노일)아미노]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-[4-(2-{5-[8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2-티에닐}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질리덴)피페리딘-1-일]벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질리덴)피페리딘-1-일]벤즈아미드;
4-[4-(2-{5-[4-(아다만탄-1-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-티에닐}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]벤질리덴}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
N-[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)벤즈아미드;
N-[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(1-옥틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
4-[5-(4-{[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]부타노익;
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-[(1R,5S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드;
6-{3-[아다만탄-1-일]-4-메톡시페닐}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-나프타미드;
4-{4-[아다만탄-1-일아세틸]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
N-{1-[4-({[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}카바모일)페닐]피페리딘-4-일}아다만탄-1-카복사미드;
4-[아다만탄-2-일아미노]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드; 및
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]옥시}벤즈아미드.
약제학적 조성물, 병용 치료요법, 치료 방법 및 투여
다른 양태는 본 발명의 화합물 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적으로 허용되는 양을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적으로 허용되는 양을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 부형제를 포함하는, 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 동안의 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 동안의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 부형제를 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제의 치료적 유효량 및 부형제를 포함하는, 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 동안의 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질이 발현되는 동안의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제의 치료적 유효량 및 부형제를 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 시험관내 또는 생체내 대사 과정에 의해 생성되는 본 발명의 화합물의 대사물도 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질과 관련된 질환을 치료하기 위한 유용성을 가질 수 있다.
또한, 시험관내 또는 생체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 특정 전구체 화합물도 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 발현과 관련이 있는 질환을 치료하기 위한 유용성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 산 부가염, 염기 부가염 또는 양쪽성 이온으로서 존재할 수 있다. 상기 화합물의 염은 화합물을 단리하는 동안 또는 상기 화합물을 정제한 후 제조된다. 상기 화합물의 산 부가염은 화합물과 산과의 반응으로부터 유도된 것들이다. 예를 들어, 상기 화합물의 아세테이트염, 아디페이트염, 알기네이트염, 중탄산염, 시트레이트염, 아스파르테이트염, 벤조에이트염, 벤젠설포네이트염, 비설페이트염, 부티레이트염, 캄포레이트염, 캄포르설포네이트염, 디글루코네이트염, 포르메이트염, 푸마레이트염, 글리세로포스페이트염, 글루타메이트염, 헤미설페이트염, 헵타노에이트염, 헥사노에이트염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 락토비오네이트염, 락테이트염, 말레에이트염, 메시틸렌설포네이트염, 메탄설포네이트염, 나프틸렌설포네이트염, 니코티네이트염, 옥살레이트염, 파모에이트염, 펙티네이트염, 과황산염, 포스페이트염, 피크레이트염, 프로피오네이트염, 석시네이트염, 타르트레이트염, 티오시아네이트염, 트리클로로아세틱염, 트리플루오로아세틱염, 파라-톨루엔설포네이트염 및 운데카노에이트염 및 이들의 프로드럭은 본 발명에 포함되는 것으로 사료된다. 상기 화합물의 염기 부가염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 상기 화합물이 반응하여 유도된 것들이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 구강, 안내, 경구, 삼투, 비경구 (근육내, 복강내, 흉골내, 정맥내, 피하), 직장, 국소, 경피 또는 질 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 치료 대상, 치료하고자 하는 장애 및 이의 중증도, 화합물을 함유한 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물 효능, 이의 청소율 및 동시-투여되는 기타 약물의 존재 유무에 따라 달라진다. 단일 용량에서 또는 분리된 용량에서 환자에게 1일 투여되는 조성물을 제조하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 양은 약 0.03 내지 약 200㎎/㎏ (체중)이다. 단일 용량 조성물은 상기 양 또는 이의 약수 (submultiple)의 조합을 함유한다.
본 발명의 화합물은 부형제와 함께 또는 부형제 없이 투여될 수 있다. 부형제로는, 예를 들어, 캡슐화 재료, 또는 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 팽창제, 충전제, 풍미제, 보습제, 윤활제, 향료, 보존제, 추진제, 방출제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물과 같은 첨가제가 포함된다.
고체 투여량 형태로 경구 투여하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스-포비돈, 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로스, 에틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 글루코스, 글리세롤, 땅콩유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 이소프로판올, 등장성 염수, 락토스, 수산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 낙화생유, 인산칼륨 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화씨유, 참깨유, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 포스페이트염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로스, 계면활성제, 활석, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 트리글리세라이드, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 액체 투여량 형태로 안내 또는 경구 투여하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아유, 땅콩유, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참깨유, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 삼투적으로 투여하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 클로로플루오로하이드로카본, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 비경구 투여하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 1,3-부탄디올, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 덱스트로스, 배아유, 땅콩유, 리포솜, 올레산, 올리브유, 낙화생유, 링거액, 홍화유, 참깨유, 대두유, U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 용액, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 직장 또는 질 투여하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 이들의 혼합물이 포함된다.
화합물은 알킬화제, 신생혈관 억제제, 항체, 항대사물, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 기타 아폽토시스 촉진제(예를 들어, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-l) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(Bi-Specific T cell Engager) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 개질제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스성 종양유전자 상동체 (ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질 (HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 호르몬 치료요법제, 면역제제, 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)의 억제제, 삽입성 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 포유동물 표적의 라파마이신 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID), 폴리 ADP (아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제, 백금 화학치료요법제, 폴로-유사 키나제 (Plk) 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나제 (PI3K) 억제제, 프로테오솜 억제제, 푸린 동족체, 피리미딘 동족체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 에티노이드/델토이드 (etinoid/deltoid) 식물 알칼로이드, 소형 억제성 리보핵산 (siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등과 함께 및 이들 제제 중 하나 이상과 배합되어 사용될 때 유용할 것으로 예상된다.
BiTE 항체는 T-세포와 암 세포에 동시에 결합함으로써 T-세포가 암세포를 공격하도록 지시하는 이중-특이성 항체이다. 이후, T-세포는 표적 암세포를 공격한다. BiTE 항체의 예로는 아데카투무맙 (Micromet MT201), 블리나투모맙 (Micromet MT103) 등이 포함된다. 이론에 제한됨 없이, T-세포가 표적 암세포의 아폽토시스을 도출하는 기전 중의 하나는 퍼포린 및 그랜자임 B를 포함하는 세포용해 과립 성분의 엑소사이토시스에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 자료는 Bcl-2의 억제가 암 세포를 표적화할 때 T-세포에 의해 도출되는 세포독성 효과를 향상시킬 수 있음을 시사한다 [참조: V.R. Sutton, D.L. Vaux 및 J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783].
SiRNA는 내생성 RNA 염기 또는 화학적으로 개질된 뉴클레오타이드를 가진 분자이다. 상기 개질은 세포 활성을 파괴하지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 효능을 부여한다. 화학적 개질의 예로는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오타이드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오타이드, 2'-F-리보뉴클레오타이드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오타이드, 이들의 배합물 등이 포함된다. siRNA는 다양한 길이 (예를 들어, 10 내지 200bps) 및 구조 [예를 들어, 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지 (bulge), 닉/갭 (nick/gap), 미스매치 (mismatch)]를 가질 수 있고, 활성 유전자 침묵 (active gene silencing)을 제공하도록 세포 내에서 처리된다. 이중 가닥 siRNA (dsRNA)는 각각의 가닥 상에 동일한 수의 뉴클레오타이드를 가질 수 있거나 [평활 말단 (blunt end)] 또는 비대칭 말단을 가질 수 있다 [돌출부 (overhang)]. 1-2 뉴클레오타이드의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 가닥 상에 존재할 뿐만 아니라, 주어진 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, Mcl-l을 표적화하는 siRNA는 다수 종양 세포주에서 ABT-263 (즉, N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드) 또는 ABT-737 (즉, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 활성을 향상시키는 것으로 나타났다 [참조: Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 및 이의 참조문헌].
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며 일반적으로 천연 항체가 아니다. 용어 "다중 특이적 결합 단백질"은 2개 이상의 관련된 또는 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인 (DVD, dual variable domain) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일 특이적 (즉, 하나의 항원에 결합할 수 있다) 또는 다중 특이적 (즉, 2개 이상의 항원에 결합할 수 있다)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig라 일컬어진다. DVD Ig의 각각의 절반은 하나의 중쇄 DVD 폴리펩타이드, 하나의 경쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 항원 결합 부위 하나당 총 6개의 CDR이 항원 결합에 관여하고 있다. 다중 특이적 DVD는 DLL4와 VEGF 또는 C-met와 EFGR 또는 ErbB3과 EGFR을 결합시키는 DVD 결합 단백질을 포함한다.
알킬화제로는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지퀴온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카보퀴온, 카무스틴 (BCNU), 클로람부실, CLORETAZINE? (라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴 (CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA? (벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등이 포함된다.
혈관신생 억제제로는 내피세포-특이적 수용체 티로신 키나제 (Tie-2) 억제제, 상피세포 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체 (IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2 (MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 (MMP-9) 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 동족체, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (VEGFR) 억제제 등이 포함된다.
항대사물로는 ALIMTA? (페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA? (카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT? (클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR (5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 류코보린과의 배합물, GEMZAR? (겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN? (멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보시드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등이 포함된다.
항바이러스제로는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등이 포함된다.
오로라 키나제 억제제로는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이적 키나제 억제제, 오로라 B-특이적 키나제 억제제 및 판-오로라 키나제 억제제 등이 포함된다.
Bcl-2 단백질 억제제로는 AT-101 ((-)고시폴), GENASENSE? (G3139 또는 오블리메르센 (Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오타이드)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드 (ABT-263), GX-070 (오바토클락스) 등이 포함된다.
Bcr-Abl 키나제 억제제로는 DASATINIB? (BMS-354825), GLEEVEC? (이마티닙) 등이 포함된다.
CDK 억제제로는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브 (CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등이 포함된다.
COX-2 억제제로는 ABT-963, ARCOXIA? (에토리콕시브), BEXTRA? (발데콕시브), BMS347070, CELEBREX? (셀레콕시브), COX-189 (루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX? (데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663 (에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX? (로페콕시브) 등이 포함된다.
EGFR 억제제로는 ABX-EGF, 항-EGFR 이뮤노리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX? (세툭시맙), HR3, IgA 항체, IRESSA? (게피티닙), TARCEVA? (에를로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB? (라파티닙) 등이 포함된다.
ErbB2 수용체 억제제로는 CP-724-714, CI-1033 (카네르티닙), HERCEPTIN? (트라스투주맙), TYKERB? (라파티닙), OMNITARG? (2C4, 페투주맙), TAK-165, GW-572016 (이오나파르닙), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 백신), APC-8024 (HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중 특이성 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 3관능성 이중 특이성 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등이 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 억제제로는 뎁시펩타이드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA), TSA, 발프로산 등이 포함된다.
HSP-90 억제제로는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB? (HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등이 포함된다.
아폽토시스 단백질 억제제의 억제제로는 HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등이 포함된다.
항체 약물 접합물로는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등이 포함된다.
사멸 수용체 경로의 활성제로는 TRAIL; 또는 아포맙, 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145, (렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주맙과 같은 TRAIL 또는 사멸 수용체 (예를 들어, DR4 및 DR5)를 표적화하는 항체 또는 기타 제제가 포함된다.
키네신 억제제로는 AZD4877, ARRY-520과 같은 Eg5 억제제; GSK923295A와 같은 CENPE 억제제 등이 포함된다.
JAK-2 억제제로는 CEP-701 (레사우르티닙), XLO19 및 INCBO18424 등이 포함된다.
MEK 억제제로는 ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 등이 포함된다.
mTOR 억제제로는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스; PI-103, PP242, PP30, 토린 1을 포함하는 ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제 등이 포함된다.
비-스테로이드성 소염 약물로는 AMIGESIC? (살살레이트), DOLOBID? (디플루니살), MOTRIN? (이부프로펜), ORUDIS? (케토프로펜), RELAFEN? (나부메톤), FELDENE? (피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE? (나프록센) 및 NAPROSYN? (나프록센), VOLTAREN? (디클로페낙), INDOCIN? (인도메타신), CLINORIL? (설린닥), TOLECTIN? (톨메틴), LODINE? (에토돌락), TORADOL? (케토롤락), DAYPRO? (옥사프로진) 등이 포함된다.
PDGFR 억제제로는 C-451 , CP-673, CP-868596 등이 포함된다.
백금 화학치료요법제로는 시스플라틴, ELOXATIN? (옥살리플라틴) 에프타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN? (카보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등이 포함된다.
폴로-유사 키나제 억제제로는 BI-2536 등이 포함된다.
포스포이노시타이드-3 키나제 (PI3K) 억제제로는 보르트만닌 (wortmannin), LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등이 포함된다.
트롬보스폰딘 동족체로는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등이 포함된다.
VEGFR 억제제로는 AVASTIN? (베바시주맙), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ [혈관신생을 억제하는 리보자임(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) 및 Chiron (Emeryville, CA))], 악시티닙 (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (페가프타밉), NEXAVAR? (소라페닙, BAY43-9006), 파조파닙 (GW-786034), 바탈라닙 (PTK-787, ZK-222584), SUTENT? (수니티닙, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMA™ (반데타닙, ZD-6474), GA101, 오파투무맙, ABT-806(mAb-806), ErbB3 특이적 항체, BSG2 특이적 항체, DLL4 특이적 항체 및 C-met 특이적 항체 등이 포함된다.
항생제로는 삽입성 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE? (블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX? 또는 MYOCET? (리포솜성 독소루비신), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, ZAVEDOS? (이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라메르, 스트렙토조신, VALSTAR? (발루비신), 지노스타틴 등이 포함된다.
토포이소머라제 억제제로는 아클라루비신, 9-아미노캄토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, CAMPTOSAR? (이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CARDIOXANE? (덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE? 또는 PHARMORUBICIN? (에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등이 포함된다.
항체로는 AVASTIN? (베바시주맙), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, ERBITUX? (세툭시맙), HUMAX-CD4? (자놀리무맙), IGFlR-특이적 항체, 린투주맙, PANOREX? (에드레콜로맙), RENCAREX? (WX G250), RITUXAN? (리툭시맙), 티실리무맙, 트라스투지맙, CD20 항체 I형 및 II형 등이 포함된다.
호르몬 치료요법제로는 ARIMIDEX? (아나스트로졸), AROMASIN? (엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX? (비칼루타미드), CETROTIDE? (세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, DESOPAN? (트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL? (플루타미드), EVISTA? (랄록시펜), AFEMA™ (파드로졸), FARESTON? (토레미펜), FASLODEX? (풀베스트란트), FEMARA? (레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL? (독세르칼시페롤), RENAGEL? (세벨라메르 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE? (메게스테롤), MIFEPREX? (미페프리스톤), NILANDRON™ (닐루타미드), NOLVADEX? (타목시펜 시트레이트), PLENAXIS™ (아바렐릭스), 프레드니손, PROPECIA? (피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT? (부세렐린), TRELSTAR? (황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH)), VANTAS? (히스트렐린 임플란트), VETORYL? (트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX? (포스렐린, 고세렐린) 등이 포함된다.
델토이드 및 레티노이드로는 세오칼시톨 (EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤 (KH1060), 펜레티니드, PANRETIN? (알리레티노인), ATRAGEN? (리포솜성 트레티노인), TARGRETIN? (벡사로텐), LGD-1550 등이 포함된다.
PARP 억제제로는 ABT-888 (벨리파리브), 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등이 포함된다.
식물 알칼로이드로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등이 포함된다.
프로테아솜 억제제로는 VELCADE? (보르테조밉), MG132, NPI-0052, PR-171 등이 포함된다.
면역제의 예로는 인터페론 및 기타의 면역-향상제가 포함된다. 인터페론으로는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE? (인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 배합물 등이 포함된다. 기타의 제제로는 ALFAFERONE? (IFN-α), BAM-002 (산화된 글루타티온), BEROMUN? (타소네르민), BEXXAR? (토시투모맙), CAMPATH? (알렘투주맙), CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4형), 데카르바진, 데닐류킨, 에프라투주맙, GRANOCYTE? (레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010 (항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모맙, 몰그라모스팀, MYLOTARG™ (겜투주맙 오조가미신), NEUPOGEN? (필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX? (오레고보맙), 펨투모맙 (Y-muHMFG1), PROVENGE? (시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테셀류킨, THERACYS? (바실루스 칼메트-게린 (Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, VIRULIZIN? (면역치료요법제, Lorus Pharmaceuticals), Z-1OO (마루야마 (Maruyama) 특이 물질 (SSM)), WF-1O (테트라클로로데카옥사이드 (TCDO)), PROLEUKIN? (알데스류킨), ZADAXIN? (티말파신), ZENAPAX? (다클리주맙), ZEVALIN? (90Y-이브리투모맙 티욱세탄) 등이 포함된다.
생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응이 항-종양 활성을 갖도록 개질시키는 제제이며, 이에는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676 (CpG-8954), 우베니멕스 등이 포함된다.
피리미딘 동족체로는 시타라빈 (ara C 또는 아라비노사이드 C), 사이토신 아라비노사이드, 독시플루리딘, FLUDARA? (플루다라빈), 5-FU (5-플루오로우라실), 플록수리딘, GEMZAR? (겜시타빈), TOMUDEX? (라티트렉세드), TROXATYL™ (트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등이 포함된다.
푸린 동족체로는 LANVIS? (티오구아닌) 및 PURI-NETHOL? (메캅토푸린)이 포함된다.
항유사분열제로는 바타불린, 에포틸론 D (KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론 (BMS247550), 파클리탁셀, TAXOTERE? (도세탁셀), PNU100940 (109881), 파투필론, XRP-9881 (라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO (합성 에포틸론) 등이 포함된다.
유비퀴틴 리가제 억제제로는 누틀린스와 같은 MDM2 억제제, MLN4924와 같은 NEDD8 억제제 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선치료요법의 효능을 향상시키는 방사선민감제로서 사용될 수 있다. 방사선치료요법의 예로는 외부 빔 방사선치료요법, 원격치료요법, 근접치료요법 및 밀봉, 개봉 선원 방사선치료요법 등이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (파르네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN? (Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR? 또는 MEVACOR? (로바스타틴), AMPLIGEN? (폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN? (엑시술린드), AREDIA? (파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄 (1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE? (타자로텐), AVE-8062 (콤브레아스타틴 유도체), BEC2 (미투모맙), 카켁틴 또는 카켁신 (종양 괴사 인자), 칸백신 (백신), CEAVAC? (암 백신), CELEUK? (셀모류킨), CEPLENE? (히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX? (사람 유두종 바이러스 백신), CHOP? (C: CYTOXAN? (사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN? (하이드록시 독소루비신); O: 빈크리스틴 (ONCOVIN?); P: 프레드니손), CYPAT™ (사이프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF (His-Ala 링커를 통해 사람 상피세포 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전위 도메인) 또는 TransMID-107R™ (디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (DMXAA), 에닐우라실, EVIZON™ (스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE? (T4N5 리포솜 로션), 디스코더몰라이드, DX-8951f (엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906 (에피틸론 B), GARDASIL? (4가 사람 유두종 바이러스 (6형, 11형, 16형, 18형) 재조합 백신), GASTRIMMUNE?, GENASENSE?, GMK (갱글리오사이드 접합 백신), GVAX? (전립선암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 엑소톡신, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVAN™ 또는 MEPACT™ (미파무르티드), 로나파르닙, 5,10-메틸렌테트라하이드로 폴레이트, 밀테포신 (헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT? (AE-941), NEUTREXIN? (트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT? (펜토스타틴), ONCONASE? (리보뉴클레아제 효소), ONCOPHAGE? (흑색종 백신 치료제), ONCOVAX? (IL-2 백신), ORATHECIN™ (루비테칸), OSIDEM? (항체-기반 세포 약물), OVAREX? MAb(뮤린 단클론 항체), 파클리탁셀, PANDIMEX™ (20(S)프로토파낙사디올 (aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올 (aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무맙, PANVAC?-VF (연구용 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레비마스타트, REMOVAB? (카투막소맙), REVLIMID? (레날리도미드), RSR13 (에파프록시랄), SOMATULINE? LA (란레오티드), SORIATANE? (아시트레틴), 스타우로스포린 (스트렙토마이세스 스타우로스포레스 (Streptomyces staurospores)), 탈라보스타트 (PT1OO), TARGRETIN? (벡사로텐), TAXOPREXIN? (DHA-파클리탁셀), TELCYTA? (칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR? (테모졸로미드), 테스밀리펜, 탈리도미드, THERATOPE? (STn-KLH), 티미탁(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADE™ (아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 담체), TRACLEER? 또는 ZAVESCA? (보센탄), 트레티노인 (레틴-A), 테트란드린, TRISENOX? (삼산화비소), VIRULIZIN?, 우크라인 (그레이터 셀란딘 (greater celandine) 식물로부터의 알칼로이드 유도체), 비탁신 (항-알파v베타3 항체), XCYTRIN? (모텍사핀 가돌리늄), XINLAY™ (아트라센탄), XYOTAX™ (파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS? (트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD? (덱스라족산), ZOMETA? (졸렌드론산), 조루비신 등과 같은 기타의 화학치료요법제와 병용될 수 있다.
생물학적 활성 측정
대표적인 예로서 Bcl-xL을 사용하면서 Bcl-2 부류 단백질의 억제 검사를 96-웰 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 DMSO 중에 10 M 내지 10 pM의 농도로 희석하고, 플레이트의 각각의 웰에 도입하였다. 검사 완충제의 웰당 총 125 L의 혼합물 (20 mM 포스페이트 완충제(pH 7.4), 1 mM EDTA, 50 mM NaCl, 0.05% pluronic F-68), 6 nM의 BCL-XL 단백질 (문헌 [참조: Science 1997, 275, 983-986]에 기재된 절차에 따라 제조됨), 1 nM 플루오레세인-표지된 BAD 펩타이드 (구입처: Synpep, CA) 및 본 발명의 화합물의 DMSO 용액을 2분 동안 흔들고, LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA)에 놓았다. 음성 대조군 (DMSO, 15 nM BAD 펩타이드, 검사 완충제) 및 양성 대조군 (DMSO, 15 nM BAD 펩타이드, 30 nM BCL-XL, 검사 완충제)을 사용하여 검사의 범위를 결정하였다. 편광을 연속 플루오레세인 램프 (여기 485 nm, 방출 530 nm)를 사용하여 실온에서 측정하였다. Ki 값을 Microsoft Excel에 의해 mP 값으로부터 직접적으로 계산하였다.
Bcl-2의 억제 검사를 96-웰 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 DMSO 중에 10 M 내지 10 pM의 농도로 희석하고, 플레이트의 각각의 웰에 도입하였다. 검사 완충제의 웰당 총 125 L의 혼합물 (20 mM 포스페이트 완충제 (pH 7.4), 1 mM EDTA, 0.05% PF-68), 10 nM의 Bcl-2 단백질 (문헌 [참조: PNAS 2001, 98, 3012 - 3017]에 기재된 절차에 따라 제조됨), 1 nM 플루오레세인-표지된 BAX 펩타이드 (인-하우스 제조) 및 본 발명의 화합물의 DMSO 용액을 2분 동안 흔들고, LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA)에 놓았다. 편광을 연속 플루오레세인 램프 (여기 485 nm, 방출 530 nm)를 사용하여 실온에서 측정하였다. Ki 값을 Microsoft Excel을 사용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 억제 상수 (Ki)가 하기 표 1에 기재되어 있다. 화합물에 대한 Ki가 ">" (초과) 특정 수치로 나타나는 경우, 이는 결합 친화성 값이 사용된 검사 검측 한계보다 더 크다는 것을 의미한다. 화합물에 대한 Ki가 "<" (미만) 특정 수치로 나타나는 경우, 이는 결합 친화성 값이 사용된 검사 검측 한계보다 더 낮다는 것을 의미한다.
[표 1]
Figure pct00004

억제 상수 (Ki)는 효소-억제제 컴플렉스 또는 단백질/소분자 컴플렉스의 해리 상수이며, 여기서 상기 소분자는 하나의 단백질의 다른 단백질로의 결합을 억제하고 있다. 따라서, 큰 Ki 값은 낮은 결합 친화성을 나타내고, 작은 Ki 값은 높은 결합 친화성을 나타낸다.
이러한 억제 자료는 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 유용성을 입증한다.
또한, 본 발명의 화합물은 Bcl-2에 결합하기 때문에, Bcl-2와 밀접한 구조적 상동성을 갖는 항-아폽토시스 단백질, 예를 들어 항-아폽토시스 Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 및 Bfl-1/A1 단백질에 대한 결합제로서 유용할 것으로 예상된다.
방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 비장암 등에의 Bcl-2 단백질의 관여는 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/049593호로 공개된 공동 소유의 미국 특허 출원 공보 제PCT US2004/36770호 및 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/024636호로 공개된 미국 특허 출원 공보 제PCT US2004/37911호에 기재되어 있다.
면역 질환 및 자가면역 질환에의 Bcl-2 단백질의 관여는 문헌 [참조: Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; 및 New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418]에 기재되어 있다.
관절염에의 Bcl-2 단백질의 관여는 공동 소유의 미국 가특허 출원 일련 번호 60/988,479에 기재되어 있다.
골수 이식 거부에의 Bcl-2 단백질의 관여는 공동 소유의 미국 특허 출원 일련 번호 11/941,196에 기재되어 있다.
Bcl-2 단백질의 과발현은 각종 암 및 면역계 장애에서의 화학치료요법에 대한 내성, 임상 결과, 질환 진행, 전반적 예후 또는 이들의 조합과 연관이 있다. 암에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (단구성, 골수아구성, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암 (에스트로겐-수용체 양성 유방암 포함), 기관지원성 암종, 버킷 림프종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 (과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 이상 증식 변화 (이형성 및 변질형성), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상피종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 증가증, 유윙 종양 (Ewing's tumor), 섬유육종, 위 암종, 생식 세포 고환암, 임신성 융모성 질환, 교모세포종, 두경부암, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 비민감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암 포함), 림프관 내피육종, 림프관육종, 림프아구성 백혈병, 림프종 (확산성 거대 B-세포 림프종, 소포성 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 백혈병, 수질성 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경아세포종, 희소돌기교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 말초 T-세포 림프종, 송과체종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암 (호르몬-비민감성 (불응성) 전립선암 포함), 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양 (암종 및 육종), 위암, 편평세포 암종, 활막종, 한선 암종, 고환암 (생식 세포 고환암 포함), 갑상선암, 발덴스트롬 (Waldenstrom) 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암, 윌름 (Wilms) 종양 등과 같은 혈액 종양 및 고형 종양 종류가 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 배아성 횡문근육종, 소아 급성 림프아구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포형 횡문근육종, 소아 역행성 상의세포종, 소아 역행성 대세포 림프종, 소아 역행성 수모세포종, 소아 중추신경계 비정형 유기형/간상 종양, 소아 양표현형 급성 백혈병, 소아 버킷 림프종, 원시 신경외배엽 종양과 같은 유윙 부류 종양의 소아 암, 소아 확산성 역행성 윌름 종양, 소아 양호 조직형 윌름 종양, 소아 교모세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유도된 골수세포종, 소아 전구-B-세포암 (예를 들어, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문근양 신장 종양, 소아 횡문근육종, 및 림프종 및 피부암과 같은 소아 T-세포암 등을 포함하는 소아 암 또는 신생물로부터 유도된 Bcl-2 단백질 발현 세포의 성장을 억제할 것으로 예상된다.
자가면역 장애로는, 후천성 면역결핍질환 증후군 (AIDS), 자가면역 림프증식 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환 및 혈소판 감소증, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 에디슨병, 알레르기성 질환, 탈모증, 원형 탈모증, 동맥경화성 질환/동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관절염 (골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염 및 반응성 관절염 포함), 자가면역 수포성 질환, 무베타지방단백혈증 (abetalipoprotemia), 후천적 면역결핍-관련 질환, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 후천적 말단청색증, 급성 및 만성 기생충성 또는 감염성 진행, 급성 췌장염, 급성 신부전, 급성 류머티스열, 급성 횡단성 척추염, 선암종, 동맥 이소성 박동, 성인 (급성) 호흡곤란 증후군, AIDS 치매 복합증, 알콜성 간경변증, 알콜-유도된 간 손상, 알콜-유도성 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기 및 천식, 동종이식 거부증, 알파-1-항트립신 결핍증, 알츠하이머병, 근위축 측삭경화증, 빈혈증, 협심증, 폐 질환 관련 강직성 척추염, 척수 전각 세포 변성, 항체 매개된 세포독성, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민반응, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 관절증, 무력증, 천식, 운동 실조, 아토피성 알레르기, (지속성 또는 발작성) 심박 세동, 심박 조동, 심방실 차단, 위축성 자가면역 갑상선 기능저하증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염 (전형적 자가면역 또는 루푸스양 간염), 자가면역 매개성 저혈당, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 혈소판 감소증, 자가면역 갑상선 질환, B 세포 림프종, 골 이식 거부증, 골수 이식 (BMT) 거부증, 폐쇄성 세기관지염, 각 차단, 화상, 악액질, 심부정맥, 심장 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 바이패스 염증 반응, 연골 이식 거부증, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 다원성 또는 다발성 심방 빈맥, 화학치료요법 관련 장애, 클라미디아, 쓸개즙 정체, 만성 알콜 중독증, 만성 활동성 간염, 만성 피로 증후군, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 만성 호산구성 폐렴, 만성 염증 병리, 만성 점막피부 칸디다증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 살리실산염 중독, 결장직장 공통 가변성 면역부전 (공통 가변성 저감마글로불린혈증), 결막염, 간질성 폐 질환 관련 결합 조직 질환, 접촉성 피부염, 쿰스 (Coombs) 양성 용혈성 빈혈, 폐 심장증, 크로이츠펠트-야콥 (Creutzfeldt-Jakob) 병, 잠원성 자가면역 간염, 잠원성 섬유 폐포염, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 치료요법 관련 장애, 크론병, 투사형 치매, 탈수초성 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 경피증, 피부외과 상태, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 당뇨병, 당뇨병증성 동맥경화성 질환, 진성 당뇨병, 확산성 루이체 질환, 확장성 심근증, 확장성 울혈성 심근증, 원판상 홍반성 루푸스, 기저핵 장애, 파종성 혈관내 응고증, 중년의 다운 증후군, 약물-유도성 간질성 폐 질환, 약물-유도성 간염, CNS 도파민 수용체 차단 약물에 의해 유도된 약물-유도성 운동 장애, 약물 감수성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비 장애, 장병증성 활막염, 후두개염, 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구탐식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부증, 프리드리히 (Friedreich) 실조증, 기능성 말초 동맥 장애, 여성 불임, 섬유증, 섬유성 폐 질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 거대세포 동맥염, 사구체성 신염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군 (Goodpasture's syndrome), 갑상선종성 자가면역 갑상선 기능저하증 [하시모토 (Hashimoto) 병], 통풍성 관절염, 모든 장기 또는 조직 이식편 거부증, 이식편 대 숙주 질환, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 세포내 미생물로 인한 육아종, 그룹 B 연쇄상구균 (GBS) 감염, 그레이브 (Grave) 병, 혈철소침착증 관련 폐 질환, 모세포 백혈병, 할러보든-스파츠 (Hallervorden-Spatz) 병, 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부증, 혈색소침착증, 혈액성 악성종양(백혈병 및 림프종), 용혈성 빈혈, 용혈성 요독 증후군/혈전용해성 혈소판 감소성 자반증, 출혈, 헤노흐-쇤라인 (Henoch-Schoenlein) 자반증, A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 부갑상선 기능저하증, 헌팅톤 무도병, 과운동성 운동 장애, 과민 반응, 과민성 폐렴, 갑상선 기능항진증, 저운동성 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 특발성 에디슨병, 특발성 백혈구 감소증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판 감소증, 특이체질성 간 질환, 유아성 척수 근위축증, 감염성 질환, 대동맥의 염증, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 간질성 폐렴, 홍채 모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아 악성 빈혈, 소아 류머티스 관절염, 소아 척수 근위축증, 카포시 육종, 가와사키병, 신장 이식 거부증, 레지오넬라증, 레슈마니아증, 나병, 피질척수계 병변, 선상 IgA병, 지질혈증, 간 이식 거부증, 라임병, 림프부종, 림프구성 침윤성 폐 질환, 말라리아, 특발성 또는 NOS 남성 불임, 악성 조직구 증식증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 신장의 미세 혈관염, 편두통, 미토콘드리아 다발 계통 장애, 혼합성 결합 조직 질환, 혼합성 결합 조직 질환 관련 폐 질환, 단클론성 감마병증, 다발성 골수종, 다발 계통 변성[멘셀 데저린-토마스 샤이-드래거 및 마카도-조셉(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager and Machado-Joseph)], 근육통성 뇌척수염/로열 프리(Royal Free) 병, 중증 근무력증, 신장의 미세 맥관염, 세포내 조류형 결핵균(mycobacterium avium intracellulare), 결핵균(mycobacterium tuberculosis), 골수 이형성 증후군, 심근 경색증, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신장증, 신증후군, 신경퇴행성 질환, 신경성 I형 근위축증, 호중구감소성 발열, 비-알콜성 지방간염, 복부 대동맥류 및 이의 분지의 폐쇄, 폐쇄성 동맥 장애, 장기 이식 거부증, 고환염/부고환염, 고환염/정관수술 반전, 기관비대증, 골관절증, 골다공증, 난소 부전, 췌장 이식 거부증, 기생충성 질환, 부갑상선 이식 거부증, 파킨슨병, 골반 염증 질환, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유천포창, 통년성 비염, 심낭 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 폐포 자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군 (다발신경병증, 기관비대증, 내분비장애, 단클론성 감마병증 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI 심장절개후 증후군, 감염후 간질성 폐 질환, 조기 난소 부전, 일차성 담즙성 간경변, 일차성 경화성 간염, 일차성 점액수종, 일차성 폐 고혈압, 일차성 경화성 담관염, 일차성 혈관염, 진행성 핵상 마비, 건선, 1형 건선, 2형 건선, 건선성 관절증, 결합 조직 질환의 이차성 폐 고혈압, 결절성 다발동맥염의 폐 징후, 염증후 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 방사선 치료요법, 레이노드 현상 및 질환, 레이노드 질환, 레프섬 (Refsum) 병, 규칙적 협소 QRS 심박 급속증, 라이터 (Reiter) 병, 신장 질환 NOS, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 류머티스성 관절염 관련 간질성 폐 질환, 류머티스성 척추염, 유육종증, 슈미트 (Schmidt) 증후군, 경피증, 노인 무도증, 루이체형 노인성 치매, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈, 쇼그렌 (Sjogren) 병 관련 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 동종이식 거부증, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부증, 정자 자가면역, 다발성 경화증 (모든 아형), 척수성 운동실조, 척수소뇌 변성증, 척추관절병증, 산발성 I형 다분비선 결핍증, 산발성 II형 다분비선 결핍증, 스틸 (Still) 병, 연쇄구균성 근육염, 뇌졸중, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 교감성 안염, 실신, 심혈관계 매독, 전신성 아나필락시스, 전신성 염증 반응 증후군, 전신성 소아 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스-관련 폐 질환, 전신성 경화증, 전신성 경화증-관련 간질성 폐 질환, T-세포 또는 FAB ALL, 타카야스 (Takayasu) 병/동맥염, 모세혈관 확장증, Th2형 및 Th1형 매개성 질환, 폐색성 혈전혈관염, 혈소판 감소증, 갑상선염, 독성, 독소 쇼크 증후군, 이식, 외상/출혈, 2형 자가면역 간염 (항-LKM 항체 간염), 흑색 극세포증을 동반한 B형 인슐린 내성, III형 과민 반응, IV형 과민증, 궤양성 결장염성 관절병증, 궤양성 대장염, 불안정성 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 포도막염, 심장 판막 질환, 정맥류성 정맥, 맥관염, 혈관염성 확산성 폐 질환, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 백반 급성 간 질환, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 바이러스 관련 혈구탐식 증후군, 베게너(Wegener) 육아종증, 베르니케-코르사코프 (Wernicke-Korsakoff) 증후군, 윌슨병, 모든 장기 또는 조직의 이종이식 거부증, 예르시니아 및 살모넬라-관련 관절병 등이 포함된다.
반응식 및 실험
하기 약어는 명시된 의미를 갖는다. ADDP는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘; AD-mix-β는 (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 및 K2SO4의 혼합물; 9-BBN는 9-보라비사이클로(3.3.1)노난; Boc는 3급-부톡시카보닐; (DHQD)2PHAL은 하이드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에틸 에테르; DBU는 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)운데크-7-엔; DIBAL은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드; DIEA는 디이소프로필에틸아민; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; dmpe는 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄; DMSO는 디메틸 설폭사이드; dppb는 1,4-비스(디페닐포스피노)-부탄; dppe는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; dppm은 1,1-비스(디페닐포스피노)메탄; EDACㆍHCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; Fmoc는 플루오레닐메톡시카보닐; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N'N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HMPA는 헥사메틸포스포라미드; IPA는 이소프로필 알콜; MP-BH3은 거대다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로하이드라이드; TEA는 트리에틸아민; TFA는 트리플루오로아세트산; THF는 테트라하이드로푸란; NCS는 N-클로로석신이미드; NMM은 N-메틸모르폴린; NMP는 N-메틸피롤리딘; PPh3은 트리페닐포스핀을 의미한다.
본 발명의 화합물은 합성적 화학 공정으로 제조될 수 있으며, 이의 예시가 본 명세서에 기재된다. 본 발명의 절차 및 개념적 측면에 대한 가장 유용하고 쉽게 이해되는 설명의 예시적 반응식이 공동-소유된 미국 특허원 일련 번호 12/631,367 및 12/631,404에 기재되어 있다. 공정의 단계 순서가 변화될 수 있고, 시약, 용매 및 반응 조건이 구체적으로 언급된 것 대신 치환될 수 있으며, 취약한 모이어티가 필요에 따라 보호되고 탈보호될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 절차 및 개념적 측면에 대한 가장 유용하고 쉽게 이해되는 설명인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시된 것이다. 예시된 화합물 및 중간체는 ACD/ChemSketch Version 12.01 (2009.05.13), Advanced Chemistry Development Inc. (Toronto, Ontario), 또는 ChemDraw? Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명되었다.
실시예 1
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1A
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
실시예 1A의 표제 화합물을 문헌 [참조: Bruncko, et. al., J. Med . Chem. 2007, 50, 641-662]에 의해 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 1B
N-(4-클로로-3-니트로페닐설포닐)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1A의 표제 화합물(10 g), 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 (5.82 g), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드 (9.42 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3.00 g)을 디클로로메탄 (98 ml) 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로메탄으로 희석한 후, 물에 부었다. 유기층을 물로 철저히 세척하고, 1M HCl 수용액 및 5% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 물 및 염수로 다시 세척하였다. 유기층을 MgSO4, 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조악한(crude) 물질을 2% 메탄올/디클로로메탄 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 구배물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00005

실시예 1C
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 1B의 표제 화합물 (40 mg) 및 (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민 (19.60 mg)을 디옥산 (1 ml) 중에서 합하였다. 트리에틸아민 (0.027 ml)을 가하였다. 혼합물을 90℃로 밤새 가열하고, 진공 하에 농축시킨 후, C18 컬럼 ( 250 x 21.20 mm, 5μ)을 사용하고 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산에 대해 20 내지 100%의 CH3CN 구배물로 용출시키면서 제조적 HPLC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다.
Figure pct00006

실시예 2
4-(4-{아세틸[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 2A
4-{4-[아세틸-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조산 에틸 에스테르
실시예 45C의 표제 화합물(50 mg)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.022 mL, 16 mg)을 가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.010 mL, 11 mg)를 가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 혼합한 후, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2B
4-{4-[아세틸-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조산
실시예 2A의 표제 화합물(55 mg)을 테트라하이드로푸란 (0.6 mL), 메탄올 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 (22 mg)로 처리하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 1M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2C
4-플루오로-3-니트로-벤젠설폰아미드
2-플루오로니트로벤젠 (141 g, 1.0 mol) 및 클로로설폰산 (300 mL)을 10시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 4 리터 삼각 플라스크 중의 얼음(약 1 kg)에 조심스럽게 붓고, 빙-염수 욕(bath)에 의해 효과적으로 냉각시켰다. 혼합물을 에테르(4 L) 및 염수(2 L)로 추출하였다. 생성 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 이어서, 농축된 수산화암모늄(300 mL)을 격렬한 교반과 함께 가하고, 반응 혼합물이 -10℃ (내부 온도) 미만에 머물도록 첨가 속도를 조절하였다. 필요한 경우 드라이 아이스 덩이를 반응 혼합물에 가해 온도를 낮추었다. 첨가를 완결한 직후, 생성 혼합물을 분리시키고, 수상을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출하였다. 합한 유기상을 수성 4 M 염산 (300 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축시켰다. 생성 고체를 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정화시켰다. 재결정화로부터의 모액을 농축시키고, 동일한 방법으로 재결정화시킨 후, 생성 고체를 합하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2D
4-(사이클로헥실메틸-아미노)-3-니트로-벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란 (35 mL) 중의 실시예 2C의 표제 화합물(7.70 g)의 용액에 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 사이클로헥실메틸아민 (6.0 mL, 5.22 g) 및 디이소프로필에틸아민 (8.0 mL, 5.92 g)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 테트라하이드로푸란 (20 mL)을 가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물에 가하고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 (1:1 용적)의 용액으로 추출하였다. 용액을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과물 용적을 감소시켜 재결정화에 의해 표제 화합물을 분리하였다.
실시예 2E
4-(4-{아세틸[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 2B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00007

실시예 3
4-(4-{벤조일[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 3A
4-{4-[벤조일-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 2A에서 아세틸 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 3B
4-{4-[벤조일-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 3A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 3C
4-(4-{벤조일[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 3B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00008

실시예 4
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드
실시예 4A
메틸 3'-브로모비페닐-4-카복실레이트
디옥산 (40 mL) 중의 4-(메톡시카보닐)페닐보론산 (1.55 g, 8.63 mmol), 1-브로모-3-요오도벤젠 (2.22 g, 7.84 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.29 g, 0.392 mmol) 및 CsF (2.38 g, 15.7 mmol)를 8시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 부은 후, 물 및 염수로 2회 세척하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 2 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4B
메틸 3'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)비페닐-4-카복실레이트
디글림 (diglyme) (5 mL) 중의 실시예 4A의 표제 화합물(146 mg, 0.50 mmol), (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민 (92 mg, 0.60 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (23 mg, 0.025 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (11.7 mg, 0.04 mmol) 및 K3PO4 (160 mg, 0.75 mmol)를 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4C
3'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)비페닐-4-카복실산
표제 화합물을 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 4B의 표제 화합물을 사용하여 실시예 2B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 4D
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드
표제 화합물을 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 4C의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00009

실시예 5
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{(페닐아세틸)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 5A
4-{4-[페닐아세틸-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 2A에서 아세틸 클로라이드 대신 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 5B
4-{4-[페닐아세틸-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 5A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 5C
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{(페닐아세틸)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 5B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00010

실시예 6
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드
실시예 6A
메틸 4'-브로모비페닐-4-카복실레이트
표제 화합물을 1-브로모-3-요오도벤젠 대신 1-브로모-4-요오도벤젠을 사용하여 실시예 4A에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 6B
메틸 4'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)비페닐-4-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4A의 표제 화합물 대신 실시예 6A의 표제 화합물을 사용하여 실시예 4B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 6C
4'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)비페닐-4-카복실산
표제 화합물을 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 6B의 표제 화합물을 사용하여 실시예 2B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 6D
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드
표제 화합물을 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 6C의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00011

실시예 7
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드
실시예 7A
4'-((3-페닐프로필)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)아미노)비페닐-4-카복실산
실시예 6C의 표제 화합물(100 mg, 0.286 mmol), 3-페닐프로파날 (101 mg, 0.715 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (182 mg, 0.858 mmol)를 24시간 동안 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 디클로메탄 및 에테르로 분쇄시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7B
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드
표제 화합물을 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 7A의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 8
4-{6-[아다만탄-1-일메틸]-2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 8A
벤질 2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트
벤질 2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트 (300 mg)를 디메틸설폭사이드 (3 mL) 중에 용해시킨 후, 에틸 4-플루오로벤조에이트 (172 mg) 및 탄산칼륨 (206 mg)을 가하였다. 반응물을 밤새 130℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 여과물을 농축시키고, 생성된 조악한 물질을 7/3 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8B
에틸 4-(2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-일)벤조에이트
실시예 8A의 표제 화합물(82 mg)을 메탄올 (6 mL) 중에 용해시킨 후, 탄소 상의 10% 팔라듐 (13 mg)을 가하고, 반응물을 3시간 동안 수소 풍선 하에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 농축시켜, 조악한 생성물을 수득하고 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 8C
에틸 4-{6-[아다만탄-1-일카보닐]-2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일}벤조에이트
실시예 8B의 표제 화합물(45 mg) 및 아다만탄-1-카복실산 (31 mg)을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, 1-에틸-3-[3-(메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드 (38 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (7 mg)을 가한 후, 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 1M H3PO4로 2회, 포화된 NaHCO3로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 농축시킨 후, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 8D
에틸 4-{6-[아다만탄-1-일메틸]-2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일}벤조에이트
실시예 8C의 표제 화합물(70 mg)을 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 (0.25 mL) 중의 1.0M 보란 용액을 가한 후, 반응물을 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올 (2 mL) 중의 2.5M HCl을 가하고, 반응물을 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올 (4 mL) 중의 2.5M HCl 중에 재용해시키고, 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 2M 수성 Na2CO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 농축시킨 후, 수득한 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 8E
4-{6-[아다만탄-1-일메틸]-2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일}벤조산
실시예 8D의 표제 화합물(68 mg)을 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 1N 수성 수산화리튬을 가하고 (0.32 mL), 혼합물을 밤새 65℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 농축시킨 후, 물을 가하고, 2N 수성 HCl을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 반응 혼합물을 클로로포름/메탄올로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 8F
4-{6-[아다만탄-1-일메틸]-2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 8E의 표제 화합물(32 mg), 실시예 2D의 표제 화합물(30 mg), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드 (32 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg)을 24시간 동안 디클로로메탄 (1.5 mL) 중에서 교반하였다. 생성물을 C18 컬럼 (250 x 50 mm, 10μ)을 사용하고 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산에 대해 20 내지 100%의 CH3CN 구배물로 용출시키면서 제조적 HPLC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다.
Figure pct00012

실시예 9
N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐)설포닐]-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 9A
4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐설파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄설포닐-벤젠설폰아미드
표제 화합물을 문헌 [참조: Park, Cheol-Min; at.al J. Med . Chem 2008, 51, 6902-6915]에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 9B
4-{4-[(3-페닐-프로피오닐)-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 2A에서 아세틸 클로라이드 대신 3-페닐프로피오닐클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 9C
4-{4-[(3-페닐-프로피오닐)-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 9B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 9D
N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐)설포닐]-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 9C의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 9A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00013

실시예 10
4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
실시예 10A
에틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 문헌 [참조: Bruncko, M., et.al., J. Med . Chem ., 2007, 50, 641]에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
실시예 10B
에틸 4-{4-[아다만탄-1-일카보닐]피페라진-1-일}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8C에서 실시예 8B의 표제 화합물 대신 실시예 10A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 10C
에틸 4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8D에서 실시예 8C의 표제 화합물 대신 실시예 10B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 10D
4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 10C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 10E
(R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 문헌 [참조: Wendt, M., et.al., J. Med . Chem ., 2006, 49, 1165]에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
실시예 10F
4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 10D의 표제 화합물을 사용하고 실시예 2D의 표제 화합물 대신 실시예 10E의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00014

실시예 11
4-{(1S,4S)-5-[아다만탄-1-일메틸]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 11A
3급-부틸 (1S,4S)-5-[4-(에톡시카보닐)페닐]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 8A에서 벤질 2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트 대신 3급-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 11B
에틸 4-[(1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]벤조에이트
실시예 11A의 표제 화합물(280 mg)을 디옥산 (6 mL) 중의 4N HCl에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트와 포화된 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 농축시킨 후, 수득한 생성물을 정제 없이 사용하였다.
실시예 11C
에틸 4-{(1S,4S)-5-[아다만탄-1-일카보닐]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8C에서 실시예 8B의 표제 화합물 대신 실시예 11B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 11D
에틸 4-{(1S,4S)-5-[아다만탄-1-일메틸]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8D에서 실시예 8C의 표제 화합물 대신 실시예 11C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 11E
4-{(1S,4S)-5-[아다만탄-1-일메틸]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 11D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 11F
4-{(1S,4S)-5-[아다만탄-1-일메틸]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 11E의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00015

실시예 12
4-(4-{[3-브로모-5-메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 12A
에틸 4-(4-{[3-브로모-5-메틸아다만탄-1-일]카보닐}피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8C에서 실시예 8B의 표제 화합물 대신 실시예 10A의 표제 화합물을 사용하고 아다만탄-1-카복실산 대신 3-메틸-5-브로모-아다만탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 12B
에틸 4-(4-{[3-브로모-5-메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8D에서 실시예 8C의 표제 화합물 대신 실시예 12A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 12C
4-(4-{[3-브로모-5-메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 12B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 12D
4-(4-{[3-브로모-5-메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 12C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00016

실시예 13
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[3,5-디메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 13A
에틸 4-(4-{[3,5-디메틸아다만탄-1-일]카보닐}피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8C에서 실시예 8B의 표제 화합물 대신 실시예 10A의 표제 화합물을 사용하고 아다만탄-1-카복실산 대신 3,5-디메틸-아다만탄-1-카복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 13B
에틸 4-(4-{[3,5-디메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8D에서 실시예 8C의 표제 화합물 대신 실시예 13A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 13C
4-(4-{[3,5-디메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 13B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 13D
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[3,5-디메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 13C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00017

실시예 14
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-(1-메틸-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 14의 표제 화합물을 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 4-(1-메틸-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 1B의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00018

실시예 15
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 15A
에틸 4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 62A의 표제 화합물(100 mg), (1S,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일보론산 (44.6 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (11 mg), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (4 mg) 및 CsF (113 mg)를 무수 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조악한 물질을 0 내지 15% 에틸아세테이트/헥산을 사용하면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15B
4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 15A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 15C
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 15B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00019

실시예 16
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아미노]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 16A
에틸 4-(4-(2-니트로벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
에틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트 (1.5 g), 1-(브로모메틸)-2-니트로벤젠 (1.383 g) 및 탄산나트륨 (2.036 g)을 실온에서 4시간 동안 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 후, 농축시켰다. 잔류물을 10 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 컬럼 정제로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16B
에틸 4-(4-(2-아미노벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 16A의 표제 화합물(1.5 g) 및 5% Pd/C (0.3 g)를 무수 에탄올 (75 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 1기압 수소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 농축시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 16C
에틸 4-(4-{2-[옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아미노]벤질}피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 40A의 표제 화합물에서 2-포르밀페닐보론산 대신 트리사이클로[5.2.1.02,6]데칸-8-온을 사용하고 실시예 23C의 표제 화합물 대신 실시예 16B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 16D
4-(4-{2-[옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아미노]벤질}피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 16C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예16E
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아미노]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 16D의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00020

실시예 17
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 17A
에틸 4-(4-(2-((1R,4R,6S)-5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 40A에서 2-포르밀페닐보론산 대신 (1R,4R,6S)-5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온을 사용하고 실시예 23C의 표제 화합물 대신 실시예 16B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 17B
에틸 4-(4-(2-((1R,4R,6S)-5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 17A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 17C
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 17B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00021

실시예 18
4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 18A
에틸 4-(4-(2-((1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-일아미노)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 40A에서 2-포르밀페닐보론산 대신 (1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-온을 사용하고 실시예 23C의 표제 화합물 대신 실시예 16B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 18B
4-(4-(2-((1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-일아미노)벤질)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 18A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 18C
4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 18B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00022

실시예 19
4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 19A
(1R,5R)-6,6-디메틸-3-메틸렌-비사이클로[3.1.1]헵탄-2-온
(1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-2-온 (0.938 mL, 920 mg)을 테트라하이드로푸란 (50 mL)에 가하고, 혼합물을 이소프로판올/드라이 아이스 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라하이드로푸란 중 1M, 7.99 mL)를 가하고, 용액을 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 용액을 물/빙욕에서 0℃로 가온시키고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 파라포름알데하이드 (2000 mg)를 가하였다. 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온시키고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 염화암모늄으로 퀀칭시키고, 디에틸 에테르로 추출한 후, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키며, 농축시킨 후, 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 19B
4-[4-((1R,5R)-6,6-디메틸-2-옥소-비사이클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조산 에틸 에스테르
실시예 19A의 표제 화합물(417 mg) 및 에틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트 (520 mg)를 아세토니트릴 (6 mL)에 가하였다. 비스무트 (III) 트리플루오로메탄설포네이트 (113 mg)를 가하고, 혼합물을 5.5시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 19C
4-{4-[(1R,5R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-3-일메틸]-피페라진-1-일}-벤조산 에틸 에스테르
실시예 19B의 표제 화합물(452 mg)을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 클로로포름/드라이 아이스 욕을 사용하여 -60℃로 냉각시켰다. (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드 (테트라하이드로푸란 중 1M, 2.35 mL)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 사염화탄소/드라이 아이스 욕을 사용하여 -25℃로 빠르게 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 염화암모늄으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 19D
4-{4-[(1R,5R)-2-(4-클로로-페닐)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-3-일메틸]-피페라진-1-일}-벤조산 에틸 에스테르
실시예 19C의 표제 화합물(363 mg)을 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중에 용해시키고, 버게스 (Burgess) 시약 ((메톡시카보닐설파모일)트리에틸수산화암모늄, 내부 염, 209 mg)을 가하였다. 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 19E
4-{4-[(1R,5R)-2-(4-클로로-페닐)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-3-일메틸]-피페라진-1-일}-벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 19D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 19F
4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 19E의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00023

실시예 20
4-{4-[(2-{[아다만탄-2-일메틸]아미노}-5,5-디메틸사이클로헥실)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 20A
에틸 4-[4-({2-[(아다만탄-2-일메틸)아미노]-5,5-디메틸사이클로헥실}메틸)피페라진-1-일]벤조에이트
(2-아다만틸메틸)아민 하이드로클로라이드 염 (195 mg), 에틸 4-(4-((5,5-디메틸-2-옥소사이클로헥실)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (200 mg) 및 나트륨 아세테이트 (44 mg)를 무수 디클로로에탄 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (228 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 컬럼 정제로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20B
4-[4-({2-[(아다만탄-2-일메틸)아미노]-5,5-디메틸사이클로헥실}메틸)피페라진-1-일]벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 20A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 20C
4-{4-[(2-{[아다만탄-2-일메틸]아미노}-5,5-디메틸사이클로헥실)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 20B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00024

실시예 21
4-{4-[(5,5-디메틸-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}사이클로헥실)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 21A
에틸 4-(4-((5,5-디메틸-2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)사이클로헥실)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 20B에서 (2-아다만틸메틸)아민 하이드로클로라이드 염 대신 (1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 21B
4-(4-((5,5-디메틸-2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)사이클로헥실)메틸)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 21A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 21C
4-{4-[(5,5-디메틸-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}사이클로헥실)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 21B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00025

실시예 22
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)-5-니트로벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 22A
3급-부틸 4-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 대신 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 45A에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 22B
4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 22A의 표제 화합물을 사용하여 실시예 2B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 22C
3급-부틸 4-(4-(4-(사이클로헥실메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐카바모일)페닐)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 22B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 22D
N-(4-(사이클로헥실메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (10 mL), 트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 트리에틸실란 (1 mL) 중의 실시예 22C의 표제 화합물(0.85 g, 1.4 mmol)의 용액을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22E
4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)-5-니트로벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 22D의 표제 화합물(50 mg, 0.081 mmol), 2-((1s,5s)-3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-일)-5-니트로벤즈알데하이드 (27 mg, 0.097 mmol) 및 중합체-지지된 나트륨 시아노보로하이드라이드 (41 mg, 0.097 mmol)를 24시간 동안 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 아세트산 (0.33 mL) 중에서 교반하였다. 조악한 혼합물을 1% 트리에틸아민 없이, 이후에 1% 트리에틸아민과 함께 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ELSD) m/e 762 (M+H)+.
실시예 23
4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 23A
3-니트로-4-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 2D에서 사이클로헥실메틸아민 대신 4-아미노메틸테트라하이드로피란을 사용하여 제조하였다.
실시예 23B
4-(4-{3-니트로-4-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-벤젠설포닐아미노카보닐}-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 4-(4-카복시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 23C
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 23B의 표제 화합물(3.813 g)을 디클로로메탄 (50 mL)에 가하였다. 트리에틸실란 (5.5 mL, 4.004 g)을 가한 후, 트리플루오로아세트산 (6 mL, 8.880 g)을 가하였다. 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 헵탄을 가하고, 용매를 감압 하에 제거시킨 후, 톨루엔을 가하고, 다시 용매를 감압 하에 제거시켜 모노 트리플루오로아세트산 염으로서의 표제 화합물을 분리하였다.
실시예 23D
2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일 트리플루오로메탄설포네이트
트리사이클로[5.2.1.02,6]데칸-8-온 (300 mg)을 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 가하였다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라하이드로푸란 중 1M, 2.40 mL)를 가하고, 용액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 이소프로판올/드라이 아이스 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시키고, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(857 mg)를 가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산(20 mL)으로 희석한 후, 여과시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 10 % 에틸 아세테이트 구배물을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 23E
2-(2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노-인덴-5-일)-벤즈알데하이드
실시예 23D의 표제 화합물(941 mg), 2-포르밀페닐보론산 (600 mg), 인산칼륨, 삼염기성 (1416 mg) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (244 mg)을 탈기된 테트라하이드로푸란 (15 mL)에 가하고, 질소로 3회 플러싱하였다. 용액을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 23F
4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 23C의 표제 화합물(60 mg) 및 실시예 23E의 표제 화합물(26 mg)을 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 아세트산 (0.33 mL)에 가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (수지 상 2.38 mmol/g, 45 mg)를 가하고, 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 모노 아세트산염으로서의 표제 화합물을 분리하였다.
Figure pct00026

실시예 24
1-[아다만탄-1-일]-4-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 24A
1-[아다만탄-1-일]-4-(2-포르밀페닐)-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드
1-아다만탄-1-일-4-브로모-1H-피라졸-3-카복실산 디페닐아미드 (47 mg), 2-포르밀페닐보론산(18mg), 탄산나트륨(32mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(7mg)을 디메톡시에탄/에탄올/물 12/3/4 (1 mL) 중에서 합하고, 180℃에서 5분 동안 CEM Discover 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 농축시킨 후, 조악한 물질을 헥산/에틸 아세테이트 4/1를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 24B
1-[아다만탄-1-일]-4-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드
표제 화합물을, 생성물을 C18 컬럼(250 x 50 mm, 10μ)을 사용하고 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산에 대해 20 내지 100%의 CH3CN 구배물로 용출시키는 제조적 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서의 생성물을 수득한다는 것을 제외하고는, 실시예 40A에서 2-포르밀페닐보론산 대신 실시예 24A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00027

실시예 25
4-(4-{2-[2-(아다만탄-1-일)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
Figure pct00028

실시예 26
N-(아다만탄-2-일)-6-메틸-8-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00029

실시예 27
4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 27A
6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일 트리플루오로메탄설포네이트
표제 화합물을 실시예 23D에서 트리사이클로[5.2.1.02,6]데칸-8-온 대신 (1R)-(+)-노피논을 사용하여 제조하였다.
실시예 27B
2-(6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)-벤즈알데하이드
표제 화합물을 실시예 23E에서 실시예 23D의 표제 화합물 대신 실시예 27A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 27C
4-(4-{2-[6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 23F에서 실시예 23E의 표제 화합물 대신 실시예 27B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00030

실시예 28
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 28A
5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일 트리플루오로메탄설포네이트
표제 화합물을 실시예 23D에서 트리사이클로[5.2.1.02,6]데칸-8-온 대신 5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 28B
표제 화합물을 실시예 23E에서 실시예 23D의 표제 화합물 대신 실시예 28A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 28C
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 23F에서 실시예 23E의 표제 화합물 대신 실시예 28B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00031

실시예 29
N-사이클로옥틸-5-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-2-푸라미드
Figure pct00032

실시예 30
N-벤질-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드
Figure pct00033

실시예 31
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 31A
에틸 4-(4-(2-((1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 40A에서 2-포르밀페닐보론산 대신 (1R, 5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온을 사용하고 실시예 23C의 표제 화합물 대신 실시예 16B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 31B
4-(4-(2-((1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노)벤질)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 31A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 31C
4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 31B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00034

실시예 32
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 32A
2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)벤조니트릴
2-플루오로벤조니트릴 (100 mg), (1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민 (380 mg), 트리에틸아민 (1.5 mL)을 무수 디메틸설폭사이드 (5mL) 중에 용해시키고, 밤새 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 컬럼 정제로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32B
2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)벤즈알데하이드
실시예 32A의 표제 화합물(80 mg)을 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 용액 (0.7 mL) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1M를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 메탄올 및 5% L-타르타르산 수용액으로 퀀칭시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 컬럼 정제로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32C
에틸 4-(4-(2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 40A에서 2-포르밀페닐보론산 대신 실시예 32B의 표제 화합물을 사용하고 실시예 23C의 표제 화합물 대신 에틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 32D
4-(4-(2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)벤질)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 32C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 32E
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 32D의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00035

실시예 33
4-(4-{2-[3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 33A
2-(3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-일)벤즈알데하이드
표제 화합물을 실시예 32A에서 2-플루오로벤조니트릴 대신 2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하고 (1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민 대신 (1s,5s)-3-아자비사이클로[3.2.2]노난을 사용하여 제조하였다.
실시예 33B
에틸 4-(4-(2-(3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-일)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 40A에서 2-포르밀페닐보론산 대신 실시예 33A의 표제 화합물을 사용하고 실시예 23C의 표제 화합물 대신 에틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 33C
4-(4-(2-(3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-일)벤질)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 33B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 33D
4-(4-{2-[3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 33C의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00036

실시예 34
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[트리사이클로[4.3.1.13,8]운데크-4-엔-4-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 34A
트리사이클로[4.3.1.13,8]운데크-4-엔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
표제 화합물을 실시예 23D에서 트리사이클로[5.2.1.02,6]데칸-8-온 대신 트리사이클로[4.3.1.13,8]운데칸-4-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 34B
2-트리사이클로[4.3.1.13,8]운데크-4-엔-4-일-벤즈알데하이드
표제 화합물을 실시예 23E에서 실시예 23D의 표제 화합물 대신 실시예 34A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 34C
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[트리사이클로[4.3.1.13,8]운데크-4-엔-4-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 23F에서 실시예 23E의 표제 화합물 대신 실시예 34B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00037

실시예 35
7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-페닐비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드
Figure pct00038

실시예 36
7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드
Figure pct00039

실시예 37
N-(아다만탄-1-일메틸)-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드
Figure pct00040

실시예 38
N-사이클로프로필-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드
Figure pct00041

실시예 39
7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복실산
Figure pct00042

실시예 40
4-[4-(2-{5-[8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2-티에닐}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 40A
2-((4-(4-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐카바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐보론산
실시예 23C의 표제 화합물(151 mg) 및 2-포르밀페닐보론산(54 mg)을 테트라하이드로푸란(3.5 mL) 및 아세트산(1.1 mL)의 혼합물 중에서 합하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(2.38 mmol/g 수지의 252mg)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 퀀칭시키고, 디클로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 철저히 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조악한 물질을 에테르로 분쇄시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40B
4-[4-(2-{5-[8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2-티에닐}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)-2-페녹시벤즈아미드
실시예 40A의 표제 화합물(45 mg), 8-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(27 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (5 mg) 및 수산화리튬 (7 mg)을 마이크로웨이브 바이알에서 디메톡시에탄 (1.6 mL), 메탄올 (0.5 mL) 및 물 (0.7 mL)의 혼합물 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 150℃에서 CEM Discover 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 조악한 물질을 C18 컬럼 (250 x 21.20 mm, 5μ)을 사용하면서 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산에 대해 20 내지 100%의 CH3CN 구배물로 용출시키면서 제조적 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00043

실시예 41
4-{4-[아다만탄-1-일카보닐]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 41A
3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 2D에서 사이클로헥실메틸아민 대신 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 41B
4-{4-[아다만탄-1-일카보닐]피페라진-1-일}벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 10B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 41C
4-{4-[아다만탄-1-일카보닐]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 2D의 표제 화합물 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하고 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 41B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00044

실시예 42
4-{4-[아다만탄-2-일카보닐]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 42A
에틸 4-{4-[아다만탄-2-일카보닐]피페라진-1-일}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8B의 표제 화합물 대신 실시예 10A의 표제 화합물을 사용하고 아다만탄-1-카복실산 대신 아다만탄-2-카복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 42B
4-{4-[아다만탄-2-일카보닐]피페라진-1-일}벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 42A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 42C
4-{4-[아다만탄-2-일카보닐]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 2D의 표제 화합물 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하고 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 42B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00045

실시예 43
4-{5-[아다만탄-1-일카보닐]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 43A
4-{5-[아다만탄-1-일카보닐]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 11C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 43B
4-{5-[아다만탄-1-일카보닐]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 2D의 표제 화합물 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하고 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 43A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00046

실시예 44
4-{1S,5S)-3-[아다만탄-1-일카보닐]-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵트-6-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 44A
(1S,5S)-벤질 6-(4-(에톡시카보닐)페닐)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 8A에서 벤질 2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트 대신 (1S,5S)-벤질 3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트 4-메틸벤젠설포네이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 44B
에틸 4-((1R,5S)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8B에서 실시예 8A의 표제 화합물 대신 실시예 44A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 44C
에틸 4-[(1S,5S)-3-(아다만탄-1-일카보닐)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8C에서 실시예 8B의 표제 화합물 대신 실시예 44B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 44D
4-[(1S,5S)-3-(아다만탄-1-일카보닐)-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 44C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 44E
4-{(1S,5S)-3-[(1s,3R,5S)-아다만탄-1-일카보닐]-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵트-6-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 2D의 표제 화합물 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하고 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 44D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00047

실시예 45
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 45A
에틸 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)벤조에이트
N,N-디메틸아세트아미드 (80 mL) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트 (11.65 g, 69.3 mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (9.92 g, 69.3 mmol) 및 트리에틸아민 (9.66 mL, 69.3 mmol)을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 3x 물 및 염수로 세척한 후, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45B
에틸 4-(4-옥소피페리딘-1-일)벤조에이트
실시예 45A의 표제 화합물(20 g, 68 mmol)을 디옥산 (200 mL), 아세트산 (70 mL) 및 물 (150 mL)의 혼합물 중에서 24시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45C
에틸 4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)사이클로헥실)벤조에이트
실시예 45B의 표제 화합물(2.72 g, 11 mmol) 및 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민 (1.69 g, 11 mmol)을 Dean-Stark 트랩 하에 톨루엔 (50 mL) 중에서 24시간 동안 환류시켰다. 수득한 혼합물을 냉각시키고, 에탄올 (50 mL)을 가한 후, NaBH4 (2.0 g)를 나누어 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물을 가하였다. 용액을 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45D
에틸 4-(4-((3-페닐프로필)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)아미노)사이클로헥실)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 6C의 표제 화합물 대신 실시예 45C의 표제 화합물을 사용하여 실시예 7A에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 45E
4-(4-((3-페닐프로필)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)아미노)사이클로헥실)벤조산
표제 화합물을 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 45D의 표제 화합물을 사용하여 실시예 2B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 45F
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 45E의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00048

실시예 46
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 46A
에틸 4-(4-(3-페닐-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)프로판아미도)사이클로헥실)벤조에이트
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 실시예 45C의 표제 화합물(192 mg, 0.5 mmol), 트리에틸아민 (0.077 mL, 0.55 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6 mg, 0.05 mmol)의 용액에 3-페닐프로파노일 클로라이드 (0.082 mL, 0.55 mmol)를 가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 잔류물을 헥산 중의 20 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46B
4-(4-(3-페닐-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)프로판아미도)사이클로헥실)벤조산
표제 화합물을 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 46A의 표제 화합물을 사용하여 실시예 2B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 46C
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B의 표제 화합물 대신 실시예 46B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00049

실시예 47
4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 10D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00050

실시예 48
6-{3-[아다만탄-1-일]-4-하이드록시페닐}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-나프타미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프탈렌카복실산을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00051

실시예 49
4-(4-{2-[아다만탄-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 49A
에틸 4-(4-{2-[아다만탄-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)벤조에이트
에틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트 (100 mg), 1-아다만틸 브로모메틸 케톤 (110 mg) 및 탄산나트륨 (46 mg)을 무수 아세토니트릴 (2 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 49B
4-(4-{2-[아다만탄-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 49A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 49C
4-(4-{2-[아다만탄-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 49B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00052

실시예 50
4-{[아다만탄-2-일메틸]아미노}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 50A
4-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-벤조산 에틸 에스테르
에틸 4-플루오로벤조에이트 (336 mg), (2-아다만틸메틸)아민 하이드로클로라이드 (504 mg) 및 탄산나트륨 (636 mg)을 디메틸설폭사이드 (5 mL)에 합하였다. 반응물을 밤새 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 부은 후, 유기층을 물 및 염수로 철저히 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 조악한 물질을 9/1 헥산/에테르로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 50B
4-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-벤조산
실시예 50A의 표제 화합물(365 mg)을 테트라하이드로푸란 (6 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 밤새 60℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 1M HCl 수용액으로 산성화시켰다. 생성물을 여과시켜 수거하고, 진공 하에 건조시켰다.
실시예 50C
4-{[아다만탄-2-일메틸]아미노}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 50B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00053

실시예 51
4-{2-[아다만탄-1-일]에톡시}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 51A
4-(2-아다만탄-1-일-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르
에틸 4-하이드록시벤조에이트(83 mg) 및 1-아다만탄에탄올(90 mg)을 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중에서 합하였다. 중합체-지지된 트리페닐포스핀(3mmol/g의 250mg) 및 디-3급-부틸 아조디카복실레이트 (173 mg)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 95/5 헥산/에테르로 분쇄시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 51B
4-(2-아다만탄-1-일-에톡시)-벤조산
표제 화합물을 실시예 50B에서 실시예 50A의 표제 화합물 대신 실시예 51A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 51C
4-{2-[아다만탄-1-일]에톡시}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 51B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00054

실시예 52
N3-[아다만탄-1-일아세틸]-N3-벤질-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-베타-알라닌아미드
실시예 52A
3-[(2-아다만탄-1-일-아세틸)-벤질-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 1-아다만탄아세트산을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 에틸 3-(벤질아미노)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 52B
3-[(2-아다만탄-1-일-아세틸)-벤질-아미노]-프로피온산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 52A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 52C
N3-[아다만탄-1-일아세틸]-N3-벤질-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-베타-알라닌아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 52B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00055

실시예 53
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피페라진-1-일}벤즈아미드
실시예 53A
에틸 4-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)벤조에이트
표제 화합물을 문헌 [참조: Soloway, A. H., Nyilas, E., J. Org. Chem. 26, 1091 (1961)]에 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예 53B
에틸 4-(비스(2-(메틸설포닐옥시)에틸)아미노)벤조에이트
실시예 53A의 표제 화합물(506 mg)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 -14℃(아세톤-빙욕)로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.83 mL)을 가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(0.46 mL)를 적가하고, 온도를 2℃ 미만으로 유지하였다. 아세톤-빙욕을 치우고, 반응을 실온에서 질소 하에 3.5시간 동안 계속하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3와 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 1M H3PO4로 2회 세척하였으며, 결정이 유기층에 형성되었다. 혼합물을 여과시키고, 고체 물질을 에테르로 세척한 후, 건조시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 53C
에틸 4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 53B의 표제 화합물(409 mg)을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민 (0.17 mL), 탄산칼륨 (375 mg) 및 브롬화리튬 (183 mg)을 가하였다. 반응물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 조악한 물질을 85/15 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다.
실시예 53D
4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 53C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 53E
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피페라진-1-일}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 53D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00056

실시예 54
4-{4-[아다만탄-1-일]피페라진-1-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 54A
에틸 4-[4-(아다만탄-1-일)피페라진-1-일]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 53C에서 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민 대신 아다만탄-1-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 54B
4-[4-(아다만탄-1-일)피페라진-1-일]벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 54A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 54C
4-{4-[아다만탄-1-일]피페라진-1-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 54B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00057

실시예 55
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-{4-[3,5-디메틸아다만탄-1-일]피페라진-1-일}벤즈아미드
실시예 55A
에틸 4-[4-(3,5-디메틸아다만탄-1-일)피페라진-1-일]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 53C에서 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민 대신 3,5-디메틸아다만탄-1-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 55B
4-[4-(3,5-디메틸아다만탄-1-일)피페라진-1-일]벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 55A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 55C
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-{4-[3,5-디메틸아다만탄-1-일]피페라진-1-일}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 55B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00058

실시예 56
[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b:4',5'-d]피란-3a-일]메틸 (4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}벤조일)설파메이트
표제 화합물을 실시예 1B에서 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 ((3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b:4',5'-d]피란-3a-일)메틸 설파메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00059

실시예 57
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메틸}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰아미드를 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00060

실시예 58
4-(4-{2-[아다만탄-1-일]에틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 58A
에틸 4-[4-(아다만탄-1-일아세틸)피페라진-1-일]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8C에서 실시예 8B의 표제 화합물 대신 실시예 10A의 표제 화합물을 사용하고 아다만탄-1-카복실산 대신 1-아다만틸아세트산을 사용하여 제조하였다.
실시예 58B
에틸 4-{4-[2-(아다만탄-1-일)에틸]피페라진-1-일}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8D에서 실시예 8C의 표제 화합물 대신 실시예 58A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 58C
4-{4-[2-(아다만탄-1-일)에틸]피페라진-1-일}벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 58B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 58D
4-(4-{2-[아다만탄-1-일]에틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 58C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00061

실시예 59
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({[(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메틸}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 ((1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰아미드를 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00062

실시예 60
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-({(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}메틸)비페닐-4-카복사미드
실시예 60A
메틸 4'-포르밀비페닐-4-카복실레이트
표제 화합물을 1-브로모-3-요오도벤젠 대신 4-요오도벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 4A에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 60B
메틸 4'-(((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)메틸)비페닐-4-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 6C의 표제 화합물 대신 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민을 사용하고 페닐프로파날 대신 실시예 60A의 표제 화합물을 사용하여 실시예 7A에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 60C
메틸 4'-((3-페닐-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)프로판아미도)메틸)비페닐-4-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 45C의 표제 화합물 대신 실시예 60B의 표제 화합물을 사용하여 실시예 46A에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 60D
4'-((3-페닐-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)프로판아미도)메틸)비페닐-4-카복실산
표제 화합물을 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 60C의 표제 화합물을 사용하여 실시예 2B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 60E
N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-({(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}메틸)비페닐-4-카복사미드
표제 화합물을 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 60D의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00063

실시예 61
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질리덴}피페리딘-1-일)벤즈아미드
실시예 61A
메틸 4-(4-옥소피페리딘-1-일)벤조에이트
본 실시예는 문헌[참조: Bruncko, et. al., J. Med . Chem. 2007, 50, 641-662]에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 61B
메틸 4-(4-(2-브로모벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조에이트
디메틸설폭사이드 (22.88 mL)를 수소화나트륨 (0.332 g)과 함께 1시간 동안 70℃로 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, (2-브로모벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.40 g)를 여러번 분취액으로 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 디메틸설폭사이드 (5.20 mL) 중의 실시예 61A (1.8 g)의 용액을 가하고, 반응물을 주말에 걸쳐 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 수용액으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 철저히 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조악한 물질을 100% 헥산 내지 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 61C
4-(4-(2-((1R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 40B에서 실시예 40A의 표제 화합물 대신 (1S)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일보론산을 사용하고 8-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 대신 실시예 61B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 61D
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질리덴}피페리딘-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 61C의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00064

실시예 62
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 62A
에틸 4-(4-(2-브로모벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
본 실시예를 문헌[참조: Bruncko, et. al., J. Med . Chem. 2007, 50, 641-662]에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 62B
에틸 4-(4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트
디옥산 (75 mL) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.284 g) 및 트리사이클로헥실포스핀 (0.417 g)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 실시예 62A의 표제 화합물(5 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.46 g) 및 칼륨 아세테이트(1.825 g)를 가하고, 반응물을 36시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 철저하게 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 조악한 고체를 헥산 및 헥산/에테르 (2:1)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 62C
4-(4-(2-(5-(4-페닐티아졸-2-일)티오펜-2-일)벤질)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 40B에서 실시예 40A의 표제 화합물 대신 실시예 62B의 표제 화합물을 사용하고 8-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 대신 2-(5-브로모티오펜-2-일)-4-페닐티아졸을 사용하여 제조하였다.
실시예 62D
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 62C의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00065

실시예 63
4-[4-(2-{5-[4-(아다만탄-1-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-티에닐}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
Figure pct00066

실시예 64
5-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(2-페닐-1,3-벤족사졸-5-일)-2-푸라미드
Figure pct00067

실시예 65
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-{4-[2-(트리페닐비닐)벤질]피페라진-1-일}벤즈아미드
실시예 65A
4-(4-(2-(1,2,2-트리페닐비닐)벤질)피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 40B에서 실시예 40A의 표제 화합물 대신 실시예 62B의 표제 화합물을 사용하고 8-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 대신 브로모트리페닐에틸렌을 사용하여 제조하였다.
실시예 65B
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-{4-[2-(트리페닐비닐)벤질]피페라진-1-일}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 65A의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00068

실시예 66
4-{4-[2-(5-메틸-5,6-디하이드로페난트리딘-6-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 23F에서 실시예 23E의 표제 화합물 대신 2-(5-메틸-5,6-디하이드로-페난트리딘-6-일)-벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00069

실시예 67
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-{4-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]피페라진-1-일}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 23F에서 실시예 23E의 표제 화합물 대신 (2-포르밀페닐)보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00070

실시예 68
4-(4-{2-[2-(2,6-디메톡시벤조일)-3-티에닐]벤질리덴}피페리딘-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 68A
메틸 4-(4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조에이트
실시예 61B의 표제 화합물(259 mg), 비스(피나콜라토)이붕소 (206 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 (22 mg) 및 칼륨 아세테이트 (159 mg)를 디메틸설폭사이드 (2.7 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 36시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 철저히 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조악한 고체를 헥산 및 헥산/에테르 (2:1)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 68B
에틸 4-(4-(2-(2-(2,6-디메톡시벤조일)티오펜-3-일)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조에이트
실시예 68A의 표제 화합물(0.043 g), (3-브로모티오펜-2-일)(2,6-디메톡시페닐)메탄온 (0.03114 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11.00 mg) 및 불화세슘 (0.043 g)을 1,2-디메톡시에탄 (0.333 ml) 및 에탄올 (0.143 ml) 중에서 합하였다. 반응물을 2시간 종안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 부은 후, 물 및 염수로 철저하게 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 조악한 물질을 1% 메탄올/디클로로메탄 내지 5% 메탄올/디클로로메탄의 구배물을 사용하여 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다.
실시예 68C
4-(4-(2-(2-(2,6-디메톡시벤조일)티오펜-3-일)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 50B에서 실시예 50A의 표제 화합물 대신 실시예 68B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 68D
4-(4-{2-[2-(2,6-디메톡시벤조일)-3-티에닐]벤질리덴}피페리딘-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 68C의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00071

실시예 69
1-[아다만탄-1-일]-4-{2-[(1-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페리딘-4-일리덴)메틸]페닐}-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드
실시예 69A
4-{4-[2-(1-아다만탄-1-일-3-디페닐카바모일-1H-피라졸-4-일)-벤질리덴]-피페리딘-1-일}-벤조산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 68B에서 (3-브로모티오펜-2-일)(2,6-디메톡시페닐)메탄온 대신 1-아다만탄-1-일-4-브로모-1H-피라졸-3-카복실산 디페닐아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 69B
4-{4-[2-(1-아다만탄-1-일-3-디페닐카바모일-1H-피라졸-4-일)-벤질리덴]-피페리딘-1-일}-벤조산
표제 화합물을 실시예 50B에서 실시예 50A의 표제 화합물 대신 실시예 69A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 69C
1-[아다만탄-1-일]-4-{2-[(1-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페리딘-4-일리덴)메틸]페닐}-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 69B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00072

실시예 70
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일(3-페닐프로파노일)아미노]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 70A
에틸 4-(4-{2-[옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일(3-페닐프로파노일)아미노]벤질}피페라진-1-일)벤조에이트
실시예 16C의 표제 화합물(60 mg), 3-페닐프로파노일 클로라이드 (22 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.05 mL)을 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올을 사용하여 섬광 컬럼 정제로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 70B
4-(4-{2-[옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일(3-페닐프로파노일)아미노]벤질}피페라진-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 70A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 70C
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일(3-페닐프로파노일)아미노]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 70B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00073

실시예 71
4-[4-(2-{5-[8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2-티에닐}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
실시예 71A
에틸 4-(4-(2-(5-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)티오펜-2-일)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 68B에서 (3-브로모티오펜-2-일)(2,6-디메톡시페닐)메탄온 대신 8-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 71B
4-(4-(2-(5-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)티오펜-2-일)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 50B에서 실시예 50A의 표제 화합물 대신 실시예 71A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 71C
4-[4-(2-{5-[8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2-티에닐}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-l메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 71B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00074

실시예 72
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질리덴)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 72A
에틸 4-(4-(4-브로모벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 61B에서 (2-브로모벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 (4-브로모벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 72B
에틸 4-(4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조에이트
실시예 72A의 표제 화합물(40 mg), (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민 (100 μl), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (9.2 mg,), 팔라듐(II) 아세테이트 (2.4 mg) 및 나트륨 3급-부톡사이드 (14 mg)를 톨루엔 (0.2 mL)에 가하고, 반응물을 질소로 퍼징한 후, 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 농축시킨 후, 조악한 물질을 94/6 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다.
실시예 72C
4-(4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 72B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 72D
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질리덴)피페리딘-1-일]벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 72C의 표제 화합물을 사용하고 실시예 2D의 표제 화합물 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00075

실시예 73
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질리덴)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 73A
에틸 4-(4-(3-브로모벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 61B에서 (2-브로모벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 (3-브로모벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 73B
에틸 4-(4-(3-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 72B에서 실시예 72A의 표제 화합물 대신 실시예 73A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 73C
4-(4-(3-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)벤질리덴)피페리딘-1-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 73B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 73D
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질리덴)피페리딘-1-일]벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 73C의 표제 화합물을 사용하고 실시예 2D의 표제 화합물 대신 실시예 23A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00076

실시예 74
4-[4-(2-{5-[4-(아다만탄-1-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-티에닐}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드
Figure pct00077

실시예 75
N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]벤질리덴}피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00078

실시예 76
N-[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)벤즈아미드
실시예 76A
4-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)벤조산
표제 화합물을 4-(메톡시카보닐)페닐보론산 대신 4-보로노벤조산을 사용하고 1-브로모-3-요오도벤젠 대신 6-브로모-4H-크로멘-4-온을 사용하여 실시예 4A에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 76B
N-[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 76A의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 4-[(아다만탄-1-일메틸)아미노]-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00079

실시예 77
N-[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(1-옥틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
실시예 77A
4-요오도-1-옥틸-1H-피라졸
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 NaH (광유 중 60%, 271 mg, 6.77 mmol)의 슬러리에 4-요오도-1H-피라졸 (1.25 g, 6.44 mmol)을 가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1-옥틸 브로마이드 (1.22 mL, 7.08 mmol)를 가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 수득한 용액을 에테르로 3회 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 및 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 77B
4-(1-옥틸-1H-피라졸-4-일)벤조산
표제 화합물을 4-(메톡시카보닐)페닐보론산 대신 4-보로노벤조산을 사용하고 1-브로모-3-요오도벤젠 대신 실시예 77A의 표제 화합물을 사용하여 실시예 4A에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 77C
N-[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(1-옥틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 77B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 4-[(아다만탄-1-일메틸)아미노]-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 1B에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00080

실시예 78
4-[5-(4-{[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]부타노산
실시예 78A
4-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-3-니트로-벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 2D에서 사이클로헥실메틸아민 대신 1-아다만탄메틸아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 78B
4-(5-브로모-벤조티아졸-2-일)-부티르산 메틸 에스테르
5-브로모-2-메틸벤조티아졸 (1000 mg)을 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 이소프로판올/드라이 아이스 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (사이클로헥산 중 1.5M, 4.40 mL)를 가하고, 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 3-브로모프로피오네이트 (1.20 mL, 1836 mg)를 가하고, 용액을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 1M 수성 염산으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시키고, 10% 에틸 아세테이트 헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다.
실시예 78C
4-[2-(3-에톡시카보닐-프로필)-벤조티아졸-5-일]-벤조산
실시예 78B의 표제 화합물(275 mg), 4-카복시페닐보론산 (160 mg), 탄산나트륨 (2M 수성, 1.1 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (65 mg)을, 탈기되고 질소로 3회 플러싱된, 디메틸포름아미드 (1.5 mL), 에탄올 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 가하였다. 용액을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에탄올 용매를 사용하는 트랜스에스테르화를 통해 에틸 에스테르 생성물을 수득하였다.
실시예 78D
4-[5-(4-{4-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-3-니트로-벤젠설포닐아미노카보닐}-페닐)-벤조티아졸-2-일]-부티르산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 78C의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 78A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 78E
4-[5-(4-{[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]부타노산
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A의 표제 화합물 대신 실시예 78D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00081

실시예 79
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-[(1R,5S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드
실시예 79A
에틸 4-((1R,5S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8A에서 벤질 2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트 대신 (1R,5S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 제조하였다.
실시예 79B
4-((1R,5S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 79A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 79C
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-[(1R,5S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 2D의 표제 화합물 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하고 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 79B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00082

실시예 80
6-{3-[아다만탄-1-일]-4-메톡시페닐}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-나프타미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 6-(3-아만-1-일-4-메톡시-페닐)-나프탈렌-2-카복실산을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 2D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00083

실시예 81
4-{4-[아다만탄-1-일아세틸]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 81A
4-[4-(아다만탄-1-일아세틸)피페라진-1-일]벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 58A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 81B
4-{4-[아다만탄-1-일아세틸]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 2D의 표제 화합물 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하고 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 81A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00084

실시예 82
4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 82A
에틸 4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 50A에서 (2-아다만틸메틸)아민 하이드로클로라이드 대신 1-아다만탄메틸아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 82B
4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}벤조산
표제 화합물을 실시예 50B에서 실시예 50A의 표제 화합물 대신 실시예 82A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 82C
4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 82B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 83
N-{1-[4-({[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}카바모일)페닐]피페리딘-4-일}아다만탄-1-카복사미드
실시예 83A
에틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8A에서 벤질 2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트 대신 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 83B
에틸 4-(4-아미노피페리딘-1-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 11B에서 실시예 11A의 표제 화합물 대신 실시예 83A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 83C
에틸 4-{4-[(아다만탄-1-일카보닐)아미노]피페리딘-1-일}벤조에이트
표제 화합물을 실시예 8C에서 실시예 8B의 표제 화합물 대신 실시예 83B의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 83D
4-{4-[(아다만탄-1-일카보닐)아미노]피페리딘-1-일}벤조산
표제 화합물을 실시예 8E에서 실시예 8D의 표제 화합물 대신 실시예 83C의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 83E
N-{1-[4-({[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}카바모일)페닐]피페리딘-4-일}아다만탄-1-카복사미드
표제 화합물을 실시예 8F에서 실시예 2D의 표제 화합물 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하고 실시예 8E의 표제 화합물 대신 실시예 83D의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00085

실시예 84
4-[아다만탄-2-일아미노]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
실시예 84A
에틸 4-[아다만탄-2-일아미노]벤조에이트
표제 화합물을 실시예 50A에서 (2-아다만틸메틸)아민 하이드로클로라이드 대신 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 84B
4-[아다만탄-2-일아미노]벤조산
표제 화합물을 실시예 50B에서 실시예 50A의 표제 화합물 대신 실시예 84A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 84C
4-[아다만탄-2-일아미노]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 84B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00086

실시예 85
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]옥시}벤즈아미드
실시예 85A
에틸 4-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일옥시)벤조에이트
에틸 4-요오도벤조에이트 (276 mg), (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-올 (154 mg), 1,10-페난트롤린 (36 mg), 요오드화구리 (19 mg) 및 탄산세슘 (652 mg)을 톨루엔 (0.5 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 36시간에 걸쳐 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 불로부터 꺼내고, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 철저히 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 조악한 물질을 95/5 헥산/에테르로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 85B
4-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일옥시)벤조산
표제 화합물을 실시예 50B에서 실시예 50A의 표제 화합물 대신 실시예 85A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 85C
N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]옥시}벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1B에서 실시예 1A의 표제 화합물 대신 실시예 85B의 표제 화합물을 사용하고 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드 대신 실시예 41A의 표제 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00087

Claims (4)

  1. 4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-[(3-니트로-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}페닐)설포닐]벤즈아미드;
    4-(4-{아세틸[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{벤조일[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드;
    N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{(페닐아세틸)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
    N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드;
    N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}비페닐-4-카복사미드;
    4-{6-[아다만탄-1-일메틸]-2,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐)설포닐]-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
    4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
    4-{(1S,4S)-5-[아다만탄-1-일메틸]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{[(1R,5R)-3-브로모-5-메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{[3,5-디메틸아다만탄-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
    4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-{[4-(1-메틸-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)페닐]설포닐}벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일아미노]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]벤즈아미드;
    4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-3-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-{4-[(2-{[아다만탄-2-일메틸]아미노}-5,5-디메틸사이클로헥실)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-{4-[(5,5-디메틸-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}사이클로헥실)메틸]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-{4-[2-(3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일)-5-니트로벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    1-[아다만탄-1-일]-4-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드;
    4-(4-{2-[2-(아다만탄-1-일)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-(아다만탄-2-일)-6-메틸-8-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복사미드;
    4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5,5,6-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-사이클로옥틸-5-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-2-푸라미드;
    N-벤질-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
    4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질)피페라진-1-일]벤즈아미드;
    4-(4-{2-[3-아자비사이클로[3.2.2]논-3-일]벤질}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[트리사이클로[4.3.1.13,8]운데크-4-엔-4-일]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
    7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-페닐비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
    7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
    N-사이클로프로필-7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복사미드;
    7,7-디메틸-2-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-카복실릭;
    4-[4-(2-{5-[8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2-티에닐}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-{4-[아다만탄-1-일카보닐]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
    4-{4-[아다만탄-2-일카보닐]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
    4-{5-[아다만탄-1-일카보닐]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
    4-{1S,5S)-3-[아다만탄-1-일카보닐]-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵트-6-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
    N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-(4-{(3-페닐프로필)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
    N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-(4-{(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
    4-{4-[아다만탄-1-일메틸]피페라진-1-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    6-{3-[아다만탄-1-일]-4-하이드록시페닐}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-나프타미드;
    4-(4-{2-[아다만탄-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-{[아다만탄-2-일메틸]아미노}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
    4-{2-[아다만탄-1-일]에톡시}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
    N3-[아다만탄-1-일아세틸]-N3-벤질-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-베타-알라닌아미드;
    N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피페라진-1-일}벤즈아미드;
    4-{4-[아다만탄-1-일]피페라진-1-일}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4-{4-[3,5-디메틸아다만탄-1-일]피페라진-1-일}벤즈아미드;
    [(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-3aH-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b4',5'-d]피란-3a-일]메틸;
    4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메틸}설포닐)벤즈아미드;
    4-(4-{2-[아다만탄-1-일]에틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
    4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)메틸]피페라진-1-일}-N-({[(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메틸}설포닐)벤즈아미드;
    N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-4'-({(3-페닐프로파노일)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}메틸)비페닐-4-카복사미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일]벤질리덴}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
    4-[4-(2-{5-[4-(아다만탄-1-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-티에닐}벤질)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    5-{2-[(4-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(2-페닐-1,3-벤족사졸-5-일)-2-푸라미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-{4-[2-(트리페닐비닐)벤질]피페라진-1-일}벤즈아미드;
    4-{4-[2-(5-메틸-5,6-디하이드로페난트리딘-6-일)벤질]피페라진-1-일}-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-{4-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]피페라진-1-일}벤즈아미드;
    4-(4-{2-[2-(2,6-디메톡시벤조일)-3-티에닐]벤질리덴}피페리딘-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    1-[아다만탄-1-일]-4-{2-[(1-{4-[({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)카바모일]페닐}피페리딘-4-일리덴)메틸]페닐}-N,N-디페닐-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[옥타하이드로-1H-4,7-메타노인덴-5-일(3-페닐프로파노일)아미노]벤질}피페라진-1-일)벤즈아미드;
    4-[4-(2-{5-[8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2-티에닐}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질리덴)피페리딘-1-일]벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노}벤질리덴)피페리딘-1-일]벤즈아미드;
    4-[4-(2-{5-[4-(아다만탄-1-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-티에닐}벤질리덴)피페리딘-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
    N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-{2-[5-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]벤질리덴}피페리딘-1-일)벤즈아미드;
    N-[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)벤즈아미드;
    N-[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(1-옥틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    4-[5-(4-{[(4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]카바모일}페닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]부타노익;
    N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-[(1R,5S)-1,8,8-트리메틸-3-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드;
    6-{3-[아다만탄-1-일]-4-메톡시페닐}-N-({4-[(사이클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-나프타미드;
    4-{4-[아다만탄-1-일아세틸]피페라진-1-일}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
    4-{[아다만탄-1-일메틸]아미노}-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
    N-{1-[4-({[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}카바모일)페닐]피페리딘-4-일}아다만탄-1-카복사미드;
    4-[아다만탄-2-일아미노]-N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
    N-{[3-니트로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]설포닐}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일]옥시}벤즈아미드
    로부터 선택되는 화합물, 및 이의 치료적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사물.
  2. 제1항에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 부형제를 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물.
  3. 제1항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법.
  4. 제1항에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 소포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프계 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법.
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