SA111320683B1 - معززات من n-اسيل سلفوناميد لموت الخلايا المبرمج - Google Patents

معززات من n-اسيل سلفوناميد لموت الخلايا المبرمج Download PDF

Info

Publication number
SA111320683B1
SA111320683B1 SA111320683A SA111320683A SA111320683B1 SA 111320683 B1 SA111320683 B1 SA 111320683B1 SA 111320683 A SA111320683 A SA 111320683A SA 111320683 A SA111320683 A SA 111320683A SA 111320683 B1 SA111320683 B1 SA 111320683B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
methyl
phenylthio
chlorobiphenyl
formula
Prior art date
Application number
SA111320683A
Other languages
English (en)
Inventor
روبيرت بروس ديبولد
ثوماس جيرو
بول جروفير
شان هوانج
ستيفانوس ايونيديس
جمال كارلوس سيه
كلاود اوجو
جيفري جيلبيرت فارنيس
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44528349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA111320683(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA111320683B1 publication Critical patent/SA111320683B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I)

Description

ااا معززات من 17-اسيل سلفوناميد لموت الخلايا المبرمج ‎N-acylsulfonamide apoptosis promoters‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة؛ وتركيباتها الصيدلانية» وطرق استخدامها. بالإضافة إلى . © ذلك؛ يتعلق الاختراع بطرق علاجية لعلاج والوقاية من أنوا ع السرطان ‎treatment and prevention‏
Ade ‏واستخدام تلك المركبات في تصنيع أدوية تُستخدم في علاج السرطان والوقاية‎ cancers تلاشي الخلايا عملية تمر الخلية من خلالها بموت مبرمج استجابة ‎aid‏ التغذية ‎undergoes‏ stress ‏أو إشارات ضغط‎ ¢ programmed cell death in response to nutrient deprivation ‎signals‏ » أو إشارات مستقبل الموت ‎death receptor signaling‏ + أو ‎(DNA ab‏ أو العلاج ‎٠‏ بعوامل مستهدفة جديدة أى سامة ‎treatment with novel targeted or cytotoxic agents‏ أو أي ‏نوع من أنواع الأذى من البيئة الخارجية. وقد تم تحديد صورتين من تلاشي الخلايا: مسار داخل ‏الجسم أو خاص بالحبيبات الخيطية (متقدري) ‎mitochondrial pathway involving members‏ في ‏الخلية الذي يشمل أفراد في عائلة 3012 البروتينية وبروتينات 3113 فقط» ومسار خارجي ‎Cus‏ ‏تثير الإشارات الصادرة عن مجال الموت تنشيط تعاقب ‎caspase‏ عن طريق تنظيم أفراد عائلة ‎٠‏ البروتين ‎-inhibitor of apoptosis (IAP)‏ ‏تعد عائلة 3012 للبروتينات المحتوية على ‎«<BH-3‏ والمشتملة على ‎Mel-5 + Bel-Xp 5 «Bel-2‏ ‎Bcl-Aly « Bel-wg <1‏ (المعروفة كذلك ‎Bfl-14‏ ( عائلة جزيئات محورة تدخل في تتظيم التحكم ‏في تلاشي الخلايا المتقدري ‎family of adaptor molecules‏ في مختلف أنواع الخلايا (التي تظهر
‎١‏ ال في ‎.))١(‏ وتعتبر عائلة 3012 ‎diay‏ عامة مضادة لتلاشي الخلايا لأنها ترتبط وتبطل نشاط أعضاء تلاشي الخلايا لعائلة ‎BH3‏ فقط؛ ‎Ly‏ في ذلك ‎Bim‏ ؛ ‎Puma » tBid‏ وبروتينات المؤثرات متعددة المجالات ‎Bax y Bak‏ ويعمل ‎Bim‏ ؛ ‎tBid‏ بدورهما على تسهيل معالجة ‎Bax Bak‏ ب ‎oligomerization‏ وتنشيطها في الغشاء الخارجي المتقدري ألتي من خلالها يتم إطلاق ‎Smac‏ و © = ع ‎cytochrome‏ في العصارة الخلوية. ويثير إطلاق » ع:066:00”«تنشيط تعاقب ‎caspase‏ عن طريق تكوين معقد مع ‎cApafil‏ يُسمى بروتين تلاشي الخلايا الرباعي؛ والذي يؤدي في النهاية إل موت الخلية المتلاشية. وتزيد مجموعة أخرى من بروتينات 3113 فقط» "الحراس" زيادة متحكم فيها عن طريق مجموعة من آليات الانتساخ وبعد الترجمية استجابة للمثيرات المؤيدة للتلاشي السابق ذكرها. وهذه البروتينات؛ بما في ذلك ‎Bik » Bad » Bmf » Noxa‏ ؛ وعل11 ترتبط بشكل انتقائي ‎٠‏ بأعضاء معينة من 38012 وتعدل توازن الأعضاء الحرةٍ والمربوطة المؤيدة للتلاشي؛ من خلال عملية لإثارة الحساسية (الارتباط بأعضاء عائلة 3012 المضادة للتلاشي) والخفض (استبدال ‎Bim‏ ‎Bax Baks «Bid ٠‏ _المربوطة)؛ والسماح بحدوث إنفاذية الغشاء المتقدري الخارجي ‎-mitochondrial membrane (MOMP)‏ في الخلايا الصحيحة؛ء يضمن توازن البروتينات المؤيدة والمضادة لتلاشي ‎DAY‏ احتجاز تلاشي الخلايا لحين الحاجة. ‎Vo‏ غالياً ما توجد أعضاء عائلة 3012 المضادة للخلايا تزيد زيادة متحكم فيها في أنواع السرطان وقد ارتبطت بكل من مرحلة المرض والتكهن. وقد ارتبط فرط التعبير عن ‎Bel-2‏ .301-75 و ‎Mcl-1‏ ‏بمقاومة العوامل العلاجية الشائعة والاستراتيجيات التي تستهدف أفراد عائلة 3012 يمكنها استعادة الحساسية للعوامل السامة للخلايا عن طريق إعادة قدرة خلية الورم على إجراء تلاشي الخلايا. ويؤدي ‎Js‏ المكان (14:18()132:031) المشتمل على 3012 و1611 إلى فرط التعبير عن بروتين ‎Ye‏ 30-2 وعادة ما يتم استخدامه في الأورام دموية ‎Jie Land)‏ ورم هودجينج اللميفاوي ‎Hodgkin's‏ ‎Lymphomas‏ (7-؟؛). وحتى في غياب نقل الموضع؛ فإن التعبير عن عائلة 3012 ‎We‏ ما
- ا
يكون غير منظم (70؛ ©- ‎L(A‏ كما يتم التفكير في تضخيمات .301-76 و ‎Mel-1‏ في العديد من
أنواع الورم (- ‎)١١‏ مثلاً بتتشيط ‎NFKB‏ أو بكبت أنواع معينة من ‎RNA‏ الدقيقة ‎(VY)‏ ‏في عدد من ‎(Fin FUP‏ اللوكيميا الليمفاوية الحادة ‎chronic lymphocytic leukemia (CLL)‏ ‎(Yo IY oY)‏ وسرطان الرئة صغير ‎»)٠١( small cell lung cancer (SCLC) WAY‏ وسرطان © البرومتاتا ‎prostate cancer‏ (7١١)؛‏ والتعبير عن ‎Bel-2‏ هو مؤشر مستقل لضعف التكهن. وفي أنواع أورام ‎Bel-Xp ce Jie gal‏ لسرطان القولون ‎colon cancer‏ والمستقيم يرتبط التعبير بالدرجة والمرحلة ‎(VA)‏ في سرطان الخلايا الكبدية يكون التعبير عن .1301-75 علامة مستقلة عن ضعف البقاء العام والخالي من المرض ‎.)١9(‏ كما ارتبط التعبير عن 1401-1 بالمرحلة في ‎CLL‏ ‏وبالتكهن؛ على سبيل المثال في الأورام النخاعية ‎melanoma‏ ؛ وأورام المبيض والمعدة ‎ovarian‏ ‎(YY=Y+) and gastric tumors +‏ لقد كانت هناك زيادة في أعضاء عائلة 3012 ومن المعتقد أنها تفسر جزئياً على الأقل مقاومة المركبات المحاكية ‎BH-3 J‏ التي تستهدف ‎(Sls « Bel-Als « Bel-w » Bel-Xp «Bel-2‏ ليس ‎YY) 1461-1‏ 76). ومن هناء بالنسبة للعديد من أنواع السرطان؛ قد يكون من المرغوب فيه عمل توليفة من محاكي ‎BH-3‏ انثقائي مع عامل آخر يستهدف المحور ‎Bim/Noxa/Mel-1‏ لضمان ‎٠‏ إحداث تلاشي الخلايا وارتداد الورم ‎-ensure apoptosis induction and tumor regression‏ ومن أمثلة تلك العوامل؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ عوامل العلاج الكيميائي السامة ‎(OAT‏
ومثبطات ‎proteasome‏ ¢ ومثبطات 5077 ومثبطات مسار ‎-MEK/ERK‏
(1) Chipuk JE, Moldoveanu T, Llambi F, Parsons MJ, Green DR.
The BCL-2 family reunion.
Mol.Cell 2010 Feb 12;37(3):299-310. (2) Majid A, Tsoulakis O, Walewska R, Gesk S, Siebert R, Kennedy DB, et al.
BCL2 ص١‎
_ o — expression in chronic lymphocytic leukemia: lack of association with the BCL2 938A>C promoter single nucleotide polymorphism. Blood 2008 Jan 15;111(2):874-877. (3) Otake Y, Soundararajan S, Sengupta TK, Kio EA, Smith JC, Pineda-Roman M, et al. Overexpression of nucleolin in chronic lymphocytic leukemia cells induces stabilization of bcl2 mRNA. Blood 2007 Apr 1;109(7):3069-3075. 8 (4) Nagy B, Lundan T, Larramendy ML, Aalto Y, Zhu Y, Niini T, et al. Abnormal expression of apoptosis-related genes in haematological malignancies: overexpression of MYC is poor prognostic sign in mantle cell lymphoma. Br.J.Haematol. 2003
Feb;120(3):434-441. (5) Dierlamm J. Murga Penas EM. Bentink S. Wessendorf S. Berger H. Hummel M. ٠١
Klapper W. Lenze D. Rosenwald A. Haralambieva E. Ott 6. Cogliatti SB. Moller P.
Schwaenen C. Stein H. Loffler M. Spang R. Trumper L. Siebert R. Deutsche Krebshilfe :
Network Project "Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas". Gain of chromosome region 18q21 including the MALT] gene is associated with the activated
B-cell-like gene expression subtype and increased 3012 gene dosage and protein Ye expression in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica 2008 May;93(5):688-696. (6) Gascoyne RD, Adomat SA, Krajewski S, Krajewska M, Horsman DE, Tolcher AW, et al. Prognostic significance of Bcl-2 protein expression and Bcl-2 gene rearrangement in diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1997 Jul 1 ;90(1):244-251.
١1 (7) Igbal J, Neppalli VT, Wright G, Dave BJ, Horsman DE, Rosenwald A, et al. BCL2 expression is a prognostic marker for the activated B-cell-like type of diffuse large B- cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2006 Feb 20;24(6):961-968. (8) Kramer MH, Hermans J, Wijburg E, Philippo K, Geelen E, van Krieken JH, et al.
Clinical relevance of BCL2, BCL6, and MYC rearrangements in diffuse large B-cell © lymphoma. Blood 1998 Nov 1;92(9):3152-3162. (9) Largo C, Alvarez S, Saez B, Blesa D, Martin-Subero J, Gonzalez-Garcia I, et al.
Identification of overexpressed genes in frequently gained/amplified chromosome regions in multiple myeloma. Haematologica 2006 February 1;91 (2):184-191. (10) Lombardi L, Poretti G, Mattioli M, Fabris S, Agnelli ‏مآ‎ Bicciato S, et al. Molecular ٠١ characterization of human multiple myeloma cell lines by integrative genomics: Insights into the biology of the disease. Genes, Chromosomes and Cancer 2007;46(3):226-238. (11) Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, Wei G, Raychaudhuri S, Donovan J, etal.
The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature 2010
Feb 18;463(7283):899-905. Yo (12) Calin GA, Cimmino A, Fabbri M, Ferracin M, Wojcik SE, Shimizu M, et al. MiR- 15a and miR-16-1 cluster functions in human leukemia. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 2008 Apr 1;105(13):5166-5171. (13) Aalto Y, El-Rifa W, Vilpo ‏مآ‎ Ollila J, Nagy B, Vihinen M, et al. Distinct gene
ا ‎expression profiling in chronic lymphocytic leukemia with 1123 deletion.
Leukemia‏ ‎Nov;15(11):1721-1728.‏ 2001 ‎Faderl S, Keating MJ, Do KA, Liang SY, Kantarjian HM, O'Brien S, et al.‏ )14( ‎Expression profile of 11 proteins and their prognostic significance in patients with‏ ‎chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leukemia 2002 Jun;16(6):1045-1052. ©‏ ‎Robertson LE, Plunkett W, McConnell K, Keating MJ, McDonnell TJ.
Bel-2‏ )15( ‎expression in chronic lymphocytic leukemia and its correlation with the induction of‏ ‎apoptosis and clinical outcome.
Leukemia 1996 Mar;1 0(3):456-459.‏ ‎llievska Poposka B, Smickova S, Jovanovska Crvenkovska S, Zafirovska‏ )16( ‎Ivanovska B, Stefanovski T, Petrusevska 6. Bcl-2 as a prognostic factor for survival in ٠‏ ‎small-cell lung cancer.
Makedonska Akademija na Naukite i Umetnostite Oddelenie Za‏ ‎Bioloshki i Meditsinski Nauki Prilozi 2008 Dec;29(2):281-293.‏ ‎Szende B, Romics I, Torda I, Bely M, Szegedi Z, Lovasz 5. Apoptosis, mitosis,‏ )17( ‎p53, bel(2), Ki-67 and clinical outcome in prostate carcinoma treated by androgen‏ ‎ablation.
Urol.Int. 1999;63(2):115-119. Yo‏ ‎Zhang YL, Pang LQ, Wu Y, Wang XY, Wang CQ, Fan Y.
Significance of Bcl-xL‏ )18( ‎in human colon carcinoma.
World J.Gastroenterol. 2008 May 21;14(19):3069-3073.‏ ‎Nardone G, Rocco A, Vaira D, Staibano S, Budillon A, Tatangelo F, et al.‏ )19( ‎Expression of COX-2, mPGE-synthasel, MDR-1 (P-gp), and Bcl-xL: a molecular‏ ‎pathway of H pylori-related gastric carcinogenesis.
J.Pathol. 2004 Mar;202(3):305-312. Ye.‏
دام (20) Wacheck V, Cejka D, Sieghart W, Losert D, Strommer S, Crevenna R, et al. Mcl-1 is a relevant molecular target for antisense oligonucleotide strategies in gastric cancer cells. Cancer Biology & Therapy 2006 Oct;5(10):1348-1354. (21) Legartova S, Krejci J, Harnicarova A, Hajek R, Kozubek S, Bartova E. Nuclear topography of the 1q21 genomic region and Mcl-1 protein levels associated with © pathophysiology of multiple myeloma. Neoplasma 2009;56(5):404-413. (22) Shigemasa K, Katoh O, Shiroyama Y, Mihara S, Mukai K, Nagai N, et al.
Increased MCL-1 expression is associated with poor prognosis in ovarian carcinomas.
Jap.J.Cancer Res. 2002 May;93(5):542-550. (23) Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW. Alterations in the Noxa/Mcl-1 axis ٠١ determine sensitivity of small cell lung cancer to the 3113 mimetic ABT-737. Molecular
Cancer Therapeutics 2009 Apr;8(4):883-892. (24) Miller LA, Goldstein NB, Johannes WU, Walton CH, Fujita M, Norris DA, et al.
BH3 mimetic ABT-737 and a proteasome inhibitor synergistically kill melanomas through Noxa-dependent apoptosis. J.Invest. Dermatol. 2009 Apr;129(4):964-971. ١ (25) Lin X, Morgan-Lappe S, Huang X, Li ‏مآ‎ Zakula DM, Vernetti LA, et al. 'Seed' analysis of off-target siRNAs reveals an essential role of Mcl-1 in resistance to the small-molecule Bel-2/Bcl-XL inhibitor ABT-737. Oncogene 2007 Jun 7;26(27):3972-
(26) Tahir SK, Yang X, Anderson MG, Morgan-Lappe SE, Sarthy AV, Chen J, et al.
Influence of Bel-2 family members on the cellular response of small-cell lung cancer cell lines to ABT-737. Cancer Res. 2007 Feb 1;67(3):1176-1183. ‏الوصف العام للاختراع‎ (I) ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة‎ © ‏و‎ H ‏ليا‎ J
Og Neg : oo N
Rs R,
N cl Cl (I) ‏الصيغة‎ ‏و/ أو بأملاح مقبولة صيدلانياً منها.‎ (la) ‏في نماذج محددة؛ يكون للمركبات التي يقدمها الاختراع الحالي التركيب المذكور في الصيغ‎ . : (I-b) ‏و أو‎ ‏و اا‎ oy 8 A QO
H H 5 0 N.o © 0 Ne © ’ o 0 N, o 0 N
Rs ‏و8 يك‎ R,
N N
Cl J Cl 0 ٠١ (I-b) (I-a)
- ٠١ ‏كما تم تحديدها بالنسبة لمركبات‎ RY ‏و‎ RR! ‏و/ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء حيث تكون‎ ‏الصيغة (1) وفي الفئات والفئات الفرعية الموصوفة في هذه الوثيقة.‎ ‏في بعض النماذج يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (4])؛ كما هو موضح أعلاه؛ أو ملح‎ ‏هي كما تم تحديدها بالنسبة لمركبات لها‎ RY ‏و‎ 183 WR? RUS ‏مقبول صيدلائياً منهاء حيث‎ ‏الصيغة (1) و في الفئات والفئات الفرعية الموصوفة في هذه الوثيقة.‎ © ‏كما هو موضح أعلاه؛ أو ملح‎ (Ib) ‏في بعض النماذج؛ يوقر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ ‏كما تم تحديدها بالنسبة لمركبات لها‎ RY ‏مقبول صيدلانياً منهاء حيث تكون كل لعن 82 83 و‎ ‏الصيغة )1( في الفئات والفئات الفرعية الموصوفة في هذه الوثيقة.‎ ‏بخصائص فعالة؛‎ (Ie) ‏و/ أو‎ (1d) (Ic) ‏تتسم المركبات التي لها الصيغ (1)؛ (ه-1)؛ (1)؛‎ (I) ‏للأيض» والحركية الدوائية؛ و/ أو الديناميكية الدوائية المفيدة. تكون المركبات التي لها الصيغ‎ ٠ ‏مفيدة بالنسبة لقابليتها لتثبيط أنشطة 301-2 و .361-756 و‎ (Te) ‏و/ أو‎ (Id) ‏(ه-1)؛ (ن1)» (©1)؛‎ ‏في معالجة أمراض أو حالات طبية ناتجة عن أو كجزءٍ من عائلة‎ Load ‏ووفقاً لذلك تكون مفيدة‎ ‏وجد أنه بالنسبة للنماذج المحددة من الاختراع الحالي» يمكن أن توجد اختلافات في واحدة‎ .BCL2 ‏أو أكثر من الخصائص البيولوجية أو الفسيولوجية التي يمكن أن تكون مفيدة.‎ ١ (Ie) ‏و/ أن‎ (1-d) )1-0( «(1-b) ‏(7-4)؛‎ «(I) ‏بصفة خاصة؛ يمكن استخدام مركبات لها الصيغ‎ ‏؛ سرطان الثدي‎ bladder cancer ‏سرطان المثانة‎ : Jie ‏لمعالجة سرطان» بما في ذلك أورام صلبة؛‎ ‏لالذ؛‎ ¢ ovarian cancer ‏؛ سرطان المبيض‎ colon cancer ‏؛ سرطان القولون‎ breast cancer ¢CLL ¢ diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) ‏الليمفاوية الكبيرة‎ B ‏انتشار ورم خلية‎ ‏سرطان الخلية غير الصغيرة‎ csmall cell lung cancer (SCLC) lb ‏سرطان الخلية الصغيرة‎ ٠ ‏؛ بما في ذلك الأنوا 2 الفرعية من غير الصدفقية‎ non-small cell lung cancer (NSCLC) ‏بالرثئة‎
‎١١ -‏ — 100-005 و الصدفية ‎squamous subtypes‏ ؛ سرطان خلية رئوية صغيرة ‎small cell lung‏ ‎cancer |‏ ؛ سرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ؛ ورم الغدة اللمفاوية المسامي :1701116018 ‎lymphoma (FL)‏ ¢ و سرطان ‎٠ prostate cancer Glug ull‏ يتعلق الاختراع أيضاً بعمليات لتصنيع المذكور المركبات؛ و بتركيبات صيدلانية تحتوي ‎elle‏ و باستخدامها في تصنيع أدوية للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للتكاثر و/ أو تأثير موت مبرمج في حيوانات من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. أيضاً وفقاً للاختراع الحالي يتم توفير طرق لاستخدام المركبات المذكورة أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها في ‎dallas‏ السرطان ‎treatment of cancer‏ . التعريفات : ‎alll)»‏ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة يشير التعبير ‎(allyl‏ كل من شقوق هيدروكربون ذات سلسلة مستقيمة و متفرعة بها عدد معين من ذرات كربون ‎carbon atoms‏ . تكون الإشارات إلى مجموعات ‎alkyl‏ المستقلة ‎propyl " Jie‏ " محددة للنوع ذو السلسلة المستقيمة فقط و تكون إشارات مجموعات ‎alkyl‏ المستقلة ذات سلسلة متفرعة ‎isopropyl " Jie‏ " محددة للنوع ذو السلسلة المتفرعة فقط. في أحد السمات؛ يمكن أن يكون ‎"alkyl‏ " عبارة عن ‎Craalkyl’‏ ". في ‎٠٠‏ سمة أخرى؛ يمكن أن تكون ‎alkyl’‏ و "1والهمر " عبارة عن ‎Cally’‏ . " في سمة أخرى» يمكن أن تكون ‎Crqalkyl'" « alkyl’‏ ؛ " و ‎Craalkyl'‏ « " عبارة عن ‎methyl‏ . في بعض النماذج» يشير التعبير "0181191 " إلى شق هيدروكربون مشبع به ذرة كربون واحدة. في بعض التماذج؛ يشير التعبير "91اله62 " إلى شقوق هيدرو كربون مشبعة بها ذرتين كربون. في بعض النماذج؛ يشير التعبير "638151 " إلى شقوق هيدروكربون مشبعة ‎saturated hydrocarbon‏ ‎٠‏ | لوعتل8 بها كلا من سلسلة مستقيمة و متفرعة بها واحدة؛ أو اثنين أو ثلاث ذرات كربون ‎carbon‏
- ١١ -
‎atoms‏ . في بعض نماذج: يشير التعبير '191ة04 " إلى شقوق هيدروكبون مشبعة بها كلا من
‏سلسلة مستقيمة ومتفرعة بها ‎Baas‏ أو اثنين » أو ثلاث أو أربع ذرات كربون ‎carbon atoms‏ .
‎alkyl ©."‏ ': كما هو مستخدم في هذا الطلب يشير التعبير ‎alkyl Crag’‏ ' إلى كل من السلسلة
‏المستقيمة والمتفرعة بشقوق هيدروكربون مشبع به واحدة اثنين» ثلاث» أو أربع ذرات كربون ‎carbon atoms ©‏ . في بعض النماذج؛ يكون "بن ‎"alkyl‏ هو ".© ‎alkyl‏ ". في بعض النماذج؛
‏يكون ‎Cralkyl‏ " عبارة عن "© ‎alkyl‏ ". في بعض النماذج» يكون ‎"alkyl Cry’‏ عبارة عن ‎Cs"‏
‎alkyl Cf" ‏عبارة عن‎ " Craalkyl’ ‏يكون‎ riled) ‏في بعض‎ ." alkyl
‏للدي ": كما هو مستخدم في هذا الطلب يشير التعبير "191ل " إلى شقوق هيدروكربون
‏مشبعة ‎saturated hydrocarbon radical‏ بها كلا من سلسلة مستقيمة و متفرعة بها واحدة؛ أو ‎Ve‏ اثنين أو ثلاث ذرات كربون ‎carbon atoms‏ . في بعض النماذج؛ تكون ‎Cralkyl’‏ " عبارة عن
‎Clalkyl‏ ". في بعض النماذج؛ تكون ‎Craalkyl’‏ " عبارة عن ‎Calkyl’‏ ". في بعض النماذج؛
‏تكون "1ولادير " عبارة عن ‎C3alkyl"‏ ".
‎Cp pally‏ ": كما هو مستخدم في هذا الطلب يشير التعبير ‎Call‏ إلى شقوق هيدروكربون
‏مشبعة ‎saturated hydrocarbon radical‏ بها ‎Sis‏ من سلسلة مستقيمة و متفرعة بها واحدة أو اثنين من ذرات كربون ‎carbon atoms‏ . في بعض التماذج؛ تكون "واد " عبارة عن ‎Clalkyl"‏ ".
‏في بعض النماذج» تكون 1واله2:© " عبارة عن "021191 ".
‏"كمية ‎"Aled‏ كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير التعبير "كمية فعالة " إلى كمية من المركب
‏أو التركيبة التي تكون كافية للتعديل الكبير والموجب للأعراض و/ أو الحالات التي سيتم علاجها
‏(مثل؛ توفير استجابة سريرية موجبة). سوف تتغير الكمية الفعالة للمكوّن النشط للاستخدام في ‎٠‏ التركيبة الصيدلانية مع الحالة الخاصة التي سيتم علاجهاء شدة الحالة؛ فترة المعالجة؛ طبيعية
— ١١ -
العلاج المتزامن؛ المكون (المكونات) النشطة الخاصة المستخدم؛ السواغة / الحاملة
‎excipient(s)/carrier(s)‏ )31544 صيدلانياً الخاصة المستخدمة؛ ومعاملات مشابهة ضمن
‏المعلفة والخبرة للطبيب المعالج.
‏بصفة خاصة؛ تكون الكمية الفعالة من مركب له الصيغة ([)» (ه1)» ‎(1-d) »)]-©( «(I-b)‏ و/ أو
‎(Te) ©‏ للاستخدام في معالجة سرطان عبارة عن كمية كافية لتخفيف الأعراض في كائن من ذوي
‏الدم الحار مثل الإنسان؛ وأعراض السرطان لإبطاء تقدم سرطان؛ أو لخفض الألام المصاحبة
‏لأعرارض سرطان من خطر تدهور الحالة.
‎halo '‏ ": كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ التعبير " ‎halo‏ " يشير إلى ‎chloro ¢ fluoro‏ ؛ ‎bromo‏
‏و 1000. في أحد السمات؛ يمكن أن يشير التعبير " ‎halo‏ " إلى ‎bromo « chloro ¢ fluoro‏ . 0 سمة أخرى؛ يمكن أن يشير التعبير " ‎halo‏ " إلى ‎fluoro‏ و ‎chloro‏ . في سمة أخرى ‎dad‏
‏يمكن أن يشير التعبير " ‎"halo‏ إلى ‎fluoro‏ . في سمة أخرى ‎Lea‏ يمكن أن يشير التعبير " ‎halo‏
‏' إلى ‎chloro‏ . في ‎dau‏ أخرى ‎Lad‏ التعبير " ‎halo‏ " يمكن أن يشير إلى ‎bromo‏ .
‏"حلقة سيكليك غير متجانسة بها ك- أو 7- ذرات ': يشير التعبير " حلقة سيكليك غير متجانسة
‏بها ©- أو 1 ذرات " إلى حلقة أحادية الحلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً تحتوي على © أو + ذرات ‎١‏ بالحلقة؛ حيث يكون منها ذرة واحدة بالحلقة هي ‎nitrogen‏ المشار لها بالسهم الهابط في الصيغ
‎(te) ‏و/ أر‎ (1) <(i) (1b) ‏رض‎ <0)
‎١4 -‏ — ‎EH‏ ‎JC‏ ‏مودلا 0 ‎N‏ 0 0 ‎R34 Ry‏ ‎N‏ ‎pS Se‏ ‎Cl‏ ‏الصيغة ‎(I)‏ ‎R‏ ‎i 0)‏ 4 = ‎CTT‏ ‎Og Ns ON. ©‏ ‎NN o 0 N‏ 0 0 يط ‎Rs Ry RS‏ ‎+L AC‏ الصيغة ‎(I-a)‏ الصيغة ‎(I-b)‏ ‏يمكن أن تتضمن الحلقة؛ بالإضافة إلى ‎nitrogen‏ المشار إليها » ذرة واحدة أو أكثر غير متجانسة من ‎oxygen « sulfur » nitrogen‏ . يمكن أن تكون واحدة أو أكثر من مجموعات -01127- بها © استبدال اختيارياً بواسطة عدد مماثلة من مجموعات -(0)©-. يمكن أن تكون )5 ‎sulfur‏ بالحلقة مؤكسدة اختيارياً لتكوين 8-0<1088. تشتمل الأمثلة التوضيحية من "حلقة سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 5- أو +- ذرات" على :
‎azetidinyl, imidazolin-1-yl, imidazolidin-1-yl, pyrazolidin-1-yl, piperazin-1-yl,
‎Yo _‏ — ‎piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholino, and thiomorpholino‏ ما لم يحدد غير ذلك؛ يمكن أن تكون ذرة الارتباط بمجموعة عبارة عن أي 53 مناسبة من مجموعة؛ على سبيل المثال» ‎propyl‏ تتضمن ‎prop 1 yl and prop 2 yl‏ - ‎dc gen‏ تاركة ": كما هو مستخدم في هذا الطلب » من المقرر أن يشير التعبير 'مجموعة تاركة" © إلى مجموعات ‎ALE‏ للاستبدال بسهولة بواسطة أليف للنواة مثل امين أليف للنواة ‎amine‏ ‎٠» nucleophile‏ و كحول أليف للنواة ‎alcohol nucleophile‏ » أو ثيول أليف للنواة ‎thiol‏ ‏1ط 0ع11101. تشتمل أمثلة المجموعات التاركة المناسبة على ‎chloro Jie ¢ halo‏ و ‎bromo‏ ¢ و مجموعة ‎methanesulfonyloxy (fie » sulfonyloxy‏ و ‎toluene 4 sulfonyloxy‏ . " بها استبدال اختياري ": كما هو مستخدم في هذا الطلب»؛ يشير التعبير " بها استبدال اختياري؛ " ‎٠‏ إلى أن الاستبدال يكون اختيارياً و بالتالي يكون من الممكن أن تكون المجموعة المصممة إما بها استبدال أو ليس بها استبدال. في الحالة التي يكون فيها الاستبدال مرغوباً فيه؛ يمكن استبدال أي عدد من ذرات ‎hydrogen‏ على المجموعة المصممة باختيار من مجموعات الاستبدال المشار إليهاء بشرط أن التكافؤ الطبيعي للذرة على مجموعة استبدال خاصة لا يكون متجاوزاً؛ و يؤدي ذلك الاستبدال إلى مركب مستقر. ‎Yo‏ ‏في أحد السمات؛ عندما يتم تصميم مجموعة خاصة بأن بها استبدال اختياري ب " واحدة أو أكثر من" مجموعات استبدال» يمكن أن تكون بالتحديد ليس بها استبدال. في سمة ‎eal‏ يمكن أن تحمل المجموعة الخاصة مجموعة استبدال واحدة. في سمة ‎cal‏ يمكن أن تحمل مجموعة الاستبدال. الخاصة مجموعتين استبدال. في سمة أخرى أيضاً؛ يمكن أن تحمل المجموعة الخاصة
‎١١ -‏ — ثلاث مجموعات استبدال. في سمة أخرى ‎(Lad‏ يمكن أن تحمل المجموعة الخاصة أربعة مجموعات استبدال. في سمة أخرى؛ يمكن أن تحمل المجموعة الخاصة واحدة أو اثنين من مجموعات استبدال. في سمة أخرى أيضاً؛ يمكن أن تكون المجموعة الخاصة ليس بها استبدال» أو يمكن أن تحمل واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال. ‎Joie! ©‏ صيدلانياً”: كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير التعبير ' مقبول صيدلانياً " إلى تلك المركبات؛ المواد؛ التركيبات؛ و/ أو صور الجرعات التي تكون» ضمن مجال الحكم الدوائي السليم؛ مناسبة للاستخدام بالتلامس مع أنسجة البئر و الحيوانات بدون سمية زائدة؛ تهيّج؛ استجابة حساسية؛ أو مشكلة أو مضاعفات أخرى؛ تتنتاسب مع نسبة الفائدة/ الخطر المعقولة. تشتمل أمثلة أملاح إضافة حمض على : ‎acetate, adipate, ascorbate, benzoate, benzenesulfonate, bicarbonate, bisulfate, butyrate, ٠١‏ ‎camphorate, camphorsulfonate, choline, citrate, cyclohexyl sulfamate,‏ ‎diethylenediamine, ethanesulfonate, formate, fumarate, glutamate, glycolate,‏ ‎hemisulfate, 2-hydroxyethylsulfonate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride,‏ ‎hydrobromide, hydroiodide, hydroxymaleate, lactate, malate, maleate,‏ ‎methanesulfonate, meglumine, 2-naphthalenesulfonate, nitrate, oxalate, pamoate, ١‏ ‎persulfate, phenylacetate, phosphate, diphosphate, picrate, pivalate, propionate,‏ ‎quinate, salicylate, stearate, succinate, sulfamate, sulfanilate, sulfate, tartrate, tosylate‏ ‎(p-toluenesulfonate), trifluoroacetate, and undecanoate.‏ تشتمل أمثلة أملاح القاعدة المقبولة صيدلانياً على أملاح ‎ammonium‏ ؛ أملاح معدن قلوي ‎Jia‏ ‎lithium « sodium ٠‏ و أملاح ‎potassium‏ ¢ أملاح معدن أرضي قلوي مثل ‎ammonium‏ «
‎١١7 -‏ - ‎calcium‏ و أملاح ‎magnesium‏ ¢ | لأملاح مع قواعد عضوية مثل ‎dicyclohexylamine‏ | لأملاح و ‎N-methyl-D-glucamine‏ ؛ و الأملاح مع أحماض ‎lysine « arginine J— amino‏ ¢ ‎ornithine‏ ¢ و المذكورة أعلاه. أيضاً؛ يمكن أن تكون المجموعات القاعدية المحتوية على 08 رباعية مع تلك العوامل مثل: ‎alkyl halides‏ صغرى؛ مثل ‎propyl » ethyl » methyl‏ ‎dialkyl sulfates ¢ butyl halides 5 ©‏ مثل ‎diamyl sulfates ¢ dibutyl « diethyl ¢ dimethyl‏ ؛ 505 طويلة السلسلة مثل ‎myristyl ¢ lauryl ¢ decyl‏ و ‎arylalkyl halides ¢ stearyl halides‏ ‎benzyl bromide Jia‏ و أخريات. تكون الأملاح المقبولة فسيولوجياً غير السامة مفضلة؛ على الرغم من أن الأملاح الأخرى مفيدة ‎Jie‏ في إزالة أو تتقية المنتجات. 'المجموعات الحامية ": كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ من المقرر أن يشير التعبير "المجموعات ‎Ye‏ الحامية " إلى تلك المجموعات المستخدمة لمنع مجموعات تفاعل مختارة (متل مجموعات ‎carboxy‏ ‎hydroxy ¢ amino «‏ » و ماه« ) من التعرض لتفاعلات غير مرغوب فيها. تشتمل الأمثلة التوضيحية على مجموعات حامية مناسبة لمجموعة ‎hydroxy‏ ؛ وليس على سبيل الحصر؛ على مجموعة ‎acyl‏ ؛ ‎alkanoyl‏ مجموعات مثل ‎acetyl‏ ؛ مجموعات ‎aroyl‏ ¢ مقل 1 ؛ ‎silyl‏ مجموعات؛ ‎trimethylsilyl Ji‏ ؛ و مجموعات ‎arylmethyl‏ » مقتل ‎benzyl‏ ‏10 سوف تتغير ظروف نزع الحماية لمجموعات حماية ‎hydroxy‏ بشكل ضروري مع اختيار المجموعات الحامية. وبالتالي؛ على سبيل ‎(JU‏ يمكن ‎AW)‏ مجموعة ‎acyl‏ مثل ‎alkanoyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ ؛ على سبيل المثال؛ بواسطة ‎pall‏ باستخدام قاعدة مناسبة ‎Fie‏ هيدروكسيد معدن ض قلوي ‎calkali metal hydroxide‏ على سبيل المثال ‎lithium‏ أو ‎sodium hydroxide‏ . على نحو بديل يمكن إزالة ‎silyl‏ مجموعة مثل ‎«trimethylsilyl‏ على سبيل ‎(JU‏ بواسطة فلوريد أو ‎Ye‏ بواسطة حمض مائي ؛ أو يمكن إزالة مجموعة ‎arylmethyl‏ مثل مجموعة ‎dan‏ على سبيل
‎VA -‏ — المثال؛ بالهدرجة في وجود محفز ‎palladium Jie‏ على كربون. تشتمل الأمثلة التوضيحية على ‎acyl Clesane «andl dia lo pus cole amino de peel Apulia Lala Cilesene‏ مجموعات ‎alkanoyl‏ مثل ‎acetyl‏ ؛ مجموعات ‎alkoxycarbonyl‏ ¢ مقل مجموعات ‎arylmethoxycarbonyl ¢ t- butoxycarbonyl s > ethoxycarbonyl « methoxycarbonyl‏ ¢ ‎benzyloxycarbonyl Jw ©‏ ¢ و مجموعات ‎aroyl‏ ¢ مثل ‎benzoyl‏ . تختلف ظروف نزع الحماية مجموعات ‎amino‏ الحامية أعلاه بشكل ضروري باستخدام اختيار المجموعات الحامية. وبالتالي؛ على سبيل ‎«JEAN‏ يمكن إزالة مجموعة ‎acyl‏ مثل مجموعة ‎alkoxycarbonyl sl alkanoyl‏ أو ‎ary] de gana‏ على سبيل المثال؛ بواسطة التمير باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد معدن قلوي ‎calkali metal hydroxide‏ على سبيل المثال ‎lithium‏ أو ‎sodium hydroxide‏ . على نحو ‎Ve‏ بديل يمكن إزالة مجموعة ‎Jie acyl‏ مجموعة ‎t butoxycarbonyl‏ ؛ على سبيل المثال؛ بالمعالجة باستخدام مناسب حمض في صورة ‎phosphoric acid « sulfuric ¢ hydrochloric‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ يمكن إزالة مجموعة ‎J arylmethoxycarbonyl‏ مجموعة ‎benzyloxycarbonyl‏ ¢ على سبيل المثال؛ بالهدرجة فوق محفز مثل ‎palladium‏ على كربون؛ أو بالمعالجة باستخدام حمض ‎Lewis‏ على سبيل المثتال ‎boron trichloride‏ ). تكون المجموعات ‎V0‏ الحامية المناسبة البديلة لمجموعة ‎amino‏ أساسية؛ على سبيل المثال؛ ‎ble‏ عن مجموعة ‎phthaloyl‏ » حيث يمكن إزالتها بالمعالجة باستخدام ‎alkylamine‏ ؛ على سبيل المثقال ‎dimethylaminopropylamine‏ أو ‎2-hydroxyethylamine‏ ¢ 0 بامستخدم 570206 . تكون المجموعات الحامية المناسبة الأأخرى ‎amine‏ هيء على سبيل المثال؛» ‎cyclic ether‏ مثل ‎tetrahydrofuran‏ » حيت يمكن إزالتها بالمعالجة باستخدام مناسب حمض مثل ‎trifluoroacetic‏ ‎acid Ye‏ . يمكن إزالة المجموعات الحامية عند أي مرحلة ملائمة في التخليق باستخدام تقنيات تقليدية معروفة ‎Tam‏ في المجال الكيميائي» أو يمكن إزالتها أثناء خطوة أو مرحلة تفاعل أخرى.بالإشارة إلى
- ١١ ‏مجموعة الاستبدال ”8: لأغراض التوضيح؛ تشير تعريفات مجموعة الاستبدال التالية إلى التركيب‎ ‏البنائي المذكور:‎
R
NR), - §#N
R
R
CH,N(R), = oN 08 = iO _CH,OR = ‏م‎ ‏كبير": كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير التعبير "معزول إلى حدٍ كبير" إلى‎ as ‏"معزول إلى‎ chiral ‏أيزومر فراغي محدد متوفر (سواء متوفّر بواسطة الفصل؛ بواسطة التخليق الكيرالي‎ © ‏؛ أو بواسطة طرق أخرى) يكون من المفضل توفيره معزولاً إلى حدٍ كبير من أيزومرات‎ synthesis ‏فراغية أخرى من نفس المركب. في أحد السمات؛ يمكن أن يحتوي خليط يحتوي على أيزومر‎ ‏على أقل من‎ (Ie) ‏و/ أو‎ (Id) ‏(18)؛ (1)؛ (1-0)؛‎ oI) ‏فراغي خاص من مركب بالصيغ‎ ‏بالوزن من أيزومر‎ 7 ٠١ ‏و بصفة خاصة أكثر أقل من‎ Ys ‏بصفة خاصة أقل من‎ JY ‏(أيزومرات) فراغي آخر من نفس المركب. في سمة أخرى؛ يمكن أن يحتوي خليط يحتوي على‎ ٠ ‏على أقل‎ (Ie) ‏و/ أو‎ (1-d) ‏أيزومر فراغي خاص من مركب بالصيغ ()» (ه1)» (1)؛ (©-1)؛‎ ‏و بصفة خاصة أكثر أقل من 7 7 بالوزن من أيزومر‎ oY ‏بصفة خاصة أقل من‎ oT ‏من‎ ‏(أيزومرات) فراغي آخر من المركب. في سمة أخرى؛ يمكن أن يحتوي خليط يحتوي على أيزومر‎
AY ‏على أقل من‎ (Ie) ‏(©])؛ (1-4) و/ أو‎ (Ib) ‏(ه])؛‎ (I) ‏فراغي خاص من مركب بالصيغ‎ ‏بصفة خاصة أقل من 0,8 ؛ و بصفة خاصة أكثر أقل من 750,3 وبصفة خاصة أكثر أيضاً أقل‎ VO ‏بالوزن من أيزومر (أيزومرات) فراغي آخر من المركب.‎ 7 0.١ ‏من‎
_ Y * — ‏'معالجة" أو "المعالجة" على إعطاء كمية‎ allay ‏أو "المعالجة": تشير التعبيرات‎ "dalled" alla ‏مرض أو‎ Adal) ‏فعالة علاجياً من مركب كافٍ لخفض أو إزالة واحدة على الأقل من أعراض‎ ‏مثل؛ السرطان.‎ cles ‏ظروف و أمراض متعلقة‎ 1301-2 fie ‏اضطراب»‎ ‏الطرق العامة للتحضير‎ -11 ‏تتضمن‎ (I-b) ‏و/ أو‎ (la) »)( ‏يوفر الاختراع الحالي طرق تخليقية لتحضير مركبات لها الصيغ‎ © اقتران مركب ‎carboxylic acid‏ بالصيغة ‎(1-f)‏ مع مركب ‎sulfonamide‏ بالصيغة (ع1-8) في وجود كاشف اقتران مناسب و قاعدة. في نماذج محددة؛ تكون مركبات لها الصيغ )1( (ه-])؛ و/ أو ‎(1b)‏ نقية أيضاً. في نماذج محددة؛ تم تحضير مركبات لها الصيغة (1)» (2-])ء و/ أو ‎(1b)‏ ‏بصفة عامة وفقاً الخطوات الموصوفة في المخطط ‎١‏ المذكور فيما يلي. ١ ‏المخطط‎ ٠ 2 PNG
Tog 0 la CT oy 5 ‏لواب‎ ‎HN Ry VR,
N 00 RNR (1-g) " ™ N
Ri ® 5 0 0 (1-9) cl (1) في المخطط ‎١‏ أعلاه؛ تكون لعل 82 83 و ‎RY‏ هي كما تم تحديدها في الفئات و ‎lil)‏ الفرعية كما هي موصوفة في هذه الوثيقة. يمكن أن تتفاعل مركب ‎(1-f) carboxylic acid‏ و مركب ‎sulfonamide‏ (1-8) سوياً في وجود مذيب مناسب؛ تشتمل أمثلتها وليس على سبيل الحصر على ‎dichloromethane, 1 2-dichloroethane, N,N-dimethyl formamide | ٠6‏ . تم ‎dan‏ التفاعل في
‎7١ -‏ وجود عامل اقتران مناسب مثل ‎(EDC‏ يمكن أن ‎By‏ التفاعل بشكل مميز فى وجود قاعدة مناسبة؛ تشتمل أمثلتها ‎DIPEA (DMAP‏ و ‎TEA‏ أو توليفات منها. يمكن تنفيذ التفاعل إما عند درجة حرارة الغرفة أو بالتسخين. في بعض النماذج, يتم تنفيذ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. في بعض النماذج؛ يتم تنفيذ التفاعل عند 560 درجة مثوية. ‎(Kay‏ تحضير مركب ‎carboxylic acid‏ بالصيغة © )1-64( و الصيغة (نة؟-1) وفقاً المخطط ‎of‏ الموصوف فيما يلي : المخطط ؟ التالى : 806 ‎N Boc‏ الا ‎“CO wey‏ ‎r‏ ‎Br 0‏ ‎Jol B(OH), 2b 2.4 HO 0‏ ‎Ci . . _ 6| i»‏ ‎Suzuki reaction Conditions A 0)‏ ‎Cl‏ ‎2-a 2-0 2-e‏ ‎Oy OF OOF Ox OEt‏ ‎Conditions B & Chiral Separation & &‏ ‎N N N‏ ‎JO 0‏ 0 ‎2g 2h‏ 24 ‎O._OH Oy OH .‏ ‎Ester Hydrolysis & & 0‏ ‎Conditions A: Alkyl lithium reagents stich as‏ —_ ‎n-BuLi or Grignard reagent‏ ‎Conditions B: (i) Acids such as TFA or HCI‏ ‎N N (ii) p-F-C6HACOOE, base or p-Br-C6HACOOE,‏ ‎Pd-catalyzed amination or p--C6H4COOEt‏ ‎Pd-catalyzed amination‏ ‎OQ‏ ‎١ )1-7-( (1-f-ii}‏ في المخطط ¥ أعلاه؛ تكون ‎WSR!‏ تم تعريفها في الفئات و الفئات الفرعية كما هي موصوفة في هذه الوثيقة. ‎Ne‏ كما هو موضّح في المخطط ؟ أعلاه؛ يتم تفاعل مركب ‎boronic acid‏ بالصيغة ‎(2-a)‏ باستخدام
‎VY -‏ مركب بنزين ثتائي الهلجنة ‎di-halogenated benzene‏ بالصيغة ‎(2-b)‏ تحت ظروف ‎Jeli‏ ‎Suzuki‏ معروف ‎MY‏ المهرة في الفن لتكوين ‎biphenyl‏ مركب له الصيغة (2-0). يتم تحويل ‎biphenyl‏ مركب له الصيغة )¢-2( إلى مركب ‎aryl lithium‏ مناظر باستخدام كاشف ‎lithium alkyl‏ مناسب. في بعض النماذج؛ يكون كاشف ‎lithium alkyl‏ عبارة عن ‎‘n-BuLi‏ ‏© بعض النماذج؛ يكون كاشف ‎lithium alkyl‏ عبارة عن 014. على نحو بديل؛ يمكن تحويل
‎‘ ‏عضوي مناظر (أنظر‎ magnesium Grignard ‏إلى كاشف‎ (2-c) ‏مركب له الصيغة‎ biphenyl alkyl ‏باستخدام معقد‎ (Grignard reagent, Angew.
Chem.
Int.
Ed., 2004, 43, 3333 magnesium alkyl ‏مناسب. في بعض النماذج؛ معقد‎ bromide lithium chloride magnesium .i-Pr-MgBr LiCl ‏مناسب عبارة عن معقد‎ bromide lithium chloride
‎٠‏ يتم تحضير مركب له الصيغة (©-2) في صورة خليط من متشاكلات بواسطة تفاعل في الموقع إما من مركب ‎aryl lithium‏ أو كاشف ‎magnesium Grignard‏ عضوي مناظر باستخدام مركب ‎carboxylate‏ محمية ب ‎N‏ بالصيغة (2-0). يمكن إجراء نزع الحماية أيضاً من مركب له الصيغة ‎(2-d)‏ باستخدام حمض مناسب. في بعض النماذج؛ يكون الحمض عبارة عن ‎TFA‏ في بعض ‎ez ata‏ يكون الحمض عبارة عن ‎HC‏
‎٠‏ يتم تحضير مركب له الصيغة (2-9) في صورة خليط من متشاكلات بواسطة إجراء تفاعل استبدال باستخدام مركب له الصيغة (©-2) و مركب ‎benzoate‏ به استبدال عند بارا في وجود مذيب مناسب و قاعدة مناسبة. في بعض النماذج؛ تكون القاعدة المناسبة عبارة عن ‎triethylamine‏ . في بعض النماذج» تكون القاعدة المناسبة عبارة عن ‎DIPEA‏
‎YY -‏ — ‎a =‏ النماذج؛ تكون القاعدة المناسبة عبارة عن و0)يكا1. في ‎ua‏ النماذج؛ تكون القاعدة المناسبة عبارة عن و08:00. في بعض النماذج؛ مناسب مركب ‎benzoate‏ به استبدال عند بارا عبارة عن مركب بنزوات مهلجن ‎halogenated benzoate‏ . في بعض النماذج؛ يكون مركب البنزوات المهلجن المنابس عبارة عن ‎.p-F-C¢H4COOEt‏ ْ © على نحو بديل » يتم تحضير مركب له الصيغة )-2( باستخدام ‎amine‏ محفزة ب ‎Pd‏ (أنظر ‘ ‎Chem.
Sci. 2011, 2, 27‏ و المراجع المذكورة في هذه الوثيقة) باستخدام ‎benzoate‏ بها استبدال عند بارا مناسبة و مرة أخرى فصل المتشاكلين (المتناقضين) باستخدام ظروف مماثلة لتلك الموصوفة في الأمثلة؛ أدناه؛ لتكوين مركبات لها الصيغ (ع-2) و ‎(2h)‏ ‏يتم تحضير مركب ‎carboxylic acid‏ بالصيغة )1-0( و/ أو (نذ؟-1) بواسطة ‎sha)‏ إستر تميؤ ‎٠‏ على مركبات لها الصيغ (ع-2) و/ أو ‎(2h)‏ إستر باستخدام ظروف قياسية معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفن» في صورة خليط من متشاكلات» أو في صورة متشاكل واحد. كنموذج ‎cay‏ يمكن تحضير مركب ‎carboxylic acid‏ بالصيغة ‎(1-fi)‏ 5[ أو ‎(1-f-ii)‏ وفقاً للمخطط ‎oF‏ الموصوف فيما يلي : ‎Yo‏ ‏المخطط ‎١‏
‎Oy OFEt‏ ‎Boc‏ ‎N‏ ‎Boc &‏ ‎Br 3-a 1 N‏ ‎Se‏ = ‎SNar‏ ‏0 - 2 ® زر ‎Cl‏ ‎Cl 3-b cl 02‏ 2-0 ‎Oy OEt Oy OH Ox OH‏ عدبي ‎Enantioselective & & Ester Hydrolysis & &‏ ‎N N‏ ب ‎N NOG‏ : ‎reduction‏ ‎2g 2-h (1-f-i) (1-F-if)‏ في المخطط ‏ أعلاه؛ !18 هي كما تم تعريفها في الفئات و الفئات الفرعية كما هي موصوفة في هذه الوثيقة. إ: على نحو بديل»؛ يمكن أن يتفاعل مركب ‎of aryl lithium‏ كاشف ‎magnesium Grignard‏ © عضوي مناظر موصوف في المخطط ؟ أعلاه مع مركب 17- محمي بالصيغة (3-8) للحصول على مركب له الصيغة (3-5). يتم إجراء تفاعل استبدال آخر باستخدام مركب له الصيغة (3-5) و مركب بنزوات بها استبدال عند الموضع بارا في وجود مذيب مناسب و قاعدة مناسبة باستخدام ظروف مماثلة لتلك الموصوفة أعلاه في صورة مركب له الصيغة ‎-c)‏ 6 . إجراء تفاعل انتقائي ‎Blas‏ على مركب له الصيغة (3-0): )1( تحت ظروف ‎Angew. ) CBS‏
‎Yo _‏ — ‎(Chem.
Int.
Ed. 1998, 37, 1986‏ أو (ب) ظروف هدرجة ‎Noyori‏ غير متمائلة ) ‎Asymmetric‏ ‎(Catalysis in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1993, 56-82.‏ سوف توقّر خلائط غنية بالمتشاكلات إما من مركب له الصيغة ‎(2-g)‏ أو مركب له الصيغة ‎((2-h)‏ ‏يمكن تحسين النقاء التشاكلي بعد إعادة البلورة ‎recrystallization‏ من مذيب (مذيبات) ملاثم. © بالنسبة لتفاعل انتقائي تماثلي؛ يمكن إجراء تحويل مركب له الصيغة )30( إلى مركب له الصيغة (ع-2) أو (ع-2) عن طريق استخدام محفز مناسب في وجود ‎borane‏ مناسب و مذيب مناسب عند درجات حرارة من حوالي ‎Vom‏ درجة مئوية إلى حوالي ‎٠١‏ درجة مئوية. في بعض النماذج» يكون محفز مناسب عبارة عن : ‎-(R)-(+)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine‏ في بعض النماذج؛ يكون محفز مناسب عبارة عن ‎٠‏ عصنتهناه:هطفجة«ه-2-060:71-035-()-(8). في بعض النماذج؛ يكون ‎borane‏ المناسب ‎Ble‏ عن معقد ‎borane-tetrahydrofuran‏ + في بعض النماذج؛ يكون ‎borane‏ المناسب عبارة عن معقد ‎borane-dimethyl sulfide‏ . في بعض النماذج؛ يكون المذيب ‎Solvent‏ المناسب هو ‎THF‏ ‏على نحو بديل؛ يمكن إجراء تحويل مركب له الصيغة (©-3) إلى مركب له الصيغة (2-8) أو ‎(2-g)‏ باستخدام هدرجة ‎Noyori‏ غير متماثلة. يمكن تنفيذ الهدرجة غير المتماثلة باستخدام محفز ‎Vo‏ مناسب و قاعدة في وجود خليط مذيب مناسب في جو من ‎hydrogen‏ بعض التماذج؛ تكون القاعدة المناسبة عبارة عن 001. في بعض النماذج؛ يكون خليط المذيب ‎Solvent‏ المناسب عبارة عن ‎DMF i-PtOH‏ في بعض النماذج يكون المحفز المناسب عبارة عن :
‎Ru(chiral diphosphine)(chiral amine)Cl,‏ حيث يمكن اختيار جزيء ‎chiral disphosphine‏ من المحفز؛ وليس على سبيل الحصر؛ من ‎S- (R-CIMeOBIPHEP ¢S-CIMeOBIPHEP‏ ‎«S-BINAP «S-CTH-Pphos «R-CTH-Pphos «R-Segphos «Segphos‏ ور ‎¢R-BINAP‏ و حيث ‎Sa‏ اختيار جزء ‎amine‏ الكيرالي من المحفزء وليس على سبيل الحصر من ‎R- ¢S-Daipen‏ ‎Daipen ©‏ 8؛ ‎«S-DACH‏ و ‎.R-DACH (R‏ في بعض النماذج؛ يكون جزء ‎chiral disphosphine‏ من المحفز عبارة عن ‎.S-CIMeOBIPHEP‏ في بعض النماذج» يكون ‎chiral disphosphine ja‏ من المحفز عبارة عن ‎.R-CIMeOBIPHEP‏ في بعض النماذج» يكون جزء ‎chiral disphosphine‏ من المحفز عبارة عن ‎.S-Segphos‏ في بعض التماذج؛ يكون جزء ‎chiral disphosphine‏ من المحفز عبارة عن ‎.R-Segphos‏ في بعض النماذج؛ يكون جزءء ‎chiral disphosphine‏ من ‎٠‏ المحفز عبارة عن ‎.S-CTH-Pphos‏ في بعض النماذج» يكون جزءٍ ‎chiral disphosphine‏ من المحفز عبارة عن ‎.R-CTH-Pphos‏ في بعض النماذج؛ يكون جزء ‎chiral disphosphine‏ من المحفز عبارة عن ‎-S-BINAP‏ في بعض النماذج؛ يكون جزءِ ‎chiral disphosphine‏ من المحفز عبارة عن ‎-R-BINAP‏ في بعض النماذج يكون ‎amine sia‏ الكيرالي من المحفز عبارة عن ‎S-‏ ‎.Daipen‏ في بعض النماذج يكون جزءٍ ‎amine‏ الكيرالي من المحفز عبارة عن 1-1081060. في ‎٠‏ بعض النماذج يكون ‎amine sia‏ الكيرالي من المحفز عبارة عن 8؛ ‎.S-DACH‏ في بعض النماذج يكون جزء ‎amine‏ الكيرالي من المحفز عبارة عن ؛ ‎-R-DACH‏ ‏يتم تحضير مركب ‎carboxylic acid‏ بالصيغة )14( و/ أو )1-4( بواسطة إجراء إستر تميؤ على مركبات لها الصيغ ‎(2g)‏ و/ أو ‎(2h)‏ إستر باستخدام ظروف قياسية معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفن» في صورةٍ خليط من متشاكلات» أو في صورة متشاكل واحد. ‎Yo‏ يمكن تحضير مركب ‎sulfonamide‏ )14( بواسطة طريقة موصوفة في هذه ‎ABA‏ على سبيل المثال؛ وفقاً للمخطط ؛ التالي.
‎YY —‏ -— المخطط 4 ‎OH‏ 0 0 ‎CozHN.
Aon CbzHN~“p Reduction CbzHN‏ ‎OH Ac,0 6 OH‏ ‎O‏ )44 (4-3) (4-2) 0 )4-1( ‎CbzHN‏ ‎ CbzHN J‏ عه ‎p-TsOH eR _ ef‏ ‎toluene 5 3‏ ‎Dean X‏ ‎Stark (4-2) (4-b) X‏ ‎wo‏ ‎Ro‏ ‎ot‏ ‏لم م ‎uns‏ الكل ‎Acid | HN ~g HN" 45 o or 5‏ ‎Base 5 0‏ 0 ‎I HN" g‏ ‎(4-d) | (4-6)‏ ‎Ro‏ ‏لآ نا 8 | 8 : ‎reductive 9‏ ب ن ‎reduction‏ ‏لا ب 0 ‎H NS‏ ‎2N © H amination Ry VR,‏ ‎(4-f) (1-0)‏ كما هو موضّح في المخطط ؛ أعلاف أت مل قعل و 124 هي كما ثم تحديدها في الفئات و ‎ilu) ْ‏ الفرعية كما هي موصوفة في هذه الوثيقة. © يمكن تحضير مركب له الصيغة ( ؛-٠)‏ عن طريق تدوير ‎succinic acid‏ محمي ب آ1 متاح ‎(las‏ على سبيل المثال مركب له الصيغة (؟-١)؛‏ و حمض مناسب غير مائي؛ على سبيل ‎(JU)‏ مركب له الصيغة ‎(Y=)‏ باستخدام ظروف معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفن. سوف ‎Ae‏ اختزال انتقائي كيميائي لمركب له الصيغة (؛-7) باستخدام طرق معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفن مركب حمض محمي ب 17 مناظر بالصيغة ) ع ( ‎٠‏ يتم تحضير مركب
‎YA —‏ - ‎lactone‏ بالصيغة ‎(4-a)‏ عن طريق معالجة مركب الحمض المحمي ب 17 المناظر بالصيغة )= ¢( باستخدام حمض عضوي مناسب في مذيب مناسب تحت ظروف ملائمة. في بعض النماذج؛ يكون الحمض العضوي عبارة عن ‎pTSOH‏ في بعض النماذج؛ يكون الحمض العضوي عبارة عن ‎camphorsulfonic acid‏ . في بعض النماذج؛ يكون المذيب ‎Solvent‏ المناسب ‎Ble‏ عن ‎.toluene ©‏ في بعض التماذج؛ يتم إجراء التقطير باستخدام ظروف ‎-Dean-Stark‏ ‏يتم تنفيذ فتح الحلقة عن طريق تفاعل مركب ‎lactone‏ بالصيغة )4-2( في وجود كحول مناسب للحصول على مركب إستر مناظر (على سبيل ‎«JB‏ عندما تكون ‎(OMe = X‏ باستخدام ظروف معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفن. في بعض النماذج» يكون الكحول المناسب عبارة عن ‎methanol |‏ . على نحو بديل ؛» يمكن أن تتفيذ فتح الحلقة في وجود مناسب ‎amine‏ المركب (على »1 سبيل المثال» ‎(RARHN‏ لتكوين ‎amide‏ مناظر» موضحة في صورة مركب الصيغة ‎(4b)‏ في المخطط 6 . يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(dec)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(4b)‏ تحت ظروف تفاعل ‎Mitsunobu‏ في وجود مركب ‎thiophenol‏ ¢ مركب ‎phosphine‏ مناسب؛ كاشف ‎cazodicarbonyl‏ مذيب مناسب» عند درجة حرارة حوالي صفر إلى ‎YY Ja‏ درجة مثوية. في ‎VO‏ بعض النماذج؛ يكون مركب ‎phosphine‏ المناسب عبارة عن ‎trialkyl phosphine‏ أي ‎triaryl‏ ‎phosphine‏ . تشتمل أمثلة مركبات ‎trialkyl phosphine‏ ؛ وليس على سبيل الحصر على ‎tributyl phosphine‏ . تشتمل أمثلة مركبات ‎triaryl phosphine‏ ¢ وليس على سبيل الحصر على ‎triaryl phosphine‏ . في بعض النماذج يشتمل كاشف ‎azodicarbonyl‏ المناسب» وليس على سبيل الحصر على ‎.diisopropylazodicarboxylate‏ في بعض النماذج؛ يكون المذيب ‎Solvent‏ ‎٠‏ مناسب عبار عن ‎NN-dimethylformamide‏ . في بعض النماذج؛ يكون المذيب المناسب عبارة
- Ya - ‏ض‎ ‎. dichloromethane ‏عن‎
يتم نزع حماية مركب له الصيغة (-4) باستخدام حمض مناسب لتكوين مركب له الصيغة (4-4). في بعض النماذج؛ يكون الحمض المناسب عبارة عن 17/8. في بعض النماذج؛ يكون حمض
مناسب عبارة عن ‎HBr‏ في ‎acetic acid‏ - ض © يتم اقتران مركب له الصيغة ‎(4-d)‏ أيضاً باستخدام مركب ‎amine‏ بالصيغة (9-4) في وجود قاعدة مناسبة و مذيب مناسب لتكوين مركب ‎sulfonamide‏ بالصيغة (©-4)؛ على سبيل المثال؛ حيث ‎X‏ = ا1ه0-» عند درجة حرارة حوالي ‎٠ ٠‏ درجة مثئوية إلى حوالي ‎Ve‏ درجة مئوية. في بعض النماذج؛ يتم تنفيذ التفاعل عند درجة حرارة حوالي 0 درجة مئوية. تشتمل القاعدة المناسبة؛ وليس على سبيل الحصر على ‎potassium sl ¢ N-methyl morpholine ¢ triethylamine «DIPEA‏ ‎carbonate | ٠‏ . في بعض النماذج؛ تكون ‎sac lll‏ المناسبة عبارة عن ‎triethylamine‏ في بعض النماذج؛ تكون القاعدة المناسبة عبارة عن ‎potassium carbonate‏ . يشتمل المذيب ‎Solvent‏
المناسب» وليس على سبيل الحصر على ‎٠ N,N-dimethylformamide‏
عندما تكون ‎X‏ = 17(م18ي8) في مركب له الصيغة (©-4)؛ يتم تنفيذ تفاعل ‎amide‏ باستخدام عامل ‎Jal‏ مناسب تحت ظروف معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفن لتكوين مركب له الصيغة ‎VO‏ (11). في بعض النماذج؛ يكون عامل الاختزال المناسب عبارة عن معقد ‎borane-‏ ‎tetrahydrofuran‏ . عندما تكون ‎-O0alk = X‏ في مركب له الصيغة (©-4)؛ يتم تنفيذ تفاعل الاختزال لتكوين مركب ‎aldehyde‏ مناظر بالصيغة 4-0)؛ تحت ظروف معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفن. يتم تنفيذ أمينة اختزالية من مركب له الصيغة ‎(4-f)‏ في وجود 11116164 ثحتة باستخدام عامل اختزال مناسب؛ تحت ظروف معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفن لتكوين ‎Vo‏ مركب ‎amine‏ بالصيغة )1-1( . تشتمل عوامل الاختزال المناسبة؛ وليس على سبيل الحصر على
- ١ ١ . sodium acetoxyborohydride المخطط ‎f¢‏ ض يتم ‎Jha‏ طريقة بديلة لتحضير مركب له الصيغة ‎(doe)‏ كما هو موضّح في المخطط 4 أعلاه؛ لتحضير مركب له الصيغة 14 بواسطة طريقة موصوفة في هذه الوثيقة؛ على سبيل المثال؛ وفقاً © ل التالي.
X= Oalkyl
Se: ‏ا يا‎ solvent, = o 0 0 ‏به‎ 2( Boc,0, ‏اوه ً* و1360‎
J K N i) i-BuOC(0)ClI CE 1) Mitsunobu reaction oF SJ ii) NaBH, X 2) al 7 ‏م‎ ‎L Mm methyl ester ‏إلى مركب‎ (J) D-aspartic acid ‏يتم تحويل‎ Je ‏كما هو موضّح في المخطط‎ ‏تحفيزية للحمض في وجود مذيب كحول مناسب‎ ester ‏بواسطة‎ (K) ‏محمية ب 111306 بالصيغة‎ ‏حرة. في بعض النماذج؛ يكون مذيب الكحول‎ NH, ‏محمية ب‎ carboxy tert-butyl ‏متبوعاً ب‎ : ‎٠‏ المناسب ‎Ble‏ عن ‎methanol‏ . يتم تتفيذ الخطوة ‎)١‏ في وجود كاشف حمضي مناسب عند درجة ‏حرارة حوالي ‎٠١-‏ درجة مئوية إلى حوالي ‎YT‏ درجة مئوية. في بعض النماذج» يكون كاشف ‏الحمضي المناسب ‎thionyl chloride‏ . في بعض النماذج؛ يكون محفز الحمض المناسب عبارة ‏عن ‎HCL‏ غير مائي. في بعض النماذج؛ يكون محفز الحمض المناسب عبارة عن حمض ‎di-fert-butyl dicarbonate ‏غير مائي. يتم تنفيذ تفاعل نزع حماية ©1730 في وجود‎ sulfuric ‏و في وجود خليط مذيب مناسب.‎ potassium carbonate Jie ‏في وجود قاعدة مناسبة‎ Boc0) ٠
Ty -
تشتمل أمثلة ‎LDA‏ المذيب ‎Solvent‏ وليس على سبيل الحصر على ‎ethyl acetate‏ / ماءء؛
‎«ele / dioxane‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ / ماء. في بعض النماذج؛ تكون درجة حرارة تفاعل حماية
‏110 حوالي صفر درجة مئوية إلى حوالي ‎YY‏ درجة مثوية. في بعض النماذج؛ تكون القاعدة
‏المناسبة عبارة عن ‎sodium bicarbonate‏ . في بعض النماذج؛ تكون القاعدة المناسبة عبارة عن
‎. sodium carbonate ©
‏يتم تحويل إستر ‎alkyl‏ محمي ب ‎(K) N-Boc‏ إلى كحول رئيسي ‎(L) primary alcohol‏ عن
‏طريق تحويل جزيء الحمض ‎acid moiety‏ من ‎(K)‏ إلى ‎anhydride‏ مختلط وبعد ذلك تفاعل
‏الكحول المناظر. يتم تنفيذ التحويل من ‎(K)‏ إلى ‎anhydride‏ مختلط في وجود قاعدة مناسبة. في
‏بعض النماذج؛ تكون القاعدة المناسبة عبارة عن ‎N-methyl morpholine‏ . في بعض النماذج؛
‎٠‏ يكون ‎alkyl chloroformate‏ المناسب عبارة عن ‎isobutyl chloroformate‏ . في بعض النماذج؛
‏تكون درجة الحرارة المناسبة من حوالي ‎Yom‏ درجة ‎Asie‏ إلى حوالي صفر درجة مئوية. في بعض
‏النماذج؛ يكون المذيب ‎Solvent‏ المناسب عبارة عن ‎tetrahydrofuran‏ . في بعض النماذج؛ يكون
‏المذيب ‎Solvent‏ المناسب عبارة عن ‎1,2-dimethoxyethane‏ أو ‎diethyl ether‏ . في بعض
‏النماذج؛ يتم استخدام قاعدة مناسبة ‎triethylamine (Jie‏ أو ‎-N,N-diisopropylethylamine‏ في
‎VO‏ بعض النماذج؛ يكون ‎alkyl chloformate‏ المناسبة عبارة عن ‎ethyl chloroformate‏ في بعض
‏النماذج» يكون ‎acyl chloride‏ المناسب عبارة عن ‎pivaloyl chloride‏ . يتم 38% اختزال ‎anhydride‏ المختلط عن طريق إضافة عامل اختزال مناسب مثل ‎sodium borohydride‏ باستخدام
‏مذيب مشترك مناسب ‎methanol Jie‏ من حوالي ‎٠١-‏ إلى حوالي صفر درجة مئوية. في بعض
‏النماذج يكون المذيب ‎Solvent‏ المشترك المناسب عبارة عن ماء. في بعض النماذج يكون المذيب
‎Solvent | ٠‏ المشترك المناسب عبارة عن ‎ethanol‏ . في بعض التماذج؛ يتم تحويل الحمض مباشرةٌ
‏إلى كحول باستخدام كاشف مناسب مثل معقد ‎borane-tetrahydrofuran‏ في ‎tetrahydrofuran‏
— YY - عند درجة حرارة ‎Jie‏ صفر إلى ‎YY‏ درجة مئوية. يتم تحويل ‎(L) alcohol‏ إلى ‎(M) sulfonamide‏ باستخدام ظروف تفاعل ‎Mitsunobu‏ متبوعاً بإزالة مجموعة حماية ‎Boe‏ تحت ظروف حمضية و إضافة تالية ‎.aryl fluoride (N)‏ يتم تنفيذ
Jie triaryl phosphine ‏أو‎ trialkyl ‏مناسب‎ ¢ thiophenol ‏في وجود‎ Mitsunobu ‏تفاعل‎ ‎tributyl phosphine ©‏ ¢ و مناسب كاشف ‎azodicarbonyl‏ مثل ‎azodicarbonyldipiperidine‏ عند ‏حوالي صفر إلى حوالي ؟؟ درجة مثوية باستخدام مذيب مناسب مثل ‎tetrahydrofuran‏ . في ‏بعض النماذج؛ يكون ‎triaryl phosphine‏ المناسب عبارة عن ‎triaryl phosphine‏ . في بعض ‏النماذج؛ يكون كاشف ‎azodicarbonyl‏ المناسب عبارة عن ‎-diisopropylazodicarboxylate‏ في ‏بعض النماذج؛ يكون المذيب ‎Solvent‏ المتاسب عبارة عن ‎N,N-dimethylformamide « ether‏ « ‎٠‏ أو ‎dichloromethane‏ . يتم تنفيذ إزالة المجموعة الحامية ب ‎Boe‏ باستخدام حمض مناسب ‎Jie‏ ‎Jie ‏أو 410 0:00010:1:6:ز1في مذيب مناسب‎ » sulfuric acid » trifluoroacetic acid ‎dioxane » dichloromethane‏ « أو ‎sla‏ عند ‎YY‏ درجة مئوية. في بعض النماذج؛ يتم تنفيذ تفاعل ‏نزع الحماية من صفر إلى 17 درجة مئوية. ‏ثم يتم إضافة المادة الخام منزوعة الحماية مباشرةً إلى ‎aryl fluoride (N)‏ في وجود قاعدة مناسبة ‎Yo‏ مثل ‎N,N-diisopropylamine‏ في وجود مذيب مناسب مثل ‎N,N-dimethylformamide‏ عند ‏درجة حرارة مثل ‎*٠‏ درجة مئوية. في بعض النماذج تكون القاعدة المناسبة عبارة عن ‎triethylamine‏ أو ‎potassium carbonate‏ . في بعض التماذج؛ تكون درجة الحرارة المناسبة من ‎٠‏ إلى ‎Ve‏ درجة مئوية. ‏يمكن تحضير ‎carboxylic acid‏ بالصيغ )5-04( و/ أو )5-040( بواسطة طريقة موصوفة في هذه ‎Ye‏ الوثيقة؛ على سبيل ‎(JE)‏ وفقاً للمخطط © التالي.
- YY - © ‏المخطط‎ ‎Q ‎> wi
Q B : 0 0 >On (yee CCC 0 ‏إٍْ‎ Br 27 7 “0 > NH, a0 oo 3
N 0 ‏»ست‎ N 0 a. 0 -
I In Tr T= > SNH ‏ملا‎ ‎8 ‎r T (6-d) cl 0
OX AY
Hy So Hao 8 ® N TOE 2 NH or OH c Ged 0 PG Removal
Sem OL TT 8
Suzuki Reaction .S, ‏ملا‎ ‎(5-e-i) 1 T= ® NH (5-£-i) o Ox 0 04.0 Oy OH Oy OH or 0 0 0 0
X
(5-9) N N Hydrolysis N N
Pd Catalyzed 0 0 2 0 amination Spe S. - Sp ‏دودمم‎ TIT
Cl J 0 ‏زر‎ 0 0 ® (5-h-i) (8-h-ii) (5-i-i) (5-ii) ‏باستخدام مركب راسيمي من مجموعة‎ (5-b) sulfinylimine ‏إلى‎ (5-a) aldehyde ‏يتم تحويل‎
ACC.) ‏و محفز حمض مناسب في مذيب مناسب‎ 2-methylpropane-2-sulfinamide ‏مساعدة من‎ ‏عن‎ Ble ‏في بعض النماذج؛ يمكن أن تكون المجموعة المساعدة‎ (CHEM. Res. 2002, 35,984 © ‏في بعض النماذج؛ تكون المجموعة المساعدة عبارة عن‎ .(S)-2-methylpropane-2-sulfinamide ‏في بعض النماذج يكون محفز الحمض المناسب عبارة‎ . (R)-2-methylpropane-2-sulfinamide
عن ‎copper(Isulphate‏ غير مائية. في بعض النماذج؛ يكون محفز الحمض المناسب عبارة عن ‎titanium(IV)ethoxide‏ . تم إجراء التحويل عند حوالي صفر إلى حوالي ‎٠١‏ درجة ‎Asie‏ ‏باستخدام مذيب مناسب. في بعض النماذج؛ يكون المذيب ‎Solvent‏ المناسب عبارة عن ‎dichloromethane‏ . في بعض النماذج؛ يكون ‎Solvent cud ll‏ المناسب عبارة عن
‎tetrahydrofuran | ©‏ . يتم تفاعل ‎(5-b) sulfinylimine‏ باستخدام كاشف ‎ata «Grignard‏ وفقاً للإجراء المعروض في ‎Chem.
Int.
Ed., 2004, 43, 3333‏ .يح عند درجة حرارة من حوالي ‎١-‏ درجة مثوية إلى حوالي صفر درجة ‎Agia‏ في مذيب مناسب (مثل؛ ‎tetrahydrofuran‏ ) للحصول على مركب ‎sulfonamide‏ بالصيغة (©-5) و/ أو (-5).
‎٠‏ يتم تحضير مركب له الصيغة ‎(Sei) (e)‏ و/ أو ‎(5-e-ii)‏ بواسطة إجراء تفاعل ‎Suzuki‏ على مركبات لها الصيغة (©) )+5( و/ أو (5-0) تحت ظروف معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفن (أنظرء 4685 ,127 ,2005 ‎¢J.
Am.
Chem.
Soc.‏ و .3115 ,2 ,2007 ‎Nature Protocols‏ ‎i. (Aldrichimica Acta 2006, 39, 17‏ بعض النماذج؛ تكون مجموعة مناسبة للتفاعل ‎Ble‏ عن ‎.dicyclohexylphosphino-2°,6’-dimethoxybiphenyl‏ في بعض النماذج؛ يكون مصدر
‎palladium ٠‏ المناسب عبارة عن ‎.tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)‏ في بعض النماذج تكون القاعدة المناسبة عبارة عن ‎phosphate‏ 07001885:01700. يتم تحضير مركب له الصيغة )¢( (-5) و/ أو ‎(5-f-ii)‏ بواسطة إزالة الانتقائية كيميائية من مجموعة ال ‎Boe‏ الصيغة ‎(5-e-1) (e)‏ و أو ‎(Sed)‏ في وجود حمض غير مستقر من مجموعة ‎sulfonamide t-Bu‏ . في بعض النماذج» يتم تنفيذ التحويل في وجود حمض مناسب مثل 178؛ في مذيب مناسب مثل
‎dichloromethane | ٠‏ » عند درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر إلى حوالي ‎YY‏ درجة مثوية.
‎Yo _—‏ — يتم تحضير مركب له الصيغة )( ‎(5-h-i)‏ و أو ‎(5-h-ii)‏ بواسطة إجراء تفاعل ‎Pd yaa Lindl‏ على مركب له الصيغة ‎(e)‏ )1-£-5( و أو ‎(5-1-ii)‏ في وجود مركب له الصيغة (5-8) تحت ظروف معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفن (أنظر؛ 27 ,2 ,2011 ‎«Chem.
Sci.‏ و المراجع المذكورة في هذه الوثيقة). في بعض النماذج؛ محفز سابق التكوين مناسب : يتم استخدام ‎GL‏ ‏© ارتباط ‎Jie‏ : ‎chloro(2-dicyclophosphino-2’,6’-di-isopropoxy-1,1°-biphenyl)[2-(2-‏ ‎aminoethylphenyl)|[Pd(II) methylbutyl‏ فائتض . في بعض النماذج؛ تمت إضافة : ‎6’-diisopropoxybiphenyl-2-yl)phosphine‏ :1010-12 إضافي. في بعض النماذج يتم ‎٠‏ استخدام قاعدة مناسبة؛ تتضمن وليس على سبيل الحصر ‎cesium carbonate‏ . يتم إجراء التحويل عند درجات حرارة تتراوح من حوالي ‎8٠‏ إلى حوالي ‎١7١‏ درجة مثوية. تم تحضير مركب له الصيغة ‎(5-i-i) (e)‏ و أو ‎al (5-i-ii)‏ تحضير بواسطة إجراء إستر ‎Slat‏ على مركب له الصيغة ‎(5-h-i) (e)‏ د أو ‎(5-h-ii)‏ باستخدام ظروف قياسية معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في الفنء في صورة خليط من مزدوجات تجاسم ‎diastereomers‏ » أو في صورةٍ مزدوج تجاسم واحد. ‎٠‏ في نماذج محددة؛ يتم تحضير ‎carboxylic acid‏ (6-0)؛ )6-1( و )6-9( وفقاً للمخطط 7. المخطط +
١ o— 806 8
N Boc “oC 7
NC
B(OH), Br © ‏ا‎ ‎J 6-2 0 oc NY . . Alkylation 2 Suzuki reaction 0 a 6-b 6-d & ; 7 : ;
Conditions B N Chiral Separation N N ue oO bo cl cl 6-g 6-h crf rolysis ‏اموت‎ rolysis h - . ; h .
N N N
Cl Cl Cl 64 6-i 64 ‏لاختراع الحالى على تلك‎ ١ ‏لاختراع الحالي تشتمل المركبات المتوفرة من خلال‎ ١ ‏مركبات‎ -1 ‏الموصوفة بشكل عام أعلاه؛ و تم توضيحها أيضاً بواسطة كل الفئات؛ والفئات الفرعية وأنواع من‎
‎١١ -‏ كل من تلك المركبات المكشوف عنها في هذه الوثيقة. يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1): ‎iS PNG ‏لكلا‎ ‎0 Nog. 00 N 83 R,
N . pe Le
Cl ‏الصيغة )1( ‏و/ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء حيث : © يتم اختيار تع من ‎«CN-‏ حمل و ‎N(R'a),~‏ ‏يتم اختيار 108 في كل ظهور لها بشكل مستقل من 1ن ‎«C(O)CHNH,~ » Cpqalkyl‏ - ‎«C(O)CHNHCH;‏ و عندما تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎©OR'a—‏ فإن و81 يتم اختيارها بشكل ‎baal‏ ‏من ‎CH,OP(=0)(OH)[OC(CH3)3]~ ¢¥ (OCH,CH;3)(=0)P~ «P(=0)(OH)(OCHz)~‏ ى - ‎¢CH,OP(=0)[OC(CH:)]»‏ ‏أ ‏يتم اختيار ‎R?‏ من -11)0(2و -:5)0(:07؛
‎YA —‏ — يتم اختيار 13 من ‎H‏ و ولاه ؛ حيث تكون بر© ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎(RY‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ من ‎H‏ و ‎Cralkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Cry‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎(RY‏ ‏© أو 13و 8 سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن حلقة غير متجانسة بها ©- أو 1- ذرات؛ تكون حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها 0— أو >- ذرات المذكورة بها استبدال اختياري على كربون بواحدة أو أكثر ‎RY‏ و إذا كانت حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها ‎=o‏ أو +- المذكورة تحتوي على ‎nitrogen | ٠‏ » فإن ‎nitrogen‏ تكون بها استبدال اختياري ب ‎R*%‏ لتكوين ‎amine‏ ثلاثني ¢ تكون ‎R**‏ عبارة عن 1وللقدر و ‎««(CHp)OP(=0)(OH),‏ حيث تكون بن ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎Ra‏ ‏يتم اختيار 189 في كل ظهور لها من ‎«ORY a‏ -ر(و7ع01 ‎«CHN(R’a),~ «CHOR’a~‏ ‎«OP(=O)(OH),~‏ ور -002)05([2 روح 07 ؛ ‎Ve‏ يتم اختيار 1878 في كل ظهور لها من 11و ‎Craalkyl‏ ؛ يتم اختيار و1879 في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11و ‎Craalkyl‏ ؛ و يتم اختيار ‎Ra‏ من ‎<ORm— « halo‏ و ‎{N(Rm),~‏ و
— Yq -
يتم اختيار ‎Rm‏ في ‎JS‏ ظهور لها بشكل مستقل من ‎Craalkyl 5H‏ .
تكون نماذج الاختراع الإضافية هي كما يلي. تتعلق تلك النماذج الإضافة بمركبات لها الصيغ ([)؛
‎(I-d) ‘ (Ic) «(I-b) «(I-a)‏ و أو ‎(Ie)‏ و أملاح مقبولة ‎LV ana‏ منها. يمكن استخدام مجموعات
‏الاستبدال هذه؛ متى كان ‎linia‏ مع أي من التعريفات؛ أو عناصر الحماية أو النماذج المحددة
‏© في هذه الوثيقة فيما سبق أو فيما بعد.
‏في بعض ‎riled)‏ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1)؛ و/ أو ملح مقبول صيدلانياً
‏منهاء حيث : ©
‏يتم اختيار ل من ‎«OR'a~ «CN-‏ و ‎(NR'a)~‏
‏يتم اختيار 1808 في كل ظهور لها بشكل مستقل من آل ‎«C(O)CHNH,~ © Craalkyl‏ و ‎¢«C(O)CHL,NHCH;— ٠‏
‏يتم اختيار ث1 من ‎3s N(O)~‏ -و5)0(:07؛
‏يتم اختيار 183 من ‎H‏ و ولاه ؛ ‎Cus‏ تكون ‎alkyl Cry‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر
‏| يتم اختيار ‎RY‏ من 11 و ‎Craalkyl‏ ؛ ‎Cus‏ تكون ‎alkyl Crag‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر
‎RY Vo
‎R4 sR3 0‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن حلقة غير متجانسة بها ‎-٠‏ أو 1 ذرات؛
ما حيث تكون حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها 0— أو >- ذرات المذكورة بها استبدال اختياري على كربون بواحدة أو أكثر 840؛ و إذا كانت حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها ©- أو = المذكورة تحتوي على ‎nitrogen‏ » فإن ‎nitrogen‏ تكون بها استبدال اختياري ب ‎RYO‏ لتكوين ‎amine‏ ثلاثي ¢ © تكون *17 عبارة عن ‎Craalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Crag‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎(Ra‏ - يتم اختيار ‎RY‏ كل ظيرر لها من ‎‘«CHN(R’a),~ «CH,OR’a~ (N(R a),~ «OR"a~‏ يتم اختيار 1878 في كل ظهور لها من ‎H‏ و ‎Craalkyl‏ ؛ يتم اختيار 898 في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11 و ‎Craaliyl‏ ؛ و ‎Ve‏ يتم اختيار فعا من ‎halo‏ « -هت0؛ و ‎N(Rm);~‏ و يتم اختيار ‎Rm‏ في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11 و ‎Craalkyl‏ . في بعض النماذج؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1)؛ و/ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء حيث : يتم اختيار ‎R'‏ من حت ‎«OR'a~‏ و ‎{N(R'a)~‏ ‎Ve‏ يتم اختيار مل في كل ظهور لها بشكل مستقل من ‎«C(O)CH,NH,— + Cralkyl cH‏ -و[0(011211101)؛ و ‎Lie‏ تكون ل عبارة عن -8ل018؛ فإن ‎R'a‏ يتم اختيارها بشكل إضافي
‎١ —‏ — من ‎CH,OP(=0)(OH)[OC(CH3)3]~ «P(=0)(OCH,CHs),~ «P(=0)(OH)(OCH;)~‏ و ‎¢CH,OP(=0)[OC(CHs)s]>~‏ ‏يتم اختيار ‎R?‏ من ‎tS(0),CFs~ 5 N(0);~‏ © يتم اختيار ‎RP‏ من 11 و ‎Craalkyl‏ « حيث تكون ‎alkyl Cra‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر
‎(R40 ‏بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر‎ alkyl Cry ‏؛ حيث تكون‎ Cralkyl ‏من 11 و‎ RY ‏يتم اختيار‎ 1” ‏أو 1- ذرات؛‎ =o ‏التي يرتبطا بها تكوّن حلقة غير متجانسة بها‎ nitrogen ‏سوياً مع‎ RY SR? ‏أو‎
‎Vy‏ حيث تكون حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها 0— أو = ذرات المذكورة بها استبدال اختياري على كربون بواحدة أو أكثر ‎RY‏ ‏إذا كانت حلقة السيكليك غير المتجانس بها 0— أو 76- المذكورة تحتوي على ‎nitrogen‏ ؛ فإن ‎nitrogen‏ تكون بها استبدال اختياري ب *179 لتكوين ‎amine‏ ثلاثي؛
‎Vo‏ "تم اختيار ‎R¥*‏ من ‎Craalkyl‏ و ‎-(CH),0P(=0)(OH),‏ حيث تكون بر ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎(Ra‏
— 7؟؛ ‏ يتم اختيار ‎SRY‏ كل ظهور لها من ‎«OR¥a~‏ -رنه 0168 -وتثت0رتته ‎«CHN(R’a)~‏ ‎«OP(=0)(OH),~‏ و ‎¢OP(=0)[OC(CHz)s],~‏ ‏يتم اختيار ‎AR‏ كل ظهور لها من ‎Craalkyl 5H‏ ¢ يتم اختيار 1898 في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11 و ‎Craalkyl‏ ¢ و 6 يثم اختيار ‎«ORm~ « halo («Ra‏ و ‎N(Rm),~‏ و يتم اختيار ‎Rm‏ كل ظهور لها بشكل مستقل من ‎Craalkyl 5 H‏ ؛ وحيث تحتوي واحدة على الأقل من !8 83 أو ‎R*‏ على مجموعة -(0-)0-. في بعض النماذج؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1)؛ و/ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء حيث : ‎٠‏ يتم اختيار ل من ‎(N(R'a),~ 5 «OR'a~ «CN—‏ يتم اختيار 188 في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11 112وللة ‎«C(O)CHNH,~‏ و ‎¢C(O)CH,NHCH;~‏ ‏يتم اختيار ث1 من ‎N(O)y~‏ 5 -:5)0(:07؛ يتم اختيار ‎RY‏ من ‎Croalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Cra‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎RY‏ ‎Yo‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ من ‎Craalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Crap‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎RY‏
— آي — أو ‎R4 sR3‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن حلقة غير متجانسة بها 0 أو = ذرات؛ ‎Cua‏ تكون حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها ©- أو = ذرات المذكورة بها استبدال اختياري على كربون بواحدة أو أكثر ‎R40‏ و إذا كانت حلقة السيكليك غير المتجانس بها ©- أو +- المذكورة تحتوي على ‎nitrogen‏ ؛ فإن ‎nitrogen ©‏ تكون بها استبدال اختياري ب ‎RY‏ لتكوين. ‎amine‏ ثلاثي؛ تم اختيار ‎RO‏ من ‎Cus Cpsalkyl‏ يكون ‎alkyl Cos‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎Ra‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ في كل ‎seks‏ لها من ‎‘CHN(R’a);~ 5 «CHORa~ «OR a~‏ يتم اختيار 1858 في كل ظهور لها من 11 و ‎¢alkylYC‏ ‏تكون ه187 في كل ظهور لها بشكل مستقل عبارة عن 11؛ و ‎Ve‏ يتم اختيار فعا من ‎¢ORm~ shalo‏ و تكون ‎Rm‏ في كل ظهور لها بشكل مستقل عبارة عن 11. في بعض ‎riled)‏ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1)؛ و/ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء حيث : تكون ‎R‏ عبارة عن ‎tOR'a~‏ ‎Vo‏ يتم اختيار و18 في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11 و ‎P(=0)(OH)(OCH;)~‏ ‎¢P(=0)(OCH,CHz),~‏ -(يت0()01(]00)0-)ت7ميت] 3 ‎‘CH 0P(=0)[OC(CH3)s]~‏ تكون 182 عبارة عن ‎¢S(0),CF3~‏
تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Craalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Cro‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎RY‏ ¢ تكون 17 عبارة عن ‎Craalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Cra‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎RY‏ ¢ © أو 83 و 84 سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن حلقة غير متجانسة بها 0 أو +- ذراتء حيث تكون حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها 0— أو = ذرات المذكورة بها استبدال اختياري على كربون بواحدة أو أكثر 840؛ و إذا كانت حلقة السيكليك غير المتجانس بها ‎=o‏ أو = المذكورة تحتوي على ‎nitrogen‏ ؛ فإن 000 تكون بها استبدال اختياري ب *49 لتكوين ‎amine‏ ثلاثي؛ ‎Ve‏ تكون ‎R¥*‏ عبارة عن -0()077(2-)012(:07)؛ يتم اختيار ‎(RY‏ كل ظهور لها من -0()01(2-)07 5 ‎(«CHLN(R®a)y~‏ ‏يتم اختيار ‎Ra‏ في كل ظهور لها من 11 و ‎alkylYC‏ ؛ يتم اختيار ‎Ra‏ من ‎<ORm— ¢ halo‏ و ‎$N(Rm),~‏ و يتم اختيار ‎Rm‏ في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11 و ‎Craalkyl‏ . ‎VO |‏ في بعض النماذج؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1)؛ و/ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء حيث : تكون لي عبارة عن 011-؛
— © _ تكون ‎Ble R?‏ عن -و5)0(2017؛ تكون 183 عبارة عن ‎Craalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Cra‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎(RY‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Craalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎Ley alkyl Crp‏ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر
RY o يتم اختيار ‎(AR‏ كل ظهور لها من ‎OR™a‏ و ‎fOP(=0)(OH)~‏ و تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎H‏ في نماذج محددة؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (1): راز الى ‎N.g‏ 0 ‎N,‏ 00 ‎Rs R,‏ ‎N‏ ‎A‏ ‏الصيغة ‎(I)‏ ‎Ye‏ و أو بأملاح مقبولة صيد لانياً منهاء حيث : يتم اختيار لي من ‎«OR'a~ «CN—‏ و ‎{N(R'a)~‏ ‏يتم اختيار ولع في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11 و 1ولامقين ؛
ا 1 — يتم اختيار 1 من -11)0(2و ‎¢S(0),CF3~‏ ‏يتم اختيار ثع1 من 11 و ‎Craalkyl‏ ؛ ‎Cus‏ تكون ‎alkyl Cra‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎(R40‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ من ‎H‏ و ‎Craalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Crag‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر أو ‎RY SR‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن حلقة غير متجانسة بها 0— أو +- ذرات؛ ِ حيث : لا تكون الحلقة ذات ‎—o‏ أو ‎-١‏ ذرات عبارة عن ‎morpholino‏ ؛ تكون حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها 0— أو +- ذرات المذكورة بها ‎Ve‏ استبدال اختياري على كربون بواحدة أو أكثر ‎RY‏ ‏إذا كانت حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها #©- أو = المذكورة تحتوي على جزيء -2117؛ فإن ‎nitrogen‏ تكون بها استبدال اختياري ب ‎(RY*‏ ‏تكون ‎RF‏ عبارة عن ‎Craalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Cia‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎‘Ra‏ ‎Ve‏ يتم اختيار “1 من ‎NR¥a)y,~ 5 OR" a~‏ يتم اختيار 1798 في ‎JS‏ ظهور لها بشكل مستقل من ‎H‏ و ‎Craalkyl‏ ؛ و يتم اختيار ‎Ra‏ من ملقط س0 و ‎$N(Rm),~‏ و
‎١7 —‏ يتم اختيار ‎Rm‏ في كل ظهور لها بشكل مستقل من ‎Crualkyl 5H‏ . في نماذج محددة؛ يوفر الاختراع ‎Mal)‏ مركباً له الصيغة ‎(Ic)‏ ‏0 ‏ل ‏م 0 ‎N‏ 0 ‎(Rs‏ ‏0 ‎N‏ ‏لل م ‎Cl‏ ‏الصيغة ‎(I-c)‏ ‏و أو بأملاح مقبولة صيد لانياً منها ‎dua‏ ‏© يتم اختيار تا من ‎«CN—‏ حمل و -ونول1؟؟ يتم اختيار 188 في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11 و ‎Craalkyl‏ ؛ يتم اختيار ث1 من ‎¢S(0),CF5— 5s N(O)~‏ يتم اختيار ‎B®‏ من ‎¢CHN(R*a);— 5 CHOR’a—‏ و تكون ‎Byles Ra‏ عن تختار من ‎H‏ و 1وللدي . ‎٠‏ في نماذج محددة؛ يكون للمركبات التي يقدمها الاختراع الحالي التركيب المذكور في الصيغ (4]) و أو ‎:(Ie)‏
‎SA —‏ — ‎H‏ د 4 ‎Ra H‏ ‎N 8 1‏ ‎Og Nog: Og Neg‏ ‎gO N {0‏ ‎Ny‏ © 2 ‎Rs (Rs‏ 0 0 ‎N N‏ ‎Cl 0 Cl 2‏ الصيغة ‎(I-d)‏ الصيغة ‎(Ie)‏ ‏و أو ملح مقبول صيد لانياً ‎Lea‏ ¢ حيث كل من ‎(R? (RR!‏ و ‎rR?‏ كما ثم تحديدهاً و وصفها في الفئات و الفئات الفرعية في هذه الوثيقة. نماذج ‎R!‏ ‏© كما هو محدد بشكل عام في هذه الوثيقة؛ يتم اختيار تع من ‎«OR'a~ «CN—‏ و ‎NR!a)~‏ ‏في أحد السمات ¢ يتم اختيار ‎R'‏ من -011 و ‎—CN‏ ‏في بعض النماذج؛ تكون ‎R!‏ عبارة عن -011. في بعض النماذج؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎-ON=‏ في بعض النماذج تكون ‎R!‏ عبارة عن ‎NH‏ في بعض التماذج تكون لج عبارة عن - ‎.CHOP(=0)[OC(CHs)s)‏ في بعض النماذج تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎: ‏في بعض النماذج تكون ل عبارة عن‎ [CHLOP(=0)(OH)[OC(CHs);~ ٠ ‏في‎ -P(FO)OH)(OCH;)~ ‏عبارة عن‎ RY ‏في بعض النماذج تكون‎ .P(=0)(OCHCH;),~ ‏عبارة‎ RY ‏عن -و11110)0(0112111011. في بعض النماذج تكون‎ le RY ‏بعض التماذج تكون‎
N(CHz)— ‏عن -11110)0(01121112. في بعض النماذج تكون أ عبارة عن‎ 182 ‏نماذج‎
— $9 — كما هو محدد بشكل عام أعلاه؛ يتم اختيار ‎R?‏ من ‎SO,CF5— 5 NO;—‏ في بعض النماذج» تكون 12 عبارة عن ‎NO)‏ في بعض النماذج» تكون ‎R?‏ عبارة عن - .S(0),CF; نماذج 183 © كما هو محدد بشكل عام أعلاه؛ يتم اختيار ث1 من 11و ‎Craalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Cra‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎RY‏ في أحد السمات؛ يتم اختيار ‎R®‏ من ‎CHLOR a‏ و ‎.CH;N(R®a)—‏ في بعض النماذج. يتم اختيار 83 من -011:011 و -2(ه01121108. في بعض النماذج تكون 183 عبارة عن ‎methyl‏ . في بعض النماذج تكون 13 عبارة عن ‎methyl‏ بها استبدال اختياري بواحدة ‎٠‏ أو أكثر ‎RY‏ في بعض النماذج تكون 183 عبارة عن ‎ethyl‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر - ‏عن‎ Ble BR? ‏في بعض النماذج؛ تكون‎ . ethyl ‏عن‎ Ble 183 ‏في بعض النماذج تكون‎ RY? .CH,CH,OP(=0)(OH),~ ‏في بعض النماذج تكون 183 عبارة عن‎ .CH,CH,OH نماذج و3 في أحد السمات؛ يتم اختيار ‎Ria‏ في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11 و 1ولاهير0 . في بعض ‎٠‏ النماذج» تكون ‎Ria‏ عبارة عن ‎ethyl‏ . ض
R* ‏نماذج‎ كما هو محدد بشكل عام أعلاه؛ يتم اختيار ‏ “18 من 11 و ‎Craalkyl‏ حيث تكون بر ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎RY‏ ‎Vo‏ في بعض النماذج؛ تكون ‎Ble RY‏ عن 11. في بعض النماذج تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎methyl‏ . في
_ On ‏بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر 879. في بعض‎ methyl ‏عبارة عن‎ RY ‏بعض النماذج تكون‎ ‏في بعض‎ RY ‏بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من‎ ethyl ‏عبارة عن‎ RT ‏النماذج تكون‎ . ethyl ‏عبارة عن‎ RY ‏النماذج تكون‎ - ‏عن‎ Ble RY ‏عبارة عن -011:011:011. في بعض النماذج تكون‎ RY ‏في بعض النماذج تكون‎ ْ .CH,CH,OP(=0)(OH), ©
R* ‏نماذج 183 و‎ ‏بها استبدال اختياري‎ alkyl Cry ‏تكون‎ Cus ‏؛‎ Craalkyl ‏عن‎ Ble 13 ‏في أحد السمات»؛ تكون‎ ‏بها استبدال‎ alkyl Cra ‏؛ حيث تكون‎ Crgalkyl ‏عبارة عن‎ RY ‏تكون‎ RY ‏بواحدة أو أكثر‎ .011- ‏و تكون 1879 عبارة عن‎ RY ‏اختياري بواحدة أو أكثر‎ ethyl ‏و تكون‎ methyl ‏؛ حيت المذكور‎ ethyl ‏و‎ methyl ‏من‎ R® ‏في سمة أخرىء يتم اختيار‎ Ye ‏المذكورة‎ ethyl ‏؛ حيث تكون‎ ethyl ‏عبارة عن‎ RY ‏تكون‎ RY ‏بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر‎ .011- ‏و تكون 1879 عبارة عن‎ RY ‏بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر‎ ‏من‎ R* ‏؛ و يتم اختيار‎ 2-hydroxyethyl ‏و‎ ¢ ethyl » methyl ‏من‎ rR} ‏يتم اختيار‎ PIN ‏في سمة‎ . 2-hydroxyethyl ‏و‎ methyl ‎٠‏ في سمة أخرى؛ تكوّن 182 و ‎RY‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها حلقة غير متجانسة بها ك- أو = ذرات؛ ‎Cua‏ : لا تكون الحلقة ذات ‎—o‏ أو 1- ذرات ‎Ble‏ عن ‎morpholino‏ ؛ إذا كانت حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها ©- أو 1— المذكورة تحتوي على
— oy —
جزيء ‎(NH‏ فإن ‎nitrogen‏ تكون بها استبدال اختياري ب ‎RY‏ تكون ‎Ble RO‏ عن ‎Craalkyl‏
؛ حيث تكون ‎alkyl Cry‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎Ra‏ و يتم اختيار ‎Ra‏ في كل ظهور لها بشكل مستقل من ‎shalo‏ -011.
في سمة أخرى» تكوّن ‎B®‏ و ‎RY‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها حلقة بيبرازين ‎odd -١-‏ حيث
© تكون ‎piperazin-1-yl dds‏ المذكورة بها استبدال اختياري على ‎nitrogen‏ باستخدام ‎RAO‏ تكون
‎RY‏ عبارة عن ‎alkyl Cry‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Cry‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر 88؛ و يتم اختيار ‎Ra‏ في كل ظهور لها بشكل مستقل من ‎halo‏ و -011.
‏في سمة أخرى» تكوّن 183 و ‎RY‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها حلقة بيبرازين ‎-١-‏ يل حيث تكون حلقة ‎piperazin-1-yl‏ المذكورة بها استبدال اختياري على ‎nitrogen‏ باستخدام *879؛ تم
‎٠‏ اختيار *ج من ‎ethyl‏ و ‎propyl‏ ؛ حيث تكون ‎propyl s ethyl‏ المذكورة بها استبدال اختياري
‏بواحدة أو أكثر ‎5¢Ra‏ يتم اختيار م1 في كل ظهور لها بشكل مستقل من ‎fluoro‏ و -011.
‏في سمة أخرى؛ تكوّن قو ‎R*‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها ذرة تختار من : ‎4-(3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl and 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl‏ في بعض النماذج شع و 18 سموياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطأ بها تكوّن:
‎.4-(3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl Yo‏ في بعض النماذج شعو ‎Us wR‏ مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن : ‎N N‏ ‎Ln‏ ‎HO F‏
‏في بعض النماذج عرو ‎rR‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن :
‎oY -‏ — ‎HO. 0‏ / _ ‎NON on‏ في بعض النماذج 183 و ‎RY‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ يرتبطا بها تكوّن : ‎NN‏ ‏جا نك ‎OH‏ ‏في بعض النماذج 83 و ‎RY‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن : م ‎SN‏ ‏© م٠‏ في بعض النماذج ‎SR‏ 184 سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن : م ‎+N‏ ‎N(CH,CHj3),‏ ‏في بعض النماذج تعزو ‎R*‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن : “0 / م ‎SN‏ ‎HO‏ ‎Ve‏ في بعض التماذج ‎R* sR’‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن : ‎١“‏ / م ‎SN‏ ‎OH‏ ‏في بعض النماذج تع و 18 سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن : “0 / ‎SN ©‏ ‎(H3CH,C),N‏
‎of —‏ — ل نماذج لجن ‎R?‏ و ‎R3‏ ‏في أحد السمات؛ يتم اختيار ‎R‏ من -011 و ‎¢CN=‏ يتم اختيار ‎R?‏ من -1102 و ‎€S0,CF3~‏ يتم اختيار ‎RY‏ من -68201838 و ‎«CHON(R’a)y~‏ و يتم اختيار ‎Ra‏ في كل ظهور لها بشكل مستقل من ‎alkyl Cis 9 H‏ . © في سمة أخرى؛ يتم اختيار ‎RY‏ من -011 و -7©؛ يتم اختيار ث1 من -1102 و ‎€S0,CF3=‏ يتم اختيار ‎RP‏ من ‎CHOH-‏ و ‎sCHN(R?a),~‏ و تكون و18 عبارة عن ‎ethyl‏ . لجل جل تع و ‎RY‏ نماذج في أحد السمات؛ تكون يز عبارة عن -011؛ يتم اختيار ‎R?‏ من -11)0(2 و -و58)0(:07؛ تكون ‎ble RC‏ عن ‎Craalkyl‏ ¢ حيث تكون ‎alkyl Crug‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو ‎RY‏ ‎٠‏ تكون 187 عبارة عن 1والهةمر© ؛ حيث تكون ‎alkyl Crug‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر سج ‎J‏ ثيرو ‎R*‏ سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن حلقة غير متجانسة بها 8- أو >- ذرات؛ حيث : لا تكون الحلقة ذات ‎=o‏ أو 1= ذرات ‎Ble‏ عن ‎morpholino‏ ¢ إذا كانت حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها ©- أو = المذكورة تحتوي على جزيء -0011 فإن ‎onitrogen‏ بها استبدال اختياري ب ‎RY‏ ‏تكون *187 عبارة عن ‎Craalkyl‏ ؛ حيث تكون ب :© ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎(Ra‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن -011؛ و يتم اختيار م1 في كل ظهور لها بشكل مستقل من ‎shalo‏ - ‎.OH‏
— 0% — في سمة أخرى؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن -011؛ يتم اختيار ‎B‏ من ‎N(O)—‏ و ‎$S(0)CFs—‏ يتم اختيار ‎R®‏ من ‎ethyl + methyl‏ ¢ و ‎2-hydroxyethyl‏ ؛ يتم اختيار 1 من ‎methyl‏ و ‎2-hydroxyethyl‏ ؛أو شق و “1 سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن حلقة ‎piperazin-1-yl‏ « حيث تكون حلقة ‎piperazin-1-yl‏ المذكورة بها استبدال اختياري على ‎nitrogen‏ باستخدام ‎R¥*‏ ‏تم اختيار ‎R¥*‏ من ‎ethyl‏ و ‎propyl‏ ؛ حيث تكون ‎propyls ethyl‏ المذكورة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎5¢Ra‏ يتم اختيار 1486 في كل ظهور لها بشكل مستقل من ‎fluoro‏ و - ‎.OH‏ ‏في بعض النماذج» تكون ‎RT‏ عبارة عن -011؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎¢8(0),CFs—‏ تكون 83 عبارة عن ‎methyl‏ ؛ و تكون ‎R*‏ عبارة عن -011:011:011. : ‎٠‏ في بعض النماذج» تكون لي عبارة عن -011؛ تكون 182 عبارة عن -:8)0(207؛ تكون 183 عبارة عن ‎ethyl‏ ؛ و تكون ثثج عبارة عن ‎.CH,CH,OH-‏ ‏في بعض النماذج» تكون ل18 عبارة عن -011؛ تكون 12 عبارة عن -و8)0(:07؛ تكون 183 عبارة عن ‎¢CHCH,OP(=0)(OH),~‏ و تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎ethyl‏ . في بعض النماذج» تكون ‎RT‏ عبارة عن -011؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎€S(0)CF5—‏ تكون 83 عبارة ‎٠‏ عن ‎$CH,CHOP(=0)(OH),~‏ و تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎methyl‏ . في أحد السمات يتم توفير مركب مختار من : ‎4-(4-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1 -y1)-N-(4-((R)-4-(4-(2-‏ ‎hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-1 ~(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏
ب هه ‎(trifluoromethylsulfonyl) phenylsulfonyl)benzamide;‏ ‎4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R) -4-‏ ‎(dimethylamino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-nitrophenyl sulfonyl)benzamide;‏ ‎4-(4-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4- (2-‏ ‎hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthi 0)butan-2-ylamino)-3- ©‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;‏ ‎4-(4-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4- (ethyl(2-‏ ‎hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎phenylsulfonyl)benzamide;‏ ‎N-(4-4-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ٠١‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'- chlorobiphenyl-2-‏ ‎yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzamide; and‏ ‎4-(4-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((2R)-4- (4-(3-fluoro-‏ ‎2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2 -ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; Yo‏ و/ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. وفي احد مظاهر الاختراع يتم توفير مركب اختيار من التركيبات التالية : ‎4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methylpiperidin-1-y1}-N-[(4- {[(2R)-4-‏ ‎(morpholin-4-yl)-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}-3-‏
[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl Jbenzamide; 4-{4-[(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-y1}-N-[(4-{[(2R)-4- (morpholin-4-yl)-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yl]amino}-3- [(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-y1}-N-[(4-{[(2R)-4- © (morpholin-4-yl)-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino }-3- nitrophenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-yl}-N-[(4-{[(2R)-4- (morpholin-4-yl)-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}-3- nitrophenyl)sulfonyl]benzamide; ٠١ 4-{4-[(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl]piperidin-1-y1}-N-[(4-{[(2R)-4- (morpholin-4-yl)-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yl]amino }-3- [(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl]piperidin-1-y1} -N-[(4-{[(2R)-4- (morpholin-4-yl)-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino }-3- Vo [(trifluoromethyl)sulfonyl[phenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl]piperidin-1-y1} -N-[(4-{[(2R)-4- (morpholin-4-yl)-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yl]Jamino }-3- [(trifluoromethyl)sulfonyl [phenyl)sulfonyl|benzamide;
- oY _ 4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-yl}-N-[(4-{[(2R)-4- [(3S)-3-{[diethylamino]methy] }morpholin-4-y1]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}- 3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl[benzamide; 4-{4-[(R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl|piperidin-1-y1} -N-[(4-{[(2R)-4- [(3S)-3-{[diethylamino]methyl} morpholin-4-yl]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}- © 3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-yl}-N-[(4-{[(2R)-4-
[(3R)-3-{[diethylamino]methyl} morpholin-4-yl]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}- 3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonylJbenzamide; 4-{4-[(R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-yl} -N-[(4-{[(2R)-4- ٠ [(3R)-3-{[diethylamino]methyl}morpholin-4-yl]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}- 3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-y1}-N-[(4-{ [(2R)-4- [(2R)-2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}-3- [(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl|benzamide; Yo 4-{4-[(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl|piperidin-1-yl}-N-[(4-{ [(2R)-4- [(2R)-2-(hydroxymethyl)morpholin-4-y1]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yljamino}-3- [(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl|benzamide; 4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-yl}-N-[(4-{[(2R)-4-
—_ OA — [(28)-2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yl]Jamino}-3- [(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-yl}-N-[(4-{[(2R)-4- [(28)-2-(hydroxymethyl)morpholin-4-y1]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}-3- [(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonylJbenzamide; © 4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-y1}-N-[(4-{[(2R)-4- [(3R)-3-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino} -3- [(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-yl}-N-[(4-{[(2R)-4-
[(3R)-3-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino } -3- Ye [(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-y1}-N-[(4 -{[(2R)-4- [(3S)-3-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}-3- [(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-yl}-N-[(4-{[(2R)-4- \o [(38)-3-(hydroxymethyl)morpholin-4-y1]-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yl]amino} -3- [(trifluoromethyl)sulfonyljphenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-y1}-N-[(4-{[(2R)-4- {(2S)-2-[(diethylamino)methyl]morpholin-4-yl}-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yl]Jamino}-
— 09 _— 3-[(trifluoromethyl)sulfonyl|phenyl)sulfonyl|benzamide; 4-{4-[(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl}piperidin-1-y1 }-N-[(4-{[(2R)-4- {(25)-2-[(diethylamino)methyl Jmorpholin-4-y1}-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}- 3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl]benzamide; 4-{4-[(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-y1}-N-[ (4-{[(2R)-4~ 8 {(2R)-2-[(diethylamino)methyl]morpholin-4-yl}-1-(phenylsulfanyl)butan-2-ylJamino}- 3-[(trifluoromethyl)sulfonyl|phenyl)sulfonyl|benzamide; and 4-{4-[(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidin-1-y1}-N-[(4-{[(2R)-4- {(2R)-2-[(diethylamino)methyl]morpholin-4-yl}-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yllamino}- 3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl|benzamide, Ye
و/ أو ملح مقبول صيدلاتياً منها.
وفي احد مظاهر الاختراع يتم توفير مركب اختيار من التركيبات التالية : ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-(4-(2-‏ ‎hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; Yo‏ ‎4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((S)-4-((2-‏ ‎hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;‏
نذ ‎1١‏ ل ‎4-(4~((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methylpiperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-((2-‏ ‎hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;‏ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((S)-4-((2-‏ ‎hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ©‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;‏ ‎4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((S)-4-(ethyl(2-‏ ‎hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((S)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4~(ethyl(2- Ye hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)~(4"-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((S)-4- (ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; Yo
N-(4-((R)-4-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2- yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzamide; 4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-(4-(R)-
- ١١ - 3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)- 1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4- (4-((S)- 3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 2 2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)p iperidin-1- yDbenzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butylazanediyl)bis(ethane-2,1-diyl) bis(dihydrogen pho sphate); 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1- yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- : ٠ (phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1- yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy )methyl)pip eridin-1- Ye yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1- yhbenzoyl)sulfamoyl)-2- (trifluoromethylsulfonyl)phenyl amino)-4-
١7 - (phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- © yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- yD)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; 4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-((2- hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ١ (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-(ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;
4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2 -yl)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4- (4-(2- hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenyl sulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (cyano)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)- 4- morpholino-1 ~(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- 8 (trifluoromethylsulfonyl)phenyl sulfonyl)benzamide; 4-(4~((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (cyano)methyl)piperidin-1-y)-N-(4-((R)- 4- morpholino-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenyl sulfonyl)benzamide; 4-(4~((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4- ((R)-4-((R)-2- Ye (hydroxymethyl)morpholino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenyl sulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4- ((R)-4-((S)-2- (hydroxymethyl)morpholino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; \o 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4- ((R)-4-((R)-3- (hydroxymethyl)morpholino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (triftuoromethylsulfonyl)phenyl sulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4- ((R)-4-((S)-3-
(hydroxymethyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;
(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1- (phenylthio)butan-2-
ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)piperidin-4 -
yl)methyl diethyl phosphate; ©
(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)- 3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)pip eridin-4-yl)methyl methyl hydrogen phosphate;
4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-morpholino- 1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; ٠١ 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(2-(methylamino)acetami do)methyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(2-aminoacetamido)(4'-chlorobiphenyl-2 -yDmethyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)- 4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- Ye (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethyl amino)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4- morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;
‏و/ أو ملح مقبول صيدلانياً منها.‎ : ‏تشتمل أمثلة المركبات الخاصة بالاختراع الحالي على‎ 4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-(4-(2- hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; 8 4-(4~((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin- 1-y1)-N-(4-((R)-4- (dimethylamino)-1-(phenylthio)butan-2 -ylamino)- 3-nitrophenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-((2- hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2 -ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; Ye 4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((S)-4-((2- hydroxyethyl)(methyl)amino)-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ; 4-(4-((S)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-((2- hydroxyethyl)(methyl)amino)-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- Yo (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methylpiperidin-1-y1)-N-(4-((S)-4-((2- hydroxyethyl)(methyl)amino)-1 ~(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-
(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-((2- hydroxyethyl)(methyl)amino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; 4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(hydroxy)methyl)pip eridin-1-yl)-N-(4-((S)-4-((2- © hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2 -ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; 4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-((2- hydroxyethyl)(methyl)amino)-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; ٠١ 4-(4~((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((S)-4-((2- hydroxyethyl)(methyl)amino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4 -(ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ١ (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)b enzamide; 4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4- ((S)-4-(ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzami de;
4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yI)-N-(4-((R)-4-(ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((S)-4-(ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) © phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-(ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; 4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((S)-4-(ethyl(2- Ve hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; 4-(4-((S)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-(ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; Vo 4-(4-((R)-(4"-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((S)-4-(ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt;
- A —
N-(4-((R)-4-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2- yD(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzamide, formic acid salt; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-(4-((R)- 3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- 8 (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide formic acid salt; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-(R)-4-(4-((R)- 3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide formic; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-(4-((S)- Ve 3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide formic acid salt, mixture of diastereomers; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-(4-((S)- 3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- | ١ (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-((2- hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt;
4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-(ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; 4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-(4-(2- hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- 8 (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; 4-(4~((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4- morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4- ٠١ morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4- morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-nitrophenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4- Yo morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-
(trifluoromethyl sulfonyl) phenylsulfonyl)benzamide 4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-
١ه‏ اد ‎morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;‏ ‎4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-‏ ‎morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; ©‏ ‎4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-‏ ‎morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;‏ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-((S)-3-‏ ‎((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- Yo‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;‏ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4~((R)-3-‏ ‎((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide;‏ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-((R)-2- Yo‏ ‎(hydroxymethyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt;‏ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-((S)-2-‏ ‎(hydroxymethyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏
(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; 4-(4~((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4- ((R)-4-((R)-3- (hydroxymethyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt; 4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1 -y1)-N-(4-((R)-4-((S)-3- 8 (hydroxymethyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, hydrochloride salt; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N- (4-((2R)-4-(2S)-
((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2 -ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; ٠ 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((2R)-4-(2R)- ((diethylamino)methyl)morpholino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide; 4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1 -y1)-N-(4-((R)-4-morpholino-
1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, ١ formic acid salt;
4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (2-(methylamino)acetamido)methyl)piperidin-1-y1)-N- (4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, hydrochloride salt; :
— vy - 4-(4-((R)-(2-aminoacetamido)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)- 4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide hydrochloride salt; and 4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4- morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) © phenylsulfonyl)benzamide, hydrochloride salt.
و/ أو ملح مقبول صيدلانياً منها.
: ‏المركبات الخاصة بالاختراع الحالي على‎ ahd ‏تشتمل‎ ‎2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyDpiperidin-1- ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- Ve (phenylthio)butylazanediyl)bis(ethane-2,1-diyl) bis(dihydrogen phosphate), hydrochloride salt; 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate, hydrochloride salt; Vo 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- yDbenzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate, hydrochloride salt;
- إلا ‎2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4"-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate, hydrochloride salt;‏ ‎2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- ©‏ ‎(phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate, hydrochloride salt;‏ ‎2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate;‏ ‎2-(((S)-3 -(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- ٠١‏ ‎yh)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate;‏ ‎2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yhbenzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; Yo‏ ‎2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-(R) ~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate;‏ ‎2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-‏
— 4لا ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2- (trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate, hydrochloride salt;‏ ‎2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-# -chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2- (trifluoromethyl sulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate, hydrochloride salt; ©‏ ‎2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4 -chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2- (trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate, hydrochloride salt;‏ ‎2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2 -yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- ٠١‏ ‎(phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate, hydrochloride salt;‏ ‎2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-(R)-(4' -chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethyl sulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate;‏ ‎2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4 '_chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- ١‏ ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethyl sulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate;‏ ‎2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethyl sulfonyl)phenylamino)-4-‏
— Yeo _ (phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; 2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- yDbenzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; 2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- © yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-(phenylthio)butyl) piperazin-1-yl)ethyl dihydrogen phosphate
Di-tert-butyl ((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio) butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)piperidin-4- ٠١ ylmethoxy)methyl phosphate; tert-Butyl ((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)piperidin-4- yDmethoxy)methyl hydrogen phosphate; (R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2- Yo ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)piperidin-4- yDmethyl diethyl phosphate, hydrochloride salt; (R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2- ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)piperidin-4- yDmethyl methyl hydrogen phosphate, hydrochloride salt; Ye
- 07796 -
Di-tert-butyl ((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-(R)-4-((S)-3- ((diethylamino)methyl)morpholino)-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarb amoyl)phenyl)piperidin-4- yl)methoxy)methyl phosphate; and tert-Butyl ((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(1 -(4-(4-((R)-4-((S)-3- © ((diethylamino)methyl)morpholino)-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamo yl)phenyl)piperidin-4- yDmethoxy)methyl hydrogen phosphate. : ‏في سمة أخرى؛ يتم توفير مركب مختار من‎ 4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin- 1-y1)-N-(4-((R)-4-((2~ Yo hydroxyethyl)(methyl)amino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)b enzamide; 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R) -4-(ethyl(2- hydroxyethyl)amino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl) phenylsulfonyl)benzamide; Yo 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-(R)-(#4 -chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- yDbenzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethyl sulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate; and
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- yDbenzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-(phenylthio)butyl) (methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate. و/ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. © تم عرض المركبات النموذجية المحددة الموصوف في هذه الوثيقة في الأمثلة التالي. سوف يدرك أولئك المهرةٍ في الفن أن المركبات الموصوف في هذه الوثيقة؛ بما في ذلك تلك المذكورة في ‎ABS‏ يمكن أن يحدث في صورة ‎Bim‏ غير الملح أو يمكن أن تظهر في صورة أملاح. يكون من المفهوم أنه يمكن تجميع أي نموذج موصوف في هذه الوثيقة مع أي نموذج مناسب أخر موصوف في هذه الوثيقة الحصول على إضافي نماذج.
R? ‏مختلفة مع نماذج مجموعة استبدال‎ R! ‏على سبيل المثال ¢ يمكن تجميع نماذج مجموعة استبدال‎ Ye ‏و‎ R! ‏مختلفة مع تماذج مجموعة استبدال‎ R? ‏مجموعة استبدال‎ zl ‏مختلفة؛ يمكن تجميع‎ rR? ‏و‎ ‏و‎ R! ‏مختلفة ؛ و يمكن تجميع نماذج مجموعة استبدال 3 مختلفة مع نماذج مجموعة استبدال‎ 3 ‏مختلفة.‎ R? ‏يمكن اعتبار أي توليفة من مجموعات استبدال؛‎ (oll ‏كما سوف يتم إدراكه بواسطة أحد المهرة في‎ ‎VO‏ أو مجموعة من مجموعات استبدال؛ أن تكون ضمن مجال الاختراع الحالي. يمكن أن تكوّن المركبات التي لها الصيغ ‎(I-d) «(I-c) «(I-b) ‘ (I-a) ¢ (I)‏ و أو ‎(Ie)‏ أملاح حمض أو قاعدة مقبولة صيدلانياً مستقرة أو شاردة ثنائية القطب؛ و في تلك الحالات يمكن أن يكون تقديم مركب في صورة ملح أو شاردة ثنائية القطب ‎Ladle‏
— ملا يمكن تحضير أملاح أو قواعد من مركبات لها الصيغ ‎(I)‏ (4-]) (ط]1) ‎(1c)‏ (4-]) و/ أو )1 ) أثناء الإزالة أو التنقية التالية للمركبات. يكون بمركبات لها الصيغ )1( ‎<(I-a)‏ (1)؛ ‎(Ic)‏ ‎(I-d)‏ و/ أو ‎(Ie)‏ واحدة على الأقل من ذرة ‎nitrogen‏ قابلة يمكن منحه بروتون و تكون قادرة بعد ذلك على تكوين أملاح حمض أو قاعدة؛ على سبيل ‎JE‏ حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎oF‏ حوالي ‎١,١‏ ‏© إلى حوالي ‎oF‏ حوالي ‎٠١7‏ إلى حوالي ؟» حوالي 1,7 إلى حوالي ‎oF‏ حوالي 1,6 إلى حوالي ؟» حوالي ‎٠,6‏ إلى حوالي ‎oF‏ حوالي 1,6 إلى حوالي ؟» حوالي ‎١,7‏ إلى حوالي ؟» حوالي 1,8 إلى ‎Jn‏ حوالي ‎٠,5‏ إلى حوالي ؟» حوالي ‎7,٠‏ إلى حوالي ‎oF‏ حوالي ‎1:١‏ إلى حوالي ‎oF‏ حوالي إلى حوالي ‎oF‏ حوالي ,3 إلى حوالي ‎oF‏ حوالي 1,4 إلى حوالي ‎oF‏ حوالي 1,9 إلى حوالي "» حوالي 3,3 إلى حوالي ؟» حوالي 1,1 إلى حوالي ‎oF‏ حوالي 1,8 إلى حوالي ؟» أو حوالي ‎٠‏ 00 7,4 إلى حوالي ‎oF‏ مكافئات من حمض أو قاعدة لكل مكافيء من مركب. يمكن أن تتكون الأملاح بواسطة طرق تقليدية؛ مثل عن طريق تفاعل صورة القاعدة الحرة للمنتج بواحدة أو أكثر من المكافئات للحمض الملائم في مذيب أو وسط يذوب فيه الملح؛ أو في مذيب مثل ماء؛ يتم إزالته في الفراغ أو بالتجفيف بالتجميد أو بتبادل أنيونات الملح الموجودة بأنيون آخر على راتنج تبادل أيوني ‎ion-exchange resin‏ مناسب. 1° يكون مركب (مركبات) بالصيغ ()» (-)؛ (1-5)» (1-0)؛ )1( و/ أو (1-0) مفيداً لقابليته على تثبيط نشاط ‎Bel-2‏ و 301-76. تكون المركبات أيضاً مفيدة بالنسبة لمعالجة كل أنواع السرطان مثل ورم أرومي عصبي ‎neuroblastoma‏ » ورم سرطاني معوي ‎intestine carcinoma‏ مثل ورم سرطان المستقيم ‎rectum carcinoma‏ ¢ ورم سرطان القولون ‎colon cancer‏ ؛» داء ورم السلائل الورمي الغدي ‎familiary adenomatous polyposis carcinoma‏ و وراثي سرطان القولون ‎٠‏ والمستقيم غير السلاثلي ‎chereditary non-polyposis colorectal cancer‏ سرطان المريء ‎cesophageal carcinoma‏ سرطان الشفة ‎clabial carcinoma‏ سرطان الحنجرة ‎larynx carcinoma‏
» سرطان البلعوم السفلي ‎hypopharynx carcinoma‏ ¢ سرطان اللسان ‎tongue carcinoma‏ « سرطان الغدة اللعابية ‎salivary gland carcinoma‏ ¢ سرطان المعدة ‎gastric carcinoma‏ ¢ ورم سرطاني ‎adenocarcinoma ge‏ ؛ سرطان الغدة الدرقية ‎medullary thyroidea carcinoma‏ « سرطان الغدة الحليمي ‎papillary thyroidea carcinoma‏ « سرطان الكلى ‎renal carcinoma‏ ¢ ورم © سرطاني متن ‎kidney parenchym carcinoma KU‏ ¢ سرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ¢ سرطان عنق الرحم ‎cervix carcinoma‏ ¢ سرطان جسم الرجم ‎uterine corpus carcinoma‏ ¢ سرطان بطانة الرحم ‎endometrium carcinoma‏ ¢ سرطان؛ المشيماء ‎chorion carcinoma‏ « سرطان البتكرياس ‎pancreatic cancer‏ ؛ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ سرطان الخصية ا ‎testis carcinoma‏ ¢ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ وسرطان المسالك البولية ‎urinary‏ ‎carcinoma ٠‏ ¢ سرطان الجلد ‎melanoma‏ ؛ أورام المخ ‎brain tumors‏ مثل ورم أرومي دبقي ‎glioblastoma‏ ؛ ورم نجمي ‎astrocytoma‏ ¢ ورم سحائي ‎meningioma‏ » ورم أرومي ‎clas‏ ‎medulloblastoma‏ و ‎١‏ لأورام العصبية الظاهرية المحيطية ‎peripheral neuroectodermal tumors‏ ٠؛‏ ليمفومة هودكين ‎Hodgkin’s lymphoma‏ ؛ الورم الليمفاوي غير الهودكين ‎non-Hodgkin's‏ : ‎lymphoma‏ » توزيع ورم خلية ‎B‏ الكبيرة ‎«Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL)‏ ورم ‎٠‏ الغدة اللمفاوية المسامي ‎(Follicular Lymphoma (FL)‏ غطاء خلية ورم الغدد الليمفاوية ‎Mantle‏ ‎«Cell Lymphoma (MCL)‏ غطاء منطقة الغدد الليمفاوية ‎«Mantle Zone Lymphoma (MZL)‏ ابيضاض الخلية الشعرية ‎Hairy Cell Leukemia (HCL)‏ ورم خلية ‎T‏ الليمفاوية الطرفية ‎Burkitt lymphoma cPeripheral T-cell Lymphoma (PTCL)‏ ¢ سرطان الدم اللمفاوي الحاد ‎acute lymphatic leukemia (ALL)‏ سرطان ‎pall‏ الليمفاوي المزمن ‎chronic lymphocytic‏ ‎deukemia (CLL/SLL) Ye‏ سرطان الدم الحاد التخاعي ‎cacute myeloid leukemia (AML)‏ سرطان الدم النخاعي المزمن ‎cchronic myeloid leukemia (CML)‏ اللوكيميا اللمفاوية لخلية 7 للبالغين
الم ‎adult T-cell leukemia lymphoma‏ ¢ ورم الخلايا الكبدية ‎hepatocellular carcinoma‏ ¢ ورم كيس المرارة السرطاني ‎gall bladder carcinoma‏ ¢ الورم الشعبي السرطاني ‎bronchial‏ ‎carcinoma‏ ¢ ورم خلية رثوية صغيرة سرطاني ‎small cell lung carcinoma‏ ¢ ورم خلية رثوية فير صغيرة سرطاني ‎Lashlall non-small cell lung carcinoma‏ المتعددة ‎multiple myeloma‏ « © الورم القاعدي ‎basalioma‏ ¢ الورم المسخي ‎teratoma‏ ورم الشبكية ‎retinoblastoma‏ ؛ سرطان ‎als‏ المشيمية ‎choroidea melanoma‏ » ورم منوي ‎seminoma seminoma‏ « الساركومة العضلية المخططة ‎thabdomyo sarcoma‏ ؛ ورم قحفي بلعومي ‎craniopharyngeoma‏ ؛ ساركوما عظمية ‎osteosarcoma‏ ¢ مساركوما غضروفية ‎chondrosarcoma‏ ¢ ساركومة عضلية ‎myosarcoma‏ « ساركومة شحمية ‎liposarcoma‏ ¢ ساركومة ليفية ‎fibrosarcoma‏ ¢ ساركوما إيوينج ‎Ewing‏ ‎sarcoma ٠‏ و ورم البلازماويات ‎.plasmocytoma‏ ‏في بعض النماذج» يكون مركب (مركبات) بالصيغ (ل)» ‎(Ib) (a)‏ )1( )10( و/ أو )12( يكون مفيداً بالنسبة لمعالجة الورم الليمفاوي غير الهودكين. في بعض النماذج» مركب (مركبات) بالصيغ ()» (1-0)ء ‎(0b)‏ (-)؛ )10( و/ أو (0-) ‎Tae‏ ‏النسبة لمعالجة ‎CLL‏ في بعض النماذج» يكون مركب (مركبات) بالصيغ (0)» )10( (1-5)) )1 ‎٠‏ م)ء ‎(1d)‏ و/ أو ‎(Te)‏ مفيداً بالنسبة لمعالجة سرطان الخلية غير الصغيرة بالرثة ‎treatment of‏ ‎cell lung cancer (NSCLC)‏ المستصتومد. في بعض النماذج» يكون مركب (مركبات) بالصيعغ )1( )2( )1( )19( )1( و/ أو )1( يكون مفيداً بالنسبة لمعالجة انتشار ورم خلية ‎B‏ الليمفاوية الكبيرة (011207). في بعض النماذج؛ مركب (مركبات) بالصيغ ()» (4-ا)» (0)» (-1)» (1-4) و/ أو )1( مفيداً بالنسبة لمعالجة ‎Yo‏ سرطان البرومتاتا ‎prostate cancer‏ .
١م‏ يجب أن يكون مركب (مركبات) بالصيغ (1)» (ه-1)؛ ()؛ )10( )1( و/ أو )10( ‎fase Load‏ في صورةٍ معايير و كواشف في تحديد قابلية العقاقير المحتملة لتثبيط ‎BH-3‏ تحتوي على بروتينات» بصفة خاصة عائلة 8012. يمكن توفير ذلك في الأدوات التجارية التي تتضمن مركب ذلك الاختراع. تم عرض مركب (مركبات) بالصيغ ()» (-)ء (ن-1)» (1-0)» (1-4) و/ أو )1( © لتثبيط أنشطة 2-ى .8-26 كما هو ‎plage‏ بواسطة تجربة ‎Bl‏ على وصف التجربة التالي. على الرغم من ذلك يمكن أن تتغير الخصائص العقاقيرية لمركب (مركبات) بالصيغ ()؛ ‎(Ta)‏ ‎(1d) «(I-c) «(I-b)‏ و/ أو ‎(Te)‏ مع تغيّر التركيب البناثي؛ تعرض المركبات النموذجية بالصيغ ‎(Id) ¢(Ic) «(I-b) «(I-a) »)0(‏ و/ أو ‎(Ie)‏ أنشطة تثبيط ‎Bel-2‏ و ‎Bel-Xp‏ عند تركيزات ‎ICsp‏ ‏(تركيزات لتحقيق ‎٠‏ © 7 من التثبيط) أو جرعات عند مستوى أقل من ‎٠١‏ ميكرو مولار. ‎٠‏ يمكن استخدام تجارب الارتباط في المعمل و التجارب الخلوية لتحديد نشاط ومواصفات المركبات الخاصة بالاختراع الحالي للارتباط ب 3061-1 وتثبيط وظيفة 3061-2 في خلية. تجربة (تجارب) ‎Bel-2 Lali}‏ يمكن تحديد ‎dll‏ ارتباط ‎Bell,‏ و ‎FP‏ 30-2 لمركب (مركبات) بالصيغ )1(¢ ‎(Ib) «(I-a)‏ )1 ‎(Id) »)©‏ و/ أو ‎(Ie)‏ باستخدام مجموعة من الطرق المعروفة. يكون أحد تلك التجارب عبارة عن ‎NO‏ تجربة ارتباط حساسية و كمية في المعمل باستخدام قطبية تفلور ‎("FP")‏ الموصوفة بواسطة ‎Wang,‏ ‎¢Choksi, 8. ¢Zhang, Z-J. ¢J.-L.‏ .8 صفزة؛ 2 ‎¢Alnemri, E.
S. ¢Croce, C.
M. ¢Lu,‏ ‎Huang, 2 Komgold, R.‏ ببتيدات ارتباط نفاذية خلية 301-2: طريقة كيميائية لحث الموت المبرج للخلايا في خلايا الورم. 1498-1502 ,60 ,2000 ‎le. (Cancer Res.‏ نحو إضافي؛ تم تحديد ألفة ارتباط مركب (مركبات) بالصيغ )1(« (ه-آ)؛ ‎(Ib)‏ (0-])؛ ‎(1d)‏ و/ أو ‎(Ie)‏ ببروتين 01-2 ‎٠‏ في المعمل بواسطة تجربة ارتباط مقارنة تعتمد على قطبية تفلور. على سبيل المثال؛ يمكن تطوير
‎AY —‏ — تجارب قطبية التفلور ‎Follicular Lymphoma (FL)‏ باستخدام )1-204 ‎(aa‏ 1301-2 موسوم ب 58 بطرف-» و )1-209 ‎Bel-Xy, (aa‏ موسم ب ‎6XHIS‏ بطرف-0. يمكن أن تكون مادة التتبع عبارة عن ‎ain‏ تخليقي ‎synthetic peptide‏ من ‎Bim BH-3 peptide‏ مترافق مع ‎Fluorescein‏ ‎(FITC- dlrpeiriaqelrrigdefnetytrr) isothiocyanate‏ يمكن إضافة تركيزات مخفف ‎diluent‏ 3 © .من أي من 30-2 ‎VF)‏ نانو مولار) أو 31-6 ‎A)‏ نانو مولار) إلى تسلسل تخفيفات من مضادات واحتضانها لمدة ساعة واحدة قبل إضافة ؟ نانو مولار من مادة تتبع تفلور ببتيد ‎(Anaspec, Fremont, CA)‏ في محلول التجربة المنظم . يمكن أن. تكون ظروف محلول تنظيم التجربة النهائي هي ‎٠١‏ ملي مولار من ‎(HEPES‏ رقم هيدروجيني ‎١ ١,5 pH‏ ملي مولار من ‎١# DTT‏ »,+ / من 10-20 و ‎٠٠‏ ملي مولار من ‎NaCl‏ يمكن قراءة العينات بعد ‎٠١‏ ‎Ve‏ دقيقة من الاحتضان. يمكن رسم قيم قطبية التفلور كدالة من تركيز المضاد.عندما يتم الاختبار في تجربة ‎FP‏ بناءًٌ على تجربة ‎FP‏ الموصوفة أعلاه؛ تم قياس النشاط التثبيطي للأمثلة التالية عند »1 (ميكرو مولار) الموضحة في الجدول ‎.١‏ ‎Yo‏ ‏الجدول ‎١‏
— AY -— ‏نا‎ EE ‏ا‎ 9 ae
— يم ‎een‏ ‎eee‏ ‏ب- تجربة (تجارب) على أساس خلوي تم اختبار المركبات المحددة بالصيغ ){ ‎oe)‏ (5-ا)» (+-1)» )14( و/ أر (0-) في تجارب على
‎Ao —‏ — أساس خلوي باستخدام سلالات خلية تعتمد على 301-2 و .301-76 لتحديد ما )13 ينتج موت الخلايا المبرمج عندما يتم معالجة سلالات الخلية باستخدام تلك المركبات. تشتمل سلالات الخلية النموذجية على خلية 7007-1 مصابة ب و معبر عنها ‎Wis‏ بشكل زائد ب 0801-2 و خلية ‎FDCP-‏ ‏1 مصابة ب ومعبر ‎lie‏ وراثياً بشكل زائد ب ‎Bel-Xy,‏ ‏© في ذلك الوصف تشير ‎Ball)‏ مح كما تم استخدامه في التعبيرات ‎alkyl ©. Jie‏ وما شابه ذلك (حيث * و ‎y‏ عبارة عن أعداد صحيحة) إلى النطاق العددي لذرات كزبون ‎carbon atoms‏ الموجودة في المجموعة؛ على سبيل المثال» ‎Craalkyl‏ تشمل: ‎(ethyl), Csalkyl (propyl and isopropyl) and‏ اوللقدن ‎Cialkyl includes Cjalkyl (methyl),‏ ‎Caalkyl (butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, and #-butyl).‏ ‎٠‏ يكون للمركبات لها الصيغ (1)؛ ‎(Id) «(I-c) ¢(I-b) ¢(I-a)‏ و/ أو ‎(Te)‏ المراكز الكيرالية؛ وبالتالي توجد في صورة أيزومرات فراغية. يكون من المفهوم أيضاً أن الاختراع يتضمن كل تلك الأيزومرات الفراغية؛ تتضمن متشاكلات ومزدوجات تجاسم ‎diastereomers‏ ؛ بالإضافة إلى ‎LDA‏ من تلك المتشاكلات» و/ أو خلائط من تلك مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ . بقدر وجود المركبات التي لها الصيغ ‎((I-b) ¢(I-a) «(I)‏ ‎(Id) (Ic) ٠‏ و/ أو ‎(Ie)‏ في صورة نشطة ‎Wen‏ أو ‎dandy‏ يشتمل الاختراع في تعريفاته على أي من تلك الصور النشطة ضوئياً أو الراسيمية التي تعرض النشاط المذكور أعلاه. يتضمن الاختراع الحالي كل تلك الأيزومرات الفراغية التي لها نشاط كما هو موصوف في هذه الوثيقة. خلال ذلك الطلب؛ يكون من المعتقد أن يشير اسم منتج ذلك الاختراع» حيث لم يتم الإشارة للتجهيز المطلق لمركز غير ‎cilia‏ إلى تضمين الأيزومرات الفراغية المستقلة بالإضافة إلى ض ‎٠‏ خلائط من الأيزومرات الفراغية ‎.mixtures of stereoisomers‏
- 1م يمكن تنفيذ تخليق الصور النشطة ‎optically active forms Lig‏ بواسطة تقنيات عيارية من مواد كيميائية عضوية معروفة جيداً في الفن؛ على سبيل المثال بواسطة التخليق م مواد بادئة نشطة ضوئياً أو بواسطة إعادة إذابة صورة راسيمية ‎racemic. form‏ يمكن فصل الراسيمات إلى المتشاكلات المستقلة باستخدام إجراءات معروفة (أنظرء على سبيل المثال: ‎(Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107 8‏ . يتضمن إجراء مناسب تكوين مشتقات مزدوجة التجاسم ‎diastereomers‏ بواسطة تفاعل المادة الراسيمية باستخدام مادة مساعدة كيرالية؛ متبوعة بالفصل؛ على سبيل المثال بواسطة كروماتوجراف» من مزدوجات التجاسم ثم شق الأنواع المساعدة. على نحو مماثل؛ يمكن تقييم النشاط المذكور أعلاه باستخدام التقنيات المعملية القياسية المشار إليها في هذه الوثيقة. ‎٠‏ وبالتالي؛ من خلال الوصف؛ عندما يتم الإشارة إلى المركبات التي لها الصيغ ‎«(I-b) «(I-a) «(I)‏ (-)» (1-4) و/ أو (1-2)؛ يكون من المفهوم أن التعبير "مركب" يشتمل أيزومرات فراغية؛ خلائط من أيزومرات فراغية؛ و ‎polymorphs‏ تشبّط نشاط 50-2 في إنسان أو حيوان.يمكن فل الأيزومرات الفراغية باستخدام تقنيات تقليدية» على سبيل المثال» كروماتوجراف أو بلورة جزيثية. يمكن عزل المتشاكلات عن طريق فصل مركب راسيمي على سبيل المثال بواسطة البلورة الجزيثية, ‎sale) ٠‏ التحليل أو ‎(HPLC‏ يمكن عزل مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ بواسطة الفصل بفضل
الخصائص الفيزيائية المختلفة لمزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ؛ على سبيل المثال؛ بواسطة
البلورة الجزيثية ‎fractional crystallisation‏ » أو ‎HPLC‏ أو الكروماتوجراف الومضي. على نحو
بديل؛ يمكن تحضير الأيزومرات الفراغية الخاصة بواسطة تخليق كيرالي من مواد بادئة كيرالية
تحت ظروف سوف لن تؤدي إلى تكوين خليط راسيمي أو تشاكل سكريء أو بواسطة الاشتقاق؛ ‎٠٠‏ باستخدام كاشف كيرالي ‎.chiral reagent‏
- 7م - عندما يتم توفير أيزومر خاص (سواء متوفّر بواسطة الفصل؛ بواسطة التخليق الكيرالي ‎chiral‏ ‎synthesis‏ » أو بواسطة طرق أخرى) يكون من المفضل توفيره معزولاً إلى حدٍ كبير من أيزومرات فراغية أخرى من نفس المركب. في أحد السمات؛ خليط يحتوي على أيزومر فراغي خاص من مركب بالصيغ (1)» (8])» (1)ء (©-1)؛ ‎(1d)‏ و/ أو ‎(Te)‏ يمكن أن يحتوي على أقل من 1770 © بصفة خاصة ‎J‏ من 0١77؛‏ و بصفة خاصة أكثر أقل من ‎٠١‏ 7 بالوزن من أيزومر (أيزومرات) فراغي آخر من نفس المركب. في سمة ‎gal‏ خليط يحتوي على أيزومر فراغي خاص من مركب بالصيغ (1)؛ ‎¢(I-a)‏ (1)؛ ‎(Ic)‏ (4-]) و/ أو ‎(Ine)‏ يمكن أن يحتوي على أقل من ‎JN‏ بصفة خاصة أقل من 77؛ و بصفة خاصة أكثر أقل من 7 7 بالوزن من أيزومر (أيزومرات) فراغي آخر من المركب. في سمة ‎pal‏ خليط يحتوي على أيزومر فراغي خاص من مركب بالصيغ ‎(I) ٠‏ (ه1)؛ (1)؛ (©1)؛ )1-4( و/ أو ‎(Te)‏ يمكن أن يحتوي على أقل من ‎J)‏ بصفة خاصة أقل من ©, ‎cf‏ بصفة خاصة أكثر أقل من 70,7 وبصفة خاصة أكثر أيضاً أقل من ‎٠,١‏ 7 بالوزن من أيزومر (أيزومرات) فراغي آخر من المركب. يكون من المفهوم أنه؛ بقدر وجود المركبات المحددة بالصيغ ‎¢(I)‏ (ه1)؛ ‎(1-d) )1-©(( «(I-b)‏ و/ أو ‎(Ie)‏ أعلاه في صور صنوية ‎tautomeric forms‏ ؛ يشتمل الاختراع في تعريفاته على أي ‎٠‏ صورة صنوية تعرض النشاط / الأنشطة المذكورة أعلاه. وبالتالي؛ يتعلق الاختراع بكل الصور الصنوية للمركبات لها الصيغ (1)» ‎(Ib) ¢(I-a)‏ (©])؛ ‎(1d)‏ و/ أو ‎(Ie)‏ حيث تثبّط أنشطة ‎J / 5 Bel-2‏ 361-76 في إنسان أو حيوان. يكون من المفهوم أن يمكن أن توجد المركبات المحددة بالصيغ ‎(I-d) (1c) «(I-b) ¢(I-a) «(I)‏ و/ أو ‎(Ie)‏ في صور مذابة بالإضافة إلى غير المذابة مثل؛ على سبيل المثال؛ صورة مهيدرة. ‎Yo‏ ايكون من المفهوم أن الاختراع يتضمن كل تلك الصور المذابة ‎solvated forms‏ .
امم - على نحو إضافي؛ ما لم يشار لغير ذلك يقصد بالتركيبات البنائية الموضحة في هذه الوثيقة أيضاً أن تتضمن المركبات التي تختلف في في وجود واحدة أو أكثر من الذرات الغنية تتاظرياً. على سبيل المثال» تكون المركبات التي لها التركيبات الحالية بما في ذلك استبدال ‎hydrogen‏ ب ‎deuterium‏ أو ‎tritium‏ » أو استبدال كربون ب بكربون غني ب 136 أو -©*' ضمن مجال ذلك ‎o‏ | لاختراع. تكون تلك المركبات مفيدة؛ على سبيل المثال» في صورة أدوات تحليلية؛ كمسبارات في تجارب حيوية؛ أو في صورة عوامل علاجية وفقاً للاختراع الحالي. في بعض النماذج. على سبيل ‎(JL‏ يمكن أن تشتمل مجموعة ل18 من الصيغ (آ) (حل) ‎(Ib)‏ (ن-) (4-]) و/ أى ‎(le)‏ ‏على واحدة أو أكثر من ذرة ‎deuterium‏ . يمكن فصل خلائط من الصور الأيزومرية و أو تتقيتها بواسطة تقنيات كما يمكن أن تكون معروفة لأولئك المهرة في ذلك الفن؛ بما في ذلك وليس على ‎٠‏ سبيل الحصر عمود كروماتوجراف. يمكن تحويل المركبات الحاملة ‎phosphate‏ المحددة وفقاً للاختراع الحالي بواسطة طرق أيض (متل بواسطة التميؤٌ؛ على سبيل المثال؛ باستخدام فوسفاتات قلوية) إلى مركب أصلي ‎٠‏ تم تصميم تلك المركبات الحاملة 6 لتعزيز الخصائص الصيدلانية و/ أو الحراك الدوائي بناءً على الخصائص المرتبطة بجزيء العقار الأصلي. ‎VO‏ تقع المميزات النموذجية للمركب الحامل 08 في خصائصه الفيزئيائية؛ مثل قابلية ذوبان الماء المعززة لأنواع مختلفة من الإعطاء (مثل؛ في الوريد ‎intravenous‏ بالحقن ‎parenteral‏ « تحت الجلد ‎subcutaneous‏ ¢ في العضل ‎intramuscular‏ +.. الخ) . عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ فسيولوجي بالمقارنة بالعقار الأصلي؛ أو امتصاصه المعزز من الجهاز العضمي؛ أو يمكن أن تعزز استقرار بالنسبة للتخزين طويل الأمد. ‎Ye‏ 7- الطرق
‎Ad -‏ _ في أحد السمات» يتم توفير مركب (مركبات) بالصيع (0)» ‎(lc) (1b) (a)‏ )10( و/ أو )1 ©)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء للاستخدام كدواء. في سمة أخرى» يتم توفير استخدام مركب (مركبات) بالصيغ )0 )0( )5( )5( )14( ‎J‏ ‏أو (-1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في تصنيع دواء لمعالجة أو الوقاية من واحدة على الأقل © من : ورم سرطاني؛ أورام تكوّن الدم من سلالة ليمفاوية؛ أورام متعلقة بتكوّن الدم من سلالة نخاعية؛ أورام من متوسطية الأصل » سرطان ‎call‏ ورم منوي ‎seminoma‏ » ورم ‎(Alara‏ = ‎tetratocarcinoma‏ ¢ ورم أرومي عصبي ‎neuroblastoma‏ » و الورم الدبقي ‎glioma‏ . في سمة أخرى» يتم توفير استخدام مركب (مركبات) بالصيغ )0< ‎(a)‏ )05( )1( )1( و/ ‎«(I-e) 0‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في تصنيع دواء لمعالجة واحدة على الأقل من : سرطان ‎٠‏ المثانة ‎bladder cancer‏ ¢ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ¢ سرطان القولون ‎colon cancer‏ ؛ سرطان المبيض ‎¢cAML » ovarian cancer‏ انتشار ورم خلية ‎B‏ الليمفاوية الكبيرة ‎diffuse large‏ ‎«CLL +» B-cell lymphoma (DLBCL)‏ سرطان الخلية الصغيرة بالرثة ‎small cell lung cancer‏ ‎(SCLC)‏ سرطان الخلية غير الصغيرة بالرئة ‎non-small cell lung cancer (NSCLC)‏ ؛ بما في ذلك الأنوا ع الفرعية من غير الصدفية و الصدفية ‎non-squamous and squamous subtypes‏ « سرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ¢ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ¢ الورم الليمفاوي غير الهودكين ‎non-Hodgkin's lymphoma‏ » ورم الغدة اللمفاوية المسامي ‎Follicular‏ ‎Lymphoma (FL)‏ ؛ غطاء خلية ورم الغدد الليمفاوية ‎Mantle Cell Lymphoma (MCL)‏ ؛ غطاء منطقة الغدد الليمفاوية ‎(Mantle Zone Lymphoma (MZL)‏ ابيضاض الخلية الشعرية ‎Hairy Cell‏ ‎«Leukemia (HCL)‏ و ورم خلية 1 الليمفاوية الطرفية ‎.Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL)‏ ‎"٠‏ في بعض النماذج» يكون المركب ‎(SLE)‏ بالصيعغ )1< ‎(a)‏ )5( )5( )10( و/ أو (؟
9.0 - ‎(e‏ مفيدة في تصنيع دواء لمعالجة واحدة على الأقل من : الورم الليمفاوي غير الهودكين ‎non-Hodgkin's lymphoma‏ ؛ ‎«CLL‏ سرطان الخلية غير الصغيرة بالرئة ‎cnon-small cell lung cancer (NSCLC)‏ اتنتشار ورم خلية 3 الليمفاوية الكبيرة ‎diffuse‏ ‎large B-cell lymphoma (DLBCL)‏ و سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ . © في سمة أخرى» يتم توفير استخدام مركب (مركبات) بالصيغ (0)» )0( )5( )10( )14( و/
أو (©-1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في تصنيع دواء لمعالجة سرطان. في سمة أخرى» يتم توفير استخدام مركب ‎(SL)‏ بالصيغ (])» ‎(i) (1) (a)‏ )1( و/ أو (©-1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في تصنيع دواء لإنتاج تأثير مضاد للتكاثر و/ أو الموت المبرمج في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ‎٠‏ في سمة أخرى» يتم توفير استخدام مركب (مركبات) بالصيغ (0)» (4-ل)» (8-ل)» (-1)ء )14( و/ أو (©-1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء في تصنيع دواء لإنتاج تأثير ‎Late‏ ل ‎Bel-2‏ و/ أو ‎Bel‏ ‎XL‏ في كائن من ذوي الدم الحار ‎Je‏ الإنسان. في سمة أخرى؛ يتم توفير طريقة لمعالجة أو الوقاية من واحدة على الأقل من : ورم سرطاني»؛ أورام تكوّن ‎pall‏ من سلالة ليمفاوية؛ أورام متعلقة بتكوّن ‎pall‏ من سلالة نخاعية؛ أورام من متوسطية الأصل؛ سرطان الجلد؛ ورم منوي ‎seminoma‏ ؛
‎١‏ ورم سرطاني رباعي ‎tetratocarcinoma‏ » ورم أرومي عصبي ‎neuroblastoma‏ 5 ورم دبقي ‎glioma‏ في كائن من ذوي ‎all‏ الحار مثل الإنسان؛ تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الحيوان المذكور كمية فقالة من المركب (المركبات) بالصيغ ()) )-1(« ‎(ID)‏ (1) )1( و/ أو )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منها. في سمة أخرى؛ يتم توفير طريقة لمعالجة واحدة على الأقل من: سرطان المثانة ‎bladder cancer‏ ؛ وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ ¢ وسرطان القولون ‎colon‏
‎cancer Ve‏ » وسرطان المبيض ‎CAML ¢ ovarian cancer‏ والورم الليمفاوي الكبير المنتشر لخلية small cell Tung ‏وسرطان الرثة للخلية الصغيرة‎ ¢CLL 5 ¢ diffuse large B-cell lymphoma
‎cancer‏ » وسرطان الرثة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ ؛ بما في ذلك ‎١‏ لأنواع الفرعية غير الحرشفية والحرشفية؛ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ؛ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ¢ والورم الليمفاوي من غير نوع هودجكن ‎non-Hodgkin's lymphoma‏ والورم
‏© الليمفاوي الجريبي ‎Follicular Lymphoma‏ ¢ والورم الليمفاوي للخلية الكبيرة ‎Mantle Cell‏ ‎Lymphoma‏ » والورم الليمفاوي للمنطقة الكبيرة ‎Mantle Zone Lymphoma‏ ؛ ولوكيميا خلايا الشعر ‎Hairy Cell Leukemia‏ ؛ والورم الليمفاوي لخلية 1 المحيطية ‎Peripheral T-cell‏ ‎Lymphoma‏ كائن من ذوي ‎pall‏ الحار مثل الإنسان؛ وتشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من المركب (المركبات) بالصيغ (0)» (ه-آ)» (5])» ‎(1d) (1c)‏ و/ أو ‎(le) ٠‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها.
‏في بعض النماذج» تكون (المركبات) التي لها الصيغ ‎D)‏ (ه-0» ‎(@-d »0]-0( «(I-b)‏ و/أو ‎(Ie)‏ ‏مفيدة في علاج واحد على الأقل من: الورم الليمفاوي من غير نوع هودجكن ‎non-Hodgkin’s‏ ‎«CLL lymphoma‏ وسرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ « والورم الليمفاوي لخلية ‎B‏ الكبيرة المنتشر ‎diffuse large B-cell lymphoma‏ ¢ وسرطان البروستاتا.
‏59 في جانب ‎AT‏ يتم تقديم طريقة لإحداث تأثير مضاد لتكاثر الخلايا و/ أو مساعد لتلاشي الخلايا في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان؛ بحيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من المركب (المركبات) التي لها الصيغ ‎(Id 0-0 «(I-b) «(I-a) dD)‏ و/أو ‎(Ie)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. في بعض النماذج» يكون التأثير المضاد لتكاثر الخلايا و/ أو المساعد لتلاشي الخلايا لعلاج
سرطان المثانة ‎bladder cancer‏ ¢ وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ ¢ وسرطان القولون ‎colon‏ ‎cancer‏ ¢ وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ¢ وله والورم الليمفاوي الكبير المنتشر لخلية ‎«diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)‏ و ‎¢CLL‏ وسرطان الرثة للخلية الصغيرة ‎small cell‏ ‎lung cancer (SCLC)‏ « وسرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ ‎NSCLC) ©‏ ؛ بما في ذلك الأنواع الفرعية غير الحرشفية والحرشفية» وسرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ¢ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ والورم الليمفاوي من غير نوع هودجكن ‎cnon-Hodgkin’s lymphoma‏ والورم الليمفاوي الجريبي ‎Follicular Lymphoma‏ ¢ والورم الليمفاوي للخلية الكبيرة ‎Mantle Cell Lymphoma‏ « والورم الليمفاوي للمنطقة الكبيرة ‎Mantle Zone Lymphoma‏ ؛ ولوكيميا ‎LA‏ الشعر ‎Hairy Cell Leukemia‏ « والورم الليمفاوي ‎Ve‏ لخلية ‎T‏ المحيطية ‎Peripheral T-cell Lymphoma‏ . في بعض النماذج؛ تتسم المركبات التي لها الصيغ ‎(Ie) l/s )1-4 1-0 «(I-b) «(l-a) <I)‏ بتأثير مضاد لتكاثر الخلايا و/ أو مساعد لتلاشي الخلايا يكون مفيداً في علاج واحد على الأقل من: الورم الليمفاوي من غير نوع هودجكن ‎«CLL «non-Hodgkin's lymphoma‏ و سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ » والورم الليمفاوي لخلية ‎B‏ الكبيرة المنتشر ‎diffuse large B-cell lymphoma | ٠6‏ ¢ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ . في جانب آخرء يتم تقديم طريقة لإحداث تأثير تثبيطي ل 3012 5[ أو ‎Bel XL‏ في كائن من ذوي الدم الحار مثل ‎cola)‏ بحيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة ّ من المركب (المركبات) التي لها الصيغ ‎<I)‏ (ه-» (-)؛ (©-1؛ 1-1) و/أو (©-1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. ‎٠‏ في جاتب آخرء يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان ‎treatment of cancer‏ في كائن من ذوي الدم
‎qr -‏ الحار ‎elas) Jia‏ بحيت تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من المركب (المركبات) التي لها الصيغ ‎<D))‏ (ه-]» (-؛ )0( 0-4) و/أو (©-])؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. في جانب آخر ؛ يتم تقديم المركب (المركبات) التي لها الصيغ ‎((-d «(Ic) «(I-b) «(I-a) <I)‏ © وأأو ‎«(I-e)‏ 0 ملح منه مقبول صيدلانياً للاستخدام في علاج واحد على الأقل من: الورم ‎ella‏ والأورام المكونة للأوعية الدموية للسلالة الليمفاوية» وأورام مكونة للأوعية الدموية ‎ADL‏ النخاعية؛ وأورام ذات أصل من اللحمة المتوسطة؛ وورم ميلانيني ‎melanoma‏ » وورم منوي ‎seminoma‏ ¢ وورم سرطاني رباعي ‎tetratocarcinoma‏ الذرة؛ ورم أرومي عصبي ‎neuroblastoma‏ ¢ و ورم دبقي ‎glioma‏ . ‎٠‏ في جانب آخر ؛ يتم تقديم المركب (المركبات) التي لها الصيغ ‎(Id «(I-c) «(I-b) «(I-a) dD)‏ و/أو (©1)ء أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ للاستخدام في علاج واحد على الأقل من: سرطان المثانة ‎bladder cancer‏ ¢ وسرطان ‎breast cancer (gil‏ ¢ وسرطان القولون ‎colon cancer‏ « وسرطان المبيض ‎¢cAML 5 » ovarian cancer‏ والورم الليمفاوي الكبير المنتشر لخلية ‎diffuse‏ ‎¢CLL 5 ¢ large B-cell lymphoma‏ وسرطان الرئة للخلية الصغيرة ‎small cell lung cancer‏ « ‎٠‏ وسرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ ؛ ‎Ley‏ في ذلك الأنواع الفرعية غير الحرشفية والحرشفية؛ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ¢ وسرطان البروستاتا ‎prostate‏ ‎cancer‏ » والورم الليمفاوي من غير نوع هودجكن ‎non-Hodgkin's lymphoma‏ والورم الليمفاوي الجريبي ‎Follicular Lymphoma‏ ¢ والورم الليمفاوي للخلية الكبيرة ‎Mantle Cell Lymphoma‏ « والورم الليمفاوي المنطقة الكبيرة ‎Mantle Zone Lymphoma‏ « ولوكيميا خلايا الشعر ‎Hairy Cell‏ ‎Leukemia Ye‏ ¢ والورم الليمفاوي لخلية ‎T‏ المحيطية ‎Peripheral T-cell Lymphoma‏ .
في بعض النماذج» تكون المركبات التي لها الصيغ (» (ه-0» ‎((d 1-0 «(1b‏ و/أر ‎(Ie)‏ ‏مفيدة في علاج واحد على الأقل من: الورم الليمفاوي من غير نوع هودجكن ‎non Hodgkin's‏ ‎«CLL lymphoma‏ وسرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ « والورم الليمفاوي لخلية 8 الكبيرة المنتشر ‎diffuse large B-cell lymphoma‏ ؛ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer | ©‏ . في جانب آخر » يتم تقديم المركب (المركبات) التي لها الصيغ ‎<I))‏ جم رط 1-0؛ 1-4( و/أو (©-1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً للاستخدام في إحداث تأثير مضاد لتكاثر الخلايا و/ أو مساعد لتلاشي الخلايا في كائن من ذوي الدم الحار متل الإنسان في بعض النماذج؛ يكون التأثير المضاد لتكاثر الخلايا و/ أو المساعد لتلاشي الخلايا لعلاج ‎٠‏ سرطان ‎bladder cancer Lhd‏ ؛ وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ ¢ وسرطان القولون ‎colon‏ ‎cancer‏ ¢ وسرطان المبيض ‎¢cAML 5 » Ovarian cancer‏ والورم الليمفاوي الكبير المنتشر لخلية ‎diffuse large B-cell lymphoma‏ » و11آ©0؛ وسرطان الرة للخلية الصغيرة ‎small cell lung‏ ‎cancer‏ ¢ وسرطان ‎AS‏ للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ ؛ ‎La‏ في ذلك ‎١‏ لأنواع الفرعية غير الحرشفية والحرشفية» وسرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ؛ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer \o‏ » والورم الليمفاوي من غير نوع هودجكن ‎non-Hodgkin's lymphoma‏ والورم الليمفاوي الجريبي ‎Follicular Lymphoma‏ ¢ والورم الليمفاوي للخلية الكبيرة ‎Mantle Cell‏ ‎Lymphoma‏ ¢ والورم الليمفاوي للمنطقة الكبيرة ‎Mantle Zone Lymphoma‏ ؛ ولوكيميا خلايا الشعر ‎Hairy Cell Leukemia‏ « والورم الليمفاوي لخلية ‎T‏ المحيطية ‎Peripheral T-cell‏ ‎Lymphoma‏ . ‎Vo‏ في بعض النماذج» تكون المركبات التي لها الصيغ ‎D)‏ (ه-0» ‎Sf )0-4 (1-0) (Ib)‏ )1-0( للاستخدام في إحداث تأثير مضاد لتكاثر الخلايا و/ أو المساعد لتلاشي الخلايا لعلاج واحد على
- ه98 _ الأقل من: الورم الليمفاوي من غير نوع هودجكن ‎«CLL «non-Hodgkin’s lymphoma‏ وسرطان الرئة للخلية غير الصغيرةٌ ‎non-small cell lung cancer‏ » والورم الليمفاوي لخلية ‎B‏ الكبيرة المنتشر ‎diffuse large B-cell lymphoma‏ ¢ وسرطان ‎prostate cancer Giusy‏ . في جانب آخر ؛ يتم تقديم المركب (المركبات) التي لها الصيغ ‎((I-d «(I-c) «(I-b) «(I-a) <I)‏ © و/أو ‎ole)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ للاستخدام في إحداث تأثير تثبيطي ل ‎[Bela‏ أو 1301-0 في ‎(AS‏ من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ض في جانب آخرء يتم تقديم المركب (المركبات) التي لها الصيغ ‎<D)‏ (ه-]؛ (1-5» )¢-(« ‎(1d‏ ‏و/أو ‎(le)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً للاستخدام في علاج السرطان ‎treatment of cancer‏ في كان من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ‎٠‏ +- التركيبات والتركيبات الصيدلانية في جانب آخر » يتم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل علي مركب له الصيغ ‎«(I-a) I)‏ (ط-]؛ -0) ©» 0-4) و/أو (©])؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومادة حاملة ‎ ¢ carrier‏ مخفف ‎diluent‏ ¢ أو سواغ ‎excipient‏ مقبولة صيد لانياً . يمكن أن تكون تركيبات الاختراع في صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم (على سبيل المثال ‎٠‏ في صورة أقراص» أو أقررص استحلاب ‎lozenges‏ ¢ وكبسولات صلبة أو ‎hard or soft Aid‏ ‎capsules‏ ¢ والمعلقات المائية أو الزيتية ‎aqueous or oily suspensions‏ ¢ والمستحلبات ‎emulsions‏ ؛ مساحيق أو حبيبات التشتت ‎dispersible powders or granules‏ » أو أشربة ‎syrups‏ ‏أو الأكاسير ‎(elixirs‏ ؛ للاستخدام الموضعي (على سبيل المثال الكريمات؛ أو المراهم ‎ointments‏
- 8471 - ض » أو المواد الهلامية ‎gels‏ ¢ أو المحاليل المائية أو الزيتية ‎sfaqueous or oily solutions‏ المعلقات ‎«(suspensions‏ أو للإعطاء عن طريق الاستنشاق ‎Je)‏ سبيل المثال على شكل مسحوق مطحون إلى حجم دقيق أو أيروسول سائل ‎«(liquid aerosol‏ وللإعطاء بالتنشق (على سبيل المثال على شكل مسحوق مطحون إلى حجم دقيق) أو للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية (على سبيل
© المثال كمحلول مائي معقم أو زيتي لجرعات عن طريق ‎call‏ تحت الجلد 801000180605 وفي العضل ‎intramuscular‏ أو الجرعات في العضل أو على شكل تحاميل للإعطاء في المستقيم) ‎٠‏ في بعض ‎ila)‏ يتم إعطاء مركبات و / أو تركيبات الاختراع احالي عن ‎Gob‏ الوريد ‎(IV)‏
ويمكن الحصول علي تركيبات الاختراع بواسطة الخطوات التقليدية باستخدام سواغات ‎excipients‏ ‏صيدلانية تقليدية؛ معروفة جيداً في المجال. وعلي هذاء يمكن أن تحتوي التركيبات التي يكون
‎٠‏ الهدف منها الاستخدام عبر الفم؛ علي واحد أو ‎ST‏ من مواد إكساب اللون؛ أو مواد التحلية؛ أو مواد إكساب الطعم و/ أو مواد حافظة ‎preservative‏ . وتتضمن السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانياً المناسبة الخاصة بصيغة القرص ¢ مخففات خاملة ‎inert diluents‏ مثل ‎lactose‏ ؛ أو ‎sodium carbonate‏ «¢ أو ‎calcium phosphate‏ ¢ أو ‎calcium carbonate‏ ¢ أو عوامل تحبيب أو
‏تفكك ‎Jie‏ نا الذرة» أو ‎algenic acid‏ ؛ أو عوامل ربط مثل النشاء أو عوامل تزليق ‎Jie‏
‎0 ethyl ‏مثل‎ preservative ‏؛ أو مواد حافظة‎ talc ‏أو‎ stearic acid ‏أو‎ 0 stearate ١ ‏ويمكن أن تكون صيغ‎ . ascorbic acid ‏ومواد مضادة للأكسدة مثل‎ propyl p-hydroxybenzoate ‏غير مغلفة أو مغلفة إما لتعديل تفتيتها والامتصاص التالي للمكون النشط داخل القناة‎ ahd)
‏المعد معوية؛ أو لتحسين ثباتها و/ أو مظهرهاء وفي أي الحالات؛ باستخدام عوامل التغليف
‏التقليدية والخطوات المعروفة في المجال. ويمكن أن تكون التركيبات التي يتم إعطاؤها عن طريق
‎diluent ‏مزج المكون النشط مع مخفف‎ Led ‏الفم في صورة كبسولات جيلاتينية صلبة التي يتم‎ ٠
‏صلب خامل؛ ‎calcium carbonate Jie‏ ¢ أو ‎calcium phosphate‏ « أو ‎kaolin‏ « أو كبسولات
جيلاتينية ملساء ‎soft gelatin capsules‏ التي يتم فيها مزج المكون النشط مع الماء أو الزيت مثل زيت الفول السوداني؛ أو البرافين السائل؛ أو زيت الزيتون. وتحتوي المعلقات المائية ‎Bale‏ علي مكون نشط في صورةٍ مسحوق ناعم بالاشتراك مع واحدة أو أكثر من عوامل التعليق ¢ مثل ‎sodium carboxymethylcellulose‏ « أو ‎methylcellulose‏ » أو ‎methylcellulose propyl hydroxy |‏ « أو ‎alginate‏ ستتتومفء أو ‎polyvinyl-pyrrolidone‏ ؛ أو صمغ لبكثيراء»؛ والصمغ العربي؛ أو عوامل تشتيت أو ترطيب ‎lecithin Jie‏ أو نواتج التكثيف ‎alkylene oxide‏ مع الأحماض الدهنية ‎fatty acids‏ ( علي سبيل المقثال ‎polyoxethylene‏ ‎stearate‏ ( ؛ أو نواتج التكثيف ‎ethylene oxide‏ مع الكحولات الأليفاتية طويلة السلسلة ‎long chain‏ ‎aliphatic alcohols‏ ¢ علي سبيل المثال ‎heptadecaethyleneoxycetanol‏ « أو نواتج تكثيف ‎ae ethylene oxide Yo‏ الإسترات الجزئية المشتقة ‎partial esters derived‏ من الأحماض الدهنية ‎hexitols fatty acids‏ مثل ‎polyoxyethylene sorbitol ~monooleate‏ ؛ أو نواتج تكثيف ‎ethylene oxide‏ مع كحولات أليفاتية ذات سلسلة طولية ‎long chain aliphatic alcohols‏ ؛ علي سبيل المثال ‎heptadecaethyleneoxycetanol‏ » أو نواتج تكثيف ‎ae ethylene oxide‏ الإسترات الجزئية المشتقة ‎partial esters derived‏ من الأحماض الدهنية ‎hexitols fatty acids‏ مثل ‎polyoxyethylene sorbitol monooleate Vo‏ « أو نواتج تكثيف ‎ethylene oxide‏ مع الإسترات الجزئية المشتقة ‎partial esters derived‏ من الأحماض الدهنية ‎anhydride s fatty acids‏ ‎polyoxyethylene sorbitan monooleate Jie hexitol‏ ويمكن أن تشتمل المعلقات المائية أيضاً علي واحد أو أكثر من المواد الحافظة ‎preservatives‏ ) مثل ‎propyl p- ethyl‏ ‎hydroxybenzoate |‏ ؛ وعوامل مضادة للأكسدة ( مثل ‎ascorbic acid‏ )؛ وعوامل إكساب اللون ‎coloring agents A‏ ¢ وعوامل إكساب الطعم ‎flavoring‏ « و/ أو عوامل التحلية ‎Jie) sweetening‏ ‎sucrose‏ ¢ أو ‎saccharine‏ « أو ‎aspartame‏ )).
ويمكن تشكيل المعلقات الزيتية بواسطة تعليق المكون النشط في زيت نباتي ( مثل زيت الفول السوداني» أو زيت الزيتون؛ أو زيت السمسم؛ أو زيت جوز الهند؛ أو في زيت معدني) ‎Jia)‏ ‏البرافين السائل). ويمكن أن تحتوي المعلقات الزيتية علي عامل إكساب قوام؛ ‎Jia‏ شمع النحل؛ أو البرافين الصلب أو ‎cetyl alcohol‏ . وتكون عوامل التحلية ‎sweetening‏ مثل تلك التي تم © توضيحها سابقاً؛ ويمكن إضافة عوامل إكساب الطعم ‎flavoring‏ لتوفير مستحضر سائغ يتم إعطاؤه عن طريق الفم. ويمكن حفظ تلك التركيبات بواسطة إضافة مواد مضادة للأكسدة مثل ‎ascorbic acid‏ وتحتوي ‎sale‏ المساحيق القابلة للتشتت والحبيبات المناسبة لتحضير المعلق المائي بواسطة إضافة الماء علي مكون نشط بالاشتراك مع عامل تشتيت أو ترطيب؛ وعامل تعليق وواحد أو أكثر من المواد الحافظة ‎preservatives‏ ويتم إعطاء تمثيل عوامل التشتتيت أو عوامل الترطيب ‎dispersing or wetting agents | ٠‏ وعوامل التعليق من خلال تلك التي تم ذكرها سابقاً بالفعل. ويمكن أن توجد أيضاً سواغات ‎excipients‏ إضافية ‎(Jie‏ عوامل التحلية ‎sweetening‏ ¢ أو عوامل إكساب الطعم ‎flavoring‏ « أو عوامل إكساب اللون ‎coloring agents‏ . ويمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية للاختراع في صورة مستحلبات زيت في الماء. ويمكن أن يكون الطور الزيتي ‎Ble‏ عن زيت نباتي» ‎Jie‏ زيت الزيتون؛ أو زيت الفول السوداني؛ أو زيت ‎VO‏ معدني مثل البرافين السائل علي سبيل المثال أو مخاليط من ذلك. ويمكن أن تكون عوامل الاستحلاب المناسبة؛ علي سبيل ‎ple (JE)‏ عن أصماغ تحدث بصورةٍ طبيعية مثل الصمغ العربي أو صمغ الكثيراء» أو مركبات ‎phosphatides‏ تحدث بصورة طبيعية ‎Jie‏ فول الصوياء أو ‎esters sl ¢ lecithin‏ أو إسترات جزئية ‎partial esters‏ مشتقة من أحماض دهنية ‎anhydride‏ ‎hexitol‏ (مثل ‎polyoxyethylene sorbitan monooleate‏ ( . ‎٠‏ ونواتج تكثيف الإسترات الجزئية 9 ‎partial‏ المذكورة مع ‎ethylene oxide‏ مثل
‎polyoxyethylene sorbitan monooleate‏ . ويمكن أن تشتمل أيضاً المستحلبات علي عوامل
‏تحلية ‎sweetening‏ « أو عوامل إكساب الطعم ‎flavoring‏ « أو مواد حافظة ‎preservative‏ .
‎Says‏ تشكيل الشراب والإكسير باستخدام عوامل تحلية ‎sweetening‏ مقل ‎glycerol‏ » أو
‎sorbitol 0 « propylene glycol‏ ¢ أو ‎sucrose 0 ¢ aspartame‏ ¢ ويمكن أن تحتوي أيضاً علي
‏© مواد عطرية؛ أو مواد حافظة ‎preservative‏ ¢ أو عوامل إكساب طعم ‎flavoring‏ و/ أو عوامل
‎.flavoring and coloring agents ‏إكساب لون‎
‏ويمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة معلق مائي أو زيتي قابل للحقن معقم؛ والذي
‏يمكن تشكيله وفقاً للخطوات المعروفة باستخدام واحد أو أكثر من عوامل التشتيت أو الترطيب
‏المناسبة وعوامل التعليق؛ التي تم ذكرها سابقاً. ويمكن أن يكون المستحضر القابل للحقن المعقم ‎٠‏ عبارة عن محلول قابل للحقن معقم أو معلق في مخفف ‎diluent‏ مذيب غير سام يمكن إعطاؤه
‏عن طريق غير القناة الهضمية؛ علي سبيل المثال محلول في ‎.1,3-butanediol‏
‏ويمكن أن تكون التركيبات الخاصة بالإعطاء عن طريق الاستتشاق في صورة أيروسولات
‏مضغوطة بطريقة تقليدية يتم إعدادها لتشتيت المكون النشط كإيروسول يحتوي علي مادة صلبة
‏مقسمة بدقة أو قطرات سائل. ويمكن استخدام مواد دفعة للإيروسول تقليدية مثل الهيدروكربونات ‎٠‏ المعالجة بالفلور المتطايرة أو الهيدروكربونات ويتم إعداد جهاز الإيروسول بصورة مناسبة لتشتيت
‏كميات متساوية من المكون النشط.
‏ولمزيد من المعلومات فيما يتعلق بالصيغ فيمكن أن يرجع القارئ إلي :
‎Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; " ."Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990
١١6 ‏لإنتاج صورة‎ excipients ‏إن كمية المكون النشط التي يتم دمجها مع واحد أو أكثر من السواغات‎ ‏جرعات مفردة سوف تتفاوت بالضرورة بناء على العائل المعالج والمسلك المعين للإعطاء. على‎ cde ‏سبيل المثال» سوف تحتوي الصيغة المقصودة للإعطاء عن طريق الفم إلى البشر بصفة‎ ‏مجم إلى ؛ جم من العامل النشط المشكل على هيئة‎ ١,5 ‏على سبيل المثال» على ما يتراوح من‎ ‏مركب بكمية مناسبة وملائمة من السواغات التي يمكن أن تتفاوت من حوالي © إلى حوالي 48 في‎ © ‏الماثة بالوزن من إجمالي التركيبة. وسوف تحتوي صور وحدة الجرعات بصفة عامة على ما يتراوح‎ ‏مجم إلى حوالي 500 مجم من المكون النشط. ولمزيد من المعلومات عن طرق‎ ١ ‏من حوالي‎ : ‏الإعطاء ونظم الجرعة يمكن أن يرجع القارئ إلي‎ ~~ Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; " ."Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 ٠١ ‏طبقاً لما تم ذكره فيما سبق سوف يتفاوت حجم الجرعة المطلوب للمعالجة العلاجية أو الوقائية‎ ‏لحالة مرضية معينة بالضرورة بناء على العائل المعالج؛ ومسلك الإعطاء وشدة المرض الجاري‎ ‏مجم / كجم. بناء على ذلك؛‎ ٠٠0 - ٠,١ ‏علاجه. ويمكن استخدام جرعة يومية في مدى يتراوح من‎ ‏تحديد الجرعات المثلى من خلال الممارس الذي يقوم بعلاج أي مريض معين.‎ (Sey ‏التوليفات‎ -# Ve ‏ويمكن استخدام العلاج المضاد للسرطان المحدد سابقاً في هذه الوثيقة كعلاج بمفرده أو يمكن أن‎ ‏يشتمل؛ بالإضافة إلي مركب الاختراع؛ علي الجراحة التقليدية أو العلاج بالإشعاع أو العلاج‎ ‏الكيميائي. ويمكن أن يشتمل العلاج الكيميائي علي واحد أو أكثر من الفئات التالية للعوامل‎ ‏المضادة للورم:‎
١١ -
عقاقير أخرى مضادة لتكاثر / نمو الورم وتوليفات منهاء كما هو مستخدم في علم علاج الورم؛
cis platin, oxaliplatin, carboplatin, ‏علي سبيل المثال‎ ( alkyl ‏مثل عوامل المعالجة ب‎ cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, bendamustine,
‎(busulphan, temozolamide and nitrosoureas‏ ¢ ومضادات ناتج التمثيل الغذائي (مثل
‎gemcitabine, cpecitabine and antifolates such as fluoropyrimidines like 5 fluorouracil © ¢ (and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, and hydroxyurea anthracyclines like adriamycin, bleomycin, ‏والمضادات الحيوية المضادة للورم (مثل‎
‎doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and
‎vinca alkaloids like vincristine, Jie) ‏؛ وعوامل مضادة للانقسام الخيطي‎ (mithramycin vinblastine, vindesine and vinorelbine; and taxoids like taxol and taxotere; and polo ٠١ ‏(مثل مركبات‎ topoisomerase ‏؛ ومثبطات‎ (kinase or kinesin motor protein inhibitors epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, camptothecin,
‎(Pixantrone, and irinotecan‏ ؛ ومثبطات آليات حمض ‎Jie DNA‏ ولكن ليس مقصوراً ‎ele‏ إنزيم ‎«CHK kinase‏ ومثبطات إنزيم ‎kinase‏ بروتين معتمد على ‎DNA‏ ومثبطات إنزيم ‎polymerase‏
‎polymerase (ribose ~ADP) 6‏ (مثبطات ‎(PARP‏ ؛» و ‎ATM‏ أو ‎ATR‏ ومثبطات ‎Jie Hsp90‏ ‎retaspimycin ys tanespamycin‏ . المركبات التي تثبط التطور من خلال دورة الخلية ‎Jie‏ عوامل مضاد لانتشار الخلايا (على سبيل ‎(JU‏ ولكن ليس مقصولاً على؛ شبيهات قلوية مقل
‎vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine; epothilones such as ixabepilone; and taxoids like taxol and taxotere; polo-like kinase inhibitors; and inhibitors of kinesin
‎motor proteins such as Eg5 protein inhibitors | ٠‏ )؛ ومثبطات ‎kinase‏ أورورا (على سبيل المثال؛ ولكن ليس مقصوراً = « 01152 ‎«R763 11118054 «VX-680 PH739358‏
١٠١١ =
Jie ‏معتمد على سيكلين‎ kinase ‏ومثبطات إنزيم‎ (AX39459 ‏و‎ VX-528 000529 <MP235 flavopiridol/Alvocidib, roscovitine, «Jill ‏(على سبيل‎ CDK4 ‏و أو مثبطات‎ CDK2 ‏عوامل كابتة‎ .CENP-E ‏)؛ ومثبطات وظيفة البروتين القسيمي المركزي مثل مثبطات‎ seliciclib tamoxifen, fulvestrant, toremifene, (ie ( antioestrogens ‏مضادات الإستروجين‎ Jie ‏للخلايا‎ ‏(مثل‎ antiandrogens ‏لأندروجين‎ ١ ‏و مضادات‎ » (raloxifene, droloxifene and iodoxyfene © ‏أو‎ LHRH ‏ومضادات‎ ¢ (bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate
Jia) progestogens ‏و‎ «(goserelin, leuprorelin and buserelin J) LHRH ‏العوامل المساعدة‎ ّ anastrozole, letrozole, vorazole and (fis) aromatase ‏ومثبطات إنزيم‎ ¢( megestrol acetate
Jie CYP17A1 ‏ومثبطات‎ ¢ finasteride ‏مثل‎ reductase ‏ومثبطات * *- إنزيم‎ (exemestane ¢ abiraterone acetate ٠ : ‏شبيهة‎ c-Src kinase ‏مثبطات عائلة إنزيم‎ Jia) ‏عوامل مضادة لاختراق الخلايا‎ 4-(6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino)-7- [2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5- tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline ‏و‎ )01/957 4١ ‏(2710530م؛ طلب براءة الاختراع الدولي رقم‎
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2- {6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2- Yo methylpyrimidin-4-ylamino }thiazole-5-carboxamide (dasatinib, BMS-3 54825; J. Med.
Chem., 2004, 47, 6658-6661) and bosutinib (SKI-606) ‏ومتبطات وظيفة مستقبل منشط إنزيم‎ « marimastat ‏شبيهة‎ metalloproteinase ‏ومثبطات إنزيم‎ ¢ ‏أو أنزيم‎ FAK ‏؛ ومثبطات‎ Heparanase ‏أو | لأجسام المضادة لإنزيم‎ urokinase plasminogen
‎٠١١ -‏ ض ‎kinase‏ التصاق بؤري» ومثبطات ‎١‏ لأجسام المضادة لإنزيم ‎kinase‏ مستقبل ‎MET‏ أو عامل نمو الخلايا الكبدية للمركب الترابطي ‎{MET‏ ‏مثبطات وظيفة عامل النمو: ‎Jie‏ المتبطات التي تتضمن الأجسام المضادة لعامل النمو والأجسام المضادة لمستقبل عامل النمو (مثل الجسم المضاد ل 82ت ممستصيم ‎([Herceptin™]‏ ‏© والجسم المضاد ‎panitumumab EGFRJ‏ ¢ والجسم المضاد ‎Erbitux, ] cetuximab erbB1J‏ 5] وأي أجسام مضادة لعامل نمو أو مستقبل عامل نمو يتم الكشف عنها بواسطة ‎Stern et al.‏ ‎¢(Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, ppll-29‏ وتتضمن تلك المثبطات ‎Lad‏ مثبطات إنزيم ‎tyrosine kinase‏ ؛ ‎Jia‏ مثبطات عائلة عامل النمو البشري ‎Jia)‏ ‏عائلة مقبطات إنزيم ‎Jie EGFR tyrosine kinase‏ : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine ٠١‏ ‎(gefitinib, ZD1839), N-(3 -ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(erlotinib, OSI 774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-‏ ‎morpholinopropoxy)-quinazolin-4-amine (CI 1033)‏ » ومتبطات إنزيم ‎lapatinib Jie erbB2 tyrosine kinase‏ ؛ ومثبطات عائلة عامل النمو للخلية ‎Yo‏ الكبدية؛ ومتبطات عامل النمو للصفائح الدموية المشتقة ‎imatinib Jie‏ ؛ ومثبطات إنزيم ‎)serine/threonine kinases‏ مثل مثبطات انتقال إشارة ‎Raf [Ras‏ مثل مثبطات إنزيم ‎farnesyl‏ ‏056:6 مثل ‎«(BAY 43-9006) sorafenib‏ ومثبطات انتقال إشارةٍ الخلية من خلال إنزيمات ‎MEK kinase‏ و/ أو ‎AKT‏ ومثبطات ‎Alle‏ عامل النمو للخلية الكبدية؛ ومتبطات -» + ومثبطات إنزيم ‎cabl kinase‏ ومتبطات إنزيم ‎kinase‏ مستقبل ‎IGF‏ (عامل نمو شبيه ‎٠٠‏ الأنسولين)» ومقبطات إنزيم ‎Ji) aurora kinase‏ 2701152 و 011739358 ‎VX-6805¢‏ «
SNE
‏)؛ ومثبطات إنزيم‎ AX39459 5 ¢ VX-5289 ‏؛‎ MP529 5 ‏؛‎ MP2355 « 12763 ‏و‎ «<MLN8054 5 ‏ومثبطات إرسال إشارة‎ sCDK4 ‏و/أو‎ CDK2 ‏مثل مثبطات‎ cyclin ‏التي تعتمد علي‎ 6 ‏و7 (على سبيل المثال؛‎ ١ kinase ‏ومثبطات إنزيم‎ Pim kinase ‏مثل مثبطات إنزيم‎ JAK/STAT ¢( Ruxolitinib_s <AZD1480 «ld ‏ولكن لا يقتصر الأمر على‎ ‏تلك التي تعمل علي تثبيط تأثيرات عامل النمو للبطانة الوعائية؛‎ Jia ‏عوامل مضادة وعائية المنشأ‎ © ‏ومبطات‎ ¢(Avastin™) bevacizumab ‏[مثل؛ جسم مضاد لعامل نمو خلايا البطانة الوعائية‎ : Jie VEGF ‏لمستقبل‎ tyrosine kinase ‏إتزيم‎ ‎4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1- ‎) 01/377181 ‏(706474؛ مثال رقم "؟” الوارد في الطلب الدولي رقم‎ ylpropoxy)quinazoline
Loo 4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3 -pyrrolidin-1- ‏)؛‎ 5777/٠0 ‏مثال "670" الوارد في الطلب الدولي رقم‎ AZD2171) ylpropoxy)quinazoline ‏الطلب الدولي رقم 60814/01)؛‎ ( SUT1248 5 )48/78976 ‏الطلب الدولي رقم‎ PTKT8T) ‏و‎ ‏ومركبات مثل تلك التي تم وصفها في طلبات البراءة الدولية أرقام 1643/41ك ولأح/رذ؟؛‎ linomide, inhibitors (Jie) ‏و27885/57؛ 7286/45/8 والمركبات التي تعمل بآليات أخرى‎ Ne ¢[(of integrin alphavbeta3 function and angiostatin ‏ومركبات تم الكشف عنها في طلبات البراءة‎ Combretastatin Ad ‏وعوامل تدمر الأوعية مثل‎
GEEVE/Y SAXTY) 5 ‏الدولية أرقام 4 ىم النتعك ىو انتتتك‎ ‏و7:62 )؛‎ Tie-a) ‏و08717/07؛ ومثبطات المكونات الوعائية أو مستقبلاتها‎
‎٠١# -‏ مضاد مستقبل ‎endothelin‏ على سبيل المثال ‎atrasentan sl zibotentan (ZD4054)‏ ؛ علاجات مضادة ‎(Jia jn ll‏ تلك التي تم توجيها للأهداف الواردة ‎lala‏ مثقل 2503 15818 و مضاد الحس ‎ras—‏ ؛ ‎oblimerson sodium sf‏ ¢ ومضاد للشعور مضاد ل ‎¢Bcl-2‏ ‏طرق علاج الجين؛ التي تتضمن علي سبيل المثال طرق استبدال الجين الضال ‎p53 Jie‏ الضال؛ © أو 88081 الضال؛ أو ‎(BRCA2‏ أو ‎GDEPT‏ ( علاج عقار أولي بالإنزيم الموجه نحو الجين) وطرق مثل تلك التي تستخدم إنزيم ‎cytosine deaminase‏ » أو إنزيم ‎«thymidine kinase‏ أو إنزيم 006 البكتيري طرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج بالإشعاع مقل علاج متعدد العقاقير لجين المقاومة؛ طرق علاج مناعية؛ تتضمن علي سبيل المثال طرق خارج وداخل الكائن الحي لزيادة تولد المناعة ‎٠‏ الوراثية لخلايا الورم في مريض؛ مثل انتقال العدوى باستخدام ‎interleukin 2, Jie cytokines‏ 14 أو معامل حث استنساخ الخلية الكبيرة الملتهمة للخلية المحببة؛ وطرق لتقليل عدم نشاط الخلية ‎oT‏ وطرق لاستخدام خلايا مناعية تم نقل العدوى إليها مثل خلايا متفرعة تم نقل العدوي إليها ‎cytokine‏ ¢ وطرق لاستخدام خلايا الورم التي تم نقل العدوى إليها ‎cytokine‏ وطرق لاستخدام أجسام مضادة متماثلة العوامل الوراثية؛» وطرق لتعزيز خلية 1 تشتمل على أجسام مضادة ‎Vo‏ ل ‎«CTLA4‏ وأجسام مضادة موجهة نحو ‎«CD137‏ 20-1 أو 7-111 ومساعدات مستقبل-[101؛ وأجسام مضادة مساعدة ل ‎SGN-40 Jie CD40‏ (داسيتوزوماب) أو نحو مستقبل ‎Jie Tweak‏ ‎¢PDL-192‏ أجسام مضادة مساعدة ل ‎FAS‏ وطرق لاستخدام أجسام مضادة لمولدات الضد المرتبطة بالورم» وأجسام مضادة تستنفذ أنواع الخلية المستهدفة (على سبيل المثال أجسام مضادة ل ‎CD20‏ غير مترافقة ‎ofatumumab 5 ¢ Rituximab Jie‏ ¢ و ‎Obinutuzumab‏ ؛ وأجسام مضادة ل ‎٠ ٠٠‏ 0019 مثل ‎(MEDI-551‏ وأجسام مضادة ل ‎CD52‏ مثل ‎Alemtuzumab‏ ¢ وأجسام مضادة ل
‎Vat —‏ ‎(TRU-016 Jie CD37‏ وأجسام مضادة ل ‎CD22‏ مثل ‎Inotuzumab‏ ؛ وأجسام مضادة ل ‎CD20‏ ‏مرقمة إشعاعياً ‎Zevalin 5 Bexxar‏ ¢ وجسم مضاد ل 0054 ‎¢Campath‏ وتوكسينات مناعية ‎«(moxetumumab pasudotox Ji immunotoxins‏ وطرق لاستخدام أجسام مضادة ضد النوع الممائل ¢ وطرق تعزز وظيفة خلية القاتل الطبيعي 3 وطرق تستخدم مترافقات الجسم المضاد - ‎toxin‏ ‏2 (على سبيل المتال ع8 الجسم المضاد ل 0033). ومعدلات مناعية مثل ‎Revlimid‏ ‎¢(Lenalidomide)‏ ‏طرق مساعدة لتلاشي ‎(DAN‏ وتشتمل على الأجسام المضادة لمستقبل موت الخلية ؛ أو مستقبل موت الخلية © أو الأجسام المضادة التي تربط كل من مستقبل موت الخلية ؛ أو مستقبل موت الخلية ‎co‏ محاكيات ‎SMAC‏ أو المركبات التي تثبط تفاعلات البروتين البروتين لمثتبط بروتينات ‎٠‏ تلاشي الخلايا مثل 47-1آه»؛ ‎cIAP-2‏ و7087 ؛ مضاد للشعور أو جزيئات حمض ‎RNA‏ ‏المتداخلة الصغيرة في ‎XIAP «cIAP-2 (cIAP-1‏ أو الباقية؛ معالجة ‎cytokine‏ ؛ ‎Lay‏ في ذلك عامل تنكرز الورم ‎a‏ ؛ وبروتين ‎Trail‏ لناتج عودة الاتحاد الجيني أو الجزيء الصغير أو محاكيات بروتين لبروتين ‎¢Trail‏ والمركبات الترابطية ل ‎FAS‏ أو ‎Tweak‏ أو محاكيات هذه المركبات الترايطية؛ ‎٠‏ | معززات الفعالية؛ ‎leucovorin Jie‏ ¢ الإشعاع؛ ‎Jie‏ العلاج بالإشعاع يمكن أن يشتمل على واحد أو أكثر من التالي: العلاج بالإشعاع الخارجي باستخدام إشعاع كهرومغناطيسي ‎electromagnetic radiation‏ ¢ وعلاج بالإشعاع أثنا ء العمليات باستخدام إشعاع كهرومغناطيسي ؛ العلاج بالإشعاع الداخلي أو تسليط الإشعاع من الداخل؛ بما في ذلك العلاج بالإشعاع الخلالي أو
‎١١7 -‏ العلاج بالإشعاع بين اللمعات؛ و/ أو (ج) العلاج بالإشعاع الجهازي؛ بما في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر ‎١7١ jodine‏ و ‎AQ strontium‏ ‎yo )‏ ( مثبطات إرسال إشارة مستقبل مولد الضد؛ بما في ذلك مثبطات إنزيم ‎tyrosine kinase‏ © الطحال ‎(PRT062607 5 «(R788/R406) fostamatinib Jie (Syk)‏ ومثبطات إنزيم ‎tyrosine‏ ‎kinase‏ بروتون000 ‎AVL-292 5 « PCI-32765 ie‏ ¢ ومثبطات ‎C‏ لإنزيم ‎kinase‏ البروتين ‎Jie‏ ‎sortrastaurin‏ ¢ ومثبطات ‎JKK/NFKB‏ ومثبطات إنزيم ‎kinase‏ 713 مثل ‎CAL-101‏ 68) ‎<AZD8186 s » Enzastaurin <1101)‏ ومثبطات إنزيم ‎«(GS 1101) CAL-101 Jie PI3 kinase‏ ‎«AZD8186 5 + Enzastaurin‏ ومثبطات ‎¢BCL6‏ و ‎(V1) ٠‏ منظمات مرور/ استقرار خلية مكون أوعية دموية بما في ذلك العوامل التي تستهدف ‎CXCR4‏ مثل ‎USAN 1INN) Plerixafor‏ ؛ تعرف أيضا باسم ‎<MOZOBIL‏ و 3100 11ل و ‎BKT140 5 «(AMD3100‏ ومثبطات ‎Syk‏ مثل ‎fostamatinib‏ ¢ والعوامل التي تستهدف ‎VLA-4‏ ‏والعوامل التي تستهدف ‎CD44‏ و ‎NO‏ سبيل الحصر مثبطات الجسيم البروتيني مقل ‎bortezomib) Velcade™‏ ) وطنسدعلتتمده ‏ ومثبطات إتزيمات ‎ubiquitin ligases‏ ؛ ومثبطات إنزيمات ‎ubiquitin proteases‏ ؛ ومتبطات ‎Neddylation‏ للبروتين» ومثبطات إضافة مجموعة ‎sumoylation‏ على البروتين. ‎Jie‏ هذا العلاج المشترك يمكن تحقيقه عن طريق الجرعات الآنية؛ أو المتتابعة أو المنفصلة الخاصة بالمكونات الفردية للعلاج. ‎Jie‏ هذه المنتجات المشتركة تستخدم مركبات هذا الاختراع؛ أو
‎YA =‏ — أملاح منها مقبولة ‎(Liana‏ في نطاق مدى الجرعات المذكورة قبل ذلك والعوامل الأخرى الفعالة صيدلانياً في نطاق مدى الجرعات المعتمد. بالإضافة إلى استخدامها في الطب؛ تكون المركبات التي لها الصيغ ‎(I= (Ic) (Ib) eI) <I)‏ ‎(d‏ و/أو (©)؛ وأملاح منها مقبول صيدلانياً مفيدة كذلك كوسائل صيدلانية في ابتكار وعمل © معايير من أنظمة اختبار في المعمل وفي الكائن الحي لتقييم تأثيرات مثبطات 3801-2 و/ أو ‎Bel-‏ ‏كز في الحيوانات المعملية مثل القطط» والكلاب؛ والأرانب» والقرودء والجرذان والفثران» كجزءِ من البحث عن عوامل علاجية جديدة. في أي من التركيبات الصيدلانية؛ والعمليات؛ والطرق؛ والاستخدامات؛ والأدوية؛ وسمات التصنيع الخاصة بالاختراع الحالي المذكورة ‎Led‏ سبق؛ تنطبق كذلك أي من النماذج البديلة لمركبات ‎٠‏ - الاختراع الحالي التي تم وصفها في الطلب الحالي. الأمثلة: يتم الآن شرح الاختراع بشكل إضافي مع الإشارة إلي الأمثلة التوضيحية التالية والتي يتم فيها ما يلي؛ ما لم يتم ذكر ما يخالف ذلك: تحديد درجات الحرارة بالدرجات المثوية (م) » ويتم القيام بالعمليات عند درجة حرارة الغرفة أو درجة ‎٠‏ حرارة محيطة؛ بحيث؛ عند درجة حرارة في المدى ‎-١8‏ 76 م؛ تم تجفيف المحاليل العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ ويتم القيام بعملية تبخير المذيب ‎Solvent‏ العضوي باستخدام جهاز تبخير دوار تحت ضغط منخفض ‎Yo £10)‏ مم زثبق) بحيث تصل درجة حرارة الحمام إلي ‎6١0‏ م؛ يشير كروموتوجراف العمود إلي الكروموتوجراف الوميضي علي ‎silica gel‏ ؛ وتم إجراء كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎thin layer‏ ‎le chromatography (TLC) ٠٠‏ أطباق ‎silica gel‏ ¢
‎١٠١! _‏ - علي وجه العموم؛ يعقب مسار التفاعلات ‎TLC‏ أو كروماتوجراف السائل/ التصوير الطيفي الكتلي ‎liquid chromatography/mass spectroscopy (LC/MS)‏ ويتم تحديد مرات تكرار التفاعل للشرح ‎Jagd‏ ¢ يتمتع الناتج النهائي بطيف رنين مغناطيسي نووي للبروتون ‎nuclear magnetic resonance‏ ‎NMR) ©‏ مُرضي و/ أو بيانات طيفية كتلية؛ يتم تحديد النواتج لغرض الشرح فقط وليس من الضروري الحصول على تلك التي يتم الحصول عليها من خلال تطور العملية المتقئة؛ ويتم تكرار عمليات التحضير إذا كانت هناك حاجة لمزيد من المادة؛ وعندما يتم التحديد؛ تكون بيانات ‎NMR‏ في صورة قيم دليلية بالنسبة لمعظم البروتونات ‎٠‏ التشخيصية؛ التي يتم تحديدها في صورة جزءٍ بالمليون ‎(ppm)‏ بالنسبة ‎wsliaStetramethylsilane‏ ‏داخلي؛ ‏يكون للرموز الكيميائية المعاني المعتادة الخاصة بها؛ في الحالة التي لا تناظر فيها التسمية المخصصة لمركب معين الصيغة البنائية للمركب المشروح هناء فإن العبرة تكون بالصيغة البنائية. 6 يتم تحديد نسب المذيب 8017804 في صورة حجم : حجم ‎Vv)‏ /” )؛ و يشير الاختصار ‎"ISCO"‏ إلى كروماتوجراف عمود الومض في الطور العادي باستخدام خرطوشات ‎silica gel‏ معبأة مسبقا ‎cam 5٠0 can VY)‏ الخ)؛ مستخدمة طبقا لتعليمات جهة التصنيع؛ وتم الحصول عليها من ‎ISCO, Inc, 4700 Superior Street Lincoln, NE, USA‏ ؛ يشير التعبير ‎"Gilson ages’‏ إلى عمود ‎HPLC‏ في الطور العكسي ‎YMC-AQCI8‏ بأبعاد ‎٠١‏ ‎Yo‏ مم/ ‎٠٠١‏ و0 مم / ‎YO‏ في ‎HHO/MeCN‏ بحيث يكون ‎TFA 7 ١,١‏ كطور متحرك ما لم يرد ذكر خلاف ذلك ويتم استخدامه طبقاً لتعليمات جهة التصنيع؛ وتم الحصول عليها من :
‎YY. -‏ — ‎¢Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A.‏ أو عمود ‎HPLC‏ في الطور العكسي : ‎(Waters Corp., 34 Maple St., Milford, MA 01757, U.S.A) Atlantis 3‏ بأبعاد ‎٠‏ مم/ ‎٠‏ و0 ‎YO [aa‏ في ‎HHO/MeCN‏ بحيث يكون ‎١,١‏ 7 178 كطور متحرك ما لم يرد ذكر © خلاف ذلك. وتم استخدام كل من العمودين مع أداة ‎HPLC‏ تحضيري (كروماتوجراف سائل عالي الأداء) تم الحصول عليها من : ‎«Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A.‏ طبقاً لتعليمات ‎Aga‏ التصنيع؛ يشير التعبير المختصر ‎SFC"‏ (كروماتوجراف المائع فوق الحرج)" إلى ‎SFC‏ تحليلي (نظام ‎SFC‏ ‎٠‏ التحليلي 880-1000 بكاشف منظومة صمام ثنائي؛ أو نظام 870/048 التحليلي 4118-1000 بكاشف منظومة صمام ثنائي وكشف مقياس طيفي كتلي) و/ أو ‎SFC‏ تحضيري ‎SFC)‏ تحضيري ‎<APS-1000 AutoPrep‏ أو ‎III SFC‏ ه:10100)؛ يتم استخدامهه مع ثاني أكسيد الكربون طبقاً لتعليمات جهة التصنيع؛ وتم الحصول عليه من : ‎Waters Corp., 34 Maple Street, Milford, MA 01757, U.S.A‏ ¢ ‎٠‏ يتم استخدام أعمدة ‎Chiralpak®‏ (على سبيل المثال؛ النوع ‎“IB” IA”‏ و/ أو 107( طبقاً لتعليمات جهة التصنيع؛ وتم الحصول عليه من : ‎Chiral Technologies, Inc. 800 North Five Points Road West Chester, PA19380, USA‏ ¢ تكون الزيادة التشاكلية لكل متشاكل مفرد (©.6): أكبر من النسبة المئوية المحسوبة باستخدام النسبة المثوية للمساحة عند ‎77١8‏ نانو متر أو 704 نانو متر ما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ ‎Ys‏ تكون الزيادة التجاسمية لكل متشاكل مفرد (©.4): أكبر من النسبة المثوية المحسوبة باستخدام النسبة المثوية للمساحة عند ‎77١‏ نانو متر أو 754 نانو متر ما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ تم حساب الدوران (الدورانات) المحددة [5] بناء على المعادلة: ]8[ = ‎elo) /)2 5 Vee)‏ 5 هي
‎VY =‏ — الدوران الملحوظء و1 هي طول المسار ‎Path length‏ و» هي تركيز المركب؛ تم قياس الدورانات الضوئية الملحو ظة باستخدام ‎PerkinElmer Model 341 Polarimeter‏ الذي تم الحصول عليه من ‎PerkinElmer, 940 Winter Street, Waltham, MA 02451, USA‏ تم قياس أطياف ‎FT-IR‏ ‏(قياس طيف الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه) باستخدام ‎Nicolet Magna 560 FTIR‏ ‎(Thermo Fisher Scientific 81 Wyman Street, Waltham, MA 02454 USA) ©‏ المزود بمسحات ‎Hamrick SplitPea™ ATR assembly32 scans‏ 520-. .> سم ؛ وعينة موضوعة مباشرة على سطح ‎(ATR‏ وخلفية مجمعة قبل تشغيل العينة؛ وبعد ذلك يتم طرح العينة كخلفية؛ وتم الحصول على أطياف الكتلة عندما تم فصل العينات باستخدام كروماتوجراف السائل في الطور العكسي ‎liquid chromatography (LC)‏ وتم كشف ذلك بواسطة قياس ‎Cada‏ الكتلة ‎mass spectrometry (MS) ٠١‏ للتأين بالرش الكهربائي ‎electrospray ionization (ESI)‏ في أيون موجب وسالب؛ ويتم تحديد القيم الخاصة ‎mize‏ ؛ بصفة عامة؛ يتم تسجيل الأيونات التي تشير إلي الكتلة الأم فقط؛ ما لم يتم ذكر ما يخالف ذلك فيكون أيون الكتلة عبارة عن +0471 أو ‎M-‏ ‎¢H)+‏ و ٍ ‎٠‏ ويتم استخدام الاختصارات التالية: ‎benzylosycarbony!‏ ‎dichloromethane‏ ‎2-dicoroethane‏ ‎HPLC‏ كروماتوجراف ‎Jl‏ عالي الأداء ‎N,N-diisopropylethylamine DIPEA‏ ‎NN-dimethylformamide‏ ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-‏ ‎ethylcarbodiimide hydrochloride;‏ ‎1-hydroxybenzotriazole hydrate‏ ¢
‎١١١ -‏ — مستخصة رطم ؛ ‎4-dimethylaminopyridine‏ ¢ ‎dimethylsulfoxide DMSO‏ ¢ ‎diethyl thr‏ ؛ ‎RT i‏ طول الله ساعة (ساعات)؛ ‎N,N-dimethylacetamide‏ ¢ ‎tris(dimethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate TASF‏ ‎-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3- HATU‏ ‎tetramethyluronium‏ ‎hexafluorophosphate‏ ‏المركب الوسيط ‎(R)-benzyl 2,5-dioxotetrahydrofuran-3-ylcarbamate : ١‏ ‎NHCbz‏ ‎gt 0 .‏ خليط من ‎٠١ cAldrich) (R)-2-(benzyloxycarbonylamino)succinic acid‏ جم ‎١١7,77‏ ملي مول) 5 ‎«Ja 15,7( acetic anhydride‏ 197,07 ملي مول) تم تقليبه طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وأثناء هذه المدة أصبح خليط التفاعل تقياً. المواد المتطايرة تمت إزالتها تحت ضغط
‎١١١7 -‏ منخفض (درجة حرارة حمام ألماء ‎iano‏ مثوية) وناتج التركيز ثم تثبيت درجة الغليان باستخدام ‎(Je 5٠ XT) toluene‏ والحصول على المنتج المذكور في العنوان بعد التجفيف لمدة 57 ساعة عند ‎Te‏ درجة مئوية تحت مضخة بوسط مفرغ عال )+ ‎TA,‏ جم؛ حصيلة إنتاج : كمية تقريباً). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.94 (dd, 1 H) 3.28 (dd, 1 H) 4.61 -4.82 (m, 1‏ ‎H) 5.08 (s, 2 H) 7.21 -7.51 (m, 5 H) 8.16 (d, 1 H) o‏ التدوير الضوئي ‎:Optical rotation‏ التركيز: +" ,6 جم / ‎dL‏ ‏مصباح : ‎sodium‏ ‏الطول الموجي ‎Wavelength‏ : 0/845 نانو ‎jie‏ ‎٠‏ | درجة الحرارة: ‎Yo‏ درجة مثوية طول المسار ‎٠١ : Path length‏ سم عمود الخلية ‎١ : Cell volume‏ مل المذيب ‎:Solvent‏ 011202 [ه]- ‎١+‏ ‎Ve‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‎(R)-3 -(benzyloxycarbonylamino)-4-hydroxybutanoic acid‏ ‎NHCbz‏ 0 ‎AN oH‏ الى
‎١١٠5 —‏ - : محلول من ‎(R)-benzyl 2,5-dioxotetrahydrofuran-3-ylcarbamate‏ (المركب الوسيط ١ء‏ ‎con OF, YA‏ .713,724 ملي مول) في ‎(Jo YY) THE‏ تمت إضافته على ‎Jae‏ ؛ ساعات باستخدام قمع إضافة إلى خليط من ‎can /.095( sodium borohydride‏ 717,795 ملي مول) في ‎(Jo TY) THF‏ عند صفر درجة مئوية. © بعد استكمال الإضافة؛ تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعتين. المحلول ثم بعد ذلك تركيزه تحت ضغط منخفض إلى \ / ¢ من الحجم لأصلي ؛ تبريده إلى ‎٠‏ درجة ‎UP‏ والإخماد بحرص بواسطة إضافة الماء ببطء ) ‎(Ja Eon‏ . ثم تحميض خليط التفاعل إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ 4 باستخدام ‎١‏ ع ‎hydrochloric acid‏ مائي وتم استخلاصه ب 2120 )0 ‎x‏ ‎٠‏ مل) . تم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة ‎(Na2804)‏ وتم تركيزها في وسط ‎Erin‏ ‎Yo‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان )1 ‎¢o,‏ جم حصيلة إنتاج : ‎Ao‏ %( ‎1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) 3 ppm 2.41 -2.54 (mn, 1 H) 2.56 -2.70 (m, 1 H)‏ ‎(dt, 2 H) 3.42 -3.65 (m, 2 H) 3.95 -4.12 (m, 1 H) 5.01 -5.22 (m, 2 H) 7.14 -7.46 (m,‏ 3.33 ‎H).‏ 5 ‎LCMS: (EST) m/z 254.1 [M+H]+.‏ ‎Yo‏ التدوير الضوئي ‎Optical rotation‏ : التركيز: ‎dL / a> ts V¢‏ مصباح : ‎sodium‏ ‏الطول الموجي ‎Wavelength‏ : .089 نانو متر درجة الحرارة: ‎٠١‏ درجة مثوية
— أ — طول المسار ‎٠١ : Path length‏ سم عمود الخلية ‎١ : Cell volume‏ مل المذيب ‎:Solvent‏ 0112012 ‎١+ =[o]‏ © المركب الوسيط ؟ : ‎(R)-benzyl 5-oxotetrahydrofuran-3-ylcarbamate‏ ‎NHCbz‏ ‎A‏ ‎(R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-4-hydroxybutanoic acid‏ (المركب الوسيط 7 ‎YV,V‏ جم؛ ‎٠١,74‏ ملي مول) تمت إذابته في ‎toluene‏ (144 مل). ‎YY) p-toluenesulfonic acid‏ مجم؛ ‎YY‏ ملي مول) تمت إضافته إلى المحلول والخليط الناتج تم تسخينه عند ارتجاع تحت ‎٠‏ | ظروف ‎Dean-Stark‏ لمدة ‎VY‏ ساعات. خليط التفاعل تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرخ. ‎٠٠١( diethyl ether‏ مل) تمت إضافته؛ وتكوين البلورات تمت ملاحظته عند الركود. البلورات تم ترشيحها في وسط مفرخ. تم تركيز السوائل الطيارة الأصلية في وسط ‎sie‏ § و ‎diethyl‏ ‎ether‏ إضافي )£0 ‎(Jo‏ تمت إضافته. ظهرت المزيد من البلورات ‎Ally‏ تم ترشيحها في وسط مفرخ. ثم دمج مجموعتي البلورات للحصول على المنتج المذكور في العنوان ‎YY, A)‏ جم؛ حصيلة ‎٠‏ إنتاج: ‎(TAY‏ ‎ppm 2.49 (dd, 1 H) 2.76 -2.94 (m, 1 H) 4.24‏ ة ‎1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d)‏ ‎(d, 1 H) 4.42 -4.61 (m, 2 H) 5.03 -5.24 (m, 3 H) 7.27 -7.46 (m, 5 H).‏
LCMS: (EST) m/z 234 [M-H]+. : Optical rotation ‏التدوير الضوئي‎ dL [ ‏التركيز: 0,166 جم‎ sodium ‏مصباح:‎ ‏نانو متر‎ ©85 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ © ‏درجة مثوية‎ ٠١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : Path length ‏طول المسار‎ 0 ‏مل‎ ١ : Cell volume ‏عمود الخلية‎ 112012 :Solvent ‏المذيب‎ ‎f+ fg] ٠ (R)-methyl 3-(benzyloxycarbonylamino)-4-hydroxybutanoate : ¢ ‏المركب الوسيط‎
CbzH N 0
AA
OH
VYEVYA ‏جي‎ YY, 0 oF ‏(المركب الوسيط‎ (R)-Benzyl 5-oxotetrahydrofuran-3-ylcarbamate ‏تمت إضافته عند‎ (Je Yo) triethylamine s (Js Vo) methanol ‏تمت إذابته في‎ (Ose ‏ملي‎ VO
‎١١7 -‏ — درجة حرارة الغرفة. تم ترك الخليط الناتج للتقليب طوال الليل عند درجة الحرارة المذكورة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ للحصول على المركب المذكور في العنوان. تم استخدام هذه المادة لتحضير المركب الوسيط © دون المزيد من التنقية. ‎ppm 2.67 (d, 2 H) 3.60 -3.72 (m, 3 H) 3.70‏ ة ‎MHz, CHLOROFORM-d)‏ 300( 111111 ‎(m, 1 H) 4.00 -4.15 (m, 2 H) 5.03 5.18 (m, 2H) 5.52 (br. 5, 1 H) 7.28 -7.42 (m, 5 ©‏ 378 ‎H).‏ ‏المركب الوسيط © : ‎(R)-methyl 3-(benzyloxycarbonylamino)-4-(phenylthio)butanoate‏ ‎CbzHN ©‏ ‎Ao‏ ‎SPh‏ ‏إلى محلول من ‎٠١,16 «Ja 1,17) benzenethiol‏ ملي ‎(Use‏ : ‎(R)-methyl 3-(benzyloxycarbonylamino)-4-hydroxybutanoate ٠١‏ (المركب الوسيط ‎of‏ 6,؟ جم 507 ملي مول) و ‎ tributylphosphine‏ (4,5؟ ‎١74 «Je‏ ملي مول) في ‎THF‏ ‏لامائي ) ‎(Je Yoo‏ تحت تأثير جو من 0100860 تمت إضافته. محلول من ‎(E)-diazene-1,2-‏ ‎diylbis(piperidin-1-ylmethanone)‏ ( 4 جم ‎١7/6717‏ ملي مول) في ‎Yo.) SLY THF‏ مل) تمت إضافته بالتنقيط على مدى ‎١‏ دقيقة. أثناء إضافة ناتج ترسيب أبيض تم تكوينه واستمر ‎Ye‏ التقليب ‎sad‏ ساعتين بعد استكمال الإضافة. تم ترشيح ناتج الترسيب الأبيض تم وتبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض للحصول على مادة ‎Adie‏ والتي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود (1800 ‎ele)‏ التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎To ٠١‏ ‎(hexanes/EtOAC‏ للحصول على المنتج المذكور في العنوان ) ‎YO,‏ جم؛ حصيلة إنتاج: ‎(AV‏ ‎IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 2.59 -2.73 (m, 1 H) 2.75 -2.88 (m, 1‏ ‎H) 3.04 3.19 (m, 1 H) 3.21 -3.37 (m, 1 H) 3.57 -3.69 (m, 3 H) 4.08 4.24 (m, 11005.00 ¥‏
‎١٠8 -‏ — ‎(m, 2 H) 5.46 (br. s., 1 H) 7.14 -7.48 (m, 10 H).‏ 5.14 المركب الوسيط 1 ‎4-fluoro-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide:‏ ‎F‏ ‏و5020 ‎b‏ ‏ونالاو0ك ‏خليط من ‎77.7١ «Je £4,Y) chlorosulfonic acid‏ ملي مول) ‎1fluoro-2-5‏ ‎(paw 717,9 ؛مج٠.١(‎ (trifluoromethylsulfonyl)benzene ©‏ تم تسخينه عند 176 درجة ‎dase‏ لمدة ‎١8‏ ساعة. تم ترك خليط التفاعل لتبريد إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تم سكبه بعناية على ‎ov‏ مل من ‎gli‏ مجروش. تم اسنخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎Y) ethyl acetate‏ * 080 مل) وتم غسل الطبقة العضوية المشتركة بالماء ‎Yor)‏ مل)؛ محلول ملحي ‎(de Vor)‏ وتم تجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ ؛ وتم تركيزها تحت ضغط منخفض. تمت إذابة ناتج التركيز في ‎(Je VY) isopropyl alcohol ٠‏ وتم تبريده إلى ‎1o—‏ درجة ‎Augie‏ محلول من ‎ammonium‏ ‎(Jo YA+) hydroxide‏ تمت إضافته عند ذلك المعدل بحيث لا ترتفع درجة الحرارة الداخلية أعلى من ‎To‏ درجة مئوية. بعد استكمال الإضافة؛ خليط التفاعل تم تركه ‎My‏ صفر درجة متوية على مدار ‎١1,9‏ ساعة. تم تبريد المحلول مرة أخرى إلى ما يقرب من =00 درجة مئوية ومعالجته بالحمض بواسطة الإضافة بالتنقيط ‎HCL‏ مركز ‎(de YE)‏ ينتج عنه تكوين ناتج ‎٠‏ ترسيب أبيض . تم ترشيح المادة الصلبة وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض لإزالة المواد المتطايرة. تم ترشيح الخليط الناتج والمادة الصلبة المتجمعة المدمجة تم غسلها بالماء ‎Voor)‏ ‏مل). ناتج الترشيح تم استخلاصه على نحو إضافي باستخدام ‎(de You XY) EtOAc‏ وتم غسل المستخلصات العضوية المشتركة بالماء ومحلول ملحي « وتم تجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ وتم
‎١١٠9 -‏ - ترشيحها. تركيز المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض للحصول على زيت» والذي تمت بلورته من ‎ethyl acetate/hexane‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان )£0,0 جم؛ حصيلة إنتاج: ‎(on‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO0-d6)16 ppm 7.70 -7.90 (m, 2 H) 7.98 (dd, 1 H) 8.32 -8.60‏ ‎(m, 2 H).LCMS: (ESI) m/z 306 [M-HJ+. ©‏ المركب الوسيط ل ‎(R)-methyl 4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-‏ ‎butanoate‏ ‎GFs‏ ‎0=S=0 0 SPh‏ ‎SOG‏ ‎oN 0‏ \ خطوة ‎:١‏ محلول من : ‎(R)-methyl 3-(benzyloxycarbonylamino)-4-(phenylthio)butanoate‏ (المركب الوسيط © 17 جم؛ ‎YY, YY‏ ملي مول)؛ 2005( ‎(Je TFA‏ تم تسخينه عند ارتجاع ‎sad‏ ساعة. المادة المتفاعلة الإضافية تمت ‎Ll]‏ تحت ضغط منخفض وناتج التركيز تم تثبيت درجة غليانه ‎Ve‏ باستخدام ‎5٠‏ مل من 1014 للحصول على : ‎(R)-methyl 3-amino-4-(phenylthio)butanoate, trifluoroacetic acid‏ ¢ الذي تم استخدامه في تحضير المركب الوسيط ‎oF‏ خطوة ؟ دون المزيد من التنقية.
١760 6 ‏(المركب الوسيط‎ 4-Fluoro-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ‏خطوة ؟:‎ ‏تمت إضافته إلى محلول‎ (Use ‏ملي‎ 774 «Ja VY) ‏و0105‎ (se ‏ل جم؛ 1,77لا ملي‎ ‏(المركب‎ (R)-methyl 3-amino-4-(phenylthio)butanoate, trifluoroacetic acid salt ‏من‎ ‏درجة مئوية‎ ٠٠ ‏مل). خليط التفاعل الناتج تم تسخينه عند‎ Y+) DMF ‏في‎ (Y ‏الوسيط لا خطوة‎ «(Je © + +) ethyl acetate ‏وتركه يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه باستخدام‎ dela ٠,8 ‏لمدة‎ © sodium ‏مل). الطبقة العضوية تم تجفيفها فوق‎ Yoo ( ‏ومحلول ملحي‎ (Je Yoru ) ‏وتم غسله بالماء‎ ‏وتم ترشيحهاء وتم تركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية ناتج التركيز بواسطة‎ «sulfate ‏على‎ BtOAC/DCM 7 70-٠ ‏إجراء التصفية التتابعية باستخدام‎ ISCO) ‏كروماتوجراف العمود‎ .)1757 ‏جم؛ حصيلة إنتاج:‎ 7٠,5( ‏مدار 4 © دقيقة) للحصول على المنتج المذكور في العنوان‎ 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 2.75 -2.88 (m, 2 H) 3.06 -3.20 (m, 2 Ye
H) 3.63 -3.76 (m, 3 H) 4.04 -4.21 (m, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 6.55 (d, 1 H) 7.19 -7.49 (m, 5
H) 7.85 (dd, 1 H) 8.28 (d, 1 H).
LCMS: (ESI) m/z 511 [M-H]+.
A ‏المركب الوسيط‎ (R)-4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino) butanoic \o acid
Fs
Be 9 ww 5 : ‏مل قارورة تم شحنها باستخدام‎ ٠
‎١١١ -‏ — ‎(R)-methyl 4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎phenylamino)butanoate‏ ‏(المركب الوسيط /اء ‎con V,0‏ 15,17 ملي مول) 5 ‎VY) THF‏ مل)ء ‎(Je 4) MeOH‏ وماء ‎(Jo ¥9)‏ تمت إضافته تتابعياً. 1101 )1,40 جم © £79 ملي مول) تمت إضافته إلى المحلول © وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض لإزالة المواد المتطايرة» وتم تبريده إلى ‎٠‏ درجة بالتنقيط إلى الناتج. تم تجفيف ‎AES‏ . ناتج الترشيح تحت وسط مفرغ عال عند ‎Te‏ درجة مثوية للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎A)‏ 1 جم حصيلة إنتاج: ‎av‏ 0 ‎1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 2.70 -3.02 (m, 2 H) 3.04 -3.26 (m, 2‏ ‎H) 4.01 -4.20 (m, 1 H) 4.95 (s, 2 H) 6.54 (d, 1 H) 7.29 -7.49 (m, 5 H) 7.85 (dd, 1 H) Ye‏ ‎(d, 1 H).‏ 8.26 ‎LCMS: (ESI) m/z 497 [M-H]+.‏ المركب الوسيط 4 : ‎2-bromo-4'-chlorobiphenyl‏ ‏ْ ‎(aa V4,A) sodium carbonate‏ 181,81 ملي مول) و ‎١.960 aa Ye ©) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) Vo‏ ملي مول) تمت إضافته إلى
‎1١7١7 -‏ — محلول من ‎VY, A) 1,2-dibromobenzene‏ مل م5١٠‏ ملي مول) و ‎pa ٠١ ( 4-chlorophenylborenic acid‏ 50.04 ملي مول) في ‎(Je ١70( toluene‏ وماء ‎A)‏ مل). خليط التفاعل تم تطهيره باستخدام ‎nitrogen‏ وتسخينه عند ارتجاع طوال الليل. تم ترك خليط التفاعل لتبريد إلى ‎day‏ حرارة الغرفة» وتجزئته بين 1111401 مائي ‎gue‏ وعتقاوعة ‎ethyl‏ ‎(da 000( ©‏ الطبقة العضوية تم تجفيفها فوق 048804 وتم ترشيحها والمواد المتطايرة تم تبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على المتبقي. تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎YY.
ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎(hexanes 290٠‏ _للحصول على المنتج المذكور في العنوان (17,0 ‎a‏ ‏حصيلة إنتاج: ‎7١‏ 7). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 7.34 (td, 1 H) 7.37 -7.45 (m, 3 H) 7.45 -7.50 ٠٠‏ ‎(m, 1 H) 7.50 -7.56 (m, 2H) 7.75 (d, 1 H).‏ ‎GC-MS: 268 [M]‏ ‎Ne‏ المركب الوسيط ‎٠١‏ ‏خليط من متشاكلات : ‎R)-(4-chlorobiphenyl-2-yl)(piperidin-4-yl)methanol and (S)-(4'-chlorobiphenyl-2-‏ ‎yl)(piperidin-4-yl)methanol‏
‎١١77 -‏ ‎H H‏ ‎N N‏ ع ‎Cl Ci‏ ‎(dso eo 7,095 ٠ Je Y4,%) n-Butyl lithium‏ تمت إضافته بالتنقيط إلى محلول من ‎2-bromo-4'-chiorobiphenyl‏ (المركب الوسيط 4 ‎١١‏ جم؛ £8.40 ملي مول) في ‎YY) THF‏ ‎(Ja‏ تحت ‎nitrogen‏ ؛ عند ‎YA‏ درجة مئوية. الخليط المكون الناتج تم تقليبه عند -//ا درجة © مثوية لمدة ‎١‏ دقيقة و محلول من ‎٠,١ £) tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate‏ ‎cp‏ 497,05 ملي مول) في ‎(Ja VO) THF‏ تمت إضافته. خليط التفاعل تم تركه يدفاً إلى صفر درجة مئوية خلال ¥ ساعات وبعد ذلك تم إخماده باستخدام محلول من 1111401 مائي مشبع. تم استخلاص الطبقة الماثية باستخدام ‎TV) ethyl acetate‏ ضعف) والمستخلصات العضوية المشتركة تم تجفيفها فوق ‎MgSO4‏ ‎٠‏ 0 خليط التفاعل تم ترشيحه وتم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية والتي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎VV ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر -56 7 06 /وعده«» ) للحصول على -4 ‎tert-butyl‏ ‎[(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl]piperidine-1-carboxylate‏ في هيئة خليط من متشاكلات. ‎٠‏ المركب الوسيط ١٠أ‏ خليط من متشاكلات : ‎(R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(piperidin-4-yl)methanol and (S)-(4'-chlorobiphenyl-2-‏
‎١١75 -‏ — ‎yl)(piperidin-4-yl)methanol‏ ‎H H‏ ‎N N‏ ‎ATT‏ ‏كإجراء بديل لتحضيرات المركب الوسيط )0 ‎(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(piperidin-4-yl)methanol‏ و ‎(S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(piperidin-4-yl)methanol 2‏ ¢ خليط من متشاكلات؛ تم تحضيره طبقاً للخطوات ‎١‏ و7 كما يلي. الخطوة ‎:١‏ تم شحن ‎٠‏ © مل قارورة مستديرة القاع مجففة بالحرارة» تحت ‎nitrogend!‏ ؛ باستخدام معقد [01/110ع1/:-1 (, ‎١‏ مولار في ‎١١.١ THF‏ مل ‎٠‏ ملي مول) . القارورة تم تبريدها إلى تقريباً ‎٠97‏ درجة مثوية) و ‎2-bromo-4'-chlorobiphenyl‏ (المركب الوسيط 69 4,01 جم؛ ‎٠١‏ 4 ملي مول) تمت إضافته. وتم تقليب الخليط الناتج عند ‎Yo‏ درجة ‎ge‏ لمدة ساعة؛ بعد ذلك عند صفر درجة مئوية لمدة 7,8 ساعة وثم تركه يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. خليط التفاعل تم تبريده إلى صفر درجة مئوية و ‎tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate‏ )0¥,¥ جم؛ 5 ملي مول) في ‎THF‏ (5,0 ‎٠5‏ _مل) تمت إضافته بالتنتقيط على مدى تقريباً © دقيقة وتم ترك الخليط الناتج للتقليب لمدة 90 دقيقة عند درجة الحرارة المذكورة. خليط التفاعل تم إخماده بإضافة ‎Sle NHACI‏ مشبع ‎٠١(‏ مل) وتم استخلاصه ب ‎(Je TeX £) EtOAc‏ . الطبقة العضوية تم تجفيفها ‎((MgSO4)‏ وتم ترشيحهاء
— \Yo — (ISCO) ‏ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود‎ AEE ‏وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت‎
Jov— hexanes ٠٠ ‏إجراء التصفية التتابعية باستخدام‎ ¢ silica gel ‏جم عمود‎ ٠ ‏للحصول على خليط من‎ )/)6©© 4 IY >6١ ‏وبالتالي باستخدام‎ hexanes/EtOAc : ‏متشاكلات‎ ‎(R)-tert-butyl 4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylate and 8 (S)-tert-butyl 4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1 -carboxylate (Ley ‏كأ جم؛ حصيلة إنتاج:‎ £) ¢ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 0.61 (qd, 1 H) 0.81 -0.96 (m, 2 H) 1.33 (s, 9H) 1.50 -1.63 (m, 1 H) 1.74 -1.85 (m, 1 H) 3.63 -3.78 (m, 1 H) 3.81 -3.93 (m, 1 H) 4.28 (dd, 1 H) 5.21 (d, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.26 -7.38 (m, 3 H) 7.41 (t, 1H) 7.50 (d, 2 H) 7.56 ٠١ (d, 1 H). LCMS: (ESI) m/z 424 [M+Na] © : ‏الخطوة ؟: خليط من متشاكلات‎ (R)-tert-butyl 4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylate and (S)-tert-butyl 4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylate (Je ٠٠٠١( DCM ‏جم؛ 1,59 ملي مول) تمت إذابته في‎ ٠60 ١ ‏الخطوة‎ Vv ‏(المركب الوسيط‎ Vo ‏عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب‎ (Ja ٠000( TFA ‏والمعالجة باستخدام‎ (de +2) MeOH ‏الخليط الناتج عند درجة الحرارة المذكورة لمدة £4 دقيقة والمواد المتطايرة تم تبخيرها تحت ضغط‎ sodium bicarbonate ‏وغسيله باستخدام‎ «(Js 50( BtOAc ‏منخفض. المتبقي تمت إذابته في‎ ‏مل)؛ والتجفيف (148804)؛ وتم ترشيحه؛ وتبخيره تحت الفراغ‎ 04) slay ‏مل)‎ ٠٠١( ‏مائي مشبع‎
— ١771 - ‏على هيثة صمغ‎ (% y ‏مجم؛ حصيلة إنتاج:‎ Ya ) ‏للحصول على المنتج المذكور في العنوان‎ . ‏نقي؛ يتبلر عند الركود‎ 1H NMR (400 MHz, 101450-16 6 ppm 0.59 (qd, 1 H) 0.75 -0.94 (m, 2 H) 1.40 -1.53 (m, 1 H) 1.71 -1.83 (m, 1 H) 2.15 (td, 1 H) 2.22 -2.35 (m, 1 H) 2.61 -2.71 (m, 1 H) 2.77 2.87 (m, 1 H) 4.25 (dd, 1 H) 5.08 (d, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.25 -7.31 (m, 1 H) 7.31 -7.37 © (m, 2 H) 7.40 (t, 1 H) 7.47 -7.52 (m, 2 H) 7.54 (d, 1 H).
LCMS: (ESI) m/z 302 [M+H]+. ١١ ‏المركب الوسيط‎ (R)-Ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin- 1-yl)benzoate and (S)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1 -yl)benzoate AR & S
N N
YY, YE ‏جم‎ 1,8) ٠ ‏(المركب الوسيط‎ (4'-chlorobiphenyl-2-yl)(piperidin-4-yl)methanol
Yo) ‏ملي مول) في 11450 جاف‎ £Y,09 « ‏مل‎ 1,Y0) ethyl 4-fluorobenzoate s ‏ملي مول)‎ ١7( ‏ساعة وعمتصةالإطاعت‎ ٠٠١ ‏لمدة‎ Augie ‏درجة‎ ٠7١ ‏المحلول الناتج تم تسخينه عند‎ (Je YO
‎١١ —-‏ — ملء 87,797 ملي مول) أكثر تمت إضافته. تم تسخين المحلول عند ‎١7١‏ درجة مئوية لمدة ‎Yt‏ ‏ساعة إضافية وبعد ذلك تجزثته بين ‎(Je 01+) ethyl acetate‏ ومحلول 1111401 مائي مشبع ‎Yoo )‏ مل). وتم غسل الطبقة العضوية بالماء» وتم تجفيفها فوق 0182504 وتم ترشيحها وتم تركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على متبقي. تمت تنقية هذا المتبقي بواسطة كروماتوجراف © العمود (1800» ‎٠7١‏ جم عمود سيليكاء إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎[EtOAc 65-٠‏ ‎hexanes‏ ( للحصو 2 على المنتج المذكور في العنوان ) ‎YY‏ 2 جم؛ ‎Ly‏ حصيلة ‎o¢ iz‏ ( في هيئة ض خليط من متشاكلات. متشاكلات ‎R‏ و5 من المنتج المذكور في العنوان تم تحضيرها باستخدام ‎Chiralpak ( «Chiral SFC‏ ‎.(TA column‏ ‎Ve‏ أبعاد العمود: ‎YOu X 7١‏ مم © مولار مُعيل: 776 ‎isopropanol‏ ‏معدل تدفق (مل/دقيقة): ‎Te‏ ‏ضغط الخرج (بار): ‎٠‏ ‏كشف (نانو مولار): ‎YY.‏ ‎٠‏ المركب الوسيط ‎NY‏ (مركب التصفية التتابعية الأول) ‎(R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoate‏ ا مركب التصفية التتابعية الأول له زمن احتجاز يبلغ 5,99 دقيقة. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.84 (qd, 1 H) 0.98 -1.17 (m, 2 H) 1.27 (t, 3 H)‏ ‎(m, 1 H) 1.85 -1.95 (m, 1 H) 2.52 -2.61 (m, 1 H) 2.63 -2.74 (m, 1 H) 3.64 -‏ 1.73- 1.60 ‎(m, 1 H) 3.80 -3.90 (m, 1 H) 4.21 (q, 2 H) 4.31 (dd, 1 H) 5.23 (d, 1 H) 6.85 (d, 2 Ye‏ 3.73
- ١١70 -
H) 7.14 (dd, 1 H) 7.28 -7.38 (m, 3 H) 7.43 (td, 1 H) 7.46 -7.52 (m, 2 H) 7.56 -7.62 (m, 1
H) 7.71 (d, 2 H).
LCMS: (ESI) m/z 450 [M+H]+. : Optical rotation ‏التدوير الضوثي‎ dL / ‏جم‎ Ys ١١: ‏التركيز‎ © sodium ‏مصباح:‎ ‏متر‎ sil 0/4 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏درجة مثوية‎ ٠١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : 2800160805 ‏طول المسار‎ ‏مل‎ ١ : Cell volume ‏عمود الخلية‎ | ٠ ْ DCM :Solvent ‏المذيب‎ ‎. ١ ٠ V+ =[a] ‏التصفية التتابعية الثاني)‎ Sx) YY ‏المركب الوسيط‎ (S)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoate ‏دقيقة.‎ TLYY ‏مركب التصفية التتابعية الثاني له زمن احتجاز يبلغ‎ Ve 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 0.84 (qd, 1 H) 0.98 -1.17 (m, 2 H) 1.27 (t, 3 H) 1.61 -1.73 (m, 1 H) 1.85 -1.94 (m, 1 H) 2.52 -2.61 (m, 1 H) 2.63 -2.74 (m, 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H)3.80-3.89 ) 1 H)4.21 (q, 2 H) 4.31 (dd, 1 H) 5.23 (d, 1 H) 6.85 (d, 2
H) 7.14 (dd, 1 H) 7.28 -7.38 (m, 3 H) 7.43 (td, 1 H) 7.46 -7.52 (m, 2 H) 7.56 -7.62 (m, 1
H) 7.71 (d, 2 H). Ye.
- ١79 -
LCMS: (ESI) m/z 450 [M+H]+. : Optical rotation ‏التدوير الضوئي‎ dL / ‏جم‎ ١,١ ‏التركيز:‎ ‏ض‎ sodium ‏مصباح:‎ ‏نانو متر‎ 064 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ © ‏درجة مثوية‎ ٠١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : Path length ‏طول المسار‎ ‏مل‎ ١ : Cell volume ‏عمود الخلية‎
DCM :Solvent ‏المذيب‎ ‎WWi==[a] | ٠ ١١ ‏المركب الوسيط‎ (R)-Ethyl 4-(4-((tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-ymethyl)piperidin- 1- ‏ض‎ ‎71( 61206 Yo
‎AY. —‏ ا 1 ‎N‏ ‏ا ‎gee‏ ‎Ci‏ ‎,٠74( 2,6-Lutidine‏ مل ملي مول) تمت إضافته إلى محلول من : ‎(R)-ethyl 4-(4-((4'- chlorobiphenyl-2-yl) (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoate‏ (المركب الوسيط ‎IVY‏ (مركب التصفية التتابعية الأول) لاا جم؛ ‎VAY‏ ملي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ ‎(Je ١ ( ©‏ عند صفر درجة مثوية. ‎A) «Je ٠١( tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate‏ ملي مول) تمت إضافته بالتنقيط عن طريق محقنة عند صفر درجة مئوية والخليط الناتج تم تركه يدفاً حتى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية؛ والتي تمت تنقيتها بواسطة ‎Ye‏ كروماتوجراف العمود ‎As (ISCO)‏ جم عمود ‎silicon‏ ؛ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎hexanes/EtOAc 2 ٠١‏ ) للحصول على المنتج المذكور في العنوان ‎7,١(‏ جم؛ حصيلة إنتاج: كمية تقريباً). ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm -0.23 (s, 3H) -0.06 (s,3 H) 0.86 (s, 9‏ ‎H) 1.22 -1.48 (m, 6 H) 1.73 -1.83 (m, 1 H) 3 2.70 (m, 2 H) 3.70 -3.78 (m, 1 H) 3.80‏ ‎(m, 1 H) 4.32 ) 2 H) 4.56 -4.65 (m, 1 H) 6.82 (d,2 H) 7.10 -7.15 (m, 1 H) 7.22 Yo‏ 3.89-
‎١١7١ -‏ -— ‎(d,2H) 7.28 -7.33 (m, 1 H) 7.36 -7.43 (m, 3 H) 7.59 (d, 1 H) 7.89 (d, 2 H).‏ ‎LCMS: (ESI) m/z 564 [M+H]+.‏ المركب الوسيط ‎١١‏ ‎(R)-4-(4-((tert-Butyldimethylsilyloxy)(4’-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoic acid ©‏ 1 , ‎N‏ ‏4" ‏0 0 ‎Cl‏ ‎©9,Y4 (aa), €Y) lithium hydroxide‏ ملي مول) تمت إضافته إلى خليط من : ‎(R)-ethyl 4-(4-((tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoate‏ ‎٠‏ (المركب الوسيط ‎VAY OY‏ جمء 1,74 ملي ‎(Use‏ في ‎(Je 2) MeOH «(de YY) THF‏ وماء ‎١(‏ مل). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وبعد ذلك المواد المتطايرة تمت إزالتها تحت ضغط منخفض. تمت 480 ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ASCO)‏ ‎٠‏ جم عمود ‎(lis‏ إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎hexanes | EtOAc / Av—+‏ ) للحصول على المنتج المذكور في العنوان ‎E)‏ 3,7 جم؛ حصيلة إنتاج: ‎(EAS‏
١١١7 - 1H NMR (400 MHz, METHAN DICHLORO-d2) ‏ة‎ ppm -0.23 (s, 3 H) -0.06 (s, 3 H) 0.85 (s, 9 H) 1.19 -1.49 (m, 3 H) 1 52-1.64 (m, 1 H) 1.70 -1.80 (m, 1 H) 2.57 -2.73 (m, 2H) 3.75 -3.84 (m, 1 H) 3.85 -3.94 (m, 1 H) 4.61 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 6.82 (d, 1-9
Hz, 2 H) 7.13 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1 11 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.30 (td, J=7.45,1.52
Hz, 1 H) 7.35 -7.45 (m, 3 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.85 -7.92 (m, 2 H). ©
LCMS: m/z 536 [M+H]+. ١4 ‏المركب الوسيط‎ (R)-Benzyl 4- (dimethylamino)-1 -hydroxy-4-oxobutan-2-ylcarbamate
CbzHN ©
AA ‏ض‎ ‎OH ‏جم؛‎ YALE 7 ‏(المركب الوسيط‎ (R)-benyzl-5-oxotetrahydrofuran-3-ylcarbamate ‏محلول من‎ ٠ dimethyl ‏عند درجة حرارة الغرفة باستخدام‎ coped ‏مل) تم‎ ٠٠١( THF ‏ملي مول) في‎ VA ‏غازي لمدة © دقائق. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعة؛ تم تركيز خليط‎ amine ‏التصفية التتابعية أولاً‎ «silica gel) ‏التفاعل حتى الجفاف؛ والتتقية بواسطة كروماتوجراف العمود‎ ‏للحصول على المنتج‎ (acetone 71٠٠١ ‏تلى ذلك ب‎ ethyl acetate/hexanes AX ‏باستخدام‎ ‎. 0 5 ‏جم؛ حصيلة إنتاج:‎ Ye ) ‏المذكور في العنوان‎ yo
Vo ‏المركب الوسيط‎ (R)-Benzyl 4-(dimethylamino)-4-oxo-1 ~(phenylthio)butan-2-ylcarbamate
‎١7١7 -‏ ‎,A) Diphenyl disulfide‏ 00 جمء ؟,.٠‏ مول) و3030 ‎«da YO)‏ 0.7 مول) تمت إضافته تتابعياً إلى محلول من : ‎(R)-benzyl 4-(dimethylamino)-1-hydroxy-4-oxobutan-2-ylcarbamate‏ (المركب الوسيط ‎EA VE‏ جمء ‎٠.١١7‏ مول) في ‎٠٠١( toluene‏ مل). الخليط الناتج تم تسخينه عند ‎Asad a Av‏ © ساعات. تم ترك خليط التفاعل لتبريده إلى درجة حرارة الغرفة والمواد المتطايرة تمت إزالتها في وسط مفرغ. المتبقي ثمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎Y » silica gel)‏ سم ارتفاع ‎٠ X‏ سم عرض؛ إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎hexanes‏ تلى ذلك ب ‎7:١ ٠0:٠‏ بعد ذلك ‎٠:١‏ ‎ethyl acetate / hexanes‏ ) إلى حصيلة إنتاج المنتج المذكور في العنوان )£0 ‎can‏ حصيلة إنتاج: ‎(ay‏ ‎JH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 82.59 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.89 (5, 3H), 3.12 (m, Ve‏ ‎2H). 4.71 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.26-7.41 (m, 10H).‏ ‎LCMS (EST) m/z 373 (M+H)+.‏ المركب الوسيط ‎(R)-3-amino-N, N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamide ٠6‏ ‎H,N O‏ ‎AA‏ ‎SPh |‏ ‎Vo‏ ‏معلق من : ‎(R)-benzyl 4-(dimethylamino)-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2-ylcarbamate‏ (المركب
١١75 ‏تم تقليبه عند‎ (Je ٠٠١( acetic acid ‏في‎ HBr Tote ‏مول) في‎ ١,٠١ pa 50 VO ‏الوسيط‎ ‏ساعة وخليط التفاعل أصبح متجانس خلال تلك الفترة. تم تركيز خليط‎ ٠١ sad ‏درجة حرارة الغرفة‎ ‏وتم غسله ب‎ (Je Yoo) ACOH (Jo Yoo) ‏التفاعل حتى الجفاف؛ والتخفيف باستخدام ماء‎ - ‏يبلغ تقريباً‎ pH ‏الطور المائي تم ضبطه على رقم هيدروجيني‎ (de ٠ * ¥) diethyl ether ‏باستخدام 1882003 صلب وتم استخلاصه باستخدام 0112012 ضعف الأطوار العضوية‎ ١ © ‏وتم تركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المذكور‎ (MgSO4) ‏المدمجة تم تجفيفها‎ ‏دون المزيد من‎ VY ‏والتي تم استخدامها في تحضير المركب الوسيط‎ )7 094 can V0) ‏في العنوان‎ ‏التتقية.‎ ‎11101 (300 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 02.37 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.79 6, 2.89 (dd, 1H), 2.91 (s, 3D), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.16 (1, 1H), 7.30 (dd, 210,735 0٠ (d, 2H).
LCMS (ESI) m/z 239 (M+H)+. (3R)-4-N', N'-dimethylamine-1-(phenylthio)butan-2-amine ١١ ‏المركب الوسيط‎ ‏او‎ ‏م‎ ‎SPh
AN ‏(المركب الوسيط‎ (R)-3-amino-N,N-dimethyl-4-(phenylthio)butanamide ‏محلول من‎ VO ‏مل) تمت معالجته بالتنقيط عن طريق قمع إضافة؛‎ V+) THF ‏جمء؛ £7 ملي مول) في‎ ٠ ‏ملي مول).‎ ١١ THF ‏مولار محلول في‎ ١ ‏مل؛‎ V7) 1113.117" ‏باستخدام محلول من معقد‎ ‏المحلول الداكن الناتج تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. خليط التفاعل تم تبريده إلى‎
‎١75 -‏ - صف م ومعالجته بالتنقيط باستخدام © مل ‎(MeOH‏ ونتج عنه ظهور غاز نشط. بعد توقف ظهور الغازء تم تركيز خليط التفاعل ‎clin) Ja‏ وإعادة تكوينه في ‎(Je YO) MeOH‏ وتم تركيزه ب 1101 )© ‎(de‏ وارتجاعه لمدة ؛ ساعات. تم ترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيزه حتى الجفاف وتجزئته بين 11811003 مائي مشبع و0112012. الطور المائي تم © استخلاصه باستخدام 12012© )¥ ضعف) والأطوار العضوية المدمجة تم غسيلها باستخدام 3 مائي مشبع؛ محلول ‎«ale‏ وتجفيفها ‎(MgSO04)‏ وتم تركيزها تحت ضغط منخفض. تركيز المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت تتقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎silica gel)‏ ¢ إجراء التصفية التتابعية باستخدام تدرج الخطوة 0112012 مشبع باستخدام 013(جم)؛ 758 ‎MeOH‏ في 1202© مشبع باستخدام 1113 جم)١٠٠17‏ ‎٠‏ 146017011202 مشبع باستخدام 11113(جم) بواسطة 777 ‎MeOH/CH2CI2‏ مشبع باستخدام 3 جم)) لحصيلة إنتاج المنتج المذكور في العنوان )+ جم؛ حصيلة ‎gt‏ : 37 7). ‎MHz, 014180-16 & 1.31 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 2.08 (m, 6 H), 2.25 (m,‏ 300( 11111111 ‎2H), 2.78 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.35 (m, 4 H).‏ ‎LCMS (ESD) m/z 225 (M-+H)+.‏ ‎٠‏ المركب الوسيط ‎4-fluoro-3-nitrobenzenesulfonamide YA‏ ‎NO,‏ ‏5 ‏9 ‏بن لاو محلول من ‎٠,٠١ a VE) ) 2-fluoronitrobenzene‏ مول) في ‎Ye ) chlorosulfonic acid‏ ‎(Je‏ تم تسخينه عند 4860م لمدة ‎٠١‏ ساعة. بعد تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم صبه بحرص على الثلج (حوالي ‎٠٠١‏ جم) في ‎50٠0‏ مل من قارورة ‎Erlenmeyer‏ مبردة بفعالية ‎Ye‏ على الثلج. الخليط الناتج تم استخلاصه باستخدام ‎٠٠١ XY) diethyl ether‏ مل)؛ والمستخلصات
‎١١771 -‏ العضوية المشتركة تم تركيزها تحت ضغط منخفض. المتبقي تمت إذابته في ‎Ve‏ مل ‎٠:١‏ ‏(حجم/حجم) ‎(THF/CH2CI2‏ تبريده إلى ‎YAS‏ م ومعالجته بحرص باستخدام ‎ammonium‏ ‎hydroxide‏ مركز ‎V,0)‏ مل). الخليط ‎Hill‏ تم صبه في © مولار 1101 مائي )00 مل)؛ وفصل الطبقات» وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎٠٠١ XY) ethyl acetate‏ مل) والأطوار © العضوية المدمجة تم غسلها باستخدام 4 مولار 1101 مائي؛ محلول ‎ale‏ وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ ‏إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض أدت إلى الحصول على مادة صلبة. المادة الصلبة الناتجة تمت إعادة تبلرها من ‎hexaness ethyl acetate‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎١١(‏ جم ‎7٠0‏ 7). ‎1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.53 (dd, 1H), 8.20 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.72 (s,‏ ‎2H). Ye‏ ‎LCMS (ESD) m/z 219 (M-H)-.‏ المركب الوسيط ‎١9‏ ‎(R)-4-(4-(dimethylamino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 -nitrobenzenesulfonamide‏ ‎NO, ‘ SPh‏ ‎JT C‏ ‎HN", No‏ ‎VO‏ محلول من ‎(R)-N', N'-dimethylamine-4-(phenylthio)butane-1,3-diamine‏ (المركب الوسيط ‎TO OY‏ مجم؛ ‎١21١‏ ملي مول) في ‎(Je ©) DMF‏ و0105 ))0,+ ‎(Jo‏ تمت معالجته باستخدام ‎4-fluoro-3-nitrobenzenesulfonamide‏ (المركب الوسيط ‎١ A‏ 14,9 مجم؛ ‎١.١١‏ ملي مول) في جزء واحد وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. خليط التفاعل تم صبه في ‎ele‏ وتم استخلاصه ب 20/86 ‎٠٠١ XY)‏ مل). الطبقات العضوية المشتركة تم غسلها
‎١797 -‏ باستخدام محلول ملحي»؛ وتم تجفيفها فوق 1402504 وتم تركيزها في وسط مفرخ. المتبقي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎silica gel)‏ ؛ ‎sha)‏ التصفية التتابعية باستخدام تدرج الخطوة من 0112012 مشبع باستخدام 11113 (جم)ء 70 ‎MeOH‏ 2( 0112012 مشبع باستخدام 11113(جم) ‎MeOH/CH2CI2 7) +«‏ مشبع باستخدام ‎NH3‏ (جم) بواسطة ‎٠١١‏ 7 1460110112012 مشبع © باستخدام 11113 (جم)) لحصيلة إنتاج المنتج المذكور في العنوان ) ‎١‏ مجم؛ حصيلة إنتاج: 11( بعد ‎sale)‏ التبلر من ‎F1OAC‏ ‎MHz, DMSO-d6) 8 1.83 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.11 (s, 6 H), 2.21 (m,‏ 300( 1111317 ‎H), 2.43 (m, 1 H), 3.30 (br m, 2 H), 3.39 (m, 2 FD), 4.10 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 7‏ 1 ‎(t, 2H), 7.25 (dd, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 7.70 (dd, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H).‏ ‎LCMS (ESI) m/z 425 (M+H)+. y‏ المركب الوسيط ‎-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)piperazine : 7٠‏ 1 ‎N‏ ‏0 ‎N‏ ‎OTBDPS‏ ‎VA pa ٠٠ ++) 2-(Piperazin-1 -yDethanol‏ ملي مول) تمت إذابته في ‎(Je ؟5١ ( DCM‏ و ‎١1,97 eda ٠ ,4YY) pyridine‏ ملي مول) تلى ذلك ب ‎YY ea eye 1¢) DMAP‏ ملي ‎VO‏ مول) تمت إضافته. محول ملحي ‎de 1 A) tert-butylchlorodiphenylsilane‏ 5,17 ملي مول) تمت إضافته إلى محلول وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت تتقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود (1500 إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎7٠١0‏ 4 اللحصول على المنتج المذكور ..
‎—\YA -‏ في العنوان ‎VY)‏ ¥ جم؛ حصيلة إنتاج: 5 7( ‎LCMS: (ESI) m/z 369 [M+H]+.‏ المركب الوسيط ‎7١‏ ‎(R)-4-(4-(4-(2- (tert-butyldiphenylsilyloxy) ethyl)piperazin-1-yl)-4-oxo-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide °‏ ‎SN‏ ‏ل 0 رع . 5 ‎SS 0‏ لاوط ™ 0 0
‎OTBDPS‏ ‎7,4١ cpa 91 o) 1‏ ملي مول) 5 ‎cde 6١ ) DIPEA‏ )£50 ملي مول) تمت إضافته تتابعياً إلى محلول من : ‎(R)-4-(phenylthio)-3 (4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino) butanoic‏ ‎acid Ye‏ (المركب الوسيط ‎a ١٠١ oA‏ ,ا ملي مول) و ‎1-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)piperazine‏ (المركب الوسيط ‎٠‏ حار جم ‎YT)‏ ملي مول) في ‎DMA (de 7.0( DMA‏ إضافي ‎(Ja VY)‏ تمت إضافته وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎١ sad‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل ب م20 والطبقة ‎VO‏ العضوية تم غسليها باستخدام 2© 1120 ضعف) ‎٠‏ ع 1111504 (مائي) 4 ‎ke NaHCO3‏
‎١١79 -‏ - الطبقة العضوية ثم تجفيفها ‎(Na2S04)‏ ‘ وتم تركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان ) ‎٠‏ جم؛ حصيلة إنتاج: كمي)؛ الذي ثم استخدامه في تحضير المركب الوسيط ‎YY‏ دون المزيد من التتقية. ‎LCMS: (ESI) m/z 849 [M+H]+. ©‏ المركب الوسيط ‎YY‏ ‎(R)-4-(4-(4 -(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)piperazin- 1-yD)-1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3 _(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‎RQ‏ ‎Feo ; 0‏ ‎Ce‏ ‎"Us‏ ‎oo N‏ ‎r‏ ‎OTBDPS‏ ‎(R)-4-(4-(4-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)piperazin-1 -yl)-4-0x0-1- ٠١‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ (المركب الوسيط ‎٠ AA XY‏ جمء ‎٠,19‏ ملي مول) تمت إذابته في ‎(da f ,1) THF‏ تحت جو من ‎nitrogen‏ ¢ ومحلول من معقد ‎١ ) THF -borane‏ مولار في ‎THF‏ ؛ 15ر1 ‎«Je‏ 1,57 ملي مول) تمت إضافته. تم تخفيف خليط التفاعل ب 11113 في ‎MeOH‏ (لا ‎(Ja ٠١ cg‏ وتم تقليبه عند ‎ian Ve‏ حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض؛ تخفيفه باستخدام
١٠660 ‏تبخير المواد المتطايرة تحت‎ ٠ (Na2S04) ‏وتجفيفه‎ (Ja 2 ) ‏؛ وتم غسله بالماء‎ (Je Yo ) EtOAc ‏ضغط منخفض أدى إلى تواجد ناتج تركيزء والذي تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود‎
To ٠١ ‏إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى‎ ¢ silica gel ‏جم عمود‎ ٠ ISCO) ‏مجم؛ حصيلة إنتاج:‎ Y£0) ‏وعده«»ط ) للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ [EtOAc
LCMS: (ESD m/z 835 [M+H]+. .(LYo © 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-N-ethylethanamine : YV ‏المركب الوسيط‎
HN
{ - ‏ما‎ ‎: ‏جم؛ 7"»" ملي مول) ومحلول من محول ملحي من‎ \,0 9 imidazole ‏تمت‎ (Jo ٠١( DCM ‏ملي مول) في‎ ١1,087 ‏جم‎ 7 Y) tert-butylchlorodiphenylsilane ‏ملي مول) في‎ ١,77 ‏ملء‎ 4 ) 2-(ethylamino)ethanol ‏إضافته تتابعياً إلى محلول من‎ ٠ ‏درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف‎ vie ‏وخليط التفاعل الناتج تم تقليبه‎ (Je V+) DCM ‏مائي. الطبقة‎ NaHCO3 ‏مائي ومشبع‎ NaHSO4 ‏ع‎ ١ ‏وتم غسله ب‎ DCM ‏خليط التفاعل ب‎ ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على المتبقي والذي‎ «(Na2SO04) ‏العضوية تم تجفيفها‎ ‏إجراء التصفية‎ ¢ silica gel ‏جم عمود‎ 5460 ISCO) ‏تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود‎ ‏للحصول على المركب المذكور في‎ (hexanes [EtOAc To 0٠١ ‏التتابعية باستخدام صفر إلى‎ V0 (7 As ‏العنوان )° سد جم؛ حصيلة إنتاج:‎
LCMS: (EST) m/z 328 [M+H]+. 14 ‏المركب الوسيط‎ (R)-N-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-N-ethyl-4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2-
‎١41١ -‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanamide‏ ‏2 م ‎eo‏ ‏ل ‏0 5 اطع ل ‎oo‏ ‎oreo‏ ‎2-(rerr-Butyldiphenylsilyloxy)-N-ethylethanamine‏ (المركب الوسيط ‎YY‏ 117 جم؛ ‎iA»‏ ملي مول) في ‎diethyl 4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-yl «(Je Y,0) THF‏ ‎cpa ..,4/0( phosphate ©‏ 1,0 ملي مول) ‎«da +, YAY) DIPEA‏ 1,10 ملي مول) ض تمت إضافته تتابعياً إلى محلول من : ‎butanoic (R)-4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)‏ ‎acid‏ ‏(المركب الوسيط ‎A‏ ره ‎١.860 can‏ ملي مول) في ‎THF‏ )+,© مل) وخليط التفاعل تم تقليبه عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ‎hrs‏ خليط التفاعل تم بعد ذلك تركيزه تحت ضغط منخفض؛» تخفيفه باستخدام 20/6 والطبقة العضوية تم غسيلها باستخدام ‎١‏ ع 11011504 مائي ومشبع 1111003 مائي. الطبقة العضوية تم تجفيفها ‎(Na2S04)‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على المتبقي؛ والذي تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ 560 جم عمود ‎silica gel‏ ؛ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎[EtOAc 760 0٠١‏ وع«ة«»ط ) للحصول على المركب ‎Ve‏ المذكور في العنوان )00 ‎cae‏ حصيلة إنتاج: 791). ‎LCMS: (ESI) m/z 808 ]11111[+‏ المركب الوسيط ‎Yo‏ ض
‎١47 -‏ — ‎(R)-4- (4-((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(ethyl)amino)- 1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3 -(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‎RQ‏ ‏سس د ‎Fo—8=0‏ ‎F N‏ ‎orc‏ ‎an ICT‏ ~~ 0 0 ‎TBDPSO‏ ‎(R)-N-(2~(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-N-ethyl-4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanamide ©‏ (المركب الوسيط 4 4ه ‎٠,‏ جم الأ ملي مول) ثمت إذابته في ‎THF‏ )1 ُ مل)؛ تحت جو من ‎nitrogen‏ ؛ ومحلول من معقد :1117-0 ( ‎١‏ مولار في 2.2 ‎THF;‏ مل « ‎YoY‏ ملي مول) تمت إضافته والمحلول الناتج تم تقليبه في درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. محلول إضاقي من معقد ‎١ ( THF—borane‏ مولار في 1117؛ ‎YY‏ مل ‎YoY‏ ملي مول) تمت إضافته. ‎١‏ وتم تقليب الخليط الناتج في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعات إضافية. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎NH3‏ في ‎MeOH‏ (لا ع» ‎٠١‏ مل) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض؛ تخفيفه باستخدام ‎«(Je Yo) EtOAc‏ وتم غسله بالماء ‎gv)‏ مل)؛ وتجفيفه ‎(Na2S04)‏ . تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض أدى إلى الحصول على ناتج تركيز» والذي تمت تتقيته ‎VO‏ بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ 2 جم عمود ‎silica gel‏ » إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎[EtOAc 70 Vo‏ 48 ) للحصول على المركب المذكور في العنوان ) دل مجم؛ حصيلة إنتاج: ‎EN‏ 7(
‎١57 -‏ ‎LCMS: (ESI) m/z 796 [M+H]+.‏ المركب الوسيط ‎2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-N-methylethanamine : 7١‏ ‎HN‏ ‎\_oreDPS‏ "7 المركب المذكور في العنوان )),£ جمء حصيلة إنتاج: £69( تم تحضيرهٍ باستخدام إجراء مشابه © لذلك الموصوف بالنسبة لتخليق المركب الوسيط 77 باستخدام ‎٠١( 2-(methylamino)ethanol‏ ‎YLT cpa‏ ملي مول) على هيثة مادة بادئة. المنتج المذكور في العنوان تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ 2 جم عمود ‎silica gel‏ ¢ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎MeOH 7٠١ [DCM 7٠٠١‏ في ‎DCM‏ باستخدام 71 ‎.(NH40H‏ ‎LCMS: (ESD) m/z 314 [M+H]+.‏
‎7١ ‏المركب الوسيط‎ ٠ (R)-N-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-N-methyl-4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2- (trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanamide
‏4 ‎F 5: 5-0 0 jg‏ ‎Cs‏ ‎HN 5 0‏ ‎do »‏ ‎TBDPSO‏ ‏المنتج المذكور في ‎Ol gad)‏ ) 4 مجم حصيلة إنتاج: 8 %( ثم تحضيره باستخدام إجراء مشابه ‎VO‏ لذلك الموصوف بالنسبة لتخليق المركب الوسيط ‎Ye‏ باستخدام :
‎١45 —‏ - ‎(R)-4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2~(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanoic‏ ‎acid‏ ‏(المركب الوسيط ‎٠ A (ada ave CA‏ ملي مول) : ‎2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-N-methylethanamine‏ (المركب الوسيط 1 ‎YOO‏ مجم ‎(se se A 8‏ على هيئة مواد بادئة. المنتج المذكور في العنوان تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎VY ASCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ؛ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎hexanes/EtOAc 7 + ٠١‏ ). ‎LCMS: (ESI) m/z 794 [M+H]+.‏ المركب الوسيط ‎YA‏ ‎(R)-4-(4-((2- (tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl) (methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2- Ve‏ ‎ylamino)-3 (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‎RQ‏ ‏0 , دقع 77 ‎HoN <5‏ ‎do »‏ ‎TBDPSO‏ ‏المركب المذكور في العنوان ) ‎YY.‏ مجم؛ حصيلة إنتاج: 2 %( ثم تحضيره باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف بالنسبة لتخليق المركب الوسيط ‎Yo‏ باستخدام : ‎(R)-N-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-N-methyl-4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2- Yo‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanamide‏
— © - (المركب الوسيط 797 ‎Gv‏ © مجم 4لا ملي مول) على هيئة مادة بادئة. المركب المذكور في العنوان تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎VY (ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ » إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎hexanes/EtOAc / ٠ ٠١‏ . ‎LCMS: (ESI) m/z 780 [M+H]+.‏ المركب الوسيط ‎Bis(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)amine YA‏ ‎HN‏ ‏ما ‎TBDPSO °‏ المركب المذكور في العنوان ‎pa £ A)‏ حصيلة إنتاج: ‎(AY‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف بالنسبة لتخليق المركب الوسيط ‎YY‏ باستخدام ‎٠١( 2,2"-azanediyldiethanol‏ جم؛ ‎5,5١‏ ملي مول) على هيئة ‎sale‏ بادئة. المنتج المذكور في العنوان تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ 5 جم عمود ‎silica gel‏ ¢ إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎hexanes/EtOAc Lover ٠‏ ). ‎LCMS: (ESI) m/z 582 [M+H]+.‏ المركب الوسيط ‎٠١‏ ‎(R)-N,N-Bis(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanamide‏
‎RQ‏ ‎on J‏
0 .420 ‎N 1 |‏ 7 0 0 ‎TBDPSO OTBDPS‏ المنتج المذكور في العنوان ) مرا جم؛ حصيلة إنتاج: ‎AY‏ %( ثم تحضيره باستخدام إجراء مشابه أذلك الموصوف بالنسبة لتخليق المركب الوسيط ‎YE‏ باستخدام : ‎(R)-4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanoic‏ ‎acid ©‏ (المركب الوسيط ‎Tor oA‏ مجم ؛ را ملي مول) و ‎bis(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)amine‏ (المركب الوسيط 4 ‎Ver‏ جم ‎٠,٠١‏ ‏ملي مول) على هيئة مواد بادئة. المنتج المذكور في العنوان تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(ISCO)‏ 6 جم عمود ‎silica gel‏ ¢ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎0٠١‏ 760 ‎hexanes/EtOAc Ye‏ ). ‎LCMS: (ESI) m/z 1062 [M-+H]+.‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‎(R)-4-(4-(Bis(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy) ethyl)amino)- 1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏
‎١59 — ْ‏ ‎HN :‏ ‎\_oreDPS‏ ‎TBDPSO‏ ‏المركب المذكور في العنوان ‎(ax ¢. A)‏ حصيلة إنتاج: ‎AY‏ #( ثم تحضيره باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف بالنسبة لتخليق المركب الوسيط ‎YY‏ باستخدام ‎٠٠١( 2,2"-azanediyldiethanol‏ جم )1.0 ملي مول) على هيئة مادة بادئة. المنتج المذكور في العنوان تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ء إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎hexanes/EtOAc Joven‏ 4 ‎LCMS: (ESI) m/z 582 [M+H]+.‏ المركب الوسيط ‎٠١‏ ‎(R)-N,N-Bis(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanamide ٠١‏ ‎R$‏ ‎ho 0‏ : 5 0 ملاو ‎o “0 N‏ . وبا ‎i‏ المنتج المذكور في العنوان ( ‎cpa ٠٠١‏ حصيلة إنتاج: 787) تم تحضيره باستخدام إجراء مشابه ‎SIN‏ الموصوف بالنسبة لتخليق المركب الوسيط 3 باستخدام : ّ ‎(R)-4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanoic‏ ‎acid Vo‏
— YEA - ‏ا‎ ‎F5—8=0 ‏سي ن‎
F N
PS
Ee
N
5
OTBDPS
7850“ ‏رأ‎ ‎Cl (R)-4-(4- ((tert-butyldimethylsilyloxy)(4® -chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1- yl)benzoic acid : ‏مجم؛ ال ملي مول)‎ 01,0 \Y ‏(المركب الوسيط‎ (R)-4-(4-(4-(2- (tert-butyldiphenylsilyloxy) ethyl)piperazin-1-yl)-1- (phenylthio)butan-2- © ylamino)-3 (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide (المركب الوسيط ‎Av YY‏ مجم ‎٠,١‏ ملي ‎vo, ) DMAP ((Jse‏ مجم 4 ملي ‎(dso‏ ‎EDC‏ (لا ؟ مجم ‎٠9‏ ملي مول) تم وضعه في قارورة ‎٠‏ © مل ونضحه باستخدام ‎nitrogen‏ ‎(Jo +,47) 20 ٠‏ تمت إضافته؛ والمحلول تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم ‎٠١‏ تخفيف خليط التفاعل ب ‎(Je £+) DCM‏ وتم غسله ب ‎١‏ ع ‎(Je YO) sodium bisulfate‏ تلى ذلك ‎Sle sodium bicarbonate‏ مشبع )£4 ‎(Je‏ الطبقة العضوية تم تجفيفها ‎((Na28S04)‏ وتم ترشيحها » وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج المذكور في العنوان ‎٠ Y)‏ مجم؛ حصيلة إنتاج: كمي)؛ والذي تم استخدامه في تحضير المثال رقم ‎١‏ دون المزيد من
LCMS: (ESI) m/z 1354 [M+H]+. ‏التنقية.‎
YY ‏المركب الوسيط‎ 4-(4-((R)- (tert-butyldimethylsilyloxy)(4' -chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1 -yl)-N- (4-((R)-4-(dimethylamino)-1 ~(phenylthio)butan-2-ylamino) -3- nitrophenylsulfonyl)benzamide
Ta JS
TC
‏مارج‎ ‎5 6-0
N
‏با‎ ‎. >r° oo ‏أ‎ ‎cl ‏هه رم‎ ّ ‏ثم تحضيره باستخدام إجراء‎ 0 vy ‏مجم حصيلة إنتاج:‎ yy, A) ‏المنتج المذكور في العنوان‎ : ‏باستخدام‎ VY ‏مشابه لذلك الموصوف بالنسبة لتخليق المركب الوسيط‎ (R)-4- (4-((tert-butyldimethylsilyloxy) 4 —chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin- 1- yl)benzoic acid ‏ملي مول) و‎ ٠ ‏ال مجم؛ لا‎ 1 TAY ‏(المركب الوسيط‎ ٠٠١ (R)-4-(4-(dimethylamino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3 -nitrobenzenesulfonamide . ‏مجي 19 ملي مول)‎ Ye AA ‏(المركب الوسيط 14 ؛‎ silica ages ‏جم‎ VY ISCO) ‏المنتج المذكور في العنوان تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود‎ (MeOH/DCM 7 ٠١ ‏؛ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى‎ gel 1H NMR (300 MHz, METHAN DICHLORO-d2) ‏ة‎ ppm -0.24 (s, 3 H) -0.07 (s, 3 H) Vo 0.86 (s, 9 H) 1.47 -1.62 (m, 1 H) 1.68 -1 81 (m, 1 H) 2.04 -2.18 (m, 1 H) 2.43 (s, 6 H)
_ ١ Or — 2.50 -2.77 (m, 4 H) 3.15 (d, J=5.84 Hz, 2 H) 3.65 -3.87 (m, 2 H) 4.07 (s, 1 H) 4.60 1
H) 6.68 -6.82 (m, 3 H) 7.08 -7.45 (m, 12 H) 7.54 -7.63 (m, 1 H) 7.70 (d, 2 H) 7.75 -7.84 (m, 1 H) 8.64 (s, 2 H).
LCMS: m/z 942 [M+H]+. : Optical rotation ‏التدوير الضوئي‎ © dL / ‏جم‎ ٠ ١: ‏التركيز‎ ‎sodium ‏مصباح:‎ ‏نانو متر‎ 089 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏درجة مثوية‎ ١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : Path length ‏طول المسار‎ Ve ‏مل‎ ١ : Cell volume ‏عمود الخلية‎
CH2CI2 :Solvent ‏المذيب‎ ‎*١؟-‎ =[d]
Ye ‏المركب الوسيط‎
N-(4-((R)-4-((2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)(methyl)amino)-1 -(phenylthio)butan- Yo 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4" chlorobiphenyl-2- yD)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzamide
‎Voy -‏ — ‎F‏ ‎Fp F‏ ‎TR J‏ ‎Ps‏ ‏5 " 00 ? م ‎N‏ ‏ ‎B®‏ ~ ‎Cl‏ ‏إلى محلول أصفر من : ‎1-yl)benzoic acid‏ مست ته ونم( الإطاه :يط (71- 11-2 0:0ل4-0))-4)-2-4) (المركب الوسيط ‎١,15 ov‏ جم؛ ‎Y,AQ‏ ملي مول)؛ : ‎(R)-4-(4- ((2-(tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl)(methyl)amino)-1 -(phenylthio)butan-2- ©‏ ‎ylamino)-3 -(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ (المركب الوسيط لات غلابا جم؛ 4+,£ ملي مول)؛ ‎٠ ,40) DMAP‏ جم؛ ‎Y,VA‏ ملي مول) ‎(Je 4١( dichloromethane 5‏ تمت إضافة ‎٠ £4Y) EDC‏ جمء؛ 4لا,/ا ملي مول). بعد التقليب لمدة ‎١١‏ ساعة تم تخفيف خليط التفاعل ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع. الطبقات تم ‎٠١‏ تحضيرها وتم استخلاص الطبقة الماثية باستخدام ‎Y) dichloromethane‏ ضعف). الطبقات العضوية المشتركة تم غسلها باستخدام ‎sodium chloride‏ ماني مشبع؛ وتم تجفيفها فوق ‎sodium‏ ‎sulfate‏ + وتم ترشيحهاء وتم تركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎YY (ISCO)‏ جم 5102 ‎ethyl acetate Lov‏ في ‎hexanes‏ لمدة ‎5٠‏
—\oV¥ - ‏دقيقة تلى ذلك ب‎ Ye ‏على مدار‎ hexanes ‏في‎ ethyl acetate ‏دقيقة؛ بعد ذلك + 0ج-2169‎ / ٠١ ‏دقيقة وبعد ذلك صفر إلى‎ ٠١ ‏على مدار‎ hexanes ‏في‎ ethyl acetate /٠٠.جأد‎ ‏دقيقة) للحصول على المنتج المذكور في العنوان‎ ٠١ ‏على مدار‎ ethyl acetate & methanol 4 ‏حصيلة إنتاج:‎ can YY °) 1H NMR (300 MHz, 1180-06, at 27 °C) § 10.09 (br. s, 0.4H), 8.11 (d, 1H), 7.90 -8.00 2 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.10 -7.54 (m, 12H), 6.89 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 521 (d, 1H), 4.24 -4.39 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.73 (br. s., 3H), 3.52 -3.66 (m, 1H), 3.19 3.38 (m, 2H), 2.67 3.01 (m, 4H), 2.39 -2.66 (im, 5H), 2.00 (5, 3H), 1.53 -1.71 (m, 1H), 0.96 -1.15 (m, 2H), 0.83 -0.93 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 197 NMR (282 MHz, DMSO-d6) 8 -78.91 (3F). ١ 1.0/8: (ESI) m/z 1059.4, 1061.4 [M+H]+. : Optical rotation ‏التدوير الضوثي‎ dL / ‏التركيز: 0,16 جم‎ sodium ‏مصباح:‎ ‏نانو متر‎ OAS: Wavelength ‏الطول الموجي‎ _ 5 ‏درجة مثوية‎ ٠١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : 2880: 16080 ‏طول المسار‎
‎١07 —‏ عمود الخلية ‎١ : Cell volume‏ مل المذيب ‎:Solvent‏ 12012 [ه]- ‎Y=‏ ‏المركب الوسيط 4 ؟أ ‎4-(4-((R)~(tert-butyldimethylsilyloxy)(4' —chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-y1)-N- ©‏ ‎(4-((R)-4- ((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy) ethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ‎F‏ ‎Fy F‏ لل 0 0-5-0 8 ّ ً 0 0 ‎Q‏ ‏يم ‎N‏ ‎Ph‏ ‏/\ ‎TC‏ ‎Cl‏ ‏المنتج المذكور في العنوان ) ‎١٠١‏ مجم حصيلة إنتاج: ‎AA‏ 0 ثم تحضيره باستخدام إجراء مشابه ‎٠‏ لذلك الموصوف بالنسبة لتخليق المركب الوسيط ‎FY‏ باستخدام :
‎١06 —‏ - ‎4-(4-((tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)benzoic‏ ‎acid‏ ‏(المركب الوسيط ا ‎o1,Y‏ مجم؛ ‎١١‏ ملي مول) و ‎(R)-4-(4-((2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ©‏ (المركب الوسيط ‎Yo (YA‏ مجم ‎Ye‏ ملي مول) على ‎aa‏ مواد ‎Adal‏ المنتج المذكور في العنوان تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎VY (ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ؛ إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎hexanes/EtOAc 7 ¥r—+‏ ). المركب الوسيط ‎v0‏ ‎Ve‏ خليط من متشاكلات : ‎(S)-tert-butyl 4-(3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazine-1-carboxylate and (R)-tert-butyl‏ ‎4-(3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazine- 1 -carboxylate‏ 0 0 ‎OH to OH eo‏ ل ‎N‏ ل لل ‎Fao ~N‏ ‎١7,١9 aa Y,E€A) Tert-butyl piperazine-1-carboxylate‏ ملي ‎(dee‏ تمت إذابته في ‎١7,١9 can ٠.٠ ١( epifluorohydrin (Je €¢,+) ethanol ٠‏ ملي مول) تمت إضافته إلى محلول وخليط التفاعل الناتج تم تقليبه عند ‎٠‏ 5 درجة مئوية طوال الليل. خليط التفاعل تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتركيزه تحت ضغط منخفض وتجفيفه تحت وسط مفرغ عال طوال الليل للحصول على المنتجات المذكورة في العنوان ) ‎cant, Yeo‏ حصيلة إنتاج: كمي) في هيئة خليط
— Yoo - ‏من متشاكلات.‎ 111 NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ‏ة‎ ppm 4.59 - 4.46 (m, 1 H), 4.45 - 4.32 (m, 1
H), 3.98 (m, 1 H), 3.52 — 3.46 (m, 4 H), 2.66 - 2.55 (m, 3 H), 2.47 - 2.38 (m, 3 H), 1.47 (s, 9 H).
LCMS: (ESI) m/z 263[M+H]+. 9
PU ‏المركب الوسيط‎ : ‏خليط من متشاكلات‎ (S)-tert-butyl 4-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazine-1-carboxylate and (R)-tert-butyl 4-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazine-1- carboxylate mixture of enantiomers ٠١
CL 0 َ ‏أو‎ 1k i : ~
No J (ye 3 (S)-tert-butyl 4-(3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazine-1-carboxylate and (R)-fert-butyl 4-(3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazine-1-carboxylate
DMF ‏ملي مول) تمت إذابته في‎ ١,١9 ‏جم؛‎ 7,408 (V0 ‏خليط من متشاكلات (المركب الوسيط‎ tert- ‏جم؛ 17,70 ملي مول) تمت إضافته. محلول ملحي‎ 1,790( imidazoles (Je ‏(9,0؟‎ ٠ ‏مل» 19,97 ملي مول) تمت إضافته إلى محلول وتم تقليب‎ 7 ) Butyldiphenylchlorosilane
‎Yo —‏ — خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎BtOAc‏ وتم غسله ب ‎Y) H20‏ ضعف). الطبقة العضوية تم تجفيفها (2102504) والتنقية بواسطة كروماتوجراف ‎SFC‏ ‏وإجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎MeOH 7٠0/002 74٠‏ للحصول على المركبات المذكورة في العنوان» في هيئة ‎Lids‏ من متشاكلات ‎(ax Y,VV)‏ حصيلة إنتاج: ‎(Lev‏ ‎NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)é ppm 7.73 — 7.70 (m, 4H), 7.46 - 7.40 (m, ©‏ 111 ‎6H), 4.49 — 4.37 (m, 2 H), 3.92 (m, 1 H), 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 4 H), 2.45 -‏ ‎(m, 2 H), 2.22 - 2.14 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.07 (s, 9H).‏ 2.32 ‎LCMS: (ESI) m/z 501[M+H]}+.‏ المركب الوسيط ‎TY‏ ‎(S)-1-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazine compound and (R)-1- Ve‏ ‎(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazine‏ ‏خليط من متشاكلات ‎Ae ©‏ 23 ‎NH 0 NH‏ 0 ‎F F‏ ‎(S)-tert-butyl 4-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazine-1-carboxylate‏ ‎and (R)-tert-butyl 4-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazine-1- Yo‏ ‎carboxylate‏ ‏خليط من متشاكلات (المركب الوسبط 1 ‎TV‏ جي 4؟,لا ملي مول) تمت إذابته في ‎DCM‏ ‎٠ .١(‏ مل) و17 )0,19 مل؛ 77,089 ملي مول) تمت إضافته. تم تقليب خليط التفاعل عند
— YoVv — ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض؛ تخفيفه باستخدام‎ ¢((Na2S04) ‏وتم غسيله باستخدام 13 مائي مشبع. الطبقة العضوية تم تجفيفها‎ 4 ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض وتجفيفها تحت وسط مفرغ عال طوال الليل للحصول على المركبات‎ (AMY ‏جم؛ حصيلة إنتاج:‎ YY) ‏المذكورة في العنوان‎ 1H NMR (400 MHz, 101180-06(5 ppm 7.68 -7.63 (m, 4 H), 7.50 - 7.41 (m, 6H), 4.48 © (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.40 — 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 4H), 1.00 (s, 9H).
LCMS: (ESI) m/z 401 [M+H]+.
YA ‏المركب الوسيط‎ : diastereomers ‏خليط من مزدوجات التجاسم‎ ٠١ 4-((R)-4-(4-((R)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3 -fluoropropyl)piperazin-1-yl)-4-oxo-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3 -(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide and 4- ((R)-4-(4-((S)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3 -fluoropropyl)piperazin-1-yl)-4-oxo-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethyl sulfonyl)benzenesulfonamide,
RQ RQ ry DUIS GINS ay IC ‏لاو 0 ل‎ 0 ‏ل‎ A
EG C0
N ‏سلا‎ N ‏لح‎ ‎og Nog £ Ph = Ph vo
— YOA — (S)-1-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazine compound and (R)-1-(2- (tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazine (Ja ‏م‎ ) THF ‏جمء ل ملي مول) في‎ 6, ١5 (YY ‏وخليط من متشاكلات (المركب الوسيط‎ ‏ملي مول)‎ GAY ‏جم‎ ,1 ) diethyl 4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-yl phosphate
‎+,V1)) DIPEAs ©‏ مل ‎١,57‏ ملي مول) تمت إضافته تتابعياً إلى محلول من :
‎(R)-4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanoic
‎acid
‏(المركب الوسيط ‎١.47 aa ١77 cA‏ ملي مول) في ‎THF‏ (0. مل) وخليط التفاعل تم تقليبه
‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض» تخفيفه
‎NaHCO3 ‏ع 11011504 مائي ومشبع‎ ١ ‏باستخدام 20/6 والطبقة العضوية تم غسيلها باستخدام‎ ٠١
‏مائي. الطبقة العضوية تم تجفيفها ‎(Na2SO4)‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على
‏المتبقي والذي تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ 50 جم عمود ‎shal » silica gel‏
‏التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎(hexanes [EtOAc 760 0٠١‏ للحصول على المركبات المذكورة في العنوان ) ‎YA‏ مجم؛ حصيلة إنتاج: 14 %( .
‎1H NMR (400 MHz, METHAN DICHLORO-d2) 6 ppm 8.18 (d, 1H), 7.83 -7.79 (m, 2 Yo
‎H), 7.73 -7.68 (m, 4 H), 7.48 — 7.23 (m, 11H), 6.62 (d, 1 H), 4.51 — 4.44 (m, 1H), 4.39 -
‎4.32 (m, 1H), 4.19 — 4.09 (m, 1H), 3.98 — 3.88 (m, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 4H), 3.15 3.10
‎(m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.42 — 2.32 (m, 2H), 2.20 — 2.08 (m, 4H), 1.05 (s,
‎9H).
‎١٠٠95 -‏ - ‎LCMS: (ESI) m/z 881 [M+H]+.‏ المركب الوسيط 9 ؟ خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ : ‎4-((R)-4-(4-((R)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3 -fluoropropyl)piperazin-1-yl)-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide and 4- ©‏ ‎((R)-4-(4-((S)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3 -fluoropropyl)piperazin-1-yl)-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethyl sulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‎RQ RQ‏ وحق بع 0 ن قبع 0 2 5 لاو ذلأو ‎TO To‏ ملح ‎N‏ ملح ‎N‏ ‎Og Ogee‏ ‎Ph £ Ph‏ = المنتج المذكور في العنوان ) ‎٠١٠‏ مجم » حصيلة إنتاج: ‎oo‏ %( ثم تحضيره باستخدام إجراء مشابه ‎٠‏ لذلك الموصوف بالنسبة لتخليق المركب الوسيط ‎YO‏ باستخدام خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ : ‎4-((R)-4-(4-((R)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3 -fluoropropyl)piperazin-1-yl)-4-oxo-1-‏
‎Ve =‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide and‏ ‎4-((R)-4-(4-((S)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazin-1-yl)-4-oxo-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‏(المركب الوسيط ‎YE VA‏ جم؛ ‎TY‏ ملي مول) على هيئة مواد بادثة. المنتجات المذكورة في © العنوان تمت تتقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎VY ISCO)‏ جم عمود ‎shal » silica gel‏
‏التصفية التتابعية باستخدام ‎:٠١( DCM/MeOH/NH3 / ٠> ٠‏ )2 )+( ‎LCMS: (ESI) m/z 867 [M+H]+.‏ المركب الوسيط 56 ‎(R)-4-(4-((4’-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid‏ & ‎N‏ ‎A .‏ محلول من : ‎(R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoate‏ (المركب الوسيط ‎AVY‏ (مركب التصفية التتابعية الأول)؛ ‎١١,97 can 5,7١‏ ملي مول) في ‎THF‏ ‎٠ )‏ مل)؛ ماء ) 30 ‎methanol (Je‏ ) مل) ثم ‎auld‏ عند ‎9٠‏ درجة مثوية طوال الليل.
١١١ - المواد المتطايرة تمت إزالتها تحت ضغط منخفض وتم تخفيف المتبقي الناتج بماء ‎٠٠١(‏ مل). تم تضبيط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للمحلول إلى ~0 باستخدام ‎١‏ ع 1161 مائي ‎(Ja Vo)‏ لتعزيز تكوين ناتج ترسيب. ثم تجميع المادة الصلبة البيضاء عن طريق الترشيح وثم غسلها بالماء )~ ‎(Ja You‏ . تم تجفيف كتلة ناتج الترشيح طوال الليل تحت وسط مفرغ عال عند ‎٠‏ 5 درجة مئوية للحصول على © المركب المذكور في العنوان ( ‎con ٠‏ حصيلة إنتاج: 4 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 Oppm 0.63 (qd, 3.79 Hz, 1 H) 0.72 -1.00 (m, 2 H) 1.35 -1.49 (m, 1 H) 1.67 (d, 1 H) 2.28 2.39 (m, 1 H) 2.46 (t, 1 H) 3.43 (d, 1 H) 3.59 (d, 1H) 4.09 (d, 1 H) 6.63 (d, 2 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.05 -7.23 (m, 4 H) 7.23 -7.29 (m, 2 H) 7.36 (d, 1 H) 7.47 (d, 2 H).
LCMS: (ESI) m/z 422 [M+H]+. Ve
Benzyl bis(2-hydroxyethyl)carbamate : £3 ‏المركب الوسيط‎ 0 J ‏ل‎ ‎o >No sodium carbonate «(Use ‏ملي‎ 26,04 «Ja V,Y) 22-azanediyldiethanol ‏معلق من‎ ‎١ 73 ¢ ‘p> ١ ALYY)‏ ملي مول)؛ ‎acetone‏ (5 ل مل)؛ وماء )0 ‎(Je VY‏ عند صفر درجة ‎VO‏ مثوية تمت معالجته بالتنقيط على مدى 10 4883 باستخدام 002-01 )14,70 ‎cde‏ 15,17 ملي مول). تم تقليب المعلق ‎١‏ ساعات إضافية عند صفر درجة مثوية. تم تخفيف المعلق بماء ‎Out)‏ ‎(Je‏ وتم استخلاصه ب 1013© ‎You XY)‏ مل). المستخلصات العضوية المشتركة تم تجفيفها ‏فوق ‎sodium sulfate‏ ¢ وتم ترشيحها وتم تركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمو ‎(ISCO)‏ إجراء التصفية التتابعية باستخدام 6011/0014 صفر إلى
‎VY -‏ — م على مدار ف دقيقة) للحصول على المركب المذكور في العنوان )° ‎ca VY,‏ حصيلة إنتاج: 76 7). ‎1H NMR (400 MHz, METHAN DICHLORO-d2) § ppm 3.04 -3.22 (m, 1 H) 3.28 -3‏ ‎(m, 1H) 3.51 (br. s., 4 H) 3.80 (d, 4 H) 5.16 (s, 2 H) 7.24 7.60 (m, 5 H).‏ ‎LCMS: (ESI) m/z 262 [M+Na] +. °‏ المركب الوسيط 67 ‎Benzyl bis(2-(di-tert-butoxyphosphoryloxy)ethyl)carbamate‏ ‎oo‏ ‏1 ‏و لحا 0-0-0 0-6-0 ‎N > NN‏ > محلول من ‎benzyl bis(2-hydroxyethyl)carbamate‏ (المركب الوسيط 41 ‎VA‏ جم؛ ,ا ملي مول)؛ ‎di-tert-butyl diethylphosphoramidite‏ )71,© مل 81 ملي مول)ء و1117 ‎Av)‏ ‎ode ٠١‏ تمت معالجته باستخدام ‎con 1,0) 1H-tetrazole‏ 77,07 ملي مول). خليط التفاعل تم تقلييه لمدة ‎Ye‏ دقيقة في درجة الحرارة المحيطة؛ وبالتالي ثم تبريده إلى رلا درجة مثوية و-لآ ‎CPBA‏ ) لا جم؛ خب ملي مول) تمت إضافته بالجزء على مدار ‎Y‏ دقيقة. خليط التفاعل ثم تقليبه لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند -8/ درجة مئوية وتركه يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. المواد المتطايرة تم اختزالها إلى ‎Y/Y‏ من إجمالي الحجم تحت ضغط منخفض في حين حمام ماء تم إبقائه عند ‎Yo‏ ‎VO‏ درجة مثوية. ناتج التركيز تم تخفيفه باستخدام ‎Yo +) ethyl acetate‏ مل)؛ الغسيل باستخدام ‎79١‏ ‎sodium bisulfite‏ ماي ‎٠٠١(‏ مل)؛ 11011003 مائي مشبع ‎(Je ٠٠١ XE)‏ وتم تجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ . تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت
تتقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎YY.
ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ إجراء التصفية التتابعية باستخدام +ج-١27/ ‎DCM (4 MeOH‏ على مدار ‎oF‏ دقيقة) للحصول على المركب المذكور في العنوان )© ‎y‏ جم؛ حصيلة إنتاج: ‎oy‏ 7( ‎1H NMR (400 MHz, METHAN DICHLORO-d2)3 ppm 1.42 -1.51 (m, 3 6 H) 3.58 -3.66‏ ‎(m, 4 H) 3.99 4.12 (m, 4 H) 5.16 (s, 2 H) 7.39 (d, 5 H). 0‏ ‎LCMS: (ESI) m/z 624 [M+H] +.‏ المركب الوسيط 57 ‎2,2'-azanediylbis(ethane-2,1-diyl) di-tert-butyl diphosphate‏ ‎H‏ ‎0=P-0 0-6-0‏ ‎N >r° N‏ ب خليط من ‎Pd‏ على كربون )0./« ,+ ‎٠‏ جم؛ ‎Ve‏ ملي مول)؛: ‎benzyl bis(2-(di-tert-butoxyphosphoryloxy)ethyl)carbamate ٠٠١‏ (المركب الوسيط 47 3,060 جم؛ ‎5.0٠‏ ملي مول)؛ و146011 )© ‎(Ja‏ تم تقلييه تحت جو من ‎hydrogen‏ لمدة ساعتين. تم ترشيح المحفز من خلال طبقة من ‎Celite®‏ وثم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان )1,10 ‎Af pa‏ 7( الذي تم استخدامه في تحضير المركب الوسيط ££ دون المزيد من التتقية. ‎ppm 1.48 ppm 1.48 -1.58 (m, 3610 2.93 (5,4 0 ٠‏ ة ‎JH NMR (400 Mz, METHANOL-dy)‏ ‎(m, 4 H)‏ 4.22- 3.99 )11 ‎LCMS: m/z 490 [M+H] +.‏
‎١1156 -‏ — المركب الوسيط ££ ‎(R)-Di-tert-butyl 2,2'-(4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butylazanediyl)bis(ethane-2, 1-diyl) diphosphate‏ ‎F‏ ‎2d 7)‏ 0= ‎“C‏ %=0 لا ‎HoN_ 0 ٠‏ ‎Sa > ~-‏ ‎o “0 0 § LK‏ ‎Pg‏ -0 ‎te‏ 7 ‎2,2'-azanediylbis(ethane-2,1-diyl) di-tert-butyl diphosphate ©‏ محلول من : ‎2.2'-azanediylbis(ethane-2,1-diyl) di-tert-butyl diphosphate‏ (المركب الوسيط ‎EY‏ 716 مجم 2,11 ‎٠‏ ملي مول)؛ . ‎(R)-4-(4-ox0-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‎٠‏ (المركب الوسيط 8 ‎YY‏ مجم 097 ملي مول)؛ و10) ‎(Je DCM‏ تمت معالجته باستخدام ‎٠‏ ‏تراي إسيتوكسي ‎YEY) sodium borohydride‏ مجم؛ ‎1,٠4‏ ملي مول). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎٠ ( DCM‏ مل) وتم غسله ‎sodium bicarbonate‏ (مشبع؛ ‎٠ (Je ٠١‏ وتم تجفيف الطور العضوي ‎(si organic phase‏ ‎sodium sulfate‏ ؛ وتم ترشيحهاء وتم تركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية ناتج التركيز ‎Yo‏ بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ASCO)‏ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎MeOH 7 ٠١‏
— Ve — ‏مجم؛ حصيلة‎ 7١ ( ‏دقيقة) للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ ٠١9 ‏على مدى‎ DCM ‏في‎ ‎0 ov ‏إنتاج:‎ ‎111 NMR (300 MHz, METHAN DICHLORO-d2) ‏ة‎ ppm 1.36 -1.52 (m, 36 H) 1.65 (s, 1
H) 2.04 (s, 1 H) 2.45 -2.94 (m, 6 H) 3.21 (d, 2 H) 3.83 (q, 4 H) 4.05 -431 (m, 1 H) 5.76 (5: 2H) 6.95 (d, 2 H) 7.19 7.49 (m, 5 H) 7.96 -8.09 (m, 1 H) 8.19 (d, 1 H). °
LCMS: (ESI) m/z 956 [M+H] +. : Optical rotation ‏التدوير الضوثي‎ dL [ ‏التركيز: )+ جم‎ sodium ‏مصباح:‎ ‏متر‎ li 045. : Wavelength ‏الطول الموجي‎ Ve ‏درجة مثوية‎ ١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ Path length ‏طول المسار‎ : ‏مل‎ ١ : Cell volume ‏عمود الخلية‎ dichloromethane :Solvent ‏المذيب‎ ٠ ١١+ =[q]
‎Yt -‏ المركب الوسيط £0 ‎(R)-4-(4-ox0-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‎rR QO‏ ل ; ‎Fs=0‏ ‏5 ‎w CTT‏ ‎2S‏ ‏5 +07 © خليط من : ‎(trifluoromethylsulfonyl) (R)-methyl 4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-‏ ‎phenylamino)butanoate‏ ‏(المركب الوسيط ‎VY‏ ١,؟‏ جم؛ م يأ ملي مول) في ‎Yo 0) DCM‏ مل) ثم تبريده إلى ‎YA‏ درجة مثوية ‎DIBAL-H‏ في ‎YAY cde ١0١ ) heptane‏ ملي مول) تمت إضافته بالتتقيط. بعد ‎Ve‏ اكتمال الإضافة؛ خليط التفاعل تم تقليبه لمدة ؟ ساعات عند ‎YA‏ درجة مثوية. ‎A) methanol‏ مل) ومحلول ‎(Se‏ من ملح ‎(de Yo,» ) Rochelle‏ تمت إضافته تتابعياً وخليط التفاعل تمت تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة. ماء ( ‎(Jo ٠‏ تمت إضافته إلى التفاعل» والطبقات ثم تحضيرها. وتم غسل الطبقة العضوية بالماء؛ وتجفيفها ‎(Na2S04)‏ ؛ وتم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المذكور في العنوان (7,9 جم؛ حصيلة إنتاج: كمية تقريباً). ‎Yo‏ ‎1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 2.99 (dd2 H) 3.09 -3.23 (m, 2 H) 4.22‏ ‎(br. s., 1 H) 4.78 (s, 1 H) 6.59 (d, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.30 -7.50 (m, 3 H) 7.88 (dd, 1 H)‏
١١9 - 8.28 (d, 1 H) 9.77 (s, 1 H).
LCMS: (ESI) m/z 481 [M-H]+. dichloromethane ‏تم سحقه من محلول في‎ ١7 ‏جم؛ المركب الوسيط‎ 7,١ ‏على مقاييس أكبر من‎ عند ‎YAS‏ درجة مثوية. © ومن ثم بالنسبة للاختزالات التي تشتمل على > ‎7,١‏ جم من المركب الوسيط 7؛ تم عكس ترتيب الإضافة بحيث تتم إضافة محلول من المركب الوسيط ‎١‏ في ‎tetrahydrofuran‏ إلى محلول من ‎DIBAL-H‏ عند ‎YA-‏ درجة مثئوية في حين يتم الإبقاء على درجة حرارة التفاعل > ‎٠١-‏ درجة مثوية. بمجرد اكتمال إضافة المركب الوسيط 7ء تم تقليب التفاعل وتدفئته بطريقة مشابهة للموصوف أعلاه. ‎٠‏ المركب الوسيط £1 ض ‎Di-tert-butyl 2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4"-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)‏ ‎methyl)piperidin-1-yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butylazanediyl)bis(ethane-2,1-diyl) diphosphate‏
‎١178 -‏ ‎LO‏ ‎"Xo HN 5‏ ل ,0 07 ‎N P-O‏ ‎H 5 gb‏ 1 و ياب ‎P-O‏ 0 4 ‎N‏ ‎Cl‏ ‏محلول من : ‎(R)-di-tert-butyl 2,2'-(4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎phenylamino)butylazanediyl)bis(ethane-2,1-diyl) diphosphate‏ © (المركب الوسيط 45 ‎١١‏ مجم ال ملي مول) : ‎(R)-4-(4-((4’-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid‏ (المركب الوسيط د لحا مجم؛ ا ملي مول)؛ ‎١" 5( EDC‏ مجم؛ 8 ملي مول)؛ ‎DMAP‏ (9/ مجم ‎١,15‏ ملي مول)؛ ‎«Ja ١١( triethylamine‏ 15 ملي مول)؛ ‎DCM‏ ‎٠١(‏ مل) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. المواد المتطايرة تمت إزالتها تحت ‎٠٠١‏ ضغط منخفض وثمث تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎Aa ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎٠١‏ 7 146011 في ‎DCM‏ على مدى ‎V4‏ ‏دقيقة) للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎Yo A)‏ مجم؛ حصيلة إنتاج: ‎oA‏ %( .
١19 - 1H NMR (400 MHz, METHAN DICHLORO-d2) ‏ة‎ ppm 0.92 -1.37 (m, 3 H) 1.37 -1.55 (m, 37 H) 1.56 -1.89 (m, 3 H) 2.04 (s, 2 H) 2.54 2.89 (m, 8 H) 3.20 (dd, 2 H) 3.68 -3.80 (m, 1H) 3.85 -4.00 (m, 5 H) 4.02 -4.10 (m, 1 H) 4.40 -4.60 (m, 1 H) 6.67 -6.92 (m, 3 H) 7.09 -7.55 (m, 13 H) 7.56 -7.73 (m, 3 H) 8.07 -8.21 (m, 1 H) 8.40 (d, 1 H).
LCMS: (ESI) m/z 1359 [M+H] +. ° : Optical rotation ‏التدوير الضوثي‎ dL / ‏جم‎ ٠, ١: ‏التركيز‎ ‎sodium ‏مصباح:‎ ‏نانو متر‎ 0/4. : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏درجة مثوية‎ Ye ‏درجة الحرارة:‎ Ye ‏سم‎ ٠١ : Path length ‏طول المسار‎ ‏مل‎ ١ : Cell volume ‏عمود الخلية‎ dichloromethane :Solvent cull ١٠+ =[g]
Benzyl ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate : 597 ‏المركب الوسيط‎ ٠ 0
HO. ~~ oo
CTO
‎ZY. =‏ تمت إضافة ‎can ©,4)) Benzylehloroformate‏ 74,17 ملي مول) ‎0,Y) triethylamine s‏ مل)_تتابعيا إلى محلول من ‎can ¥,+) 2-(ethylamino)ethanol‏ 77,17 ملي مول) في ‎DCM‏ ‎(do VAY)‏ عند صفر درجة ‎Asie‏ وتمت إزالة حمام ‎bill‏ وتم ترك خليط التفاعل للتقليب طوال ‎Jl‏ عند درجة الحرارة المحيطة. وتم ‎Jue‏ المحلول ب ‎Ve‏ حمض سيتريك ‎٠٠١(‏ مل)و ب ‎(de ٠0١ * )H20‏ وتم تركيزه في وسط مفرغ. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ‎((MgSO4)‏ وتم تركيزه تحت ضغط ‎callie‏ وتمت تتقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎silica gel awe ISCO)‏ ¢ بإجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎shat‏ إلى ‎To ٠١‏ ‎hexanes/EtOAc‏ لمدة ‎٠4‏ دقيقة) للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎VY)‏ جم؛ ّ بحصيلة إنتاج ‎(FAY:‏ ‎ppm 1.16 (t, 3 H) 3.29 - 3.53 (m, 4 H) 3.79 (br.s, 2 00٠‏ ة ‎MHz, FORM-d)‏ 300( 1111101 ‎H) 5.17 (s, 2 H) 7.27 - 7.45 (m, 5 H).‏ المركب الوسيط ‎Benzyl 2-(di-tert-butoxyphosphoryloxy)ethyl(ethyl)carbamate : £A‏ حم ميم 2 تمت معالجة محلول من ‎benzyl ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate‏ (المركب الوسيط 51 ‎٠.١‏ ‎١‏ جم؛ 5,58 ملي مول) ى ‎١,١ ede 4 Y) di-tert-butyl diethylphosphoramidite‏ ملي مول) في ‎Y€1) THF‏ مل) ‎can) oY) tetrazole‏ 7,75 ملي مول) في جزءٍ واحد. وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠٠‏ دقيقة وأصبح المحلول الرائق ‎line‏ وتم تبريد خليط التفاعل باستخدام ‎[acetone‏ حمام تلج جاف )~ ‎YY=‏ درجة مئوية) وتمت إضافة ‎m-‏ ‎CPBA‏ (97,_جم) على مدى دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل تحت تأثير هذه الظروف لمدة ‎Yo‏
‎١١١ -‏ دقيقة وبعد ذلك تم تركه ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة على مدى ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎Sodium‏ ‎bisulfite‏ (مائية؛ ‎7٠١‏ وزن / ‎(de 7,4١ aaa‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وتم تركيزه في وسط مفرخ؛ وتم تخفيفه ب ‎(Ja Yo +) BtOAC‏ ؛ وتم غسله ب ‎Sodium bisulfite‏ ‎(do Vor il)‏ ¢ و ‎NaHCO3‏ (مائي» £0 وزن / حجم؛ ‎٠٠١‏ مل). تم تجفيف الطبقة © العضوية ‎(Na2S04)‏ 4 وثم ترشيحها 4 وثم تبخيرهاً تحث ضغط منخفض ‎٠.‏ ثمت ثتقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ASCO)‏ عمود ‎silica gel‏ ¢ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎0٠١‏ 750 2106 في ‎(hexanes‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎1,١(‏ جم؛ حصيلة إنتاج ‎A LI‏ ‎H) 2.97 -‏ 18 ة) 1.53 - 1.40 ‎1H NMR (300 MHz, chloro FORM-d) 5 ppm 1.28 (t, 3 H)‏ ‎(m, 2 H) 3.56 (d, 2 H) 3.97 - 4.17 (m, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 5 H). ٠١‏ 3.08 المركب الوسيط ‎TEA‏ تم تعيين الكيمياء الفراغية للمركب الوسيط ‎EA‏ بناء على الإجراء الموصوف فيما يلي: ‎oO‏ ‎F 5‏ 5 ,0 ا م 6ق ‎F‏ ‎Ty‏ ص وار" ‎Cg 09: 5‏ لاوم 9م 0 ‎sO‏ ‎Os : S. —0‏ ‎g NH2 -‏ { 0 يي ‎OH OTBDPS‏ ‎OTBDPS OTBDPS‏ ‎A Intermediate 438 Intermediate 48C Intermediate 48D‏ الخطوة ‎:١‏ تمت إضافة ‎٠ Je +,Y+V) pyridine‏ 1,01 ملي مول) و ‎(a> +,+Y)) DMAP‏ ‎.,١7 VO‏ ملي مول) إلى محلول من ‎Tyger Scientific Inc <A ) (S)-morpholin-2-ylmethanol‏ « 7 جم؛ ‎VY)‏ ملي مول) في ‎JB (de 0,0) DCM‏ ذلك ب :
‎١5 -‏ ‎«de +,0Y7) tert-butylchlorodiphenylsilane‏ 00,¥ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 57 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت تتقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎TN‏ ‎(MeOH/DCM‏ للحصول على ‎(S)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine B‏ © (المركب الوسيط ‎tA‏ 91 و٠‏ جم حصيلة إنتاج ‎ey:‏ 7( ‎LCMS: m/z 356 [M+H]+.‏ الخطوة ‎Cadi :7‏ إضافة : ‎(R)-4-(Phenylthio)-3 ~(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanoic‏ ‎acid‏ ‎١‏ (المركب الوسيط ‎A‏ « درا جم « ‎v.07‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎(S)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine‏ (المركب الوسيط كب 10ر١ ‎ax‏ ‏7 ملي مول) في ‎(Ja 9.0 4( DMF‏ تلى ذلك بإضافة تتابعية من ‎«Ja 1,+0A) DIPEA‏ 1 ملي ‎can» AVY) EDC ¢(dse‏ 94,؛ ملي مول) و 11081 )141, ‎٠‏ جم 5,54 ملي ‎(se‏ تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وبعد ذلك تم تخفيفه ب ‎EtOAc |‏ تم ‎Jue‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ ب 1120 ‎١ ¢(xY)‏ ع من 11311504 مائي؛ مشبع مائي 11011003 ومحلول ملحي . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(Na2SO04)‏ وتم تركيزها ‎ISCO)‏ وتم إجراء التصفية التتابعية باستخدام 7256 ‎hexanes/EtOAc‏ ) للحصول على : ‎4-((2R)-4-(2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-4-oxo-1-‏
‎١7 -‏ : ‎Benzenesulfonamide (phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏ (المركب الوسيط ‎qm EA‏ 7,700 جم؛ حصيلة إنتاج : 4 7). ‎LCMS: m/z 837 [M+H]+.‏ الخطوة “: تمت إضافة محلول من 8113-1117 معقد )1+ ‎١.1 a‏ ملي مول) ببطء إلى © محلول من : ‎4-((2R)-4-(2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-4-oxo-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ (المركب الوسيط ‎con +00 AT EA‏ 00+ ملي مول) و ‎(Je 08) THF‏ وتم تقليب خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل بمحلول من ‎NEB‏ ‎٠‏ في ‎MeOH‏ (لاع» ‎(Je ٠١‏ و تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. من خلال تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض ثم الحصول على متبقي ‘ ثم تخفيفه ب ‎EtOAc‏ وثم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ ب 1120 ‎«(xY)‏ وتم تجفيفه فوق ‎(Na2SO4)‏ وتم ترشيحه وتم تركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على : ‎4-((R)-4-((S)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino-1 -yD)-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide Yo‏ (المركب الوسيط ‎of 77 can 070 af A‏ مما طابق المركب الوسيط ‎$A‏ عند الفحص على ظروف ‎HPLC‏ الكيرالية التي تم اختبارها ‎m/z 822 [MAH]. Gas Lad‏ :1.0148 المركب الوسيط 55 : ‎Di-tert-butyl 2-(ethylamino)ethyl phosphate‏
‎١١5 —‏ ‎Po‏ ‏7 ‏تمت إذابة ‎Benzyl 2-(di-tert-butoxyphosphoryloxy)ethyl(ethyl)carbamate‏ (المركب الوسيط ‎7,١7 cpa +3 (EA‏ ملي مول) في ‎(Jo ©) methanol‏ ؛ وتمت إضافة 725 ‎Pd‏ على فحم نباتي ‎V0)‏ ,+ جم). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة تحت جو ‎hydrogen‏ طوال © الليل. وتم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎٠,51/(‏ جم؛ حصيلة إنتاج : 74%( ‎ppm 1.15 (t, 3 H) 1.42 - 1.55 (m, 18 H) 2.72 (d, 2 H)‏ ة ‎1H NMR (300 MHz, FORM-d)‏ ‎(m, 2 H) 4.04 - 4.14 (m, 2 H).‏ 2.96 - 2.84 المركب الوسيط ‎٠٠‏ : ‎(R)-di-tert-butyl 2-(ethyl(4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl) Ve‏ ‎phenylamino)butyl)amino)ethyl phosphate‏ ‎FsCgo, ]‏ ب ‎oy N‏ لاوا ‎N‏ 0 ‎J‏ ‏امل ‏تمت إضافة محلول من ‎di-tert-butyl 2-(ethylamino)ethyl phosphate‏ (المركب الوسيط £4« ‎٠,17 aaa £00‏ ملي مول) في ‎1,2-dichloroethane‏ )0,+ مل) عند درجة حرارة الغرفة إلى ‎VO‏ محلول :
‎١0 -‏ ‎(R)-4-(4-oxo0-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‏(المركب الوسيط £0 ‎cpa VA‏ 1,17 ملي مول) و ‎(de Y+,+) 1,2-dichloroethane‏ تم تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ‎sodium‏ ‎triacetoxyborohydride ©‏ صلب (5014, ‎aa‏ 7,47 ملي مول) ‎٠‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة محلول من ‎Jl) NaOH‏ ¢ 5# ع؛ 46 مل)و ‎DCM‏ (١٠_مل)‏ إلى خليط التفاعل. بعد التقليب لمدة 5 عند درجة حرارة الغرفة؛ تم فصل الطبقات. بعد الفصل؛ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ب 11011003 مشبع؛ ومحلول ملحي ؛ وتم تجفيفها فوق ‎(Na2S04)‏ ؛ وتم تركيزها في وسط ‎١‏ مفرخ. تمت تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎silica gel (ISCO)‏ ¢ وتم إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎hexanes/EtOAc To 0٠١‏ ) للحصول على المركب المذكور في العنوان ) ‎TY.‏ مجم؛ بحصيلة إنتاج ‎On:‏ 7( ‎1H NMR (300 MHz, chloro FORM-d) 6 ppm 0.96 (t, 3 H) 1.32 - 1.53 (m, 18 H) 1.58‏ ‎(s,3H)2.37-2.60 (m, 4 H) 3.10 (d,2 H) 3.71 (d,2 H) 3.91 - 4.08 (m, 1 H) 5.43 (s, 2 \o‏ ‎H)6.75(d, 1 H) 6.98 (d, 1 H) 7.27 - 7.44 (m, 4 H) 7.93 (dd, 1 H) 8.26 (d, 1 H). .‏ ‎LCMS: (ESD) m/z 746 [M-H]™.‏ المركب الوسيط )© : ‎Benzyl 2-hydroxyethyl(methyl)carbamate‏
0 ‎N Soy‏ ب ‎HO‏ ‏ثم اتباع إجراء ممائل لذلك الذي ثم وصفه للمركب الوسيط 97 باستخدام : ‎aa ,( 2-(methylamino)ethanol‏ 7:17 ملي مول) كمادة بادثئة؛ بالتنقية التالية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ عمود ‎silica gel‏ ¢ إجراء التصفية التتابعية باستخدام 7صفر إلى ‎hexanes/EtOAc Jo Ve ©‏ لمدة ؛٠‏ دقيقة) للحصول على المنتج المذكور في العنوان (5,57 جم؛ بحصيلة إنتاج : ‎(%aY‏ ‎1H NMR (300 MHz, chloro FORM-d) 6 ppm 2.25 (br. s., 1 H) 3.02 (s, 3 H) 3.48 2‏ ‎H) 3.78 (br. s.,2 H) 5.15 (s,2 H) 7.21 - 7.44 (m, 5 H).‏ المركب الوسيط ‎oF‏ ‎Benzyl 2-(di-tert-butoxyphosphoryloxy)ethyl(methyl)carbamate ٠٠‏ 1 0 صم سم مق ثم اتباع إجراء ‎Flas‏ لذلك الذي تم وصفه للمركب الوسيط ‎£A‏ باستخدام : ‎benzyl 2-hydroxyethyl(methyl)carbamate‏ (المركب الوسيط ‎51١‏ 47 جم؛ ‎٠,٠١‏ ملي مول) كمادة بادئة؛ بالتنقية التالية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎VY (ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ‎«V0‏ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎hexanes/EtOAc 760 ٠١‏ ) للحصول على المنتج المذكور في العنوان ) 44 © مجم؛ حصيلة إنتاج : 31/).
١79 - 1HNMR (300 MHz, chloro FORM-d) 6 ppm 1.39 - 1.53 (m, 18 H) 2.95 - 3.09 (m, 3
H) 3.56 (d,2 H) 4.07 (dd, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 7.25 - 7.43 (mm, 5 H). oF ‏المركب الوسيط‎
Di-tert-butyl 2-(methylamino)ethyl phosphate ‏سم م‎ NH 06 ٍ 7 : : ‏لذلك الذي ثم وصفه للمركب الوسيط 694 باستخدام‎ Files ‏ثم اتباع إجراء‎ oY ‏(المركب الوسيط‎ benzyl 2-(di-tert-butoxyphosphoryloxy)ethyl(methyl)carbamate ‏ملي مول) كمادة بادئةء للحصول على المتتج المذكور في العنوان ) ٠ل مجم؛‎ ١ 9 ‏وه جم ف‎ oq (49 o: ‏بحصيلة إنتاج‎ 1H NMR (300 MHz, chloro FORM-d) 6 ppm 1.48 - 1.55 (m, 18 H) 2.67 (s, 3 H) 1 Ye - 3.22 (m, 2 H) 4.21 - 4.36 (m, 2 H). 0% ‏المركب الوسيط‎ (R)-di-tert-butyl 2-(methyl(4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2- (trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butyl)amino)ethyl phosphate
- ١/7 -
FeCs0, H
HoN 5 2 N - ? ‏امل‎ ‎: ‏باستخدام‎ Ca ‏الذي ثم وصفه للمركب الوسيبط‎ SUA ‏ثم اتباع إجراء مماتل‎ (R)-4-(4-ox0-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 -(trifluoromethylsulfonyl) benzenesulfonamide di-tert-butyl 2-(methylamino)ethyl 5 ‏ملي مول)‎ ٠,4 can + TA 8 ‏(المركب الوسيط‎ ° ‏ملي مول) كمواد بادئة؛ بالتنقية التالية‎ VE cpa vy YY of ‏(المركب الوسيط‎ phosphate ‏إجراء التصفية التتابعية‎ ¢ silica gel ‏جم عمود‎ VY (ISCO) ‏بواسطة كروماتوجراف العمود‎
Tee) ‏للحصول على المنتج المذكور في العنوان‎ (hexanes/BtOAc 76 ٠١ ‏باستخدام صفر إلى‎
A ‏مجم؛ بحصيلة إنتاج :أ‎ 1H NMR (300 MHz, chloro FORM-d) 6 Uppm 1.35 - 1.52 ) 18 H) 2.21 (s, 3 H) Ye 2.54 (br. s., 2 H) 3.10 (t, 2 H) 3.80 (br. s., 3 H) 3.96 - 4.11 (m, 2 H) 5.45 (br. s., 2 H) 6.84 (d, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.27 - 7.44 (m, 4 H) 7.98 (dd, 1 H) 8.25 (d, 1 H).
LCMS: (EST) m/z 732 [M-H]™.
١79 - 00 ‏المركب الوسيط‎
Di-tert-butyl 2-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2- yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoyl) sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl) phenylamino)-4-(phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl phosphate
FaC~s0, 5
N oi or Tn ‏و0‎ N 3 0
N P<
Jogo ~ 0
Ie ° : ‏إلى محلول من‎ (R)-4-(4-(4 ~chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1 -yl)benzoic acid ‏مجم؛ م ملي مول)؛ و‎ YY) EDC ‏ملي مول)؛‎ ٠ ‏مجم؛‎ AA ‏(المركب الوسيط م‎ ‏ملي مول) في‎ Yel ‏؟ ميكرو‎ A) triethylamine « ‏ملي مول)‎ ٠,66 ‏مجم‎ 4 ) DMAP : ‏تمت إضافة‎ DCM ‏و © مل من‎ (R)-di-tert-butyl 2-(ethyl(4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2~(trifluoromethylsulfonyl) phenylamino)butyl)amino)ethyl phosphate
LY
‏ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ ١,70 ‏مجم»‎ 10+ cn ‏(المركب الوسيط‎ ‏وتم غسله بالماء (١7_مل). تم‎ (de Yo) DCM ‏الغرفة طوال الليل. .تم تخفيف محلول التفاعل ب‎ |ّ ‏مل) وتم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة فوق‎ ٠ ) DCM ‏استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ ‏وتم تركيزها في وسط مفرغ إلى زيت. تمت تنقية هذه المادة بكروماتوجراف‎ ¢ sodium sulfate (MeOH/EtOAcZ ٠١ ‏تلى ذلك بصفر إلى‎ hexane/EtOAc Love ‏العمود (1500؛ صفر إلى‎ © . (Zo 1 : ‏مجم؛ حصيلة إنتاج‎ ١ YY) ‏للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ 1H NMR (300 MHz, chloro FORM-d) 5 ppm 0.85 - 1.10 (m, 4 H) 1.16 - 1.35 (m, 1 H) 1.48 ) 18 H) 1.81 (br. s., 3 H) 2.40 - 2.88 (m, 8 H) 3.11 (d, 2H) 3.62 - 3.76 (m, 1 H) 3.93 (d, 4 H) 4.50 (d, 1 H) 6.58 - 6.70 (m, 1 H) 6.77 (d, 2 H) 7.11 - 7.51 (m, 12 H) 7.54 -7.70 (m, 3 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.38 (s, 1 H). ٠١ 1.0143: (ESI) ‏لم‎ 0 ]1-11[ ٠ 576 ‏المركب الوسيط‎
Di-tert-butyl 2-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2- yD) (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoyl)sulfamoyl)-2- (trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-(phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl Yo phosphate
— YAY -
FiCrgo, 1 1 re
Ox Ng 0, No 0 J
N BN
Zo 0
HO" 9
A
: ‏تم اتباع إجراء مماتل لذلك الذي تم وصفه للمركب الوسيط 00 باستخدام‎ (R)-4-(4-(4 ~chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1 -yl)benzoic acid : ‏ملي مول) و‎ ٠و‎ ١ ‏(المركب الوسيط دي 7 مجم‎ (R)-di-tert-butyl 2~(methyl(4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2- © (trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butyl)amino)ethyl phosphate ‏بالتنقية التالية بواسطة‎ (Adal ‏ملي مول) كمواد‎ VE ana Veo 0¢ ‏(المركب الوسيط‎ 7 ٠١ ‏ذلك ب صفر إلى‎ Jhexane/EtOAc 70 0٠١ ‏صفر إلى‎ dSCO) ‏كروماتوجراف العمود‎ . (% Te: ‏مجم حصيلة إنتاج‎ 1 A) ‏للحصول على المنتج المذكور في العنوان‎ (MeOH/EtOAc 1H NMR (300 MHz, FORM-d) & ppm 0.97 - 1.12 (m, 2 H) 1.48 (d, 21 H) 1.79 (br. s., 4 ٠١
H) 2.27 (br. s., 3 H) 2.68 (br. s., 7 H) 3.10 (br. s., 2 H) 3.69 (br. s., 1 H) 3.81 - 4.09 (m, 4H) 4.50 (d, 1 H) 6.55 - 6.68 (m, 1 H) 6.78 (d, 2 H) 7.12 - 7.52 (nm, 12H) 7.53 - 7.67 (m, 3 H) 8.13 (d, 1 H) 8.39 (d, 1 H). :
LCMS: (EST) m/z 1138 ‏لتحا‎ ‎Benzyl 4-(2-chloroethyl)piperazine-1-carboxylate ©V ‏المركب الوسيط‎ Ye
‎YAY -‏ — 1 ‎ON “TU‏ تمت إذابة ‎«a> VY,» +) Benzyl piperazine-1-carboxylate‏ 4,54 ملي مول) و 12003 ‎),Y¥00)‏ جم؛ 5.00 ملي مول) في ‎JEL (Ja YY,AY) acetonitrile‏ معلق. تمت إضافة -1 ‎YV, YE Je Y,Y) bromo-2-chloroethane‏ ملي ‎(dw‏ إلى خليط التفاعل عند درجة حرارة © الغرفة وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة المذكورة ‎Bad‏ 97 ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل ؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تم إجراء التنقية بكروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ عمود ‎silica gel‏ ؛ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎0٠8‏ 70 م80 في ‎hexanes‏ ( للحصول على المركب المذكور في العنوان ) + و٠‏ جم بحصيلة إنتاج : ‎Oa‏ 7( ‎chloro FORM-d) d ppm 7.28 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 3.48 - 1H NMR (300 MHz, Ye‏ ‎(m, 6 H) 2.76 (t, 2 H) 2.42 - 2.57 (m, 4 H).‏ 3.65 ‎LCMS: (ESI) m/z 283[M+H]+.‏ المركب الوسيط ‎OA‏ ‎Benzyl 4-(2-(di-tert-butoxyphosphoryloxy)ethyl)piperazine-1 -carboxylate‏ 0 0 ‎oN‏ ,0 ‎Ao‏ ‎A yo‏ تمت معالجة محلول من ‎benzyl 4-(2-chloroethyl)piperazine-1-carboxylate‏ (المركب الوسيط
‎YAY —‏ — ‎١7 OV‏ جم؛ ‎EY‏ ,+ ملي مول) في ‎(Je V,£Y0) toluene‏ بالفضة ‎di-tert-butyl phosphate‏ (المركب الوسيط 4 ا ‎EY cea‏ ملي مول). .تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠٠١‏ ‎day‏ مثوية لمدة ‎٠‏ دقيقة. وتم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان ) ‎Y¢‏ و جم حصيلة إنتاج : 77 الذي ثم © استخدامه في تحضير المركب الوسيط ‎«Tr‏ دون المزيد من التتقية. ‎NMR (300 MHz, chloro FORM-d)00 8 ppm 7.31 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H)‏ 111 ‎(m, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 4 H) 2.69 (t, 2 H) 2.44 - 2.57 (m, 4 H) 1.50 (s, 18‏ 4.14 - 4.01 ‎H).‏ ‎LCMS: (EST) m/z 457 [M+H]+. |‏ ‎٠‏ المركب الوسيط 4© : ‎Silver di-tert-butyl phosphate‏ لك ‎OBA‏ ض تمت إذابة ‎YILYA aa VA,3%) Potassium di-tert-butyl phosphate‏ ملي ‎(Use‏ في ماء ‎(Je VE)‏ و تم تبريده في حمام ثلج. تم تدويم المحلول باليد و تمت معالجته بالتنتقيط ب ‎HCI‏ ‏مركز ‎(de TAY)‏ مما ترتب عليه ناتج ترسيب أبيض. تم تجميع ناتج الترسيب على قمع ‎«Biichner ٠١‏ وثم غسله بالماء ) ‎(Ja Ya‏ وثم تجفيفه بالهواء لعدة دقائق . في دورق سعة ‎Y‏ لترء تمت إذابة المسحوق الرطب الناتج ( 4 جم) في خليط من ‎barium hydroxide octahydrate‏ ‎can 74,17(‏ 1,55 ملي مول) في ماء )£100 مل). تمت إثارة فقاقيع من ثاني أكسيد الكربون
‎١5 —‏ ( جم) من خلال المحلول مما ترتب عليه تشكيل راسب أبيض غزير. وتم ترشيح خليط التفاعل من خلال قمع ‎(Biichner‏ و تم تبخير ناتج الترشيح المضبب للحصول على مادة صلبة بيضاء ‎Y=)‏ جم) . تمت إذابة معظم المادة في ‎MeOH‏ (-785.6 مل). تمت إزالة معلق مسحوق أبيض بالترشيح من خلال ‎Celite®‏ وتم تبخير ناتج الترشيح للحصول على مادة صلبة بيضاء © رطبة ‎٠١-(‏ جم). تمت إذابة المادة في ‎(Je 70-7 ©*( MeOH‏ وتم ترسيبها بإضافة ‎acetone‏ ‏)+94 مل). تم تجميع ناتج الترسيب الأبيض على ‎Buchner‏ قمع وتم غسله ب ‎acetone‏ للحصول على ‎barium di-ters-butyl phosphate‏ كمادة صلبة بيضاء )16,74 ‎can‏ 771,77 ملي مول). تمت إذابة ‎(barium di-fers-butyl phosphate‏ ماء ‎(da Ver)‏ و تمت إضافة ذلك إلى محلول من ‎can AVA) silver sulfate‏ 71,77 ملي مول) في ماء (١٠١٠_مل)‏ ؛ مما ترتب ‎٠‏ عليه تكوين راسب أبيض. وتم ترشيح خليط التفاعل من خلال ‎Celite®‏ وتم تبخير ناتج الترشيح الرائق للحصول على مادة صلبة بيضاء. وتمت إذابة معظم المادة في ‎(Jo 00-( MeOH‏ وتمت إزالة المعلق المسحوق الأبيض بالترشيح من خلال ©:::001. وتم تركيز ناتج الترشيح؛ وتمت معالجته ب ‎(Je Yo +=) toluene‏ وتم تبخيره إلى درجة الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان (19,1 جم؛ بحصيلة إنتاج : 777). ‎LCMS: (ESD) m/z 209 [M-Ag]. ٠‏ المركب الوسيط ‎Di-tert-butyl 2-(piperazin-1-yl)ethyl phosphate : ٠١‏ ‎NH‏ ‎AN‏ ,0 ‎yi‏ ‎AN‏
— YAO —
تمت تعيئة قارورة سعة ‎٠‏ مل : ‎benzyl 4-(2-(di-tert-butoxyphosphoryloxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate‏ (المركب الوسيط ‎can ١,50 OA‏ 1,7 ملي مول) في ‎(de V9,Y) MeOH‏ و ‎7٠١‏ بلاديوم على فحم نباتي (47 50 ‎vir Epa‏ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل تحت جو ‎hydrogen‏ طوال © الليل. وتم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المذكور في العنوان (17, ‎٠‏ جم؛ بحصيلة إنتاج : 94 10 الذي ثم استخدامه في تحضير
المركب الوسيط ‎TY‏ دون المزيد من التنقية. ‎1H NMR (300 MHz, chloro FORM-d) 8ppm 4.08 (d, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 2.89 - 2.99 (m, :‏ ‎4H) 2.67 (t,2 H) 2.51 - 2.61 (m, 4 H) 1.50 (s, 18 H). LCMS: (ESI) m/z 323 [M+HJ+.‏ ‎٠‏ المركب الوسيط ‎1١‏ ‎(R)-di-tert-butyl 2-(4-(4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butyl)piperazin-1-yl)ethyl phosphate‏ 53 ‎ION JQ‏
ل ‎2S‏ ‎C0‏ ‎N‏ ‏هم - ‎“Fs‏ ‏= ‏تمت إضافة محلول من ‎di-fers-butyl 2-(piperazin-1-yl)ethyl phosphate‏ (المركب الوسيط ‎a ١ ٠ Yo‏ 550 ملي مول) في ‎1,2-dichloroethane‏ ) ؛ مل) إلى محلول من :
‎١071 -‏ ‎(R)-4-(4-ox0-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‏(المركب الوسيط £0 ‎cpa ٠,47‏ 30,+ ملي مول) في ‎ve (Jo 0,4) dichloroethane‏ درجة حرارة الغرفة. تم ترك خليط التفاعل للتقليب لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة» و تمت © إضافة ‎sodium triacetoxyborohydride‏ الصلب ‎can +, V)‏ 1,57 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ,+ ‎NaOH‏ ‎(de Vo )‏ و ‎DCM‏ (١٠_مل).‏ بعد التقليب لمدة ‎V0‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم فصل الطبقات وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ب ‎NaHCO3‏ (مشبع مائي) ومحلول ‎(ale‏ وتم تجفيفها (1182504). تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض. وتم إجراء التنقية بواسطة ‎٠‏ كروماتوجراف العمود ‎silica gel SCO)‏ إجراء التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎To ٠١‏ ‎hexanes/EtOAc‏ ) للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎YY)‏ جم حصيلة إنتاج : 4 7). ‎chloro FORM-d) ppm 8.26 (d, 1 H) 7.91 (dd, 1 H) 7.29 - 7.44 1H NMR (300 MHz, (m, 6 H) 5.24 (br. s.,2 H) 4.07 (br. s., 2 H) 3.94 (br. s., 1 H) 3.10 (d,2 H) 2.74 (br. s., 3
H) 2.57 (br. s., 4 H) 2.41 (br. s., 5 H) 2.07 (br. s., 1 H) 1.51 (d, 18 H). Yo
LCMS: (ESI) m/z 790 [M+H]+. ‎167 ‏المركب الوسيط‎ di-tert-butyl 2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'- chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)benzoyl)sulfamoyl)-2- (trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-(phenylthio)butyl)piperazin- 1-yDethyl Ye phosphate
‎YAY —‏ — 8 ‎eo CC‏ 0 للب ىا “أن ‎0-P=0‏ ‎N “K‏ ‎rl‏ ‎A‏ ‏تمت إذابة حمض : ‎(R)-4-(4-((tert-butyldimethylsilyloxy)(4’-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoic acid‏ 8 (المركب الوسيط ‎١ ٠‏ مجم» ‎١.77١‏ ملي مول) : ‎(R)-di-rert-butyl 2-(4-(4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butyl)piperazin-1-yl)ethyl phosphate‏ (المركب الوسيط ‎١,75 cane YVO (TY‏ ملي مول)؛ ‎١,550 cana VVT) DMAP‏ ملي مول) و ‎EDC‏ (77١_مجم؛‏ 0717 ملي مول) في 3.2( ‎DCM‏ _مل)._تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة ‎VY Bad‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎(de V0) DCM‏ و تم غسله بمحلول 14011003 (مشبع؛ مائي؛ © ‎(do‏ ومحلول ملحي )© ‎(de‏ تجفيف الطبقة العضوية التي تم تجميعها فوق 1102504 وتم تركيزها للحصول على المركب المذكور في العنوان )££ مجم؛ بحصيلة إنتاج : كمية تقريباً). تم استخدام المركب المذكور في العنوان في تحضير المثال ‎٠‏ دون المزيد من التنقية. ‎LCMS: (ESI) 1307 [M+H]+. ٠‏
‎١/88 —‏ - المركب الوسيط 17 : ‎2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-N-ethylethanamine‏ ‎H‏ ‎Norms‏ ‏تمت إضافة ‎Ja ©,£A) DIPEA‏ 71,78 ملي ‎tert-butylchlorodimethylsilane 5 (se‏ ‎YY, EY cua VT)‏ ملي مول) إلى محلول من ‎tax 1,949) 2-(ethylamino)ethanol‏ ‎YY,EY ©‏ ملي مول) في ‎(Je V4.7) DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند ‎dap‏ حرارة الغرفة ‎dela Yo sad‏ وتمت تجزئته بين 1120/0020 (50 مل/١٠5‏ مل). تم استخلاص الطور المائي ب ‎٠١ XY) ether‏ مل). تم تركيز الطبقات العضوية المشتركة تحت ضغط منخفض للحصول على المتبقي الذي تمت إعادة إذابته في ‎DCM‏ )00 مل)؛ وتم تجفيفه فوق ‎(Na2804)‏ وتم ترشيحه وتركيزه تحت وسط مفرغ للحصول على المركب المذكور في ‎٠‏ العنوان (7,4 جم؛ حصيلة إنتاج : 185). ‎ppm 3.66 (t, 2 H) 2.55 - 2.69 (m, 4 H)‏ ة ‎JH NMR (300 MHz, chloro FORM-d)00‏ ‎(br. s., 1 H) 1.05 (t, 3 H) 0.80 - 0.86 (m, 9 H) -0.03 - 0.05 (m, 6 H).‏ 1.43 ‎LCMS: m/z 204 [M+H]™.‏ المركب الوسيط 4 : ‎2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-N-methylethanamine‏ ‎H‏ ‏7< لاه تم اتباع إجراء ممائل لذلك الذي تم وصفه للمركب الوسيط 67 باستخدام : ‎٠ ) 2-(methylamino)ethanol‏ جمء ‎VLA‏ ملي مول) كمادة بادثة؛ للحصول على المنتج المذكور في العنوان ‎ca £,1Y)‏ حصيلة إنتاج : ‎(AY‏ ‎LCMS: m/z 190 [M+H]*.‏
‎١88 —‏ — ‎1H NMR (300 MHz, chloro FORM-d) 6 ppm 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 2.57 - 2.65 (m, 2 H)‏ ‎(s, 3 H) 1.47 (br. s., 1 H) 0.80 - 0.87 (m, 9 H) -0.04 -0.01 (m, 6 H).‏ 2.39 المركب الوسيط 10 ‎(R)-4-(4-((2~(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)(ethyl)amino)-1 -(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ©‏ ‎GFs‏ ‏2 ن 0-520 1277 9 ل ‎Cores‏ ‏إلى محلول من : ‎(R)-4-(4-ox0-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‎Ye‏ (المركب الوسبط م ‎Y,4A‏ جم؛ ‎AYo‏ ملي مول) و ‎2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-N-ethylethanamine‏ (المركب الوسيط ‎AYO aa VTA AY‏ ملي مول) في ‎YV,0) 1,2-dichloroethane‏ مل) تمت إضافة ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ‎١,7١7 con ,17(‏ ملي مول). وتم تقليب الخليط الناتج في الظلام لمدة ‎١‏ ساعة و تم ‎٠‏ إخماده بعد ذلك 502+ مولار من ‎ASL) sodium hydroxide‏ )+0 _مل). بعد التقليب القوي لمدة ‎٠ |‏ دقائق؛ أصبح الخليط المعتم رائقاً. وتم تخفيف الطبقا ب ‎ethyl acetate‏ وبعد ذلك تم فصلها. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ المشبع المائي و ‎sodium chloride‏ الماثي المشبع قبل أن يتم تجفيفه فوق ‎sodium sulfate‏ ¢ وتم ترشيحه؛ وتركيزه تحت ضغط ‎pattie‏
‎١96 —‏ تمت تنقية الناتج المتبقي بكروماتوجراف العمود ‎(SCO)‏ 70 جم 8:02 ‎٠٠‏ إلى ‎Zo 0٠١‏ ‎ethyl acetate‏ في ‎hexanes‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة وبعد ذلك ‎methanol ZY v—‏ في ‎ethyl acetate‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة تلى ذلك ب .ءج-.27 ‎methanol‏ في ‎ethyl acetate‏ على مدى ‎٠١‏ دقيقة) للحصول على المركب المذكور في العنوان (7,41 جم؛ بحصيلة إنتاج : 777). ‎LCMS: (BSD‏ ‎m/z 670 [M+H]+. ©‏ المركب الوسيط 16 : ‎N-(4-((R)-4-((2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)(ethyl)amino)-1- (phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)phenylsutfonyl)-4-(4-((R)-(4"-chlorobiphenyl-2-‏ ‎yD)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzamide‏ ‎E O‏ لل 1 وقلع ’ ‎F N‏ ‎(TC‏ ‎NO‏ ‏م ‎oo‏ ‏1 ض ض ) م ‎ge‏ ‎cl ® Ye‏ تمت إذابة : ‎(R)-4-(4-((4’-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1 -yl)benzoic acid‏ (المركب الوسيط ‎(&o‏ ارا جم؛ ‎0,٠‏ ملي مول)؛ : ‎(R)-4-(4-((2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)(ethyl)amino)-1 -(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ١‏
- ١9١ - ‏ملي‎ 19,79 can VAY) DMAP ‏ملي مول)؛‎ 5,٠١ ‏(المركب الوسيط 10 7,41 . جم؛‎ ‏ملي مول) في 17( 0014 مل).‎ ٠١,١9 cpa 1,904) EDC ‏مول) و‎ ‏وتم‎ (Jo ©+) DCM ‏وتم تخفيفه ب‎ Jill) ‏تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال‎ ‏مل)؛ و11011003 مشبع مائي (١7._مل) ومحلول‎ ٠١ ‏غسله بمحلول 1011401 (مشبع؛ مائي؛‎ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية التي تم تجميعها فوق 1182504 وتم تركيزها تحت‎ . (Jo 7١( ‏ملحي‎ © silica gel ‏جم‎ VY (ISCO) ‏ضغط منخفض. تمت تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود‎ ‏للحصول على المركب المذكور‎ (EtOAc ‏في‎ MeOH 77 +-<+ ‏؛ وتم إجراء التصفية التتابعية ب‎
ZY : ‏جم؛ بحصيلة إنتاج‎ VEY) ‏في العنوان‎ 1H NMR (300 MHz, -d2) ppm 8.27 (s, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 7.63 (d, 2 H) 7.55 - 7.59 (mm, 1H) 7.30 - 7.45 (m, 5 H) 7.15 - 7.30 (m, 6 H) 7.06 (d, 1 H) 6.74 (d, 2 H) 6.63 (d, 1 H) Ye 446 (d, 1 H)3.94(d, 1H) 3.83 (d, 1 H) 3.62 - 3.72 (m, 3 H) 3.08 (d, 2 H) 2.55 - 2.78 (m, 9 H) 2.00 (br. s., 2H) 1.88 (br. s., 1 H) 1.69 - 1.83 (m, 2 H) 1.20 - 1.35 (m, 1 H) 5 (br.s., 1H) 094-1 .06 (m, 4 H) 0.80 - 0.87 (m, 9 H) 0.00 (s, 6 H).
LCMS: (ESI) m/z 1074 [M+H]+. ٠ +97 ‏المركب الوسيط‎ Ye (R)-4-(4-((2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2- ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide
‎Vay -‏ — ‎oF‏ ‏سس 0 0-5-0 ‎oC‏ ‏9 ‏5 ‏ب لاو ‎d -‏ 0 2 ‎Q‏ ‎a.‏ ‏ إلى محلول من : ‎(R)-4-(4-ox0-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‎o‏ (المركب الوسيط £0( ‎AYO can TAA‏ ملي ‎(Use‏ و ‎2-(terr-butyldimethylsilyloxy)-N-methylethanamine‏ (المركب الوسيط 4 ‎a ٠,5‏ 9 ملي مول) في ‎(Je YV,0) 1,2-dichloromethane‏ تمت إضافة : ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ( 7 جمء ‎١7,77‏ ملي مول). وتم تقليب الخليط الناتج في الظلام لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذاك تمت إضافة ‎٠ 0) sodium hydroxide‏ مولار ¢ ماثي؛ ‎Oa‏ ‎Ve‏ مل). تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎V+) dichloromethane‏ مل) و تم تقليبه بقوة لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎٠‏ ثم فصل الطبقات؛ وتم غسل الطبقة العضوية ‎bicarbonate‏ «:ل0_المائية المشبعة. بعد ذلك تم تخفيف الطبقة العضوية بقوة ب ‎ethyl acetate‏ وتم غسله ب ‎sodium chloride‏ المشبع المائي ‎(x2)‏ ‏قبل أن يتم تجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ ¢ وتم ترشيحها؛ و تركيزها تحت ضغط منخفض. ‏ تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف العمود ‎7١ ISCO)‏ جم ‎ethyl /0+— ja Si02‏ ‎acetate ٠‏ في ‎hexanes‏ على مدى ‎7١‏ دقيقة؛ وبعد ذلك تم تثبيتها حراريا لمدة ‎To‏ دقيقة؛ وبعد ذلك ‎٠‏ إلى ‎ethyl acetate To ٠١‏ في ‎hexanes‏ على مدى ‎٠١‏ دقيقة) للحصول على المركب
‎١97 -‏ — المذكور في العنوان ‎A AN)‏ جم؛ بحصيلة إنتاج : 4,0 7%( ثم إيضا الحصول على المنتج الإضافي المذكور في العنوان غير نقي )1,10 جم)؛ والذي تمت تنقيته بشكل إضافي في ‎HPLC‏ ‏بالطور العكسي (عمود: ‎Xbridge Phenyl‏ بقطر خارجي ‎VA‏ مم ‎٠٠١ X‏ مم؛ © ميكرو متر؛ وتم إجراء التصفية التتابعية باستخدام 70-15 0:6 ...في ماء ‎٠١(‏ ملي مولار © 000406 برقم هيدروجيني ‎(A pH‏ على مدى ‎V0‏ دقيقة). تم دمج أجزاء ‎cid)‏ وتم تخفيفها ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة المائية؛ و تم استخائصها ‎٠ (vx) ethyl acetates‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المشتركة فوق ‎sodium sulfate‏ ¢ وتم ترشيحها؛ و تركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج الإضافي المذكور في العنوان )1,00 جم؛ بحصيلة إنتاج : 719). ‎(d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.33 - 7.47 (m, 3H), 7.20‏ 8.21 ة ‎1H NMR (300 MHz, FORM-d)‏ ‎(m, 3H), 6.56 (d, 1H), 4.74 (br. s., 2H), 3.80 - 3.97 (m, 1H), 3.52 - 3.71 (m, 2H), 00-0٠‏ 7.32- ‎(d, 2H), 2.31 - 2.65 (m, 4H), 2.21 (br. s., 3H), 2.01 (s, 1H), 1.61 - 1.80 (m, 1H),‏ 3.04 ‎(m, 9H), 0.00 (s, 6H).‏ 0.88 - 0.79 ‎LCMS: (ESI) m/z 654 [M-H]+. |‏ التدوير الضوئي ‎:Optical rotation‏ ‎٠‏ التركيز: ‎V0‏ + جم [ ‎dL‏ ‏مصباح : ‎sodium‏ الطول الموجي ‎sili 085. : Wavelength‏ متر درجة الحرارة: ‎٠١‏ درجة ‎Le‏
‎Vat —‏ — طول المسار ‎٠١ : Path length‏ سم عمود الخلية ‎١ : Cell volume‏ مل المذيب ‎:Solvent‏ 12012 ‎١١١ = =[a]‏ © المركب الوسيط ‎W‏ ‎(R)-4-(4-morpholino-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‎RQ‏ ‏سس | ‎F)—$=0‏ ‎LC‏ ‎HN 0‏ ‎Ae‏ ‏0 ‏تمت معالجة محلول من : ‎(R)-4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino) butanoic ٠٠١‏ ‎acid‏ ‏(المركب الوسيط ‎A‏ 1,49 جم؛ 1م ملي ‎١ AY) HATU 4 (Use‏ جم؛ ‎¢,AY‏ ملي مول) في ‎+,Y2) morpholine (Je 8.0( DMA‏ مل 4:7 ملي مول) 5 ‎٠,0( DIPEA‏ مل تم ملي مول) . تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وبعد ذلك تم تخفيفه ‎Yo‏ ب ‎You ( EtOAc‏ مل) ‎٠‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء (؟ ‎You x‏ مل) ‎٠‏ مولار ماثي
‎١5 _‏ 4 ((١٠٠_ملذ)ء‏ 5 ‎NaHCO3‏ مشبع مائي ‎(Jo Yoo)‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(Na2804)‏ وتم ترشيحهاء و تم تبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على رغوة لزقة. تمت إذابة الرغوة في 20/6 )£4 ‎(de‏ وتم غسله بالماء )¥ ‎You x‏ مل). أثناء الغسل الثاني ترسبت المادة. وتمت إضافة ‎(Je A) EtOAc‏ وتم رج الخليط الناتج؛ مما ترتب عليه إعادة إذابة © محلول الراسب. تم تجفيف خليط التفاعل بشكل ‎Ala)‏ فوق ‎((Na2804)‏ وتم ترشيحه؛ وتم تبخيره
‏تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المتبقي في بضعة ملات من ‎DCM‏ مما ترتب عليه تكوين ناتج ترسيب. في النهاية؛ تم الحصول من خلال تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض على المنتج المذكور في العنوان ‎can Y,0Y)‏ بحصيلة إنتاج : 785). ‎LCMS: (ESI) m/z 568 [M+H]™.‏
‎Optical rotation: ‏التدوير الضوثي‎ ٠ dL / ‏جم‎ ١,١ ‏التركيز:‎ ‎sodium ‏المصباح:‎ ‏نانو متر‎ 089. : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏درجة مئوية‎ Yo ‏الحرارة:‎ da
‎Ve‏ طول المسار ‎٠١ : Path length‏ سم عمود الخلية ‎١ : Cell volume‏ مل المذيب ‎CH2CI2 :Solvent‏ ‎١١ - =[q]‏
= اا المركب الوسيط 14 ‎(R)-4-(4-morpholino-1 ~(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‎E 0‏ ‎F3=0 0 0‏ ‎aC‏ ‎HoN SC ©‏ ‎N‏ 00 3 8 تمت إذابة :
(R)-4-(4-morpholino-4-0xo-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 -(trifluoromethylsulfonyl) benzenesulfonamide
(المركب الوسيط ‎Yoo) CUA‏ جم 1,9 ملي مول) في محلول من معقد ‎THF-borane‏
) ١مولار‏ في ‎٠ «Jo 820 THF‏ ملي مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة
‎٠‏ | طوال الليل . ثم فتح القارورة إلى الجو و تمت معالجتها بحذر ب ‎Jb (de ٠ ) MeOH‏ ذلك بتركيزها ‎HCL‏ (905,_مل). تم تسخين الخليط الناتج عند ارتجاع لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك تم تركه ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تضبيط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ لخليط التفاعل إلى ما يقرب
‏من ‎٠١‏ بإضافة محلول ماي من 1102003 ‎Y)‏ مولار) مما أسفر عن راسب. تمت إذابة خليط التفاعل في ‎(do Yoo ( EtOAc‏ وتم غسله بالماء ‎(de YO)‏ ومحلول ملحي (75١._مل)‏ ؛ وتم
‎٠‏ تيفيفه ‎Gf‏ (0562504. أدى تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض للحصول على ركازة؛
‏والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎٠ ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ وتم إجراء
‏التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎hexanes [EtOAc 7 0٠٠0‏ ) للحصول على المركب
١99 -
VA A ‏جم بحصيلة إنتاج:‎ ١ YY) ‏المذكور في العنوان‎ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.65 - 1.81 (m, 1 H) 1.87 - 2.02 (m, 1 H) 2.09 - 2.40 (m, 6 H) 3.43 - 3.57 (m, 4 H) 4.02 - 4.18 (m, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.16 - 7.42 (m, 7 H) 7.85 (dd, 1 H) 7.98 (d, 1 H).
LCMS: (ESD m/z: 554 [M+H]™. °
Optical rotation: ‏التدوير الضوثي‎ dL / ‏جم‎ ٠, ١ ‏التركيز:‎ ‎sodium ‏لمصباح:‎ } ‏نانو متر‎ 084. : Wavelength ‏الطول الموجي‎
Lge ‏درجة‎ ٠١ ‏درجة الحرارة:‎ | ٠ ‏سم‎ ٠١ : 088160805 ‏طول المسار‎ ‏مل‎ ١ : Cell volume ‏عمود الخلية‎
CH2CI2 :Solvent ‏المذيب‎ ‎Vev— =[a]
‎١9/8 —~‏ — المركب الوسيط ‎7١‏ ‎(S)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin- 1-yl)benzoic acid‏ & ‎N‏ ‎J‏ ‏تمت إذابة : ‎(S)-Ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1 -yhbenzoate 8‏ (المركب الوسيط ‎١٠5,6 «YY‏ مجم ‎٠,1١‏ ملي مول) في ‎methanol (Ja 1, ) THF‏ ‎(da 1,6)‏ تمت إضافة محلول من 40.6( 11011 مجم) في ماء )1,8 مل). تم تسخين المحلول عند ‎٠‏ ©" طوال الليل. تم ترك خليط التفاعل لتبريد إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تم تركيزه تحت ضغط منخفض. ‏ تم ‎Ve‏ تخفيف المتبقي بماء ) ° مل) » وتم تحميضه ب ‎١‏ ع ‎HCL‏ ماثي ) كلا مل) ؛ و تم استخلاصه ب ‎(de © x Y) DCM‏ وتم تجفيف المستخلص فوق ‎(MgSO4)‏ وتم ترشيحه عبر قطن؛ و تم تبخيره تحت وسط مفرغ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة متشاكل منفصل بشكل أساسي )100 مجم؛ بحصيلة إنتاج : كمية تقريباً) .
- ٠989 — 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE -g;) 8 ppm 0.79 - 0.94 (m, 1 H) 0.98 - 1.12 (m, 1 H) 1.14 - 1.40 (m, 4 H) 2.04 (m, 1 H) 2.67 (td, J=12.51,2.78 Hz, 1 H) 2.78 (td, 1 H) 3.74 (d, 1 H) 3.91 (m, 1 H) 4.48 (d, 1 H) 6.81 (d, 2 H) 7.17 - 7.29 (m, 3 H) 731 - 7.49 (m, 4 H) 7.61 (dd, 1 H) 7.84 - 7.93 (m, 2 H).
LCMS: (ESI) m/z 420 [M-H] +. o : Optical rotation ‏التدوير الضوثي‎ ٠ ‏جم/ديسي لتر‎ ١,١ ‏التركيز:‎ ‎sodium ‏مصباح:‎ ‏متر‎ gli 0694 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏م‎ ٠ ‏درجة الحرارة:‎ 0 ٠ ‏سم‎ ٠١ : Path length ‏ض طول المسار‎ ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎
CH,Cl, :Solvent ‏المذيب‎ ‎VoV-Jal=
ٍ -7٠٠- : VY ‏المركب الوسيط‎ (R)-benzyl 4-morpholino-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2-ylcarbamate
Cbz Ig
HN ‏بت‎ ‎0 ‎N ‎0 ‎: ‏مول) إلى محلول من‎ V, 69 ‏جم‎ ٠٠ ) morpholine ‏تمت إضافة‎
VEY ‏جي‎ ١4,47 طيسولا ‏(المركب‎ (R)-benzyl 5-oxotetrahydrofuran-3-ylcarbamate © ‏وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز خليط‎ (THF ‏ملي مول) في‎
Jue ‏تم‎ EtOAc ‏التفاعل إلى الجفاف في ظل ضغط منخفض وتمت إعادة إذابة ناتج التركيز في‎ ‏؛ وتجفيفها باستخدام 118250 وتركيزها في ظل‎ diluent ‏مخفف‎ HCL ‏الطبقة العضوية باستخدام‎ ‏جم). تمت معالجة محلول من‎ YE,Y) ‏ضغط منخفض للحصول على زيت كثيف عديم اللون‎ diphenyl ‏ملي لتر) باستخدام‎ Yor) toluene ‏ملي مول) في‎ AE can 77/,7( ‏الزيت الناتج‎ ٠ ‏ملي‎ ٠٠8,7 ‏ملي لترء‎ ,1( BusP ‏ملي مول) يتبعه بواسطة‎ ٠١5,7 ‏جم؛‎ ٠ ,7( disulfide . nitrogen ‏الليل في ظل جو من‎ lsh ‏مول). تم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة 60م‎ ‏أدى تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض إلى الحصول على مادة متبقية؛ تمت تنقيتها‎ ‏سم عرض؛ الفصل التتابعي‎ VEX ‏سم ارتفاع‎ ١ ‏؛‎ silica gel) ‏بواسطة كروماتوجراف العمود‎ hexanes ‏حجم/حجم من مركبات‎ ١:٠ ‏ثم‎ 1:7 1:٠١ ‏يتبعه بواسطة‎ hexanes ‏باستخدام مركبات‎ Yo
LCMS: ESD) m/z (AY),0 ‏جم؛ ناتج:‎ Yo) ‏للحصول على المنتج الوارد في العنوان‎ (EtOAC/ 413 ]11-11['
‎ZX) =‏ المركب الوسيط ‎Y‏ ل : ‎(R)-3-amino-1-morpholino-4-(phenylthio)butan-1-one‏ ‏0 ‎N‏ ‏® ‏تم تقليب معلق من ‎(R)-benzyl 4-morpholino-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2-ylcarbamate‏ (المركب الوسيط ‎YO VY‏ جم ‎T+‏ ملي مول) في ‎٠‏ 74 11318 في ‎ovr) acetic acid‏ ملي لتر) © في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎5٠‏ ساعة. أصبح خليط التفاعل متجانساً خلال هذه الفترة. تم تركيز خليط التفاعل إلى الجفافء وتخفيفه بالماء (406 ملي لتر) و75 من 1101 مائي ‎Yor)‏ ملي لتر) وغسله باستخدام ‎٠٠١ XY) diethyl ether‏ ملي لتر) ‎٠‏ تم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للطور المائي ليتراوح بين 9-8 باستخدام و1100 صلب وتم استخلاصه بقوة باستخدام 0112012 )0 مرات).تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MgSOs)‏ وتركيزها في ظل ضغط منخفض ‎٠‏ للحصول على المنتج الوارد في العنوان )118 جم ناتج: كمي تقريباً)؛ الذي تم استخدامه في تحضير المركب الوسيط ‎VT‏ بدون تنقية إضافية. ‎—dg) 52.42 (dd, 1 H), 2.57 (dd, 1 H), 2.77 (m 3 H), 2.97-NMR (300 MHz, 014180-13‏ ‎1H), 7.27 (d, 3.02 (m, 1 H), 3.06‏ م 7.18 ‎(m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.59(m, 6 H),‏ 3.14 ‎2H), 7.37 (d, 2H)‏ ‎z281 (M+H)'/[LCMS: (ESD) m \o‏
‎YY -‏ — المركب الوسيط ‎VY‏ ‎(R)-4-(4-morpholino-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-nitrobenzenesulfonamide |‏ ل ,| ‎NO,‏ ‎OC‏ ‎SC Ls‏ لاو ‎N‏ 00
إلى محلول من ‎(R)-3-amino-1-morpholino-4-(phenylthio)butan-1-one‏ (المركب الوسيط ‎TVO,0 VY ©‏ مجمء؛ ‎VTE‏ ملي مول) ‎DMF‏ (*,7 ملي ‎(Al‏ و ‎٠,٠١( DIPEA‏ ملي لترء ‎(se (Ge TAY‏ تمت إضافة ‎4-fluoro-3-nitrobenzenesulfonamide‏ (المركب الوسيط ‎AA‏ ‏7154 مجم؛ 1,44 ملي مول)؛ وتم تقليب المحلول الداكن الناتج عند درجة حرارة +0 م طوال ‎Jal‏ في ظل جو من ‎nitrogen‏ . تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ )© ملي لتر) وغسله باستخدام ‎ola‏ ومحلول ملحي ‎Vi)‏ ملي لتر لكل منها)» وتجفيفه (0182807)؛ وترشيحه وتبخيره في ‎٠‏ 0 ظل ضغط منخفض. تمت تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ 560 جم عمود ‎silica gel‏ ¢ الفصل التتابعي باستخدام ‎(DCM/EtOAC 7) + +e sua‏ للحصول على المنتج الوارد في العنوان ‎OFY,0)‏ مجم ناتج: ‎(LAY‏ ‎ppm 2.72 (dd, 1 H) 2.85 - 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE‏ ة ‎=dy)‏ 2.97 ‎(m, 1 H) 4.96 (s, 2 H) — 3.68 (m, 6 H) 4.26 - 3.44 (m, 4 H) 3.48 —(m, 1 H) 3.25‏ 4.39 ‎(m, 2 H) 7.74 (dd, 1 H) 8.61 (d, 1 H) — 7.37 (m, 3 H) 7.37 —6.76 (d, 1 H) 7.23 yo‏ 7.46 ‎(d, 1 H).‏ 9.08 ‎[M+H]*/LCMS: (ESI) m‏ 2481
‎7.٠ —‏ التدوير الضوثي ‎:Optical rotation‏ التركيز: ‎١,١‏ جم/ديسي لتر مصباح: ‎sodium‏ ‏الطول الموجي ‎0A: Wavelength‏ نانو متر © درجة الحرارة: ف م طول المسار ‎٠١ : Path length‏ سم حجم ‎NE‏ لخلية: ‎١‏ ملي لتر المذيب ‎CH,Cl, :Solvent‏ ‎١ - = [a]‏ ‎٠‏ المركب الوسيط ‎Vé‏ ‎(R)-4~(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-nitrobenzenesulfonamide‏ ‎PH‏ ‎re‏ ‏ملاو ‏ٍ 8 2 ِ"
١60 : ‏تمث إذابة‎ (R)-4-(4-Morpholino-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 _nitrobenzenesulfonamide ‏في محلول من‎ nitrogen ‏في ظل جو من‎ (Use ‏ملي‎ ٠04 ‏مجمء؛‎ OTT, TVY ‏(المركب الوسيط‎ ‏مولار في 1117؛ 7,4 ملي لترء ؛ ملي مول) وتم تقليب المحلول‎ ١ ) THF—boraned) ‏معقد من‎ ‏المحيط ومعالجتها بحذر‎ all ‏الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم فتح القارورة وتعريضها‎ © ‏ملي لتر). تم تسخين‎ + EA) ‏مركز‎ HCL ‏يتبعه بواسطة‎ (J ‏ملي‎ ٠,٠١( MeOH ‏باستخدام‎ ‏الخليط الناتج في درجة حرارة الإرجاع لمدة ¥ ساعات ثم تركه ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تم‎ £) Na;COs ‏بواسطة إضافة محلول ماي من‎ ٠١ ‏للخليط إلى حوالي‎ pH ‏ضبط الرقم الهيدروجيني‎
Caley ‏ملي لتر)‎ VO) 18086 ‏مولار) مما يؤدي إلى الحصول على راسب. تمت إذابة الخليط في‎ ‏محلول ملحي )£1 ملي لتر) وتجفيفه (1182807). أدى تبخير المواد‎ (i ‏باستخدام الماء )£1 ملي‎ - ٠ ‏ضغط منخفض إلى الحصول على ناتج تركيزء تمت_تنقيته بواسطة‎ db ‏المتطايرة في‎ ‏؛ الفصل التتابعي باستخدام صفر‎ silica gel ‏جم عمود‎ 6 (ISCO) ‏كروماتوجراف العمود‎ ‏م80/مركبات 65 ) للحصول على المنتج الوارد في العنوان (565,1 مجم؛‎ 7) + ve (TA ‏ناتج:‎ ‎2.06 (m, 1 H)2.14 — 1.87 (m, 1 H) 1.93 —d¢) 8 ppm 1.75 —1H NMR (400 MHz, DMSO ٠ - 3.59 (m, 4 H) 4.16 (m, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.16 = 2.43 (m, 6 H) 3.37 (m, 2H) 3.45 - 8.45 (m, — 7.35 (m, 4 H) 7.71 (dd, 1 H) 8.36 — 7.29 (m, 2 H) 7.29 =7.22 (m, 1 H) 7.23 2 H) .z 467 [M+H]"/LCMS: (ESD m
— Yo —
Vo ‏المركب الوسيط‎ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-y1)-N- (4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- nitrophenylsulfonyl)benzamide 0.0 ‎JTC‏ ‎2S‏ ‎oy |‏ ‎N‏ ‏40 ‏هه ‎Cl‏ ‏تم تحضير المنتج الوارد في العنوان ‎cane YE1,1)‏ ناتج: ‎(Ve‏ باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎YY‏ تم استخدام : ‎(R)-4-(4-((tert-Butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoic acid‏ ‎Ye‏ (المركب الوسيط ل ‎Yo.V‏ مجم و ملي مول) و ‎(R)-4-(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏(المركب الوسيط ‎VE‏ 179,0 مجمء؛ £9 + ملي مول) كمواد بادئة. تمت 485 المنتج الناتج بواسطة كروماتوجراف العمود ‎an) Y ASCO)‏ عمود ‎silica gel‏ ¢ الفصل التتابعي باستخدام صفر ->710 ‎((DCM/MeOH‏ للحصول على المنتج الوارد في العنوان.
7.7 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) ‏ة‎ ppm -0.24 (s, 3 H) -0.07 (s, 3 H) 0.84 (s, 9 H) 1.50 - 1.62 (m, 1 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 2.23 -2.49 (m, 6 H) 2.56 - 2.72 (m, 2 H) 3.18 (d, 2 H) 3.55 - 3.69 (m, 4 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.81 -3.90 (m, 1 H) 4.55 - 4.63 (m, 1 H) 6.78 (d, 2 H) 6.84 (d, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.17 -- 7.44 (m, 11 H) 7.59 (d, 3 H) 7.93 (dd, 1 H) 8.55 - 8.63 (m, 1 H) 8.77 (d, 1 H) 5 .z 984 ‏ق1.045:)2/ رتتطا‎ m 776 ‏المركب الوسيط‎ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2 -yD)methyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ٠١
NR
‏دقع‎ ,
F N
TO
0
N
\/ >r° oO" : ®
Cl ‏باستخدام نفس الإجراء المشابه‎ (% FY ‏تم تحضير المنتج الوارد في العنوان ( 4 مجم ناتج:‎ : ‏تم استخدام‎ . YY ‏لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط‎ (R)-4-(4-((tert-Butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2 -yDmethyl)piperidin-1-
9م76 ‎yl)benzoic acid‏ (المركب الوسيط ‎OY‏ أب ‎٠١‏ مجم ‎٠,‏ ملي مول) و ‎(R)-4-(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‏© (المركب الوسيط 4 ‎١١7‏ مجم ‎YY‏ ملي مول) كمواد بادئة. تمت تنقية المنتج الناتج بواسطة كروماتوجراق العمود ‎oa ¢ ISCO)‏ عمود ‎silica gel‏ ¢ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎0٠٠١+‏ ‎hexanes US 3/EtOAc |‏ ) ؛ للحصول على المنتج الوارد في العنوان. ‎1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 8ppm -0.24 (s, 3 H) -0.07 (s, 3 H) 0.85 (s, 9‏ ‎H) 1.38 (m, 2 H) 1.47 - 1.80 (m, 5 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.25 - 2.51 (m, 6 H) 2.57 -‏ ‎(m, 2 H) 2.99 - 3.15 (m, 2 H) 3.60 - 3.72 (m, 4 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 ٠٠١‏ 2.73 ‎(m, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 4.56 - 4.63 (m, 1 H) 6.59 - 6.66 (m, 1 H) 6.78 (d, 2 H)‏ ‎(m, 2 H) 7.20 (4, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 5 H) 7.53 - 7.65 (m, 3 H) 8.10 - 8.16‏ 7.15 - 7.06 ‎*(m, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H)‏ ‎.z 1071 [M+H]*/LCMS: (ESD) m‏ ‎٠‏ المركب الوسيط ‎2-(4'-chlorobiphenyl-2-yDacetonitrile YY‏ تم خلط ‎can 5,0 +) 2-(2-bromophenyl)acetonitrile‏ ¥0,0 ملي مول)؛ و
م١7‏ ‎4-chlorophenylboronic acid‏ )+¥ ,ء جم؛ ‎YV,0‏ ملي مول) و ‎v8 A) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ جم ‎١.47‏ ملي مول) مع ‎oY) toluene‏ ملي لتر) في دورق ثلاثي العنق سعته ‎You‏ لتر . تم إلحاق مكثف إرجاعي وتم تطهير الدورق باستخدام ‎nitrogen‏ . تمت إضافة محلول ماثي من ‎NayCO3;‏ ) ؟ مولارء 9 ملي لترء ‎oA‏ ملي © مول) بواسطة محقنة وثم تفريغ الهوا & واستبداله بال ‎nitrogen‏ . تم تسخين خليط التفاعل في درجة ‎Bhs‏ الإرجاع طوال ‎Gl‏ ثم تركه ليبرد في درجة الحرارة المحيطة. تم تقسيم الخليط بين 1411401 ماني مركز و ‎٠ ) EtOAc‏ ملي لتر لكل منها) ‎٠‏ ثم فصل الطور العضوي ‎organic phase‏ » وتجفيفه ‎«(MgSOy)‏ وترشيحه باستخدام تراب دياتومي وتم تبخير ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ‎٠‏ العمود ‎٠٠١ (ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ؛ صفرسه ‎IY‏ 06ت/مركبات وع0هة»«16 ) للحصول على المركب الوارد في العنوان )0,82 جم ناتج: 4 79). ‎ppm 3.91 (s, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 - 7.49‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d)‏ ‎*(m, 4 H), 7.50 - 7.59 (m, 3 H)‏ ‎[M+H]/LCMS: (EST) m‏ 228 2. ‎٠‏ المركب الوسيط ‎VA‏ ‎(R)-tert-butyl 4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidine-1 -carboxylate and‏ ‎(S)-tert-butyl 4-((4' -chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)pipetidine-1-carboxylate,‏
—_— Y ٠ q ‏اسم‎ ‎| ‏وخليط من المتشاكلات‎ ‏له اب‎
N N
Cl cl تم تعليق ‎AE) NaH‏ + جم؛ 770 مشتت من الزيت؛ ‎7١‏ ملي مول) في ‎DMF‏ )0,0 ملي لتر) © وتمت معالجة المعلق باستخدام ‎2-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)acetonitrile‏ (المركب الوسيط ‎VY‏ ‎5١‏ جم؛ ‎١7,9‏ ملي ‎(se‏ مما يؤدي إلى تحويل الخليط إلى اللون الأحمر. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وأثناء ذلك تمت ملاحظة راسب أكثر. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة صفرام وتمت إضافة ‎tert-butyl 4-iodopiperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ )4 0,0 جم؛ ‎١7,997‏ ملي مول) مع كمية زائدة من ‎DMF‏ )0,4 ملي لتر) لتسهيل ‎٠‏ التقليب. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة صفر م لمدة ساعتين ثم تم تركه ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة لمدة 77 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام 171,01 مائي مركز )04 ملي لتر) والماء )0 ملي لتر) واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ )¥ * 0 ملي لتر). تم غسل نواتج الاستخلاص باستخدام الما 4[ ) ‎١ On‏ ملي ‎(A‏ ¢ وتجفيفه ‎(MgSO4)‏ ¢ وترشيحه وتبخيره في ظل ضغط منخفض . تمت تتقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎77١0 (ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ؛ ‎BtOAc /Yo« jim 5‏ | مركبات 068ه»16 ) للحصول على المنتجات الواردة في العنوان في
— YY. — ‏صورة متشاكلات.‎ 1H NMR (400 MHz, 01150-8 ppm 0.73 (qd, 1 H), 1.06 - 1.20 (m, 2 H), 1.35 (5, 9
H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H), 2.54 - 2.69 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.85(d,1H),3.88-3.97 (m, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.42 - 7.48 (m, .1H),7.48-7.61 (m, 4 H) © .2 433 [M+Na]* [LCMS:(ESI) m ‏المركب الوسيط 4لا‎ ~ (R)-2-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)-2-(piperidin-4-yl)acetonitrile and )5(-2-)4- chlorobiphenyl-2-y1)-2-(piperidin-4-yl)acetonitrile, . ‏خليط من المتشاكلات‎ Ye 1 1
Cl Cl : ‏تم خلط‎ (R)-tert-butyl 4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidine-1-carboxylate and (S)-tert-butyl 4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidine-1-carboxylate,
Y,» ) DCM ‏ملي مول) مع‎ y, YY cana 0+) (YA ‏خليط من المتشاكلات (المركب الوسبط‎ ١١
‎7١١ -‏ - ملي لتر) ‎Y) MeOH‏ ).+ ملي لتر) ومعالجته ب ‎TFA‏ (7,0 ملي لتر). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة ومن ثم تمت إزالة المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض. تم خلط الخليط الناتج بالماء ‎Von)‏ ملي لتر) وتحويله إلى قاعدة (- رقم هيدروجيني ‎)١١ pH‏ بواسطة إضافة أجزاء صغيرة من ‎KoCOs‏ صلب؛ مع التدويم بحذر (ولكن بقوة بشكل أساسي). تم © استخلاص الخليط الغائم الناتج باستخدام ‎Vo 7# F) DCM‏ ملي_لتر)؛ وتم ‎due‏ نواتج الاستخلاص المجمعة بالماء ‎Yo)‏ ملي لتر)ء وتجفيفها (04850)؛ وترشيحها وتبخيرها في ظل ضغط منخفض للحصول على المنتجات الواردة في العنوان ‎VAY)‏ مجم؛ ناتج: كمي) في ‎Bsa‏ ‏متشاكلات. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 ppm 0.75 (qd, 1 H), 1.02 - 1.15 (m, 2 H), 1.57 - 1.66‏ ‎(m, 1 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 2.18 (td, 1 H), 2.32 (td, 2 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 2.83 - Ve‏ ‎(m, 1 11(, 3.80 )0 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.53‏ 291 ‎(m, 3 H)‏ 7.59 -* يوضح ال ‎FTIR‏ شد ‎nitrile‏ عند 77 7/سم. المركب الوسيط ‎Av‏ ‎(R)-tert-butyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoate and Yo‏ ‎(S)-tert-butyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoate,‏ خليط من المتشاكلات
‎7١١7 -‏ — ‎YT 3‏ 0 ‎N‏ ¢ ‎cl ®‏ رر 0 تمت إضافة : ‎(R)-2-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)-2-(piperidin-4-yl)acetonitrile and (S)-2-(4'-‏ ‎chlorobiphenyl-2-y1)-2-(piperidin-4-yl)acetonitrile‏ ‎adic ©‏ من المتشاكلات (المركب الوسيط ‎١97,4 VA‏ مجم؛ ‎٠.17‏ ملي مول) إلى خليط من : ‎٠,79 cane 197,7( tert-butyl 4-fluorobenzoate‏ ملي مول) في ‎DMSO‏ )1,+ ملي لتر)؛ و0108 ‎TY)‏ )+ ملي ‎«Al‏ 1,44 ملي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند درجة حرارة ١7١١م‏ لمدة ‎A‏ ساعات؛ ومن ثم تمت إضافة كمية إضافية من ‎VY), +) zert-butyl 4-fluorobenzoate‏ مجم) وتمت متابعة التسخين لمدة ‎YE‏ ساعة إضافية. تمت إضافية كمية إضافية من ‎DIPEA‏ ‎٠‏ (15, ملي لتر) وتمت متابعة التسخين لمدة 48 ساعة أخرى. تم تخفيف الخليط باستخدام ممع ‎٠‏ ملي لتر)؛ وغسله بالماء (؟ ‎Vo x‏ ملي لتر) ومحلول ملحي ‎Vo)‏ ملي لتر)؛ وتجفيفه ‎(MgSO4)‏ ؛ وترشيحه وتبخيره في ظل ضغط منخفض. تمت 480 ‎ol‏ التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ ¢ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ صفر-ه٠‏ 77 الفصل التتابعي باستخدام ‎EtOAc‏ [ مركبات ‎hexanes‏ ( للحصول على المنتجات الواردة في العنوان ) 1 مجمء ناتج: ‎(AY |‏ في صورة متشاكلات. ‎ppm 0.90 - 1.02 (m, 1 H), 1.21 - 1.39 (m, 2 H), 1.49‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-dg)‏
(s, 9H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 1 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 3.74 (d, 1 H), 3.89 (d, 2 H), 6.86 (d,2 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.46 (td, 1 H), .7.50 - 7.57 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H) .z 487 [M+H]T/LCMS: (ESI) m
Chiralpak ‏كيرالي»؛ (عمود‎ SFC ‏و5 للمنتج الوارد في العنوان باستخدام‎ R ‏تم فصل المتشاكلات‎ © ‏والمركب الوسيط 7 في صورة متشاكلات مفصولة إلى‎ AY ‏؛» للحصول على المركب الوسيط‎ (IA ‏15مم؛ © ميكرو‎ ١ X 7١ ‏أبعاد العمود:‎ dimethylethylamine 7 +,1/ methanol 776 ‏المُعيل:‎ ‎0 ‏معدل التدفق (ملي لتر/دقيقة):‎ Ve
Yoo: (LY) ‏ضغط الخروج‎ 7٠١ ‏الكشف (نانو متر):‎ ‏(مركب الفصل التتابعي الأول)‎ AY ‏المركب الوسيط‎ (R)-tert-butyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoate ‏كان لمركب الفصل التتابعي الأول زمن الاحتجاز يبلغ 4,67 دقيقة.‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, ‏ة (وة-101150‎ ppm 0.89 - 1.02 (m, 1 H), 1.21 - 1.39 (m, 2 H), 1.49 (s, 9H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 1 H), 2.65 - 2.77 (m,
- ١٠5 - 1H), 3.74 (d, 1 H), 3.84 - 3.94 (m, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 2 H). .z 487 [M+H]T/LCMS: (ESI) m ‏(مركب الفصل التتابعي الثاني)‎ AY ‏المركب الوسيط‎ © (S)-tert-butyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoate ‏دقيقة.‎ ١7,526 ‏كان لمركب الفصل التتابعي الثاني زمن الاحتجاز يبلغ‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) ‏ة‎ ppm 0.96 (qd, 1 H), 1.21 - 1.39 (m, 2 H), 1.49 (s, 9
H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.58 (td, 1 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 3.84 - 3.94 (m, 2 H), 6.87 (d, 2 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), Ve 7.46 (td, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H) .2 487 [M+H]T/[LCMS: (ESI) m
AY ‏المركب الوسيط‎ (R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1 -yl)benzoic acid and (S)-4- (4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid hydrochloride Vo salts,
‎١١0 —‏ — ا , 0 ‘ ‎N N‏ ‎HCI HCI‏ ‎C‏ ~ زر ~ ‎Cl Cl‏ تمت إذابة : ‎(R)-tert-Butyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoate and‏ ‎(S)-tert-butyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoate ©‏ خليط من المتشاكلات (المركب الوسيط بل ‎١١5‏ مجم 4 ملي مول) في ‎Y,+) DCM‏ ملي ‎MeOH (A‏ )5+ ملي لتر) ومعالجته ب ‎٠0( TFA‏ ملي ‎«il‏ 75,97 ملي مول). تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎To‏ دقيقة بعد ذلك تم تبخير المذيب ‎Solvent‏ في ظل ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية على نحو متعاقب وتبخيرها إلى الجفاف ‎DCM s toluene‏ ‎٠‏ للحصول على أملاح ‎Y01),Y) 5ylalidll trifluoroacetate‏ مجم). تمت إذابة المادة في ‎MeOH‏ )1 ملي لتر)؛ وتمت إضافة ؟ مولار من 1101 في إيثر ) ‎Y‏ ملي لتر) ‎٠.‏ بعد تقليب المحلول لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق؛ تمت إزالة المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض للحصول على المنتجات الواردة في العنوان ‎YAY)‏ مجمء ناتج: ‎(AAD‏ في صورة متشاكلات. ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) & ppm 0.89 - 1.08 (m, 1 H), 1.19 - 1.45 (m, 2 H), 1.71 -‏ ‎(m, 1 H), 1.89 - 2.07 (m, 1 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 3.66 - Yo‏ 1.85
3.80 (m, 1 H), 3.82 - 3.94 (m, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.35 (d,2 H), 7.40 - .7.50 (m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 3 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 (d, 2 H) 2431 [M+H]/LCMS: (ESD) m
Af ‏المركب الوسيط‎ (R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1 -yl)benzoic acid, © hydrochloride salt 001 ْ HCI fs
Ci ‏ثم الحصول على المنتج الوارد في العنوان )° كه مجم؛ ناتج: كمي) باستخدام نفس الإجراء المشابه‎ : ‏تم استخدام‎ AY ‏لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط‎ (R)-tert-Butyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoate ٠١ ‏ملي مول) كمادة بادئة.‎ ٠,١١ Cana Yo V,A GAD ‏(المركب الوسيط‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 0.97 (qd, 1 H), 1.21 - 1.42 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.69 - 2.80 (m, 1 H), 3.68 - 3.79 (m, 1H), 3.83 - 3.93 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.49 - 7.56
— ١ - “(m, 3 H), 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.72 (d, 2 H) .z 431 [M+H]/LCMS: (ESD) m
Ao ‏المركب الوسيط‎ «(S)-4-(4~((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid,
HCl ‏ملح‎ © 1 .
N
HCI
2 IC
Ci ‏مجم؛ ناتج: كمي) باستخدام نفس الإجراء المشابه‎ Y10) ‏تم الحصول على المنتج الوارد في العنوان‎ : ‏تم استخدام‎ AY ‏لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط‎ (S)-tert-Butyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoate
Adal ‏ملي مول) كمادة‎ ٠ Y ١ ‏مجم؛‎ ٠١غ‎ AY ‏(المركب الوسيط‎ Ye. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 0.90 - 1.03 (m, 1 H), 1.21 - 1.40 (m, 3 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.69 - 2.80 (m, 1 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 3.84 - 3.95 (m, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.45 (td, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 2 H)
‎١ -‏ — ‎[M+H]"[LCMS:(ESI) m‏ 2431. المركب الوسيط ‎AT‏ ‎(S)-N-ethyl-N-(morpholin-3-ylmethyl)ethanamine hydrochloride salt‏ ‎HCI‏ ‎N‏ ‎CY‏ ‎oo ~‏ © الخطوة ‎:١‏ تمت معالجة محلول من : ‎Fe ) -tert-butyl 3-(aminomethyl)morpholine-4-carboxylate‏ , موا ‎١ (S) butyl 3-(ami hyl) holine-4-carboxyl‏ جم؛ 54,17 ‎dee he‏ ‎Yo) MeOH, 4‏ ملي لتر) باستخدام ‎acetaldehyde‏ )€ 70 جم؛ 5,17 ملي مول). تم تقليب خليط ‎dela)‏ عند ‎pha dap‏ صفرام ‎A383 ١5 ad‏ وتمت إضافة ‎sodium‏ ‎١١,97 can Y, £04) triacetoxyborohydride‏ ملي مول) في وقت واحد. تم تقليب الخليط الناتج ‎٠‏ المدة ‎YE‏ ساعة وتم تخفيف الخليط باستخدام ‎DCM‏ )10 ملي لتر) وغسله باستخدام ‎sodium‏ ‎Jl bicarbonate |‏ مركز ‎V0)‏ ملي لتر). تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎sodium sulfate‏ ؛ وترشيحه؛ وتركيزها تحت ضغط للحصول على مادة متبقية تمت تتقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎VY ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ؛ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎IY ve‏ ‎(DCM (4 MeOH‏ للحصول على : ‎3-((diethylamino)methyl)morpholine-4-carboxylate Yo‏ ازاط+22-(؟5) (المركب الوسيط ‎AT‏ ‏الخطوة ‎.)١‏ ‎.z 273 [M+H]'[LCMS: (ESD) m‏ الخطوة ‎:Y‏ تمت إذابة ‎(S)-tert-butyl 3-((diethylamino)methyl)morpholine-4-carboxylate‏
‎1٠9 -‏ - (المركب الوسيط ‎AT‏ الخطوة ‎)١‏ باستخدام ‎٠١( (DCM/TFA‏ ملي لترء ‎1:١‏ حجم/حجم) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض وتمت معالجة ناتج التركيز باستخدام ؛ مكافيء من 1161 في ‎dioxane‏ )© ملي لتر)؛ وتقليبه لمدة ‎٠١‏ دقائق وتمت إزالة المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض. تم سحق المادة © شبه الصلبة الناتجة باستخدام ‎١ XY) diethyl ether‏ ملي ‎«(JU‏ وترشيحها وتجفيفها للحصول على المنتج الوارد في العنوان )10+ جم؛ ناتج: ‎(ZY‏ ‎[M+H]"[LCMS: (ESI) m‏ 173 2. المركب الوسيط ‎IAT‏ ‏تم أيضاً تحضير المركب الوسيط ‎AT‏ وفقاً للإجراء التالي: . ‎HCI‏ ‏ب سا ‏. له الخطوة ‎:١‏ إلى محلول من ‎(S)-tert-butyl 3-(aminomethyl)morpholine-4-carboxylate‏ (متوفر تجارياًء 0.717 ‎YAY can‏ ملي مول) في ‎YA) dichloromethane‏ ملي لتر) تم على نحو متعاقب إضافة ‎pyridine‏ )0,+ ملي ‎VY «il‏ ملي مول) ‎+,Y0) acetyl chloride y‏ ملي لتر 4 ملي مول). بعد ‎Vo‏ دقيقة تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎idle sodium bicarbonate‏ ‎¥) ethyl acetate ‏مائي مشبع. تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ sodium chloride 5 ‏مشبعة‎ ٠ ‏وترشيحهاء‎ sodium sulfate ‏مرات)؛ وبعد ذلك تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام‎ ‏وتركيزها في ظل ضغط منخفض.‎
ASCO) ‏ذو اللون الأصفر الفاتح الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف الوميض‎ call ‏تمت تتقية‎
‎SiO,‏ صفر =+ ‎٠١ 30d ethyl acetate 8 methanol ZY‏ دقائق) للحصول على : ‎VED ) (S)-tert-butyl 3-(acetamidomethyl)morpholine-4-carboxylate‏ ,+ جم؛ ناتج: كمي تقريباً؛ المركب الوسيط ‎TAT‏ الخطوة ‎.)١‏ ‎1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) § 5.85 (br. s., 1H), 3.92 - 4.26 (m, 2H), 3.67 -‏ ‎(m, 3H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.46 (dt, 1H), 3.09 - 3.32 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.49 ©‏ 3.91 ‎(s, 9H)‏ ‎[M+H]*/LCMS: (ESI) m‏ 2259 الخطوة 7: إلى محلول تم نزع الغاز منه من : ‎ (S)-tert-butyl 3-(acetamidomethyl)morpholine-4-carboxylate‏ (المركب الوسيط “ها ‎٠‏ الخطوة )6 2,19 جم؛ 7,18 ملي مول) ‎Yo) DMF‏ ملي لتر) تم على نحو متعاقب إضافة ‎ iodoethane‏ (797, ملي لترء 16,06 ملي مول) و7180 ‎sodium hydride‏ .في زيت معدني ‎aa ,11(‏ 7,14 ملي مول) في ‎sia‏ واحد. بعد 10 دقيقة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وغسله باستخدام الماء (مرتين) . تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ؛ بعد ذلك تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎Al sodium chloride‏ مشبع. تتم تجفيف الطبقات العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ ؛ وترشيحهاء وتركيزها في ظل ضغط تمت ‎AEE‏ الزيت ذو اللون الأصفر الفاتح الناتج بواسطة عمود كروماتوجراف الوميض (:6:0؛ ‎ethyl acetate ZY v= sia (ISCO‏ في مركبات ‎hexanes‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم ‎methanol / ٠‏ في ‎(Fila © 52d ethyl acetate‏ للحصول على : ‎+,0AT) (S)-tert-butyl 3-(N-ethylacetamido)methyl)morpholine-4-carboxylate | ٠‏ جم
‎yyy -‏ — ناتج: ‎VT‏ المركب الوسيط ‎FAT‏ الخطوة ‎AY‏ ‎IH NMR (300 MHz, DMSO-dg, 87 °C) 584.07 (br. s., 1H), 3.80 (d, 1H), 3.05 - 3.74 (m,‏ ‎3H) |‏ ب 1.10 ‎9H), 2.00 (s, 3H), 1.38 - 1.46 (m, 9H),‏ ‎[M+H]+/LCMS: (ESI) m‏ 2287 © الخطوة ؟: إلى محلول من : ‎(S)-tert-butyl 3-((N-ethylacetamido)methyl)morpholine-4-carboxylate‏ (المركب الوسيط تم الخطوة 7 0.04 ‎١.٠4 cpa‏ ملي مول) 5 ‎oY) diphenylsilane‏ ,+ ملي لترء ‎YA‏ + ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ (1,745 ملي لتر) في درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎carbonyltris(triphenylphosphine)rhodium(I)hydride‏ ) 717 مجمء ‎LAA‏ ميكرو مول). بعد ‎٠١‏ اندفاع موجز من انبعاث الغازء تم تقليب التفاعل الأصفر الحالي لمدة ‎7٠0‏ دقيقة ثم تم إخماده باستخدام ‎١‏ مكافيء من ‎hydrogen chloride‏ مائي. تم استخلاص الخليط ‎«ANG‏ وتم تحويل الطبقة الماثية إلى قاعدة باستخدام ‎JAR‏ من ‎sodium hydroxide‏ مائي. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎¢(€x) ethyl acetate‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎sodium‏ ‎sulfate‏ ¢ وترشيحها ¢ وتركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على : ‎can ٠ YA) (S)-tert-butyl 3-((diethylamino)methyl)morpholine-4-carboxylate ١‏ ناتج: كمي تقريباً) (المركب الوسيط ‎(TAT‏ الخطوة ‎AF‏ ‎(d, 1H), 3.58 - 3.82 (m, 3H), 3.29 -‏ 3.98 ة ‎NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d)‏ زا ‎(m, 2H), 2.90 - 3.04 (m, 1H), 2.71 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.63 (m, 4H), 2.21 (d,‏ 3.46 ‎1H), 1.36 - 1.42 (m, 9H), 0.87 - 1.01 (m, 6H)‏
‎77١ -‏ ‎[M+H]T/LCMS: (ESD) m‏ 273 2. الخطوة 4 : ‎A) (S)-tert-butyl 3-((diethylamino)methyl)morpholine-4-carboxylate‏ 4 جم ‎١,18‏ ‏ملي مول المركب الوسيط ‎GAT‏ الخطوة 7( تمت إضافة 737 بالوزن من ‎hydrochloric‏ ‏© الماء )0 ‎١‏ ملي لترء ‎١5,860‏ ملي مول). بعد توقف إنبعاث الغازنء ثم تركيز الخليط في ظل ضغط منخفض. تمت معالجة المادة المتبقية الصفراء الناتجة باستخدام 70 ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ وتمت إعادة تركيزها (؟ مرات) للحصول على : ‎(S)-N-ethyl-N-(morpholin-3-ylmethyl)ethanamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎AT‏ ‏ناتج: كمي تقريباً). ‎(dd, 1H), 3.99 - 4.13 (m, 2H), 3.79 - 3.96 Ve‏ 4.20 ة ‎'H NMR (300 MHz, METHANOL-d4)‏ ‎.(m, 2H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.27 - 3.54 (m, 6H), 1.43 (t, 6H)‏ ‎[M+H]*/LCMS: (ESD) m‏ 2173 المركب الوسيط ‎AY‏ ‎4-((R)-4~(()-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-4-oxo-1 -(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ١‏ 9" لب ل د ‎F—~—8=0‏ ‎F‏ ‎LC‏ ‎H,N 5 0‏ ‎NE,‏ 17 8 0
‎77١ -‏ إلى محلول من : ‎(R)-4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino) butanoic‏ ‎acid‏ ‏(المركب الوسيط 6 ‎٠0‏ مجمء ‎٠٠١‏ ملي مول)؛ و ‎(S)-N-ethyl-N-(morpholin-3-ylmethyl)ethanamine hydrochloride ©‏ (المركب الوسيط ‎AT‏ ‏© مجمء ‎١,١‏ ملي مول)؛ 5 ‎١,077( DIPEA‏ ملي لترء ‎Tye)‏ ملي مول)؛ في ‎DMA‏ )© ملي لتر) تمت إضافة ‎f oA) HATU‏ مجمء ‎٠,٠١‏ ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام ‎٠ ) ethyl acetate‏ ملي لتر). تم غسل الخليط بشكل متعاقب باستخدام ‎١‏ مولار من ‎sodium bicarbonate‏ مائية؛ 5 ‎dade sodium bicarbonate‏ ‎ye‏ ومحلول ملحي. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎sodium sulfate‏ ¢ وترشيحه؛ وتركيزه في ظل ضغط منخفض ‎٠.‏ ثمت تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎١ 2٠١004 /7٠٠0>-‏ مولار من ‎ammonia‏ في 1 في ‎DCM‏ لمدة ‎Y¢‏ دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان ) ‎YAS‏ مجم؛ ناتج: ‎(%oA‏ ‎٠‏ ص بقع ‎[M+H]T/[LCMS:‏ 653 2 المركب الوسيط ‎A‏ ‎4-((R)-4-((S)-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏
‎١١754 —‏ ‎NB‏ ‎ron JO‏ ‎F N‏ ‎re‏ ‏ب ‎"sg‏ ‎Cy NEt,‏ 0 0 تم تقليب خليط من : ‎4-((R)-4-((S)-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‏5 (المركب الوسيط ‎Ye AV‏ مجم؛ء 4,00 ملي مول) ‎Vs‏ مولار من معقد ‎—borane‏ ‎tetrahydrofuran ْ‏ .في ‎VY) THF‏ ميكرو لترء 1,19 ملي مول) في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V1‏ ساعة. تمت معالجة خليط التفاعل بحذر باستخدام ‎MeOH‏ )© ملي لتر) ‎HCL‏ مركز ‎١(‏ ملي لتر). تم تسخين الخليط في درجة ‎Av Bla‏ م لمدة ؟ ساعات؛ وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ يبلغ ‎٠١‏ باستخدام ؛ مكافيء من ‎sodium carbonate | ٠‏ مائية. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ ) 5 ملي لتر)؛ وغسله بشكل متعاقب بالماء )104 ملي لتر) ومحلول ملحي (0 ‎١٠5‏ ملي لتر)ء وتجفيفه باستخدام ‎sodium sulfate‏ « وترشيحه»؛ وتركيزه في ظل ‎oa ca. 1 “a‏ تمت تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎[MeOH 27.+- Vo‏ 0014 لمدة ‎VO‏ دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان ‎VT)‏ مجم ناتج: 7797). ‎ppm 0.79 (t, 6 H) 1.53 - 1.69 (m, 1 H)‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, METHANOL-d)000‏
١0 1.91 - 2.45 (m, 11 H) 2.63 - 2.87 (m, 2 H) 2.98 - 3.24 (m, 5 H) 3.43 (ddd, 1 H) 3.60 (dt, 1H) 3.68 (dd, 1 H) 3.87 - 4.05 (m, 1 H) 6.68 (d, 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 3 H) 7.26 - 7.39 «(m, 2 H) 7.75 (dd, 1 H) 8.04 (d, 1 H) .2 639 [M+H]T/LCMS: (ES) m
A ‏المركب الوسيط‎ © 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2 -yDmethyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-((S)-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2 -ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ‏و“‎ ‏ن د-قع‎ 2
F N
(TC
Ox N = 0 0 ‏الس‎ N ‏لاوط‎ 7
N
‏م‎ ‎XC ‎pe ‎: ‏تتم تقليب محلول من‎ ٠ (R)-4-(4-((tert-butyldimethylsilyloxy)(4' -chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1- yD)benzoic acid ‏ملي مول) 6و‎ ٠ ‏مجم‎ ٠١١ YY ‏(المركب الوسيط‎
4-((R)-4-((S)-3- ((diethylamino)methyl)morpholino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)؛‎ A ‏مجم؛‎ YA) EDC ‏مجم؛ ا ملي مول)؛‎ ١١ AA ‏(المركب الوسيط‎
DCM s ‏ملي مول)‎ ١٠8 ‏ملي لترء‎ 67 A) TEA ‏ملي مول)»‎ +8) cana 4 ,Y) DMAP 5 ‏ملي‎ 04) DOM ‏طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل مع‎ (A ‏ملي‎ 0) © ‏ملي لتر) ومحلول ملحي )00 ملي لتر). تم تجفيف‎ ٠٠١ XY) ‏لتر) وغسله بشكل متعاقب بالماء‎ ‏؛ وترشيحه؛ وتركيزه في ظل ضغط‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎ organic phase ‏الطور العضوي‎ ‏الفصل التتابعي باستخدام‎ (ISCO) ‏ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود‎ A ‏منخفض. تمت‎ ‏مجم؛‎ ٠١ ) ‏دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان‎ ١9 ‏لمدة‎ DCM/MeOH ‏صفر ه.أ‎ 0 ‏ناتج: م‎ Yo 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) 8 ppm 0.00 (s, 3 H) 0.17 (s, 3 H) 1.09 (s, 9H) 1.19 (t, 6 H) 1.51 (br. s., 5 H) 1.69 - 1.93 (m, 2 H) 1.92 -2.05 (m, 1 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 2.41 - 2.53 (m, 1 H) 2.59 - 3.05 (m, 11 H) 3.30 (t,2 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.92 (d, 3 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.10 - 4.24 (m, 1 H) 4.84 (br. s., 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.00 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7. 13 (d, 1 H) 7.36 (dd, 1 H) 7.40 Yo --7.72 (m, 11 H) 7.76 - 7.88 (m, 1 H) 7.95 (d, 2 H) 8.24 (s, 1H)8.53(d, 1 H) .z 1156 [M+H] */LCMS: (ESI) m
Ve ‏المركب الوسيط‎ (R)-N-ethyl-N-(morpholin-3 -ylmethyl)ethanamine hydrochloride salt
‎١١7١ -‏ ‎HCI‏ ‎N‏ ‏277 ( ب الى الخطوة ‎:١‏ تمت معالجة محلول من : ‎(R)-tert-butyl 3-(aminomethyl)morpholine-4-carboxylate‏ (متوفر تجارياًء ‎cae YOu‏ ا ملي مول) ‎V) DOM‏ ملي لتر) عند درجة حرارة صفر م باستخدام ‎acetaldehyde‏ (1167 ملي © لترء ‎YAR‏ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة صفرام لمدة 10 دقيقة وتمت إضافة ‎sodium triacetoxyborohydride‏ (117 مجم ‎YAY‏ ملي مول) في وقت واحد. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎YE‏ ساعة وتم تخفيف الخليط باستخدام ‎٠١‏ ملي لتر من ‎٠١( DCM‏ ملي لتر) وغسله باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مائي مركز ‎Yo)‏ ملي لتر). تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎sodium sulfate‏ » وترشيحه وتركيزه تحت ضغط للحصول على : ‎(R)-ter-butyl 3-((diethylamino)methyl)morpholine-4-carboxylate | ٠‏ (المركب الوسيط 60؛ الخطوة ‎)١‏ ‎.z 273[M+H]" [LCMS: (ESI) m‏ الخطوة ‎:١‏ تمت إذابة : ‎(R)-tert-butyl 3-((diethylamino)methyl)morpholine-4-carboxylate‏ (المركب الوسيط ‎(Ar‏ ‎\o‏ الخطوة ‎)١‏ باستخدام 004/178 ( + ملي لترء ‎1:١‏ حجم/حجم) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض وتمت معالجة ناتج التركيز باستخدام ؛ مكافيء من ‎HCL‏ في ‎dioxane‏ (؟ ملي لتر)» وتقليبه لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق وتمت إزالة المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض. تم سحق المادة شبه الصلبة الناتجة
‎—YYA -‏ باستخدام ‎٠١ XY) diethyl ether‏ ملي ‎(J‏ وتجفيفها للحصول على المنتج الوارد في العنوان ‎VE 4)‏ مجم ناتج: ‎(Joh‏ ‎.z 173 [M+H]T/LCMS: (ES) m‏ © المركب الوسيط ‎9١‏ : ‎4-((R)-4-((R)-3 ~((diethylamino)methyl)morpholino)-4-oxo-1 -(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‎RQ‏ ‎on JO‏ ‎Cs‏ ‎HoN “g7 0‏ ‎No‏ 0 0 ‎J “NE,‏ ( 0 إلى محلول من : ‎(R)-4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino) butanoic ٠١‏ ‎acid‏ ‏(المركب الوسيط ‎Oar (A‏ مجم؛ يبل ملي مول)؛ و ‎(R)-N-ethyl-N-(morpholin-3-ylmethyl)ethanamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎Ar‏ ‏خأ مجم؛ ميا ملي مول) ‎Ye) ) DIPEA‏ ملي لترء ا ,£ ملي مول) في ‎DMA‏ (5 ملي ‎٠١‏ لتر) تمت إضافة ‎R oA) HATU‏ مجم؛ ‎٠,٠١‏ ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة في
‏الخليط بشكل‎ Jue ‏ملي لتر). تم‎ ٠ ) ethyl acetate ‏درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام‎ ‏مشبعة‎ sodium bicarbonate s ‏مائية»‎ sodium bicarbonate ‏مولار من‎ ١ ‏متعاقب باستخدام‎ ‏وترشيحه؛‎ « sodium sulfate ‏باستخدام‎ organic phase ‏ومحلول ملحي. تم تجفيف الطور العضوي‎
ISCO) ‏ضغط منخفض. تمت تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود‎ Jb ‏وتركيزه في‎ ‏في‎ MeOH ‏في‎ ammonia ‏مولار من‎ ¥ ZY [DCM 7) + vem ‏الفصل التتابعي باستخدام صفر‎ © .)77 0,5 ‏مجم؛ ناتج:‎ Yoo) ‏دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان‎ Y£ ‏لمدة‎ 41 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) ‏ة‎ ppm 0.75 - 1.06 (m, 6 H) 2.32 - 2.67 (m, 6 H) 2.69 - 2.89 (m, 3 H) 3.11 - 3.42 (m, 7 H) 3.45 - 3.57 (mn, 1 H) 3.67 - 3.92 (m, 3 H) 4.26 (d,2 H) 6.73 (d, 1 H) 7.08 - 7.26 (m, 3 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 7.65 - 7.83 (m, 1 H) 7.96 --8.12(m, 1 H) ٠١ .2 653 [M+H]"/LCMS: (ESI) m
AY ‏المركب الوسيط‎ 4-((R)-4~((R)-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide yo
NE
‏مط‎ ‎ore ‎HoN ‎Jo N
C J NEt,
— YY. —
تم تقليب خليط من : ‎4-((R)-4-((R)-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-4-oxo-1 -(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ©‏ (المركب الوسيط ‎١‏ + 00 مجمء؛ ‎(dee Le VY‏ و١‏ مولار من معقد ‎—borane‏ ‎TTY ) tetrahydrofuran‏ ميكرو لترء 0,17 ملي مول) في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة.
تمت معالجة خليط التفاعل بحذر باستخدام ‎MeOH‏ )© ملي لتر) ‎HCL‏ مركز ‎١(‏ ملي لتر). تم
‎٠‏ تسخين الخليط في درجة حرارة ‎Av‏ م لمدة ‎١‏ ساعات؛ وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني 11م إلى رقم هيدروجيني يبلغ ‎٠١‏ باستخدام ؛ مكافيء من ‎sodium carbonate‏
‏ماثية. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎Tov) ethyl acetate‏ ملي لتر)؛ وغسله بشكل متعاقب بالماء
‎Vor) |‏ ملي لتر) ومحلول ملحي ‎٠50(‏ ملي لتر)؛ وتجفيفه باستخدام ‎sodium sulfate‏ ¢ وترشيحه؛ وتركيزه في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏
‎٠‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎IY ve‏ 71 لمدة ‎Vo‏ دقيقة) للحصول على المنتج
‏الوارد في العنوان ‎V+)‏ مجم ناتج: ‎(om‏
‎1H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ‏صومة‎ 0.79 - 0.91 (m, 6 H) 1.54 - 1.74 (m, 1 H)
‎1.89 - 2.07 (m, 1 H) 2.13 - 2.48 (m, 10 H) 2.58 (ddd, 1 H) 2.75 (ddd, 1 H) 3.02 - 3.24
‎(m, 3 H) 3.36 (dd, 1 H) 3.46 - 3.65 (m, 3 H) 3.95 (dd, 1 H) 6.74 (d, 1 H) 7.08 - 7.26 (m,
3H) 7.26 - 7.38 (m, 2 H) 7.78 (dd, 1 H) 8.04 (d, 1 H) .z 639 [M+H]"/LCMS: (ESD) m
AY ‏المركب الوسيط‎ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2 -yDmethyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-((R)-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- | © (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide
RQ
F—~—8=0 1 ‏س1‎ ‎F N 8
P= 0 0 = 0
N
‏ل‎ ‎7 ~ ®
Cl ‏ناتج: £00( باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك‎ cana ٠٠١( ‏تم تحضير المنتج الوارد في العنوان‎ : ‏الذي ثم وصفه لتخليق المركب الوسيط فى ثم أستخدام‎ (R)-4-(4-((tert-Butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1 - ٠١ yhbenzoic acid ‏مجم؛ 7 ملي مول) و‎ AL AY ‏(المركب الوسيط‎ 4-((R)-4-((R)-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-
- ١7١ - (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ‏تمت تنقية المنتج الناتج بواسطة‎ Adak ‏ملي مول) كمواد‎ ٠,17 ‏مجم؛‎ ٠٠١ AY ‏(المركب الوسيط‎ ١9 ‏لمدة‎ DCM/MeOH / ١. ‏الفصل التتابعي باستخدام صفر‎ ISCO) ‏كروماتوجراف العمود‎ . ‏دقيقة)؛ للحصول على المنتج الوارد في العنوان‎ 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) ‏ة‎ ppm 0.00 (s, 3 H) 0.17 (s, 3 H) 5 1.09 (s, 9 H) 1.29 (t, 6 H) 1.40 - 1.69 (m, 4 H) 1.71 - 1.92 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 224 (s, 1 H) 2.58 (br. s., 3 H) 2.71 - 3.09 (m, 10 H) 3.35 (dd, 2 H) 3.71 (br. s., 3 H) 3.84 (br. s., 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.16 - 4.30 (m, 1 H) 4.76 - 4.96 (m, 1 H) 6.76 - 7.11 (m, 5 H) 7.36 (dd, 1 H) 7.41 - 7.70 (m, 13 H) 7.74 - 7.87 (m, 1 H) 7.91 (d, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 8.53 (d, 1 H)z LCMS: (ESI) m/z 1158 [7 Ye 44 ‏المركب الوسيط‎ (R)-tert-Butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate and (S)- tert-butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate ‏خليط من المتشاكلات‎
BocN “TH \
OTBDPS OTBDPS yo ‏ملي‎ ١77 can 4,0 TY) DMAP 5 ‏ملي مول)‎ VAY ‏ملي لترء‎ 7١ ¥) pyridine ‏تمت إضافة‎ : ‏مول) إلى محلول من‎
‎١7١ -‏ ‎(R)-tert-butyl 2-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate and (S)-fert-butyl 2-‏ ‎(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate‏ ‏» خليط من المتشاكلات (متوفر تجارياًء 0,878 ‎Y,0A can‏ ملي ‎(se‏ في 0014 ‎EA)‏ ملي لتر) في درجة الحرارة المحيطة. تمت إضافة ‎tert-Butylchlorodiphenylsilane‏ (240ا» ملي © لترء ‎Tod‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة ‎Ba‏ الغرفة طوال الليل. تم تركيز الخليط في ظل ضغط منخفض وتمت تتقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(ISCO)‏ ‏الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎hexanes US o/EtOAc /0٠٠.١>-‏ ) للحصول على المنتجات الواردة في العنوان في صورة متشاكلات 90 ‎٠ ,Ao‏ جم ناتج: 0 ‎LCMS: (ESD) m/z 456 [M+H]H‏ ‎٠‏ المركب الوسيط 15 مركب : ‎R)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine compound and )3(-2-))677‏ ‎butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine hydrochloride‏ خليط من المتشاكلات ‎HN HN‏ ‎vd CJ HCl‏ ; 0 ‎HCI X‏ ‎OTBDPS OTBDPS Vo‏ تمت إضافة 1101 (؛ مولار في ‎«dioxane‏ 7,74 ملي لترء 97,77 ملي مول) بالتنقيط إلى محلول من :
‎١١75 -‏ ‎(R)-tert-Butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate and (S)-‏ ‎tert-butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate‏ خليط من المتشاكلات (المركب الوسيط 648 ‎VAY aa + A0‏ ملي ‎(dss‏ في ‎Y,4A) DCM‏ ملي ‎fA‏ وتم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7٠‏ دقيقة. تمت إزالة المواد © المتطايرة في ظل ضغط منخفض للحصول على المتتج الوارد في العنوان في صورة متشاكلات ‎VY)‏ ,+ جم؛ ناتج: كمي). ‎LCMS: (ESI) m/z 356 [MAH]‏ المركب الوسيط 16 ‎4-((R) -4-((R)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-4-oxo-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide and 4-‏ ‎((R)-4-((S)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-4-oxo-1- Yo‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‎RS RQ‏ دقح ‎F——S=0‏ ‎Ps‏ لي د 5 ‎HoN 0 0 H,N 0 0‏ ‎“oro "orn‏ — ماي ‎TBDPSO._‏ ‏تمت إضافة : ‎(R)-4-(phenylthio)-3 -(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanoic‏ ‎acid \o‏ (المركب الوسيط ‎١,050 A‏ جم؛ ‎1,7١‏ ملي مول) إلى محلول من مركب :
‎١7 © —‏ ل ‎(R)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine compound and )5(-2-))1677-‏ ‎butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine hydrochloride‏ » خليط من المتشاكلات (المركب الوسيط 40( © ؟, ‎٠‏ جم ما ملي مول) في ‎oO, 1) DMF‏ ملي لتر) يتبعه بواسطة الإضافة المتعاقبة ‎DIPEA J‏ )1 4 ملي _لترء 7,51 ملي مول)؛ ‎٠ 3 ٠( EDC ©‏ جم 1آ ملي مول) و 11031 (717, ‎٠‏ جم 7 ملي مول). ثم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ ‏وغسله باستخدام ‎H20‏ (مرتين)؛ ‎١‏ مكافيء من ‎NaHSO,‏ ماثي؛ ‎NaHCO‏ ماني مركز ومحلول ملحي . تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(N2SOy)‏ وتركيزه في ظل ضغط منخفض. تمت تتقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام 756 م/2:0/مركبات
‎٠‏ دعده»عط ) للحصول على المنتجات الواردة في العنوان في صورة متشاكلات (1,1 جم؛ ناتج: ‎.LCMS: (ESD) m/z 836 [M+H]"‏
‎W ‏المركب الوسيط‎ 4-((R)-4-((R)-2~((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide and 4-((R)-4-((S)-2-((tert- Ye butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide
‎RQ RQ‏ لل 1 ‎F—8=0‏ ل 0 ‎F—8=0‏ ‎F N F N‏ 5 لكب لكل" " 00 © 090 ‎TBDPSO_ gy ——‏ محلول من معقد ‎٠١ ¥) THF BH THF‏ ملي لترء ‎٠١77‏ ملي مول) تمت إضافة ببطء إلى محلول من : ْ ‎4-((R)-4-((R)-2 -((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-4-oxo-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide and 4- ©‏ ‎((R)-4-((S)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-4-oxo- 1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ (المركب الوسيط 97 ‎1,7١ oa LET‏ ملي مول) ‎THF‏ )€ ملي لتر) وتم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام محلول من و1111 في ‎V) 1460117 ٠‏ مكافيء» ‎٠١‏ ملي لتر) وتقليبه في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. أدى تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض إلى الحصول على مادة متبقية؛ التي تم تخفيفها باستخدام ‎EtOAc‏ تم ‎Jue‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام 11.0 (مرتين)؛ وتجفيفه ‎¢(N2pS04)‏ ‏وترشيحه وتركيزه في ظل ضغط منخفض للحصول على المنتجات الواردة في العنوان ‎+,0V)‏ جم؛ ف في صورة خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ . ‎LCMS: (ESI) m/z 822 [M+H]" Vo‏ تم فصل مزدوجي التجاسم الناتجين للمنتج الوارد في العنوان باستخدام ‎HPLC‏ كيرالي للحصول على المركب الوسيط 98 والمركب الوسيط 99 في صورة مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏
١١١ - ‏مفصولة إلى حدٍ كبير.‎
ChiRalpak IC ‏عمود: عمود‎ ‏مم 2 ميكرو‎ Yeo X 1 ‏أبعاد العمود:‎ isopropanol 77١ « hexanes ‏الطور المتحرك: 77850 مركبات‎ ‏ملي لتر/دقيقة‎ ٠١ ‏معدل التدفق (ملي لتر/دقيقة):‎ © ‏متر‎ sil 77١ ‏الكشف (نانو متر):‎
WA ‏المركب الوسيط‎ 4-((R)-4-((R)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl )morpholino)-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide
RQ
F—$=0 or ye 0 090 " reves. - ‏كان لمركب الفصل التتابعي الأول زمن الاحتجاز يبلغ 0,84 دقيقة» 7/5 درجة التحويل إلى إستر‎ (LY ١ ‏مجم؛ ناتج:‎ 71 £)
IH NMR (300 MHz, METHANOL-d4) 8 Oppm 1.07 (s, 5 H) 1.02 (s, 5 H) 1.73 - 1.91 (m, 2H)2.04-2.16 (m, 2H) 2.36 - 2.45 ‏مه‎ 211( 2.53 (d, 1 H) 2.73 (d, 1 H) 2.92 (4d, 1
H)3.12-3.29 (m,2 H) 3.50 - 3.64 (m, 4 H) 3.71 (dd, 1 H) 3.81 (t, 1 H) 4.06 (d, 1 H) Yo
— ١77 - 6.86 (d, 1 11( 7.22 - 7.33 (m,3 11( 7.35 - 7.48 (m, 9H) 7.62 - 7.73 (m, 4 H) 7.87 (dt, 1
H) 8.15 (s, 1 H) LCMS: (ESI) m/z 822 [M+H]" :Optical rotation ‏التدوير الضوئي‎ ‏جم/ديسي لتر‎ ٠٠ ‏التركيز:‎ ‎sodium ‏هه مصباح:‎ ‏نانو متر‎ 089 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏م‎ ٠١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : Path length ‏طول المسار‎ ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎ methanol :Solvent ‏المذيب‎ ٠
AA= = [a] 19 ‏المركب الوسيط‎ 4-((R)-4-((S)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2- ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide
RQ
Ton JO)
F N
Ce iy 0 “moran
TBDPSO._ vo
‏درجة التحويل إلى‎ 797 Aids LAT aly ‏كان لمركب الفصل التتابعي الثاني زمن الاحتجاز‎
IT ‏مجم؛ ناتج:‎ YYY) ‏إستر‎ ‎111 NMR (300 MHz, METHANOL-d4) 6 Oppm 1.07 (s, SH) 1.02 (s, 5H) 1.73 - 1.91 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 2 H) 2.53 (d, 1 H) 2.73 (d, 1 H) 2.92 (d, 1
H) 3.12 - 3.29 (m, 2 H) 3.50 - 3.64 (m, 4 H) 3.71 (dd, 1 H) 3.81 (t, 1 H) 4.06 (d, 1 H) © 6.86 (d, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 3 H) 7.35 - 7.48 (m, 9 H) 7.62 - 7.73 (m, 4 H) 7.87 (dt, 1
H) 8.15 (s, 1 H)
LCMS: (ESI) m/z 822 [M+H] * :Optical rotation ‏التدوير الضوئي‎ ‏جم/ديسي لتر‎ ١.١ ‏التركيز:‎ Ye sodium ‏مصباح:‎ ‎Jie ‏نانو‎ 0/9 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏م‎ ٠١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : Pathlength ‏طول المسار‎ ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎ V0 methanol Solvent ‏المذيب‎ ‎1o= = [a] ‏ض‎ ٠٠١ ‏المركب الوسيط‎ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-
766 0- |ّ (4-((R)-4-((R)-2~((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide
لل و5005 ‎N‏ ‎PS‏ ‎N‏ 0 0 — ‎N‏ ‎mic‏ ‏ثم تحضير المنتج الوارد في ‎YY) Old)‏ مجم؛ 4+ 0 باستخدام نفس الإجراء المشايه لذلك الذي © > تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ؟؟. تم استخدام : ‎(R)-4-(4-((tert-Butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-‏ ‎yD)benzoic acid‏ (المركب الوسيط ‎VY‏ لاا © مجم؛ ‎٠‏ ملي مول) و ‎4-((R)-4-((R)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-‏ ‎2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ٠١‏ (المركب الوسيط ‎VY AA‏ مجم؛ ا ملي مول) كمواد بادثة. تم استخدام المنتج الوارد في العنوان في تحضير المثال ‎VY‏ بدون تنقية إضافية. لقتنا 1340 ‎nv/z‏ 1.01/8:)581. المركب الوسيط ‎٠١١‏
١6١ - 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-((S)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide
2 و5005 ‎N‏ ‎Ns‏ ‎N‏ 0 0 .ددم ‎N‏ ‎pos‏ ‏© تم تحضير المنتج الوارد في العنوان )49 ‎cane‏ ناتج: كمي تقريباً) باستخدام نفس الإجراء المشابه لذاك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎YY‏ تم استخدام : ‎(R)-4-(4-((tert-Butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoic acid‏ (المركب الوسيط ‎VY‏ 67,1 مجم؛ مي ملي مول) و ‎4-((R)-4-((S)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)- 1-(phenylthio)butan-2- Ye‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‏(المركب الوسبط 4 ‎١١‏ مجم؛ ‎١5097‏ ملي مول) كمواد بادئة. تم استخدام المنتج الوارد في العنوان في تحضير المثال ‎VY‏ بدون تتقية إضافية. ‎.LCMS: (ESI) m/z 1340 [M+H]"‏
المركب الوسيط ‎٠١١‏ ‎(S)-tert-butyl 3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate‏ ‎Boc‏ ‎N‏ ‏]1 1900807 0 إلى محلول من ‎ax V,+ +) (S)tert-butyl 3-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate‏ © 5,10 ملي مول) في ‎٠١( DCM‏ ملي ‎(A‏ تم على نحو متعاقب إضافة ‎V,¥) triethylamine‏ : ملي لترء ‎9,7١‏ ملي ‎tert-Butylchlorodiphenylsilane 5 ¢(Jse‏ (414, ملي لترء 5,57 ملي مول) ‎٠ ,01) DMAP‏ جم ‎5,1١‏ ملي مول) وتم تقليب الخلبط الناتج طوال الليل في درجة الحرارة المحيطة. تم تخفيف الخليط بالماء وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎DCM‏ تم فصل الطبقة العضوية وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف ‎٠‏ العمود ‎SCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎Love‏ م0:/مركبات ‎hexanes‏ ) للحصول على المنتج الوارد في العنوان )1,0 جم؛ ناتج: ‎(FEA‏ ‎.LCMS:(ESI) m/z 478 [M+Na]"‏ المركب الوسيط ‎٠١١‏ ض ‎(S)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine‏ ¢ ملح ‎HCI‏ ‎HCI‏ 1 ‎١‏ 1300807 ‎١‏ 0 تمت معالجة :
‎(S)-tert-Butyl 3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate‏ (المركب الوسيط بل ‎٠١‏ جي ‎7,٠9‏ ملي مول) في ‎Ye ) 1,4-dioxane‏ ملي ‎(A‏ ب 1101 ) € مولار في ‎dioxane‏ ¢ آلا ملي لتر « رلا ملي مول) وثم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. أدى تبخير المواد المتطايرة في ‎Jl‏ ضغط منخفض إلى الحصول على © المنتج الوارد في العنوان ‎٠ A)‏ جم ناتج: ‎(%aY‏ ‎.LCMS: (ESD) m/z 356 [M+H]"‏ المركب الوسيط ‎٠١6‏ ‎4-((R)-4-((S)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-4-oxo-1- Ve‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‏0 و9005 نا لل \ 2 ‎oR °‏ ‎N‏ 0 1 150:80 0 تمت إضافة : ‎(R)-4-(Phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2~(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanoic‏ ‎acid Yo‏
— 0 (المركب الوسيط 8 ‎+A‏ جمء 1,10 ملي مول) إلى محلول من : ‎(S)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine, hydrochloride‏ (المركب الوسيط د لاه جم؛ ‎٠,10‏ ملي مول)؛ ‎+,A€) DIPEA‏ ملي لترء ‎6A)‏ ملي مول) 5 ‎HATU‏ ‏) 7,؛ ‎7,5١ con‏ ملي مول) في ‎٠١( DCM‏ ملي لتر) وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة © الغرفة ‎ad‏ ساعتين. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎DCM‏ وغسله باستخدام ‎HO‏ (مرتين)» و١‏ مكافيء من 1101150 ماثي وو1401100 ‎Ale‏ مركز. تم تجفيف الطبقة العضوية (ب50يه1)؛ وتركيزها في ظل ضغط منخفض وتتقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎MeOH 7٠0 [DCM 7٠00>-‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المنتج الوارد في ‎LCMS: (EST) m/z 834 2417[7 .)7477 ‏العنوان )0,+ جم؛ ناتج:‎ ‎Veo ‏المركب الوسيط‎ ٠ 4-((R)-4-((S)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2- ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ‏و5005‎ 2
N
‏لل‎ ‎25 ‎١ ‏ابح مووود‎ 0
AN ‏جم؛ ناتج: )0 0 باستخدام تفس الإجراء المشابه‎ ٠,١( ‏تم تحضير المنتج الوارد في العنوان‎ : ‏الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط 547. تم استخدام‎ NO ‎4-((R)-4-((S)-3-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-4-oxo-1-
‎—Yso —‏ ‎(phenylthio)butan-2~ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‏(المركب الوسيط ‎٠4‏ ١ه‏ جم ‎YE‏ ملي مول) كمادة بادئة. تمت تتقية المنتج الوارد في العنوان بواسطة كروماتوجراف العمود(1500,؛ الفصل التتابعي باستخدام صفر ه.© 0 ‎EtOAc‏ / مركبات ‎hexanes‏ ). ‎.LCMS: (ESI) m/z 822 [M+H]" ©‏ المركب الوسيط ‎٠١١6‏ ‎(R)-tert-butyl 3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate‏ ‎poc‏ ‏27 ‏] َ “7806507 0 تم تحضير المنتج الوارد في العنوان ‎can Yo)‏ ناتج: 790( باستخدام نفس الإجراء المشابه ‎SIA‏ ‎٠٠١‏ الذي ثم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎.٠ ١‏ ثم استخدام : ‎(R)-tert-Butyl 3-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate‏ (متوفر تجارياًء ‎ex Yo‏ ‎٠‏ ملي مول) 5 ‎JL V,£) tert-Butylchlorodiphenylsilane‏ لترء 5,57 ملي مول) كمواد بادة. تمت ‎Aaah‏ المنتج الوارد في العنوان بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(ISCO)‏ الفصل التتابعي
‎Ye —~‏ ل باستخدام صفر ->» £0 ‎[EtOAc‏ مركبات ‎hexanes‏ (. ‎LCMS: (ESDm/z 478 [M+Na]"‏ المركب الوسيط ‎٠١١‏ ‎(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine, hydrochloride salt‏ ‎HCI‏ 1 } ‎TBDPSO™ he )‏ ° 0 تم تحضير المنتج الوارد في العنوان ‎VY)‏ جم؛ ناتج: ‎(IVY‏ باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎A‏ ‏ثم ‎a)‏ ستخدام : ‎(R)-tert-Butyl 3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate ٠١‏ (المركب الوسيط ‎Ve‏ لو ا ملي مول) كمادة بادئة. تم الحصول على المنتج الوارد في العنوان في صورة ملح هيدروكلوريد بعد تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض. ‎LCMS: (ESDm/z 356 [M+H]"‏ المركب الوسيط ‎٠١8‏ ‎4-((R)-4-((R)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-4-oxo-1- Yo‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏
- ف 0 و0055 نا لل ‎AY‏ 2 ‎١‏ ب 0 0 60 180607 0 تم تحضير المنتج الوارد في العنوان ) ‎oY‏ جم ناتج: ‎VE‏ 0 باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط .تم استخدام : ‎(R)-3-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholine, hydrochloride salt‏ 2 (المركب الوسيط ‎٠١١ VY‏ جم ‎٠,5‏ ملي مول) و ‎(R)-4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2-(trifluoromethylsulfonyl) phenylamino)butanoic‏ ‎acid‏ ‏(المركب الوسيط ‎A‏ ممم ‎Y, en ex ٠‏ ملي مول) كمادة بادكة. تمت تتنقية المنتج الوارد في العنوان بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎[DCM 7٠٠١>-‏ ‎1460117٠١ ٠‏ في ‎(DCM‏ ‎.LCMS:(ESD) m/z 834 [M-H]"‏ المركب الوسيط ‎٠١5‏ ‎4-((R)-4-((R)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1 ~(phenylthio)butan-‏ ‎2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏
ل 5027075 ‎oC‏ ‎HN‏ ‎2S‏ ‏| 0 ”7806807 0 تم تحضير المنتج الوارد في العنوان ) ‎Can 6 AY‏ ناتج: ‎AL‏ باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط .تم استخدام : ‎4-((R)-4-((R)-3-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-4-oxo-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ©‏ (المركب الوسيط ‎١,17٠ 0A‏ جمء ‎١,٠4‏ ملي مول) كمادة بادئة. تمت ‎An‏ المنتج الوارد في العنوان بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎[EtOAc Jove‏
.) bexanes ‏مركبات‎ .LCMS: (ESI) nvz 822 [M+H]"
١١١ ‏المركب الوسيط‎ ٠ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-((R)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide
‎NE‏ ‎Fy—§=0 , 0‏ ‎F N‏ ‎Ns‏ 0 © كت 0 0 ‎N‏ ‎do‏ ‎pee‏ ‎A‏ ‏تم تحضير المنتج الواردٍ في العنوان (4 ‎١‏ مجمء ناتج: ‎(IVY‏ باستخدام نفس الإجراء المشابه ‎SA‏ ‏الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎FY‏ تم استخدام : ‎(R)-4-(4-((tert-Butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoic acid 8‏ (المركب الوسيط ‎VY‏ ارا ‎١١١ aaa‏ ملي مول) و ‎4-((R)-4-((R)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-‏ ‎2-ylamino)-3-(trifluoromethylsutfonyl)benzenesulfonamide‏ ‎Ye‏ (المركب الوسيط 4 448 ‎١,١١ eae‏ ملي مول) كمواد بادئة. تمت تتقية المنتج الناتج بواسطة كروماتوجراف العمود ‎VY ¢ ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ؛ الفصل التتابعي باستخدام ‎+e Lia‏ 77 20/6 / مركبات ‎hexanes‏ )؛ للحصول على المركب الوارد في العتوان. المركب الوسيط ‎١١١‏
ةمه ‎(R)-tert-butyl 2-((diethylamino)methyl)morpholine-4-carboxylate and (S)-fert-butyl 2-‏ ‎((diethylamino)methyl)morpholine-4-carboxylate‏ ‎dada‏ من المتشاكلات ‎Boc‏ 806 0( 0 ‎AL‏ 0 لالب © تم على نحو متعاقب إضافة ‎77,١١ aa YY) potassium carbonate‏ ملي مول) ‎iodoethane‏ )4,) ملي لترء ‎77,١١‏ ملي مول) إلى محلول من : -2 111 -7277-(ى) ‎(R)-tert-butyl 2-(aminomethyl)morpholine-4-carboxylate and‏ ‎(aminomethyl)morpholine-4-carboxylate‏ ‏خليط من المتشاكلات (متوفر تجارياًء ‎con ٠١‏ 17,£ ملي ‎(Use‏ في 10011 ‎YV,Y0)‏ ملي لتر) ‎Vs‏ وتم تسخين الخليط الناتج عند درجة حرارة ‎Av‏ م لمدة ¥ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه باستخدام م206 وترشيحه على حشوة من ‎Celite®‏ مع الغسل الغزير ‎(EtOAc)‏ تم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض وناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام ‎NH3/MeOH/DCM 7٠٠00 DCM « 79٠0‏ © ‎٠ ١ : ١ : ٠١ )‏ حجمإحجم/حجم)) للحصول على المنتج الوارد في العنوان في صورة خليط من ‎Vo‏ متشكلات ‎,١(‏ جم ناتج: ‎(Fhe‏ ‎ppm 4.0 — 3.75 (m, 4H), 3.56 (m,‏ ة ‎IH NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,)‏ ‎1H), 3.00 — 2.55 (m, 8H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (m, 6H)‏ ‎.LCMS: (ESI) m/z 273 [M+H]"‏
‎Yor —‏ هه المركب الوسيط ‎١١١‏ ‎(R)-N-ethyl-N-(morpholin-2-ylmethyl)ethanamine and (S)-N-ethyl-N-(morpholin-2-‏ ‎ylmethyl)ethanamine‏ ‏خليط من المتشاكلات ‎HCI‏ 2 5 - ‎N 0 ©‏ ~~ إلى محلول من : ‎(R)-tert-butyl 2-((diethylamino)methyl)morpholine-4-carboxylate and (S)-tert-butyl 2-‏ ‎((diethylamino)methyl)morpholine-4-carboxylate‏ ‏خليط من المتشاكلات (المركب الوسيط ‎٠,07 ٠‏ جمء؛ 8/لا, ملي مول) في ‎V0,A) MeOH‏ ‎٠‏ .ملي لتر) تمت إضافة ‎HCl‏ ( § مولار في ‎dioxane‏ ¢ 8,80 ملي لترء 77,89 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض وتجفيفه تحت ضغط منخفض طوال الليل للحصول على المنتج الوارد في العنوان في صورة متشاكلات في صورة ملح ‎+,4Y) dihydrochloride‏ جم؛ ناتج: 194). ‎ppm 4.34 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 3H),‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d)‏ ‎(d, 2H), 3.20 — 3.10 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.21 (m, 6H) Vo‏ 3.27. المركب الوسيط ‎١١١‏ ‎4-((R)-4-((R)-2-((diethylamino)methyl)morpholino)-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide and 4-((R)-4-((S)-2-‏
0١7 — ((diethylamino)methyl)morpholino)-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide hydrochloride salts,
خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‎rR 9Q FE 0‏ ‎on OO en‏ ‎oy N‏ 1 ص 5 0 لا ‎Ss Ts‏ لاوا :0 2 لل 0 ‎SNe‏ ‏© تم الحصول المنتج الوارد في العنوان ‎can ٠,05(‏ ناتج: 749) باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎.٠4‏ تم استخدام : ‎(R)-N-ethyl-N-(morpholin-2-ylmethyl)ethanamine and (S)-N-ethyl-N-(morpholin-2-‏ ‎ylmethyl)ethanamine hydrochloride salts,‏ خليط من المتشاكلات (المركب الوسيط لل لح جيم ‎VV‏ ملي مول) و ‎(R)-4-(phenylthio)-3-(4-sulfamoyl-2~(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)butanoic Ve‏ ‎acid‏ ‏(المركب الوسيط ىف ‎V,A0‏ جم؛ لا ملي مول) كمادة بادثة. تمت تنقية المنة لمنتج الوارد في العنوان بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎DCM 7) + ve‏ ‎NH; 7١/016011 7٠١ tO‏ في ‎(DCM‏ في صورة خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‎Yo‏ .
— ©١ - 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 8.15 ‏ة)‎ 1 H), 7.85 — 7.70 (m, 2 H), 7.43 (m, 2 H), 7.35 - 7.27 (m, 2 H), 6.58 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.55 - 3.40 (m, 2 H), 3.35 — 3.05 (m, 3 H), 3.00 — 2.37 (m, 10 H), 1.04 (m, 6 -H) .LCMS: (ESD) m/z 653 [M+H]" ° ١١6 ‏المركب الوسيط‎ 4-((R)-4-((R)-2-((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-
: (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide and 4-((R)-4-((S)-2- ((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ٠١
خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‎rR © FO‏ ‎Fy—$=0, 2 Fo—8=0,‏ ‎N 6 2 N 5‏ 2 ‎SC HoN 4‏ لاوط ‎N 00 N‏ 00 َ "م > ‎(J‏ لاا تم تحضير المنتج الوارد في العنوان ‎V0)‏ ,+ جم؛ ناتج: ‎(ZAY‏ باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎٠ AY‏ تم استخدام : ‎4-((R)-4-((R)-2~((diethylamino)methyl)morpholino)-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2- Yo‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide and 4-((R)-4-((S)-2-‏ ‎((diethylamino)methyl)morpholino)-4-oxo-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏
‎—Yo§ —‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‏خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ (المركب الوسيط ‎1,5١ cpa ١,57 NY‏ ملي مول) كمادة بادئة. تم الحصول على المنتج الوارد في العنوان في صورة خليط من المتشاكلات بعد تبخير المواد © المتطايرة في ظل ضغط منخفض ‎(ESD) m/z 639 [M+H]".‏ :1.0118. تم فصل مزدوجي التجاسم الناتجين للمنتج الوارد في العنوان باستخدام ‎SFC‏ كيرالي؛ مما أدى إلى الحصول على المركبات الوسيطة ‎١١٠٠‏ و ‎١1‏ في صورة مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‏مفصولة إلى حدٍ كبير. عمود: عمود ‎ChiRalpak IB‏ ‎Ye‏ أبعاد العمود: ‎7١‏ * 6 آمم؛ © ميكرو المُعيل: ‎dimethylethylamine 7 +, « methanol / Ye‏ معدل التدفق (ملي لتر/دقيقة): 0 ضغط الخروج (بار) ‎٠١١:‏ الكشف (نانو متر): ‎77١‏ ‎Ve‏ المركب الوسيط ‎١١١‏ ‎4-((2R)-4-(2-((diethylamino)methyl)morpholino)- 1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‏مركب الفصل التتابعي الأول
— Yoo
RQ
Tron J re ‏لا‎ ‎2 Se 0 0 2 N ~_N LJ ‏دقيقة.‎ ١7,5١ ‏كان لمركب الفصل التتابعي الأول زمن الاحتجاز يبلغ‎ : .LCMS: (ESI) m/z 639 [M+H]" ١١١ ‏المركب الوسيط‎ 4-((2R)-4-(2~((diethylamino)methyl)morpholino)- 1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- © (trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ‏مركب الفصل التتابعي الثاني‎ ‏م‎ ‎IH jg res is 00 - N 6
AEE ١9,18 ‏كان لمركب الفصل التتابعي الثاني زمن الاحتجاز يبلغ‎ ١١١7 ‏المركب الوسيط‎ ٠ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((2R)-4-(2-((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide
‎Yo —‏ — مزدوج تجاسم مفرد. ‎RR‏ ‏م ‎She‏ ‎F N‏ ‎HTC‏ ‎PS‏ ‏5 3 0 0 ‎~N A‏ ‎N‏ ‏ ‎To‏ ‎Cl‏ ‏تم تحضير المنتج الوارد في العنوان )129 مجم؛ ناتج: ‎(ZVE‏ باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎١‏ ؟. تم استخدام : ‎(R)-4-(4-((tert-Butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-ylmethyl)piperidin-1- ©‏ ‎yl)benzoic acid‏ (المركب الوسيط ‎YYo VY‏ مجم ‎YY‏ ملي مول) و ‎4-((2R)-4-(2-((diethylamino)methyl)morpholino)- 1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‎٠١‏ (المركب الوسيط ‎V0‏ )6 مركب الفصل التتابعي الأول ‎١77 cane ١54‏ ملي مول) كمواد بادثئة. تم الحصول على المنتج الوارد في العنوان بعد تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض؛ وتم استخدامها في تحضير المثال ‎YT‏ بدون تنقية إضافية.
ه١‎ — .LCMS: (BST) m/z 1156 [M+H]"
VIA ‏المركب الوسيط‎ (R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(di-tert-butoxyphosphonooxymethoxy) methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid &
N
X 9 000 0
A
تمت معالجة محلول من : (R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid (المركب الوسيط 6 ‎٠١‏ مجم؛ 85 ملي مول) في ‎toluene‏ )£4 ملي لتر) باستخدام بارا ‎EVV ae IY A) formaldehyde‏ ملي _مول) وتم تبريد الخليط الناتج عند درجة حرارة ‎Tha 0٠‏ م. تم إمرار فقاعات من 1101 ‎(pa)‏ ببطء في المحلول باستخدام ماصة. تم تقليب الخليط ‏لمدة ساعة واحدة ومن ثم تم تجفيفه باستخدام كريات من ‎CaCly‏ يؤدي إلى فوران. تمت إزالة ‏المحلول باستخدام ‎dale‏ ثم ‎oped‏ في ظل ضغط منخفض ( ‎٠‏ ملي بار) لبضع دقائق لإزالة ‏الكمية الزائدة من ‎HCL‏ تم تقليب المحلول الأصفر الصافي ومعالجته باستخدام ‎silver di-tert-‏ ‎butyl phosphate‏ (المركب الوسيط 03 0,960 ‎(p>‏ . بعد 0,75 ساعة تم ترشيح التفاعل بواسطة ‎Celite® ٠‏ باستخدام قمع ‎BiichneR‏ وتم غسل عجينة ناتج الترشيح بأجزاء متعددة من ‎toluene‏
— مه أدى تبخير ناتج الترشيح في ‎Jb‏ ضغط منخفض إلى الحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎CH,ChL/EtOAc 7 Ove‏ لمدة ‎VE‏ دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان )101 ‎came‏ ناتج: 0( ‎ppm 0.93 - 1.43 (m, 21 H) 1.68 - 1.93 (m, 2 H) 2.52 -‏ ة ‎H NMR (300 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(m, 2 H) 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 3.78 - 3.90 (m, 1 H) 4.53 (d, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 ©‏ 2.75 ‎H) 5.04 - 5.15 (m, 1 H) 6.86 (d, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 7.26 - 7.53 (m, 7 H) 7.71 (d, 2 H)‏ ‎(s, 1 H)‏ 12.17 ‎LCMS: m/z 644 [M + HJ"‏ المركب الوسيط ‎١١91‏ ‎(R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(diethoxyphosphoryloxy)methyl)piperidin-1- ٠١‏ ‎yD)benzoate‏ ‏. 1 ‎N‏ ‎Jo‏ ‎Og -‏ 2% ‎Cl‏ ‏تمت معالجة محلول من : ‎(R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoate‏
‎~Yo4q _‏ (المركب الوسيط ١١أ؛‏ 100 ‎cane‏ 1,77 ملي مول)؛ ‎١77 cane 0V0) CBR;‏ ملي مول) ‎pyridines‏ (7 ملي ‎(A‏ عند درجة حرارة صفرم بالتنقيط لمدة ‎٠١‏ دقائق باستخدام ‎triethyl‏ ‎phosphite‏ )4,07 ملي لترء 2,77 ملي مول). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة صفر م لمدة حوالي ‎٠١‏ دقائق ثم تمت إزالة حمام الثلج. تم تقليب التفاعل طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. © ومن ثم تمت إزالة الكمية الزائدة من ‎pyridine‏ في ظل ضغط منخفض وتم امتصاص ناتج التركيز في 0 ملي لتر من 0014. تم غسل الطبقة العضوية بشكل متعاقب باستخدام ‎5٠‏ ملي لتر لكل © مكافيء من ‎48k sodium bicarbonate 5 «Je HCL‏ مشبعة والماء. تم تجفيف الطبقات العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ ¢ ض وترشيحها وامتصاصها على ‎silica gel‏ . أدت التتقية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎Av ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎[EtOAc 2٠..-00 0٠‏ مركبات ‎hexanes‏ لمدة ‎YE‏ دقيقة) إلى الحصول على المركب الوارد في . ‎(778 ‏العنوان )004 مجم ناتج:‎ "HNMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) ppm 1.00 - 1.16 (m, 1 H) 1.18 - 1.29 (m, 7 H) 1.28 - 1.46 (m, 4 H) 1.74 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 (dt, 1 H) 2.61 (td, 1 H) 2.73 (td, 1 H) 3.71 (d, 1 H) 3.79 - 3.91 (m, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 3 H) 4.07 (dt, 1 H) 4.31 (q, 2
H) 5.25 (t, 1 H) 6.82 (d, 2 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.34 - 7.54 (m, 6 H) 7.63 (dd, 1 H) 7.79 - Yo .7.97 (m, 2 H) 2'P NMR (121 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) § ppm -1.76 (s, 2 P) 2'P NMR (121 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) ‏ة‎ ppm -1.76 (s, 2 P) ‏المركب الوسيط ‎٠١١‏
— ه71 ‎(R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(diethoxyphosphoryloxy)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoic acid‏ & ‎N‏ ‏ول ‏>< 0 ‎a C‏ ‎Ci‏ ‏تمت معالجة محلول من :
(R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(diethoxypho sphoryloxy)methyl)piperidin-1- © yl)benzoate
(المركب الوسيط 6114 000 مجمء ‎١85‏ ملي مول) في ‎V+) THF‏ ملي لتر) 5 ‎Y,0) MeOH‏
ملي لتر)؛ في درجة حرارة الغرفة؛ باستخدام محلول من ‎V+ Y) lithium hydroxide‏ مجم ‎£,YY‏
ملي مول) في الماء (7,5 ملي لتر). تم تسخين خليط التفاعل إلى 70م ‎dish‏ الليل ثم تمت
‎٠‏ تدفئته إلى 66 م لمدة حوالي © ساعات. تم ترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ومن ثم تمت إزالة المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض. تم تخفيف ناتج التركيز باستخدام ‎١‏ ملي لتر من ‎celal‏ وتحويله إلى ‎aes‏ باستخدام بضع نقط من أ مكافيء من ‎HCl‏ للحصول على ‎Ca)‏ ‏أبيض . تم تجميع الراسب بالترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المركب الوارد في العنوان
‎(LAT ‏مجم؛ ناتج:‎ ٠ ) 'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d;) 6 ppm 1.01 - 1.15 (m, 110 1.21 (tdd, Vo 7H) 1.28 - 1.44 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 1 H) 1.94 - 2.07 (m, 1 H) 2.64 (d, 1 H) 2.76
(m, 1 H) 3.68 - 3.81 (m, 1 H) 3.85 - 4.01 (m, 4 H) 4.01 - 4.15 (m, 1 H) 5.24 (t, 1 H) 6.83 .(d, 2H) 7.23 (dd, 1 H) 7.37 - 7.54 (m, 6 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H)
Ap NMR (121 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) 8 ppm -1.45 (s, 2 P) .LCMS: (ESI) m/z 558[M+H]" :Optical rotation ‏التدوير الضوثي‎ © ‏جم/ديسي لتر‎ ١,١ ‏التركيز:‎ ‎sodium ‏مصباح:‎ ‎Jie ‏نأنو‎ ©/695 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏م‎ ٠١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : 28800 length ‏طول المسار‎ ٠ ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎ dichloromethane :Solvent ‏المذيب‎ ‎Vi+ = [a] ١١١ ‏المركب الوسيط‎ (R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethoxyphosphoryloxy)methyl)piperidin-1- Vo yDbenzoate
, ّّ
N
‏مل‎ ‏ار‎ 30 ~ 8
Cl : ‏الذي تم وصفه للمركب الوسيط 114 باستخدام‎ GA ‏ثم اتباع إجراء مماتل‎ (R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin- 1-yl)benzoate ‏ملي‎ +,£VY) trimethyl phosphite ‏ملي مول) و‎ 1,77 come 18 أ١١ ‏(المركب الوسيط‎
ISCO) ‏أدت التنقية اللاحقة بواسطة كروماتوجراف العمود‎ al ‏الترء 46 ملي مول) كمادة‎ © or +) ‏دقيقة) للحصول على المركب الواردٍ في العنوان‎ Y£ ‏لمدة‎ hexanes/EtOAC 1) + = ia ‏بدون‎ ١77 ‏تم استخدام المركب الوارد في العنوان في تحضير المركب الوسيط‎ (FY ‏ناتج:‎ cana 'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) ‏ة‎ ppm 0.88 - 1.02 (m, 1 H) 1.06 - 1.12 (m, 1 H) 1.17 - 1.31 (m, 5 H) 1.63 - 1.79 (m, 1 H) 1.80-1.89 (m, 1 H)2.48 (td, 1 ٠١
H) 2.60 (td, 1 H) 3.42 - 3.56 (m, 7H) 3.58 (d, 1 3 65-3.80(m, 1 H)4.17(q,2 H) 5.11 (t, 1 H) 6.58 - 6.75 (m, 2 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.25 - 7.40 (m, 6 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.68 .- 7.85 (m, 2 H)
JP NMR (121 MHz, DICHLOROMETHANE-d;) 3 ppm 0.68 (s,1P) .LCMS: (ESI) m/z 558, [M+H]" Vo
المركب الوسيط ‎١77‏ (R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethoxyphosphoryloxy)methyl)piperidin-1- yl)benzoic acid 1 ّ
N
‏مل‎ ‎“FC 3" 0
AC
‏ملي مول)؛ و‎ 5.44 cana) + V) lithium hydroxide ‏تم تسخين خليط من‎ © (R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethoxyphosphoryloxy)methyl)piperidin-1- yDbenzoate ‏ملي لتر)» والماء )0,¥ ملي‎ ٠١( THF 5 ‏ملي مول)؛‎ A ‏مجم‎ 900 YY ‏(المركب الوسيط‎ ‏ملي لتر) عند درجة حرارة © م طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل في ظل‎ Y,0) MeOH ‏لتر)‎ ‎1 ‏من‎ Sle ‏ملي لتر) ووتحويله إلى حمض باستخدام محلول‎ ye ) ‏ضغط منخفض؛ وتخفيفه بالماء‎ 0 ٠ ‏مما يؤدي إلى الحصول على راسب. ثم تجميع المادة الصلبة بالترشيح‎ ¢HCl ‏مكافيء من‎ ‏ناتج: 709). تم استخدام المركب الوارد في‎ cane 77٠0( ‏للحصول على المركب الوارد في العنوان‎ العنوان في تحضير المثال ‎Ve‏ بدون تنقية إضافية. ‎ppm 0.91 - 1.40 (m, 4 H) 1.70 -‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,)‏ ‎(m, 2H) 2.48 - 2.62 (m, 1 H) 2.70 (m, 1 H) 3.19 - 3.63 (m, 7 H) 3.69 - 3.83 (m, 1 Yo‏ 2.05
H) 5.16 (t, 1 H) 6.77 (m, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 7.21 - 7.46 (m, 7 H) 7.52 (m, 1 H) 7.79 (m, 2H) .LCMS: (ESI) m/z 530 [M~+H]" :Optical rotation ‏التدوير الضوئي‎ ‏جم/ديسي لتر‎ ٠ ‏التركيز: أ‎ 2 sodium ‏مصباح:‎ ‏نأنو متر‎ 084 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ 2 Y ٠ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : Path length ‏طول المسار‎ ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎ Ya dichloromethane :Solvent ‏المذيب‎ ‎oV+ = [a]
VYY ‏المركب الوسيط‎ (S,E)-tert-butyl 4-((tert-butylsulfinylimino)methyl)piperidine-1-carboxylate 90 >)
N__O
TT Vo
‎Yio —‏ — تم على نحو متعاقب إضافة محلول من ‎FEN (S)-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ 8 ملي مول) في ‎oil Je WY) titanium(IV) ethoxide 5 (A Je A+) THF‏ ‎87,5١‏ ملي مول) إلى محلول من ‎T,¥+) tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate‏ جي 7 ملي مول) في ‎٠ ) THF‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعتين. تم صب خليط ‎Jeli‏ في تلج/ماء وتم ترشيح المعلق ‎٠‏ تم استخلاص ناتج الترشيح باستخدام ‎EtOAc‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام +50 وترشيحها وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل م« 1 ‎oe ‘ew‏ تم تجفيف المادة المتبقية تحت ضغط منخفض للحصول على المركب الوارد في العنوان )£0,£ جم ناتج: ‎Ao‏ %( . ‎٠‏ أتلتتطا 317 ‎LCMS: (ESD) m/z‏ المركب الوسيط 4 ‎١١‏ ‎tert-Butyl 4-((R)-(2-bromophenyl)((S)-1,1 -dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidine-‏ ‎1-carboxylate and tert-butyl 4-((S)-(2-bromophenyl)((S)-1,1- Vo‏ ‎dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidine-1 carboxylate :‏ خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏
‎Boc Boc‏ ‎N N‏ 0 0 8 11 ‎NY or ~ N‏ 5 ‎oe‏ 7 ‎Br Br‏ تم تبريد محلول من معقد ‎Al J Y¢,9) isopropylmagnesium chloride lithium chloride‏ « 4 ملي مول» ‎٠,١‏ مولار ‎(THF‏ إلى و١‏ م. تمت إضافة ‎¥,A+) 1,2-dibromobenzene‏ ملي لترء 71,10 ملي ‎(se‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة ‎١5-‏ م لمدة ساعتين. تمت © إضافة محلول من : ‎(S,E)-tert-butyl 4-((tert-butylsulfinylimino)methyl)piperidine-1-carboxylate‏ (المركب الوسيط 7 1,0 ‎can‏ 1,0 ملي مول) في ‎٠ A) THE‏ ملي لتر) بالتنقيط إلى الخليط الأول وتم تقليب خليط التفاعل الناتج عند درجة حارة ‎disk p10‏ الليل. تم ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ إلى درجة حرارة صفر م وتم إخماده باستخدام ‎NHC‏ مائي مشبع. ‎Ye‏ تتم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ وغسله باستخدام ‎WHO‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام 118250 وترشيحها تم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض إلى خليط من مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ عمود ‎silica gel‏ ؛ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎EtOAc J) ve—‏ / مركبات ‎hexanes‏ ( للحصول على ‎LS yall‏ الواردة في العنوان ) ‎FES Ye‏ ناتج: ‎(AAs‏ في صورة خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ (بنسبة ‎٠:7‏ لصالح ‎tert-butyl 4-((R)-(2-bromophenyl)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidine- Yo‏ ‎1-carboxylate).‏
‎١ -‏ ل ‎.LCMS: (EST) m/z 474[M+H]*‏ المركب الوسيط ‎١١0٠‏ ‎trert-Butyl 4-((R)-(4' _chlorobiphenyl-2 -y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)‏ ‎piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yh)((S)-1,1-‏ ‎dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidine-1-carboxylate °‏ خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‏806 806 ‎N N‏ 0 0 ‎I S‏ ‎H H‏ ‎Cl | Cl |‏ تم تقليب معلق من خليط مزدوج التجاسم من : ‎tert-butyl 4-((R)-(2-bromophenyl)((S)-1,1 -dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidine-‏ ‎1-carboxylate and tert-butyl 4-((S)-(2-bromophenyl)((5)-1,1- ٠١‏ ‎dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidine-1-carboxylate‏ ‏(المركب الوسيط ‎١ Ye‏ 1,18 جم 1,19 ملي ‎¢(Jse‏ و ‎),£A) 4-chlorophenylboronic acid‏ جم ¢ ‎q,¢‏ ملي مول)؛ و ‎A) 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl‏ 5, جم ‎HY‏ ملي مول)ء و ‎YVY) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) Vo‏ ,+ جي ‎VO‏ ,+ ملي مول) و ‎tripotassium‏
‎phosphate‏ (5.01 جم ‎YAAA‏ ملي مول) في ‎toluene‏ منزوع الغاز (15,0 ملي لتر) 5 ‎HO‏ ‏(. ملي لتر) في درجة حارة ‎٠٠١‏ م لمدة © ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ وترشيحه باستخدام حشوة من ©1:16ه0. تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام 1182507 وترشيحها وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على مادة متبقية © تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود (1500, عمود ‎silica gel‏ ؛ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎EtOAc ZY eee‏ | مركبات 8ع0ه»©5)_للحصول على المركبات الواردة في العنوان ‎oY, £Y)‏ ناتج: ‎(ZV‏ » في صورة خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ . ‎.LCMS: (ESI) m/z 505[M+H]"‏ المركب الوسيط ‎١776‏ ‎(S)-N~((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(piperidin-4-yl)methyl)-2-methylpropane-2- ٠١‏ ‎sulfinamide and (S)-N-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(piperidin-4-yl)methyl)-2-‏ ‎methylpropane-2-sulfinamide trifluoroacetic salt,‏ خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‎H‏ ‎TFA N TFA _N‏ 0 0 5 ‎Sa N‏ ض ‎Cl‏ ض ‎Cl‏ ‏6 تمت إضافة ‎TFA‏ )0 5 ملي لترء 45,17 ملي مول) إلى محلول من : ‎tert-butyl 4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1 -dimethylethylsulfinamido)‏ methyl)piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-y)((S)-1,1- dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidine-1-carboxylate ‏ملي مول)‎ 5,11 con 7,7 0) VO ‏(المركب الوسيط‎ diastereomers ‏خليط من مزدوجات التجاسم‎ ‏؛ ملي لتر) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم‎ ¥) DCM ‏في‎ ‏وغسله باستخدام‎ EtOAc ‏ضغط منخفض؛» وتخفيفه باستخدام‎ Jb ‏تركيز خليط التفاعل في‎ © ‏مركز (مرتين). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ,218250 وترشيحها وتم‎ JS NaHCO; تركيز ناتج الترشيح في ‎Jb‏ ضغط منخفض. تم تجفيف المادة المتبقية التي تم الحصول عليها تحت ضغط منخفض للحصول على المركبات الواردة في العنوان (7,464 جم؛ ناتج: كمي تقريباً) في صورة خليط من مزدوجات التجاسم . diastereomers ٠ .LCMS: (ESD) m/z 405] ١797 ‏المركب الوسيط‎
Ethyl 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl) piperidin-1-yl)benzoate and Ethyl 4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1- Vo dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-1-yl)benzoate خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏
‎—YV. —‏ 0 1 0 ‎N N‏ ‎H H‏ ‎Cl Cl‏ تم تقليب معلق من : ‎Ethyl 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-‏ ‎dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-1-yl)benzoate and Ethyl 4-(4-((S)-(4'"-‏ ‎chlorobiphenyl-2-yD)((S)-1,1 -dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-1-yl)benzoate ©‏ وخليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ (المركب الوسيط 77 7,79 جمء )£1 ملي مول)؛ وناتج تفاعل الإضافة : ‎chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-di-isopropoxy-1,1'-biphenyl)[2- (2-‏ ‎aminoethylphenyl)]Pd(IT) methylbutyl ether‏ ‎١ ca ITA) ٠٠١‏ ملي مول)؛ و ‎١77 can 1,1 0A) dicyclohexyl(2',6'-diisopropoxybiphenyl-2-yl)phosphine‏ ملي ‎(dso‏ ‏و ‎ethyl 4-iodobenzoate‏ (/الاء٠‏ ملي لترء ‎4,1١‏ ملي مول) 5 ‎©,Y1) cesium carbonate‏ جم 4 ملي مول) في ‎toluene‏ منزوع الغاز (17,3 ملي لتر) عند درجة حرارة ١١٠٠م‏ لمدة 1,0 ساعة. ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎cad zl)‏ وتخفيفه باستخدام م1106 وترشيحه على ‎١‏ حشوة من ©06111. تم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت
‎7١ -‏ تتقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ عمود ‎silica gel‏ ؛ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎EtOAc 7٠6+‏ / مركبات ‎hexanes‏ ) للحصول على المركب الوارد في العنوان )0 ‎Yo)‏ ناتج: ‎((ZAY‏ في صورة خليط من مزدوجات التجاسم ‎٠ diastereomers‏ ‎.LCMS: (ESDm/z 553]‏ © تم فصل اثنتين من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ باستخدام ‎SFC‏ كيرالي للحصول على : ‎ethyl 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)‏ ‎methyl)piperidin-1 _yl)benzoate‏ (المركب الوسيط ‎(I) TA‏ في صورة مزدوج تجاسم رئيسي ‎YY)‏ جم) و ‎ethyl 4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsul finamido)‏ ‎methyl)piperidin-1-yl)benzoate ٠١‏ (المركب الوسيط ‎(VV‏ في صورة مزدوج تجاسم ‎ool‏ )109+ جم). عمود: عمود ‎ChiRalpak AD‏ أبعاد العمود: ‎YOu 07 ١‏ مم؛ © ميكرو الطور المتحرك: ‎Yo EtOH Vo CO,‏ ‎Vo‏ معدل التدفق (ملي لتر/دقيقة): ‎٠8١١‏ ملي لتر/دقيقة الكشف (ناتو متر): ‎7٠١‏ نانو ‎Se‏ ‏المركب الوسيط ‎١7١‏ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-‏
48 عتمعص (1-71 ‎c ,‏ ‎N‏ ‎Ai LC‏ ‎H‏ ‎Cl‏ ‏إلى محلول من : ‎ethyl 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1- dimethylethylsulfinamido)‏ ‎methyl)piperidin-1-yl)benzoate ©‏ (المركب الوسيط 4 50 جمء ‎١.17‏ ملي مول) في ‎£,Y) THF‏ ملي لتر) . تمت إضافة ‎V,€) MeOH‏ ملي لتر) ومحلول من 11011 ‎can ١04(‏ 44 ملي مول) في الماء )1,8 ملي لتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎4٠0‏ م طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎(ad zl‏ وتركيزه في ظل ضغط ‎Uaddia‏ ¢ وتم تعليق المادة المتبقية في الما ءءء ‎٠١‏ تم تبريد المعلق إلى درجة حرارة صفر م؛ وتحويله إلى حمض برقم هيدروجيني ‎pH‏ يبلغ حوالي ؟ باستخدام ‎١‏ مكافيء من ‎HCL‏ مائي؛ وترشيحه؛ وتم تجفيف عجينة ناتج الترشيح في فرن تفريغ للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎٠,74(‏ جم؛ ناتج: كمي تقريباً). ‎.LCMS: (ESI) m/z 525 [M+H]"‏ المركب الوسيط ‎١7١‏
— YVYY - 4-(4-((R)-(4"-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin- 1-y1)-N-(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- phenylsulfonyl)benzamide (trifluoromethylsulfonyl)
FF
OF
TH)
JTC
0 ‏ا‎ ‏ب"‎ ‎0 ‎N ‎hin ‎H ‎JO ‎: ‏ثم وضع‎ © 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin- 1-yD)benzoic acid ‏مجم؛ لاق ملي مول)‎ Ye ) DMAP ‏و جم ¥4,+ ملي مول)؛‎ You ٠ ‏(المركب الوسيط‎ . nitrogen ‏ملي مول) في قارورة سعتها 50 ملي لتر وغسلها بال‎ ١,57 can ٠ ( EDC ‏ملي مول) وتم تقليب‎ ٠,8 ‏ملي لترء‎ ٠ ( DIPEA ‏ملي لتر)‎ 6 ( DCM ‏تمت إضافة‎ Ye المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة محلول من : : (R)-4-(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) benzenesulfonamide ‏إلى المحلول‎ (A ‏ملي‎ ١ ,1) DCM ‏ملي مول) في‎ YA ‏حملن جم‎ AA ‏(المركب الوسيط‎
وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال الليل . تم تخفيف الخليط باستخدام ‎DCM‏ ‏وغسله باستخدام ‎١‏ مكافيء من ‎(Sk) sodium bicarbonate‏ يتبعه بواسطة ‎sodium‏ ‎(Ale bicarbonate‏ مركز. تم تجفيف الطبقة العضوية (,0قده11) « وترشيحها وتبخيرها في ‎Jb‏ ‏ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ © عمود ‎silica gel‏ ؛ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎NH3/MeOH/DCM 7٠٠0>-‏ )+ الى حجمإحجم/حجم)) للحصول على المركب الوارد في العنوان ) ىأ ‎vy‏ جم ناتج: 14 0 . 11111 (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) ‏ة‎ ppm 8.30 (d, 1 H), 1 (dd, 1 H), 7.70 — 7.67 (m, 2H), 7.45 — 7.18(m, 14 H), 6.96 — 6.93 (m, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.76 — 3.73 (m, 1H), 3.62 — 3.55 (m, 6H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 2.65 — 2.48 (m, 2H), 2.38 — 2.25 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1 69 — 1.62 Ye .(m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.11 — 0.95 (m, 3H) .LCMS: (ESI) m/z 1060 [M+H]*"
YY ‏المركب الوسيط‎ ٠ tert-Butyl ‏-2-الإسعطام4-610:01)-(12))-2‎ 1 -(4-(4-((R)-4-morpholino-1- phenylsulfonylcarbamoyl) (phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) phenyl)piperidin-4-yl)methylamino)-2-oxoethyl(methyl) carbamate
‎١750 —‏ ‎RF‏ ‏حلا 9 مال ‎N‏ ‎BS‏ ‎TO‏ ‏0 ‎Yo‏ ‎O__N‏ ‎ir‏ ! ‎HC‏ ‎H‏ ‎Cl‏ ‏تمت إضافة ‎١ 0A) DIPEA‏ ملي لترء ‎ET‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-morpholino-‏ ‎1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide,‏ ‎formic acid ©‏ وملح ‎formic acid‏ (مثال ‎YY YY‏ د جم ‎YY‏ ملي مول) 6و ‎YY) 2-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)acetic acid‏ مجم؛ ‎١,١١‏ ملي مول) 5 ‎HATU‏ ‎٠,٠5 cana OF )‏ ملي مول) في ‎٠." ) DMF‏ ملي لتر) وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم 585 خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض؛ وتخفيفه مع ‎DCM‏ ‎٠‏ وغسله باستخدام ‎HHO‏ و١‏ مكافيء من 11011507 (مائي) و ‎NaHCO;‏ مائي مركز. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ,08050 وترشيحها وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت تتقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ عمود ‎silica gel‏ ؛ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎)),1:1:٠١( NH;/MeOH/DCM 7٠٠0>-‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان ) ‎q¢‏ مجم ناتج: ‎(LY‏
‎LCMS: (ESD) m/z 1127 [M+H]"‏ المركب الوسيط ‎WY‏ ‎(R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)benzoate‏ , ‎N‏ ‎ir‏ ‏2 ‎Cl‏ ‏© الخطوة ‎:١‏ تمت إضافة ‎HCI‏ )1,31 ملي لترء 5,17 ملي مول 5.0 ‎se‏ في ‎(dioxane‏ إلى محلول من : ‎ethyl 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)‏ ‎methyl)piperidin-1-yl)benzoate‏ ‎Ye‏ (المركب الوسيط ‎٠, YYA OYA‏ جم ‎YY‏ ملي مول) في ‎Y, °) MeOH‏ ملي ‎(A‏ وثم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط ‎NEE‏ وتجفية تحث ما« } ‎Jd Yi « Tew‏ على : ‎(R)-ethyl 4-(4-(amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)benzoate‏ ‎hydrochloride salt‏
لالا" 2 ‎RF :‏ ‎Oy MF‏ ‎H 2‏ 05 0 ‎N‏ ‎BS‏ ‎TO‏ ‏0 ‎Yu‏ ‏و" ‏ال ‏~ ل ‎oN ’‏ 0 ‎H‏ ‏. ا | ‎Cl‏ ‏تمت إضافة ‎+A) DIPEA‏ .+ ملي لترء ‎١47‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎4-(4-((R) ~amino (4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-morpholino-‏ ‎1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide,‏ ‎formic acid ©‏ وملح ‎formic acid‏ (مثال ‎YY + vy‏ جم؛ ‎YD‏ ملي مول) ¢ 9 ‎YY ) 2-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)acetic acid‏ مجمء ‎١1١‏ ملي مول) 5 ‎HATU‏ ‎OY)‏ مجم؛ ‎١14‏ ملي مول) في ‎Y.Y) DMF‏ ملي لتر) وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ثم تركيز ‎A‏ خليط التفاعل في ‎J‏ ضغط ‎Caddie‏ و تخفيفه مع ‎٠‏ | 002 وغسله باستخدام ‎(HO‏ و١‏ مكافيء من ,1131180 (مائي) و ‎NaHCO;‏ مائي مركز. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام 218050 وترشيحها وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة كروماتؤجراف العمود ‎ISCO)‏ عمود ‎silica gel‏ ¢ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎))٠ ٠ :1:٠١( NH3/MeOH/DCM 7٠٠0>-‏ للحصول على المركب الوارد في العنوان (94 ‎cane‏ ناتج: ‎AVY‏
‎YVA —‏ — ‎RS‏ ‎Fo—8=0 , 0‏ ‎F N‏ ل ‎Os N XK‏ ‎do N‏
‎pas‏ ‎HCOOH‏ - ‎JO‏ ‏تمت إضافة ‎١ ( TBAF‏ مولار محلول في ‎VAY (THF‏ ميكرو لتر 0,04 ملي مول) بالتتقيط إلى محلول من : ‎)piperidin-1-y1)-N-‏ 1 جطاعد(1-2-771جسع طم اطامعه لط»-'4) (وده اجانو ا جبطاعستلة1ا1ط-1277)-(120))-4)-4 ‎(4-((R)-4-(4-(2~(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2- 8‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ٍ (المركب الوسيط 7 ‎١.٠0 cpae ١١‏ ملي مول) في ‎VY) THE‏ ميكرو لتر) وتم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة ‎١ ) HCI‏ ملي لترء 4 مولار في ‎dioxane‏ ) إلى الخليط وتم ‎auld‏ لمدة ساعة إضافية في درجة حرارة الغرفة.
‎٠‏ تتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 26086 وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام ‎HO‏ (مرتين) وتجفيفها ‎(N2,SO4)‏ أدى تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض إلى الحصول على مادة متبقية؛ تمت تتقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي ‎(GilsOn asec)‏ الفصل التتابعي باستخدام ‎MeCN/HO 709.‏ باستخدام 750:1 ‎٠4 32d) formic‏ دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان ‎cama VA)‏ ناتج: 797/8).
١1798 — 11 (300 MHz, DMSO0-d6) 6 ppm 8.07 (d, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 7.67 (d, 2 H) 7.59 (d,1H)7.49(d,2H) 7.43 (t,1 H) 7.25 - 7.38 (m, 7H) 7.07 - 7.23 (m, 3 H) 6.90 (d, 1
H) 6.73 (d,3 H) 5.21 (br. s., 1 H) 4.25 - 4.36 (m, 2 H) 4.02 (d, 1 H) 3 73 (d, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 3 H) 3.22 - 3.33 (m, 4 H) 2.83 - 3.03 (m, 6 H) 2.69 - 2.82 (m, 2 H) 2.61 (dd, 4
H) 2.43 (d,3H) 1.90 (d, 2 H) 1.74 (d, 1 H) 1.60 (d, 1 H) 1.14 - 1.22 (m, 2 H) 0.95 - e .1.08 (m, 2 H) 0.86 (d, 1 H) .LCMS: (ESI) m/z 1001 [M+H]+ } ١ ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4- ‎(dimethylamino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-nitrophenylsulfonyl)benzamide ٠١
P10
N
CTC
& 8 do No
N
LC
‏لال مجم؛ ناتج: 01 0 باستخدام إجراء مماثل لذلك الذي‎ Y ) ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان‎ : ‏باستخدام‎ ١ ‏تم وصفه لمثال‎ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4' -chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-(dimethylamino)-1 -(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- Yo nitrophenylsulfonyl)benzamide
— Y Av — ‏ملي مول) كمادة بادئة. تمت تنقية المنتج الوارد في‎ ١,16 ‏مجمء‎ ١47,5 (FY ‏(المركب الوسيط‎ ‏الفصل التتابعي باستخدام‎ « silica gel ‏جم عمود‎ ¢ ISCO) ‏العنوان بواسطة كروماتوجراف العمود‎ ‏الفصل‎ ¢ silica gel ‏جم عمود‎ VY ISCO] ‏يتبعه بواسطة‎ (DCM/MeOH 18,0 ‏صفر‎ ‏في‎ NH; ‏مولار من‎ ١ 7٠( 7٠٠١>-رفصو‎ DCM/MeOH ZA ‏التتابعي باستخدام صفر‎ (DCM 74 «MeOH © '"H NMR (400 MHz, DMSO-dg) § ppm 0.85 (m, 1 H) 0.96 - 1.05 (m, 1 H) 1.05 - 1.17 (m, 1 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 1.84 - 2.13 (m, 3 H) 2.73 - 2.96 (m, 2 H) 3.55 (d, 1 H) 3.71 (m, 1 H) 4.06 (m, 1 H) 4.31 (dd, 1 H) 5.20 (d, 1 H) 6.71 (d, 2 H) 6.89 (d, 1 H) 7.09 -7.20 (m, 2 H) 7.24 (t, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H) 7.42 (t, 1 H) 7.49 (d, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.67 (d, 2 H) 7.79 (dd, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 8.44 (d, 1 H) LCMS: (ESI) m/z 828 [M+H]" ٠١ :Optical rotation ‏التدوير الضوئي‎ ‏جم /ديسي لتر‎ ٠,١ ‏التركيز:‎ ‎sodium ‏مصباح:‎ ‏متر‎ 536 0/84 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ a Ye ‏درجة الحرارة:‎ Vo ‏سم‎ ٠١ : Path length ‏طول المسار‎ ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎
CH,Cl, :Solvent ‏المنذيب‎
— YAY — °)1= = [a] مثال ؟ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yI)-N-(4-((R)-4-((2-‏ ‎hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ©‏
F
Fy F 0-6-0 : 2
Pa 00 ‏م‎ ‎OH ‎N ‎Ci ‎: ‏إلى محلول من‎
N-(4-((R)-4-((2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4"-chlorobiphenyl-2- ٠١ yD (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzamide methanol 5 ‏ملي لتر)‎ ©,+Y) dioxane ‏ملي مول) في‎ 7,0١ cpa 7,17 (VE ‏(المركب الوسيط‎ 0,77 ‏ملي لتر‎ 5,08 « dioxane ‏ببطء (4 مولار في‎ HCL ‏ملي لتر) تمت إضافة‎ 0,47)
— YAY - ملي مول). وفي منتصف عملية الإضافة تقريباً» وتمت ملاحظة كمية شحيحة من الحرارة؛ وتم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة صف م. استمرت إضافة حمض ‎hydrochloric‏ في ‎dioxane‏ )¢ مولار)؛ وعند اكتماله؛ تمت إزالة حمام الثلج. تم ترك المحلول الأصفر الناتج ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة “ دقائق قبل تركيزه في ظل ضغط منخفض إلى نصف الحجم وتخفيفه © باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم ‎Jue‏ الخليط الناتج باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ (مشبعة؛ مائية) ‎sodium chloride s‏ (مشبعة؛ مائية) قبل تجفيفه باستخدام ‎sodium sulfate‏ ¢ وترشيحه وتركيزه. فور التركيزء ترسبت مادة متبقية زيتية سميكة من المحلول وتمت إعادة إذابة هذه المادة في ‎JE acetone‏ إعادة تركيزها إلى طبقة رقيقة ذات لون بيج. تمت إذابة هذه الطبقة الرقيقة في ‎7٠١0‏ ‎methanol‏ في ‎ethyl acetate‏ وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎77٠١ ISCO)‏ جم 5:0؛ ‎٠‏ متساوي التأثير ‎ethyl acetate & methanol Zyo‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة) للحصول على ‎Call‏
FA ‏الوارد في العنوان )1,90 جم ناتج:‎ ‏يرا‎ NMR (300 MHz, 15111 ‏ة (ببفساه‎ 8.27 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.09 - 7.50 (m, 12H), 6.66 - 6.86 (m, 3H), 4.44 (d, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.69 - 3.85 (m, 3H), 3.62 (d, 1H), 3.12 - 3.29 (m, 2H), 2.86 - 3.05 (m, 4H), 2.60 - 2.75 (m, 4H), 2.46 - 2.58 (m, 1H), 2.11 - 2.28 (m, 1H), 1.88 - 2.12 (m, 2H), 1.65 - 1.84 (m, 1H), Vo 1.08 - 1.35 (m, 2H), 0.88 - 1.07 (m, 1H) °F NMR (282 MHz, METHANOL-dy) ‏ة‎ -80.88 (3F) .LCMS: (ESI) m/z 945.4, 947.4 [M+H]" : Optical rotation ‏التدوير الضوئي‎
‎YAY —‏ — التركيز: ‎Yeo‏ جم/ديسي لتر مصباح: ‎sodium‏ ‏الطول الموجي ‎Wavelength‏ : 089 نانو ‎J‏ ‏درجة الحرارة: ‎Ve‏ م © طول المسار ‎٠١ : Pathlength‏ سم حجم الخلية: ‎١‏ ملي لتر المذيب ‎:Solvent‏ ينمت ‎YA+ = [a]‏ مثال “أ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-((2- ٠٠١‏ ‎hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt‏ كإجراء بديل لمثال ‎(oY‏ تمت معالجة محلول من : ‎4-(4-((R)~(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-‏ ‎(4-((R)-4-((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2- Vo‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ‏(المركب الوسيط ‎vot A cae ٠١١ (ATE‏ ملي مول) في ‎THF‏ باستخدام محلول من ‎TBAF‏ ‏)119+ ملي لترء ‎١.1١7‏ ملي مول»؛ ‎١‏ مولار في ‎(THF‏ وتم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة
— YALE — ‏إلى المحلول وتم‎ ( dioxane ‏ملي لتر ؛ مكافيء في‎ ) HCl ‏الغرفة طوال الليل . تمت إضافة‎ ‏دقيقة في درجة الحرارة المحيطة. أدى تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط‎ Ve ‏تقليب الخليط لمدة‎ ‏بطور عكسي (عمود‎ HPLC ‏تمت تتقيتها بواسطة‎ die sale ‏منخفض إلى الحصول على‎ ١6 ‏_لمدة‎ formic 70.١ ‏باستخدام‎ MeCN/HO ZV oe) + ‏الفصل التتابعي باستخدام‎ «GilsOn (FT ‏دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان (7,7© مجم ناتج:‎ © 'H NMR 0180-46, 300Mz) & 8.14 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.97(d, 1H) 7.67 (d, 2 H) 9 (d, 1H) 7.49 (d, 2H) 7.43 (t, 1H) 7.26-7.37 (m, 7H) 7.21 (d, 1H) 7.14 (d, 1H) 6.93 (d, 1H) 6.74 (d, 2H) 5.20 (d, 1H) 4.28-4.33 (m, 1H) 3.99-4.09 (m, 1H) 3.71-3.79 (m, 1H) 3.55-3.66 (m, 3H) 2.93-3.14 (m, 4H) 2.65 (s, 3H) 2.40-2.61 (m, 3H) 1.99-2.14 (m, 2H) 1.88-1.95 (m, 1H) 1.56-1.68 (m, 1H) 0.96-1.26 (m, 2H) 0.79-0.93 (m, 1H) ٠١
LCMS: (ESD) m/z 946 [M+H]" ¢ ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4- ‎(ethyl(2-hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ‎phenylsulfonyl)benzamide (trifluoromethylsulfonyl) Yo
F
FF ols 0 2
JTC
NU
Jd © N 5 -
N
LJ
‎YAo —‏ — تمت إضافة محلول من ‎HCL‏ في ‎dioxane‏ )£ مولارء ‎١١,١8‏ ملي لترء 554,760 ملي مول) ‎shy‏ ‏إلى محلول ذو لون أصفر فاتح من : ‎N-(4-((R)-4-((2~(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)(ethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-‏ ‎yD(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzamide °‏ (المركب الوسيط 17؛ 7,4 ‎can‏ 7,74 ملي مول) في 1014 ‎١١,7(‏ ملي لتر) عند درجة حرارة صفرام. فور انتهاء عملية الإضافة؛ تمت ‎Al)‏ حمام الثلج. تم ترك المحلول الناتج ليدقاً إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه ‎sad‏ ساعة واحدة قبل تركيزه في ظل ضغط منخفض إلى نصف الحجم وتخفيفه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم ‎Jue‏ الخليط الناتج باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ ‎٠‏ (مشبعة؛ مائية) ‎sodium chloride s‏ (مشبعة؛ مائية) قبل تجفيفه باستخدام ‎sodium sulfate‏ ¢ وترشيحه؛ وتركيزه في ظل ضغط منخفض. تمت تتقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎IX ve jia ¢ silica gel (ISCO)‏ ‎methanol‏ في ‎ethyl acetate‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة) للحصول على المركب الوارد في العنوان (1,64 ‎can‏ ناتج: ‎(EV‏ ‎'H NMR (300 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) d ppm 8.25 (s, 1 H) 8.03 (d, 1 H) Yo‏ ‎(d,2H) 7.61 (d, 1 H)7.39-7.48 (m,2 H) 7.31 - 7.39 (m,4 H) 7.17 - 7.30 (m, 6 H)‏ 7.77 ‎(d, 1 H) 6.69 (d, 3 H) 4.49 (d, 1 H) 3.91 (br.s., 2 H) 3.55 - 3.81 (m, 5 H) 3.09 (d, 2‏ 6.90 ‎H) 2.76 - 2.96 (m, 6 H) 2.47 - 2.72 (m, 3 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.84 - 1.99 (m, 2 H)‏ ‎(dd, 1 H) 1.23 - 1.36 (m, 2 H) 1.13 - 1.23 (m, 1 H) 1.01 - 1.13 (m, 4 H)‏ 1.76 ‎LCMS: (EST) m/z 959 [M+H]" Yo‏
- 1م مثال ‎ft‏ ‎4-(4~((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-(ethyl(2-‏ ‎hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt‏ ‎F‏ ‎FF‏ ‎ooo H 2‏ ‎N‏ ‎IC‏ ‎NU‏ ‎N ٍ‏ و ‎Jd‏ ‎Con‏ ‎N‏ ‎HCOOH‏ ‎nC‏ ‎JU :‏ الخطوة ‎:١‏ تم وضع : ‎R)-4-(4-((tert-butyldimethylsilyloxy)(4’-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-‏ ‎yl)benzoic acid Ye‏ (المركب الوسيط ‎Vie OY‏ مجم؛ ‎٠‏ ملي مول) “و ‎(R)-4-(4-((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(ethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏
(المركب الوسيط ‎٠١ «Yo‏ مجم؛ و ملي مول)؛ ‎Yoo ) DMAP‏ مجم ‎١‏ ملي ‎(Use‏ ‎EDC‏ ) .7 مجم ¢ 0,+ ملي مول) في قارورة سعتها ‎Oa‏ ملي لتر وغسلها بال ‎٠. nitrogen‏ ثمت إضافة ‎DCM‏ )¥ ملي لتر)؛ وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ ثم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠ ( DCM‏ ملي ‎(A‏ وغسله باستخدام ‎١‏ مكافيء من ‎sodium‏ ‎Yo) dflbicarbonate ©‏ ملي لتر) يتبعه بواسطة ‎sodium bicarbonate‏ مائي مركز )£1 ملي ‎(A‏ . ثم تجفيف الطبقة العضوية ‎(NazS04)‏ ¢ وترشيحها وتبخيرها في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت تتقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎En ISCO)‏ جم عمود ‎4-(4~((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-‏ ‎(4-((R)-4-((2~(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(ethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ٠١‏ ‎(Ji)‏ الخطوة ‎٠‏ 140 مجم)؛ الذي تم استخدامه في تحضير المثال ؛أ؛ الخطوة ‎oF‏ بدون - الخطوة ‎:Y‏ ‏تمت إضافة ‎TBAF‏ ( 4 ملي لتر ‎wot‏ ملي مول ‎٠‏ مولار في ‎(THE‏ بالتتقيط إلى محلول ‎VO‏ من: ‎(4-((R)~(tert-butyldimethylsilyloxy) (4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-‏ -4 ‎(4-((R)-4-((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(ethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ‏(مثال ؛أ؛ الخطوة ‎Veo)‏ مجم)؛ في ‎Y) THF‏ ملي لتر) وتم تقليب خليط التفاعل الناتج في
— YAN — درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة 1101 )¥ ملي لترء 4 مولار في ‎(dioxane‏ إلى الخليط وتقليبه لمدة ‎7٠‏ دقيقة إضافية في درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام 11:0 (مرتين) وتجفيفها (ب250ه11). أدى تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض إلى الحصول على مادة ‎Adie‏ تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC ©‏ بطور عكسي (عمود ‎(GilsOn‏ الفصل التتابعي باستخدام ‎7970-٠١‏ 1607/11.0 باستخدام 70.1 ‎formic‏ _لمدة ‎V€‏ دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان (10.4 مجم؛ ناتج: ؟ ل ‎1H NMR(DMSO0-d6, 300Mz) § 8.09 (d, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.67 (d, 2 H) 7.59 (d, 1H) 9‏ ‎(d, 2H) 7.43 (t, 1H) 7.26-7.36 (m, 7 H) 7.20 (d, 1H) 7.14 (d, 1H) 6.90-6.96 (m, 1H) 6.73‏ ‎(d, 1H) 5.28 (bs, 1 H) 5.19 (d, 1H) 4.31 (t, 1H) 4.05 (t, 1H) 3.53-3.76 (m, 4H) 2.96-3.21 Ve‏ ‎(m, 4H) 2,38-2.69 (m, 5H) 2.0-2.14 (m, 2H) 1.90 (d, 1H) 1.53-1.68 (m, 1H) 0.98-1.23‏ ‎(m, 6H) 0.81-0.91 (m, 1H) LCMS: m/z 960 [M+H]"‏ مثال ه
N-(4-((R)-4-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2- Yo yh (hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzamide, formic acid salt
— YAS -
E O
‏مقلع‎ H 2
F N
(LC 0 No oo ™
HO OH
N
HCOOH
Se ‏ض‎ pe : ‏تم وضع‎ :١ ‏الخطوة‎ (R)-4-(4-((tert-butyldimethylsilyloxy)(4’-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1- yDbenzoic acid ‏مجم؛ 5 ملي مول) 6و‎ Yeo ) DMAP « (Use ‏ملي‎ ١ ‏مجم؛‎ 7٠0 VY ‏(المركب الوسيط‎ © (R)-4-(4-(bis(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2- ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ‏مجم؛ تل ملي مول) في‎ ١ 1) EDC ‏مجم؛ ل ملي مول)‎ faa (YY ‏(المركب الوسيط‎ ٠٠١ ‏ملي لتر) وتم تقليب‎ ¥) DCM ‏تمت إضافة‎ . nitrogen ‏قارورة سعتها 0 ملي لتر وغسلها بال‎ ‏ملي‎ ٠ ) DCM ‏تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ٠ ‏المحلول في درجة حرارة الغرفة طوال الليل‎ sodium ‏ملي لتر) يتبعه بواسطة‎ YO ‏مكافيء»؛‎ ١( sodium bicarbonate ‏لتر) وغسله باستخدام‎ ‏(مشبع؛ مائي؛ 50 ملي لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية (,250د10)» وترشيحها‎ bicarbonate
وتبخيرها في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية وثمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ 6 جم عمود ‎silica gel‏ + الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎Yo‏ م06/مركبات ‎hexanes‏ ) للحصول على : ‎-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-‏ ‎(4-((R)-4-((2~(tert-butyldiphenylsilyl)ethyl)(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)amino)- ©‏ ‎1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ‎co Ji)‏ الخطوة ‎YOY ١‏ مجم)؛ الذي تم استخدامه في تحضير المثال 0 الخطوة ‎١‏ بدون ‎Aan‏ ‏الخطوة ؟: تمت إضافة محلول من ‎+,Y1) TBAF‏ ملي لتر ‎١,776‏ ملي مول» ‎١‏ مولار في ‎(THF‏ : ‏بالتتقيط إلى محلول من‎ - ٠ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-((2~(tert-butyldiphenylsilyl)ethyl)(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)amino)- 1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ‏ملي لتر) وتم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة‎ y ) THF ‏في‎ (pe Yov ¢) ‏الخطوة‎ co ‏(مثال‎ ‏إلى الخليط‎ ) dioxane ‏ملي لترء ؛ مولار في‎ V) HCI ‏حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة‎ V0
EtOAc ‏دقيقة إضافية في درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ Vo ‏وتقليبه لمدة‎ ‏الطبقة العضوية باستخدام 11:0 (مرتين) وتجفيفها (ب218250). أدى تبخير المواد‎ Jue ‏وتم‎ ‎HPLC ‏ضغط منخفض إلى الحصول على مادة متبقية؛ وتمت تتقيتها بواسطة‎ Jb ‏المتطايرة في‎
- Yay — ‎shy‏ عكسي ‎<GilsOn ase)‏ الفصل التتابعي باستخدام ‎MeCN/H0 7970-٠١‏ باستخدام ‎formic 750١‏ _لمدة ‎١6‏ دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان )100 مجم؛ ناتج: ‎AX ‎IH NMR(DMSO0-ds, 300Mz) 8 8.10 (s, 2H) 7.97 (d, 1H) 7.67 (d, 2 H) 7.59 (d, 1H) 7.49 (d, 2H) 7.43 (t, 1H) 7.24-7.37 (m, 7H) 7.19 (d, 1H) 7.15(d, 1H) 6.93-6.99 (m, 1H) 6.75 © (d, 2H) 5.20 (d, 1H) 5.05 (bs, 1H) 4.28-4.33 (m, 1H) 4.02-4.12 (m, 1H) 3.72-3.79 (m, 1H) 3.54-3.69 (m, SH) 2.98-3.18 (m, 5H) 2.40-2.68 (m, 4H) 1.84-2.16 (m, 3H) 1.56- *1.68 (m, 1H) 0.98-1.18 (m, 2H) 0.78-0.93 (m, 1H)
LCMS: (ESI) m/z 975 [M+H]* ‎> ‏مثال‎ - ٠ 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-(4- ((R)- 3-fluoro-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide and 4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2- yD(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3-fluoro-2- hydroxypropyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- Yo (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide formic acid salt ‏خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏
‎Yay -‏ — ‎R$ RQ‏ ‎Ee 0‏ مض ‎F N F N‏ ‎SS SS‏ ‎oO 0 ™ 0 0° ™‏ ‎N N‏ تم ‎HCOOH‏ ل عب ‎N HCOOH‏ ‎F F‏ رآ = رك ~ ‎Cl Ci‏ الخطوة ‎:١‏ تم وضع : ‎(R)-4-(4-((4’-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid‏ (المركب الوسيط 256 ‎OA‏ مجم؛ 6 ملي مول)؛ و ‎4-((R)-4-(4-((R)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazin-1-yl)-1- 2‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide and 4-‏ ‎((R)-4-(4-((S)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazin-1-yl)-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‏خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ (المركب الوسيط ‎٠١١ V4‏ مجم؛ ‎١٠4‏ ملي مول)؛ ‎YE) DMAP,»‏ مجم؛ ‎YA‏ ,+ ملي مول) ‎OF) EDC‏ مجم؛ ‎YA‏ ,+ ملي مول) في قارورة سعتها ‎Ev‏ ‏ملي لتر وغسلها باذ ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎YA) DCM‏ ملي لتر) وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل مع ‎DCM‏ وغسله باستخدام ‎١‏ مكافيء من ‎sodium bicarbonate‏ مائية يتبعه بواسطة ‎Ale sodium bicarbonate‏ مركز. تم تجفيف الطبقة
— Yay -
العضوية ‎(Na;SO4)‏ ¢ وترشيحها وتبخيرها في ظل ضغط منخفض للحصول على : ‎N-(4-((2R)-4-(4-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl)piperazin-1-yl)-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-‏ ‎chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzamide‏ ‏© (مثال ؛ الخطوة ‎١86 oY‏ مجم)ءالذي ثم استخدامه في تحضير مثال 1 الخطوة ‎oY‏ بدون تتقية
إضافية. ‎LCMS: m/z 1270 [M+H]"‏ الخطوة ؟: تمت إضافة محلول من ‎TASF‏ )¥ ملي لترء ‎EY‏ + ملي مول»؛ ‎١‏ مولار في ‎(DMF‏ بالتتقيط
إلى محلول من : : ‎N-(4-((2R)-4-(4-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-3-fluoropropyl )piperazin-1-yl)-1- Vo‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-‏ ‎chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)benzamide‏ ‏(مثال 1( الخطوة ‎١86 oY‏ مجم) في ‎١ ) DMF‏ ملي لتر) وتم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠:٠١( MeOH/DCM‏
د حجم/حجم)؛ وغسله باستخدام ‎«HO‏ وتجفيفه (بم0قيدا1)؛ وترشيحه وأدى تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض إلى الحصول على مادة متبقية؛ تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود ‎«GilsOn‏ الفصل التتابعي باستخدام 760-86 ‎MeCN/H,O‏ باستخدام ‎formic 76.١‏
لمدة © دقائق) للحصول على المنتج الوارد في العنوان )0 ‎£A,‏ مجم ناتج: 777).
: 7 ‏مثال‎ ‎2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- ‎yD)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- ‎(phenylthio)butylazanediyl)bis(ethane-2,1-diyl) bis(dihydrogen phosphate), hydrochloride salt °
FE
+, ‏م‎ ‏ب 0ن‎ 0 1 0 N 0 ‏جر‎ 2 oo oo § Lu R~OH 1 0 oH
R-0
HO" ‏بين‎ ‎N HCl
AC
: ‏تمت معالجة محلول من‎ di-tert-butyl 2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl) piperidin-1-yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butylazanediyl)bis(ethane-2,1-diyl) diphosphate Ve. ‏باستخدام محلول من‎ (A ‏ملي‎ 5( DCM ‏ملي مول)‎ YA ‏مجم؛‎ You (£7 ‏(المركب الوسيط‎ ‏تمت ملاحظة راسب أبيض‎ ٠. ‏ملي لتر اا ملي مول)‎ +,4Y ‏؛‎ dioxane ‏مولار في‎ € ) HCl
- Yqo0 - ‏مجم؛‎ VA) ‏وتم تقليب الخليط بقوة لمدة £0 دقيقة. تم تجميع المركب الوارد في العنوان بالترشيح‎ (ZA 1 ‏ناتج:‎ ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) ‏ة‎ ppm 1.41 (br. 2 11( 1.54 - 1.71 (im, 1 H) 1.91 - 2.09 (m, 1 H) 2.31 (br. s., 3 H) 3.29 (br. s., 1 H) 3.36 - 3.51 (m, 4 H) 3.53 3.66 (m,5H)3.70-3.83 (m, 1 11( 4.12 - 4.24 (m, 1 H) 4.35 (br. s.,4 H) 4.56 (d, 1 H) 7.05 © (d,1H)7.13-7.28 (m,4 H) 7.32 - 7.41 (m, SH) 7.42 - 7.52 (m, 3 H) 7.58 (d, 2 H) 7.68 .(d, 1H)7.96(d,2H)8.11 (dd, 1 H) 8.35 (d, 1 H)
AP NMR (121 MHz, METHANOL-d,) ‏ة‎ ppm 0.05 (t, 2 P) 2'P NMR (121 MHz, METHANOL-d,) 6 ppm 0.05 (s, 2 P) (decoupled) :Optical rotation ‏التدوير الضوثي‎ ٠ ‏جم /ديسي لتر‎ LY ‏التركيز:‎ ‎sodium ‏مصباح:‎ ‎Jie ‏نانو‎ 089 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ م١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : Pathlength ‏طول المسار‎ VO ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎
MeOH :Solvent ‏المذيب‎
- Yai - ٠+ = fo]
A ‏مثال‎ ‎2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1- ‎yDbenzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- ‎(phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate, hydrochloride salt ©
RQ
‏دقع‎ ,
F N of 2 HCI
N HO- 0 —OH 0 ~ J
Cl : ‏تمت معالجة محلول من‎ di-tert-butyl 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl) piperidin-1-yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl phosphate Ye ‏ملي لتر) باستخدام‎ FOV) DOM ‏ملي مول) في‎ ١.14 cana VEY 00 ‏(المركب الوسيط‎ (A ‏ملي‎ 60 «dioxane ‏محلول من 1101 )£ مولار في‎ ‏عند اكتمال عملية الإضافة. تمت ملاحظة راسب أبيض. تم تخفيف الخليط باستخدام 146011 بعد‎
—- Yay — ‏ساعة وتم تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متيقية صمغية. تمت‎ ‏مما أدى إلى الحصول على‎ DCM ‏ملي لتر‎ Vor ‏وتخفيفها باستخدام‎ MeOH ‏إذابة المادة في‎ a ee Lay ‏ثم تركيز الخليط في ظل ضغط منخفض لالحصول على مادة صلبة‎ ٠ ‏أبيض‎ aly ‏وتجفيفها تحت ضغط منخفض جداً للحصول على‎ CHCl ‏ملي لتر‎ 15-٠١ ‏سحق المادة في‎ .)790 ‏مجم‎ ٠١8( ‏المركب الوارد في العنوان‎ © 'H NMR (300 MHz, METHANOL-d,) § ppm 1.34 (t, 5 H) 1.46 - 1.66 (m, 1H) 1.87 - 2.05 (m, 1 H) 2.07 - 2.38 (m, 3 H) 3.12 - 3.40 (m, 8 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 3.70 - 3.84 (m, 1H) 4.04 - 4.21 (mn, 1 H) 4.23 - 4.37 (m, 2 H) 4.46 - 4.59 (m, 1
H) 6.94 - 7.10 (m, 2H) 7.21 (d, 4 H) 7.30 - 7.52 (m, 9 H) 7.58 - 7.73 (m, 1 H)7.92(d,2 -H) 8.04 - 8.16 (m, 1 H) 8.27 - 8.40 (m, 1 H) LCMS: (ESD) m/z 1037 [M-HJ + Ye 1 ‏مثال‎ ‎2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2 -yD(hydroxy)methyl)piperidin-1- yl)benzoyl)sulfamoyl)-2- (trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate, hydrochloride salt 5," ‏مقع‎ H 2
F N ot TT
Fo 0 J 9 HCI ‏لا‎ HO-P-OH 0
HO" ©
Ci 9 ١١
تمت معالجة محلول من : ‎di-tert-butyl 2-(((R)-3 -(4-(N-(4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)‏ ‎piperidin-1-yl)benzoyl)sulfamoyl)-2- (trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-‏ ‎(phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl phosphate‏ © (المركب الوسيط 087 ‎٠660‏ مجم؛ ‎VY‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )¥ ملي لتر) باستخدام محلول من ‎HCl‏ ) مولار في ‎dioxane‏ « أ ملي لتر) . عند اكتمال عملية ‎١‏ لإضافة تمت ملاحظة راسب أبيض. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎MeOH‏ بعد ساعة وتم تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية صمغية. تمت إذابة المادة في ‎(MeOH‏ وتخفيفها باستخدام ‎Yon‏ ملي لتر ‎DOM‏ مما أدى إلى الحصول على راسب أبيض. تم تركيز الخليط في ‎Jb‏ ضغط ‎٠٠١‏ منخفض للحصول على مادة صلبة بيضا ‎oe‏ ثم سحق المادة في ‎١٠-٠‏ ملي لتر ‎CHCl,‏ ‏وتجفيفها تحت ضغط منخفض جداً للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎VY)‏ مجم؛ ناتج: ‎(Ze‏ ‎"HNMR (300 MHz, METHANOL-ds) 8 ppm 1.07 - 1.39 (m, 4 H) 1.83 - 2.00 (m, 1 H)‏ ‎(m, 3 H) 2.99 - 3.38 (m, 8 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 3.57 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 -‏ 2.38 - 2.08 ‎(m, 1 H) 4.03 - 4.19 (m, 1 H) 4.19 - 4.36 (m, 2 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 6.92 - 7.09 Yo‏ 3.90 ‎(m, 2 H) 7.10 - 7.52 (m, 13 H) 7.59 - 7.71 (m, 1 H) 7.77 - 7.94 (m, 2 H) 8.02 - 8.17 (m,‏ ‎1H) 8.28 - 8.41 (m, 1 H) LCMS: (ESI) m/z 1023[M-H]"‏ مثال ‎٠١‏ ‎2-(4-((R)-3 -(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin- 1-‏ yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- (phenylthio)butyl)piperazin-1-yl)ethyl dihydrogen phosphate
LD
FX ‏فى‎ 8
N on. C CY ‏حص‎ N g © {
OH
0-P=0
N OH
: ‏تمت إذابة‎
Di-tert-butyl 2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'- © chlorobiphenyl-2-yl) methyl) piperidin-1-yl)benzoyl)sulfamoyl)-2- (trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4-(phenylthio)butyl)piperazin-1-yl)ethyl phosphate ‏ومعالجته‎ (A ‏ملي‎ ٠ ©) DCM ‏ملي مول) في‎ ١ ‏مجم؛‎ ١7 ‏(المركب الوسيط‎ ‏؛ 50 ملي لترء 19,84 ملي مول) في درجة‎ dioxane ‏مولار في‎ £) HCI ‏باستخدام محلول من‎ ٠ ‏حرارة الغرفة؛ للحصول على محلول غائم. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض‎ «GilsOn ‏بطور عكسي (عمود‎ HPLC ‏للحصول على مادة متبقية زيتية تمت تتنقيتها بواسطة‎ 75 ‏باستخدام‎ NHOAc ‏ملي مولار‎ ٠١ ‏في‎ MeCN 7458-7١ ‏الفصل التتابعي باستخدام‎
— Yee —
NH4OAc ‏دقيقة). تم تركيز الأجزاء المجمعة وغسلها بالماء وترشيحها لإزالة‎ ١١ ‏لمدة‎ MeCN (770 ‏مجم ناتج:‎ VY) ‏والحصول على المركب الوارد في العنوان‎ 'H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) 6 ppm 8.28 (d, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) 7.78 (d, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 5 H) 7.24 - 7.34 (m, 5 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 6.83 (d,3H)4.44(d,1 H)4.01-4.15(m,3H)3.83(d, 1 H) 3.66 (d, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 7 ©
H) 2.63 - 2.79 (m, 3 H) 2.41 - 2.63 (m, 5 H) 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 1.69 - 1.85 (m, 2 H) .1.10- 1.35 (m, 3 H) 0.98 (dd, 1 H) .LCMS: (ESI) m/z 1080 [M+H]" ١١ ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-((2- ٠١ hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid : ‏ثم وضع‎ :١ ‏الخطوة‎ ٠ 4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin- 1-yl)benzoic acid ‏مجم؛ 1 ملي مول)‎ © 1) DMAP ‏ملي مول)؛‎ YY anv, YY OY ‏(المركب الوسيط‎
. ل ‎AA) EDC‏ مجم؛ ال ملي مول) في قارورة سعتهاً 6 ملي لتر وغسلها بال ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎Y,+) DCM‏ ملي لتر) 5 ‎vA) DIPEA‏ ,+ ملي لترء 0,47 ملي ‎(se‏ وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة. تمت إضافة محلول من : ‎(R)-4-(4-((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-‏ ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ©‏ (المركب الوسيط ‎IVA YA‏ جمء ‎YY‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )1,0 ملي لتر) إلى المحلول وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل مع ‎DCM‏ وغسله باستخدام ‎١( sodium bicarbonate‏ مكافيء؛ مائي) يتبعه بواسطة ‎sodium bicarbonate‏ (مشبع؛ مائي). تم تجفيف الطبقة العضوية ‎((NapSOy)‏ وترشيحها وتبخيرها في ظل ضغط منخفض ‎٠‏ للحصول على مادة متبقية تم تجفيفها تحت ضغط منخفض للحصول على : ‎N-(4-((R)-4-((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-‏ ‎2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-‏ ‎yD((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-1-yl)benzamide‏ ‎Ji) ١‏ » الخطوة )6 ‎(p= YT‏ الذي ثم استخدامه في تحضير مثال ١١؛‏ الخطوة ؟ بدون الخطوة ؟: تمت إضافة محلول من ‎ve ) TASF‏ ملي لتر ‎Ee,‏ ملي مول ‎٠٠‏ مولار في ‎(DMF‏ إلى محلول من :
١7
N-(4-((R)-4-((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2- yD((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-1-yl)benzamide ‏ملي لتر) وتم تقليب خليط‎ 1 ) DMF ‏ملي مول) في‎ ١٠ cpa 11 ‏الخطوة‎ ١١ ‏(مثال‎ ‏ضغط منخفض»‎ Jb ‏التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل في‎ © ‏وتركيزها في‎ ((NapSOy) ‏تم تجفيف الطبقة العضوية‎ HO ‏وغسله باستخدام‎ DCM ‏وتخفيفه مع‎ ظل ضغط منخفض وتجفيفها تحت ضغط منخفض اللحصول على : ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-‏ ‎1-yD)-N-(4-((R)-4-((2-hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide Ve‏ (مثال ‎AR‏ الخطوة ‎Yo oY‏ جم)الذي ثم استخدامه في تحضير مثال ‎NY‏ الخطوة “6 بدون تنقية الخطوة ؟: تمت إضافة محلول من ‎HCl‏ ) ,و ‎١‏ ملي لتر ‎ACE‏ ملي مول ‎M ¢ Jv‏ في ‎dioxane‏ ‏) إلى محلول من : ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin- yo‏ ‎1-y1)-N-(4-((R)-4-((2-hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ‏(مثال ‎¢V)‏ الخطوة 7ء ‎oY anv, YY‏ ملي مول) في ‎٠٠ ) MeOH‏ ملي لتر) وثم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة.
- 4.7
تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت تتقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود «6:150؛ الفصل التتابعي باستخدام 78-+750 ‎MeCN/H,0‏ ‏باستخدام ‎Jey)‏ من ‎formic acid‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق) للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎٠,١(‏
جم؛ ناتج: ‎fo)‏ لثلاث خطوات). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-de) § ppm 8.05 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.71 — 7.67 (m, ©‏ ‎3H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.49 — 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 4 H),7.30 — 7.26 (m, 3H),‏ ‎(m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.78 — 6.72 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.87 — 3.84 (m,‏ 7.17 - 7.20 ‎1H), 3.78 — 3.75 (m, 1H), 3.32— 3.16 (m, 5H), 2.67 — 2.54 (m, SH), 2.46 — 2.43 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 1.98 — 1.90 (m, 2H), 1.83 — 1.75 (m, 2H), 1.19 — 1.08 (mm, 2H), 0.82 — 0.74‏ 2.31 ‎(m, 1H) LCMS: (ESI) m/z 944 [M+H]" ٠١‏
١١ ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-NV-(4-((R)-4-(ethyl(2- ‎hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt : ‏ثم وضع‎ Yo
4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin- 1-yD)benzoic acid (Use ‏ملي‎ ١47 cane 01) DMAP 5 ‏ملي مول)؛‎ +, YF can ٠.17 ٠70 ‏(المركب الوسيط‎ ‏تمت‎ . nitrogen ‏ملي مول) في قارورة سعتها 560 ملي لتر وغسلها بال‎ ١.47 ‏مجم؛‎ AA) EDC
J
‏ملي مول) وتم تقليب المحلول‎ ٠.47 ‏ملي لترء‎ +,«A) DIPEA ‏ملي لتر)‎ V, +) DCM ‏إضافة‎ ‎: ‏دقيقة. تمت إضافة محلول من‎ V0 Baal ‏في درجة حرارة الغرفة‎ (R)-4-(4-((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(ethyl)Jamino)-1-(phenylthio)butan-2- ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide ‏ملي لتر) إلى المحلول وثم‎ ١, 5( DCM ‏ملي مول) في‎ YY ‏جمء‎ 6, YA (Yo ‏(المركب الوسيط‎ © ‏وغسله‎ DCM ‏تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل مع‎ ‏(مشبع؛‎ sodium bicarbonate ‏يتبعه بواسطة‎ (Al ‏مكافيء؛‎ ١( sodium bicarbonate ‏باستخدام‎ ‏وترشيحها وتبخيراه في ظل ضغط منخفض‎ (N2pSOs) ‏مائي). تم تجفيف الطبقة العضوية‎ : ‏للحصول على مادة متبقية ثم تجفيفها تحت ضغط منخفض للحصول على‎
N-(4-((R)-4-((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(ethyl )Jamino)-1-(phenylthio)butan-2- Yo ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2- yD((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-1-yl)benzamide ‏الخطوة ¥ بدون‎ OY ‏جم) الذي تم استخدامه في تحضير مثال‎ FY 0) ‏الخطوة‎ (VY ‏(مثال‎ ‏مولار من في‎ ١ ‏ملي مول؛‎ ١47 ‏ملي لتر.‎ +, £7) TASF ‏تمت إضافة محلول من‎ oY ‏الخطوة‎ ٠ : ‏إلى محلول من‎ (DMF
N-(4-((R)-4-((2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)(ethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2- ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2- yD((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-1-yl)benzamide
— Yo ‏ملي لتر) وتم تقليب خليط‎ ٠,1( DMF ‏ملي مول) في‎ +, YY can 0,٠١8 ١ ‏الخطوة‎ VY ‏(مثال‎ ‏التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض؛‎ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية (,28:50)» وتركيزها في‎ HHO ‏وغسله باستخدام‎ DOM ‏وتخفيفه مع‎ : ‏ل على‎ 1 “ teow Jaa . ‏تحثت‎ ١ ‏وتجفية‎ « Tae 13 - Jha 4-(4-((R)-(4 -chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin- 8 1-y1)-N-(4-((R)-4-(ethyl(2-hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ‏بدون‎ FF ‏الخطوة‎ (VY ‏جم) الذي تم استخدامه في تحضير مثال‎ SYA CY ‏الخطوة‎ (VY Ji) ‏ملي لترء 5,0 ملي مول» ؛ مولار في‎ ١ °) 1101 ‏تمت إضافة محلول من‎ oY ‏الخطوة‎ ٠ : ‏إلى محلول من‎ (dioxane 4-(4-((R)~(4"-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin- 1-y1)-N-(4-((R)-4-(ethyl(2-hydroxyethyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ‏وثم تقليب‎ (A ‏ملي‎ ١ ,( MeOH ‏ملي مول) في‎ YY ‏و جم؛‎ ٠6 oF ‏الخطوة‎ (VY ‏(مثال‎ Yo ‏خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط‎ «GilsOn ‏بطور عكسي (عمود‎ HPLC ‏متبقية تمت تنقيتها بواسطة‎ sale ‏منخفض للحصول على‎ ‏دقائق)‎ ٠١ sad formic 6,١ ‏باستخدام‎ MeCN/H,O 78.٠ ‏الفصل التتابعي باستخدام‎ ‏لثلاث خطوات).‎ Lov ‏جم؛ ناتج:‎ VY) ‏للحصول على المركب الوارد في العنوان‎
LE
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.05 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.71 — 7.67 (m, 3H), 7.59 — 7.53 (m, 3H), 7.49 — 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 4 H),7.30 — 7.26 (m, 3H), 7.21 - 7.17 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.74 — 6.68 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.87 — 3.84 (m, 1H), 3.78 — 3.75 (m, 1H) 3.58 — 3.55 (m, 1H), 3.32— 3.19 (m, 4H), 2.65 — 2.55 (m, 7H), 2.46 —2.43 (m, 1H), 1.99 — 1.90 (m, 2H), 1.84 — 1.73 (m, 2H), 1.18 — 1.08 (m, 2H), 0.93 © .(t,3 H), 0.82 -0.73 (m, 1H) .LCMS: (ESI) m/z 958 [M+H]" ١١ ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-(4-(2- ‎hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ٠١ (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt : ‏تم وضع‎ :١ ‏الخطوة‎ ٠ 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin- 1-yDbenzoic acid (Use ‏ملي‎ «,0V « ‏مجم‎ Ya ) DMAP; « ‏,و جم « الس ملي مول)‎ You (VY ‏(المركب الوسيط‎ ١ . nitrogen ‏لاقب ملي مول) في قارورة سعتها 56 ملي لتر وغسلها بال‎ ax vy ١١٠ ) EDC ‏ملي مول) وتم تقليب‎ ov ‏ملي لترء‎ ٠ ( ‏و0101‎ (A ‏ملي‎ &,0) DCM ‏تمت إضافة‎ المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. تمت إضافة محلول من : ‎(R)-4-(4-(4-(2~(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-‏ ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide (المركب الوسيط ‎can ١74 YY‏ 0.79 ملي مول) في ‎DEM‏ )1,1 ملي لتر) إلى المحلول وتم تقليب خليط التفاعل في درجة ‎a‏ الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل مع ‎DCM‏ وغسله باستخدام ‎١( sodium bicarbonate‏ مكافيء» مائي) يتبعه بواسطة ‎sodium bicarbonate‏ © (مشبع؛ ماثي) ‎٠.‏ تم تجفيف الطبقة العضوية (ب,048:50)؛ وترشيحها وتبخيرها في ‎Jb‏ ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية ثم تجفيفها تحت ضغط منخفض للحصول على : ٍ
N-(4-((R)-4-(4-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2- yD((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-1-yl)benzamide ‎Yo‏ (مثال ‎VY‏ الخطوة ‎ia ٠‏ جم)الذي تم استخدامه في تحضير مثال ‎VY‏ الخطوة ‎oY‏ يدون تتقية ‏الخطوة 7: تمت إضافة محلول من ‎A) TASF‏ © ملي ‎oA al‏ ملي مولء ‎٠‏ مولار في ‎: ‏إلى محلول من‎ (DMF ‎N-(4-((R)-4-(4-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan- Yo ‎2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)-4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2- ‎yD((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-1-yl)benzamide ‏(مثال ‎VY‏ الخطوة ‎٠ YAY‏ جم 7,13 ملي مول) في ‎١ ,١( DMF‏ ملي لتر) وثم تقليب خليط
م١"‏ التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل في ‎Jb‏ ضغط منخفض؛ وتخفيفه مع ‎DCM‏ وغسله باستخدام ‎H0‏ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية ‎((N2pSOs)‏ وتركيزها في ظل ضغط منخفض» بعد الترشيح وتجفيفها ‎aad‏ ضغط منخفض للحصول على : ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin- ©‏ ‎1-y1)-N-(4-((R)-4-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-‏ ‎3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ‏(مثال ‎VY‏ الخطوة كت ‎EY‏ جم) الذي تم استخدامه في تحضير مثال ‎VY‏ الخطوة ؟ بدون ثتقية ‎٠‏ الخطوة 3: تمت إضافة محلول من 1101 )1,€0 ملي لترء ‎OA‏ ملي مولء ‎5,٠‏ مولار في ‎(dioxane‏ إلى محلول من : ‎4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin- Yo‏ ‎1-y1)-N-(4-((R)-4-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-‏ ‎3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ‏(مثال ‎NY‏ الخطوة ءءء د جم اكد ملي مول) في ‎y, 0) MeOH‏ ملي لتر) وثم تقليب خليط
١.40
التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور ‎Se‏ (عمود ‎(GilsOn‏ الفصل التتابعي باستخدام ‎MeCN/H,0 745+-7٠0‏ باستخدام 70,1 فورميك ‎٠١ sad‏ دقائق) للحصول على المركب الوارد في العنوان (0171 جم؛
2 ناتج: 4 لثلاث خطوات).
"HNMR (400 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.72 — 7.68 (m, 3H), 7.60 ~ 7.53 (m, 3H), 7.50 — 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 4 H), 7.31 — 7.27 (m, 3H),7.21-7.18 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.74 (d, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 4.00 (m, 1H), 3.88 —3.86 (m, 1H), 3.79 — 3.76 (m, 1H), 3.34- 3.21 (m, 4H), 2.69 — 2.54 (m, 7H), 2.47 — 2.44 (m, 2H), 2.40 — 2.29 (m, 5H), 1.99 — 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.73 1.66 ٠١ -(m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 3H), 0.83 — 0.74 (m, 1H) .LCMS:(ESI) m/z 999 [M+H]"
١2 ‏مثال‎ Yo 4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4- morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) phenylsulfonyl)benzamide
٠١ : ‏ثم وضع‎ ‏(المركب‎ (S)-4-(4-((4'-Chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1 -y)benzoic acid ‏ملي مول)؛‎ ٠,7١ ‏مجم؛‎ YTV, E 70 ‏الوسيط‎ ‎(R)-4-(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)
benzenesulfonamide 2
(المركب الوسيط 14 مم٠١‏ مجم؛ ‎Ve‏ ملي مول)؛ ‎AY, ) DMAP‏ مجم؛ ,+ ملي مول) ‎Va (ana ١7 °) EDC‏ ملي مول) في قارورة سعتها ‎Oa‏ ملي لتر وغسلها بال ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎٠ ©) DCM‏ ملي لتر) وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل مع ‎50١( DCM‏ ملي لتر) وغسله باستخدام ‎١‏ مكافيء من ‎sodium‏
‎bicarbonate | ٠‏ مائية ‎Yo)‏ ملي ‎(A‏ يتبعه بواسطة ‎Sle sodium bicarbonate‏ مركز )£4 ملي لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية (ب218250) ‎٠‏ وترشيحها وتبخيرها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎١١ (ISCO)‏ جم ‎silica gel Ages‏ ¢ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎IN ve—‏ 13 في ‎(DCM‏ .
‎٠‏ .تم تجميع الأجزاء النظيفة؛ وتبخيرها تحت ضغط منخفض» وتجفيفها طوال الليل في درجة حرارة ٠م‏ فرن تفريغ للحصول على المنتج الوارد في العنوان في صورة أيزومر مفصول إلى حدٍ كبير ‎١79,(‏ مجم؛ ناتج: 41,5 7).
‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.90 (m, 1 H) 0.95 - 1.15 (m, 2 H) 1.65 (m, 1 H) 1.88 (m, 2 H) 2.60 - 2.71 (m, 1 H) 3.45 - 3.61 ) 4 H) 3.66 (m, 1 H) 3.82 (m,
1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.30 (dd, 1 H) 5.21 (d, 1 H) 6.79 (d, 2 H) 6.91 (m, 1 H) 7.02 (d,1H)7.11-7.21 (m,2 H) 7.23 - 7.38 (m, 7H) 7.42 (t, 1 H) 7.48 (d, 2 H) 7.58 d1 ‘H) 7.67 (d,2 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.13 (d, 1 H)
LCMS:(ESD) m/z 957 [M+H]* :Optical rotation ‏التدوير الضوئي‎ © ‏التركيز: )+ جم/ديسي لتر‎ sodium ‏مصباح:‎ ‏نانو متر‎ 0/84 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏م‎ ٠١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : Path length ‏طول المسار‎ Ve ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎
CH,Cl, :Solvent ‏المذيب‎ ‎YYA= = [a] yo ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4- \o morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide
FE O
F—8=0 H 2
F N
TC
NR dg © Y
Go
N . ‏ض‎ A ‏ناتج: 709( باستخدام نفس الإجراء المشابه‎ cane YE) ‏تم تحضير المنتج الوارد في العنوان‎ : ‏تم استخدام‎ .١6 ‏لذلك الذي تم وصفه لتخليق مثال‎ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yI)-N- (4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) © phenylsulfonyl)benzamide ‏ملي مول) كمادة بادثة. تمت تتقية المتتج الناتج‎ rane 4,7 YT ‏(المركب الوسيط‎ ‏الفصل التتابعي باستخدام صفر‎ ¢ silica gel ‏جم عمود‎ ¢ ISCO) ‏بواسطة كروماتوجراف العمود‎ £ SCO) ‏يتبعه بواسطة التنقية الإضافية بواسطة كروماتوجراف العمود‎ (DCM/MeOH 5> ‏مولار و1111 في‎ Y 7٠١1/0014 71 ٠>- ‏؛ الفصل التتابعي باستخدام صفر‎ silica gel ‏جم عمود‎ ٠ ‏للحصول على المنتج الوارد في العنوان.‎ (([DCM 72 1H NMR (400 MHz, 014150-65 ppm 0.76 - 1.17 (m, 4 H) 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 1.84 - 2.02 (m, 2 H) 2.57 - 2.69 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 5 H) 3.58 - 3.67 (m,1H)3.74-3.83 (m, 1 H)3.99-4.11 (m, 1 H)4.27-4.33 (m, 1 H) 5.19 - 5.23 (m, 1
H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 6.80 - 6.88 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) Yo
١١ - 7.23 - 7.36 (m, 8 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 (d, 211( 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.66 (d, 2 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H) 8.08 - 8.13 (m, 1 H) .LCMS: m/z 957 [M+H]+ :Optical rotation ‏التدوير الضوثي‎ ‏جم/ديسي لتر‎ ١٠ ‏التركيز:‎ © sodium ‏مصباح:‎ ‎ْ ‏متر ض ض‎ sili 0/64 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏م‎ ٠١ ‏درجة الحرارة:‎ ‏سم‎ ٠١ : Pathlength ‏ض طول المسار‎ ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎ Ye
CH,Cl, :Solvent ‏المذيب‎ ‎= = [o] ١١ ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4- ‎morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-nitrophenylsulfonyl)benzamide ١ تم تعبئة :
‎١١4 —‏ ‎4-(4~((R)~(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-y1)-N-‏ ‎(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-nitrophenylsulfonyl)benzamide‏ ‏(المركب الوسيط ‎١46١ (Yo‏ مجم ا ملي مول) في دورق سعته ‎٠٠١‏ ملي لتر في ظل جو من ‎nitrogen‏ ومعالجته باستخدام ‎Voir) TBAF‏ ملي لترء ‎٠.١‏ مولار في ‎٠١ (THF‏ ملي
‎(ds ©‏ تم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YO‏ دقيقة ومن ثم تمت إزالة المواد المتطايرة في ظل جاع 1 ‎oo Cau‏ تم تخفيف ناتج التركيز مع ‎٠٠١( DCM‏ ملي لتر) وغسله باستخدام ‎١‏ مكافيء من 1011507 مائي ‎٠٠١(‏ ملي لتر) وو1181100 مائي مركز ‎Yo)‏ ملي لتر)؛ ثم تجفيفه ‎(NapSOu)‏ وترشيحه ‎٠‏ | وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت ثثقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎VY ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ الفصل التتابعي باستخدام صفر —0¢/ ‎(DCM/MeOH‏ يتبعه التنقية الإضافية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎VY (ISCO)‏ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ الفصل التتابعي باستخدام صفر -> 79568 ‎[DCM‏ ‏]24 من ¥ مولار من ‎NH;‏ في ‎(DCM 78+ [MeOH‏ للحصول على المنتج الوارد في العنوان ‎YA) \o‏ ¥ مجم؛ ناتج: ‎(ZY A‏ . ‎NMR (300 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 0.84 (br. s., 1 H) 1.01 (d, 2 H) 1.56 - 1.72 (m, 1‏ 111 ‎H) 1.88 (m, 2 H) 1.94 - 2.09 (m, 1 H) 3.36 (d, 2 H) 3.45 - 3.59 (m, 4 H) 3.64 (m, 1 H)‏ ‎(m, 1 H) 4.07 - 4.21 (m, 1 H) 4.30 (dd, 1 H) 5.20 (d, 1 H) 6.78 (d, 2 H) 7.05‏ 3.87 - 3.75 ‎(d, 1H) 7.10 -7.25 (m, 4 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H) 7.38 - 7.52 (m, 3 H) 7.58 (d, 1 H) 7.67‏
— ١0 - (d, Hz,2 H) 7.75 - 7.84 (m, 1 H) 8.38 (d, 1 H) 8.50 (d, 1 H) .LCMS: (ESI) m/z 870 [M+H]" ١١ ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4- ‎morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ° (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide and 4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2- yl) (cyano)methyl)piperidin- 1-y1)-N-(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2- ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide,
A 2 538
F——S=0 F——S=0 oC Core
Ys NUR oo N oo N
N N
A A
: ‏لتم تجميع‎ ٠ (R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid and (S)-4- (4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid hydrochloride salts ‏ملي مول)؛ و‎ ١5 ‏مجم‎ TY,A AY ‏(المركب الوسيط‎
‎1١١ -‏ ‎(R)-4-(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 -(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‏(المركب الوسيط 19 41,4 مجمء ‎١15‏ ملي مول)؛ و0345 ‎7١ came TAY)‏ ملي مول) ‎EDC‏ )04,0 مجم؛ ‎١.7١‏ ملي ‎(se‏ وإحكام إغلاقها في أنبوب ‎Clase‏ دقيقة. تم تطهير © الأنبوب باستخدام ‎nitrogen‏ ؛ وتمت إضافة ‎DCM‏ )+,¥ ملي لتر) ‎DIPEAs‏ )0+,+ ملي لترء 4ه ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل في درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة 4 أيام ثم تخفيفه بالماء )0 ملي لتر) واستخلاصه باستخدام ‎XY) DCM‏ © ملي لتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة ‎(MgSO)‏ وترشيحها وتبخيرها في ظل ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة
‏كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ ؛ ‏ جم عمود ‎«silica gel‏ الفصل التتابعي ‎SA‏ باستخدام ‎DCM/MeOH 7) vein ٠‏ ثم باستخدام صفر-+٠ ‎EtOAc 7٠‏ / مركبات ‎hexanes‏ ). تم تجميع أجزاء المنتج المناظرة وتبخيرها إلى الجفاف للحصول على مادة متبقية صمغية. تمت إذابة المادة في كمية شحيحة من ‎DCM‏ وتمت إضافة ‎diethyl ether‏ ؛ مما يؤدي إلى الحصول على راسب. تم تبخير الملاط في ظل ضغط منخفض للحصول على المنتج الوارد في العنوان (0,4" مجم ناتج: ‎(Fe‏ في صورة خليط من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ . ‎ppm 1.05 (qd, 1 H), 1.30 - 1.45 (m, 2 H), Ye‏ ة ‎NMR (400 MHz, dichloromethane-d,)‏ 111 ‎(m, 1 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 1.95 - 2.12 (m, 2 H), 2.19 - 2.45 (m, 6 H),‏ 1.71 - 1.60 ‎(td, 1 H), 2.75 (td, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.53 - 3.65 (m, 4 H), 3.67 - 3.75 (m,‏ 2.62 ‎H), 3.78 (d, 1 H), 3.83 - 3.91 (m, 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 6.67 - 6.74 (m, 1 H), 6.78‏ 1 ‎(d, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 6 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 4 H),‏ ‎(m, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 8.03 (dd, 1 H), 8.33 (d, 1 H) Ye‏ 7.60 - 7.55
١١7 - .LCMS: (ESI) m/z 966 [M+H]"
YA ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4~ ‎morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) ‎phenylsulfonyl)benzamide ©
RS
‏لل , دقوع‎
F N 5
Ps
TO
0
N
0 oe
Cl ‏باستخدام نفس الإجراء المشابه‎ (ZY ‏تم تحضير المنتج الوارد في العنوان (19,8 مجم؛ ناتج:‎ : ‏تم استخدام‎ .١٠6 ‏لذلك الذي تم وصفه لتخليق مثال‎ (R)-4-(4-((4'-Chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1 -yl)benzoic acid, Ve hydrochloride salt ‏ملي مول) و‎ ٠,١ ‏مجم‎ 4,1 AE ‏(المركب الوسيط‎
‎7١0 -‏ - ‎(R)-4-(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‏(المركب الوسيط 4 ¢,0¢ مجم؛ ‎٠,١‏ ملي مول) كمواد ‎Alb‏ تمت تنقية المنتج الناتج بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ £ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎foe‏ ‎(DCM/MeOH ~~ ©‏ يتبعه التتقية الإضافية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ 4 جم عمود ‎silica‏ ‎gel‏ ؛ والفصل التتابعي ‎Yl‏ باستخدام صفر->١٠٠٠7/ ‎EtOAc‏ [ مركبات ‎hexanes‏ ثم باستخدام
‏صفر-+>75 ‎(DCM/MeOH‏ للحصول على المنتج الوارد في العنوان. ‎1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) 6 ppm 0.98 - 1.11 (m, 1 H), 1.29 -‏ ‎(m, 3 H), 1.61 (br. s., 1 H), 1.81 - 2.05 (m, 3 H), 2.21 - 2.37 (m, 1 H), 2.49 - 2.87‏ 1.45 ‎(m, 6 H), 3.14 (d, 2 H), 3.66 - 3.98 (m, 7 H), 4.07 (br. s., 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 3 H), 7.02 Ve.‏ ‎(d, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 6 H), 7.35 - 7.51 (m, 6 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 8.06‏ ‎.(dd, 1 H),8.36(d, 1H)‏ ‎.LCMS: (ESI) m/z 966 [M+H]"‏ ‎١٠‏ ‏مثال 14 ‎4-(4-((S)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-‏ ‎morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏
‎7١٠ -‏ ‎phenylsulfonyl)benzamide‏ ‎Ro 9‏ ‎jg‏ 0 مقلع ‎F N‏ ‎IC‏ ‎NUR‏ ‏8 00 ‎J‏ ‎N‏ ‏0 ‏تم تحضير المنتج الوارد في العنوان ‎٠7(‏ مجم؛ ناتج: ‎)71١‏ باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق مثال ‎AE‏ ‏© تم استخدام : ‎(S)-4-(4-((4'-Chlorobiphenyl-2-yl)(cyano)methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid‏ وملح ‎HCI‏ (المركب الوسيط ‎AC‏ £9,0 مجم ‎٠,1١١‏ ملي مول) ‎EF‏ ‎(R)-4-(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‎٠‏ ‏(المركب الوسيط فى ‎oA,‏ مجم ‎AR‏ ملي مول) كمواد ‎Cah Adak‏ تنقية المنتج الناتج بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(ISCO)‏ ؛ جم عمود ‎silica gel‏ ؛ الفصل التتابعي باستخدام صفر ->75 2) يتبعه التنقية الإضافية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ ؛ جم عمود ‎silica‏
‎gel‏ ؛ والفصل التتابعي أولاً باستخدام صفر-+١٠٠٠7 ‎EtOAc‏ / مركبات ‎hexanes‏ ثم باستخدام ‏صفر-+»77,5 ‎((DCM/MeOH‏ للحصول على المنتج الوارد في العنوان. ‎TH NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) 8 ppm 1.04 (qd, 1 H), 1.30 - 1.45 (m,‏ ‎3H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 2.21 - 2.47 (m, 6 H), 2.63 (1d, 1 H),‏ ‎(td, 1 H), 3.11 (d, 2 H), 3.53 - 3.66 (m, 4 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.78 (d, 1 H), ©‏ 2.76 ‎(m, 1 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.78 (d, 2 H), 7.06 (d, 1 H),‏ 3.92 - 3.84 ‎(m, 6 H), 7.34 - 7.52 (m, 6 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 8.03 (dd, 1 H), 8.34 (d,‏ 7.34 - 7.20 ‎1H)‏ ‎.LCMS: (ESI) m/z 966 [M+H]* |‏ ‎٠١ ‏مثال‎ Ye 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4- ((R)-4-((S)-3- ((diethylamino)methyl)morpholino) -1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ‏م0:05‎ 2
N
TC
0 ‏مدا‎ ‎0 0 ‏ولا‎ N ‏لاوا‎ 7“
N
J
تم تقليب محلول من : ‎4-(4-((R)~(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-y1)-N-‏ ‎(4~((R)-4-((S)-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ‏© (لمركب الوسيط ‎٠٠١ AS‏ مجم؛ ‎١08‏ ملي ‎TBAF 5 (Use‏ )0,¥ ملي لتر 3.47 ملي ‎Vide‏
مولار من في ‎(THF‏ لمدة £0 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المذيب ‎Solvent‏ في ظل ضغط منخفض وتم امتصاص المادة المتبقية في ‎DCM‏ )+0 ملي لتر) . تم غسل الطبقة العضوية بشكل متعاقب باستخدام ‎5٠‏ ملي لتر من الماء ( ‎٠‏ ملي لتر) ‎Ale sodium bicarbonate s‏ مشبعة )04 ملي لتر). تم تجفيف الطور العضوي ‎organic‏ ‎phase ٠١‏ باستخدام ‎sodium sulfate‏ ¢ وترشيحه؛ وتركيزه في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية ناتج التركيز بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ممعد د ا ‎١‏ 7 ‎٠4‏ ¥ مكافيء من ‎ammonia‏ في ‎MeOH‏ في ‎[DCM‏ لمدة ‎١9‏ دقيقة ثم الفصل التتابعي باستخدام صفر -+؛ 77 ‎(DCM/MeOH‏ للحصول على المنتج الوارد في العنوان (43,0 مجم ناتج: ب 7( ‎1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) 6 ppm 0.68 - 1.28 (m, 11 H) 1.43 - \o‏ ‎(m, 2 H) 1.79 - 2.04 (m, 2 H) 2.04 - 2.74 (m, 13 H) 2.86 - 3.07 (m, 2 H) 3.18 - 3.32‏ 1.77 ‎(m, 1 H) 3.35 - 3.89 (m, 6 H) 4.39 (d, 1 H) 6.60 (d, 4 H) 7.03 - 7.39 (m, 12 H) 7.50 (d, 1‏ ‎*H) 7.66 (d, 2 H) 7.86 - 8.03 (m, 1 H) 8.16 (br. s., 1 H)‏ ‎.=LCMS: (ESI) m/z 1042 [M+H]'‏
YY ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-((R)-3- ‎((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide
لل وميه ‎N‏ ‎CO T°‏ « ‎Og Ng‏ ‎do N‏ لاوا ‎N‏ ‎A :‏ تم تحضير المنتج الوارد في العنوان )04 مجم» ناتج: 100( باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق مثال ‎.٠١‏ تم استخدام : ‎4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-‏ ‎(4-((R)-4-((R)-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-‏ ‎3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ٠١‏ (المركب الوسيط ‎Yoo AY‏ مجم ‎vq‏ ملي مول) كمادة بادئة. ثمت تنقية المنتج الناتج بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎Y ve] [DCM Yee‏ مكافيء من ‎ammonia‏ في ‎MeOH‏ في ‎[DCM‏ لمدة ‎١9‏ دقيقة ثم الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎AR‏ 0201)؛ للحصول على المنتج الوارد في العنوان. ‎1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) § ppm 0.85 - 1.30 (m, 10 H) 1.46 - Yo‏
1.76 (m, 2 H) 1.78 - 2.02 (m, 2 H) 2.07 - 2.78 (m, 14 H) 2.86 - 3.11 (m, 2 H) 3.28 - 3.57 (m, 5 H) 3.68 (d, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.38 (d, 1 H) 6.35 - 6.77 (m, 4 H) 6.97 - 7.40 *(m, 12 H) 7.50 (dd, 1 H) 7.66 (d, 2 H) 7.91 (d, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) .LCMS: (ESI) m/z 1042 [M+H]*"
Yy ‏مثال‎ © 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-4-((R)-2- (hydroxymethyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt
R ©
Fo—$=0, 0
F N oY 0 0 N wo LJ)
N
HCOOH
‏بالتتقيط‎ (THF ‏مولار في‎ ٠ ‏ملي مول‎ 1١ A ‏ميكرو‎ ١١١( TBAF ‏ثمت إضافة محلول من‎ Ve : ‏إلى محلول من‎ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-((R)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide
‎SL -‏ (المركب الوسيط ‎YY ٠٠١‏ مجمء 0505 ملي مول) في ‎£Y4) THE‏ ميكرو لتر) وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك تمت إضافة ‎HCI‏ (؛ مولار في ‎dioxane‏ ¢ 75,1 ميكرو لترء 1,15 ملي مول) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ ‏© وتم ‎Jue‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎HO‏ (مرتين)؛ وتجفيفه ‎¢(NapSOy)‏ وترشيحه وتركيزه في ظل ضغط منخفض . ثمث تثتقية ناتج التركيز بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود ‎(«GilsOn‏ الفصل التتابعي باستخدام .797 ‎MeCN/HO‏ باستخدام ‎ZV‏ من ‎formic acid‏ لمدة ‎١6‏ دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان )0 ‎cana TY,‏ ناتج: ‎OF‏ 0 ‎IH NMR (300 MHz, METHANOL-d4) & Oppm 0.88 - 1.09 (m, 2 H) 1.10 - 1.35 (m, 3‏ ‎H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 1.91 - 2.20 (m, 5 H) 2.43 - 2.64 (m, 3 H) 2.68 - 2.85 (m, 3 H) Ye‏ ‎(dd, 2 H) 3.44 - 3.65 (m, 5 H) 3.70 (d, 1 H) 3.88 (d, 2 H) 4.06 (br. s., 1 H) 4.44 (d,‏ 3.24 ‎1H) 6.81 - 6.90 (m,3 H)7.14-7.28 (m, 4 H) 7.28 - 7.48 (m, 9 H) 7.62 (d, 1 H) 7.73 (d,‏ ‎2H) 8.03 (d, 1 H) 8.29 (s, 1 H)‏ ‎.LCMS: (ESI) m/z 987.3 [M+H]"‏ ‎Yo‏ التدوير الضوئي ‎‘Optical rotation‏ التركيز: ‎٠١‏ جم/ديسي ‎A‏ ‏مصباح: ‎sodium‏ ‏الطول الموجي ‎Wavelength‏ : 0/94 نانو متر درجة الحرارة: ‎٠١‏ م
- YYo - ‏سم‎ ٠١ : Path length ‏طول المسار‎ ٍ ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎ methanol :Solvent ‏المذيب‎ ‎i+ = [a]
Yv ‏مثال‎ © 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4- ((S)-2- (hydroxymethyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluvoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt
RQ
‏لل 1 مقع‎
N
= 0 0 N . H Ow (J
N
HCOOH
A
‏ناتج: 77( باستخدام نفس الإجراء المشابه لذلك‎ cane VV) ‏ثم تحضير المنتج الوارد في العنوان‎ 0٠ : ‏تم استخدام‎ .7١ ‏الذي تم وصفه لتخليق مثال‎ 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-y1)-N- (4-((B)-4-((S)-2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1 -(phenylthio)butan-
—- ١771 - 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ‏مجم 6 حر ملي مول) كمادة بادثة. تمت تنقية المنتج الناتج بواسطة‎ YY ‏(المركب الوسبط دل‎ ‏عكسي («0:900؛ الفصل التتابعي باستخدام 7970-1 1460/1120 باستخدام‎ shy HPLC ‏دقيقة)؛ للحصول على المنتج الوارد في العتوان.‎ ٠4 ‏لمدة‎ formic acid ‏من‎ 7/١ 'H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) 6 Oppm 0.87 - 1.05 (m, 1 H) 1.08 - 1.33 (m, 2 ©
H) 1.81 (dd, 2 H) 1.90 - 2.16 (m, 3 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.42 - 2.66 (m, 4 H) 2.69 - 2.81 (m, 1 H) 2.93 (d, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.47 - 3.65 (m, 4 H) 3.71 (d, 1 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 4.08 (dd, 1 H) 4.44 (d, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 3 H) 7.14 - 7.28 (m, 4 H) 7.29 .- 7.47 (m, 8 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.72 (d, 2 H) 8.02 (dd, 1 H) 8.29 (d, 1 H) .LCMS: (ESI) m/z 987 [M+H]* ٠١ :Optical rotation ‏التدوير الضوثي‎ ‏جم/ديسي لتر‎ ٠١ ‏التركيز:‎ ‎sodium ‏مصباح:‎ ‎Sie ‏نانو‎ ©895 : Wavelength ‏الطول الموجي‎ ‏درجة الحرارة: أ م‎ Vo ‏سم‎ ٠١ Path length ‏طول المسار‎ ‏ملي لتر‎ ١ ‏حجم الخلية:‎ methanol :Solvent ‏المذيب‎
١١١ - ٠١+ = [ao]
Yé ‏مثال‎ ‎4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4 -(R)-4-((R)-3- (hydroxymethyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt © 69 ‏مقلع‎ ‎Fl J ‏ل‎ ‎H as 0 .
N HCOOH ps
Cl : ‏إلى محلول من‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎(R)-4-(4-((tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1- ‎yl)benzoic acid ‏ملي لتر) ثم على نحو‎ 9 DCM ‏ملي مول) في‎ “Vie ‏مجم؛‎ JAY VY ‏(المركب الوسيط‎ ٠١ ‏ما ملي مول)؛ و‎ ١ ‏مجم‎ ١١١ ) DMAP ‏متعاقب إضافة‎ 4-((R)-4-((S)-3~((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1 -(phenylthio)butan-2-
‎ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ (المركب الوسيط قفن نضا مجم؛ ‎Ve‏ ملي ‎YY ) EDC (Use‏ مجم الى ملي مول). تم تقليب المحلول الناتج في درجة ‎pha‏ الغرفة طوال الليل. أدى تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض إلى الحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ ‎YY ©‏ جم عمود ‎silica gel‏ ¢ الفصل التتابعي باستخدام صفر <> ‎IY‏ م+0)/مركبات ‎hexanes‏ ( للحصول على : ‎4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'- chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yi)-N-‏ ‎(4-((R)-4-((S)-3 -((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)- 1-(phenylthio)butan-‏ ‎2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ‎٠٠١‏ (مثال ‎(YE‏ الخطوة ‎yoy ١‏ مجم)الذي ثم استخدامه في تحضير مثال ‎¢Y¢‏ الخطوة ‎Qe Y‏ الخطوة ؟: إلى محلول من : ‎4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2 -yl)methyl)piperidin-1-y1)-N-‏ ‎(4-((R)-4-((S)-3 -((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1 -(phenylthio)butan-‏ ‎2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide Vo‏ (مثال ‎YE‏ الخطوة ‎١‏ 170 مجم) في ‎THE‏ ( ¥ ملي لتر) تمت إضافة ‎TBAF‏ )0¢,+ ملي لتر 4 9,. ملي مول ‎٠‏ مولار في ‎٠ (THF‏ تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم تمت إضافة 1101 ‎١(‏ ملي لترء 114 في ‎dioxane‏ ( وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقيقة في درجة الحرارة المحيطة. تم تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة
متبقية تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود «0:190؛ الفصل التتابعي باستخدام ‎MeCN ZV)‏ باستخدام 750.1 من ‎formic acid‏ /الماء)؛ للحصول على المنتج الوارد في
VAR ‏العنوان 7 أ مجم؛ ناتج:‎ 1H NMR 001150-16, 300Mz) 8.18 (s, 1H) 8.01 (d, 1H) 7.68 (d, 2 H) 7.58 (d, 1H) 9 (d, 2H) 7.43 (t, 1H) 7.27-7.37 (m, 5H) 7.20-7.26 (m, 2H) 7.12-7.18 (m, 2H) 6.99 (d, © 1H) 6.84 (d, 2H) 4.30 (d, 1H) 4.12-4.23 (m, 2H) 3.80-4.06 (m, 9H) 3.62-3.75 (m, 2H) 3.55-3.61 (m, 1H) 3.44-3.64 (m, 2H) 3.25-3.42 (m, 2H) 1.83-1.93 (m, 1H) 1.64-1.74 (m, 1H) 0.99-1.36 (m, 3H) 0.83-0.92 (m, 2H) -LCMS: (ESI) m/z 987 [M+H]"
Yo ‏مثال‎ Ve 4-(4-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N- (4-((R)-4-((S)-3~((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan- 2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide
‎YY. 0-‏ — ‎E O‏ مقع 0 مارج دمن ‎oo‏ ‏0 ‎N HCI‏ = ‎of‏ ‏إلى محلول من : ‎4-(4~((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'-chlorobiphenyl-2 -yDmethyl)piperidin-1-yl)-N-‏ ‎(4-((R)-4-((R)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)morpholino)-1 -(phenylthio)butan-‏ ‎2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ©‏ (المركب الوسيط ‎Ye cane IVE ٠١١‏ ملي مول) في ‎THF‏ ) ملي ‎(A‏ تمت إضافة ‎+,Y) TBAF‏ ملي لترء ‎١7‏ ملي مول؛ ‎١‏ مولار في ‎(THF‏ تم تسخين الخليط الناتج عند درجة حرارة ‎٠١‏ م لمدة ساعتين.
‎٠‏ .تتم تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود ‎«GilsOn‏ الفصل التتابعي باستخدام ‎MeCN Veo‏ باستخدام ‎TFA 0١‏ /الماء) للحصول على ملح ‎trifluoroacetate‏ ل
‎4-(4-((R)-(4"-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1 -yD)-N-(4-((R)-4-((S)-3-
‎١7١ -‏ ‎(hydroxymethyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide.‏ ‏تمت إذابة ملح ‎trifluoroacetate‏ في ‎dioxane‏ ومعالجته باستخدام ‎HCI‏ في ‎dioxane‏ (؛ مكافيء في ‎dioxane‏ ( وتم تقليب المحلول الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق في درجة حرارة الغرفة. أدى تبخير المواد © المتطايرة في ظل ضغط منخفض إلى الحصول على تم تحضير المنتج الواردٍ في العنوان ‎YY)‏
‎. (ZY ٠ ‏مجم؛ ناتج:‎ 1H NMR 011850-16, 300Mz) 8.17 (d, 1H) 8.01 (d, 1H) 7.68 (d, 2 H) 7.59 (d, 1H) 7.49 (d, 2H) 7.43 (t, 1 H) 7.28-7.37 (m, 5 H) 7.19-7.26 (m, 2 H) 7.13-7.18 (m, 2H) 6.98 (d, 1H) 6.84 (d, 2 H) 4.30 (d, 1 H) 4.09-4.22(m, 2 H) 3.52-4.08(m, 12 H) 3.07-3.44 (m, 4 .H) 1.81-1.93 (m, 1H) 1.64-1.74 (m, 1H) 0.98-1.36 (m, 3H) 0.79-0.92 (m, 2H) Ye .LCMS: m/z 987 [M+H]"
‎١ ‏مثال‎ 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((2R)-4-(2- ((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- Yo (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide
‏مزدوج تجاسم ‎Die‏
‎7١ —‏ ‎RS‏ ‎H‏ مقع ‎F N‏ = ‎N‏ 3 0 0 ‎~N LJ‏ ‎N‏ ‎ps‏ ‎Cl‏ ‏إلى محلول من : ‎4-(4-((R)~(tert-butyldimethylsilyloxy)(4'- chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-‏ ‎(4-((2R)-4-(2~((diethylamino)methyl)morpholino)-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3-‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ©‏ مزدوج تجاسم مفرد (المركب الوسيط ‎١.197 cana 199 ONY‏ ملي مول) في ‎Y,+ YY) dioxane‏ ملي لتر) تمت إضافة 1101 بالتنقيط )£ مولار في ‎47٠0 ¢ dioxane‏ ملي لترء 7لا ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت معادلة خليط التفاعل باستخدام ‎Y ) Et;N‏ ملي ‎(A‏ ¢ وتخفيفه مع 41 وترشيحه. ‎Yo‏ تم تركيز ناتج الترشيح في ‎Jhb‏ ضغط منخفض وتتقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ ‏الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎DCM 7) «vem‏ إلى ‎NH; 7+.) [MeOH 7٠١0‏ في 0014) للحصول على المنتج الوارد في العنوان في صورة مزدوجات تجاسم ‎diastereomers‏ مفصولة إلى ‎aa‏ كبير ‎FERS‏ جم؛ ‎SAK‏ ‎TH NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) 6 ppm 8.06 (d, 1 H), 8.02 (d, 1H),‏
7.90 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.40 — 7.21 (m, 12 H), 6.82 - 6.76 (m, 3H), 6.46 (d, 1H), 4.49 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.48 ‏مه‎ 1H), 3.33 (m, 1 H), 3.17 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.83 (d, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.20 — 2.01 (m, 3H), 1.86 — 1.69 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.40 — 1.28 (m, 4H), 1.12 *(t, 6H) ° .LCMS: (ESD) m/z 1042 [M+H]' 7١7 ‏مثال‎ ‎Di-tert-butyl ((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1- (phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)- phenyl)piperidin-4-yl)methoxy)methyl phosphate Ve
FiCrgo, 1
N ou Je 0 0, a
J
N
‏م‎ ‎0-0 _ ‏تم‎ ‎= ١ ~ ©
Cl : ‏إلى محلول من‎ (R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(di-fers-butoxyphosphonooxymethoxy)methyl) piperidin-1-yl)benzoic acid
(المركب الوسيط لل ‎YY‏ مجم؛ ل ملي مول)؛ ‎£v) EDC‏ مجم؛ ‎YY‏ ملي مول) ‎YA) DMAP‏ مجم؛ء ‎YY‏ ,+ ملي مول) في ؟ ملي لتر من ‎DCM‏ تمت إضافة : ‎(R)-4-(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‏© (المركب الوسيط 4 11 مجم؛ ‎١17‏ ملي مول) . تم تقليب الخليط طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل مع ‎٠ ) DCM‏ ملي ‎(A‏ وغسله باستخدام محلول ملحي ) © ملي لتر) . تم تجفيف الطبقة العضوية المجمعة باستخدام ,118250 وتركيزها تحت التفريغ. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر ‎/7٠١>-‏ ‏8 لمدة ‎٠‏ دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان ‎cane OA)‏ ناتج: 67 7). ‎LCMS: m/z 1179 [M +H" ٠‏ مثال ‎YA‏ : ‎tert-Butyl ((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-‏ ‎2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)-phenyl)piperidin-4-‏ ‎yl)methoxy)methyl hydrogen phosphate‏ ‎FaC-so,4‏ ‎H or SPh‏ ‎Oy Ng‏ ان 0 ‎N‏ ‎Ao‏ ‎AN‏ 0-7 ‎Ho 0 © 0‏ ‎Cl ® \o‏
— ١١ - تمت إضافة ‎١00 cana ©,YY) nitrolotrimethanol‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎di-tert-butyl ((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1-‏ ‎phenylsulfonylcarbamoyl) (phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎phenyl)piperidin-4-yl)methoxy)methyl phosphate‏ ° (مثال 797 500.0 ‎١.05 ana‏ ملي مول) في ‎VA) acetone‏ ملي ‎(A‏ 05 ملي لتر من محلول منظم ‎4d)‏ الهيدروجيني ‎«GibcO) V,Y pH‏ محلول ملحي منظم بفوسفات ‎Dulbecco’‏ ‎(XY) Phosphate Buffered saline DulbeccO's‏ تم تقليب خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة 5م لمدة ‎VT‏ ساعة. أدى تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض إلى الحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود ‎«GilsOn‏ الفصل التتابعي باستخدام ‎٠0‏ 2.#هءة)/ ‎HO‏ باستخدام ‎٠١‏ ملي مولار ‎MeCN/NHiOAc‏ لمدة © دقائق) للحصول على . (% V4 ‏جم؛ ناتج:‎ ٠م‎ ١ Y) ‏المنتج الوارد في العنوان‎ 'H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) 8 ppm 0.97 - 1.08 (m, 3 H) 1.14 - 1.21 (m, 3 H) 1.34 (s, 12H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H) 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 1.95 - 2.15 (m, 1 H) 2.42 - 2.72 (m, 9H) 3.57 - 3.66 (m, 5 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 4.93 - 5.03 (m, 1
H) 6.66 - 6.75 (m, 2 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 7.00 - 7.16 (m, 3 H) 7.18 - 7.35 ) 9 H) Vo +739 - 7.46 (m, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 7.85 - 7.97 (m, 1 H) 8.11 - 8.24 (m, 1 H) .LCMS: (ESD) m/z 1124 [M+H]" مثال 79 (R)~(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1 -(phenylthio)butan-2-
ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)piperidin-4- yDmethyl diethyl phosphate, hydrochloride salt
NR
)0 , دوع ‎F N‏ ‎PY‏ ‎N‏ 0 0 ‎N‏ ‎HCI‏ 0 3 ‎Og” 3"‏ 3% ‎pe‏ ‏تم تقليب خليط من : ‎(R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(diethoxyphosphoryloxy)methyl)piperidin-1- 8‏ ‎yl)benzoic acid‏ (المركب الوسيط ‎١١ ٠‏ مجم؛ 1 ملي مول)؛ و ‎(R)-4-(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluocromethylsulfonyl)‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‎٠١‏ (المركب الوسيط قت لحا مجم؛ ‎a‏ ملي مول)؛ 5 ‎Y 00) EDC‏ مجم؛ ‎YY‏ ملي مول)؛ ‎VA) TEA‏ ,+ ملي ‎il‏ 1,7 ملي ‎DCE «(dss‏ )© ملي لتر) في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎V0) DCM‏ ملي لتر) وامتصاصه على ‎silica gel‏ . أدت التتقية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام ‎/٠١+- ia‏ ‎DCM/MeOH‏ لمدة 89 دقيقة ‎Axil‏ بواسطة الفصل التتابعي باستخدام ‎Y 7 Ya — jun‏ مولار
‎YYV -‏ — ‎DCM/MeOH/NH;‏ لمدة ‎YE‏ دقيقة) إلى الحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها مرة أخرى بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي؛ وفقاً للظروف: عمود: 13 ‎OBD «Atlantis‏ أبعاد العمود: ‎Yor ١‏ مم؛ 2 ميكرو © طور متحرك أ: الماء باستخدام 750,1 ‎«TFA‏ رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ طور متحرك ب: ‎acetonitrile 7٠٠١‏ معدل التدفق (ملي لتر/دقيقة): ‎٠١‏ ملي لتر/دقيقة ض كمية متدرجة: من أ -> ب ‎٠١ ATA IT)‏ دقائق) تم تركيز الأجزاء المتشابهة في ظل ضغط منخفض. تمت إذابة ناتج التركيز في 0014 )© ملي ‎٠‏ التر) ومعالجتها باستخدام ؛ مكافيء من ‎HCI‏ في ‎dioxane‏ (5, ملي لتر). ‎sal‏ تبخير المواد المتطايرة إلى الحصول على المركب الوارد في العنوان ‎Te)‏ مجم ناتج: ‎(A‏ ‎NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) § ppm 0.60 - 0.85 (m, 2 H) 0.90 -‏ تر ‎(m, 9 H) 1.32 - 1.44 (m, 1 H) 1.59 (br. s., 1 H) 1.70 - 2.46 (m, 4 H) 2.65 - 3.20 (m,‏ 1.14 ‎7H) 3.21 - 3.48 (m, 4 H) 3.50 - 3.73 (m, 1 H) 3.75 - 4.33 (m, 8 H) 6.81 - 7.02 (m, 1 H) |‏ ‎(m, 15 H) 7.90 (br. s., 3 H) 8.28 (br. s., 1 H) Vo‏ 7.67 - 7.04 ‎*'P NMR (121 MHz, DICHLOROMETHANE-d,) § ppm -2.73 (s, 1 P)‏ ‎.LCMS: (ESD) m/z 1092 [M-H]"‏
— YYA - ve ‏مثال‎ ‎(R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2- ‎ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)piperidin-4- ‎yDmethyl methyl hydrogen phosphate, hydrochloride salt
RQ
‏لل :0 مقع‎
F N
Pay 0 0 N o
N
HCI
0 0 A . 2 0
Cl ‏رو‎ o : ‏تم تقليب خليط من‎ (R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethoxyphosphoryloxy) methyl) piperidin-1- yhbenzoic acid ‏ملي مول) 6و‎ ١ ‏لاه مجم؛‎ ١ ‏أ (المركب الوسيط‎ ٠ (R)-4-(4-morpholino- 1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) benzenesulfonamide ‏ملي مول)؛‎ YY ‏مجم؛‎ 3 1) EDC ‏ملي مول)؛‎ ١ ‏مجم‎ Te ‏(المركب الوسبط يد‎ ¢ ‏ملي لتر) في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 7 DCE ‏ملي مول)‎ +, YY ‏ملي لترء‎ ٠ 9 TEA
أيام. تمت إزالة المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض وتمت تنقية ناتج التركيز بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي وفقاً للظروف التالية: عمود: ‎XbRidge SunfiRe‏ © أبعاد العمود: ‎٠٠١ 7 ١9‏ مم؛ © ميكرو طور متحرك أ: الماء باستخدام 750,1 ‎«TFA‏ رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ طور متحرك ب: ‎acetonitrile 7٠٠١‏ معدل التدفق (ملي لتر/دقيقة): ‎٠١‏ ملي لتر/دقيقة كمية متدرجة: من أ- ب (من ‎4٠0‏ إلى 77680 في ‎٠١‏ دقائق) ‎٠‏ تم تجميع الأجزاء المشابهة وتمت إزالة المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض. تم علاج المادة المتبقية باستخدام ‎HCI‏ في ‎dioxane‏ (؛ مكافيء ‎٠‏ 9 ملي لتر) وتخفيفها باستخدام ‎MeOH‏ 23 ذلك تمت ‎Al)‏ المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب الوارد في العنوان ‎cana YE, 0)‏ ناتج: ‎SAR‏ ‎"HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) & ppm 1.37 (br. s., 2 H) 1.66 (br. s, 1 H) 1.86 - 2.40 (m, 4 H) 1.86 - 2.40 (m, 4 H) 3.04 (br. s, 5H) 3.30 - 3.82 (m, 12H) 3.87-425(m, © 3H) 5.22 (br.s., 1 H) 6.99 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.22 (m, 4 H) 7.23 - 7.71 (m, 11 H) 7.85 (br. s., 2 H) 8.02 (br. s., 1 H) 8.26 (s, 1 H). *'P NMR (121 MHz, METHANOL-d,) § .ppm -0.37 (s, 1 P) .LCMS: m/z 1052 [M-+H]" 3١ dhe Ye
Di-tert-butyl ((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-
((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)piperidin-4- yDmethoxy)methyl phosphate
_ ‎FF‏ ‎ols 0‏ سا ‎Og Nog‏ ‎ENN‏ © 2 0 ‎N‏ ‏0 7 ‎A‏ حلام دا © 2 > °> ‎Ne‏ ‏© إلى محلول من : ‎(R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(di-tert-butoxyphosphonooxymethoxy)methyl)‏ ‎piperidin-1-yl)benzoic acid‏ (المركب الوسيط ‎¢(VYA‏ 00,0 مجم؛ قم ملي مول)؛ ‎EDC‏ 77 مجم؛ “فل ملي مول) ‎YY) DMAP‏ مجم؛ ‎١17‏ ملي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )7 ملي لتر) تمت إضافة : ‎4-((R)-4-((S)-3-((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- Ve‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide‏ ‏(المركب الوسيط ‎(AA‏ 00 مجم ‎rd‏ ملي مول) ‎٠‏ تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل في ‎dan‏ ‏حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل مع ‎Vo) DCM‏ ملي لتر) وغسله باستخدام محلول ملحي (© ملي لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية المجمعة باستخدام 1182507 وتركيزها تحت التفريغ. تمت
‎76١ -‏ - تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎ISCO)‏ الفصل التتابعي باستخدام صفر + )7 2100/146011 لمدة ‎٠6‏ دقيقة) للحصول على المنتج الوارد في العنوان ‎Vo)‏ مجم؛ ‎VAR‏ ‎.LCMS: (ESI) m/z 1263 [M - HJ"‏ ‎YY ‏مثال‎ © tert-Butyl ((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3- ((diethylamino)methyl)morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)piperidin-4- ylmethoxy)methyl hydrogen phosphate ‎F ‎FF ‎LC ‎Og Nog © ENT tl
N
Pod © OO
Cl (J Vo ‏باستخدام:‎ YA ‏لذلك الذي تم وصفه لمثال‎ Silas ‏تم اتباع إجراء‎ di-zert-butyl (R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3~((diethylamino)methyl) morpholino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)piperidin-4-yl)methoxy)methyl phosphate
(مثال ‎٠١١ ١‏ مجم؛ 4 ؛ ملي مول) كمادة بادئة يتبعه التقية بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود 00 الفصل التتابعي باستخدام .70 ‎٠١ daily Ho‏ ملي مزلانته-0ب1/160/1111 ‎sad‏ ؛ دقائق) للحصول على المنتج الوارد في العنوان ‎VY)‏ 0+ جم؛ .)77١ ‏ناتج:‎ ‎'H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) 8 ppm 0.80 - 0.92 (m, 6 H) 0.95 - 1.06 (m, 5 H) 2 1.25(s, 9H) 1.52 - 1.87 (m, 4 H) 1.98 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 2.41 - 2.83 (m, 12 H) 2.85 - 2.99 (m, 2 H) 3.24 - 3.38 (m, 2 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.68 - 3.79 (im, 2H) 3.85 - 4.00 (m, 1 H) 4.90 - 5.04 (m, 2 H) 6.57 - 6.75 (m, 3 H) 6.99 - 7.48 (m, 14 H) 7.59 - 7.71 (m, 2 H) 7.86 - 7.99 (m, 1 H) 8.13 - 8.25 (m, 1 H) .LCMS: (ESI) m/z 1208 [M-H]" ٠١
TY ‏مثال‎ 4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1 -yD-N-(4-((R)-4-morpholino- 1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3 ~(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide, formic acid salt
‎Yiy _‏ - ‎FF‏ ‏كيه ‏لآ اا" ‎N‏ ‏5 ‎Ae‏ ‏0 ‎N‏ ‎HCOOH‏ ‏رآ 0 ‎Cl‏ ‎Cah‏ إضافة محلول من ‎HCl‏ ) أ ملي لترء ‎١‏ ملي مول ً مولار في ‎dioxane‏ ( إلى محلول من : ‎4-(4-((R)~(4'-chlorobiphenyl-2-y1)((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)methyl)piperidin-‏ ‎1-y1)-N-(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- 9‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide‏ ‏ّ| (المركب الوسيط ‎٠, ١١7 7١‏ جم 7 ملي مول) في ‎MeOH‏ )° ,أ ملي لتر) وثم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض للحصول على ‎sale‏ متبقية تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود ‎¢GilsOn‏ الفصل ‎Ye‏ التتابعي باستخدام ‎ACN/H0 75.٠‏ باستخدام ‎760.١‏ من ‎٠١ sad formic acid‏ دقائق) للحصول على المركب الوارد في العنوان )1 جم؛ ناتج: 8 77). ‎'H NMR (400 MHz, 01450-86 ppm 8.05 (d, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 7.70 — 7.67 (m,‏ ‎3H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.50 — 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 8 H), 7.22 - 7.18 (m, 1‏
١44 —
H), 6.81 (d, 1 H), 6.73 (d, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 4.00 (m, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.59 — 3.45 (m, 6H), 3.33- 3.20 (m, 2H), 2.61 — 2.55 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 4H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 2.01 — 1.88 (m, 2 H), 1.84 — 1.81 (m, 1H), 1.73 — 1.66 (m, .1H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 0.83 — 0.75 (m, 1H) .LCMS: (ESI) m/z 956 [M+H]" 5 ve ‏مثال‎ 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(2-(methylamino)acetamido)methyl)piperidin-1-yl)-
N-(4-((R)-4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) phenylsulfonyl)benzamide, hydrochloride salt ‏إلى‎ ( dioxane ‏مولار في‎ ٠ ‏ملي مول‎ ١,17 nl ‏ملي‎ “ey ) HCl ‏تمت إضافة محلول من‎ Ve محلول من : ‎tert-butyl 2-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1-‏ ‎(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonylcarbamoyl)‏ ‎phenyl)piperidin-4-yl)methylamino)-2-oxoethyl(methyl)carbamate‏ ‏10 )3 الوسيط ‎0A come 14 OY‏ + ملي مول) في ‎MeOH‏ )¥,) ملي لتر) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود «061150؛ الفصل التتابعي باستخدام ‎ACN/HO 75+7١‏ باستخدام 750:1 من ‎acid‏ 0016 _لمدة ‎٠١‏ دقائق) للحصول على مادة صلبة. تمت إذابة المادة الصلبة في 11 وتمت معالجة الخليط باستخدام
‎١ © —‏ ل
‏محلول من ‎١( HCl‏ مكافيء) في ‎diethyl ether‏ . أد ى تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض إلى الحصول على المركب الوارد في العنوان )07 مجم ناتج: 771). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 8.18 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.70 — 7.68 (m,‏ ‎2H), 7.55 - 7.51 (m, 3H), 7.48 — 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 3‏ ‎H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 — 6.83 (m, 2H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.22 ©‏ ‎(m, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 6H), 3.41 — 3.32 (m, 4H), 3.17 — 2.90 (m, 5H), 2.74 — 2.62 (m,‏ ‎1H), 2.57 - 2.53 (m, 4 H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.84 — 1.75 (m, 2H), 1.12 — 1.00 (m,‏ ‎2H), 0.74 — 0.71 (m, 1H)‏ ‎.LCMS: (ESI) m/z 1027 [M+H]"‏ ‎Yo Jha | ٠‏ ‎4-(4-((R)~(2-aminoacetamido)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-y1)-N-(4-((R)-‏ ‎4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎phenylsulfonyl)benzamide hydrochloride salt‏ ‎FF‏ ‎Oy Mog‏ ‎TL‏ ‎Bs‏ ‎TO‏ ‏0 ‎N‏ ‎N OC HCI‏ "0 ‎A‏
الخطوة ‎:١‏ تمت إضافة ‎vy A) DIPEA‏ ملي ‎١,471 pl‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎4-(4-((R)-amino(4'-chlorobiphenyl-2-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4-morpholino-‏ ‎1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide,‏ ‎formic acid salt‏ © (مثال ‎١١ YY‏ جم؛ ‎1١‏ ملي مول)؛ و ‎Y +) 2-(tert-butoxycarbonylamino)acetic acid‏ مجم؛ ‎١21١‏ ملي مول) 5 ‎١٠4 cana OF) HATU‏ ملي مول) في ‎V,Y) DMF‏ ملي لتر) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض» وتخفيفه مع ‎DCM‏ وغسله باستخدام ‎(HO‏ و١‏ مكافيء من 1121150 ماني ‎NaHCO; 5‏ مائي مركز. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام 218250 وترشيحها وتم تركيز ناتج ‎Ye‏ الترشيح في ظل ضغط منخفض للحصول على : ‎tert-butyl 2-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-y1)(1-(4-(4-((R)-4-morpholino-1-‏ ‎phenylsulfonylcarbamoyl) (phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl)‏ ‎phenyl)piperidin-4-yl)methylamino)-2-oxoethylcarbamate‏ ‏(مثال ‎(Yo‏ الخطوة ‎OY‏ 17 جم) الذي تم استخدامه في تحضير متال ‎(Yo‏ الخطوة ؟ بدون ‎dan Vo‏ إضافية. ‎.LCMS: (ESI) m/z 1113[M+H]"‏ الخطوة ؟: تمت إضافة محلول من ‎eT) HCL‏ لترء ‎7,٠١‏ ملي ‎5.٠ dss‏ مولار في ‎dioxane‏ ) إلى محلول من :
tert-butyl 2-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(1 -(4-(4-((R)-4-morpholino-1- (trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl carbamoyl) (phenylthio)butan-2-ylamino)-3- phenyl)piperidin-4-yl)methylamino)-2 -oxoethylcarbamate
(مثال ‎cYo‏ الخطوة ‎٠,١١ FX YYY oY‏ ملي مول) في ‎١ Y) MeOH‏ ملي ‎(A‏ وتم تقليب
‎oo‏ خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية تمت تتقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود ‎«GilsOn‏ ‏الفصل التتابعي باستخدام ‎ACN/HLO 700 eX‏ باستخدام 75,1 من ‎٠١ sad formic acid‏
‏دقائق) مما أدى إلى الحصول على ‎ale‏ صلبة. تمت إذابة المادة الصلبة في ‎MeOH‏ وتمت معالجة الخليط باستخدام ‎١‏ مكافيء من ‎HCI‏ في ‎diethyl ether‏ . أدى تبخير المواد المتطايرة في
‎Jot ‏ظل ضغط منخفض إلى الحصول على المركب الوارد في العنوان ( 4 مجمء؛ ناتج:‎ Ye 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 ppm 8.18 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.70 — 7.68 (m,
‎2H), 7.56 — 7.53 (m, 3H), 7.48 — 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 3
‎H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 — 6.83 (m, 2H), 4.79 — 4.75 (m, 1H), 4.22
‎(m, 1H), 3.95 — 3.76 (m, 6H), 3.70 — 3.56 (m, 4H), 3.19 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.92 (m, Vo 4H), 2.73 = 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1 H), 2.23 — 2.15 (m, 2H), 1.86 -1.83 (m, 1H),
‎1.75 - 1.73 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.74 — 0.71 (m, 1H)
‎-LCMS: (ESI) m/z 1013[M-+H]"
‏مثال 7
١/8 — - 4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4- morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) benzamide, hydrochloride salt phenylsulfonyl)
FF
‏عله‎ ‎sEPNe ‎N ‎Bs ‎TO ‎0 ‎N ‎HCl ‎/ ‎Cl : ‏إلى محلول من‎ :١ ‏الخطوة‎ © (R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethylamino)methyl)piperidin-1 -yl)benzoate ‏تمت إضافة‎ (A ‏ملي‎ y, 3 THF ‏ملي مول) في‎ ١ ‏جم؛‎ ٠و‎ YY YYY ‏(المركب الوسيط‎ ‏ملي مول) في الماء )4,0 ملي‎ ٠,15 cane ¥ A) 11011 ‏ومحلول من‎ (A ‏ملي‎ +,©) MeOH ‏م طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة‎ 4٠ ‏لتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ ‏وتم تجفيف المادة المتبقية في فرن تفريغ طوال الليل‎ (adie ‏ضغط‎ Jb ‏حرارة الغرفة؛ وتركيزه في‎ ٠ للحصول على : ‎(R)-ethyl 4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethylamino)methyl)piperidin- 1-yl)benzoate‏ ملح ‎Ji) lithium‏ 1 الخطوة اء ‎١‏ جم)؛ الذي ثم استخدامه في تحضير مثال 1
الخطوة ‎Yo‏ بدون تنقية إضافية. ‎.LCMS: (ESI) m/z 449 [M+H]"‏ الخطوة ؟: ‎(R)-4-(4-((4'-chlorobiphenyl-2-yl)(dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)benzoate,‏ ‎lithium salt ©‏ (مثال 1 الخطوة ‎YY anv, ٠١٠ ١‏ ملي مول)؛ ‎DMAP‏ (57 مجم؛ 21 ,+ ملي مول) ‎EDC‏ (171,» جم ‎١,97‏ ملي مول) في قارورة سعتها 56 ملي لتر وغسلها بال ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎DCM‏ )0,£ ملي لتر) و0102 (00 ملي لترء ‎ET‏ ملي مول)؛ وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. تمت إضافة : ‎(R)-4-(4-morpholino-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3-(trifluoromethylsulfonyl) Ye‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‏(المركب الوسيط ‎cea 0,177 TG‏ 7 ملي مول) إلى المحلول وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل مع 17014 وغسله باستخدام ‎١‏ مكافيء من ‎sodium bicarbonate) ©‏ (مائي) يتبعه بواسطة ‎sodium bicarbonate‏ مائي مركز. تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(Na;S04)‏ ¢ وترشيحها وتبخيرها في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية ‎Cah‏ ‏تتقيتها بواسطة ‎HPLC‏ بطور عكسي (عمود «0:80؛ الفصل التتابعي باستخدام ‎755-7٠0‏ ‎ACN/H0‏ باستخدام ‎0,١‏ من ‎formic acid‏ _لمدة ‎٠١‏ دقائق) للحصول على ‎sale‏ صلبة. تمت diethyl ‏في‎ HCI ‏وتمت معالجة الخليط باستخدام ¥ مكافيء من‎ MeOH ‏إذابة المادة الصلبة في‎ ‏أدى تبخير المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض إلى الحصول على المركب الوارد في‎ . ether ‏مجم؛ ناتج: 70 لخطوتين).‎ AG) ‏العنوان‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 8.18 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.89 — 7.87 (m, 2H), 7.73 = 7.70 (m, 2H), 7.57 — 7.50 (m, 4H), 7.31 — 7.29 (m, 5H), 7.25 - 7.22 (m, 3 °
H), 7.17 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, 1 H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.95 — 3.90 (m, SH), 3.81 — 3.75 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 4H), 3.19 — 3.16 (m, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.57 (m, 3 H), 2.23 — 2.15 (m, 2H), 1.80 -1.76 «(m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 1.02 — 0.94 (m, 1H) -LCMS: (ESI) m/z 984 M+H]" Ye

Claims (1)

  1. ‎Yo) -‏ - | 0 ض 0 عناصر الحماية 0 ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة (1): : 0 ب ‎Ro‏ ا ‎Ge‏ ‎Rs Ry |‏ ‎N a‏ 0 ‎io oo‏ ‎Ri Cl‏ ٍِ ‎oA‏ ‏الصيغة ‎(I)‏ ‎fy‏ ملح مقبول صيدلائياً ‎die‏ حيث : : ¢ تكون لج من ‎¢OR™‏ ‏م يتم اختيار “© في كل ظهور لها بشكل مسقل من 1 ‎٠ Craalkyl‏ -متتايت0(0) - > 0(012110117)؛ 5 ‎Laie‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن -8ل018؛ فإن ‎R'a‏ يتم اختيارها بشكل إضافي من -(يت0()017()00ح)م -وزمتت رت 0)رمحاط - ‎CH,OP(=0)(OH)[OC(CH3);]‏ و « - ‎‘(CHL,OP(=0)[OC(CHz)sl, A‏ 0 4 يتم اختيار ‎R?‏ من ‎sNO)~‏ -:5)0(:05؛ يتم اختيار ث1 من 11 و ‎Craalkyl‏ « حيث تكون ‎alkyl Cra‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو ‎١١‏ أكثر ‎RY‏ ا ‎٠‏ يتم اختيار ‎RY‏ من 11 و ‎Crualkyl‏ « حيث تكون ‎alkyl Cry‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو ‎yy‏ أكثر ‎RY‏ ‎1g‏ أو 82 و “8 سوياً مع ‎nitrogen‏ التي يرتبطا بها تكوّن حلقة غير متجانسة بها ‎=o‏ 7- ذرات؛ ‎yo‏ حيث
    ‎YoY - | :‏ - ّ 3 تكون حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها 0— أو ‎cd d=‏ المذكورة بها ‎VY‏ استبدال اختياري على كربون بواحدة أو أكثر ‎SRY‏ ‎٠8‏ إذا كانت حلقة السيكليك غير المتجانس ‎heterocyclic ring‏ بها ©- أو >- المذكورة تحتوي على ‎nitrogen) 4‏ ¢ فإن ‎nitrogen‏ تكون بها استبدال اختياري ب ‎R40‏ لتكوين ‎amine‏ ثلاثي؛ ‎٠‏ تم اختيار ‎R¥O*‏ من ‎Craalkyl‏ و ‎«(CH2)OP(=0)(OH),—‏ حيث تكون ‎alkyl Cig‏ بها استبدال ‎YY |‏ اختياري بواحدة أو أكثر ‎Ra‏ ‎YY‏ يتم اختيار "189 في كل ظهور لها من ‎«CH,N(R’a),~ «CH,OR’a— NR a),- ORM a=‏ - ‎<OP(=O)(OH), YY |‏ ر -بزوريت)-00-0(]02؛ 2 4 يتم اختيار م5 في كل ظهور لها من ‎Cosalkyl 5H‏ ؛ ‎ve‏ يتم اختيار ‎Craalkyl 3 H con Jian JS Le pels 8 GRY‏ ‎Y1‏ يتم اختيار ‎Ra‏ من ‎«ORm~ 6 halo‏ و ‎NRm),~‏ و ‎YY‏ يتم اختيار ‎Rm‏ في كل ظهور لها بشكل مستقل من 11و اولاق ‎٠‏ ض ‎١ |‏ *- المركب الذى له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث؛ ‎Y‏ تتكون لج عبارة عن ‎«OH‏ ‏" - تكون 2 عبارة عن -:5)0(:07؛ ا ؛ ‏ تكون 83 عبارة عن ‎Croalkyl‏ ؛ حيث تكون ‎alkyl Cro‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎(R40 °‏ ‎RY 0685 1‏ عبارة عن ‎Craalkyl‏ ¢ حيث تكون ‎Le alkyl Cro‏ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎«RY 7‏ ‎A‏ يتم اختيار ‎AR‏ كل ظهور لها من ‎fOP(=0)(OH);~ 5 OR a=‏ و 4 تكون و87 عبارة ‎He‏
    - اه ‎١‏ - ‎١‏ *- المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ‎oF‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يكون ‎Spall‏ لها التركيب الكيميائي الفراغي التالي : ل“ ‎iJ)‏ ‏ا 58 ‎H N‏ . ‎Noo‏ 0 ‎N‏ 0 0 ‎R,‏ وه ‎N 1‏ 0
    ص
    ‎.Cl :‏ ‎١‏ +؛- المركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث " - المركب هو : ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1 _yl)-N-(4 -((R)-4-((2- ¥‏ ‎hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ¢‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenyl sulfonyl)benzamide ) °‏ ‎٠ ١‏ #- المركب الذى له الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث أن المركب يكون : ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin-1-yl)-N-(4-((R)-4 -((2- v‏ ‎hydroxyethyl)(methyl)amino)-1-(phenylthio)butan-2-ylamino)-3- ¥‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide ¢‏
    ‎Yot - -‏ - ‎+00١‏ المركب الذى له الصيغة ‎oT)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث " - المركب هو ض ‎2-(((R)-3 ~(4-(N-(4-(4-((R)(4'-chlorobiphenyl-2-yl)(hydroxy)methyl)piperidin- 1- 1‏ ‎yhbenzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- ¢‏ ‎(phenylthio)butyl)(ethyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate ©‏
    ‎١ 0‏ 7- المركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cate‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث ‎Sd‏ هو | ض ‎4-(4-((R)-(4'-chlorobiphenyl-2 1) (hydroxy)methylpiperidin- 1-yD)-N-(4-((R)-4- ¥‏ ‎(ethyl(2-hydroxyethyl)amino)-1 -(phenylthio)butan-2-y1 amino)-3- ¢‏ ‎(trifluoromethylsulfonyl)phenylsulfonyl)benzamide : ©‏ ‎١‏ +- المركب له الصيغة ‎oft)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لعنصر الحماية ؛ حيث ‎١7‏ -_ المركب هو
    ‎2-(((R)-3 (4-NV-(4-(4-((R)-(&"chlorobipheny]-2-y1)(hydroxy)methylypiperidin 1- ¥‏ ‎yDbenzoyl)sulfamoyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino)-4- ¢‏ ‎(phenylthio)butyl)(methyl)amino)ethyl dihydrogen phosphate ©‏ ‎١‏ 4- المركب له الصيغة (1)»أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ ‎Y‏ إلى ‎A‏ للاستخدام كدواء.
    ‎Yoo -‏ - ْ ‎٠١١‏ المركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ ‎١"‏ إلى 9؛ للاستخدام فى معالجة السرطان ‎treatment of cancer‏ في كائن من ذوي الدم الحار ‎Jie‏ ‏انسان. 0 ‎-١١ ١‏ المركب له الصيغة ‎of)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎die‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١ Y‏ إلى 4 للاستخدام فى معالجة انتشار ورم خلية ‎B‏ الليمفاوية الكبيرة ‎diffuse large B-cell‏ ‎lymphoma (DLBCL) |"‏ ‎-١١ ١‏ المركب له الصيغة ‎oT)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎pe‏ ‎١ Y‏ إلى للاستخد ام فى معالجة سرطان الخلية غير الصغيرة بالرنة ‎non-small cell lung‏
    ‎.cancer (NSCLC) Y‏ ‎OF)‏ المركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١ |"‏ إلى 4 للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد ‎sisal‏ و/ أو تأثير موت مبرمج في كائن من ذوي ‎Y‏ الدم الحار ‎٠‏ ‎-١4 ١‏ المركب له الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية ‎OF‏ للاستخدام في معالجة سرطان المثانة ‎bladder cancer Y‏ ¢ سرطان _الثدي ‎breast cancer‏ ¢ سرطان القولون ‎colon cancer‏ ¢ سرطان " المبيض ‎(AML « ovarian cancer‏ انتشار ورم خلية ‎B‏ الليمفاوية الكبيرة ‎diffuse large B-cell‏ ‎€CLL «lymphoma (DLBCL) ¢‏ سرطان الخلية الصغيرة بالرثة ‎small cell lung cancer‏ ‎¢(SCLC) © ْ‏ سرطان الخلية غير الصغيرة بالرئة ‎non-small cell lung cancer (NSCLC)‏ بما في 1 ذلك الأنواع الفرعية من غير الصدفية و الصدفية ‎non-squamous and squamous subtypes‏ « ‎Y‏ سرطان_البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ¢ سرطان_البروستاثا ‎prostate cancer‏ ؛ الأورام
    ‎١77071 - ٍ‏ - : ‎A‏ الليمفاوية غير الهودجكين ‎non-Hodgkin’s lymphomas‏ ؛+ ورم الغدة اللمفاوية المسامي ‎«Follicular Lymphoma (FL) q‏ غطاء خلية ورم الغدد الليمفاوية ‎Mantle Cell Lymphoma‏ ‎MCL) | ٠‏ غطاء منطقة الغدد الليمفاوية ‎Mantle Zone Lymphoma (MZL)‏ ابيضاض الخلية ‎١‏ الشعرية ‎«Hairy Cell Leukemia (HCL)‏ وورم خلية 1 الليمفاوية الطرفية ‎Peripheral T-cell‏ ‎(PTCL) ١٠‏ 40 في كائن من ذوي الدم ‎all‏ ‎-١# ١ 0‏ التركيبة الصيدلانية التى تتكون من المركب الذى له الصيغة ([)؛ أو ملح مقبول ‎Y‏ صيدلانياً ‎case‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 68 و واحدة على الأقل من مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً؛ مادة مخففة ‎diluent‏ ¢ أو سواغة ‎.excipient‏ ‎١‏ - العملية لتحضير مركب له الصيغة )1( ‎J‏ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ‎La,‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎A‏ تشتمل العملية المذكورة على : ‎(i) |"‏ توفير مركب ‎carboxylic acid‏ بالصيغة (1-0):
    , . ‎N ¢‏ : رو ‎Cli‏ ‏00-00 , ‎i) oo‏ توفير مركب ‎sulfonamide‏ بالصيغة ‎:(1-g)‏
    - Y ov - 7 ‏لك‎ ‎N ‎: H-5N. : 2 SS : 4 0 0 O _N. (1-0) Rs Ra
    5 . 1 ‏ا‎ ‏بالصيغة‎ sulfonamide ‏من مركب له الصيغة (1-4) مع مركب‎ carboxylic acid ‏(تنت)اقتران‎ ١ (Ig) A : ‏تشتمل العملية المذكورة على‎ » (2-h) ‏و‎ (2-g) ‏لتحضير مركب له الصيغة‎ glee VY \ p 0 p 0 p ‏ا‎ ‎N N N x ps Cl Cl ‏در‎ Cl C ‏ا‎ 3c 2-g 2-h .)3-©( ‏إجراء تفاعل انثقائي تماثلي على مركب له الصيغة‎ ov
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي الستوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والتماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مديثة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية. مكتب ‎lel pdt‏ السعودي ص ب ‎VA‏ الرياض ‎MV EEY‏ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA111320683A 2010-08-06 2011-08-06 معززات من n-اسيل سلفوناميد لموت الخلايا المبرمج SA111320683B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37164810P 2010-08-06 2010-08-06
US38417010P 2010-09-17 2010-09-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA111320683B1 true SA111320683B1 (ar) 2015-05-19

Family

ID=44528349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA111320683A SA111320683B1 (ar) 2010-08-06 2011-08-06 معززات من n-اسيل سلفوناميد لموت الخلايا المبرمج

Country Status (40)

Country Link
US (4) US20130310344A1 (ar)
EP (1) EP2601177B1 (ar)
JP (2) JP5886855B2 (ar)
KR (1) KR101840893B1 (ar)
CN (2) CN105367482B (ar)
AR (1) AR082573A1 (ar)
AU (2) AU2011287398C1 (ar)
BR (1) BR112013002914B1 (ar)
CA (1) CA2806190C (ar)
CL (2) CL2013000322A1 (ar)
CO (1) CO6670585A2 (ar)
CR (1) CR20130051A (ar)
CU (1) CU20130020A7 (ar)
CY (1) CY1120031T1 (ar)
DK (1) DK2601177T3 (ar)
EA (1) EA027788B1 (ar)
EC (1) ECSP13012426A (ar)
ES (1) ES2653936T3 (ar)
GT (1) GT201300034A (ar)
HK (1) HK1220967A1 (ar)
HR (1) HRP20171899T1 (ar)
HU (1) HUE035254T2 (ar)
IL (1) IL224218A (ar)
LT (1) LT2601177T (ar)
ME (1) ME02885B (ar)
MX (1) MX343043B (ar)
MY (1) MY165624A (ar)
NI (1) NI201300018A (ar)
NO (1) NO2601177T3 (ar)
NZ (1) NZ607794A (ar)
PL (1) PL2601177T3 (ar)
PT (1) PT2601177T (ar)
RS (1) RS56670B1 (ar)
SA (1) SA111320683B1 (ar)
SG (2) SG187178A1 (ar)
SI (1) SI2601177T1 (ar)
TW (1) TWI535712B (ar)
UA (1) UA110943C2 (ar)
UY (1) UY33547A (ar)
WO (1) WO2012017251A1 (ar)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI535712B (zh) * 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
CN110305162A (zh) 2013-01-16 2019-10-08 密歇根大学董事会 BCL-2/Bcl-xL抑制剂和使用所述抑制剂的治疗方法
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
RU2716256C2 (ru) 2014-01-28 2020-03-11 Бак Инститьют Фо Ресеч Он Эйджинг Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
MX2017002986A (es) * 2014-09-10 2017-10-24 Epizyme Inc Compuestos de piperidina sustituidos.
EP3689910A3 (en) * 2014-09-23 2020-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Method of using anti-cd79b immunoconjugates
US11111259B2 (en) * 2015-12-18 2021-09-07 Unity Biotechnology, Inc. Acylsulfonamide derivatives for treating senescence-associated diseases and disorders
KR102545392B1 (ko) 2016-03-28 2023-06-20 프레시지 바이오싸이언시스, 인크. 암 치료를 위한 제약학적 조합물
JOP20190191A1 (ar) 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
US20200354336A9 (en) 2017-08-11 2020-11-12 Unity Biotechnology, Inc. Treatment of Lung Diseases Using Pharmaceutical Agents that Eliminate Senescent Cells
US10588916B2 (en) 2017-10-31 2020-03-17 Unity Biotechnology, Inc. Technology to inhibit vascular changes that lead to vision loss in the eye
US10689416B2 (en) 2017-12-30 2020-06-23 Unity Biotechnology, Inc. Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer
AU2019207608B2 (en) 2018-01-10 2024-03-28 Recurium Ip Holdings, Llc Benzamide compounds
CA3098348A1 (en) 2018-04-29 2019-11-07 Beigene, Ltd. Bcl-2 inhibitors
EP3787626B1 (en) 2018-04-30 2023-06-07 Unity Biotechnology, Inc. Phosphonamidates that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
US10738042B2 (en) 2018-04-30 2020-08-11 Unity Biotechnology, Inc. Phosphonamidates that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
CA3056878C (en) 2018-04-30 2021-03-30 Unity Biotechnology Phospholidines that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
US10717722B2 (en) 2018-06-13 2020-07-21 Unity Biotechnology, Inc. Acyl sulfonamides that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
CN113018446A (zh) 2018-07-31 2021-06-25 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与化疗药物的组合及其应用
US11491168B2 (en) 2018-07-31 2022-11-08 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination of Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and chemotherapeutic agent and use thereof
TWI831817B (zh) * 2018-08-17 2024-02-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之方法
US12115174B2 (en) * 2018-08-17 2024-10-15 Astrazeneca Ab Dendrimer formulations
US11903950B2 (en) 2018-08-22 2024-02-20 Newave Pharmaceutical Inc. BCL-2 inhibitors
WO2020140005A2 (en) 2018-12-29 2020-07-02 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
US20220372042A1 (en) 2019-10-03 2022-11-24 Newave Pharmaceutical Inc. Condensed heterocycles as bcl-2 inhibitors
WO2021133817A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
LT4146348T (lt) 2020-05-08 2024-10-10 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 kinazės inhibitoriai
CN111537654B (zh) * 2020-07-07 2020-11-10 上海亚盛医药科技有限公司 N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺化合物的hplc分析方法
KR20230038231A (ko) 2020-07-10 2023-03-17 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 술포닐벤즈아미드 유도체 및 이의 접합체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
JP2023538695A (ja) 2020-08-25 2023-09-08 上海森輝医薬有限公司 薬剤を担持する高分子及びその調製方法
KR20230159524A (ko) 2021-03-19 2023-11-21 에일 테라퓨틱스 인코포레이티드 Bcl-2 저해제로서 ((3-나이트로페닐)설포닐)아세트아마이드를 갖는 화합물
IL307258A (en) 2021-04-05 2023-11-01 Halia Therapeutics Inc NEK7 inhibitors
WO2022226182A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
CN113248415B (zh) * 2021-05-26 2022-08-09 苏州正永生物医药有限公司 一种abt-737关键中间体的制备方法以及abt-737的制备方法
US20240158394A1 (en) 2022-09-14 2024-05-16 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
KR100838617B1 (ko) 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
PL359181A1 (en) 2000-07-07 2004-08-23 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
US6720338B2 (en) * 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
PT1888550E (pt) * 2005-05-12 2014-09-03 Abbvie Bahamas Ltd Promotores de apoptose
JP5143738B2 (ja) * 2005-08-11 2013-02-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質
CN101535280B (zh) * 2006-11-15 2012-06-27 健泰科生物技术公司 芳基磺酰胺化合物
ES2525716T3 (es) * 2007-06-27 2014-12-29 Astrazeneca Ab Derivados de pirazinona y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares
WO2009036035A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Bcl-2 inhibitors
HUE029289T2 (en) 2008-12-05 2017-02-28 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as Bcl-2 selective apoptosis inducers for the treatment of cancer and immune diseases
HUE027698T2 (en) 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI535712B (zh) * 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物

Also Published As

Publication number Publication date
SG187178A1 (en) 2013-03-28
WO2012017251A1 (en) 2012-02-09
EA201300211A1 (ru) 2013-08-30
MY165624A (en) 2018-04-18
NZ607794A (en) 2015-03-27
PL2601177T3 (pl) 2018-02-28
UY33547A (es) 2012-03-30
CA2806190C (en) 2018-07-17
RS56670B1 (sr) 2018-03-30
SG10201506194YA (en) 2015-09-29
HUE035254T2 (en) 2018-05-02
JP5886855B2 (ja) 2016-03-16
CY1120031T1 (el) 2018-12-12
HK1220967A1 (zh) 2017-05-19
US20130310344A1 (en) 2013-11-21
CL2015002372A1 (es) 2016-02-05
MX2013001494A (es) 2013-03-18
LT2601177T (lt) 2017-12-27
NO2601177T3 (ar) 2018-03-17
US20120035134A1 (en) 2012-02-09
US20150328239A1 (en) 2015-11-19
JP2013532718A (ja) 2013-08-19
AU2015210452A1 (en) 2015-09-03
AU2011287398B2 (en) 2015-08-27
AR082573A1 (es) 2012-12-19
IL224218A (en) 2016-07-31
CN105367482A (zh) 2016-03-02
AU2011287398C1 (en) 2017-08-24
JP2016138109A (ja) 2016-08-04
CL2013000322A1 (es) 2013-04-19
CN103153954A (zh) 2013-06-12
KR101840893B1 (ko) 2018-03-21
US9018381B2 (en) 2015-04-28
MX343043B (es) 2016-10-21
ES2653936T3 (es) 2018-02-09
CO6670585A2 (es) 2013-05-15
SI2601177T1 (en) 2018-01-31
BR112013002914B1 (pt) 2021-06-15
CR20130051A (es) 2013-05-15
GT201300034A (es) 2015-08-03
HRP20171899T1 (hr) 2018-01-26
DK2601177T3 (en) 2018-01-02
CN105367482B (zh) 2017-12-12
EP2601177B1 (en) 2017-10-18
ME02885B (me) 2018-04-20
UA110943C2 (uk) 2016-03-10
AU2011287398A1 (en) 2013-03-07
TW201209049A (en) 2012-03-01
EP2601177A1 (en) 2013-06-12
US9248140B2 (en) 2016-02-02
TWI535712B (zh) 2016-06-01
CA2806190A1 (en) 2012-02-09
PT2601177T (pt) 2017-12-18
US20160176906A1 (en) 2016-06-23
NI201300018A (es) 2013-10-16
CU20130020A7 (es) 2013-07-31
ECSP13012426A (es) 2013-03-28
KR20130137599A (ko) 2013-12-17
CN103153954B (zh) 2015-11-25
BR112013002914A2 (pt) 2019-01-08
EA027788B1 (ru) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA111320683B1 (ar) معززات من n-اسيل سلفوناميد لموت الخلايا المبرمج
US10519152B2 (en) Compounds and their use in treating cancer
CN110831945B (zh) 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物
EP3189059B1 (en) Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors
ES2728353T3 (es) Compuesto de (6S,9aS)-N-bencil-6-[(4-hidroxifenil)metil]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-2-(prop-2-en-1-il)-octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxamida
BR112016006692B1 (pt) Composto derivado de quinazolina, composição farmacêutica e seus usos
EP3668877B1 (en) Indole derivatives as histone demethylase inhibitors
CA3214066A1 (en) 1,3-substituted cyclobutyl derivatives and uses thereof
KR20170033427A (ko) 증식성 질병 치료용 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
BR112018015191B1 (pt) Compostos de 6,7-di-hidro-5h-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida, seu uso e composição farmacêutica que os compreende