TWI535713B - 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 - Google Patents

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Description

用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
本發明係關於抑制Bcl-2抗細胞凋亡蛋白之活性的化合物、含有該等化合物之組合物及治療表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之疾病的方法。
抗細胞凋亡Bcl-2蛋白與多種疾病相關。因此，現有治療領域內需要抑制抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之活性的化合物。
在免疫系統之各種癌症及病症中，Bcl-2蛋白之過表現與對化學療法之抗性、臨床結果、疾病進展、總體預後或其組合相關。
Bcl-2蛋白在膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、脾癌及諸如此類中之參與闡述於共同擁有之PCT US 2004/36770(以WO 2005/049593公開)及PCT US 2004/37911(以WO 2005/024636公開)中。
Bcl-2蛋白在免疫及自體免疫疾病中之參與闡述於Current Allergy and Asthma Reports 2003,3,378-384；British Journal of Haematology 2000,110(3),584-90；Blood 2000,95(4),1283-92；及New England Journal of Medicine 2004,351(14),1409-1418中。Bcl-2蛋白在關節炎中之參與揭示於共同擁有之美國臨時專利申請案第60/988,479中。Bcl-2蛋白在骨髓移植排斥中之參與揭示於共同擁有之美國專利申請案第11/941,196號中。
本發明之一個實施例係關於化合物或其治療上可接受之鹽、前藥、代謝物或前藥之鹽，其可用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之抑制劑，該等化合物選自4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{乙醯基[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{苯甲醯基[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(苯基乙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-{(3-苯基丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺；4-{6-[金剛烷-1-基甲基]-2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁烷-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]-4-(4-{(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁烷-2-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{(1S,4S)-5-[金剛烷-1-基甲基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[3-溴-5-甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[3,5-二甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[4-(1-甲基-2-側氧基-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]苯甲醯胺；4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-3-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[(2-{[金剛烷-2-基甲基]胺基}-5,5-二甲基環己基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[(5,5-二甲基-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}環己基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[2-(3-氮雜二環[3.2.2]壬-3-基)-5-硝基苄基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；1-[金剛烷-1-基]-4-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；4-(4-{2-[2-(金剛烷-1-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-(金剛烷-2-基)-6-甲基-8-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺；4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-環辛基-5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-2-糠醯胺；N-苄基-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]苯甲醯胺；4-(4-{2-[3-氮雜二環[3.2.2]壬-3-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[三環[4.3.1.13,8]十一-4-烯-4-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-苯基二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；N-(金剛烷-1-基甲基)-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；N-環丙基-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲酸；4-[4-(2-{5-[8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基羰基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-2-基羰基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-{5-[金剛烷-1-基羰基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-{1S,5S)-3-[金剛烷-1-基羰基]-3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-(4-{(3-苯基丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；6-{3-[金剛烷-1-基]-4-羥基苯基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-萘甲醯胺；4-(4-{2-[金剛烷-1-基]-2-側氧基乙基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{[金剛烷-2-基甲基]胺基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-{2-[金剛烷-1-基]乙氧基}-N-([3-硝基-4-{四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；N3-[金剛烷-1-基乙醯基]-N3-苄基-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-β-丙胺醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基]六氫吡嗪-1-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-{4-[3,5-二甲基金剛烷-1-基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺；[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氫-3aH-雙[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b4',5'-d]吡喃-3a-基]甲基；4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚-1-基]甲基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{2-[金剛烷-1-基]乙基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚-1-基]甲基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-({(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}甲基)聯苯-4-甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-噻吩基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-基)-2-糠醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-{4-[2-(三苯基乙烯基)苄基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺；4-{4-[2-(5-甲基-5,6-二氫菲啶-6-基)苄基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-{4-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺；4-(4-{2-[2-(2,6-二甲氧基苯甲醯基)-3-噻吩基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；1-[金剛烷-1-基]-4-{2-[(1-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡啶-4-亞基)甲基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基(3-苯基丙醯基)胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；4-[4-(2-{5-[8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]苯甲醯胺；4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-噻吩基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；N-[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-側氧基-4H-烯-6-基)苯甲醯胺；N-[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(1-辛基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺；4-[5-(4-{[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]胺基甲醯基}苯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]丁酸；N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-[(1R,5S)-1,8,8-三甲基-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]苯甲醯胺；6-{3-[金剛烷-1-基]-4-甲氧基苯基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-萘甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基乙醯基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；N-{1-[4-({[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}胺基甲醯基)苯基]六氫吡啶-4-基}金剛烷-1-甲醯胺；4-[金剛烷-2-基胺基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；及N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]氧基}苯甲醯胺。
另一實施例係關於治療以下疾病之組合物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該組合物包含賦形劑及治療有效量之本發明化合物。
另一實施例係關於治療患者以下疾病之方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之本發明化合物。
另一實施例係關於治療患者以下疾病之方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、 濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之本發明化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
本文可變部分係由識別碼(具有數字及/或字母上標之大寫字母)代表且可特定具體化。
其打算理解為，所有部分及其組合維持適當化合價，具有一個以上原子之單價部分係自左向右繪製並藉助其左手側附接，且二價部分亦係自左向右繪製。
其亦打算理解為，本文可變部分之特定實施例可與具有相同標識符之另一特定實施例相同或不同。
本文所用術語「烯基」意指含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。術語「Cx-Cy烯基」意指含有至少一個碳-碳雙鍵且含有x至y個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈。術語「C2-C4烯基」意指含有2至4個碳原子之烯基。烯基之代表性實例包括(但不限於)丁-2,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
本文所用術語「伸烯基」意指衍生自2至4個碳原子之直鏈或具支鏈烴的二價基團且含有至少一個碳-碳雙鍵。術語「Cx-Cy伸烯基」意指衍生自含有至少一個碳-碳雙鍵且含有x至y個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈的二價基團。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-及-CH2CH=CH-。
本文所用術語「烷基」係指具有1至10個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴鏈。術語「Cx-Cy烷基」意指含有x至y個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴。舉例而言，「C2-C10烷基」意指含有2至10個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
本文所用術語「伸烷基」意指衍生自具有1至10個碳原子(例如1至4個碳原子)之直鏈或具支鏈飽和烴鏈的二價基團。術語「Cx-Cy伸烷基」意指衍生自含有x至y個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴的二價基團。舉例而言，「C2-C6伸烷基」意指含有2至6個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴。伸烷基之實例包括(但不限於)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用術語「炔基」意指含有2至10個碳原子且含有至少一個碳碳三鍵之直鏈或具支鏈烴基團。術語「Cx-Cy炔基」意指含有x至y個碳原子之直鏈或具支鏈烴基團。炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
本文所用術語「伸炔基」意指衍生自含有2至10個碳原子且含有至少一個碳碳三鍵之直鏈或具支鏈烴基團的二價基團。
本文所用術語「芳基」意指苯基。
本文所用術語「環狀部分」意指苯、苯基、伸苯基、環烷、環烷基、伸環烷基、環烯烴、環烯基、伸環烯基、環炔烴、環炔基、伸環炔基、雜芳烴、雜芳基、雜環烷、雜環烷基、雜環烯烴、雜環烯基及螺烷基。
本文所用術語「伸環烷基」或「環烷基」或「環烷」意指單環或橋接烴環系統。單環環烷基係含有3至8個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之碳環系統。單環環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。單環可含有一或兩個伸烷基橋，每一橋由一個、兩個或三個碳原子組成且每一橋連接環系統之兩個非毗鄰碳原子。此等橋接環烷基環系統之非限制性實例包括二環[3.1.1]庚烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.2]壬烷、二環[3.3.1]壬烷、二環[4.2.1]壬烷、三環[3.3.1.03,7]壬烷(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯或降金剛烷)及三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。單環及橋接環烷基可經由含於環系統內任一可取代原子附接至母體分子部分。
本文所用術語「伸環烯基」或「環烯基」或「環烯烴」意指單環或橋接烴環系統。單環環烯基具有4個、5個、6個、7個或8個碳原子及0個雜原子。四員環系統具有一個雙鍵，五員或六員環系統具有一個或兩個雙鍵，且七員或八員環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。單環環烯基環可含有一或兩個伸烷基橋，每一橋由一個、兩個或三個碳原子組成且每一橋連接環系統之兩個非毗鄰碳原子。二環環烯基之代表性實例包括(但不限於)4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基及1,6-二氫-并環戊二烯。單環及二環環烯基可經由含於環系統內之任一可取代原子附接至母體分子部分。
本文所用術語「環炔烴」或「環炔基」或「伸環炔基」意指單環或橋接烴環系統。單環環炔基具有8個或更多個碳原子、0個雜原子及一或多個三鍵。單環環炔基環可含有一或兩個伸烷基橋，每一橋由一個、兩個或三個碳原子組成且每一橋連接環系統之兩個非毗鄰碳原子。單環及橋接環炔基可經由含於環系統內任一可取代原子附接至母體分子部分。
本文所用術語「雜芳烴」或「雜芳基」或「伸雜芳基」意指具有至少一個碳原子及一個或多個獨立選自氮、氧或硫原子之五員或六員芳香族環。本發明之雜芳烴可經由環內之任何毗鄰原子連接，前提為維持適當化合價。雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基(包括但不限於呋喃-2-基)、咪唑基(包括但不限於1H-咪唑1-1-基)、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基)、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基(包括但不限於噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三唑基及三嗪基。
本文所用術語「雜環烷」或「雜環烷基」或「伸雜環烷基」意指含有至少一個獨立選自由O、N及S組成之群之雜原子及0個雙鍵的單環或橋接三員、四員、五員、六員、七員或八員環。單環及橋接雜環烷經由含於環內之任一可取代碳原子或任一可取代氮原子連接至母體分子。雜環內之氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。雜環烷基團之代表性實例包括(但不限於)嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯啶基、六氫吡啶基、二氧戊環基、四氫呋喃基、硫嗎啉基、二噁烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、氧雜丁環基、六氫吡嗪基、咪唑啶基、氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、二硫基、二噻烷基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、噁二唑啶基、噁唑啶基、吡唑啶基、四氫噻吩基、噻二唑啶基、噻唑啶基、硫嗎啉基、三噻烷基及三噻烷基。
本文所用術語「雜環烯烴」或「雜環烯基」或「伸雜環烯基」意指含有至少一個獨立選自由O、N及S組成之群之雜原子及一或多個雙鍵的單環或橋接三員、四員、五員、六員、七員或八員環。單環及橋接雜環烯烴經由含於環內之任一可取代碳原子或任一可取代氮原子連接至母體分子。雜環內之氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。雜環烯烴基團之代表性實例包括(但不限於)四氫氧雜環辛三烯基、1,4,5,6-四氫嗒嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、二氫吡喃基、咪唑啉基、異噻唑啉基、噁二唑啉基、異噁唑啉基、噁唑啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡咯啉基、噻二唑啉基、噻唑啉基及噻喃基。
本文所用術語「伸苯基」意指藉由自苯基去除氫原子所形成之二價基團。
本文所用術語「螺烷基」意指兩端均附接至相同碳原子之伸烷基，且例示為C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基、C5-螺烷基、C6-螺烷基、C7-螺烷基、C8-螺烷基、C9-螺烷基及諸如此類。
本文所用術語「螺雜烷基」意指具有一或兩個經獨立選擇之O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代之CH2部分及一或兩個未經替代或經N替代之CH部分的螺烷基。
本文所用術語「螺雜烯基」意指具有一或兩個經獨立選擇之O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代之CH2部分及一或兩個未經替代或經N替代之CH部分的螺烯基，且亦意指具有一或兩個未經替代或經獨立選擇之O、C(O)、CNOH、CNOCH2、S、S(O)、SO2或NH替代之CH2部分及一或兩個經N替代之CH部分的螺烯基。
本文所用術語「螺環」意指相同碳原子上之兩個取代基連同其所附接碳原子一起形成環烷、雜環烷、環烯烴或雜環烯烴環。
本文所用術語「C2-C5-螺烷基」意指C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基及C5-螺烷基。
本文所用術語「C2-螺烷基」意指兩端均替代相同CH2部分之氫原子的乙-1,2-伸基。
本文所用術語「C3-螺烷基」意指兩端均替代相同CH2部分之氫原子的丙-1,3-伸基。
本文所用術語「C4-螺烷基」意指兩端均替代相同CH2部分之氫原子的丁-1,4-伸基。
本文所用術語「C5-螺烷基」意指兩端均替代相同CH2部分之氫原子的戊-1,5-伸基。
本文所用術語「C6-螺烷基」意指兩端均替代相同CH2部分之氫原子的己-1,6-伸基。
本文所用術語「NH保護基團」意指在合成程序期間保護NH基團免於不期望反應之取代基。NH保護基團之實例包括(但不限於)三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄基氧基羰基、對-硝基苄基羰基、鄰-溴苄基氧基羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯基乙醯基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、第三戊氧基羰基、第三丁氧基羰基、對-甲氧基苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、4-(苯基偶氮)苄基氧基羰基、2-糠基-氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、鄰苯二甲醯基、琥珀醯基、丙胺醯基、白胺醯基、1-金剛烷基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-硝基苯基硫基、甲烷磺醯基、對-甲苯磺醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、亞苄基、2-羥基亞苄基、2-羥基-5-氯亞苄基、2-羥基-1-萘基-亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、亞環己基、2-乙氧基羰基亞環己基、2-乙氧基羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3,3-二甲基-5-氧基亞環己基、二苯基磷醯基、二苄基磷醯基、5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基-甲基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基及三苯基甲矽烷基。
本文所用術語「C(O)OH保護基團」意指在合成程序期間保護C(O)OH基團免於不期望反應之取代基。C(O)OH保護基團之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、第三丁基、苯基、萘基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、對-硝基苄基、對-甲氧基苄基、雙(對-甲氧基苯基)甲基、乙醯基甲基、苯甲醯基甲基、對-硝基苯甲醯基甲基、對-溴苯甲醯基甲基、對-甲烷磺醯基苯甲醯基甲基、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、2,2,2-三氯-乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、乙醯氧基甲基、丙醯基氧基甲基、新戊醯基氧基甲基、苯二甲醯亞胺基甲基、琥珀醯亞胺基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基及第三丁基甲氧基苯基甲矽烷基。
本文所用術語「OH或SH保護基團」意指在合成程序期間保護OH或SH基團免於不期望反應之取代基。OH或SH保護基團之實例包括(但不限於)苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、4-溴苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、S-苄基硫基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基，三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、乙醯基、新戊醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、對-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲烷磺醯基、對-甲苯磺醯基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基及第三丁基甲氧基苯基甲矽烷基。
關於有機合成中之保護基團的綜述，參見Greene,T.W.；Wuts,P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience: New York,2006。
化合物
幾何異構體可存在於本發明化合物中。本發明化合物可含有呈E或Z構型之碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術語「E」代表碳-碳或碳-氮雙鍵之相對側上之更高次序取代基，且術語「Z」代表碳-碳或碳-氮雙鍵之相同側上之更高次序取代基，如藉由Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules所確定。本發明化合物亦可以「E」與「Z」異構體之混合物形式存在。將環烷基或雜環烷基周圍之取代基指定為具有順式或反式構型。
本發明化合物可含有呈R或S構型之不對稱取代之碳原子，其中術語「R」及「S」係如IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl. Chem.(1976) 45,13-10所定義。具有等量R及S構型之不對稱取代碳原子的化合物在該等碳原子處外消旋。將具有超過另一者之一個構型的原子分配給以較高量存在之構型，較佳超過約85%-90%、更佳超過約95%-99%、且仍更佳超過約99%以上。因此，本發明包括外消旋混合物、相對及絕對立體異構體、及相對及絕對立體異構體之混合物。
含有NH、C(O)OH、OH或SH部分之本發明化合物可具有附接至其之前藥形成部分。前藥形成部分可藉由代謝過程來去除並在活體內釋放具有游離羥基、胺基或羧酸之化合物。前藥可用於調節化合物之諸如溶解性及/或疏水性、在胃腸道中之吸收、生物利用性、組織滲透及清除速率等藥物代謝動力學性質。
經同位素富集或標記之化合物
本發明化合物可以經同位素標記或富集之形式存在，該形式含有一或多個原子質量或質量數不同於自然界中最大量發現之原子質量或質量數的原子。同位素可係放射性或非放射性同位素。諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯及碘等原子之同位素包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及125I。含有該等原子及/或其他原子之其他同位素的化合物屬於本發明範圍。
在另一實施例中，經同位素標記之化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本發明之同位素標記化合物可藉由熟習此項技術者所熟知之一般方法來製備。此等同位素標記化合物可藉由實施本文所揭示實例及方案中所揭示程序、藉由用容易獲得之同位素標記試劑代替未標記試劑來方便地製備。在一些情形下，化合物可經同位素標記試劑處理以交換正常原子與其同位素，例如可藉由含氘酸(例如D2SO4/D2O)之作用將氫交換為氘。除上述以外，相關程序及中間體亦揭示於(例如)以下文獻中：Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO 1997010223、WO 2005099353、WO 1995007271、WO 2006008754；美國專利第7538189號、第7534814號、第7531685號、第7528131號、第7521421號、第7514068號、第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號、第20090131485號、第20090131363號、第20090118238號、第20090111840號、第20090105338號、第20090105307號、第20090105147號、第20090093422號、第20090088416號；及第20090082471號，該等方法以引用的方式併入本文中。
本發明之同位素標記化合物可用作標準物來確定Bcl-2抑制劑在結合分析中之有效性。已在醫藥研究中使用含有同位素之化合物藉由評估非同位素標記之母體化合物之作用機制及代謝途徑來研究化合物之活體內代謝命運(Blake 等人J. Pharm. Sci. 64,3,367-391(1975))。此等代謝研究對於設計安全、有效之治療藥物而言甚為重要，此乃因投與患者之活體內活性化合物或自母體化合物產生之代謝物證明有毒或致癌(Foster等人，Advances in Drug Research 第14卷，第2至36頁，Academic press,London,1985；Kato等人，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995);Kushner et al.,Can. J. Physiol. Pharmacol.,77,79-88(1999))。
另外，含有非放射活性同位素之藥物(例如，稱作「重藥物」之氘化藥物)可用於治療與Bcl-2活性有關之疾病及病況。將存於化合物中之同位素之量增加至高於其天然豐度稱作富集。富集量之實例包括約0.5 mol %、1 mol %、2 mol %、3 mol %、4 mol %、5 mol %、6 mol %、7 mol %、8 mol %、9 mol %、10 mol %、12 mol %、16 mol %、21 mol %、25 mol %、29 mol %、33 mol %、37 mol %、42 mol%、46 mol%、50 mol%、54 mol%、58 mol%、63 mol%、67 mol%、71 mol%、75 mol%、79 mol%、84 mol%、88 mol%、92 mol%、96 mol%至約100 mol%。已在哺乳動物(包括齧齒類動物及犬類)中實現用重同位素替換最多約15%之正常原子並維持數天至數週時間，且最低限度地觀察到不利效應(Czajka D M 及Finkel A J,Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770；Thomson J F,Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736;Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。發現人類流體中用氘高達15%-23%之快速替換不會引起毒性(Blagojevic N等人，"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy",Zamenhof R,Solares G及Harling O編輯1994. Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125至134頁；Diabetes Metab. 23: 251(1997))。
對藥物進行穩定同位素標記可改變其物理化學性質，例如pKa及脂質溶解性。若同位素代替影響配體-受體相互作用中所涉及之區域，則該等效應及變化可影響藥物分子之藥物效應動力學反應。儘管穩定同位素標記分子之一些物理性質不同於彼等未標記者，但化學及生物性質係相同的，僅有一個重要的例外：由於重同位素之質量增加，因此涉及重同位素與另一原子之任一鍵將強於輕同位素與該原子之間之同一鍵。因此，相對於非同位素化合物，在代謝或酶促轉化位點納入同位素將減慢該等反應，從而潛在地改變藥物代謝動力學特徵或功效。
醯胺、酯及前藥
前藥係活性藥物之衍生物，其經設計以改善一些經鑒定之不期望的物理或生物性質。物理性質通常係溶解性(脂質或水溶解性太強或不足)或有關穩定性，而難確定之生物性質包括過快代謝或差生物利用性，其本身可與物理化學性質有關。
前藥通常係藉由以下來製備：a)形成活性藥物之酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、醯胺、異羥肟酸、胺基甲酸酯、亞胺、曼尼西鹼(Mannich base)、磷酸鹽、磷酸酯及烯胺，b)用偶氮化合物、苷、肽及醚官能團將藥物官能化，c)使用藥物之縮醛胺、半縮醛胺、聚合物、鹽、複合物、磷醯胺、縮醛、半縮醛及縮酮形式。舉例而言，參見Andrejus Korolkovas,"Essentials of Medicinal Chemistry",John Wiley-Interscience Publications,John Wiley and Sons,New York(1988)，第97至118頁，其全文以引用的方式併入本文中。
可藉由熟習此項技術者已知之一般方法自含有羥基或羧基之本發明化合物製備酯。該等化合物之典型反應係用另一原子替代一個雜原子之取代，例如：
可以相似方式自含有胺基或羧基之本發明化合物製備醯胺。酯亦可與胺或氨反應來形成醯胺。
自式(I)化合物製備醯胺之另一方式係將羧酸與胺一起加熱。
在上述方案2及3中，R及R'獨立為式(I)基質、烷基或氫。
本發明之一個實施例係關於化合物或其治療上可接受之鹽、前藥、代謝物或前藥之鹽，其可用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之抑制劑，該等化合物選自4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{乙醯基[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{苯甲醯基[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(苯基乙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-{(3-苯基丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺；4-{6-[金剛烷-1-基甲基]-2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁烷-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]-4-(4-{(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁烷-2-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-{(1S,4S)-5-[金剛烷-1-基甲基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[3-溴-5-甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[3,5-二甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[4-(1-甲基-2-側氧基-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]苯甲醯胺；4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-3-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[(2-{[金剛烷-2-基甲基]胺基}-5,5-二甲基環己基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[(5,5-二甲基-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}環己基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[2-(3-氮雜二環[3.2.2]壬-3-基)-5-硝基苄基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；1-[金剛烷-1-基]-4-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；4-(4-{2-[2-(金剛烷-1-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-(金剛烷-2-基)-6-甲基-8-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺；4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-環辛基-5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-2-糠醯胺；N-苯基-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苄基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]苯甲醯胺；4-(4-{2-[3-氮雜二環[3.2.2]壬-3-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[三環[4.3.1.13,8]十一-4-烯-4-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-苯基二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；N-(金剛烷-1-基甲基)-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；N-環丙基-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲酸；4-[4-(2-{5-[8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基羰基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-2-基羰基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-{5-[金剛烷-1-基羰基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-{1S,5S)-3-[金剛烷-1-基羰基]-3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-(4-{(3-苯基丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；6-{3-[金剛烷-1-基]-4-羥基苯基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-萘甲醯胺；4-(4-{2-[金剛烷-1-基]-2-側氧基乙基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{[金剛烷-2-基甲基]胺基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-{2-[金剛烷-1-基]乙氧基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；N3-[金剛烷-1-基乙醯基]-N3-苄基-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-β-丙胺醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基]六氫吡嗪-1-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-{4-[3,5-二甲基金剛烷-1-基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺；[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氫-3aH-雙[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b4',5'-d]吡喃-3a-基]甲基；4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚-1-基]甲基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{2-[金剛烷-1-基]乙基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚-1-基]甲基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-({(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}甲基)聯苯-4-甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-噻吩基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-基)-2-糠醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-{4-[2-(三苯基乙烯基)苄基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺；4-{4-[2-(5-甲基-5,6-二氫菲啶-6-基)苄基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-{4-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺；4-(4-{2-[2-(2,6-二甲氧基苯甲醯基)-3-噻吩基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；1-[金剛烷-1-基]-4-{2-[(1-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡啶-4-亞基)甲基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基(3-苯基丙醯基)胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；4-[4-(2-{5-[8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}亞苄基)六氫吡啶-]-基]苯甲醯胺；4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-噻吩基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；N-[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-側氧基-4H-烯-6-基)苯甲醯胺；N-[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(1-辛基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺；4-[5-(4-{[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]胺基甲醯基}苯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]丁酸；N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-[(1R,5S)-1,8,8-三甲基-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]苯甲醯胺；6-{3-[金剛烷-1-基]-4-甲氧基苯基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-萘甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基乙醯基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；N-{1-[4-({[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}胺基甲醯基)苯基]六氫吡啶-4-基}金剛烷-1-甲醯胺；4-[金剛烷-2-基胺基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；及N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]氧基}苯甲醯胺。
醫藥組合物、組合療法、治療方法及投與
另一實施例包含醫藥組合物，其包含本發明化合物及賦形劑。
又一實施例包含治療哺乳動物之癌症之方法，其包含向該哺乳動物投與治療上可接受之量之本發明化合物。
又一實施例包含治療哺乳動物之自體免疫疾病之方法，其包含向該哺乳動物投與治療上可接受之量之本發明化合物。
又一實施例係關於治療表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之疾病之組合物，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之本發明化合物。
又一實施例係關於治療表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之患者之疾病的方法，該等方法包含向該患者投與治療有效量之本發明化合物。
又一實施例係關於治療以下疾病之組合物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之本發明化合物。
又一實施例係關於治療患者以下疾病之方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等方法包含向該患者投與治療有效量之本發明化合物。
又一實施例係關於治療表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之疾病之組合物，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之本發明化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
又一實施例係關於治療表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之患者之疾病的方法，該等方法包含向該患者投與治療有效量之本發明化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
又一實施例係關於治療以下疾病之組合物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之本發明化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
又一實施例係關於治療患者以下疾病之方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等方法包含向該患者投與治療有效量之本發明化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
藉由活體外或活體內代謝過程所產生本發明化合物之代謝物亦可用於治療與抗細胞凋亡Bcl-2蛋白相關之疾病。
某些可活體外或活體內代謝以形成本發明化合物之前體化合物亦可用於治療與抗細胞凋亡Bcl-2蛋白表現相關之疾病。
本發明化合物可以酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子形式存在。化合物之鹽係在分離化合物期間或在純化化合物後製備。化合物之酸加成鹽係彼等自化合物與酸反應所獲得者。舉例而言，預期本發明涵蓋化合物之以下鹽及其前藥：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、伸萘基磺酸鹽(naphthylenesulfonate)、菸酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。化合物之鹼加成鹽係彼等自化合物與諸如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂等陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應所獲得者。
本發明化合物可(例如)經口腔、經眼、經口、經滲透壓、非經腸(經肌內、經腹膜內、經滑膜腔內、經靜脈內、經皮下)、經直腸、經局部、經皮或經陰道投與。
治療有效量之本發明化合物取決於治療之接受者、所治療之病症及其嚴重程度、含有該化合物之組合物、投與時間、投與路徑、治療持續時間、化合物效能、其清除速率及是否共投與另一藥物。製備欲每日以單次劑量或以分次劑量投與患者之組合物所用本發明化合物之量係約0.03 mg/kg體重至約200 mg/kg體重。單次劑量組合物含有該等量或其多次分劑量之組合。
本發明化合物可與賦形劑一起投與或不使用賦形劑。賦形劑包括(例如)囊封材料及添加劑，例如促進吸收劑、抗氧化劑、黏結劑、緩衝劑、塗佈劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、矯味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑及其混合物。
製備欲呈固體劑型經口投與之包含本發明化合物的賦形劑包括(例如)瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、苄基醇、苯甲酸苄基酯、1,3-丁二醇、卡波姆(carbomer)、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可油、玉米澱粉、玉米油、棉籽油、交聯聚維酮、二酸甘油酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油、羥基丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、單酸甘油酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格氏(Ringer’s)溶液、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨醇鈉、大豆油、硬脂酸、富馬酸硬脂基酯、蔗糖、表面活性劑、滑石粉、黃耆膠、四氫糠醇、三酸甘油酯、水及其混合物。製備欲呈液體劑型經眼或經口投與之包含本發明化合物之組合物的賦形劑包括(例如)1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脫水山梨醇之脂肪酸酯、胚芽油、落花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。製備欲經滲透壓投與之包含本發明化合物之組合物的賦形劑包括(例如)氯氟烴、乙醇、水及其混合物。製備欲非經腸投與之包含本發明化合物之組合物的賦形劑包括(例如)1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、落花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等滲氯化鈉溶液、水及其混合物。製備欲經直腸或經陰道投與之包含本發明化合物之組合物的賦形劑包括(例如)可可油、聚乙二醇、蠟及其混合物。
化合物應該適合與下列物質一起使用：烷基化劑、血管發生抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂物、抗增生物、極光激酶抑制劑(aurora kinase inhibitor)、其他細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死亡受體途徑激活劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞銜接體(Engager))抗體、抗體藥物偶聯物、生物反應調節劑、細胞週期調節蛋白依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環氧合酶-2抑制劑、DVD、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、激素治療劑、免疫劑、細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)靶蛋白抑制劑、微小RNA之分裂素激活之細胞外信號調節激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素/類維生素D植物生物鹼、小抑制核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及諸如此類、及一或多種該等試劑之組合。
BiTE抗體係藉由同時結合兩個細胞引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。隨後T細胞攻擊靶標癌細胞。BiTE抗體之實例包括阿德木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、不來木單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及諸如此類。不受限於理論，T細胞誘發靶標癌細胞凋亡之一種機制係藉由細胞溶解顆粒組份(其包括穿孔蛋白及粒酶B)之胞吐作用。就此而言，Bcl-2已顯示可減弱穿孔蛋白及粒酶B二者對於細胞凋亡之誘發。該等數據顯示抑制Bcl-2可增強T細胞在靶向癌細胞時誘發之細胞毒性效應(V.R. Sutton,D.L. Vaux及J.A. Trapani,J. of Immunology 1997,158(12),5783)。
SiRNA係具有內源性RNA鹼基或化學修飾核苷酸之分子。該修飾不會消除細胞活性，而是賦予增大之穩定性及/或增大之細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基團、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及諸如此類。siRNA可具有不同長度(例如，10-200 bp)及結構(例如，髮夾形、單鏈/雙鏈、凸起、凹痕/空隙、失配)且可在細胞中處理，以造成活性基因沉默。雙鏈siRNA(dsRNA)可在各鏈(鈍端)或不對稱端(突出端)上具有相同數量之核苷酸。1至2個核苷酸之突出端可存在於有義鏈及/或反義鏈上，亦可存在於指定鏈之5'-及/或3'-末端。舉例而言，已顯示靶向Mcl-1之siRNA可增強ABT-263(即，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺)或ABT-737(即，N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)在多個腫瘤細胞系中之活性(Tse等人，Cancer Research 2008,68(9),3421及其中的參考文獻)。
多價結合蛋白係包含兩個或更多個抗原結合位點之結合蛋白。將多價結合蛋白改造為具有三個或更多個抗原結合位點且通常為不天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意指能夠結合兩個或更多個相關或不相關靶標之結合蛋白。雙重可變結構域(DVD)結合蛋白係結合包含兩個或更多個抗原結合位點之蛋白的四價或多價結合蛋白。此等DVD可具有單特異性(即，能夠結合一種抗原)或多特異性(即，能夠結合兩種或更多種抗原)。包含兩條重鏈DVD多肽及兩條輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱作DVD Ig。DVD Ig之每一半部均包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包含重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域，其中每個抗原結合位點總共有6個CDR參與抗原結合。多特異性DVD包括結合DLL4及VEGF、或C-met及EFGR或ErbB3及EGFR之DVD結合蛋白。
烷基化劑包括六甲嘧胺、AMD-473、AP-5280、阿普淨醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、(拉羅司汀(laromustine),VNP 40101M)、環磷醯胺、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、麥磺醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)、(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(trofosfamide)及諸如此類。
血管發生抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板源生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血酶敏感蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及諸如此類。
抗代謝物包括(美曲塞二鈉(metrexed disodium)、LY231514、MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、(克拉屈濱(cladribine))、氯苯吩嗪、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他濱(decitabine)、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-核糖呋喃基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔基胞苷、氟達拉濱(fludarabine)、單獨5-氟尿嘧啶或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合、(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、(美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、胺甲蝶呤、黴酚酸(mycophenolic acid)、耐拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽(ocfosfate)、培裏克松(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韋林(Ribavirin)、特那平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及諸如此類。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹及諸如此類。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑、pan-極光激酶抑制劑及諸如此類。
Bcl-2蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉酚(gossypol))、(G3139或奧利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴克拉(obatoclax))及諸如此類。
Bcr-Ab1激酶抑制劑包括(BMS-354825)、(伊馬替尼(imatinib))及諸如此類。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黃酮吡多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-羅克韋汀(roscovitine))、ZK-304709及諸如此類。
COX-2抑制劑包括ABT-963、(依託考昔(etoricoxib))、(伐地考昔(valdecoxib))、BMS347070、(塞來考昔(celecoxib))、COX-189(魯米考昔(lumiracoxib))、CT-3、(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依託考昔)、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、(羅非考昔(rofecoxib))及諸如此類。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、(西土西單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、(吉非替尼(gefitinib))、(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、(拉帕替尼(lapatinib))及諸如此類。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡納替尼(canertinib))、(曲司佐單抗(trastuzumab))、(拉帕替尼)、(2C4、佩佐單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(lonafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及諸如此類。
組蛋白去乙醯酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普辛(trapoxin)、辛二醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及諸如此類。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、(至HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及諸如此類。
細胞凋亡蛋白抑制劑包括HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及諸如此類。
抗體藥物偶聯物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75及諸如此類。
死亡受體途徑激活劑包括TRAIL及靶向TRAIL或死亡受體(例如，DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，例如阿普單抗(apomab)、西他土珠(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲司佐單抗。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，例如GSK923295A及諸如此類。
JAK-2抑制劑包括CEP-701(來他替尼(lestaurtinib))、XL019及INCB018424及諸如此類。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及諸如此類。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、替西羅莫司(temsirolimus)、ATP-競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1)及諸如此類。
非類固醇消炎藥包括A(雙水楊酯)、(雙氟尼酸(diflunisal))、(布洛芬(ibuprofen))、(酮洛芬(ketoprofen))、(萘丁美酮(nabumetone))、(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳霜、(萘普生(naproxen))及(萘普生)、(雙氯芬酸(diclofenac))、(吲哚美辛(indomethacin))、(舒林酸(sulindac))、(托美汀(tolmetin))、(依託度酸(etodolac))、(酮咯酸(ketorolac))、(奧沙普秦(oxaprozin))及諸如此類。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及諸如此類。
鉑化學治療劑包括順鉑、(奧沙利鉑(oxaliplatin))依鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、(碳鉑(carboplatin))、沙鉑(satraplatin)、皮卡鉑(picoplatin)及諸如此類。
Polo樣激酸抑制劑包括BI-2536及諸如此類。
磷脂醯肌醇-3激酶((PI3K))抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及諸如此類。
凝血酶敏感蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及諸如此類。
VEGFR抑制劑包括(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管發生之核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder公司)及Chiron,(Emeryville，CA))、阿昔替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(培加尼布(pegaptanib))、(索拉非尼(sorafenib)、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、(舒尼替尼(sunitinib)、SU-11248)、VEGF特拉普(VEGF trap)、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)、ZD-6474)、GA101、歐法單抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性抗體及C-met特異性抗體及諸如此類。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿黴素(adriamycin)、(博萊黴素(bleomycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、或(脂質體多柔比星(liposomal rubicin))、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubcin)、加柔比星(galarubicin)、(伊達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新製癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、雷貝卡黴素(rebeccamycin)、左旋咪唑(stimalamer)、鏈脲黴素(streptozocin)、(伐蘆比星(valrubicin))、淨司他丁(zinostatin)及諸如此類。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝特卡令(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、(鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼、(右雷佐生(dexrazoxane))、雙氟莫替康(diflomotecan)、印都特卡瑞(edotecarin)、或(表柔比星)、依託泊苷(etoposide)、依克沙替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉塞星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹善重(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟普沙(tafluposide)、拓撲替康(topotecan)及諸如此類。
抗體包括(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、地舒單抗(denosumab)、(西土西單抗)、HMMAX-(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、(依決洛單抗(edrecolomab))、(WX G250)、(利妥昔單抗)、替西木單抗(ticilimumab)、曲司佐單抗、CD20抗體I型及II型及諸如此類。
激素治療劑包括(阿那曲唑(anastrozole))、(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、(比卡魯胺(bicalutamide))、(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、(氟利坦(flutamide))、(雷洛昔芬(raloxifene))、AFEMATM(法屈唑(fadrozole))、(托瑞米芬(toremifene))、(氟維司群(fulvestrant))、(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、(度骨化醇(doxercalciferol))、(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、(甲地孕酮(megesterol))、(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM尼魯米特(nilutamide)、(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXISTM(阿巴瑞克(abarelix))、強的松(prednisone)、(非那雄胺(finasteride))、瑞樂司坦(rilostane)、(布舍瑞林(buserelin))、(黃體生成激素釋放激素(LHRH))、(組胺瑞林(Histrelin)植入物)、(曲洛司坦或莫卓司坦(modrastane))、(福斯瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin))及諸如此類。
類維生素D及類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、(阿利維A酸(alitreinoin))、(脂質體維生素A酸(liposomal tretinoin))、(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及諸如此類。
PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕瑞(veliparib))、奧拉帕瑞(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及諸如此類。
植物生物鹼包括(但不限於)長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及諸如此類。
蛋白酶體抑制劑包括(波替單抗(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及諸如此類。
免疫劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、其組合及諸如此類。其他藥劑包括(IFN-α)、BAM-002(氧化麩胱甘肽)、(他索那明(tasonermin))、(托西莫單抗(tositμMomab))、(阿來組單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、德尼白介素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、(來格司亭(lenograstim))、蘑菇多糖(lentinan)、白細胞α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米托莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin))、(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、(歐雷哥浮馬(oregovomab))、皮托莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、(西普魯塞T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargramostim)、西索非蘭(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、(卡介菌劑(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-l00(Maruyama之特定物質(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、(阿地白介素(aldesleukin))、(胸腺法新(thymalfasin))、(達克珠單抗(daclizumab))、(90Y-替坦異貝莫單抗(90Y-Ibritumomabtiuxetan))及諸如此類。
生物反應調節劑係可調節活的有機體或生物反應(例如組織細胞之存活、生長或分化)之防禦機制以使其具有抗腫瘤活性的試劑且包括雲芝素(krestin)、蘑菇多糖、西佐喃(sizofiran)、溶鏈菌素(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及諸如此類。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、(吉西他濱)、(雷替曲塞)、TROXATYLTM(三乙醯基尿苷曲沙他濱(triacetyluridine troxacitabine))及諸如此類。
嘌呤類似物包括(硫鳥嘌呤)及PURI-(巰基嘌呤)。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃坡黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、紫杉醇(paclitaxel)、(多西他賽(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉羅他塞(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃坡黴素)及諸如此類。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(例如陸特林(nutlin))、NEDD8抑制劑(例如MLN4924)及諸如此類。
本發明化合物亦可用作增強放射療法功效之放射敏化劑。放射療法之實例包括外部光束放射療法、遠程放射療法、近程放射療法及密封、未密封源放射療法及諸如此類。
另外，本發明化合物可與其他化學治療劑組合，該等其他化學治療劑係(例如)ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑)、(Ad5CMV-p53疫苗)、或(洛伐坦丁(lovastatin))、(聚1：聚C12U，一種合成RNA)、(依昔舒林(exisulind))、(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿格拉賓(arglabin)、L-天冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康布瑞塔卡汀(combreastatin)衍生物)、BEC2(米托莫單抗)、惡病質素(cachectin)或卡車星(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康伐星(canvaxin)(疫苗)、(癌症疫苗)、(西莫白介素(celmoleukin))、(組胺二鹽酸鹽)、(人類乳頭瘤病毒疫苗)、(C: (環磷醯胺)；H: (羥基多柔比星)；O：長春新鹼()；P：(強的松)、CYPATTM(乙酸環丙孕酮(acetate cyproterone))、康布瑞塔卡汀A4P、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接體融合至人類表皮生長因子之白喉毒素的催化及轉運結構域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴嗪、放線菌素D、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(乳酸角鯊胺(squalamine lactate))、(T4N5脂質體洗劑)、盤形德莫利得(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依克沙替康(exatecan mesylate))、因紮斯道寧(enzastaurin)、EPO906(埃坡黴素B)、(四價人類乳頭瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、、、GMK(神經節苷脂偶聯物疫苗)、(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基脲、伊班膦酸(ibandronicacid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(貝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素(1L-13-pseudomonas exotoxin)、干擾素-α、干擾素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼、5,10-亞甲基四氫葉酸酯、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼)、(AE-941)、(曲美沙特葡萄糖醛酸酯)、(噴托他丁)、(一種核糖合核酸酶)、(黑色素瘤治療)、(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(魯比替康)、(基於抗體之細胞藥物)、 MAb(鼠類單株抗體)、帕德他塞(paditaxel)、PANDIMEXTM(來自包含20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT)之人參的苷配基皂苷)、帕尼單抗(panitumumab)、-VF(調查研究用癌症疫苗)、培加帕酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、內比馬斯塔(rebimastat)、(卡妥索單抗(catumaxomab))、(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙法昔羅(efaproxiral))、LA(蘭瑞肽(lanreotide))、(維生素A酸)、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星形孢子(Streptomyces staurospores))、他波司他(talabostat)(PT100)、(貝沙羅汀)、(DHA-紫杉醇)、(坎磷醯胺(canfosfamide)、TLK286)、特米利芬(temilifene)、(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺(thalidomide)、(STn-KLH)、塞米他(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶巰基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子-α之基因的DNA載體)、或(骨化三醇(bosentan))、蕾婷A(Retin-A)、粉防己鹼(tetrandrine)、(三氧化二砷)、、尿激酶(ukrain)(來自較大白屈菜(celandine)植物之生物鹼的衍生物)、維他辛(vitaxin)(抗αvβ3抗體)、(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、(右雷佐生)、(唑來膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星(zorubicin)及諸如此類。
生物活性之測定
使用Bcl-xL作為代表性實例，在96孔微量滴定板中對Bcl-2家族蛋白之抑制實施分析。將本發明化合物在DMSO中稀釋至濃度介於10 M與10 pM之間並引入板之各孔中。將總共每孔125 L之分析緩衝液(20 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)、1 mM EDTA、50 mM NaCl、0.05%普流羅尼F-68(pluronic F-68))、6 nM BCL-XL蛋白(根據Science 1997,275,983-986中所述程序製得)、1 nM螢光素標記之BAD肽(自Synpep,CA購得)與本發明化合物之DMSO溶液的混合物振盪2分鐘並置於LJL Analyst(LJL Bio Systems,CA)中。使用陰性對照(DMSO，15 nM BAD肽，分析緩衝液)及陽性對照(DMSO，15 nM BAD肽，30 nM BCL-XL，分析緩衝液)來確定分析範圍。使用連續螢光燈(激發485 nm，發射530 nm)在室溫下量測極化強度。藉由Microsoft Excel自mP值直接計算Ki值。
在96孔微量滴定板中對Bcl-2之抑制實施分析。將本發明化合物在DMSO中稀釋至濃度介於10 M與10 pM之間並引入板之各孔中。將總共每孔125 L之分析緩衝液(20 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)、1 mM EDTA、0.05% PF-68)、10 nM Bcl-2蛋白(根據PNAS 2001,98,3012-3017中所述程序製得)、1 nM螢光素標記之BAX肽(內部製得)與本發明化合物之DMSO溶液的混合物振盪2分鐘並置於LJL Analyst (LJL Bio Systems,CA)中。使用連續螢光燈(激發485 nm，發射530 nm)在室溫下量測極化強度。使用Microsoft Excel計算Ki值。
本發明化合物之抑制常數(Ki)展示於下表1中。倘若化合物之Ki以「>」(大於)某一數值表示，則其意指結合親和力值大於所用分析之檢測限。倘若化合物之Ki以「<」(小於)其一數值表示，則其意指結合親和力值低於所用分析之檢測限。
抑制常數(Ki)係酶-抑制劑複合物或蛋白質/小分子複合物之解離常數，其中小分子抑制一種蛋白質與另一蛋白質之結合。因此，大Ki值顯示低結合親和力且小Ki值顯示高結合親和力。
此抑制劑數據顯示式(I)化合物作為抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之抑制劑的實用性。
預計，由於本發明化合物與Bcl-2結合，因此其亦可用作與Bcl-2具有緊密結構同源性之抗細胞凋亡蛋白(例如抗細胞凋亡Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1及Bfl-1/A1蛋白)的黏結劑。
Bcl-2蛋白在膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌、脾癌及諸如此類中之參與闡述於共同擁有之PCT US 2004/36770(以WO 2005/049593公開)及PCT US 2004/37911(以WO 2005/024636公開)中。
Bcl-2蛋白在免疫及自體免疫疾病中之參與闡述於Current Allergy and Asthma Reports 2003,3,378-384；British Journal of Haematology 2000,110(3),584-90；Blood 2000,95(4),1283-92；及New England Journal of Medicine 2004,351(14),1409-1418中。
Bcl-2蛋白在關節炎中之參與揭示於共同擁有之美國臨時專利申請案第60/988,479號中。
Bcl-2蛋白在骨髓移植排斥中之參與揭示於共同擁有之美國專利申請案第11/941,196號中。
在免疫系統之各種癌症及病症中，Bcl-2蛋白之過表現與對化學療法之抗性、臨床結果、疾病進展、總體預後或其組合相關。癌症包括(但不限於)血液及實體腫瘤類型，例如聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌(包括雌激素受體陽性乳癌)、枝氣管癌、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、增生異常性變化(發育不良及組織變形)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、自發性血小板增多、尤因氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、胃癌、生殖細胞睪丸癌、妊娠滋養細胞疾病、膠質母細胞瘤、頭頸癌、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌(包括小細胞肺癌腳及非小細胞肺癌)、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(淋巴瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非何傑金氏淋巴瘤)、膀胱、乳腺、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及過度增生性病症、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、白血病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、外周T細胞淋巴瘤、松果體瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌(包括激素不敏感性(頑固性)前列腺癌)、直腸癌症、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌症、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睪丸癌(包括生殖細胞睪丸癌)、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrm's Waldenstrm's macroglobulinemia)、睪丸瘤、子宮癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)及諸如此類。
亦預計，本發明化合物可抑制表現Bcl-2蛋白之細胞之生長，該等細胞衍生自小兒癌症或腫瘤，包括胚胎性橫紋肌肉瘤、小兒急性淋巴母細胞性白血病、小兒急性骨髓性白血病、小兒小泡型橫紋肌肉瘤、小兒間變性室管膜瘤、小兒間變性大細胞淋巴瘤、小兒間變性髓母細胞瘤、小兒中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、小兒雙表型急性白血病、小兒伯基特淋巴瘤、小兒尤因氏腫瘤家族(例如原發性神經外胚層瘤)之癌症、小兒彌漫性間變性維爾姆斯氏腫瘤、小兒良好組織型維爾姆斯氏腫瘤、小兒膠質母細胞瘤、小兒髓母細胞瘤、小兒神經母細胞瘤、衍生自小兒神經母細胞瘤之髓細胞瘤病、小兒前B細胞癌症(例如白血病)、小兒骨肉瘤、小兒杆狀腎瘤、小兒橫紋肌肉瘤及小兒T細胞癌症(例如淋巴瘤及皮膚癌)及諸如此類。
自體免疫病症包括獲得性免疫缺陷疾病症候群(AIDS)、自體免疫淋巴組織增生性症候群、溶血性貧血、炎症性疾病、及血小板減少症、與器官移植相關之急性或慢性免疫疾病、阿狄森氏病(Addison's disease)、過敏性疾病、脫髮、斑禿、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、動脈粥樣硬化、關節炎(包括骨關節炎、幼年型慢性關節炎、膿毒性關節炎、萊姆關節炎(Lyme arthritis)、牛皮癬關節炎及反應性關節炎)、自體免疫大皰病、無β脂蛋白血症、獲得性免疫缺陷相關疾病、與器官移植相關之急性免疫疾病、獲得性手足發紺、急性及慢性寄生蟲或感染過程、急性胰腺炎、急性腎衰竭、急性風濕熱、急性橫貫性脊髓炎、腺癌、心房異位搏動、成人(急性)呼吸性窘迫症候群、AIDS癡呆複合症、酒精性肝硬化、酒精誘發之肝損傷、酒精誘發之肝炎、過敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、過敏症及哮喘、同種異體移植排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、肌萎縮性側索硬化、貧血、心絞痛、強直性脊柱炎相關性肺病、前角細胞退化、抗體介導之細胞毒性、抗磷脂症候群、抗受體超敏反應、主動脈及外周動脈瘤、主動脈夾層、動脈高血壓、動脈硬化、動靜脈瘺、關節病、乏力、哮喘、共濟失調、異位性過敏症、心房纖顫(持續性或突發性)、心房撲動、房室傳導阻滯、萎縮性自體免疫甲狀腺功能減退、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、1型自體免疫肝炎(典型自體免疫或類狼瘡性肝炎)、自體免疫介導之低血糖症、自體免疫嗜中性白血球減少症、自體免疫血小板減少症、自體免疫甲狀腺疾病、B細胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、閉塞性細枝氣管炎、束支阻滯、燒傷、惡病質、心律不齊、心臟頓抑症候群、心臟腫瘤、心肌病、心肺轉流術炎症反應、軟骨移植排斥、小腦皮質退化、小腦病症、紊亂性或多源性房性心動過速、化學療法相關性病症、衣原體病、膽汁淤積、慢性酒精中毒、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群、與器官移植相關之慢性免疫疾病、慢性嗜酸細胞性肺炎、慢性炎症性病狀、慢性黏膜皮膚念珠菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水楊酸鹽中毒、結腸直腸常見性多變性免疫缺陷(常見性變異性低丙球蛋白血症)、結膜炎、與間質性肺病相關之結締組織疾病、接觸性皮炎、庫姆斯陽性(Coombs positive haemolytic anaemia)、肺源性心臟病、克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、隱原性自體免疫肝炎、隱原性纖維化肺泡炎、培養物陰性膿毒症、囊性纖維化、細胞因子療法相關性病症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、拳擊員癡呆、去髓鞘疾病、登革出血熱(dengue hemorrhagic fever)、皮炎、皮炎性硬皮病、皮膚病況、皮肌炎/多肌炎相關性肺病、糖尿病、糖尿病性動脈硬化性疾病、糖尿病、彌漫性Lewy體病、擴張性心肌病、擴張性充血性心肌病、盤狀紅斑狼瘡、基底神經節病症、彌散性血管內凝血、中年唐氏症候群(Down's Syndrome in middle age)、藥物誘發之間質性肺病、藥物誘發之肝炎、藉由阻斷CNS多巴胺受體之藥物所誘發藥物誘發之運動障礙、藥物敏感性、濕疹、腦脊髓炎、心內膜炎、內分泌病、腸病性滑膜炎、會厭炎、愛潑斯坦-巴爾病毒感染(Epstein-Barr virus infection)、紅斑性肢痛病、錐體外及小腦病症、家族性嗜血細胞淋巴組織細胞增生症、胎胸腺植入物排斥、弗裏德賴希共濟失調症(Friedreich's ataxia)、功能性外周動脈病症、雌性不育、纖維化、纖維化肺病、真菌性膿毒症、氣性壞疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、腎小球腎炎、腎絲球腎炎、古德帕斯丘症候群(Goodpasture's syndrome)、甲狀腺腫自體免疫甲狀腺功能減退症(橋本病(Hashimoto's disease))、痛風性關節炎、任一器官或組織之移植排斥、移植物抗宿主病、革蘭氏陰性膿毒症(gram negative sepsis)、革蘭氏陽性膿毒症(gram positive sepsis)、因胞內有機體所致之肉芽腫、B群鏈球菌(streptococci)(GBS)感染、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、鐵質沉著出血相關性肺病、毛細胞白血病、哈勒沃登-施帕茨病(Hallerrorden-Spatz disease)、橋本甲狀腺炎、花粉熱、心臟移植排斥、血色病、造血系統惡性腫瘤(白血病及淋巴瘤)、溶血性貧血、溶血性尿毒癥症候群/溶栓性血小板減少性紫癜、出血、亨諾赫-舍恩萊因紫癜(Henoch-Schoenlein purpurea)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV感染/HIV神經病、何傑金氏病、甲狀旁腺功能減退症、亨廷頓舞蹈症(Huntington's chorea)、運動過度性運行障礙、過敏反應、過敏性肺炎、甲狀腺功能亢進症、運動功能減退性運動障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評估、特發性阿狄森氏病、特發性白血球減少症、特發性肺纖維化、特發性血小板減少症、特應性肝病、嬰兒脊髓性肌萎縮、傳染性疾病、主動脈炎症、炎症性腸病、胰島素依賴性糖尿病、間質性肺炎、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、缺血再灌注損傷、缺血性中風、幼年型惡性貧血、幼年型類風濕性關節炎、幼年型脊髓性肌萎縮、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、川畸病(Kawasaki's disease)、腎移植排斥、軍團病桿菌病(legionella)、利什曼病(leishmaniasis)、麻風病、皮質脊髓系統病損、線狀IgA病、脂血症、肝移植排斥、萊姆病(Lyme disease)、淋巴水腫、淋巴球浸潤性肺病、瘧疾、雄性不育特發性或NOS、惡性組織細胞增多症、惡性黑色素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血症、顯微腎臟血管炎、偏頭痛、線粒體性多系統病症、混合性結締組織病、混合性結締組織病相關性肺病、單株γ球蛋白病、多發性骨髓瘤、多系統退化(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager及Machado-Joseph)、肌痛性腦炎/慢性疲勞症候群(Royal Free Disease)、重症肌無力、顯微腎臟血管炎、鳥胞內分枝桿菌病(mycobacterium avium intracellulare)、結核分枝桿菌病(mycobacterium tuberculosis)、脊髓發育不良症候群、心肌梗塞、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、腎病症候群、神經退化性疾病、神經性I型肌萎縮、嗜中性粒細胞減少性發熱、非酒精性脂肪性肝炎、腹主動脈及其分枝阻塞、阻塞性動脈病症、器官移植排斥、睪丸炎/附睪炎、睪丸炎/輸精管複通術手術、器官巨大症、骨關節病、骨質疏鬆症、卵巢衰竭、胰腺移植排斥、寄生蟲病、甲狀旁腺移植排斥、帕金森病(Parkinson's disease)、盆腔炎性疾病、尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、類天皰瘡、常年性鼻炎、心包疾病、外周動脈硬化性疾病、外周血管病症、腹膜炎、惡性貧血、晶狀體源性葡萄膜炎、卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carinii pneumonia)、肺炎、POEMS症候群(多神經病、器官巨大症、內分泌病、單株γ球蛋白病及皮膚變化症候群)、灌注後症候群、幫浦後症候群、MI心切開術後症候群、感染後間質性肺病、卵巢早衰、原發性膽汁性肝硬變、原發性硬化性肝炎、原發性黏液性水腫、原發性肺性高血壓、原發性硬化性膽管炎、原發性血管炎、進行性核上性麻痹、牛皮癬、1型牛皮癬、2型牛皮癬、牛皮癬關節病、結締組織病繼發性肺性高血壓、結節性多發性動脈炎之肺性表現、炎症後間質性肺病、放射纖維化、放射療法、雷諾現象(Raynaud's phenomenon)及疾病、雷勞病(Raynoud's disease)、雷夫蘇姆病(Refsum's disease)、經常性窄QRS心動過速、賴特爾病(Reiter's disease)、腎病性NOS、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、類風濕性關節炎相關性間質性肺病、類風濕性脊椎炎、結節病、施密特氏症候群(Schmidt'ssyndrome)、硬皮病、老年舞蹈症、Lewy體型老年性癡呆、膿毒症症候群、膿毒性休克、血清陰性關節病、休克、鐮狀細胞性貧血、斯耶格倫病(Sjgren's disease)相關性肺病、斯耶格倫症候群、皮膚同種異體移植排斥、皮膚變化症候群、小腸移植排斥、精子自體免疫、多發性硬化(所有亞型)、脊髓性共濟失調、脊髓小腦退化、脊椎關節病、偶發性多腺性缺陷I型、偶發性多腺性缺陷II型、斯蒂爾病(Still's disease)、鏈球菌性肌炎、中風、小腦結構性病損、亞急性硬化性全腦炎、交感性眼炎、暈厥、心臟血管系統梅毒、全身性過敏反應、全身性炎症反應症候群、全身性幼年類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡相關性肺病、全身性硬化、全身性硬化相關性間質性肺病、T細胞或FAB ALL、塔卡亞薩病(Takayasu's disease)/動脈炎、毛細管擴張、Th2型及Th1型介導之疾病、閉塞性血栓性血管炎、血小板減少症、甲狀腺炎、毒性、中毒性休克症候群、移植物、創傷/出血、2型自體免疫肝炎(抗LKM抗體肝炎)、具有黑棘皮症之B胰島素抵抗、III型過敏反應、IV型過敏性、潰瘍性結腸炎性關節病、潰瘍性結腸炎、不穩定性心絞痛、尿毒症、尿膿毒症、蕁麻疹、葡萄膜炎、瓣膜性心臟病、靜脈曲張、血管炎、血管炎性彌漫性肺病、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖顫、白癲風急性肝病、病毒性及真菌性感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、病毒相關性嗜血細胞症候群、韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、韋尼克-克薩克夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)、威爾森氏病(Wilson's disease)、器官或組織之異種移植物排斥、耶爾森氏菌病(yersinia)及沙門菌(salmonella)相關性關節病及諸如此類。
方案及實驗
以下縮寫具有所指示含義。ADDP意指1,1'-(偶氮二羰基)二六氫吡啶；AD-mix-β意指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3與K2SO4之混合物；9-BBN意指9-硼二環(3.3.1)壬烷；Boc意指第三丁氧基羰基；(DHQD)2PHAL意指二氫奎尼丁1,4-酞嗪二基二乙基醚；DBU意指1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；DIBAL意指二異丁基氫化鋁；DIEA意指二異丙基乙基胺；DMAP意指N,N-二甲基胺基吡啶；DMF意指N,N-二甲基甲醯胺；dmpe意指1,2-雙(二甲基膦基)乙烷；DMSO意指二甲基亞碸；dppb意指1,4-雙(二苯基膦基)-丁烷；dppe意指1,2-雙(二苯基膦基)乙烷；dppf意指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；dppm意指1,1-雙(二苯基膦基)甲烷；EDAC‧HCl意指1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；Fmoc意指茀基甲氧基羰基；HATU意指六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲鎓鹽；HMPA意指六甲基磷醯胺；IPA意指異丙醇；MP-BH3意指大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氫化三乙基銨；TEA意指三乙胺；TFA意指三氟乙酸；THF意指四氫呋喃；NCS意指N-氯琥珀醯亞胺；NMM意指N-甲基嗎啉；NMP意指N-甲基吡咯啶；PPh3意指三苯基膦。
本發明化合物可藉由合成化學方法製得，其實例示於本文中。最有用且最易於理解的本發明程序及概念性態樣之說明的例示性方案揭示於共同擁有之美國專利申請案第12/631,367號及第12/631,404號中。其打算理解為，方法中之步驟順序可有所改變，試劑、溶劑及反應條件可代替為彼等所特定提及者，且若需要可對易受損部分實施保護及去保護。
給出下列實例以提供據信為最有用及最易於理解的本發明程序及概念態樣之說明。所例示化合物及中間體係使用ACD/ChemSketch 12.01版(2009年5月13日，Advanced Chemistry Development公司，Toronto,Ontario)或ChemDraw9.0.5版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)來命名。
實例1 4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺 實例1A 4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
使用藉由Bruncko等人，J. Med. Chem. 2007,50,641-662所述方法來製備實例1A。
實例1B N-(4-氯-3-硝基苯基磺醯基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺
將實例1A(10 g)、4-氯-3-硝基苯磺醯胺(5.82 g)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(9.42 g)及4-二甲基胺基吡啶(3.00 g)合併於二氯甲烷(98 ml)中。將混合物在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，並傾倒至水中。將有機層用水徹底洗滌，並用1 M HCl水溶液及5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層用水及鹽水再洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在真空下濃縮濾液。藉由急驟層析用2%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷之梯度洗脫來純化粗製材料。1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.08(br s,1H),8.64(d,1H),8.37(d,1H),7.94(dd,1H),7.75(m,3H),7.54(m,4H),7.40(m,2H),7.35(d,2H),6.93(d,2H),4.39(br s,1H),4.02(m,1H),3.91(br s,2H),3.28(br s,2H),3.08(br s,3H),2.89(br s,2H),2.73(m,1H),2.40(m,1H),2.09(m,1H),1.97(m,1H),1.87(m,1H),1.64(m,1H),1.24(s,3H),1.12(d,3H),1.08(s,3H)。
實例1C 4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-[(3-硝基-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
將實例1B(40 mg)與(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺(19.60 mg)合併於二噁烷(1 ml)中。添加三乙胺(0.027 ml)。將混合物加熱至90℃過夜，在真空下濃縮，並藉由製備型HPLC使用C18管柱(250 x 21.20 mm,5 μ)並用20-100% CH3CN對0.1%三氟乙酸(存於水中)之梯度洗脫來純化，獲得三氟乙酸鹽狀產物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.08(br s,1H),8.64(d,1H),8.37(d,1H),7.94(dd,1H),7.75(m,3H),7.54(m,4H),7.40(m,2H),7.35(d,2H),6.93(d,2H),4.39(br s,1H),4.02(m,1H),3.91(br s,2H),3.28(br s,2H),3.08(br s,3H),2.89(br s,2H),2.73(m,1H),2.40(m,1H),2.09(m,1H),1.97(m,1H),1.87(m,1H),1.64(m,1H),1.24(s,3H),1.12(d,3H),1.08(s,3H)。
實例2 4-(4-{乙醯基[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例2A 4-{4-[乙醯基-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-苯甲酸乙酯
將實例45C(50 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中。添加三乙胺(0.022 mL,16 mg)，隨後添加乙醯氯(0.010 mL,11 mg)。將溶液在室溫下混合16小時且隨後藉由急驟管柱層析在矽膠上使用存於己烷中之30%乙酸乙酯來純化，獲得標題化合物。
實例2B 4-{4-[乙醯基-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-苯甲酸
將實例2A(55 mg)溶解於四氫呋喃(0.6 mL)、甲醇(0.2 mL)及水(0.2 mL)中並用氫氧化鋰單水合物(22 mg)處理。將溶液於室溫下攪拌16小時。將溶液用1 M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，獲得標題化合物。
實例2C 4-氟-3-硝基-苯磺醯胺
在60℃下將2-氟硝基苯(141 g,1.0 mol)及氯磺酸(300 mL)加熱10小時。在將反應混合物冷卻至室溫後，將其小心地傾倒至存於4升錐形瓶中之冰(約1 kg)上並藉由冰-鹽水浴有效冷卻。用醚(4 L)及鹽水(2 L)萃取混合物。將所得溶液冷卻至-40℃。隨後在劇烈攪拌的同時添加濃氫氧化銨(300 mL)，並控制添加速率以使反應混合物保持在-10℃以下(內部溫度)。在需要時，將乾冰立方體添加至反應混合物中以降低溫度。在完成添加後，立即分離所得混合物，並用乙酸乙酯(2 L)萃取水相。將合併的有機相用4 M鹽酸水溶液(300 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，過濾，並濃縮。使所得固體自乙酸乙酯/己烷混合物重結晶。將來自重結晶之母液濃縮並以相同方式重結晶，且合併所得固體，獲得標題化合物。
實例2D
4-(環己基甲基-胺基)-3-硝基-苯磺醯胺
向實例2C(7.70 g)存於四氫呋喃(35 mL)中之溶液中逐滴添加環己基甲基胺(6.0 mL,5.22 g)及二異丙基乙基胺(8.0 mL,5.92g)存於四氫呋喃(15 mL)中之溶液。添加後，添加四氫呋喃(20 mL)，將反應物在室溫下攪拌16小時。將溶液添加至水中並用乙酸乙酯及二氯甲烷(1:1，以體積計)之溶液萃取。將溶液經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減少濾液體積以藉由結晶分離標題化合物。
實例2E 4-(4-{乙醯基[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例2B代替實例1A及用實例2D代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ8.50(br s,1H),8.40(m,1H),7.88(dd,1H),7.73(d,1H),7.71(d,1H),7.06(dd,1H),6.86(d,1H),6.81(d,1H),4.16(m,1H),3.96-3.77(m,2H),3.25(t,4H),3.18-3.06(m,2H),2.77(m,4H),2.48-2.23(m,2H),2.14-1.95(m,8H),1.86(m,2H),1.77-1.60(m,11H),1.25-1.14(m,8H),1.07-1.00(m,4H),0.95-0.86(m,2H)。
實例3 4-(4-{苯甲醯基[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例3A 4-{4-[苯甲醯基-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-苯甲酸乙酯
藉由在實例2A中用苯甲醯氯代替乙醯氯來製備標題化合物。
實例3B 4-{4-[苯甲醯基-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-苯甲酸
藉由在實例2B中用實例3A代替實例2A來製備標題化合物。
實例3C 4-(4-{苯甲醯基[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例3B代替實例1A及用實例2D代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.98(br s,1H),8.51(br s,1H),8.42(br s,1H),7.89(dd,1H),7.43(d,2H),7.42(m,3H),7.29(d,2H),7.08(d,1H),6.85(d,2H),4.03-3.75(m,3H),3.24(t,4H),2.86(m,2H),2.37(m,2H),2.11(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.78-1.55(m,10H),1.23-0.91(m,11H),0.79(d,2H),0.45(s,1H)。
實例4 N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺 實例4A 3'-溴聯苯-4-甲酸甲酯
將存於二噁烷(40 mL)中之4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.55 g,8.63 mmol),1-溴-3-碘苯(2.22 g,7.84 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.29 g,0.392 mmol)及CsF(2.38 g,15.7 mmol)在80℃下攪拌8小時。將反應物冷卻，傾倒至乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌兩次，並濃縮合併的有機層。在矽膠上使用存於己烷中之2-20%乙酸乙酯層析殘餘物，獲得標題化合物。
實例4B 3'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)聯苯-4-甲酸甲酯
在100℃下將存於二乙二醇二甲醚(5 mL)中之實例4A(146 mg,0.50 mmol)、(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺(92 mg,0.60 mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(23 mg,0.025 mmol)、三-第三丁基四氟硼酸鏻(11.7 mg,0.04 mmol)及K3PO4(160 mg,0.75 mmol)攪拌24小時。將反應物冷卻並在矽膠上使用存於己烷中之5%乙酸乙酯層析，獲得標題化合物。
實例4C 3'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)聯苯-4-甲酸
如實例2B中所述使用實例4B替代實例2A來製備標題化合物。
實例4D N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺
如實例1B中所述使用實例4C替代實例1A及用實例2D替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.90(s,1H),8.65(m,2H),7.97(d,1H),7.93(d,2H),7.68(d,2H),7.28(d,1H),7.17(t,1H),6.88(s,1H),6.82(d,1H),6.66(d,1H),5.70(m,1H),3.65(m,1H),2.55(m,2H),2.34(m,4H),1.72(m,6H),1.52(m,1H),0.99-1.49(m,16H)。
實例5 N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(苯基乙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺 實例5A 4-{4-[苯基乙醯基-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-苯甲酸乙酯
藉由在實例2A中用苯基乙醯氯代替乙醯氯來製備標題化合物。
實例5B 4-{4-[苯基乙醯基-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-苯甲酸
藉由在實例2B中用實例5A代替實例2A來製備標題化合物。
實例5C N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(苯基乙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例5B代替實例1A及用實例2D代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.98(br s,1H),8.63(m,2H),7.93(dt,1H),7.73(d,1H),7.71(d,1H),7.33-7.19(m,6H),6.91(d,2H),4.10(m,1H),3.95(m,2H),3.78(d,1H),3.29(t,4H),3.00-2.60(m,4H),2.34(m,1H),2.17(m,1H),2.05(m,1H),1.90(m,1H),1.80-1.53(m,9H),1.23-1.17(m,8H),0.99(m,2H),0.92-0.86(m,6H)。
實例6 N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺 實例6A 4'-溴聯苯-4-甲酸甲酯
如實例4A中所述使用1-溴-4-碘苯替代1-溴-3-碘苯來製備標題化合物。
實例6B 4'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)聯苯-4-甲酸甲酯
如實例4B中所述使用實例6A替代實例4A來製備標題化合物。
實例6C 4'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)聯苯-4-甲酸
如實例2B中所述使用實例6B替代實例2A來製備標題化合物。
實例6D N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺
如實例1B中所述使用實例6C替代實例1A及用實例2D替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.90(s,1H),8.66(m,2H),7.97(d,1H),7.87(d,2H),7.66(d,2H),7.51(d,2H),7.26(d,2H),7.18(m,1H),6.79(d,2H),5.95(m,1H),3.65(m,1H),2.60(m,2H),2.33(m,2H),1.94(m,2H),1,72(m,6H),1.23(s,3H),1.19(m,4H),0.93-1.15(m,11H)。
實例7 N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-{(3-苯基丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺 實例7A 4'-((3-苯基丙基)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基)胺基)聯苯-4-甲酸
將實例6C(100 mg,0.286 mmol)、3-苯基丙醛(101 mg,0.715 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(182 mg,0.858 mmol)在1,2-二氯乙烷(5 mL)中攪拌24小時。將混合物與二氯甲烷及醚一起研磨,獲得標題化合物。
實例7B N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-{(3-苯基丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺
如實例1B中所述使用實例7C替代實例1A及用實例2D替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例8 4-{6-[金剛烷-1-基甲基]-2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例8A 2-(4-(乙氧基羰基)苯基)-2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯
將2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯(300 mg)溶解於二甲基亞碸(3 mL)中，隨後添加4-氟苯甲酸乙酯(172 mg)及碳酸鉀(206 mg)。將反應物在130℃下加熱過夜。冷卻後，用水稀釋反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮濾液後，藉由在矽膠上使用7/3己烷/乙酸乙酯實施管柱層析來純化所得粗製材料，獲得標題化合物。
實例8B 4-(2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-基)苯甲酸乙酯
將實例8A(82 mg)溶解於甲醇(6 mL)中，隨後添加10%碳載鈀(13 mg)，且將反應物在氫氣球下攪拌3小時。然後藉助矽藻土將反應物過濾並濃縮濾液，獲得粗製產物，其不純化即用於下一步驟中。
實例8C 4-{6-[金剛烷-1-基羰基]-2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基}苯甲酸乙酯
將實例8B(45 mg)及金剛烷-1-甲酸(31 mg)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，隨後添加1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(38 mg)及4-二甲基胺基吡啶(7 mg)且將反應物在室溫下攪拌過夜。然後用乙酸乙酯稀釋反應物並用1 M H3PO4洗滌兩次，用飽和NaHCO3洗滌兩次且用鹽水洗滌1次。經硫酸鈉乾燥有機層。在過濾及濃縮後，標題化合物不進一步純化即繼續使用。
實例8D 4-{6-[金剛烷-1-基甲基]-2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基}苯甲酸乙酯
將實例8C(70 mg)溶解於四氫呋喃(2 mL)中，隨後添加硼烷存於四氫呋喃中之1.0 M溶液(0.25 mL)並將反應物在70℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後，添加存於乙醇中之2.5 M HCl(2 mL)且將反應物在70℃下加熱1小時。在冷卻並濃縮後，將殘餘物再溶解於存於乙醇中之2.5 M HCl(4 mL)中並在70℃加熱1小時。隨後將反應物冷卻至室溫並在乙酸乙酯與2 M Na2CO3水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮後，所得產物不進一步純化即繼續使用。
實例8E 4-{6-[金剛烷-1-基甲基]-2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基}苯甲酸
將實例8D(68 mg)溶解於四氫呋喃(1 mL)及甲醇(1 mL)中。然後添加1 N氫氧化鋰水溶液(0.32 mL)並將混合物在65℃下加熱過夜。然後將反應物冷卻並濃縮，且添加水，用2 N HCl水溶液將pH調節至1。用氯仿/甲醇萃取反應混合物，且在經硫酸鈉乾燥有機層並過濾後，濃縮濾液，獲得鹽酸鹽狀標題化合物。
實例8F 4-{6-[金剛烷-1-基甲基]-2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
將實例8E(32 mg)、實例2D(30 mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(32 mg)及4-二甲基胺基吡啶(20 mg)在二氯甲烷(1.5 mL)中攪拌24小時。藉由製備型HPLC使用C18管柱(250×50 mm,10 μ)並用20-100% CH3CN對0.1%三氟乙酸(存於水中)之梯度洗脫來純化產物,獲得三氟乙酸鹽狀產物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.05(br s,1H),8.79(br s,1H),8.63(m,2H),7.93(dd,1H),7.78(d,2H),7.26(d,1H),6.90(m,2H),4.90(br m,1H),4.15(br m,1H),3.90(br m,1H),3.76(br m,1H),3.26(m,4H),3.12(s,2H),2.08(br m,2H),1.99(br m,5H),1.60(m,18H),1.18(m,3H),1.00(m,2H)。
實例9 N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁烷-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]-4-(4-{(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺 實例9A 4-((R)-3-嗎啉-4-基-1-苯基硫基甲基-丙基胺基)-3-三氟甲烷磺醯基-苯磺醯胺
如藉由Park,Cheol-Min等人J. Med. Chem 2008,51,6902-6915所述來製備標題化合物。
實例9B 4-{4-[(3-苯基-丙醯基)-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-苯甲酸乙酯
藉由在實例2A中用3-苯基丙醯氯代替乙醯氯來製備標題化合物。
實例9C 4-{4-[(3-苯基-丙醯基)-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-胺基]-六氫吡啶-1-基}-苯甲酸
藉由在實例2B中用實例9B代替實例2A來製備標題化合物。
實例9D N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁烷-2-基]胺基}-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基)磺醯基]-4-(4-{(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例9C代替實例1A及用實例9A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHZ，二甲基亞碸-d6)δ8.10(dd,1H),7.94(dt,1H),7.72(d,2H),7.39-7.13(m,10H),6.97-6.78(m,4H),4.20(m,1H),4.04(m,1H),3.88(m,2H),3.51(br s,4H),2.92-2.63(m,7H),2.45-2.03(m,8H),1.95(m,2H),1.85-1.54(m,4H),1.41(m,2H),1.24-1.15(m,8H),1.01-0.90(m,6H)。
實例10 4-{4-[金剛烷-1-基甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁烷-2-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺 實例10A 4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由Bruncko,M.等人，J. Med. Chem.,2007 50,641中所述方法來製備標題化合物。
實例10B 4-{4-[金剛烷-1-基羰基]六氫吡嗪-1-基}苯甲酸乙酯
藉由在實例8C中用實例10A代替實例8B來製備標題化合物。
實例10C 4-{4-[金剛烷-1-基甲基]六氫吡嗪-1-基}苯甲酸乙酯
藉由在實例8D中用實例10B代替實例8C來製備標題化合物。
實例10D 4-{4-[金剛烷-1-基甲基]六氫吡嗪-1-基}苯甲酸
藉由在實例8E中用實例10C代替實例8D來製備標題化合物。
實例10E (R)-4-(4-嗎啉基-1-(苯基硫基)丁烷-2-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由Wendt,M.等人，J. Med. Chem.,2006,49,1165中所述方法來製備標題化合物。
實例10F 4-{4-[金剛烷-1-基甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-[(4-{[(2R)-4-(嗎啉-4-基)-1-(苯基硫基)丁烷-2-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例10D代替實例8E及用實例10E代替實例2D來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ9.82(v br s,1H),9.02(v br s,1H),8.57(d,1H),8.30(d,2H),7.87(dd,1H),7.80(d,2H),7.23(m,2H),7.16(m,4H),7.01(d,2H),4.20(m,2H),3.90(br m,2H),3.60,3.40,3.20,3.00(全部br m，總共18H),2.18(m,2H)1.99(br s,3H),1.62(br m,10H)。
實例11 4-{(1S,4S)-5-[金剛烷-1-基甲基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例11A (1S,4S)-5-[4-(乙氧基羰基)苯基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯
藉由在實例8A中用(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯代替2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯來製備標題化合物。
實例11B 4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]苯甲酸乙酯
將實例11A(280 mg)溶解於存於二噁烷中之4 N HCl(6 mL)中並在室溫下攪拌1小時。隨後將反應物在乙酸乙酯與飽和NaHCO3之間分配。用鹽水洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮後，所得產物不純化即繼續使用。
實例11C 4-{(1S,4S)-5-[金剛烷-1-基羰基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}苯甲酸乙酯
藉由在實例8C中用實例11B代替實例8B來製備標題化合物。
實例11D 4-{(1S,4S)-5-[金剛烷-1-基甲基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}苯甲酸乙酯
藉由在實例8D中用實例11C代替實例8C來製備標題化合物。
實例11E 4-{(1S,4S)-5-[金剛烷-1-基甲基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}苯甲酸
藉由在實例8E中用實例11D代替實例8D來製備標題化合物。
實例11F 4-{(1S,4S)-5-[金剛烷-1-基甲基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例11E代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.05(br s,1H),8.63(m,2H),8.20(br s,1H),7.93(dd,1H),7.78(d,2H),7.26(d,1H),6.70(m,2H),4.78(br s,1H),4.44(br s,1H),3.70(m,2H),3.38(m,2H),3.30(t,2H),3.12(s,2H),2.38(m,1H),2.20(m,1H),1.99(br m,3H),1.60(m,18H),1.18(m,3H),1.00(m,2H)。
實例12 4-(4-{[3-溴-5-甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例12A 4-(4-{[3-溴-5-甲基金剛烷-1-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例8C中用實例10A代替實例8B及用3-甲基-5-溴-金剛烷-1-甲酸代替金剛烷-1-甲酸來製備標題化合物。
實例12B 4-(4-{[3-溴-5-甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例8D中用實例12A代替實例8C來製備標題化合物。
實例12C 4-(4-{[3-溴-5-甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例8E中用實例12B代替實例8D來製備標題化合物。
實例12D 4-(4-{[3-溴-5-甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例12C代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.05(v br s,1H),8.97(v br s,1H),8.63(m,2H),7.93(dd,1H),7.80(d,2H),7.25(d,1H),7.00(d,2H),3.90(br m,1H),3.60,3.40,3.20,3.00(全部br m，總共10H),2.21(s,5H)2.02(m,2H),1.70(m,7H),1.40(m,5H),1.20(m,4H),1.00(m,2H),0.86(s,3H)。
實例13 N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[3,5-二甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺 實例13A 4-(4-{[3,5-二甲基金剛烷-1-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例8C中用實例10A代替實例8B及用3,5-二甲基-金剛烷-1-甲酸代替金剛烷-1-甲酸來製備標題化合物。
實例13B 4-(4-{[3,5-二甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例8D中用實例13A代替實例8C來製備標題化合物。
實例13C 4-(4-{[3,5-二甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例8E中用實例13B代替實例8D來製備標題化合物。
實例13D N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[3,5-二甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例13C代替實例8E來製備標題化合物。
1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.05(v br s,1H),8.97(v br s,1H),8.63(m,2H),7.93(dd,1H),7.80(d,2H),7.25(d,1H),7.00(d,2H),3.90(br m,1H),3.55(br m,1H),3.30(m,8H),2.99(br s,2H),2.08(br m,1H),1.70(m,7H),1.45(s,2H),1.20(m,12H),1.00(m,2H),0.82(s,6H)。
實例14 4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[4-(1-甲基-2-側氧基-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
根據用於實例1B之程序用4-(1-甲基-2-側氧基-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)苯磺醯胺代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備實例14。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 1.45(s,3H),1.56(dd,1H),1.92-1.98(m,1H),2.63(dd,1H),2.69-2.75(m,1H),2.79-2.99(m,2H),3.01-3.21(m,4H),3.30-3.35(m,4H),3.78-4.01(m,1H),4.39(s,2H),6.88-6.95(m,2H),7.29-7.36(m,1H),7.38-7.44(m,2H),7.47-7.58(m,6H),7.72-7.79(m,3H),7.99-8.06(m,2H),9.45-9.59(m,1H)。
實例15 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺 實例15A 4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
將實例62A(100 mg)、(1S,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基硼酸(44.6 mg)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(11 mg)、三-第三丁基四氟硼酸鏻(4 mg)及CsF(113 mg)溶解於無水四氫呋喃(2 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物，且使用急驟層析用0-15%乙酸乙酯/己烷來純化粗製材料，獲得標題化合物。
實例15B 4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例2B中用實例15A代替實例2A來製備標題化合物。
實例15C N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例15B代替實例1A及用實例23A代替之4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.12(m,1H),8.66(m,2H),7.94(dd,1H),7.79(d,2H),7.64(m,1H),7.41(m,2H),7.30(d,1H),7.20(m,1H),6,99(d,2H),6.01(d,1H),4.28(m,2H),3.85(m,2H),3.28(m,12H),1.92(m,2H),1.62(m,3H),1.24(m,5H),0.94(s,3H),0.83(d,6H)。
實例16 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺 實例16A 4-(4-(2-硝基苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
在室溫下將4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯(1.5 g)、1-(溴甲基)-2-硝基苯(1.383 g)及碳酸鈉(2.036 g)懸浮於無水N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中並維持4小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，並濃縮。藉由用10-40%乙酸乙酯/己烷實施急驟管柱純化來純化殘餘物，獲得標題化合物。
實例16B 4-(4-(2-胺基苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
將實例16A(1.5 g)及5% Pd/C(0.3 g)懸浮於無水乙醇(75 mL)中。將反應混合物於1大氣氫下攪拌2小時。將混合物過濾，濃縮濾液，獲得產物。
實例16C 4-(4-{2-[八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例40A中用三環[5.2.1.02,6]庚烷-8-酮代替2-甲醯基苯基硼酸及用實例16B代替實例23C來製備標題化合物。
實例16D 4-(4-{2-[八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例2B中用實例16C代替實例2A來製備標題化合物。
實例16E N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例16D代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.09(bs,1H),8.66(m,2H),7.94(dd,1H),7.79(d,2H),7.30(d,1H),7.22(t,2H),7.01(m,2H),6.72(d,1H),6.65(m,1H),4.26(m,2H),3.85(dd,2H),3.66(m,2H),3.28(m,10H),2.26-1.61(m,14H),1.40-0.92(m,8H)。
實例17 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]苯甲醯胺 實例17A 4-(4-(2-((1R,4R,6S)-5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚烷-2-基胺基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例40A中用(1R,4R,6S)-5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚烷-2-酮代替2-甲醯基苯基硼酸及用實例16B代替實例23C來製備標題化合物。
實例17B 4-(4-(2-((1R,4R,6S)-5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚烷-2-基胺基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例2B中用實例17A代替實例2A來製備標題化合物。
實例17C N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例17B代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.06(bs,1H),8.64(m,2H),7.94(m,1H),7.79(d,2H),7.30(d,1H),7.20(m,2H),7.00(d,2H),6.65(m,2H),3.83(m,2H),3.61(m,2H),3.30(m,14H),2.05(s,1H),1.86(m,3H),1.61(m,4H),1.45(m,1H),1.28(m,3H),0.99(s,3H),0.86(s,3H),0.77(d,3H)。
實例18 4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例18A 4-(4-(2-((1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚烷-2-基胺基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例40A中用(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚烷-2-酮代替2-甲醯基苯基硼酸及用實例16B代替實例23C來製備標題化合物。
實例18B 4-(4-(2-((1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚烷-2-基胺基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例2B中用實例18A代替實例2A來製備標題化合物。
實例18C 4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例18B代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.09(s,1H),8.66(m,2H),7.94(dd,1H),7.79(d,2H),7.30(d,1H),7.19(m,2H),6.99(d,2H),6.59(m,2H),3.85(m,4H),3.29(m,14H),2.33(m,2H),2.17(m,1H),1.82(m,7H),1.27(dd,2H),1.18(s,3H),1.09(s,3H),1.03(d,1H)。
實例19 4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-3-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例19A (1R,5R)-6,6-二甲基-3-亞甲基-二環[3.1.1]庚烷-2-酮
將(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚烷-2-酮(0.938 mL,920 mg)添加至四氫呋喃(50 mL)中並使用異丙醇/乾冰浴將混合物冷卻至-78℃。添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(1 M，存於四氫呋喃中，7.99 mL)，且在-78℃下將溶液攪拌15分鐘。將溶液在水/冰浴中升溫至0℃並將混合物攪拌45分鐘。添加多聚甲醛(2000 mg)。在0℃下將溶液攪拌15分鐘，將其升溫至室溫並再攪拌4小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，用乙醚萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析在矽膠上使用存於己烷中之5%乙酸乙酯來純化。
實例19B 4-[4-((1R,5R)-6,6-二甲基-2-側氧基-二環[3.1.1]庚-3-基甲基)-六氫吡嗪-1-基]-苯甲酸乙酯
將實例19A(417 mg)及4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯(520 mg)添加至乙腈(6 mL)中。添加三氟甲烷磺酸鉍(III)(113 mg)，將混合物在50℃下加熱5.5小時。將混合物冷卻並藉由急驟管柱層析在矽膠上使用存於二氯甲烷中之5%甲醇來純化。
實例19C 4-{4-[(1R,5R)-2-(4-氯-苯基)-2-羥基-6,6-二甲基-二環[3.1.1]庚-3-基甲基]-六氫吡嗪-1-基}-苯甲酸乙酯
將實例19B(452 mg)溶解於四氫呋喃(10 mL)中並使用氯仿/乾冰浴將混合物冷卻至-60℃。逐滴添加(4-氯苯基)溴化鎂(1 M，存於四氫呋喃中，2.35 mL)。在完成添加後，使用四氯化碳/乾冰浴將混合物迅速升溫至-25℃並攪拌4小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，在無水硫酸鈉上乾燥，並藉由急驟管柱層析在矽膠上使用存於己烷中之20%乙酸乙酯來純化。
實例19D 4-{4-[(1R,5R)-2-(4-氯-苯基)-6,6-二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-3-基甲基]-六氫吡嗪-1-基}-苯甲酸乙酯
將實例19C(363 mg)溶解於四氫呋喃(6 mL)中並添加Burgess試劑((甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨，內鹽，209 mg)。將溶液在室溫下攪拌16小時且藉由急驟管柱層析在矽膠上使用存於己烷中之20%乙酸乙酯來純化。
實例19E 4-{4-[(1R,5R)-2-(4-氯-苯基)-6,6-二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-3-基甲基]-六氫吡嗪-1-基}-苯甲酸
藉由在實例2B中用實例19D代替實例2A來製備標題化合物。
實例19F 4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-3-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例19E代替實例1A及用實例2D代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ8.56(m,1H),8.48(m,1H),7.90(dd,1H),7.76(d,2H),7.48(d,1H),7.40(d,1H),7.14(d,1H),6.91(d,2H),6.88(d,1H),6.42(d,1H),4.14(dd,1H),3.26(m,8H),2.71(br s,2H),1.95(m,2H),1.77-1.53(m,8H),1.33-1.11(m,6H),1.07(s,3H),0.97(s,3H),0.86(m,2H)。
實例20 4-{4-[(2-{[金剛烷-2-基甲基]胺基}-5,5-二甲基環己基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例20A 4-[4-({2-[(金剛烷-2-基甲基)胺基]-5,5-二甲基環己基}甲基)六氫吡嗪-1-基]苯甲酸乙酯
將(2-金剛烷基甲基)胺鹽酸鹽(195 mg)、4-(4-((5,5-二甲基-2-側氧基環己基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯(200 mg)及乙醇鈉(44 mg)懸浮於無水二氯乙烷中。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(228 mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取反應混合物，並用水及鹽水洗滌。經由Na2SO4乾燥有機相，過濾，並濃縮。藉由用0-5%甲醇/二氯甲烷實施急驟管柱純化來純化殘餘物，獲得標題化合物。
實例20B 4-[4-({2-[(金剛烷-2-基甲基)胺基]-5,5-二甲基環己基}甲基)六氫吡嗪-1-基]苯甲酸
藉由在實例2B中用實例20A代替實例2A來製備標題化合物。
實例20C 4-{4-[(2-{[金剛烷-2-基甲基]胺基}-5,5-二甲基環己基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例20B代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.05(s,1H),8.65(m,2H),7.94(dd,1H),7.78(d,2H),7.30(d,1H),6.99(d,2H),3.83(m,2H),3.26(m,8H),2.98(m,4H),2.72(m,4H),2.27(m,2H),1.64(m,22H),1.25(m,5H),0.93(d,6H)。
實例21 4-{4-[(5,5-二甲基-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}環己基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例21A 4-(4-((5,5-二甲基-2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)環己基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例20B中用(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺代替(2-金剛烷基甲基)胺鹽酸鹽來製備標題化合物。
實例21B 4-(4-((5,5-二甲基-2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)環己基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例2B中用實例21A代替實例2A來製備標題化合物。
實例21C 4-{4-[(5,5-二甲基-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}環己基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例21B代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.07(m,1H),8.65(m,2H),7.94(dd,1H),7.77(m,2H),7.30(d,1H),6.98(d,2H),3.84(dd,2H),3.29(m,10H),2.79(m,6H),2.30(m,4H),1.78(m,11H),1.28(m,3H),1.16(m,8H),0.95(m,9H)。
實例22 4-{4-[2-(3-氮雜二環[3.2.2]壬-3-基)-5-硝基苄基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例22A 4-(4-(甲氧基羰基)苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
如實例45A中所述使用六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯替代1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷來製備標題化合物。
實例22B 4-(4-(第三丁氧基羰基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
如實例2B中所述使用實例22A替代實例2A來製備標題化合物。
實例22C 4-(4-(4-(環己基甲基胺基)-3-硝基苯基磺醯基胺基甲醯基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
如實例1B中所述使用實例22B替代實例1A及用實例2D替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例22D N-(4-(環己基甲基胺基)-3-硝基苯基磺醯基)-4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽
將實例22C(0.85 g,1.4 mmol)存於二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(10 mL)及三乙基矽烷(1 mL)中之溶液攪拌24小時。濃縮混合物，獲得標題化合物。
實例22E 4-{4-[2-(3-氮雜二環[3.2.2]壬-3-基)-5-硝基苄基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
將實例22D(50 mg,0.081 mmol)、2-((1s,5s)-3-氮雜二環[3.2.2]壬烷-3-基)-5-硝基苯甲醛(27 mg,0.097 mmol)及聚合物支持之氰基硼氫化鈉(41 mg,0.097 mmol)在四氫呋喃(1 mL)及乙酸(0.33 mL)中攪拌24小時。在矽膠上使用存於乙酸乙酯中之10%甲醇(不用且隨後用1%三乙胺)來層析粗製混合物，獲得標題化合物。MS(ELSD) m/e 762(M+H)+。
實例23 4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例23A 3-硝基-4-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-苯磺醯胺
藉由在實例2D中用4-胺基甲基四氫吡喃代替環己基甲基胺來製備標題化合物。
實例23B 4-(4-{3-硝基-4-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-苯磺醯基胺基羰基}-苯基)-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
藉由在實例1B中用4-(4-羧基-苯基)-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例23C N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺
將實例23B(3.813 g)添加至二氯甲烷(50 mL)中。添加三乙基矽烷(5.5 mL,4.004 g)，隨後添加三氟乙酸(6 mL,8.880 g)。將溶液於室溫下攪拌5小時。添加庚烷且在減壓下去除溶劑，此後，添加甲苯且在減壓下再去除溶劑，分離出單三氟乙酸鹽狀標題化合物。
實例23D 三氟甲烷磺酸2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基酯
將三環[5.2.1.02,6]庚烷-8-酮(300 mg)添加至四氫呋喃(10 mL)中。添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(1 M，存於四氫呋喃中，2.40 mL)，且在室溫下將溶液攪拌10分鐘。使用異丙醇/乾冰浴將溶液冷卻至-78℃，且添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(857 mg)。將溶液升溫至室溫並攪拌16小時。濃縮反應混合物，用己烷(20 mL)稀釋，過濾並再濃縮。藉由急驟管柱層析在矽膠上使用存於己烷中之0%至10%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物。
實例23E 2-(2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋-茚-5-基)-苯甲醛
將實例23D(941 mg)、2-甲醯基苯基硼酸(600 mg)、磷酸三鉀(1416 mg)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(244 mg)添加至已經脫氣並用氮沖洗3次之四氫呋喃(15 mL)中。將溶液加熱至60℃並攪拌16小時。將溶液濃縮並藉由急驟管柱層析在矽膠上使用存於己烷中之10%乙酸乙酯來純化。
實例23F 4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
將實例23C(60 mg)及實例23E(26 mg)添加至四氫呋喃(1 mL)及乙酸(0.33 mL)中。添加氰基硼氫化鈉(2.38 mmol/g，位於樹脂上，45 mg)並將溶液在室溫下攪拌16小時。藉由急驟管柱層析在矽膠上使用存於二氯甲烷中之5%甲醇來純化溶液，分離出單乙酸鹽狀標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.94(br s,1H),8.63(t,1H),8.62(d,1H),7.93(dd,1H),7.73(d,2H),7.42(d,1H),7.28-7.20(m,4H),6.92(d,2H),6.25(d,1H),3.85(dd,4H),3.60-3.41(m,6H),3.37-3.26(m,8H),3.22(br s,2H),2.75(br s,2H),2.64(br s,2H),2.13(m,4H),1.95-1.76(m,6H),1.91(s,3H),1.64-1.50(m,6H),1.32-1.19(m,3H),1.03(m,2H)。
實例24 1-[金剛烷-1-基]-4-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺 實例24A 1-[金剛烷-1-基]-4-(2-甲醯基苯基)-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
將1-金剛烷-1-基-4-溴-1H-吡唑-3-甲酸二苯基醯胺(47 mg)、2-甲醯基苯基硼酸(18 mg)、碳酸鈉(32 mg)及四(三苯基膦)鈀(0)(7 mg)合併於二甲氧基乙烷/乙醇/水12/3/4(1 mL)中並在CEM Discover微波反應器中在180℃下加熱5分鐘。將反應物冷卻，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮後，藉由管柱層析在矽膠上使用己烷/乙酸乙酯4/1來純化粗製材料。
實例24B 1-[金剛烷-1-基]-4-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
藉由在實例40A中用實例24A代替2-甲醯基苯基硼酸來製備標題化合物，只是此處產物係藉由製備型HPLC使用C18管柱(250×50 mm,10 μ，用20-100% CH3CN對0.1%三氟乙酸(存於水中)之梯度洗脫來純化，獲得三氟乙酸鹽狀產物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ9.70(br s,1H),8.70(t,1H),8.66(d,1H),7.96(dd,1H),7.89(br s,1H),7.80(d,2H),7.63(br s,1H),7.50(br s,2H),7.32(m,6H),7.19(m,6H),6.98(d,2H),4.15(br s,1H)3.80(m,4H),3.40,(m,4H),3.25(m,4H),2.97(br s,1H),2.00,1.80,1.60(全部m，總共18H),1.24(m,4H)。
實例25 4-(4-{2-[2-(金剛烷-1-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 12.05(s,1H),8.55-8.74(m,3H),8.07(s,1H),7.93(dd,1H),7.73(d,2H),7.55-7.71(m,4H),7.48(d,1H),7.29(d,1H),6.86(d,2H),3.81-3.89(m,4H),3.31-3.38(m,2H),3.22-3.30(m,2H),2.42(s,3H),2.03(s,3H),1.91(d,8H),1.56-1.77(m,10H),1.20-1.32(m,3H)。MS(ESI) m/e 856(M-H)-。
實例26 N-(金剛烷-2-基)-6-甲基-8-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 12.10(s,1H),8.75(s,1H),8.62-8.69(m,2H),8.57(s,1H),7.88-7.98(m,2H),7.81(d,J=8.9 Hz,2H),7.67-7.73(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.26-7.33(m,2H),6.97(d,J=9.2 Hz,2H),4.25(s,2H),3.80-3.91(m,4H),3.35(t,J=6.4 Hz,3H),3.16-3.31(m,6H),2.40(s,3H),1.85-2.02(m,3H),1.82(s,2H),1.76(s,1H),1.54-1.71(m,8H),1.45(d,J=12.6 Hz,2H),1.19-1.33(m,2H)。MS(ESI) m/e 856(M-H)-。
實例27 4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例27A 三氟甲烷磺酸6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基酯
藉由在實例23D中用(1R)-(+)-降蒎酮代替三環[5.2.1.02,6]庚烷-8-酮來製備標題化合物。
實例27B 2-(6,6-二甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-苯甲醛
藉由在實例23E中用實例27A代替實例23D來製備標題化合物。
實例27C 4-(4-{2-[6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例23F中用實例27B代替實例23E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.94(br s,1H),8.63(t,1H),8.62(d,1H),7.93(dd,1H),7.74(d,2H),7.47-7.35(m,2H),7.24(m,2H),7.03(m,1H),6.92(d,2H),5.55(1H),3.85(dd,2H),3.63-3.41(m,2H),3.37-3.23(m,8H),2.41(m,2H),2.37-2.29(m,4H),2.15(m,2H),1.91(s,3H),1.62(d,2H),1.40(d,1H),1.30(s,3H),1.26(m,4H),0.98(s,3H)。
實例28 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺 實例28A 三氟甲烷磺酸5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基酯
藉由在實例23D中用5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚烷-2-酮代替三環[5.2.1.02,6]庚烷-8-酮來製備標題化合物。
實例28B
藉由在實例23E中用實例28A代替實例23D來製備標題化合物。
實例28C N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苯基}六氫吡嗪41-基)苯甲醯胺
藉由在實例23F中用實例28B代替實例23E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ 11.93(br s,1H),8.60(m,2H),7.93(d,1H),7.74(d,2H),7.44(m,1H),7.27-7.17(m,4H),6.90(d,2H),6.20(br s,1H),3.85(dd,2H),3.56(m,2H),3.36-3.23(m,8H),2.62(br s,2H),2.42(br s,2H),1.91(br s,3H),1.82(d,2H),1.62(dd,2H),1.52(d,1H),1.28(m,5H),1.04-1.00(m,6H),0.90(s,3H)。
實例29 N-環辛基-5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-2-糠醯胺
1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 12.10(s,1H),9.21(s,1H),8.63-8.72(m,2H),8.29(d,1H),7.90-7.99(m,2H),7.81(d,1H),7.55-7.63(m,2H),7.50(t,1H),7.43(d,1H),7.30(d,1H),7.22(d,1H),7.05(d,2H),4.64(s,2H),3.93-4.17(m,3H),3.81-3.90(m,2H),3.77(s,2H),3.33-3.38(m,4H),3.22-3.30(m,4H),1.92(s,1H),1.43-1.79(m,14H),1.18-1.39(m,3H)。MS(ESI) m/e 811(M-H)-。
實例30 N-苄基-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺
1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 12.11(s,1H),10.06(s,1H),8.85(s,1H),8.60-8.69(m,2H),7.93(dd,J=9.1,2.0 Hz,1H),7.79(d,J=8.9 Hz,1H),7.37-7.51(m,3H),7.28(d,J=9.5 Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.01-7.12(m,3H),6.97(d,J=9.2 Hz,2H),6.85(d,J=6.8 Hz,2H),6.12(d,J=2.8 Hz,1H),4.79(d,J=10.1 Hz,1H),4.14-4.30(m,2H),4.07(dd,J=14.9,6.0 Hz,2H),3.77-3.87(m,2H),3.30-3.36(m,2H),3.18-3.29(m,4H),3.14(s,2H),2.83-2.98(m,2H),2.74(d,J=11.7 Hz,1H),2.61(t,J=3.2 Hz,1H),2.07-2.19(m,1H),1.82-1.97(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.54-1.69(m,2H),1.18-1.37(m,4H),1.10(s,3H),0.92(s,3H)。MS(ESI) m/e 845(M-H)-。
實例31 4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例31A 4-(4-(2-((1R,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基胺基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例40A中用(1R,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-酮代替2-甲醯基苯基硼酸及用實例16B代替實例23C來製備標題化合物。
實例31B 4-(4-(2-((1R,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基胺基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例2B中用實例31A代替實例2A來製備標題化合物。
實例31C 4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例31B代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ9.42(s,1H),8.64(m,2H),7.93(dd,1H),7.76(m,2H),7.28(d,1H),7.17(m,1H),6.96(m,3H),6.63(s,1H),3.84(m,5H),3.26(m,15H),2.67(d,3H),2.29(m,8H),1.90(m,2H),1.59(m,2H),1.24(m,2H)。
實例32 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]苯甲醯胺 實例32A 2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)苄腈
將2-氟苄腈(100 mg)、(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺(380 mg)、三乙胺(1.5 mL)溶解於無水二甲基亞碸(5mL)中並在130℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋。將有機相用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用0-5%甲醇/二氯甲烷實施急驟管柱純化來純化殘餘物，獲得標題化合物。
實例32B 2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)苯甲醛
將實例32A(80 mg)溶解於無水二氯甲烷(5 mL)中。將溶液在0℃下冷卻,並添加存於二氯甲烷溶液中之1 M二異丁基氫化鋁(0.7 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。用甲醇及5% L-酒石酸水溶液淬滅反應物。將溶液用乙酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用存於己烷中之0-30%乙酸乙酯實施急驟管柱純化來純化殘餘物，獲得標題化合物。
實例32C 4-(4-(2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例40A中用實例32B代替2-甲醯基苯基硼酸及用4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯代替實例23C來製備標題化合物。
實例32D 4-(4-(2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例2B中用實例32C代替實例2A來製備標題化合物。
實例32E N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例32D代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.10(s,1H),8.65(m,2H),7.93(dd,1H),7.78(d,2H),7.26(m,3H),7.00(d,2H),6.73(d,1H),6.64(t,1H),4.26(m,1H),3.83(dd,2H),3.65(m,2H),3.25(m,14H),2.63(m,1H),2.32(d,1H),2.13(m,1H),1.88(m,3H),1.60(m,2H),1.48(m,1H),1.26(m,5H),1.07(m,6H)。
實例33 4-(4-{2-[3-氮雜二環[3.2.2]壬-3-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例33A 2-(3-氮雜二環[3.2.2]壬烷-3-基)苯甲醛
藉由在實例32A中用2-氟苯甲醛代替2-氟苄腈及用(1s,5s)-3-氮雜二環[3.2.2]壬烷代替(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺來製備標題化合物。
實例33B 4-(4-(2-(3-氮雜二環[3.2.2]壬烷-3-基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例40A中用實例33A代替2-甲醯基苯基硼酸及用4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯代替實例23C來製備標題化合物。
實例33C 4-(4-(2-(3-氮雜二環[3.2.2]壬烷-3-基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例2B中用實例33B代替實例2A來製備標題化合物。
實例33D 4-(4-{2-[3-氮雜二環[3.2.2]壬-3-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例33C代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.07(m,1H),8.65(m,2H),7.93(dd,1H),7.79(d,2H),7.56(d,1H),7.44(d,2H),7.26(m,2H),7.00(d,2H),4.48(s,2H),4.01(s,2H),3.83(dd,2H),3.28(m,10H),2.98(d,4H),1.90(m,7H),1.62(m,6H),1.25(m,2H)。
實例34 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[三環[4.3.1.13,8]十一-4-烯-4-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺 實例34A 三氟甲烷磺酸三環[4.3.1.13,8]十一-4-烯-4-基酯
藉由在實例23D中用三環[4.3.1.13,8]十一烷-4-酮代替三環[5.2.1.02,6]庚烷-8-酮來製備標題化合物。
實例34B 2-三環[4.3.1.13,8]十一-4-烯-4-基-苯甲醛
藉由在實例23E中用實例34A代替實例23D來製備標題化合物。
實例34C N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[三環[4.3.1.13,8]十一-4-烯-4-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例23F中用實例34B代替實例23E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.97(br s,1H),8.65(t,1H),8.62(d,1H),7.93(dd,1H),7.74(d,2H),7.41(m,1H),7.28-7.21(m,3H),7.08(m,1H),6.92(d,2H),5.52(m,1H),3.84(dd,2H),3.54(m,2H),3.37-3.24(m,8H),2.57-2.44(m,2H),2.29-2.09(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.91(s,3H),1.62(d,2H),1.36-1.18(m,4H),0.88(s,9H)。
實例35 7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-苯基二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺
1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 12.14(s,1H),9.63(s,1H),9.35(s,1H),8.68(t,1H),8.65(d,1H),7.94(dd,1H),7.80(d,2H),7.53-7.60(m,1H),7.33-7.41(m,2H),7.30(d,1H),7.20-7.27(m,3H),7.07(t,1H),7.01(d,2H),6.18(d,1H),4.77(s,1H),4.38(d,1H),4.07(s,2H),3.85(dd,3H),3.32-3.37(m,4H),3.22-3.30(m,4H),3.07-3.20(m,2H),2.71-2.84(m,1H),2.65(t,1H),2.12-2.25(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.74-1.82(m,1H),1.56-1.66(m,2H),1.20-1.34(m,4H),1.17(s,3H),1.00-1.05(m,3H)。MS(ESI) m/e 831(M-H)-。
實例36 7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺
1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 12.11(s,1H),10.24(s,1H),8.57-8.73(m,2H),8.00(d,1H),7.94(dd,J=9.2,2.1 Hz,1H),7.80(d,2H),7.50(dd,1H),7.33-7.43(m,2H),7.30(d,1H),7.20(dd,1H),7.01(d,2H),6.14(d,1H),4.87(d,1H),4.21-4.29(m,1H),4.06-4.20(m,4H),3.84(dd,4H),3.51-3.59(m,2H),3.35(t,2H),3.21-3.31(m,4H),3.01-3.20(m,2H),2.94(d,1H),2.63(t,1H),2.53-2.61(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.08-2.19(m,2H),1.80(t,2H),1.58-1.73(m,4H),1.51-1.59(m,1H),1.20-1.33(m,6H),1.17(s,3H),1.10-1.15(m,4H),0.94(s,3H),0.86(s,3H),0.47(d,3H)。MS(ESI) m/e 891(M-H)-。
實例37 N-(金剛烷-1-基甲基)-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺
1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 12.14(s,1H),10.53(s,1H),8.68(t,1H),8.64(d,1H),8.17(s,1H),7.94(dd,1H),7.82(t,1H),7.47(d,1H),7.40(t,1H),7.36(t,1H),7.30(d,1H),7.23(d,1H),6.13(d,1H),4.88(d,1H),4.11-4.22(m,3H),3.84(dd,2H),3.56(d,1H),3.22-3.29(m,4H),3.14-3.22(m,2H),2.88-3.03(m,2H),2.80(dd,1H),2.62-2.68(m,1H),2.53-2.63(m,1H),2.08-2.18(m,1H),1.84-1.96(m,1H),1.68(s,4H),1.62(d,2H),1.48(d,3H),1.34(d,3H),1.20-1.30(m,4H),1.10-1.19(m,6H),1.00-1.07(m,3H),0.97(s,3H)。MS(ESI) m/e 903(M-H)-。
實例38 N-環丙基-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺
1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 12.15(s,1H),10.14(s,1H),8.68(t,1H),8.64(d,1H),8.04(s,1H),7.94(dd,1H),7.80(d,2H),7.53(dd,1H),7.35-7.43(m,2H),7.30(d,1H),7.12-7.17(m,1H),6.99-7.05(m,2H),6.10(d,1H),4.82(d,1H),4.27(d,1H),4.13(t,2H),3.85(dd,2H),3.35(t,2H),3.16-3.30(m,6H),3.09(s,2H),2.60(t,1H),2.52-2.58(m,1H),2.43-2.49(m,1H),2.03-2.14(m,1H),1.85-1.97(m,1H),1.62(d,3H),1.17-1.32(m,3H),1.14(s,3H),0.91(s,3H),0.45-0.58(m,2H),0.37-0.45(m,1H),0.11-0.19(m,1H)。MS(ESI) m/e 795(M-H)-。
實例39 7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲酸
1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ ppm 11.96(s,1H),8.57-8.66(m,2H),7.92(dd,1H),7.73(d,2H),7.46-7.51(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.26(d,1H),7.11-7.22(m,4H),7.06(d,2H),7.00(dd,1H),6.91(d,2H),6.26(d,1H),6.16(d,1H),5.10(s,1H),4.59(s,1H),3.83(dd,2H),3.65-3.73(m,1H),3.38-3.52(m,3H),3.23(s,2H),2.50-2.56(m,4H),2.26-2.42(m,2H),1.98-2.07(m,2H),1.90(s,3H),1.46-1.66(m,4H),1.19-1.31(m,4H),1.14(s,3H),1.11(s,3H),1.01-1.10(m,2H),0.93(s,6H)。MS(ESI)m/e 757(M-H)-。
實例40 4-[4-(2-{5-[8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例40A 2-((4-(4-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基胺基)苯基磺醯基胺基甲醯基)苄基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基硼酸
將實例23C(151 mg)及2-甲醯基苯基硼酸(54 mg)合併於四氫呋喃(3.5 mL)與乙酸(1.1 mL)之混合物中。添加氰基硼氫化鈉樹脂(252 mg 2.38 mmol/g樹脂)並將反應物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物並用二氯甲烷萃取。用水及鹽水徹底洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。然後將粗製材料與醚一起研磨，獲得標題化合物。
實例40B 4-[4-(2-{5-[8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基胺基)苯基磺醯基)-2-苯甲醯胺
在微波小瓶中將實例40A(45 mg)、8-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(27 mg)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(11)(5 mg)及氫氧化鋰(7 mg)合併於二甲氧基乙烷(1.6 mL)、甲醇(0.5 mL)與水(0.7 mL)之混合物中。將反應混合物在CEM Discover微波反應器中在150℃下加熱15分鐘。藉由製備型HPLC使用C18管柱(250 x 21.20 mm,5μ)，且用20-100% CH3CN對0.1%三氟乙酸(存於水中)之梯度洗脫來純化粗製材料。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.79(br s,1H),8.51(d,1H),8.41(t,1H),7.90(dd,1H),7.73(m,4H),7.60(d,2H),7.41(m,2H),7.35(m,1H),6.81(m,2H),3.83(dd,2H),3.65(s,2H),3.51(s,2H),3.17(m,4H),3.08(m,4H),2.45(m,6H),1.92(m,2H),1.62(m,4H),1.54(m,3H),1.38(m,6H)。
實例41 4-{4-[金剛烷-1-基羰基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺 實例41A 3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯磺醯胺
藉由在實例2D中用四氫-2H-吡喃-4-胺代替環己基甲基胺來製備標題化合物。
實例41B 4-{4-[金剛烷-1-基羰基]六氫吡嗪-1-基}苯甲酸
藉由在實例8E中用實例10B代替實例8D來製備標題化合物。
實例41C 4-{4-[金剛烷-1-基羰基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例41A代替實例2D及用實例41B代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲基亞碸-d6)δ12.05(br s,1H),8.64(d,1H),8.30(d,1H),7.95(dd,1H),7.56(d,2H),7.38(d,1H),6.95(d,2H),3.94(m,1H),3.76(m,2H),3.70(m,4H),3.45(m,2H),3.29(m,4H),1.90(m,11H),1.65(m,8H)。
實例42 4-{4-[金剛烷-2-基羰基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺 實例42A 4-{4-[金剛烷-2-基羰基]六氫吡嗪-1-基}苯甲酸乙酯
藉由在實例8F中用實例10A代替實例8B及用金剛烷-2-甲酸代替金剛烷-1-甲酸來製備標題化合物。
實例42B 4-{4-[金剛烷-2-基羰基]六氫吡嗪-1-基}苯甲酸
藉由在實例8E中用實例42A代替實例8D來製備標題化合物。
實例42C 4-{4-[金剛烷-2-基羰基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例41A代替實例2D及用實例42B代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲基亞碸-d6)δ12.05(br s,1H),8.64(d,1H),8.30(d,1H),7.95(dd,1H),7.56(d,2H),7.38(d,1H),6.95(d,2H),3.94(m,1H),3.76(m,2H),3.70(m,4H),3.45(m,2H),3.29(m,4H),2.86(s,1H),2.22(s,1H),2.18(s,1H),1.90(m,5H),1.78(m,5H),1.65(m,4H),1.50(m,2H)。
實例43 4-{5-[金剛烷-1-基羰基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺 實例43A 4-{5-[金剛烷-1-基羰基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}苯甲酸
藉由在實例8E中用實例11C代替實例8D來製備標題化合物。
實例43B 4-{5-[金剛烷-1-基羰基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例41A代替實例2D及用實例43A代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲基亞碸-d6)δ11.94(br s,1H),8.64(d,1H),8.30(d,1H),7.95(dd,1H),7.76(d,2H),7.38(d,1H),6.62(d,2H),5.03(v br s,1H),4.63(s,1H),3.87(m,3H),3.61(br s,1H),3.48(m,2H),3.30(m,2H),3.04(d,1H),1.90(m,8H),1.80(m,5H),1.60(m,8H)。
實例44 4-{1S,5S)-3-[金剛烷-1-基羰基]-3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺 實例44A 6-(4-(乙氧基羰基)苯基)-3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(1S,5S)-苄基酯
藉由在實例8A中用3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(1S,5S)-苄基酯代替2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯來製備標題化合物。
實例44B 4-((1R,5S)-3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-6-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例8B中用實例44A代替實例8A來製備標題化合物。
實例44C 4-[(1S,5S)-3-(金剛烷-1-基羰基)-3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]苯甲酸乙酯
藉由在實例8C中用實例44B代替實例8B來製備標題化合物。
實例44D 4-[(1S,5S)-3-(金剛烷-1-基羰基)-3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]苯甲酸
藉由在實例8E中用實例44C代替實例8D來製備標題化合物。
實例44E 4-{(1S,5S)-3-[(1s,3R,5S)-金剛烷-1-基羰基]-3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例41A代替實例2D及用實例44D代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.94(br s,1H),8.64(d,1H),8.30(d,1H),7.95(dd,1H),7.56(d,2H),7.38(d,1H),4.71(t,1H),4.29(d,1H),4.20(d,1H),3.97(m,2H)3.86(m,2H),3.48(m,3H),3.21(m,2H),3.11(m,1H),1.85(m,6H),1.76(m,6H),1.60(m,7H)。
實例45 N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-(4-{(3-苯基丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺 實例45A 4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]庚烷-8-基)苯甲酸乙酯
將存於N,N-二甲基乙醯胺(80 mL)中之4-氟苯甲酸乙酯(11.65 g,69.3 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(9.92 g,69.3 mmol)及三乙胺(9.66 mL,69.3 mmol)在80℃下攪拌24小時。將反應物冷卻，傾倒至乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌3次，濃縮，獲得標題化合物。
實例45B 4-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
在90℃下將實例45A(20 g,68 mmol)在二噁烷(200 mL)、乙酸(70 mL)與水(150 mL)之混合物中攪拌24小時。將反應混合物濃縮，且在乙酸乙酯與水之間分配。用鹽水洗滌有機層並濃縮。在矽膠上使用存於己烷中之20%乙酸乙酯層析殘餘物，獲得標題化合物。
實例45C 4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)環己基)苯甲酸乙酯
在迪安-斯脫克分水器(Dean-Stark trap)下將實例45B(2.72 g,11 mmol)及(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺(1.69 g,11 mmol)在甲苯(50 mL)中回流24小時。將所得混合物冷卻並添加乙醇(50 mL)，之後逐份添加NaBH4(2.0 g)。將混合物攪拌30分鐘，且添加水。用醚將溶液萃取3次，且用水及鹽水洗滌合併的萃取物，並濃縮。在矽膠上使用乙酸乙酯層析殘餘物，獲得標題化合物。
實例45D 4-(4-((3-苯基丙基)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基)胺基)環己基)苯甲酸乙酯
如實例7A中所述使用實例45C替代實例6C來製備標題化合物。
實例45E 4-(4-((3-苯基丙基)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基)胺基)環己基)苯甲酸
如實例2B中所述使用實例45D替代實例2A來製備標題化合物。
實例45F N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-(4-{(3-苯基丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺
如實例1B中所述使用實例45E替代實例1A及用實例41A替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲基亞碸-d6)δ11.90(s,1H),8.54(s,1H),8.14(d,1H),7.89(d,1H),7.71(d,2H),7.10-7.30(m,6H),6.84(d,2H),3.87(m,4H),3.47(t,2H),3.07(m,2H),2.75(m,2H),2.52(m,2H),2.19(m,2H),1.78-1.99(m,6H),1.53-1.75(m,7H),1.27(m,2H),1.17(m,2H),1.15(s,3H),1.00(m,2H),0.94(s,3H),0.76(d,2H)。
實例46 N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺 實例46A 4-(4-(3-苯基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基)丙醯胺基)環己基)苯甲酸乙酯
向實例45C(192 mg,0.5 mmol)、三乙胺(0.077 mL,0.55 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(6 mg,0.05 mmol)存於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加3-苯基丙醯氯(0.082 mL,0.55 mmol)，且將反應物攪拌24小時。在矽膠上使用存於己烷中之20-50%乙酸乙酯層析殘餘物，獲得標題化合物。
實例46B 4-(4-(3-苯基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基)丙醯胺基)環己基)苯甲酸
如實例2B中所述使用實例46A替代實例2A來製備標題化合物。
實例46C N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺
如實例1B中所述使用實例46B替代實例1B及用實例2D替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ 11.90(s,1H),8.61(m,2H),7.92(d,1H),7.72(d,2H),7.20(m,5H),6.90(m,2H),4.07(m,4H),3.93(m,2H),3.18(m,4H),2.65-2.95(m,6H),2.08(m,2H),1.91(m,2H),1.78-1.99(m,6H),1.55-1.76(m,11H),1.22(s,3H),1.17(m,2H),1.01(s,3H),0.99(d,2H),0.90(d,2H)。
實例47 4-{4-[金剛烷-1-基甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例10D代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.05(br s,1H),8.82(br s,1H),8.62(m,2H),7.96(dd,1H),7.78(d,2H),7.26(d,1H),7.00(d,2H),3.86(br s,1H),3.55(br s,2H),3.30(m,8H),2.96(br s,1H),1.99(s,3H),1.60(m,18H),1.18(m,3H),1.00(m,2H)。
實例48 6-{3-[金剛烷-1-基]-4-羥基苯基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-萘甲醯胺
藉由在實例1B中用6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-萘甲酸代替實例1A及用實例2D代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.57(br s,1H),9.52(s,1H),8.68(d,1H),8.61(m,1H),8.54(s,1H),8.27-8.21(m,1H),8.14(s,1H),8.07(d,1H),8.02-7.95(m,3H),7.56-7.47(m,2H),7.25(d,1H),6.91(d,1H),2.16(br s,6H),2.07(br s,4H),1.76-1.65(m,12H),1.25-1.13(m,4H),1.01(t,2H)。
實例49 4-(4-{2-[金剛烷-1-基]-2-側氧基乙基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例49A 4-(4-{2-[金剛烷-1-基]-2-側氧基乙基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
將4-(六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯(100 mg)、1-金剛烷基溴甲基酮(110 mg)及碳酸鈉(46 mg)懸浮於無水乙腈(2 mL)中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得標題化合物。
實例49B 4-(4-{2-[金剛烷-1-基]-2-側氧基乙基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例2B中用實例49A代替實例2A來製備標題化合物。
實例49C 4-(4-{2-[金剛烷-1-基]-2-側氧基乙基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例49B代替實例1A及用實例2D代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.16(m,1H),8.65(m,2H),7.94(dd,1H),7.81(d,2H),7.26(d,1H),7.02(d,2H),4.58(s,2H),4.01(s,2H),3.29(m,10H),1.71(m,18H),1.17(m,3H),1.00(m,2H)。
實例50 4-{[金剛烷-2-基甲基]胺基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺 實例50A 4-[(金剛烷-1-基甲基)-胺基]-苯甲酸乙酯
將4-氟苯甲酸乙酯(336 mg)、(2-金剛烷基甲基)胺鹽酸鹽(504 mg)及碳酸鈉(636 mg)合併於二甲基亞碸(5 mL)中。將反應物加熱至130℃過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，傾倒至水中，且用水及鹽水徹底洗滌有機層。經MgSO4乾燥合併的有機層，過濾並在真空下濃縮。藉由急驟層析用9/1己烷/醚洗脫來純化粗製材料。
實例50B 4-[(金剛烷-1-基甲基)-胺基]-苯甲酸
將實例50A(365 mg)溶解於四氫呋喃(6 mL)、甲醇(2 mL)及水(2 mL)中。將反應物加熱至60℃過夜。然後用1 M HCl水溶液將溶液酸化。藉由過濾收集產物並在真空下乾燥。
實例50C 4-{[金剛烷-2-基甲基]胺基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例50B代替實例1A及用實例41A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.80(s,1H),8.64(d,1H),8.29(d,1H),7.94(dd,1H),7.62(d,2H),7.38(d,1H),6.57(m,3H),3.94(m,1H),3.87(m,2H),3.47(m,2H),3.17(t,2H),1.91(m,6H),1.81(m,5H),1.65(m,6H),1.50(d,2H)。
實例51 4-{2-[金剛烷-1-基]乙氧基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺 實例51A 4-(2-金剛烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯
將4-羥基苯甲酸乙酯(83 mg)與1-金剛烷乙醇(90 mg)合併於四氫呋喃(2 mL)中。添加聚合物支持之三苯基膦(250 mg of 3mmol/g)及偶氮二甲酸二-第三丁基酯(173 mg)。將反應物於室溫下攪拌過夜。藉由矽藻土過濾去除樹脂。在真空下濃縮濾液，將殘餘物與95/5己烷/醚一起研磨，獲得標題化合物。
實例51B 4-(2-金剛烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸
藉由在實例50B中用實例51A代替實例50A來製備標題化合物。
實例51C 4-{2-[金剛烷-1-基]乙氧基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例51B代替實例1A及用實例41A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.25(s,1H),8.65(d,1H),8.30(d,1H),7.95(dd,1H),7.83(d,2H),7.40(d,1H),7.00(d,2H),4.09(t,2H),3.95(m,1H),3.87(m,2H),3.47(m,2H),1.92(m,5H),1.64(m,8H),1.54(d,6H),1.52(t,2H)。
實例52 N3-[金剛烷-1-基乙醯基]-N3-苄基-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-β-丙胺醯胺 實例52A 3-[(2-金剛烷-1-基-乙醯基)-苄基-胺基]-丙酸乙酯
藉由在實例1B中用1-金剛烷乙酸代替實例1A及用3-(苄基胺基)丙酸乙酯代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例52B 3-[(2-金剛烷-1-基-乙醯基)-苄基-胺基]-丙酸
藉由在實例2B中用實例52A代替實例2A來製備標題化合物。
實例52C N3-[金剛烷-1-基乙醯基]-N3-苄基-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-β-丙胺醯胺
藉由在實例1B中用實例52B代替實例1A及用實例2D代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.12(br s,1H),8.66(t,1H),8.56(d,1H),7.86(m,1H),7.37-7.21(m,4H),7.09(t,2H),4.45(s,1H),4.34(s,1H),3.39(t,1H),2.47(t,1H),1.97(s,2H),1.86(m,3H),1.78-1.52(m,18H),1.24(s,1H),1.22-1.12(m,6H),0.98(m,2H)。
實例53 N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺 實例53A 4-(雙(2-羥基乙基)胺基)苯甲酸乙酯
藉由Soloway,A. H.,Nyilas,E.,J. Org. Chem. 26,1091(1961)中所述方法來製備標題化合物。
實例53B 4-(雙(2-(甲基磺醯基氧基)乙基)胺基)苯甲酸乙酯
將實例53A(506 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中且將混合物冷卻至-14℃(丙酮-冰浴)。添加三乙胺(0.83 mL)，之後逐滴添加甲烷磺醯氯(0.46 mL)，使溫度保持在2℃以下。去除丙酮-冰浴且使反應在室溫下在氮下持續3.5小時。將反應物在飽和NaHCO3水溶液與醚之間分配。用1 M H3PO4將有機層洗滌兩次，且在有機層中形成晶體。將混合物過濾且用醚洗滌固體材料並乾燥，獲得產物。
實例53C 4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
將實例53B(409 mg)溶解於乙腈(10 mL)中，然後添加(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺(0.17 mL)、碳酸鉀(375 mg)及溴化鋰(183 mg)。將反應物在回流下加熱過夜。用水稀釋反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。將混合物過濾並藉由管柱層析在矽膠上使用85/15己烷/乙酸乙酯純化粗製材料。
實例53D 4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例8E中用實例53C代替實例8D來製備標題化合物。
實例53E N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例53D代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.15(br s,1H),9.40(br s,1H),8.62(m,2H),7.96(dd,1H),7.80(d,2H),7.26(d,1H),7.03(d,2H),4.14(br s,2H),3.72(br m,2H),3.28(t,2H),3.17(br m,4H),2.30(m,3H),2.00(m,2H),1.83(m,1H),1.70(m,6H),1.20(m,8H),1.07(m,4H),0.95(s,3H)。
實例54 4-{4-[金剛烷-1-基]六氫吡嗪-1-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例54A 4-[4-(金剛烷-1-基)六氫吡嗪-1-基]苯甲酸乙酯
藉由在實例53C中用金剛烷-1-胺鹽酸鹽代替(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺來製備標題化合物。
實例54B 4-[4-(金剛烷-1-基)六氫吡嗪-1-基]苯甲酸
藉由在實例8E中用實例54A代替實例8D來製備標題化合物。
實例54C 4-{4-[金剛烷-1-基]六氫吡嗪-1-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例54B代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.10(br s,1H),9.18(br s,1H),8.62(m,2H),7.96(dd,1H),7.80(d,2H),7.24(d,1H),7.03(d,2H),4.09(br d,2H),3.65(br m,2H),3.28(t,2H),3.10(br m,4H),2.20(s,3H),1.95(s,6H),1.70(m,12H),1.18(m,3H),1.00(m,2H)。
實例55 N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-{4-[3,5-二甲基金剛烷-1-基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺 實例55A 4-[4-(3,5-二甲基金剛烷-1-基)六氫吡嗪-1-基]苯甲酸乙酯
藉由在實例53C中用3,5-二甲基金剛烷-1-胺鹽酸鹽代替(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺來製備標題化合物。
實例55B 4-[4-(3,5-二甲基金剛烷-1-基)六氫吡嗪-1-基]苯甲酸
藉由在實例8E中用實例55A代替實例8D來製備標題化合物。
實例55C N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-{4-[3,5-二甲基金剛烷-1-基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例55B代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.10(v br s,1H),9.18(v br s,1H),8.62(m,2H),7.96(dd,1H),7.80(d,2H),7.24(d,1H),7.03(d,2H),4.07(br s,2H),3.62(br s,2H),3.28(t,2H),3.10(br m,4H),2.25(m,1H),1,70(m,12H),1.35(s,3H),1.18(m,6H),1.00(m,2H),0.89(s,6H)。
實例56 (4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯基)胺基磺酸[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氫-3aH-雙[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b:4',5'-d]吡喃-3a-基]甲基酯
藉由在實例1B中用胺基磺酸((3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氫-3aH-雙[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b:4',5'-d]吡喃-3a-基)甲基酯代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ7.81(d,2H),7.75(m,1H),7.55(m,4H),7.41(d,2H),7.35(m,1H),6.96(d,2H),4.54(dd,1H),4.35(br s,1H),4.31(d,1H),4.22(t,2H),4.14(d,1H),3.91(br s,2H),3.72(m,2H),3.60(m,3H),3.11(br s,2H),2.91(br s,2H),1.45(s,3H),1,35(s,3H),1.14(d,6H)。
實例57 4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚-1-基]甲基}磺醯基)苯甲醯胺
如實例1B中所述使用((1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲烷磺醯胺替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.95(s,1H),7.80(d,2H),7.48(m,5H),7.38(m,2H),7.27(d,1H),6.93(d,2H),3.77(d,1H),3.42(m,3H),3.24(m,4H),2.40(m,4H),2.30(m,1H),2.03(m,1H),1.92(m,2H),1.55(m,1H),1.40(m,1H),1.02(s,3H),0.88(s,3H)。
實例58 4-(4-{2-[金剛烷-1-基]乙基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例58A 4-[4-(金剛烷-1-基乙醯基)六氫吡嗪-1-基]苯甲酸乙酯
藉由在實例8C中用實例10A代替實例8B及用1-金剛烷基乙酸代替金剛烷-1-甲酸來製備標題化合物。
實例58B 4-{4-[2-(金剛烷-1-基)乙基]六氫吡嗪-1-基}苯甲酸乙酯
藉由在實例8D中用實例58A代替實例8C來製備標題化合物。
實例58C 4-{4-[2-(金剛烷-1-基)乙基]六氫吡嗪-1-基}苯甲酸
藉由在實例8E中用實例58B代替實例8D來製備標題化合物。
實例58D 4-(4-{2-[金剛烷-1-基]乙基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例58C代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ 12.10(v br s,1H),9.44(v br s,1H),8.62(m,2H),7.96(dd,1H),7.80(d,2H),7.26(d,1H),7.02(d,2H),4.07(br s,2H),3.60(br s,2H),3.29(t,2H),3.10(m,6H),1.95(s,3H),1.65(m,12H),1.45(m,8H),1.18(m,3H),1.00(m,2H)。
實例59 4-{4-[(4'-氯聯苯-2-基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚-1-基]甲基}磺醯基)苯甲醯胺
如實例1B中所述使用((1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲烷磺醯胺替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ 11.95(s,1H),7.80(d,2H),7.48(m,5H),7.38(m,2H),7.27(d,1H),6.91(d,2H),3.75(d,1H),3.40(m,3H),3.25(m,4H),2.40(m,4H),2.30(m,1H),2.03(m,1H),1.91(m,2H),1.50(m,1H),1.38(m,1H),1.02(s,3H),0.80(s,3H)。
實例60 N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-({(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}甲基)聯苯-4-甲醯胺 實例60A 4'-甲醯基聯苯-4-甲酸甲酯
如實例4A中所述使用4-碘苯甲醛替代1-溴-3-碘苯來製備標題化合物。
實例60B 4'-(((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)甲基)聯苯-4-甲酸甲酯
如實例7A中所述使用(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺替代實例6C及用實例60A替代苯基丙醛來製備標題化合物。
實例60C 4'-((3-苯基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基)丙醯胺基)甲基)聯苯-4-甲酸甲酯
如實例46A中所述使用實例60B替代實例45C來製備標題化合物。
實例60D 4'-((3-苯基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基)丙醯胺基)甲基)聯苯-4-甲酸
如實例2B中所述使用實例60C替代實例2A來製備標題化合物。
實例60E N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-({(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}甲基)聯苯-4-甲醯胺
如實例1B中所述使用實例60D替代實例1A及用實例2D替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.90(s,1H),8.63(d,1H),8.59(m,1H),7.94(m,3H),7.73(d,2H),7.68(d,1H),7.62(d,1H),7.05-7.26(m,7H),4.61(m,1H),4.36(m,1H),2.88(m,3H),2.30(m,3H),1.66(m,10H),1.20(m,2H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),0.87-1.06(m,10H)。
實例61 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺 實例61A 4-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)苯甲酸甲酯
使用藉由Bruncko等人，J. Med. Chem. 2007,50,641-662所述方法來製備此實例。
實例61B 4-(4-(2-溴亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸甲酯
將具有氫化鈉(0.332 g)之二甲基亞碸(22.88 mL)加熱至70℃並維持1小時，將混合物冷卻至室溫並分數份添加(2-溴苯基)三苯基溴化鏻(3.40 g)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後添加實例61A(1.8 g)存於二甲基亞碸(5.20 mL)中之溶液且將反應物在70℃下加熱整個週末。將反應混合物用1M HCl水溶液酸化並用醚萃取。用水及鹽水徹底洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由急驟層析用100%己烷至存於己烷中之20%乙酸乙酯洗脫來純化粗製材料。
實例61C 4-(4-(2-((1R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基)亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
藉由在實例40B中用(1S)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基硼酸代替實例40A及用實例61B代替8-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽來製備標題化合物。
實例61D N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例61C代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.97(s,1H),8.64(m,2H),7.93(dd,1H),7.74(d,2H),7.30(d,1H),7.21(m,2H),7.14(m,1H),6.95(d,2H),6.36(s,1H),5.87(d,1H),3.84(m,2H),3.48(m,2H),3.40,3.32,3.24(all m,total 6H),2.40(t,1H),2.34(m,4H),1.90(m,2H),1.61(m,3H),1.27(m,3H),1.06(m,1H),0.94(s,3H),0.83(s,3H),0.79(s,3H)。
實例62 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺 實例62A 4-(4-(2-溴苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
使用藉由Bruncko等人，J. Med. Chem. 2007,50,641-662所述方法來製備此實例。
實例62B 4-(4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
將叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.284 g)及三環己基膦(0.417 g)存於二噁烷(75 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加實例62A(5 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(3.46 g)及乙酸鉀(1.825 g)，並將反應物加熱至85℃且維持36小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水及鹽水徹底洗滌。經MgSO4乾燥合併的有機層，過濾並在真空下濃縮。用己烷及己烷/醚(2:1)洗滌粗製固體，獲得標題化合物。
實例62C 4-(4-(2-(5-(4-苯基噻唑-2-基)噻吩-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例40B中用實例62B代替實例40A及用2-(5-溴噻吩-2-基)-4-苯基噻唑代替8-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽來製備標題化合物。
實例62D N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例62C代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.79(s,1H),8.64(s,1H),8.59(s,1H),8.06(br s,1H),7.99(d,1H),7.83(d,2H),7.60(d,2H),7.50(m,3H),7.36(d,1H),7.11(m,3H),7.01(m,4H),6.97(d,1H),3.71(m,2H),3.60(m,4H),3.45(m,4H),3.02(m,2H),2.60(m,4H),1.83(m,1H),1.56(m,4H)。
實例63 4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-噻吩基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 12.04(s,1H),8.66(t,1H),8.63(d,1H),7.93(dd,1H),7.75(d,3H),7.63(d,1H),7.57(s,3H),7.29(d,1H),7.20-7.26(m,2H),6.95(d,2H),4.56(s,1H),3.78-3.89(m,2H),3.31-3.37(m,6H),3.26(dd,4H),2.97-3.18(m,2H),2.04(s,3H),1.93(s,3H),1.93(s,3H),1.57-1.80(m,10H),1.21-1.40(m,5H)。MS(ESI) m/e 891(M-H)-。
實例64 5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-基)-2-糠醯胺
1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 12.09(s,1H),10.46(s,1H),9.27(s,1H),8.59-8.70(m,2H),8.29(d,1H),8.22(dd,2H),8.02(d,1H),7.94(dd,1H),7.75-7.84(m,3H),7.59-7.73(m,7H),7.50-7.57(m,1H),7.34(s,1H),7.29(d,1H),7.05(d,2H),4.71(s,1H),4.14(s,1H),3.72-3.90(m,3H),3.20-3.32(m,4H),1.83-1.97(m,1H),1.61(d,2H),1.16-1.33(m,3H)。MS(ESI) m/e 894(M-H)-。
實例65 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-{4-[2-(三苯基乙烯基)苄基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺 實例65A 4-(4-(2-(1,2,2-三苯基乙烯基)苄基)六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例40B中用實例62B代替實例40A及用溴三苯基乙烯代替8-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽來製備標題化合物。
實例65B N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-{4-[2-(三苯基乙烯基)苄基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例65A代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.97(s,1H),8.63(s,1H),8.07(br s,1H),7.99(d,1H),7.60(d,2H),7.42(m,6H),7.30(m,4H),7.26(m,6H),7.07(m,2H),6.99(m,4H),3.82(br s,2H),3.60(m,4H),3.45(m,4H),3.02(m,2H),2.62(m,4H),1.83(m,1H),1.56(m,4H)。
實例66 4-{4-[2-(5-甲基-5,6-二氫菲啶-6-基)苄基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例23F中用2-(5-甲基-5,6-二氫-菲啶-6-基)-苯甲醛代替實例23E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.03(br s,1H),8.57(d,1H),8.53(t,1H),7.92(dd,1H),7.90(d,2H),7.83(dd,1H),7.76(d,2H),7.41(d,1H),7.28-6.99(m,6H),6.92(d,2H),6.77(td,1H),6.59(dd,1H),6.13(s,1H),3.91(d,1H),3.85(dd,2H),3.65(d,1H),3.30-3.23(m,2H),2.78(s,3H),2.70-2.53(m,5H),1.91(s,3H),1.90(m,1H),1.62(dd,2H),1.38-1.20(m,6H),0.86(m,2H)。
實例67 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-{4-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺
藉由在實例23F中用(2-甲醯基苯基)硼酸頻哪醇酯代替實例23E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.94(br s,1H),8.60(d,1H),7.94-7.89(m,1H),7.75(d,2H),7.62(m,1H),7.50-7.21(m,4H),7.25(d,1H),6.92(d,2H),3.84(dd,2H),3.36-3.32(m,8H),2.51(br s,2H),1.91(s,3H),1.62(dt,2H),1.30(br s,9H),1.26(dd,2H),1.16(s,6H),1.07(s,2H)。
實例68 4-(4-{2-[2-(2,6-二甲氧基苯甲醯基)-3-噻吩基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例68A 4-(4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸甲酯
將實例61B(259 mg)、雙(戊醯)二硼(206 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(22 mg)及乙酸鉀(159 mg)合併於二甲基亞碸(2.7 mL)中。在90℃下將反應混合物加熱36小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水徹底洗滌，以MgSO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。用己烷及己烷/醚(2:1)洗滌粗製固體，獲得標題化合物。
實例68B 4-(4-(2-(2-(2,6-二甲氧基苯甲醯基)噻吩-3-基)亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
將實例68A(0.043 g)、(3-溴噻吩-2-基)(2,6-二甲氧基苯基)甲酮(0.03114 g)、四(三苯基膦)鈀(0)(11.00 mg)及氟化銫(0.043 g)合併於1,2-二甲氧基乙烷(0.333 ml)及乙醇(0.143 ml)中。將反應物於90℃下加熱2小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，傾倒至水中，並用水及鹽水徹底洗滌。經MgSO4乾燥合併的有機層，過濾並在真空下濃縮。藉由急驟層析用1%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷之梯度洗脫來純化粗製材料。
實例68C 4-(4-(2-(2-(2,6-二甲氧基苯甲醯基)噻吩-3-基)亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
藉由在實例50B中用實例68B代替實例50A來製備標題化合物。
實例68D 4-(4-{2-[2-(2,6-二甲氧基苯甲醯基)-3-噻吩基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例68C代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.95(s,1H),8.63(m,2H),7.93(dd,1H),7.87(d,1H),7.72(d,2H),7.27(d,1H),7.20(s,1H),7.09(m,3H),6.93(m,4H),6.40(d,2H),5.99(s,1H),3.83(dd,2H),3.60(s,6H),3.26(m,6H),2.31(m,2H),2.22(m,2H),1.90(br s,1H),1.60(m,2H),1.26(m,4H)。
實例69 1-[金剛烷-1-基]-4-{2-[(1-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡啶-4-亞基)甲基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺 實例69A 4-{4-[2-(1-金剛烷-1-基-3-二苯基胺基甲醯基-1H-吡唑-4-基)-亞苄基]-六氫吡啶-1-基}-苯甲酸乙酯
藉由在實例68B中用1-金剛烷-1-基-4-溴-1H-吡唑-3-甲酸二苯基醯胺代替(3-溴噻吩-2-基)(2,6-二甲氧基苯基)甲酮來製備標題化合物。
實例69B 4-{4-[2-(1-金剛烷-1-基-3-二苯基胺基甲醯基-1H-吡唑-4-基)-亞苄基]-六氫吡啶-1-基}-苯甲酸
藉由在實例50B中用實例69A代替實例50A來製備標題化合物。
實例69C 1-[金剛烷-1-基]-4-{2-[(1-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡啶-4-亞基)甲基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
藉由在實例1B中用實例69B代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.95(s,1H),8.64(m,2H),7.93(dd,1H),7.43(d,2H),7.52(s,1H),7.26(m,4H),7.19(m,4H),7.13(m,3H),6.91(m,6H),5.58(s,1H),3.83(dd,2H),3.47(t,2H),3.25(m,6H),2.23(m,4H),2.07(m,3H),1.89(m,6H),1.62(m,8H),1.26(m,3H)。
實例70 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基(3-苯基丙醯基)胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺 實例70A 4-(4-{2-[八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基(3-苯基丙醯基)胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯
將實例16C(60 mg)、3-苯基丙醯氯(22 mg)及二異丙基乙基胺(0.05 mL)溶解於無水二氯甲烷(3 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用存於二氯甲烷中之0-5%甲醇實施急驟管柱純化來純化殘餘物，獲得標題化合物。
實例70B 4-(4-{2-[八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基(3-苯基丙醯基)胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例2B中用實例70A代替實例2A來製備標題化合物。
實例70C N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基(3-苯基丙醯基)胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例70B代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.03(m,1H),8.64(m,2H),7.93(dd,1H),7.76(d,2H),7.58(s,1H),7.39(m,2H),7.28(d,1H),7.18(m,3H),7.00(m,5H),4.32(m,1H),3.83(m,2H),3.26(m,8H),2.81(m,6H),2.19(m,2H),1.90(m,4H),1.67(m,7H),1.22(m,11H)。
實例71 4-[4-(2-{5-[8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺 實例71A 4-(4-(2-(5-(8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基甲基)噻吩-2-基)亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例68B中用8-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽代替(3-溴噻吩-2-基)(2,6-二甲氧基苯基)甲酮來製備標題化合物。
實例71B 4-(4-(2-(5-(8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基甲基)噻吩-2-基)亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
藉由在實例50B中用實例71A代替實例50A來製備標題化合物。
實例71C 4-[4-(2-{5-[8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-1甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例71B代替實例1A及用實例23A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.54(s,1H),9.36(br s,1H),8.48(d,1H),7.76(dd,1H),7.53(m,3H),7.34(m,3H),7.00(m,1H),6.84(d,2H),6.81(dd,1H),6.44(d,1H),6.37(br s,1H),4.36(d,2H),3.82(m,3H),3.36(m,2H),3.26(m,4H),3.18(m,2H),2.36(m,3H),2.23(m,4H),1.90(m,3H),1.81(m,2H),1.62(m,5H),1.40(m,3H)。
實例72 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]苯甲醯胺 實例72A 4-(4-(4-溴亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例61B中用(4-溴苄基)三苯基溴化鏻代替(2-溴苄基)三苯基溴化鏻來製備標題化合物。
實例72B 4-(4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
將實例72A(40 mg)、(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-胺(100 μl)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基(9.2 mg)、乙酸鈀(II)(2.4 mg)及第三丁醇鈉(14 mg)添加至甲苯(0.2 mL)中，將反應物用氮吹掃且在100℃下加熱過夜。將反應物冷卻，然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮後，藉由管柱層析在矽膠上使用94/6己烷/乙酸乙酯來純化粗製材料。
實例72C 4-(4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
藉由在實例8E中用實例72B代替實例8D來製備標題化合物。
實例72D N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例72C代替實例8E及用實例23A代替實例2D來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.97(br s,1H),8.65(t,1H),8.63(d,1H),7.95(dd,1H),7.76(d,2H),7.28(d,1H),7.06(br s,2H),6.95(d,2H),6.90(v br s,2H),6.26(s,1H),3.85(m,2H),3.50(m,5H),3.33(t,2H),3.25(m,2H),2.38(m,3H),2.00(m,1H),1.94(m,2H),1.80(m,1H),1.60(m,3H),1.25(m,5H),1.21(s,3H),1.09(d,1H),1.00(s,6H)。
實例73 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]苯甲醯胺 實例73A 4-(4-(3-溴亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例61B中用(3-溴苄基)三苯基溴化鏻代替(2-溴苄基)三苯基溴化鏻來製備標題化合物。
實例73B 4-(4-(3-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例72B中用實例73A代替實例72A來製備標題化合物。
實例73C 4-(4-(3-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基胺基)亞苄基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸
藉由在實例8E中用實例73B代替實例8D來製備標題化合物。
實例73D N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例73C代替實例8E及用實例23A代替實例2D來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.00(br s,1H),8.68(t,1H),8.63(d,1H),7.95(dd,1H),7.76(d,2H),7.30(d,1H),7.18(v br s,2H),6.96(d,2H),6.75(v br s,2H),6.26(s,1H),3.85(m,2H),3.50(m,5H),3.37(t,2H),3.25(m,2H),2.40(m,2H),2.37(m,1H),2.00(m,1H),1.94(m,2H),1.80(m,1H),1.60(m,3H),1.25(m,5H),1.20(s,3H),1.12(d,1H),1.00(s,6H)。
實例74 4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-噻吩基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 11.96(s,1H),8.59-8.72(m,2H),7.93(dd,1H),7.72(d,2H),7.64(dd,1H),7.54(d,1H),7.22-7.40(m,4H),7.16(s,1H),6.94(d,2H),6.43(s,1H),3.83(dd,2H),3.53-3.62(m,2H),3.37-3.43(m,4H),3.19-3.29(m,2H),2.40-2.46(m,2H),2.28-2.36(m,2H),1.97(s,2H),1.83-1.93(m,5H),1.55-1.70(m,6H),1.18-1.31(m,2H)。MS(ESI) m/e 888(M-H)-。
實例75 N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺
1H NMR(400 MHz，二甲基亞碸-d6)δppm 11.97(s,1H),8.58-8.71(m,2H),8.08(s,1H),7.89-7.98(m,3H),7.88-7.98(m,3H),7.74(d,2H),7.63-7.71(m,2H),7.24-7.46(m,8H),6.97(d,2H),6.47(s,1H),3.83(dd,2H),3.57-3.67(m,2H),3.38-3.46(m,2H),3.33-3.37(m,2H),3.19-3.29(m,4H),2.40-2.48(m,2H),2.29-2.37(m,2H),1.82-1.98(m,1H),1.61(d,2H),1.16-1.32(m,2H)。MS(ESI) m/e 830(M-H)-。
實例76 N-[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-側氧基-4H-烯-6-基)苯甲醯胺 實例76A 4-(4-側氧基-4H-烯-6-基)苯甲酸
如實例4A中所述使用4-硼酸苯甲酸替代4-(甲氧基羰基)苯基硼酸及用6-溴-4H-烯-4-酮替代1-溴-3-碘苯來製備標題化合物。
實例76B N-[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-側氧基-4H-烯-6-基)苯甲醯胺
如實例1B中所述使用實例76A替代實例1A及用4-[(金剛烷-1-基甲基)胺基]-3-硝基苯磺醯胺替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.95(s,1H),8.52(d,1H),8.40(t,1H),8.33(d,1H),8.25(d,1H),8.15(d,1H),8.00(d,2H),7.89(d,1H),7.73(m,2H),7.16(d,1H),6.40(d,1H),4.03(m,1H),3.13(d,2H),1.99(m,3H),1.65(m,3H),1.58(s,6H)。
實例77 N-[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(1-辛基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺 實例77A 4-碘-1-辛基-1H-吡唑
向NaH(60%，存於礦物油中，271 mg，6.77 mmol)存於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之漿液中添加4-碘-1H-吡唑(1.25 g,6.44 mmol)，且將反應物攪拌30分鐘。隨後添加1-溴辛烷(1.22 mL,7.08 mmol)且將反應物攪拌24小時。將混合物傾倒至水(200 mL)中，且用醚將所得溶液萃取3次。將合併的醚萃取物用水及鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，獲得標題化合物。
實例77B 4-(1-辛基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸
如實例4A中所述使用4-硼酸苯甲酸替代4-(甲氧基羰基)苯基硼酸及用實例77A替代1-溴-3-碘苯來製備標題化合物。
實例77C N-[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(1-辛基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
如實例1B中所述使用實例77B替代實例1A及用4-[(金剛烷-1-基甲基)胺基]-3-硝基苯磺醯胺替代4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.95(s,1H),8.55(d,1H),8.43(t,1H),8.23(s,1H),7.90(m,3H),7.55(d,2H),7.19(d,1H),4.03(m,1H),3.14(d,2H),1.97(m,3H),1.78(t,2H),1.65(m,5H),1.58(s,6H),1.23(br s,10H),0.84(t,3H)。
實例78 4-[5-(4-{[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]胺基甲醯基}苯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]丁酸 實例78A 4-[(金剛烷-1-基甲基)-胺基]-3-硝基-苯磺醯胺
藉由在實例2D中用1-金剛烷甲基胺代替環己基甲基胺來製備標題化合物。
實例78B 4-(5-溴-苯并噻唑-2-基)-丁酸甲酯
將5-溴-2-甲基苯并噻唑(1000 mg)溶解於四氫呋喃(25 mL)中並使用異丙醇/乾冰浴將混合物冷卻至-78℃。添加二異丙基醯胺鋰(1.5 M，存於環己烷中，4.40 mL)，且將溶液在-78℃下攪拌30分鐘。添加3-溴丙酸甲酯(1.20 mL,1836 mg)並將溶液在-78℃下攪拌兩小時。用1 M鹽酸水溶液淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析在矽膠上使用10%乙酸乙酯己烷來純化。
實例78C 4-[2-(3-乙氧基羰基-丙基)-苯并噻唑-5-基]-苯甲酸
將實例78B(275 mg)、4-羧基苯基硼酸(160 mg)、碳酸鈉(2 M水溶液，1.1 mL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(65 mg)添加至已經脫氣並用氮沖洗3次之二甲基甲醯胺(1.5 mL)、乙醇(1.5 mL)及水(0.5 mL)中。將溶液加熱至90℃並攪拌16小時。將溶液冷卻，添加至水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析在矽膠上使用存於乙酸乙酯之5%甲醇來純化，經由用乙醇溶劑實施轉酯化獲得乙基酯產物。
實例78D 4-[5-(4-{4-[(金剛烷-1-基甲基)-胺基]-3-硝基-苯磺醯基胺基羰基}-苯基)-苯并噻唑-2-基]-丁酸乙酯
藉由在實例1B中用實例78C代替實例1A及用實例78A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例78E 4-[5-(4-{[(4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]胺基甲醯基}苯基)-1,3-苯并噻唑-2-基]丁酸
藉由在實例2B中用實例78D代替實例2A來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.52(br s,1H),12.13(br s,1H),8.68(d,1H),8.59(t,1H),8.31(d,1H),8.17(d,1H),8.00-7.91(m,5H),7.78(dd,1H),7.38(d,1H),3.22-3.13(m,4H),2.39(t,2H),2.05(m,2H),1.97(br s,4H),2.66(m,4H),1.58(br s,6H),0.86(m,1H)。
實例79 N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-[(1R,5S)-1,8,8-三甲基-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]苯甲醯胺 實例79A 4-((1R,5S)-1,8,8-三甲基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例8A中用(1R,5S)-1,8,8-三甲基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷代替2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯來製備標題化合物。
實例79B 4-((1R,5S)-1,8,8-三甲基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)苯甲酸
藉由在實例8E中用實例79A代替實例8D來製備標題化合物。
實例79C N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-[(1R,5S)-1,8,8-三甲基-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例41A代替實例2D及用實例79B代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.99(br s,1H),8.63(d,1H),8.28(d,1H),7.95(dd,1H),7.74(d,2H),7.39(d,1H),6.80(d,2H),3.95(m,1H),3.88(m,2H),3.47(m,2H),3.40(d,1H),3.22(d,1H),3.18(d,1H),2.84(d,1H),1.90(m,4H),1.62(m,4H),1.40(m,1H),0.92(s,3H),0.90(s,6H)。
實例80 6-{3-[金剛烷-1-基]-4-甲氧基苯基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-萘甲醯胺
藉由在實例1B中用6-(3-金剛烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-萘-2-甲酸代替實例1A及用實例2D代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.57(br s,1H),8.70(d,1H),8.65(t,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,1H),8.06(d,1H),8.00(dd,1H),7.88(m,2H),7.66(dd,1H),7.58(d,1H),7.28(d,1H),7.13(d,1H),3.87(s,3H),2.63(br s,6H),2.07(br s,4H),1.78-1.62(m,12H),1.26-1.15(m,4H),1.01(t,2H)。
實例81 4-{4-[金剛烷-1-基乙醯基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺 實例81A 4-[4-(金剛烷-1-基乙醯基)六氫吡嗪-1-基]苯甲酸
藉由在實例8E中用實例58A代替實例8D來製備標題化合物。
實例81B 4-{4-[金剛烷-1-基乙醯基]六氫吡嗪-1-基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例8F中用實例41A代替實例2D及用實例81A代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.05(br s,1H),8.64(d,1H),8.30(d,1H),7.95(dd,1H),7.76(d,2H),7.40(d,1H),6.95(d,2H),3.94(m,1H),3.87(m,2H),3.60(m,4H),3.45(m,2H),3.29(m,4H),2.15(s,2H),1.90(m,5H),1.60(m,14H)。
實例82 4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺 實例82A 4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}苯甲酸乙酯
藉由在實例50A中用1-金剛烷甲基胺代替(2-金剛烷基甲基)胺鹽酸鹽來製備標題化合物。
實例82B 4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}苯甲酸
藉由在實例50B中用實例82A代替實例50A來製備標題化合物。
實例82C 4-{[金剛烷-1-基甲基]胺基}-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例82B代替實例1A及用實例41A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例83 N-{1-[4-({[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}胺基甲醯基)苯基]六氫吡啶-4-基}金剛烷-1-甲醯胺 實例83A 4-(4-(第三丁氧基羰基胺基)六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例8A中用六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁基酯代替2,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯來製備標題化合物。
實例83B 4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例11B中用實例83A代替實例11A來製備標題化合物。
實例83C 4-{4-[(金剛烷-1-基羰基)胺基]六氫吡啶-1-基}苯甲酸乙酯
藉由在實例8C中用實例83B代替實例8B來製備標題化合物。
實例83D 4-{4-[(金剛烷-1-基羰基)胺基]六氫吡啶-1-基}苯甲酸
藉由在實例8E中用實例83C代替實例8D來製備標題化合物。
實例83E N-{1-[4-({[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}胺基甲醯基)苯基]六氫吡啶-4-基}金剛烷-1-甲醯胺
藉由在實例8F中用實例41A代替實例2D及用實例83D代替實例8E來製備標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.00(br s,1H),8.64(d,1H),8.30(d,1H),7.95(dd,1H),7.76(d,2H),7.39(d,1H),7.10(d,1H),6.92(d,2H),3.90(m,6H),3.45(m,2H),2.92(m,2H),1.90(br s,6H),1.70(m,15H),1.45(m,2H)。
實例84 4-[金剛烷-2-基胺基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺 實例84A 4-[金剛烷-2-基胺基]苯甲酸乙酯
藉由在實例50A中用2-金剛烷鹽酸鹽胺代替(2-金剛烷基甲基)胺鹽酸鹽來製備標題化合物。
實例84B 4-[金剛烷-2-基胺基]苯甲酸
藉由在實例50B中用實例84A代替實例50A來製備標題化合物。
實例84C 4-[金剛烷-2-基胺基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例84B代替實例1A及用實例41A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ11.82(s,1H),8.63(d,1H),8.29(d,1H),7.94(dd,1H),7.61(d,2H),7.38(d,1H),6.64(d,2H),3.95(m,1H),3.88(m,2H),3.36(m,1H),3.47(m,2H),2.01(m,2H),1.92(m,4H),1.83(m,6H),1.70(m,4H),1.50(m,2H)。
實例85 N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]氧基}苯甲醯胺 實例85A 4-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基氧基)苯甲酸乙酯
將4-碘苯甲酸乙酯(276 mg)、(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-醇(154 mg)、1,10-菲咯啉(36 mg)、碘化銅(19 mg)及碳酸銫(652 mg)合併於甲苯(0.5 mL)中。將反應物於120℃下加熱36小時。將反應混合物除熱，冷卻，用乙酸乙酯稀釋並傾倒至水中。用水及鹽水徹底洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由急驟層析用95/5己烷/醚洗脫來純化粗製材料。
實例85B 4-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-基氧基)苯甲酸
藉由在實例50B中用實例85A代替實例50A來製備標題化合物。
實例85C N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]氧基}苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例85B代替實例1A及用實例41A代替4-氯-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞碸-d6)δ12.26(br s,1H),8.66(d,1H),8.30(d,1H),7.95(dd,1H),7.82(d,2H),7.40(d,1H),7.03(d,2H),4.67(m,1H),3.96(m,1H),3.88(m,2H),3.47(m,3H),2.65(m,1H),2.36(m,1H),2.25(m,1H),1.93(m,3H),1.85(m,1H),1.64(m,3H),1.23(s,3H),1.10(d,3H),0.99(s,3H)。

Claims (5)

  1. 一種化合物或其治療上可接受之鹽，其中該化合物係選自以下組成之群：4-(4-{乙醯基[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{苯甲醯基[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(苯基乙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-{(3-苯基丙基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}聯苯-4-甲醯胺；4-(4-{[(1R,5R)-3-溴-5-甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺； N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[3,5-二甲基金剛烷-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]苯甲醯胺；4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-3-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[(2-{[金剛烷-2-基甲基]胺基}-5,5-二甲基環己基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[(5,5-二甲基-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}環己基)甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基) 苯甲醯胺；4-{4-[2-(3-氮雜二環[3.2.2]壬-3-基)-5-硝基苄基]六氫吡嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；1-[金剛烷-1-基]-4-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；4-(4-{2-[2-(金剛烷-1-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-(金剛烷-2-基)-6-甲基-8-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺；4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[5,5,6-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；N-苄基-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫- 2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}苄基)六氫吡嗪-1-基]苯甲醯胺；4-(4-{2-[3-氮雜二環[3.2.2]壬-3-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[三環[4.3.1.13,8]十一-4-烯-4-基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-苯基二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；N-(金剛烷-1-基甲基)-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基 甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；N-環丙基-7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲醯胺；7,7-二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}二環[2.2.1]庚-2-烯-1-甲酸；4-[4-(2-{5-[8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基甲基]六氫吡嗪-1-基}-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{2-[金剛烷-1-基]-2-側氧基乙基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺；4-{4-[金剛烷-1-基]六氫吡嗪-1-基}-N-({4-[(環己基甲 基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-{4-[3,5-二甲基金剛烷-1-基]六氫吡嗪-1-基}苯甲醯胺；4-(4-{2-[金剛烷-1-基]乙基}六氫吡嗪-1-基)-N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(環己基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4'-({(3-苯基丙醯基)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}甲基)聯苯-4-甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-噻吩基}苄基)六氫吡嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；1-[金剛烷-1-基]-4-{2-[(1-{4-[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基甲醯基]苯基}六氫吡啶-4-亞基)甲基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[八氫-1H-4,7-甲橋茚-5-基(3-苯基丙醯基)胺基]苄基}六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺；4-[4-(2-{5-[8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-噻吩基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺； N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]苯甲醯胺；N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]胺基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]苯甲醯胺；及4-[4-(2-{5-[4-(金剛烷-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-噻吩基}亞苄基)六氫吡啶-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺。
  2. N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]亞苄基}六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺或其治療上可接受之鹽。
  3. 一種組合物，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該組合物包含賦形劑及治療有效量之如請求項1或2之化合物或其治療上可接受之鹽。
  4. 一種如請求項1或2之化合物或其治療上可接受之鹽於製造治療以下疾病之藥物之用途：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸 癌、食管癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴樣惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌。
  5. 如請求項4之用途，其中該藥物進一步包含一或多種額外治療劑。
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