JP6423425B2 - 結晶性ブロモドメインインヒビター - Google Patents
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Description
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドは、結晶形態IIと称される結晶形態として製造されうる。本明細書中で用いる化合物の結晶形態は、同じ化学的実体であるが異なる結晶配置のものを意味する。N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドはヒトBRD4のインヒビターであり、乳癌細胞系MX−1の増殖のインヒビターである。
湾曲位置感受性検出器および平行ビーム光学系を備えたG3000回折計(Inel Corp.,Artenay,France)を使用して、PXRDデータを集めた。該回折計は、40kVおよび30mAで銅陽極管(1.5kWファインフォーカス)を使用して作動させた。入射ビームゲルマニウムモノクロメータは単色放射をもたらした。該回折計は、1°の間隔で減衰直接ビームを使用して較正した。シリコン粉末線位置基準標準(NIST 640c)を使用して較正を確認した。シンフォニックス(Symphonix)ソフトウェア(Inel Corp.,Artenay,France)を使用して該装置をコンピュータ制御し、ジェイド(Jade)ソフトウェア(バージョン9,Materials Data,Inc.,Livermore,CA)を使用してデータを分析した。サンプルをアルミニウムサンプルホルダー上に装填し、スライドガラスで平らにした。40kVおよび30mAで作動するX線管を使用して銅Kα1 X線を該サンプルに照射した。
ユニバーサル・アナリシス(Universal Analysis 2000ソフトウェア(バージョン4.5A,TA Instruments,New Castle,DE)を備えたDSC(Q−2000,TA Instruments,New Castle,DE)を使用してDSC熱トレースを決定した。ビフェニル、インジウムおよびスズ標準を使用して温度軸を較正した。インジウムを使用してセル定数を較正した。特に示されていない限り、サンプル(2〜5mg)を換気アルミニウムパン内に封入し、該研究中に50ml/分の窒素気流下で10℃/分の速度で加熱した。
データ分析装置(Universal Analysis 2000,バージョン4.5A,TA Instruments,New Castle,DE)を備えた熱バランス(Q−500,TA Instruments,New Castle,DE)でTGAトレースを収集した。実験中、炉を窒素で60ml/分でパージする一方、バランスチャンバーを40mL/分でパージした。アルミニウムおよびニッケルのキュリー点を用いてTGA炉の温度を較正した。サンプルサイズは2〜20mgの範囲であり、10℃/分の加熱速度を用いた。
ジメチルスルホキシド(75mL)中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(15g,68mmol)、2,4−ジフルオロフェノール(7.82mL,82mmol)および炭酸セシウム(26.7g,82mmol)の混合物を110℃で1時間加熱した。該反応混合物を外界温度に冷却し、水(1000mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1000mL)を加えた。該混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合せた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、濾過し、減圧下で濃縮して2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−ニトロベンゼン(22.5g,定量的)を得た。
テトラヒドロフラン(117mL)、エタノール(117mL)および水(39.0mL)中の2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−ニトロベンゼン(22.5g,68.2mmol)、鉄粉末(19.04g,341mmol)および塩化アンモニウム(7.30g,136mmol)の混合物を100℃の還流下で2時間加熱した。該反応混合物を還流温度の直下まで冷却し、セライトで濾過し、濾過ケークを加温メタノール(3×50mL)で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)でpH8に中和した。該混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合せた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン勾配0〜15%)により精製して3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)アニリン(16.8g,収率82%)を得た。
5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチル−3−ニトロピリジン(15.0g,60.7mmol)をジメチルホルムアミド(300mL)に溶解し、リチウムメタノラート(6.07mL,6.07mmol,1M)を加えた。該反応混合物を100℃に加熱した。この混合物に1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(64.5mL,486mmol)を10分かけて加えた。該反応混合物を95℃で16時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水を注意深く加えた(300mL、発熱)。得られた沈殿物を真空濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて(E)−2−(5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエテンアミン(13.9g,45.9mmol,収率76%)を得た。
(E)−2−(5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエテンアミン(13.9g,45.8mmol)および酢酸エチル(150mL)をステンレス鋼圧力ボトル内のRa−Ni 2800(エタノールで予め洗浄されたもの)、水スラリー(6.9g,118mmol)に加え、30psiの水素および室温で30分間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、固体を濾過により集めて4−ブロモ−7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(5.82g)を得た。母液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで再びトリチュレートし、濾過して追加的な1.63gの4−ブロモ−7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジンを得た。合計収量=7.45g,収率72%。
ジメチルホルムアミド(235mL)中の4−ブロモ−7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(7.42g,32.7mmol)の溶液を室温で撹拌した。この溶液に水素化ナトリウム(1.18g,油中の60%分散液1.96g,49.0mmol)を加え、該反応混合物を10分間撹拌した。ついでp−トルエンスルホニルクロリド(9.35g,49.0mmol)を滴下し、該混合物を窒素下、室温で16時間撹拌した。該反応混合物を水で注意深くクエンチし、得られたベージュ色固体をブフナー漏斗上の真空濾過により集め、水で洗浄した。該固体を集め、50℃の真空オーブン内で乾燥させて12.4g(100%)の4−ブロモ−7−メトキシ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジンを得た。
ジオキサン(140mL)中の4−ブロモ−7−メトキシ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(12.4g,32.6mmol)の溶液を室温で撹拌した。この溶液にジオキサン(140mL)中の4M HClを加えた。該反応混合物を40℃で16時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、追加的なジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて4−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(11.23g,30.6mmol,収率94%)をベージュ色固体として得た。
水素化ナトリウム(0.875g,36.5mmol,60%油分散液1.46g)を窒素下のジメチルホルムアミド(217mL)中の4−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(11.2g,30.4mmol)の撹拌溶液に加えた。30分後、ヨードメタン(2.27mL,36.5mmol)を加え、該溶液を室温で3時間撹拌した。水(250mL)の添加直後に沈殿物が生じた。該沈殿物を真空濾過により集め、水(50mL)で洗浄し、55℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて11.2gの4−ブロモ−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(96%)を得た。
4−ブロモ−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(6.55g,17.2mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(8.73g,34.4mmol)、酢酸カリウム(3.71g,37.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.393g,0.430mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルビフェニル(X−PHOS,0.819g,1.72mmol)を合わせ、撹拌しながら1時間にわたってアルゴンを注入した。ジオキサン(86mL)に1時間にわたって窒素を注入し、これをカニューレを経由して該固体成分に移し、該混合物をアルゴン下、80℃で5時間撹拌した。該反応混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水との間に分配させ、セライトで濾過した。酢酸エチル層をブラインで2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の25〜80% 酢酸エチル)により精製した。クロマトグラフィーから得られた物質を最小量のヘキサン(30mL)でトリチュレートし、粒状固体を濾過により集め、最小量のヘキサンで洗浄し、一定質量まで乾燥させて6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(5.4g,73%)を得た。
ジオキサン(50mL)および水(12.5mL)中の3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)アニリン(5.0g,11.67mmol)、6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(3.85g,12.84mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.399g,1.366mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.321g,0.350mmol)およびリン酸カリウム(6.19g,29.2mmol)の混合物を脱気させ、窒素を数回最充填した。該反応混合物を60℃で16時間加熱し、ついで外界温度に冷却した。該反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。水層を追加的な酢酸エチルで3回抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して4−(5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(4.40g,収率72.3%)を得た。
ジクロロメタン(50mL)中の4−(5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(4.35g,8.34mmol)の溶液を0℃に冷却した。この溶液にエタンスルホニルクロリド(2.37mL,25.0mmol)を加えた。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させた。水層を追加的な酢酸エチルで2回抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製してN−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)−N−(エチルスルホニル)エタンスルホンアミド(5.34g,収率91%)を得た。
テトラヒドロフラン(60mL)および水(30mL)中のN−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)−N−(エチルスルホニル)エタンスルホンアミド(5.3g,7.5mmol)、水酸化カリウム(8.43g,150mmol)およびN,N,N−トリメチルヘキサデカン−1−アミニウムブロミド(0.137g,0.375mmol)の混合物を90℃で16時間加熱した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配させた。水層を、10% HClを使用してpH=7に中和した。ついで水層を酢酸エチルで中和した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。残渣を20mlのアセトニトリルでトリチュレートしてN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド形態I(2.82g,収率82%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.23(t,J=7.3Hz,3H),3.11(q,J=7.3Hz,2H),3.53(s,3H),6.27−6.22(m,1H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),7.13−6.93(m,2H),7.19(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.32−7.25(m,2H),7.42−7.31(m,2H),9.77(s,1H),12.04(bs,1H).MS(ESI+)m/z 460.1(M+H)+。
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)アニリン(3.24g,10.80mmol)およびトリエチルアミン(4.37g,43.2mmol)をジクロロメタン(48.1mL)中、外界温度で撹拌した。エタンスルホニルクロリド(4.16g,32.4mmol)を滴下し、該溶液を外界温度で1時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン(24mL)および水酸化ナトリウム(10% w/v,12mL,0.427mmol)を加え、該溶液を70℃に1時間加熱した。該溶液をNH4Cl(200mL)で約7のpHに中和した。水層を酢酸エチル(3×125mL)で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(無水MgSO4)させ、濾過し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50% 酢酸エチル/石油エーテル勾配)により精製してN−(3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド(1.4g,3.57mmol,収率33.1%)を得た。
6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(6.00g,14.0mmol)、N−(3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド(5.77g,14.7mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.205g,0.700mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.321g,0.350mmol)およびリン酸カリウム(2.97g,14.0mmol)の混合物を合わせ、アルゴンを30分間注入した。ジオキサン(60mL)および水(15mL)の混合物に窒素を30分間注入し、これをシリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。該反応混合物を60℃で2時間撹拌し、外界温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、シリカゲル(2〜4g)で45分間処理し、濾過し、濃縮してN−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)エタンスルホンアミド(8g,13.04mmol,収率93%)を得た。
N−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)エタンスルホンアミド(8.0g,13mmol)、N,N,N−トリメチルヘキサデカン−1−アミニウムブロミド(0.238g,0.652mmol)および水酸化カリウム(11.9g,211mmol)をテトラヒドロフラン(66mL)および水(22mL)中で合わせ、該混合物を100℃で14時間加熱した。該反応混合物を外界温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配させ、濃HClの注意深い添加によりpHを約7に調節した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、乾燥(水性Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に懸濁させ、還流下で4時間加熱し、ついで室温に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、ジクロロメタンおよびヘキサンで洗浄してN−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)エタンスルホンアミド形態Iおよび形態II(4.2g,9.14mmol,収率70.1%)の混合物を得た。
工程3Bからの形態Iおよび形態IIの混合物の一部(7.5g,16.32mmol)を沸騰酢酸エチル(1500mL)およびエタノール(50mL)の溶媒混合物に溶解した。加熱を中断し、その熱い溶液を3−メルカプトプロピル官能基化シリカゲル(Aldrich,カタログ番号538086,10g)およびDarco G−60(10g)で処理し、20分間撹拌し、深さ0.5インチのセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体を還流エタノール(150mL)中で2時間撹拌し、外界温度に冷却し、固体を濾過により集め、一定質量(6.517g,87%回収)まで乾燥させてN−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)エタンスルホンアミド形態IIを得た。
Claims (22)
- N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの単離された結晶形態であって、結晶形態が、6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°および27.3°からなる群から選択される3以上の2θピーク値±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態。
- N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの単離された結晶形態であって、結晶形態が、以下の2θピーク値±0.2:6.2°、9.0°、11.0°、12.3°、12.6°、13.1°、14.1°、15.6°、16.4°、16.5°、16.9°、17.8°、18.1°、18.3°、18.9°、20.4°、21.1°、21.6°、21.8°、22.1°、22.9°、23.2°、24.4°、24.7°、25.6°、26.3°、27.0°および27.3°を含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態。
- 6.2°、9.0°、12.3°、12.6、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°および27.3°からなる群から選択される3、4、5または6個の2θピーク値±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1記載の結晶形態。
- 6.2°、9.0°、12.3°、12.6、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°および27.3°からなる群から選択される6個の2θピーク値±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1記載の結晶形態。
- 6.2°、9.0°、12.3°、12.6、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°および27.3°からなる群から選択される5個の2θピーク値±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1記載の結晶形態。
- 6.2°、9.0°、12.3°、12.6、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°および27.3°からなる群から選択される4個の2θピーク値±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1記載の結晶形態。
- 6.2°、9.0°、12.3°、12.6、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°および27.3°からなる群から選択される3個の2θピーク値±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1記載の結晶形態。
- 以下の2θピーク値±0.2:6.2°、9.0°、12.3°、12.6°および15.6°を含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1記載の結晶形態。
- 以下の2θピーク値±0.2:22.1°、25.6°、26.3°、27.0°および27.3°を含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1記載の結晶形態。
- 240〜242℃の示差走査熱量測定サーモグラム吸熱を有する、請求項1記載の結晶形態。
- 約241℃の示差走査熱量測定サーモグラム吸熱を有する、請求項1記載の結晶形態。
- 請求項1記載のN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの単離された結晶形態および少なくとも1つの医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1記載のN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも1つの医薬上許容される担体とを含む、対象における癌を治療するための医薬組成物。
- 癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、異常増殖性変化(異形成および化生)、胎生期癌、子宮体癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞由来のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT正中癌(NMC)、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項13記載の医薬組成物。
- N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの単離結晶形態を医薬上許容される担体と混合することを含む、N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドと医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の製造方法であって、結晶形態が、6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°および27.3°からなる群から選択される3以上の2θピーク値±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する、製造方法。
- 90%(w/w)を超えるN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの結晶形態IIを含む組成物であって、結晶形態が、6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°および27.3°からなる群から選択される3以上の2θピーク値±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する、組成物。
- 請求項1記載のN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも1つの医薬上許容される担体とを含む、対象における急性腎疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、急性腎疾患または状態が、虚血−再灌流誘発性腎疾患、心臓および大手術誘発性腎疾患、経皮的冠動脈介入誘発性腎疾患、放射線造影剤誘発性腎疾患、敗血症誘発性腎疾患、肺炎誘発性腎疾患および薬物毒性誘発性腎疾患からなる群から選択される、医薬組成物。
- 請求項1記載のN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも1つの医薬上許容される担体とを含む、対象における慢性腎疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、慢性腎疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、HIV関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、IgA腎症、巣状分節糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および管状間質性腎炎からなる群から選択される、医薬組成物。
- 請求項1記載のN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも1つの医薬上許容される担体とを含む、対象における疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、疾患または状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心臓肥大、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、医薬組成物。
- 請求項1記載のN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも1つの医薬上許容される担体とを含む、対象における後天性免疫不全症候群(エイズ)を治療するための医薬組成物。
- 請求項1記載のN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも1つの医薬上許容される担体とを含む、対象における疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、疾患または状態が、肥満症、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、II型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害からなる群から選択される、医薬組成物。
- 請求項1記載のN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも1つの医薬上許容される担体とを含む、男性対象における避妊の医薬組成物。
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