JP5886855B2 - Ｎ−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター - Google Patents

Ｎ−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター Download PDF

Info

Publication number
JP5886855B2
JP5886855B2 JP2013522311A JP2013522311A JP5886855B2 JP 5886855 B2 JP5886855 B2 JP 5886855B2 JP 2013522311 A JP2013522311 A JP 2013522311A JP 2013522311 A JP2013522311 A JP 2013522311A JP 5886855 B2 JP5886855 B2 JP 5886855B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
methyl
alkyl
chlorobiphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2013522311A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013532718A (ja
Inventor
ディーボルド，ロバート・ブルース
ゲロ，トーマス
グローバー，ポール
ファン，シャン
イオアニディス，ステファーノス
オゴエ，クロード・アフォナ
サエ，ジャマール・カルロス
バーンズ，ジェフリー・ギルバート
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44528349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5886855(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ, アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2013532718A publication Critical patent/JP2013532718A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5886855B2 publication Critical patent/JP5886855B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

発明の詳細な説明
関連出願
本出願は、本明細書中に各々の開示がそのまま援用される２０１０年８月６日出願の米国仮特許出願第６１／３７１６４８号；および２０１０年９月１７日出願の米国仮特許出願第６１／３８４１７０号に優先権を主張する。
技術分野
本発明は、新規な化合物、それらの医薬組成物およびそれらの使用方法に関する。更に、本発明は、癌の処置および予防のための治療的方法、および癌の処置および予防に用いるための薬剤の製造におけるこのような化合物の使用に関する。
背景技術
アポトーシスは、細胞が、栄養欠乏状態、ストレスシグナル、細胞死受容体シグナリング、ＤＮＡ損傷、新規な標的物質または細胞障害性薬での処置、または外部環境からの他の傷害に応答して、プログラムされた細胞死を行う過程である。二つの形態のアポトーシス、すなわち、タンパク質のＢＣＬ２ファミリーおよびＢＨ３だけのタンパク質のメンバーを必要とする内因性またはミトコンドリア経路と、外因性経路であって、細胞死ドメイン含有受容体からのシグナルが、アポトーシス阻害剤（ＩＡＰ）タンパク質ファミリーのメンバーの調節によるカスパーゼカスケードの活性化を引き起こす経路が識別された。
Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｃｌ−Ａ１（Ｂｆｌ−１としても知られる）を含むＢＨ−３含有タンパク質のＢＣＬ２ファミリーは、いろいろな異なった細胞タイプにおけるミトコンドリアアポトーシスの制御を調節する場合に関与するアダプター分子のファミリーである（（１）に概説される）。ＢＣＬ２ファミリーメンバーは、それらが、Ｂｉｍ、ｔＢｉｄおよびＰｕｍａを含めたＢＨ３だけのファミリーおよびマルチドメインエフェクタータンパク質ＢａｋおよびＢａｘのプロアポトーシスメンバーに結合し且つその活性を相殺するので、概して、抗アポトーシスであると考えられる。ＢｉｍおよびｔＢｉｄは、順次、ＢａｋおよびＢａｘのオリゴマー化および活性化を容易にして、ミトコンドリア外膜に細孔を形成し、それを介して、Ｓｍａｃおよびシトクロムｃが、サイトゾル中に放出される。シトクロムｃの放出は、アポプトソーム（apoptosome）と称されるＡｐａｆ−１との複合体の形成によるカスパーゼカスケード活性化を引き起こして、最終的に、アポトーシス細胞死をもたらす。ＢＨ３だけのタンパク質の別の群である「センチネル（sentinels）」は、いろいろな転写機構および翻訳後機構により、上述のプロアポトーシストリガーに応答してアップレギュレーションされる。Ｎｏｘａ、Ｂｍｆ、Ｂａｄ、ＢｉｋおよびＨｒｋを含めたこれらタンパク質は、特定のＢＣＬ２ファミリーメンバーに選択的に結合し、そして増感（抗アポトーシスＢＣＬ２ファミリーメンバーに結合すること）および降下（結合したＢｉｍ、ｔＢｉｄ、ＢａｋおよびＢａｘを置き換えること）の過程によって、フリーのおよび結合したプロアポトーシスメンバーの平衡を変えて、ミトコンドリア外膜（ＭＯＭＰ）の透過性化を生じさせる。健全な細胞の場合、プロアポトーシスタンパク質および抗アポトーシスタンパク質の平衡は、アポトーシスが必要とされるまで抑制されることを確実にする。
抗アポトーシスＢＣＬ２ファミリーメンバーは、しばしば、癌においてアップレギュレーションされることが判明し、そして病期および予後の双方に関連していた。Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬおよびＭｃｌ−１の過発現は、一般的な治療薬への耐性に関連していて、そしてＢＣＬ２ファミリーメンバーを標的とする戦略は、腫瘍細胞のアポトーシスを行う能力を復帰させることによって細胞障害性薬への感受性を回復することができる。Ｂｃｌ２およびＩＧＨを必要とするトランスロケーションｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ３１）は、Ｂｃｌ−２タンパク質の過発現をもたらし、そして非ホジキン性リンパ腫を含めた血液学的起原の腫瘍において一般的に見出される（２−４）。トランスロケーションの不存在下でさえも、ＢＣＬ２ファミリー発現は、しばしば、脱調節される（２，３，５−８）。Ｂｃｌ−ＸＬおよびＭｃｌ−１の増幅も、多数の腫瘍タイプにおいて（９−１１）、例えば、ＮＦｋＢの活性化によってまたは特定のミクロＲＮＡの抑制によって一般的に認められる（１２）。
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（４，１３−１５）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（１６）および前立腺癌（１７）を含めた多数の腫瘍において、Ｂｃｌ−２発現は、不良予後の独立指標である。結腸直腸癌などの他の腫瘍タイプにおいて、Ｂｃｌ−ＸＬ発現は、悪性度および病期に関連し（１８）そして肝細胞癌の場合、Ｂｃｌ−ＸＬ発現は、より不良な全および無症候の生存の独立マーカーである（１９）。Ｍｃｌ−１発現も、ＣＬＬの病期および予後に、例えば、骨髄腫、黒色腫、卵巣および胃の腫瘍において関連していた（２０−２２）。
重複性は、ＢＣＬ２ファミリーのメンバーの中で認められたが、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｃｌ−Ａ１を標的とするがＭｃｌ−１を標的としないＢＨ３模擬化合物への耐性を少なくとも一部分説明すると考えられる（２３−２６）。 したがって、多くの癌について、選択的ＢＨ−３模擬体と、Ｂｉｍ／Ｎｏｘａ／Ｍｃｌ−１軸を標的とする別の物質との組み合わせは、アポトーシス誘発および腫瘍退行を確実にするのに望まれることがありうる。このような物質の例には、細胞障害性化学療法薬、プロテアソーム阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤およびＭＥｋ／ＥＲＫ経路阻害剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。
（１）Chipuk JE, Moldoveanu T, Llambi F, Parsons MJ, Green DR. The BCL-2 family reunion. Mol.Cell 2010 Feb 12;37(3):299-310.
（２）Majid A, Tsoulakis O, Walewska R, Gesk S, Siebert R, Kennedy DB, et al. BCL2 expression in chronic lymphocytic leukemia: lack of association with the BCL2 938A>C promoter single nucleotide polymorphism. Blood 2008 Jan 15;111(2):874-877.
（３）Otake Y, Soundararajan S, Sengupta TK, Kio EA, Smith JC, Pineda-Roman M, et al. Overexpression of nucleolin in chronic lymphocytic leukemia cells induces stabilization of bcl2 mRNA. Blood 2007 Apr 1;109(7):3069-3075.
（４）Nagy B, Lundan T, Larramendy ML, Aalto Y, Zhu Y, Niini T, et al. Abnormal expression of apoptosis-related genes in haematological malignancies: overexpression of MYC is poor prognostic sign in mantle cell lymphoma. Br.J.Haematol. 2003 Feb;120(3):434-441.
（５）Dierlamm J. Murga Penas EM. Bentink S. Wessendorf S. Berger H. Hummel M. Klapper W. Lenze D. Rosenwald A. Haralambieva E. Ott G. Cogliatti SB. Moller P. Schwaenen C. Stein H. Loffler M. Spang R. Trumper L. Siebert R. Deutsche Krebshilfe Network Project “Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas”. Gain of chromosome region 18q21 including the MALT1 gene is associated with the activated B-cell-like gene expression subtype and increased BCL2 gene dosage and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica 2008 May;93(5):688-696.
（６）Gascoyne RD, Adomat SA, Krajewski S, Krajewska M, Horsman DE, Tolcher AW, et al. Prognostic significance of Bcl-2 protein expression and Bcl-2 gene rearrangement in diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1997 Jul 1;90(1):244-251.
（７）Iqbal J, Neppalli VT, Wright G, Dave BJ, Horsman DE, Rosenwald A, et al. BCL2 expression is a prognostic marker for the activated B-cell-like type of diffuse large B-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2006 Feb 20;24(6):961-968.
（８）Kramer MH, Hermans J, Wijburg E, Philippo K, Geelen E, van Krieken JH, et al. Clinical relevance of BCL2, BCL6, and MYC rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 1998 Nov 1;92(9):3152-3162.
（９）Largo C, Alvarez S, Saez B, Blesa D, Martin-Subero J, Gonzalez-Garcia I, et al. Identification of overexpressed genes in frequently gained/amplified chromosome regions in multiple myeloma. Haematologica 2006 February 1;91(2):184-191.
（１０）Lombardi L, Poretti G, Mattioli M, Fabris S, Agnelli L, Bicciato S, et al. Molecular characterization of human multiple myeloma cell lines by integrative genomics: Insights into the biology of the disease. Genes, Chromosomes and Cancer 2007;46(3):226-238.
（１１）Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, Wei G, Raychaudhuri S, Donovan J, et al. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature 2010 Feb 18;463(7283):899-905.
（１２）Calin GA, Cimmino A, Fabbri M, Ferracin M, Wojcik SE, Shimizu M, et al. MiR-15a and miR-16-1 cluster functions in human leukemia. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 2008 Apr 1;105(13):5166-5171.
（１３）Aalto Y, El-Rifa W, Vilpo L, Ollila J, Nagy B, Vihinen M, et al. Distinct gene expression profiling in chronic lymphocytic leukemia with 11q23 deletion. Leukemia 2001 Nov;15(11):1721-1728.
（１４）Faderl S, Keating MJ, Do KA, Liang SY, Kantarjian HM, O’Brien S, et al. Expression profile of 11 proteins and their prognostic significance in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leukemia 2002 Jun;16(6):1045-1052.
（１５）Robertson LE, Plunkett W, McConnell K, Keating MJ, McDonnell TJ. Bcl-2 expression in chronic lymphocytic leukemia and its correlation with the induction of apoptosis and clinical outcome. Leukemia 1996 Mar;10(3):456-459.
（１６）Ilievska Poposka B, Smickova S, Jovanovska Crvenkovska S, Zafirovska Ivanovska B, Stefanovski T, Petrusevska G. Bcl-2 as a prognostic factor for survival in small-cell lung cancer. Makedonska Akademija na Naukite i Umetnostite Oddelenie Za Bioloshki i Meditsinski Nauki Prilozi 2008 Dec;29(2):281-293.
（１７）Szende B, Romics I, Torda I, Bely M, Szegedi Z, Lovasz S. Apoptosis, mitosis, p53, bcl(2), Ki-67 and clinical outcome in prostate carcinoma treated by androgen ablation. Urol.Int. 1999;63(2):115-119.
（１８）Zhang YL, Pang LQ, Wu Y, Wang XY, Wang CQ, Fan Y. Significance of Bcl-xL in human colon carcinoma. World J.Gastroenterol. 2008 May 21;14(19):3069-3073.
（１９）Nardone G, Rocco A, Vaira D, Staibano S, Budillon A, Tatangelo F, et al. Expression of COX-2, mPGE-synthase1, MDR-1 (P-gp), and Bcl-xL: a molecular pathway of H pylori-related gastric carcinogenesis. J.Pathol. 2004 Mar;202(3):305-312.
（２０）Wacheck V, Cejka D, Sieghart W, Losert D, Strommer S, Crevenna R, et al. Mcl-1 is a relevant molecular target for antisense oligonucleotide strategies in gastric cancer cells. Cancer Biology & Therapy 2006 Oct;5(10):1348-1354.
（２１）Legartova S, Krejci J, Harnicarova A, Hajek R, Kozubek S, Bartova E. Nuclear topography of the 1q21 genomic region and Mcl-1 protein levels associated with pathophysiology of multiple myeloma. Neoplasma 2009;56(5):404-413.
（２２）Shigemasa K, Katoh O, Shiroyama Y, Mihara S, Mukai K, Nagai N, et al. Increased MCL-1 expression is associated with poor prognosis in ovarian carcinomas. Jap.J.Cancer Res. 2002 May;93(5):542-550.
（２３）Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW. Alterations in the Noxa/Mcl-1 axis determine sensitivity of small cell lung cancer to the BH3 mimetic ABT-737. Molecular Cancer Therapeutics 2009 Apr;8(4):883-892.
（２４）Miller LA, Goldstein NB, Johannes WU, Walton CH, Fujita M, Norris DA, et al. BH3 mimetic ABT-737 and a proteasome inhibitor synergistically kill melanomas through Noxa-dependent apoptosis. J.Invest.Dermatol. 2009 Apr;129(4):964-971.
（２５）Lin X, Morgan-Lappe S, Huang X, Li L, Zakula DM, Vernetti LA, et al. ‘Seed’ analysis of off-target siRNAs reveals an essential role of Mcl-1 in resistance to the small-molecule Bcl-2/Bcl-XL inhibitor ABT-737. Oncogene 2007 Jun 7;26(27):3972-3979.
（２６）Tahir SK, Yang X, Anderson MG, Morgan-Lappe SE, Sarthy AV, Chen J, et al. Influence of Bcl-2 family members on the cellular response of small-cell lung cancer cell lines to ABT-737. Cancer Res. 2007 Feb 1;67(3):1176-1183.
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005886855
を有する化合物、および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
特定の態様において、本発明によって提供される化合物は、式（Ｉ−ａ）および／または式（Ｉ−ｂ）：
Figure 0005886855
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物についておよびクラスおよびサブクラスに定義の通りである）
および／またはその薬学的に許容しうる塩で示される構造を有する。
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物についておよびクラスおよびサブクラスに定義の通りである上記の式（Ｉ−ａ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物についておよびクラスおよびサブクラスに定義の通りである上記の式（Ｉ−ｂ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、有益な有効性、代謝性、薬物動態学的性質および／または薬力学的性質を有する。式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬ活性を阻害するそれらの能力について有用であり、したがって、ＢＣＬ２ファミリーによって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置にも有用である。本発明の特定の鏡像異性体について、好都合でありうる一つまたはそれを超える生物学的性質および／または生理学的性質に相違が存在してよいということが判明した。
具体的に、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、充実性腫瘍を含めた癌であって、膀胱癌；乳癌；結腸癌；卵巣癌；ＡＭＬ；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；ＣＬＬ；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの；小細胞肺；癌膵臓癌；濾胞性（Follicular）リンパ腫（ＦＬ）および前立腺癌などの癌の処置に用いることができる。
本発明は、更に、それら化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。更に、本発明により、癌の処置においてそれら化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供する。
発明を実施するための形態
Ｉ．定義
「アルキル」：本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、規定数の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分枝状鎖アルキル基の意味は、分枝状鎖型のみを特定する。一つの側面において、「アルキル」は、「Ｃ１−４アルキル」であってよい。別の側面において、「アルキル」および「Ｃ１−４アルキル」は、「Ｃ１−３アルキル」であってよい。別の側面において、「アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」および「Ｃ１−３アルキル」は、メチルであってよい。いくつかの態様において、「Ｃ１アルキル」という用語は、１個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。いくつかの態様において、「Ｃ２アルキル」という用語は、２個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。いくつかの態様において、「Ｃ３アルキル」という用語は、１個、２個または３個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。いくつかの態様において、「Ｃ４アルキル」という用語は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。
「Ｃ１−４アルキル」：本明細書中で用いられる「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。いくつかの態様において、「Ｃ１−４アルキル」は、「Ｃ１アルキル」である。いくつかの態様において、「Ｃ１−４アルキル」は、「Ｃ２アルキル」である。いくつかの態様において、「Ｃ１−４アルキル」は、「Ｃ３アルキル」である。いくつかの態様において、「Ｃ１−４アルキル」は、「Ｃ４アルキル」である。
「Ｃ１−３アルキル」：本明細書中で用いられる「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１個、２個または３個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。いくつかの態様において、「Ｃ１−３アルキル」は、「Ｃ１アルキル」である。いくつかの態様において、「Ｃ１−３アルキル」は、「Ｃ２アルキル」である。いくつかの態様において、「Ｃ１−３アルキル」は、「Ｃ３アルキル」である。
「Ｃ１−２アルキル」：本明細書中で用いられる「Ｃ１−２アルキル」という用語は、１個または２個の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。いくつかの態様において、「Ｃ１−２アルキル」は、「Ｃ１アルキル」である。いくつかの態様において、「Ｃ１−２アルキル」は、「Ｃ２アルキル」である。
「有効量」：本明細書中で用いられる「有効量」という句は、処置される症状および／または状態を有意に且つ正に変更する（例えば、正の臨床応答を与える）のに十分である化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物中で用いるための活性成分の有効量は、処置されている具体的な状態、その状態の重症度、処置の持続期間、同時療法の性質、用いられている具体的な一つまたは複数の活性成分、利用される具体的な薬学的に許容しうる一つまたは複数の賦形剤／一つまたは複数の担体、および担当医師の知識および経験の範囲内の類似の因子で変動するであろう。
具体的に、癌の処置に用いるための式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物の有効量は、ヒトなどの温血動物において癌の症状を症候的に軽減する、癌の進行を遅らせる、または癌の症状を有する患者において悪化するリスクを減少させるのに十分な量である。
「ハロ」：本明細書中で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。特定の態様において、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロおよびブロモを意味してよい。特定の態様において、「ハロ」という用語は、フルオロおよびクロロを意味してよい。特定の態様において、「ハロ」という用語は、フルオロを意味してよい。特定の態様において、「ハロ」という用語は、クロロを意味してよい。特定の態様において、「ハロ」という用語は、ブロモを意味してよい。
「５員または６員複素環式環」「５員または６員複素環式環」という用語は、５個または６個の環原子を含有するが、その１個の環原子が、下の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）：
Figure 0005886855
において矢印で示される窒素である、飽和または部分飽和の単環式環を意味する。
その環は、示された窒素に加えて、窒素、硫黄および酸素より選択される一つまたはそれを超えるヘテロ原子を包含してよい。一つまたはそれを超える−ＣＨ２−基は、該当数の−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよい。環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。「５員または６員複素環式環」の代表する例には、アゼチジニル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリノおよびチオモルホリノが含まれる。
特に断らない限り、ある基の結合性原子は、その基のいずれか適する原子であってよい；例えば、プロピルには、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イルが含まれる。
「脱離基」：本明細書中で用いられる「脱離基」という句は、アミン求核試薬およびアルコール求核試薬またはチオール求核試薬などの求核試薬によって容易に置換可能な基を意味するものである。適する脱離基の例には、クロロ、フルオロ、ヨードおよびブロモなどのハロ；およびメタンスルホニルオキシおよびトルエン−４−スルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基が含まれる。
「置換されてよい」：本明細書中で用いられる「置換されてよい」という句は、置換が任意であり、したがって、指定の基が置換されるかまたは未置換である可能性があるということを示す。置換が望まれる場合、具体的な置換基上の通常の原子価を超えないし且つその置換が安定な化合物を生じるという条件付きで、指定の基の上のいずれかの数の水素を、示されている置換基からの選択肢で置き換えることができる。
一つの側面において、ある具体的な基が、「一つまたはそれを超える」置換基で置換されていてよいと指定されている場合、その具体的なものは、未置換であってよい。別の側面において、その具体的な基は、１個の置換基を有してよい。別の側面において、その具体的な基は、２個の置換基を有してよい。また別の側面において、その具体的な基は、３個の置換基を有してよい。なお別の側面において、その具体的な基は、４個の置換基を有してよい。もう一つの側面において、その具体的な基は、１個または２個の置換基を有してよい。またもう一つの側面において、その具体的な基は、未置換であってよいしまたは１個または２個の置換基を有してよい。
「薬学的に許容しうる」：本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題または合併症を伴うことなく、適度な受益性／危険性比率に相応して適しているそれら化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。
薬学的に許容しうる酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
薬学的に許容しうる塩基塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩；およびアルギニン、リシン、オルニチン等などのアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびその他などのアリールアルキルハロゲン化物のような物質で第四級化されていてよい。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用でありうる。
「保護基」：本明細書中で用いられる「保護基」という用語は、選択された反応性基（カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基およびメルカプト基など）が望ましくない反応を行うのを妨げるのに用いられるそれら基を意味するものである。
ヒドロキシ基に適する保護基の代表する例には、アシル基；アセチルなどのアルカノイル基；ベンゾイルなどのアロイル基；トリメチルシリルなどのシリル基；およびベンジルなどのアリールメチル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。上のヒドロキシ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で変動するであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルなどのシリル基は、例えば、フッ化物によってまたは水性酸によって除去することができる；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
アミノ基に適する保護基の代表する例には、アシル基；アセチルなどのアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基；およびベンゾイルなどのアロイル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。上のアミノ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で変動する。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によってまたはルイス酸、例えば、三塩化ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。アミンの別の適する保護基は、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルであり、それは、トリフルオロ酢酸などの適する酸での処理によって除去することができる。
保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができるし、またはそれらは、後の反応工程または処理中に除去することができる。
置換基「Ｒ」に関して、例示の目的で、次の置換基定義は、示されている構造：
Figure 0005886855
を意味する。
「実質的に単離された状態」：本明細書中で用いられる「実質的に単離された状態」という用語は、特定の立体異性体が（分離によるか、キラル合成によるかまたは他の方法によって与えられようと）与えられることを意味し、それは、同じ化合物の他の立体異性体から実質的に単離された状態で好都合に与えられる。一つの側面において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物の具体的な立体異性体を含有する混合物は、３０重量％未満、具体的には、２０重量％未満、そしてより具体的には、１０重量％未満の、同じ化合物の他の一つまたは複数の立体異性体を含有してよい。別の側面において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物の具体的な立体異性体を含有する混合物は、６重量％未満、具体的には、３重量％未満、そしてより具体的には、２重量％未満の、その化合物の他の一つまたは複数の立体異性体を含有してよい。別の側面において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物の具体的な立体異性体を含有する混合物は、１重量％未満、具体的には、０．５重量％未満、そしてより具体的には、０．３重量％未満、そしてなお一層具体的には、０．１重量％未満の、その化合物の他の一つまたは複数の立体異性体を含有してよい。
「処置する」、「処置すること」または「処置」：「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、状態、疾患または障害、例えば、Ｂｃｌ−２に関連した状態および疾患、例えば、癌の少なくとも一つの症状を減少させるまたは排除するのに十分な治療的有効量の化合物を投与することを包含する。
II．一般的な製造方法
本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）および／または式（Ｉ−ｂ）を有する化合物を製造するための合成方法であって、式（１−ｆ）を有するカルボン酸化合物と、式（１−ｇ）を有するスルホンアミド化合物とを、適するカップリング試薬および塩基の存在下でカップリングさせることを含む方法を提供する。特定の態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）および／または式（Ｉ−ｂ）を有する化合物は、更に精製される。
特定の態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）および／または式（Ｉ−ｂ）を有する化合物は、概して、下記のスキーム１に示される工程にしたがって製造される。
Figure 0005886855
上のスキーム１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中に記載のクラスおよびサブクラスに定義されている。
カルボン酸化合物（１−ｆ）およびスルホンアミド化合物（１−ｇ）は、適する溶媒の存在下で互いに反応することができ、その例には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれるが、これに制限されるわけではない。その反応は、ＥＤＣなどの適するカップリング剤の存在下で行われる。反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行うことができ、その例には、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡおよびＴＥＡまたはそれらの組み合わせが含まれる。反応は、室温でかまたは加熱しながら行うことができる。いくつかの態様において、反応は室温で行われる。いくつかの態様において、反応は４０℃で行われる。
式（１−ｆ−ｉ）および式（１−ｆ−ii）を有するカルボン酸化合物は、下記のスキーム２にしたがって製造することができる。
Figure 0005886855
上のスキーム２におけるＲ１は、本明細書中に記載のクラスおよびサブクラスに定義されている。
上のスキーム２に示されるように、式（２−ａ）を有するボロン酸化合物は、式（２−ｂ）を有する二ハロゲン化ベンゼン化合物と、当業者に知られているSuzuki反応条件下で反応して、式（２−ｃ）を有するビフェニル化合物を形成する。
式（２−ｃ）を有するビフェニル化合物は、適するアルキルリチウム試薬を用いて、該当するアリールリチウム化合物へ変換する。いくつかの態様において、そのアルキルリチウム試薬は、ｎ−ＢｕＬｉである。いくつかの態様において、アルキルリチウム試薬は、ｔ−ＢｕＬｉである。或いは、式（２−ｃ）を有するビフェニル化合物は、適する臭化アルキルマグネシウム塩化リチウム錯体を用いて、該当する有機マグネシウムGrignard試薬（Grignard試薬、Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3333 を参照されたい）へ変換することができる。いくつかの態様において、適する臭化アルキルマグネシウム塩化リチウム錯体は、ｉ−Ｐｒ−ＭｇＢｒＬｉＣｌ錯体である。
鏡像異性体の混合物としての式（２−ｅ）を有する化合物は、アリールリチウム化合物かまたは該当する有機マグネシウムGrignard試薬と、式（２−ｄ）を有するＮ保護されたカルボキシレート化合物とのin situ反応によって製造する。式（２−ｄ）を有する化合物の更なる脱保護は、適する酸を用いて行うことができる。いくつかの態様において、その酸は、ＴＦＡである。いくつかの態様において、酸はＨＣｌである。
鏡像異性体の混合物としての式（２−ｆ）を有する化合物は、式（２−ｅ）を有する化合物およびパラ置換ベンゾエート化合物を用いた置換反応を、適する溶媒および適する塩基の存在下で行うことによって製造する。いくつかの態様において、適する塩基性物は、トリエチルアミンである。いくつかの態様において、適する塩基性物は、ＤＩＰＥＡである。いくつかの態様において、適する塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの態様において、適する塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３である。いくつかの態様において、適するパラ置換ベンゾエート化合物は、ハロゲン化ベンゾエート化合物である。いくつかの態様において、適するハロゲン化ベンゾエート化合物は、ｐ−Ｆ−Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＥｔである。
或いは、式（２−ｆ）を有する化合物は、Ｐｄで触媒されたアミノ化（Chem. Sci. 2011, 2, 27 およびそれに引用された参考文献を参照されたい）を用い、適するパラ置換ベンゾエートを用いて製造し、そして更に、二つの鏡像異性体（対掌体）を、以下の実施例に記載のものと同様の条件を用いて分離して、式（２−ｇ）および式（２−ｈ）を有する化合物を形成する。
式（１−ｆ−ｉ）および／または式（１−ｆ−ii）を有するカルボン酸化合物は、式（２−ｇ）および／または式（２−ｈ）エステルの化合物へのエステル加水分解を、当業者に知られている標準的な条件を用いて行うことによって、鏡像異性体の混合物としてまたは単一の鏡像異性体として製造する。
代わりの態様として、式（１−ｆ−ｉ）および／または式（１−ｆ−ii）を有するカルボン酸化合物は、下記のスキーム３にしたがって製造することができる。
Figure 0005886855
上のスキーム３におけるＲ１は、本明細書中に記載のクラスおよびサブクラスに定義されている。
或いは、上のスキーム２に記載のアリールリチウム化合物または該当する有機マグネシウムGrignard試薬は、式（３−ａ）を有するＮ保護された化合物と反応して、式（３−ｂ）を有する化合物を与えることができる。式（３−ｂ）を有する化合物およびパラ置換ベンゾエート化合物を用いた、適する溶媒および適する塩基の存在における追加の置換反応は、式（３−ｃ）を有する化合物の形成について上に記載のものと同様の条件を用いて行われる。
式（３−ｃ）を有する化合物へのエナンチオ選択的還元を、（ａ）ＣＢＳ条件下（Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986）；または（ｂ）Noyori不斉水素化条件下（Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1993, 56-82.）で行うことは、式（２−ｇ）を有する化合物かまたは式（２−ｈ）を有する化合物のエナンチオ豊富化混合物を与えるであろう。エナンチオ純度は、一つまたは複数の適当な溶媒からの再結晶後に改善することができる。
エナンチオ選択的還元について、式（３−ｃ）を有する化合物から式（２−ｇ）または式（２−ｇ）を有する化合物への変換は、適する触媒を用いることにより、適するボランおよび適する溶媒の存在下において約−３０℃〜約６０℃の温度で行うことができる。いくつかの態様において、適する触媒は、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。いくつかの態様において、適する触媒は、（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。いくつかの態様において、適するボランは、ボラン−テトラヒドロフラン錯体である。いくつかの態様において、適するボランは、ボラン−ジメチルスルフィド錯体である。いくつかの態様において、適する溶媒は、ＴＨＦである。
或いは、式（３−ｃ）を有する化合物から式（２−ｇ）または式（２−ｇ）を有する化合物への変換は、Noyori不斉水素化を用いて行うことができる。その不斉水素化は、適する触媒および塩基を用いて、適する溶媒混合物の存在下、水素雰囲気中で行うことができる。いくつかの態様において、適する塩基は、ｔ−ＢｕＯＫである。いくつかの態様において、適する溶媒混合物は、ｉ−ＰｒＯＨおよびＤＭＦである。
いくつかの態様において、適する触媒は、Ｒｕ（キラルジホスフィン）（キラルアミン）Ｃｌ２であり、ここにおいて、その触媒のキラルジスホスフィン部分は、Ｓ−ＣｌＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、Ｒ−ＣｌＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、Ｓ−Segphos、Ｒ−Segphos、Ｒ−ＣＴＨ−Pphos、Ｓ−ＣＴＨ−Pphos、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよびＲ−ＢＩＮＡＰより選択されてよいが、これに制限されるわけではなく；そしてここにおいて、触媒のキラルアミン部分は、Ｓ−Daipen、Ｒ−Daipen、Ｓ，Ｓ−ＤＡＣＨおよびＲ，Ｒ−ＤＡＣＨより選択されてよいが、これに制限されるわけではない。いくつかの態様において、触媒のキラルジスホスフィン部分は、Ｓ−ＣｌＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。いくつかの態様において、触媒のキラルジスホスフィン部分は、Ｒ−ＣｌＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。いくつかの態様において、触媒のキラルジスホスフィン部分は、Ｓ−Segphosである。いくつかの態様において、触媒のキラルジスホスフィン部分は、Ｒ−Segphosである。いくつかの態様において、触媒のキラルジスホスフィン部分は、Ｓ−ＣＴＨ−Pphosである。いくつかの態様において、触媒のキラルジスホスフィン部分は、Ｒ−ＣＴＨ−Pphosである。いくつかの態様において、触媒のキラルジスホスフィン部分は、Ｓ−ＢＩＮＡＰである。いくつかの態様において、触媒のキラルジスホスフィン部分は、Ｒ−ＢＩＮＡＰである。いくつかの態様において、触媒のキラルアミン部分は、Ｓ−Daipenである。いくつかの態様において、触媒のキラルアミン部分は、Ｒ−Daipenである。いくつかの態様において、触媒のキラルアミン部分は、Ｓ，Ｓ−ＤＡＣＨである。いくつかの態様において、触媒のキラルアミン部分は、Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨである。
式（１−ｆ−ｉ）および／または式（１−ｆ−ii）を有するカルボン酸化合物は、式（２−ｇ）および／または式（２−ｈ）エステルの化合物へのエステル加水分解を、当業者に知られている標準的な条件を用いて行うことにより、鏡像異性体の混合物としてまたは単一の鏡像異性体として製造する。
スルホンアミド化合物（１−ｉ）は、本明細書中に開示の方法により、例えば、下のスキーム４にしたがって製造することができる。
Figure 0005886855
上のスキーム４に示されるＸ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中に記載のクラスおよびサブクラスに定義されている。
式（４−３）を有する化合物は、商業的に入手可能なＮ保護されたコハク酸、例えば、式（４−１）を有する化合物と、適する酸無水物、例えば、式（４−２）を有する化合物とを、当業者に知られている条件を用いて環化することによって製造することができる。式（４−３）を有する化合物の、当業者に知られている方法を用いた化学選択的還元は、式（４−４）を有する該当するＮ保護された酸化合物を与えるであろう。式（４−ａ）を有するラクトン化合物は、式（４−４）を有する該当するＮ保護された酸化合物を、適する有機酸で、適する溶媒中、適当な条件下において処理することによって製造する。いくつかの態様において、有機酸は、ｐ−ＴｓＯＨである。いくつかの態様において、有機酸は、カンフルスルホン酸である。いくつかの態様において、適する溶媒は、トルエンである。いくつかの態様において、蒸留は、Dean-Stark条件を用いて行う。
開環は、式（４−ａ）を有するラクトン化合物を、当業者に知られている条件を用いて、適するアルコールの存在下で反応させることによって行われて、該当するエステル化合物（例えば、Ｘ＝ＯＭｅの場合）を与える。いくつかの態様において、適するアルコールは、メタノールである。或いは、開環は、適するアミン化合物（例えば、ＨＮ（Ｒ３Ｒ４））の存在下において、スキーム４に式（４−ｂ）を有する化合物として示されている該当するアミドを形成するように行うことができる。
式（４−ｃ）を有する化合物は、式（４−ｂ）を有する化合物を、Mitsunobu反応条件下において、チオフェノール化合物、適するホスフィン化合物、アゾジカルボニル試薬、適する溶媒の存在下、約０〜約２３℃の温度で反応させることによって製造することができる。いくつかの態様において、適するホスフィン化合物は、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンである。代表的トリアルキルホスフィン化合物には、トリブチルホスフィンが含まれるが、これに制限されるわけではない。代表的トリアリールホスフィン化合物には、トリフェニルホスフィンが含まれるが、これに制限されるわけではない。いくつかの態様において、適するアゾジカルボニル試薬には、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが含まれるが、これに制限されるわけではない。いくつかの態様において、適する溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。いくつかの態様において、適する溶媒は、ジクロロメタンである。
式（４−ｃ）を有する化合物を、適する酸を用いて脱保護して、式（４−ｄ）を有する化合物を形成する。いくつかの態様において、適する酸は、ＴＦＡである。いくつかの態様において、適する酸は、酢酸中のＨＢｒである。
式（４−ｄ）を有する化合物を、式（４−５）を有するアミン化合物と、適する塩基および適する溶媒の存在下において約５０℃〜約７０℃の温度で更にカップリングして、例えば、Ｘ＝−ＯＡｌｋである式（４−ｅ）を有するスルホンアミド化合物を形成する。いくつかの態様において、その反応は、約５０℃の温度で行われる。適する塩基には、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは炭酸カリウムが含まれるが、これに制限されるわけではない。いくつかの態様において、適する塩基は、トリエチルアミンである。いくつかの態様において、適する塩基は、炭酸カリウムである。適する溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれるが、これに制限されるわけではない。
式（４−ｅ）を有する化合物においてＸ＝Ｎ（Ｒ３Ｒ４）である場合、アミド還元は、適する還元剤を用いて、当業者に知られている条件下で行って、式（１−ｉ）を有する化合物を形成する。いくつかの態様において、適する還元剤は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体である。
式（４−ｅ）を有する化合物においてＸ＝−Ｏａｌｋである場合、還元反応は、当業者に知られている条件下で行って、式（４−ｆ）を有する該当するアルデヒド化合物を形成する。式（４−ｆ）を有する化合物の、アミンＨＮＲ３Ｒ４の存在下において適する還元剤を用いた還元的アミノ化は、当業者に知られている条件下で行って、式（１−ｉ）を有するアミン化合物を形成する。適する還元剤には、ナトリウムアセトキシボロハイドライドが含まれる。
スキーム４Ａ
上のスキーム４に記載の式（４−ｅ）の化合物を製造する別の方法は、式Ｍを有する化合物を、本明細書中に開示の方法により、例えば、下のスキーム４Ａにしたがって製造することである。
Figure 0005886855
スキーム４Ａに示されるように、Ｄ−アスパラギン酸（Ｊ）は、酸で触媒されたエステル化によって、適するアルコール溶媒の存在下において、式（Ｋ）を有するＮ−Ｂｏｃ保護されたメチルエステル化合物へと変換後、遊離ＮＨ２のｔ−ブチルカルボキシ保護を行う。いくつかの態様において、適するアルコール溶媒は、メタノールである。工程（１）は、適する酸性試薬の存在下において約−１０℃〜約２３℃の温度で行われる。いくつかの態様において、適する酸性試薬は、塩化チオニルである。いくつかの態様において、適する酸触媒は、無水ＨＣｌである。いくつかの態様において、適する酸触媒は、無水硫酸である。Ｎ−Ｂｏｃ保護は、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）の存在下において、炭酸カリウムのような適する塩基の存在下および適する溶媒混合物の存在下で行われる。代表的溶媒混合物には、酢酸エチル／水、ジオキサン／水またはテトラヒドロフラン／水が含まれるが、これに制限されるわけではない。いくつかの態様において、Ｎ−Ｂｏｃ保護反応の温度は、−約０℃〜約２３℃である。いくつかの態様において、適する塩基は、重炭酸ナトリウムである。いくつかの態様において、適する塩基は、炭酸ナトリウムである。
Ｎ−Ｂｏｃ保護されたアルキルエステル（Ｋ）は、（Ｋ）の酸部分の混合無水物への変換後、該当するアルコールへ還元して第一級アルコール（Ｌ）へ変換する。（Ｋ）の混合無水物への変換は、適する塩基の存在下で行われる。いくつかの態様において、適する塩基は、Ｎ−メチルモルホリンである。いくつかの態様において、適するクロロギ酸アルキルは、クロロギ酸イソブチルである。いくつかの態様において、適する温度は、約−２０℃〜約０℃である。いくつかの態様において、適する溶媒は、テトラヒドロフランである。いくつかの態様において、適する溶媒は、１，２−ジメトキシエタンまたはジエチルエーテルである。いくつかの態様において、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適する塩基を用いる。いくつかの態様において、適するクロロギ酸アルキルは、クロロギ酸エチルである。いくつかの態様において、適する塩化アシルは、塩化ピバロイルである。混合無水物の還元は、水素化ホウ素ナトリウムなどの適する還元剤を加えることにより、メタノールなどの適する補助溶媒を用いて、約−１０〜約０℃で行われる。いくつかの態様において、適する補助溶媒は、水である。いくつかの態様において、適する補助溶媒は、エタノールである。いくつかの態様において、酸は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などの適する試薬をテトラヒドロフラン中において０〜２３℃などの温度で用いて、直接的にアルコールへと変換する。
アルコール（Ｌ）は、Mitsunobu反応条件を用いてスルホンアミド（Ｍ）へと変換後、酸性条件下でのＢｏｃ保護基の除去、そして次に、アリールフッ化物（Ｎ）への添加を行う。Mitsunobu反応は、チオフェノール；トリブチルホスフィンなどの適するトリアルキルまたはトリアリールホスフィン；およびアゾジカルボニルジピペリジンなどの適するアゾジカルボニル試薬の存在において約０〜約２３℃で、テトラヒドロフランなどの適する溶媒を用いて行われる。いくつかの態様において、適するトリアリールホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。いくつかの態様において、適するアゾジカルボニル試薬は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートである。いくつかの態様において、適する溶媒は、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンである。Ｂｏｃ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸、硫酸または塩酸などの適する酸を用いて、ジクロロメタン、ジオキサンまたは水などの適する溶媒中において２３℃で行われる。いくつかの態様において、脱保護反応は、０〜２３℃で行われる。次に、粗製脱保護物質を、直接的に、アリールフッ化物（Ｎ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの適する塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒の存在下において５０℃などの温度で加える。いくつかの態様において、適する塩基は、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムである。いくつかの態様において、適する温度は、５０〜７０℃である。
式（５−ｉ−ｉ）および／または式（５−ｉ−ii）を有するカルボン酸は、本明細書中に開示の方法により、例えば、下のスキーム５にしたがって製造することができる。
Figure 0005886855
アルデヒド（５−ａ）は、ラセミ体の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド補助基および適する酸触媒を用いて、適する溶媒中で、スルフィニルイミン（５−ｂ）へ変換する（Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984）。いくつかの態様において、補助基は、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドである。いくつかの態様において、補助基は、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドである。いくつかの態様において、適する酸触媒は、無水硫酸銅（II）である。いくつかの態様において、適する酸触媒は、チタン（IV）エトキシドである。変換は、適する溶媒を用いて約０〜約６０℃で行われる。いくつかの態様において、適する溶媒は、ジクロロメタンである。いくつかの態様において、適する溶媒は、テトラヒドロフランである。
スルフィニルイミン（５−ｂ）を、Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3333 に報告された手順にしたがって生じるGrignard試薬と、適する溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中において約−２０℃〜約０℃の温度で反応させて、式（５−ｃ）および／または式（５−ｄ）を有するスルフィンアミド化合物を与える。
式（５−ｅ−ｉ）および／または式（５−ｅ−ii）を有する化合物は、式（５−ｃ）および／または式（５−ｄ）を有する化合物へのSuzuki反応を行うことにより、当業者に知られている条件下で製造する（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685; およびNature Protocols 2007, 2, 3115. Aldrichimica Acta 2006, 39, 17 を参照されたい）。いくつかの態様において、反応に適するリガンドは、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルである。いくつかの態様において、適するパラジウム源は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。いくつかの態様において、適する塩基は、リン酸三カリウムである。
式（５−ｆ−ｉ）および／または式（５−ｆ−ii）を有する化合物は、式（５−ｅ−ｉ）および／または式（５−ｅ−ii）を有する化合物のＢｏｃ基の化学選択的除去により、酸に不安定なｔ−Ｂｕスルフィンアミド基の存在下で製造する。いくつかの態様において、その変換は、ＴＦＡなどの適する酸の存在下、ジクロロメタンなどの適する溶媒中において約０〜約２３℃である温度で行われる。
式（５−ｈ−ｉ）および／または式（５−ｈ−ii）を有する化合物は、式（５−ｆ−ｉ）および／または式（５−ｆ−ii）を有する化合物へのＰｄで触媒されたアミノ化反応を行うことにより、式（５−ｇ）を有する化合物の存在下において当業者に知られている条件下で製造する（Chem. Sci. 2011, 2, 27, およびそれに引用された参考文献を参照されたい）。いくつかの態様において、適する予備形成された触媒：リガンド付加物であって、クロロ（２−ジシクロホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］Ｐｄ（II）メチルブチル付加物などのものを用いる。いくつかの態様において、追加のジシクロヘキシル（２’６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィンを加える。いくつかの態様において、炭酸セシウムが含まれるがこれに制限されるわけではない適する塩基を用いる。その変換は、約８０〜約１２０℃である温度で行われる。
式（５−ｉ−ｉ）および／または式（５−ｉ−ii）を有する化合物は、式（５−ｈ−ｉ）および／または式（５−ｈ−ii）を有する化合物へのエステル加水分解を行うことにより、当業者に知られている標準的な条件を用いて、ジアステレオマー混合物としてまたは単一のジアステレオマーとして製造する。
特定の態様において、カルボン酸（６−ｆ）、（６−ｉ）および（６−ｊ）は、スキーム６にしたがって製造する。
Figure 0005886855
III．本発明の化合物
本発明によって提供される化合物は、上に一般的に記載されたものを包含し、そして更に、本明細書中に開示のこれら化合物各々の全てのクラス、サブクラスおよび種によって詳しく説明される。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005886855
｛式中、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＯＲ１ａおよび−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択され；
Ｒ１ａは、各々の存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３より選択され、そしてＲ１が−ＯＲ１ａである場合、Ｒ１ａは、更に、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］２より選択され；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｏ）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、５員または６員複素環式環を形成し、ここにおいて、
（ｉ）この５員または６員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；そして
（ii）この５員または６員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにＲ４０＊で置換されていてよく；
Ｒ４０＊は、Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；
Ｒ４０は、各々存在において、−ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＣＨ２ＯＲ５ａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２および−ＯＰ（＝Ｏ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］２より選択され；
Ｒ５ａは、各々存在において、ＨおよびＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ４０ａは、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；そして
Ｒａは、ハロ、−ＯＲｍおよび−Ｎ（Ｒｍ）２より選択され；そして
Ｒｍは、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択される｝
を有する化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明の追加の態様は、次の通りである。これら追加の態様は、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。このような具体的な置換基は、適所において、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの定義、請求の範囲または態様について用いることができる。
いくつかの態様において、本発明は、
Ｒ１が、−ＣＮ、−ＯＲ１ａおよび−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択され；
Ｒ１ａが、各々の存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３より選択され；
Ｒ２が、−Ｎ（Ｏ）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３より選択され；
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
Ｒ４が、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、５員または６員複素環式環を形成し、ここにおいて、
（ｉ）この５員または６員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；そして
（ii）この５員または６員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにＲ４０＊で置換されていてよく；
Ｒ４０＊が、Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；
Ｒ４０が、各々存在において、−ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＣＨ２ＯＲ５ａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５ａ）２より選択され；
Ｒ５ａが、各々存在において、ＨおよびＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ４０ａが、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；そして
Ｒａが、ハロ、−ＯＲｍおよび−Ｎ（Ｒｍ）２より選択され；そして
Ｒｍが、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択される、式（Ｉ）を有する化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
いくつかの態様において、本発明は、
Ｒ１が、−ＣＮ、−ＯＲ１ａおよび−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択され；
Ｒ１ａが、各々の存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３より選択され、そしてＲ１が−ＯＲ１ａである場合、Ｒ１ａは、更に、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］２より選択され；
Ｒ２が、−Ｎ（Ｏ）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３より選択され；
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
Ｒ４が、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、５員または６員複素環式環を形成し、ここにおいて、
（ｉ）この５員または６員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；そして
（ii）この５員または６員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにＲ４０＊で置換されていてよく；
Ｒ４０＊が、Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２より選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；
Ｒ４０が、各々存在において、−ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＣＨ２ＯＲ５ａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２および−ＯＰ（＝Ｏ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］２より選択され；
Ｒ５ａが、各々存在において、ＨおよびＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ４０ａが、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；そして
Ｒａが、ハロ、−ＯＲｍおよび−Ｎ（Ｒｍ）２より選択され；そして
Ｒｍが、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一つが、−Ｐ（＝Ｏ）−基を含有する、式（Ｉ）を有する化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
いくつかの態様において、本発明は、
Ｒ１が、−ＣＮ、−ＯＲ１ａおよび−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択され；
Ｒ１ａが、各々の存在において独立して、Ｈ、Ｃ１アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３より選択され；
Ｒ２が、−Ｎ（Ｏ）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−２アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−２アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
Ｒ４が、Ｃ１−２アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−２アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、５員または６員複素環式環を形成し、ここにおいて、
（ｉ）この５員または６員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；そして
（ii）この５員または６員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにＲ４０＊で置換されていてよく；
Ｒ４０＊が、Ｃ２−３アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ２−３アルキルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；
Ｒ４０が、各々存在において、−ＯＲ４０ａ、−ＣＨ２ＯＲ５ａおよび−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５ａ）２より選択され；
Ｒ５ａが、各々存在において、ＨおよびＣ２アルキルより選択され；
Ｒ４０ａが、各々存在において独立して、Ｈであり；そして
Ｒａが、ハロおよび−ＯＲｍより選択され；そして
Ｒｍが、各々存在において独立して、Ｈである、式（Ｉ）を有する化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
いくつかの態様において、本発明は、
Ｒ１が、−ＯＲ１ａであり；
Ｒ１ａが、各々の存在において独立して、Ｈ、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］２より選択され；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒ３が、Ｃ１−２アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−２アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
Ｒ４が、Ｃ１−２アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−２アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、５員または６員複素環式環を形成し、ここにおいて、
（ｉ）この５員または６員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；そして
（ii）この５員または６員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにＲ４０＊で置換されていてよく；
Ｒ４０＊が、−（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ４０が、各々存在において、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５ａ）２より選択され；
Ｒ５ａが、各々存在において、ＨおよびＣ２アルキルより選択され；
Ｒａが、ハロ、−ＯＲｍおよび−Ｎ（Ｒｍ）２より選択され；そして
Ｒｍが、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択される、式（Ｉ）を有する化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
いくつかの態様において、本発明は、
Ｒ１が、−ＯＨであり；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒ３が、Ｃ１−２アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−２アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
Ｒ４が、Ｃ１−２アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−２アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
Ｒ４０が、各々存在において、−ＯＲ４０ａおよび−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２より選択され；そして
Ｒ４０ａが、Ｈである、式（Ｉ）を有する化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005886855
［式中、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＯＲ１ａおよび−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択され；
Ｒ１ａは、各々の存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｏ）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、５員または６員複素環式環を形成し、ここにおいて、
（ｉ）この５員または６員環は、モルホリノではなく；
（ii）この５員または６員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；そして
（iii）この５員または６員複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ４０＊で置換されていてよく；
Ｒ４０＊は、Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；
Ｒ４０は、−ＯＲ４０ａおよび−Ｎ（Ｒ４０ａ）２より選択され；
Ｒ４０ａは、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；そして
Ｒａは、ハロ、−ＯＲｍおよび−Ｎ（Ｒｍ）２より選択され；そして
Ｒｍは、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択される］
を有する化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
特定の態様において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）：
Figure 0005886855
［式中、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＯＲ１ａおよび−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択され；
Ｒ１ａは、各々の存在において独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｏ）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３より選択され；
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＲ３ａおよび−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）２より選択され；そして
Ｒ３ａは、ＨおよびＣ１−３アルキルより選択される］
を有する化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
特定の態様において、本発明によって提供される化合物は、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）：
Figure 0005886855
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義且つ記載の通りである）
および／またはその薬学的に許容しうる塩で示される構造を有する。
Ｒ１態様
本明細書中に一般的に定義されるように、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＯＲ１ａおよび−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択される。
一つの側面において、Ｒ１は、−ＯＨおよび−ＣＮより選択される。
いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＯＨである。いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＮＨ２である。いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］２である。いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］である。いくつかの態様において、Ｒ１は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である。いくつかの態様において、Ｒ１は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）である。いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの態様において、Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
Ｒ２態様
上に一般的に定義のように、Ｒ２は、−ＮＯ２および−ＳＯ２ＣＦ３より選択される。
いくつかの態様において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｏ）２である。いくつかの態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３である。
Ｒ３態様
上に一般的に定義のように、Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよい。
一つの側面において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＲ３ａおよび−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）２より選択される。
いくつかの態様において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）２より選択される。いくつかの態様において、Ｒ３は、メチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよいメチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよいエチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、エチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの態様において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
Ｒ３ａ態様
一つの側面において、Ｒ３ａは、各々の存在において独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルより選択される。いくつかの態様において、Ｒ３ａは、エチルである。
Ｒ４態様
上に一般的に定義のように、Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよい。
いくつかの態様において、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの態様において、Ｒ４は、メチルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよいメチルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよいエチルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、エチルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
Ｒ３およびＲ４態様
一つの側面において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；そしてＲ４０は、−ＯＨである。
別の側面において、Ｒ３は、メチルおよびエチルより選択され、ここにおいて、このメチルおよびエチルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；Ｒ４は、エチルであり、ここにおいて、このエチルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；そしてＲ４０は、−ＯＨである。
別の側面において、Ｒ３は、メチル、エチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；そしてＲ４は、メチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択される。
別の側面において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、５員または６員複素環式環を形成し、ここにおいて、
（ｉ）この５員または６員環は、モルホリノではなく；
（ii）この５員または６員複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ４０＊で置換されていてよく；Ｒ４０＊は、Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；そしてＲａは、各々の存在において独立して、ハロおよび−ＯＨより選択される。
別の側面において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジン−１−イル環を形成し、ここにおいて、このピペラジン−１−イル環は、窒素上にＲ４０＊で置換されていてよく；Ｒ４０＊は、Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；そしてＲａは、各々の存在において独立して、ハロおよび−ＯＨより選択される。
別の側面において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジン−１−イル環を形成し、ここにおいて、このピペラジン−１−イル環は、窒素上にＲ４０＊で置換されていてよく；Ｒ４０＊は、エチルおよびプロピルより選択され、ここにおいて、このエチルおよびプロピルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；そしてＲａは、各々の存在において独立して、フルオロおよび−ＯＨより選択される。
別の側面において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルより選択されるメンバーを形成する。
いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、
Figure 0005886855
を形成する。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、
Figure 0005886855
を形成する。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、
Figure 0005886855
を形成する。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、
Figure 0005886855
を形成する。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、
Figure 0005886855
を形成する。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、
Figure 0005886855
を形成する。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、
Figure 0005886855
を形成する。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、
Figure 0005886855
を形成する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３態様
一つの側面において、Ｒ１は、−ＯＨおよび−ＣＮより選択され；Ｒ２は、−ＮＯ２および−ＳＯ２ＣＦ３より選択され；Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＲ３ａおよび−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）２より選択され；そしてＲ３ａは、各々の存在において独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルより選択される。
別の側面において、Ｒ１は、−ＯＨおよび−ＣＮより選択され；Ｒ２は、−ＮＯ２および−ＳＯ２ＣＦ３より選択され；Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３ａ）２より選択され；そしてＲ３ａは、エチルである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４態様
一つの側面において、Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、−Ｎ（Ｏ）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３より選択され；Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、５員または６員複素環式環を形成し、ここにおいて、
（ｉ）この５員または６員環は、モルホリノではなく；
（ii）この５員または６員複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ４０＊で置換されていてよく；
Ｒ４０＊は、Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、このＣ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；Ｒ４０は、−ＯＨであり；そしてＲａは、各々の存在において独立して、ハロおよび−ＯＨより選択される。
別の側面において、Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、−Ｎ（Ｏ）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３より選択され；Ｒ３は、メチル、エチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；Ｒ４は、メチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジン−１−イル環を形成し、ここにおいて、このピペラジン−１−イル環は、窒素上にＲ４０＊で置換されていてよく；Ｒ４０＊は、エチルおよびプロピルより選択され、ここにおいて、このエチルおよびプロピルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；そしてＲａは、各々の存在において独立して、フルオロおよび−ＯＨより選択される。
いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；Ｒ３は、メチルであり；そしてＲ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；Ｒ３は、エチルであり；そしてＲ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；そしてＲ４は、エチルである。
いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＯＨであり；Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；そしてＲ４は、メチルである。
一つの側面において、次より選択される化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を提供する：
４−（４−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド；および
４−（４−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド。
別の側面において、次より選択される化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を提供する：
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（３Ｓ）−３−｛［ジエチルアミノ］メチル｝モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（３Ｓ）−３−｛［ジエチルアミノ］メチル｝モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−｛［ジエチルアミノ］メチル｝モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−｛［ジエチルアミノ］メチル｝モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（ジエチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（ジエチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（ジエチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド；および
４−｛４−［（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（ジエチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−（フェニルスルファニル）ブタン−２−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド。
別の側面において、次より選択される化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を提供する：
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
２，２’−（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（二水素ホスフェート）；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルジエチルホスフェート；
（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルメチル水素ホスフェート；
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（２−（メチルアミノ）アセトアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（２−アミノアセトアミド）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド。
本発明の代表的化合物には、次が含まれる：
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
ギ酸４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩ジアステレオマー混合物；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（２Ｓ）−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（２Ｒ）−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（２−（メチルアミノ）アセトアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩；
４−（４−（（Ｒ）−（２−アミノアセトアミド）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩；および
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩。
本発明の代表的化合物には、次が含まれる：
２，２’−（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（二水素ホスフェート）塩酸塩；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート塩酸塩；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート塩酸塩；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート塩酸塩；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート塩酸塩；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート塩酸塩；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート塩酸塩；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート塩酸塩；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート塩酸塩；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（（（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；
２−（４−（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エチル二水素ホスフェート
ジ−tert−ブチル（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）メチルホスフェート；
tert−ブチル（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）メチル水素ホスフェート；
（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルジエチルホスフェート塩酸塩；
（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルメチル水素ホスフェート塩酸塩；
ジ−tert−ブチル（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）メチルホスフェート；および
tert−ブチル（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）メチル水素ホスフェート。
別の側面において、次より選択される化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を提供する：
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド；
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート；および
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート。
本明細書中に記載の具体的な代表的化合物は、下の実施例に挙げられる。当業者は、実施例に挙げられるものを含めた本明細書中に記載の化合物が、遊離した非塩形で生じることができるし、または塩として存在しうるということを理解するであろう。
本明細書中に記載のいずれの態様も、本明細書中に記載のいずれかの他の適する態様と組み合わせて、追加の態様を与えることができるということは理解される。例えば、いろいろなＲ１置換基態様は、いろいろなＲ２およびＲ３置換基態様と組み合わせることができる；いろいろなＲ２置換基態様は、いろいろなＲ１およびＲ３置換基態様と組み合わせることができる；そしていろいろなＲ３置換基態様は、いろいろなＲ１およびＲ２置換基態様と組み合わせることができる。当業者に理解されると考えられるように、いずれかの置換基組み合わせまたは置換基の群は、本発明の範囲内であると考えられる。
式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、安定な薬学的に許容しうる酸または塩基の塩または双性イオンを形成することができ、このような場合、塩または双性イオンとしての化合物の投与が適当でありうる。式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物の塩または塩基は、化合物の単離中にまたは精製後に製造することができる。式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、少なくとも一つのプロトン化可能窒素原子を有するので、酸または塩基の塩を、例えば、１当量の化合物につき、約１〜約３当量、約１．１〜約３当量、約１．２〜約３当量、約１．３〜約３当量、約１．４〜約３当量、約１．５〜約３当量、約１．６〜約３当量、約１．７〜約３当量、約１．８〜約３当量、約１．９〜約３当量、約２．０〜約３当量、約２．１〜約３当量、約２．２〜約３当量、約２．３〜約３当量、約２．４〜約３当量、約２．５〜約３当量、約２．６〜約３当量、約２．７〜約３当量、約２．８〜約３当量または約２．９〜約３当量の酸または塩基と形成することができる。
塩は、慣用的な手段により、遊離塩基形の生成物と、１当量またはそれを超える適当な酸とを、その塩が不溶性である溶媒または基剤中でまたは水などの溶媒中で反応させることなどによって形成することができ、それを、真空中でまたは凍結乾燥することによって、または既存の塩の陰イオンを、適するイオン交換樹脂上で別の陰イオンに交換することによって取り出すことができる。
式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬ活性を阻害するそれらの能力について有用である。化合物は、更に、すべての癌タイプであって、神経芽細胞腫；直腸癌、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌腫および遺伝性非ポリポーシス大腸癌などの腸癌；食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髄様甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、腎性癌、腎臓実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体部癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、黒色腫；グリア芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫および末梢神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍；ホジキンリンパ腫、非ホジキン性リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（Diffuse Large B Cell Lymphoma）（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（Follicular Lymphoma）（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（Mantle Cell Lymphoma）（ＭＣＬ）、外套部リンパ腫（Mantle Zone Lymphoma）（ＭＺＬ）、毛髪様細胞白血病（Hairy Cell Leukemia）（ＨＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（Peripheral T-cell Lymphoma）（ＰＴＣＬ）、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫などの処置に有用である。
いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、非ホジキン性リンパ腫の処置に有用である。いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、ＣＬＬの処置に有用である。いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置に有用である。いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置に有用である。いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、前立腺癌の処置に有用である。
式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、更に、ＢＨ−３含有タンパク質、具体的には、ＢＣＬ２ファミリーを阻害する可能性のある薬剤の能力を決定する場合の基準および試薬として有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含む市販キットで与えられると考えられる。
式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、下の検定説明に基づく検定によって示されるように、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬ活性を阻害することが分かった。式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物の薬理活性は、構造的変化で変動するかもしれないが、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する典型的な化合物は、１０μＭ未満のレベルでのＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）または用量でＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬ阻害活性を有する。
以下のin vitro結合検定および細胞検定は、Ｂｃｌ−２に結合し、そして細胞中のＢｃｌ−２機能を阻害する本発明の化合物の活性および特異性を決定するのに用いることができる。
Ａ．Ｂｃｌ−２結合検定
式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物のＢｃｌ−ｘＬおよびＢｃｌ−２ＦＰ結合親和性は、いろいろな既知の方法を用いて決定することができる。一つのこのような検定は、Wang, J.-L.; Zhang, Z-J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502）によって記載の蛍光偏光（「ＦＰ」）を用いた感受性且つ定量的in vitro結合検定である。
更に、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物のＢｃｌ−２タンパク質へのin vitroの結合親和性は、蛍光偏光に基づく競合的結合検定によって決定した。例えば、蛍光偏光（「ＦＰ」）検定は、ｃ末端６ＸＨＩＳ標識付きＢｃｌ−２（ａａ１〜２０４）およびＣ末端６ＸＨＩＳ標識付きＢｃｌ−ＸＬ（ａａ１〜２０９）を用いて展開することができる。トレーサーは、フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした合成ペプチドＢＨ−３ペプチドＢｉｍ（ＦＩＴＣ−ＤＬＲＰＥＩＲＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮＥＴＹＴＲＲ）であってよい。Ｂｃｌ−２（１．３ｎＭ）かまたはＢｃｌ−ＸＬ（０．８ｎＭ）の希釈を、アンタゴニストの連続希釈に加え、そして１時間インキュベート後、検定用緩衝液中の２ｎＭの蛍光ペプチドトレーサー（Anaspec, Fremont, CA）を加えることができる。最終検定用緩衝液条件は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＤＴＴ、０．００５％ Tween−２０および５０ｍＭのＮａＣｌであってよい。試料は、２０分インキュベーション後に読み取ることができる。蛍光偏光値は、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットすることができる。
上記のＦＰ検定に基づくＦＰ検定で調べる場合、以下の実施例の阻害活性は、表１に示されるＩＣ５０（μＭ）で測定した。
Figure 0005886855
Figure 0005886855
Ｂ．細胞に基づく検定
式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する特定の化合物は、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬ依存性の細胞系を用いた細胞に基づく検定で調べて、それら細胞系をこのような化合物で処理した時にアポトーシスが誘発されるかどうか確かめることができる。代表的細胞系には、Ｂｃｌ−２でトランスフェクションされ且つそれを過発現するＦＤＣＰ−１細胞系；およびＢｃｌ−ＸＬでトランスフェクションされ且つそれを過発現するＦＤＣＰ−１細胞系が含まれる。
本明細書中において、Ｃｘ−ｙアルキル等などの用語において用いられる接頭辞Ｃｘ−ｙ（式中、ｘおよびｙは、整数である）は、その基に存在する炭素原子の数値範囲を示す；例えば、Ｃ１−４アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（プロピルおよびイソプロピル）およびＣ４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよびｔ−ブチル）が含まれる。
式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、キラル中心を有するので、立体異性体として存在する。本発明が、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、更には、これら鏡像異性体の混合物および／またはこれらジアステレオ異性体の混合物まで含めたこのような立体異性体をすべて包含するということは理解されるはずである。式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物が、光学活性な形またはラセミ体の形で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような光学活性な形またはラセミ体の形を包含する。本発明は、本明細書中に定義の活性を有するこのような立体異性体を全て包含する。本出願を通して、本発明の生成物の名称は、不斉中心の絶対配置が示されていない場合、個々の立体異性体、並びに立体異性体の混合物を包含するものである。
光学活性な形の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の形の分割によって行うことができる。ラセミ体は、既知の手順を用いて、個々の鏡像異性体に分離することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107 を参照されたい）。適する手順は、ラセミ体物質とキラル助剤との反応によるジアステレオマー誘導体の形成後、例えば、クロマトグラフィーによるそれらジアステレオマーの分離、そして次に、助剤種の開裂を必要とする。同様に、上述の活性は、本明細書中の以下に論じられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
したがって、本明細書を通して、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物が論及される場合、化合物という用語は、ヒトまたは動物においてｂｃｌ−２活性を阻害する立体異性体、立体異性体の混合物、および多形を包含するということは理解されるはずである。
立体異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、それらジアステレオ異性体の異なった物理的性質による分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、具体的な立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさないであろう条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。
特定の立体異性体が（分離によるか、キラル合成によるかまたは他の方法によって与えられようと）与えられる場合、それは、同じ化合物の他の立体異性体から実質的に単離された状態で好都合に与えられる。一つの側面において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物の具体的な立体異性体を含有する混合物は、３０重量％未満、具体的には、２０重量％未満、より具体的には、１０重量％未満の、同じ化合物の他の一つまたは複数の立体異性体を含有してよい。別の側面において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物の具体的な立体異性体を含有する混合物は、６重量％未満、具体的には、３重量％未満、より具体的には、２重量％未満の、その化合物の他の一つまたは複数の立体異性体を含有してよい。別の側面において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物の具体的な立体異性体を含有する混合物は、１重量％未満、具体的には、０．５重量％未満、より具体的には、０．３重量％未満、なお一層具体的には、０．１重量％未満の、その化合物の他の一つまたは複数の立体異性体を含有してよい。
上に定義の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する特定の化合物が、互変異性体の形で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義中に、上述の一つまたは複数の活性を有するいずれかこのような互変異性体の形を包含するということは理解されるはずである。したがって、本発明は、ヒトまたは動物においてＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ＸＬ活性を阻害する式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物の互変異性体形すべてに関する。
更に、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する特定の化合物が、溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、このような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるはずである。
更に、特に断らない限り、本明細書中に示される構造は、一つまたはそれを超える同位体濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を包含することも意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を含めた、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的検定におけるプローブとして、または本発明による治療薬として有用である。いくつかの態様において、一例として、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物のＲ１基は、一つまたはそれを超えるジュウテリウム原子を含んでよい。異性体の形の混合物は、カラムクロマトグラフィーが含まれるがこれに制限されるわけではない、当業者に知られていると考えられる技法によって分離するおよび／または精製することができる。
本発明の特定のホスフェート含有化合物は、代謝手段によって（例えば、アルカリホスファターゼでの加水分解などによって）、該当する親化合物へ変換することができる。このようなホスフェート含有化合物は、親薬物分子に関連した薬学的におよび／または薬物動態学的に基づく性質を増強するように設計される。ホスフェート支持性化合物の代表的利点は、親薬物に匹敵する生理学的ｐＨにおいて、いろいろなタイプの投与（例えば、静脈内、非経口、皮下、筋肉内等）のために増強された水への溶解度などのその物理的性質にあるし、またはそれは、消化管からの吸収を増強するし、またはそれは、長期貯蔵のための薬物安定性を増強することができる。
Ｖ．方法
一つの側面において、薬剤として用いるための、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の側面において、癌腫、リンパ系の造血性腫瘍、骨髄系の造血性腫瘍、間葉起原の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、テトラトカルシノーマ（tetratocarcinoma）、神経芽細胞腫およびグリオーマの少なくとも一つの処置または予防用の薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
別の側面において、膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、ＡＭＬ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＣＬＬ；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、Follicular Lymphoma（ＦＬ）、Mantle Cell Lymphoma（ＭＣＬ）、Mantle Zone Lymphoma（ＭＺＬ）、Hairy Cell Leukemia（ＨＣＬ）および Peripheral Ｔ-cell Lymphoma（ＰＴＣＬ）の少なくとも一つの処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、非ホジキン性リンパ腫、ＣＬＬ、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および前立腺癌の少なくとも一つの処置用の薬剤の製造において有用である。
別の側面において、癌の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
別の側面において、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用の生成用の薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
別の側面において、ヒトなどの温血動物でのＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ＸＬ阻害作用の生成用の薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
別の側面において、ヒトなどの温血動物の癌腫、リンパ系の造血性腫瘍、骨髄系の造血性腫瘍、間葉起原の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、テトラトカルシノーマ、神経芽細胞腫およびグリオーマの少なくとも一つの処置または予防の方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
別の側面において、ヒトなどの温血動物の膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、ＡＭＬ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＣＬＬ；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、Follicular Lymphoma（ＦＬ）、Mantle Cell Lymphoma（ＭＣＬ）、Mantle Zone Lymphoma（ＭＺＬ）、Hairy Cell Leukemia（ＨＣＬ）および Peripheral Ｔ-cell Lymphoma（ＰＴＣＬ）の少なくとも一つを処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、非ホジキン性リンパ腫、ＣＬＬ、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および前立腺癌の少なくとも一つを処置するのに有用である。
別の側面において、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの態様において、抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、ＡＭＬ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＣＬＬ；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（Follicular Lymphoma）（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（Mantle Cell Lymphoma）（ＭＣＬ）、外套部リンパ腫（Mantle Zone Lymphoma）（ＭＺＬ）、毛髪様細胞白血病（Hairy Cell Leukemia）（ＨＣＬ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（Peripheral T-Cell Lymphoma）（ＰＴＣＬ）を処置するためである。
いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、非ホジキン性リンパ腫、ＣＬＬ、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および前立腺癌の少なくとも一つを処置するのに有用である抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用を有する。
別の側面において、ヒトなどの温血動物においてＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ＸＬ阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
別の側面において、ヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
別の側面において、癌腫、リンパ系の造血性腫瘍、骨髄系の造血性腫瘍、間葉起原の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、テトラトカルシノーマ、神経芽細胞腫およびグリオーマの少なくとも一つの処置に用いるための、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の側面において、膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、ＡＭＬ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＣＬＬ；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、Follicular Lymphoma（ＦＬ）、Mantle Cell Lymphoma（ＭＣＬ）、Mantle Zone Lymphoma（ＭＺＬ）、Hairy Cell Leukemia（ＨＣＬ）および Peripheral Ｔ-cell Lymphoma（ＰＴＣＬ）の少なくとも一つの処置に用いるための、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を提供する。
いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、非ホジキン性リンパ腫、ＣＬＬ、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および前立腺癌の少なくとも一つを処置するのに有用である。
また別の側面において、ヒトなどの温血動物における抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用の生成に用いるための、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を提供する。
いくつかの態様において、抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、ＡＭＬ、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＣＬＬ；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、Follicular Lymphoma（ＦＬ）、Mantle Cell Lymphoma（ＭＣＬ）、Mantle Zone Lymphoma（ＭＺＬ）、Hairy Cell Leukemia（ＨＣＬ）および Peripheral Ｔ-cell Lymphoma（ＰＴＣＬ）を処置するためである。
いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物は、非ホジキン性リンパ腫、ＣＬＬ、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および前立腺癌の少なくとも一つを処置するための抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用の生成において用いるためである。
別の側面において、ヒトなどの温血動物におけるＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ＸＬ阻害作用の生成に用いるための、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の側面において、ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いるための、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその（それらの）薬学的に許容しうる塩を提供する。
VI．組成物および医薬組成物
別の側面において、医薬組成物であって、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。いくつかの態様において、本発明の化合物および／または組成物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）投与によって投与する。
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するようにかまたはそれらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、水と、またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としてあってよい。
水性懸濁剤は、概して、活性成分を、微粉の形でまたはナノ粒子または超微粉粒子の形で、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物；または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのものと一緒に含有する。水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤であって、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどのもの；アスコルビン酸などの酸化防止剤；着色剤；着香剤；および／または、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの甘味剤を含有してよい。
油状懸濁剤は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
本発明の医薬組成物は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドとこの部分エステルの縮合物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
医薬組成物は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。
吸入による投与用の組成物は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
製剤についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照されたい。
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜４ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投与計画についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量のサイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して変動するであろう。０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いることができる。したがって、最適投薬量は、いずれか具体的な患者を処置している医療実務者が決定することができる。
VII．組み合わせ
本明細書中の前に定義の抗癌処置は、単独療法として適用することができるし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴うことができる。このような化学療法には、次の範疇の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ベンダムスチン（bendamustine）、ブスルファン、テモゾラミド（temozolamide）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、ジェムシタビン、クペシタビン（cpecitabine）、および５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類などの葉酸拮抗薬、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系；およびタキソールおよびタキソテレ（taxotere）のようなタキソイド類；およびポロキナーゼまたはキネシンモータータンパク質の阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）、カンプトテシン、ピクサントロン（Pixantrone）およびイリノテカン（irinotecan））；ＤＮＡ修復機構の阻害剤であって、ＣＨＫキナーゼ、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼの阻害剤およびポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ阻害剤）、ＡＴＭまたはＡＴＲの阻害剤などであるがこれに制限されるわけではないもの；およびタネスパマイシン（tanespamycin）およびレタスピマイシン（retaspimycin）などのＨｓｐ９０阻害剤などのもの。細胞周期を通して進行を阻害する化合物であって、抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系；イクサベピロン（ixabepilone）などのエポチロン類（epothilones）；およびタキソールおよびタキソテレのようなタキソイド類；ポロ様キナーゼ阻害剤；およびＥｇ５タンパク質阻害剤などのキネシンモータータンパク質の阻害剤であるがこれに制限されるわけではない）；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９であるがこれに制限されるわけではない）、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール（flavopiridol）／Alvocidib、ロスコビチン（roscovitine）、セリシクリブ（seliciclib））；ＣＥＮＰ−Ｅ阻害剤などのセントロメアタンパク質機能の阻害剤などのもの。
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベステラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane）として）；フィナステリドなどの５＊−レダクターゼの阻害剤；および酢酸アビラテロン（abiraterone acetate）などのＣＹＰ１７Ａ１阻害剤などのもの；
（iii）抗浸潤薬［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）およびボスチニブ（bosutinib）（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤；およびマリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤または Heparanase への抗体；ＦＡＫまたはフォーカルアドヒージョンキナーゼの阻害剤；ＭＥＴ受容体キナーゼまたはＭＥＴリガンド肝細胞増殖因子への阻害剤または抗体；
（iv）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ（panitumumab）、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Erbitux，Ｃ２２５］、およびStern et al.（Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29）によって開示されたいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体）が含まれる；このような阻害には、更に、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ（imatinib）および／またはニロチニブ（nilotinib）（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；ホスタマチニブ二ナトリウム（fostamatinib disodium）（Ｒ７８８／Ｒ４０６）、ＰＲＴ０６２６０７などの脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）の阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（tipifarnib）（Ｒ７５７７７）およびロナファルニブ（lonafarnib）（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；およびＰｉｍキナーゼ阻害剤およびＪａｋ１および２キナーゼ阻害剤などのＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングの阻害剤（例えば、ＡＺＤ１４８０、Ruxolitinibであるがこれに制限されるわけではない）が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）、そして例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、バンデタニブ（vandetanib）（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（sunitinib）（ＳＵ１１２４８）、アクシチニブ（axitinib）（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（pazopanib）（ＧＷ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号中の実施例２４０）などのもの；国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物；およびおよび他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin）］；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４；および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；およびアンギオポエチン（angiopoietin）またはそれらの受容体の阻害剤（Ｔｉｅ−ａおよびＴｉｅ−２）；
（vii）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（zibotentan）（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン（atrasentan）；
（viii）アンチセンス療法、例えば、上に挙げられた標的に向けられているものであって、抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ２５０３；または抗Ｂｃｌ−２アンチセンスであるオブリメルソンナトリウム（oblimerson sodium）などのもの；
（ix）遺伝子治療アプローチであって、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene directed enzyme pro drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；
（ｘ）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex vivoおよびin vivoアプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いるアプローチ；抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ；Ｔ細胞増強のためのアプローチであって、ＣＴＬＡ４抗体、およびＣＤ１３７、ＰＤ−１またはＢ７−Ｈ１に対して向けられた抗体、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト；ＳＧＮ−４０（Dacetuzumab）などのＣＤ４０へのまたはＰＤＬ−１９２などの Tweak 受容体へのアゴニスト抗体；ＦＡＳへのアゴニスト抗体を含めたもの；腫瘍関連抗原への抗体、および標的細胞タイプを消耗させる抗体（例えば、Rituximab、オファツムマブ（ofatumumab）、オビヌツズマブ（Obinutuzumab）などの未コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体、ＭＥＤＩ−５５１などの抗ＣＤ１９抗体、アレムツズマブ（Alemtuzumab）などの抗ＣＤ５２抗体、ＴＲＵ−０１６などの抗ＣＤ３７抗体、Inotuzumabなどの抗ＣＤ２２抗体、放射性標識した抗ＣＤ２０抗体 Bexxar および Zevalin、および抗ＣＤ５４抗体 Campath；モクセツムマブパスドトクス（moxetumumab pasudotox）などのイムノトキシン）を用いるアプローチ；抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ；ナチュラルキラー（Natural Killer）細胞機能を増強するアプローチ；および抗体−毒素コンジュゲート（例えば、抗ＣＤ３３抗体 Mylotarg）を利用するアプローチを含めたもの。Revlimid（Lenalidomide）などの免疫修飾物質；
（xi）プロアポトーシスアプローチであって、細胞死受容体４または細胞死受容体５への抗体、または細胞死受容体４および細胞死受容体５双方に結合する抗体；ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２およびＸＩＡＰなどの、アポトーシスタンパク質の阻害剤のタンパク質−タンパク質相互作用を阻害するＳＭＡＣ模擬体または化合物；ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、ＸＩＡＰまたは生存へのアンチセンスまたは低分子干渉性ＲＮＡ分子を含めたもの；
（xii）サイトカイン処置であって、腫瘍壊死因子α、およびリコンビナントTrailタンパク質またはTrailタンパク質の低分子またはタンパク質模擬体；ＦＡＳまたはTweakリガンドまたはこれらリガンドの模擬体を含めたもの；
（xiii）ロイコボリンなどの効力エンハンサー；
（xiv）放射線；このような放射線療法には、次の範疇：
（ａ）電磁線を用いる外部照射療法、および電磁線を用いる術中照射療法；
（ｂ）内部照射療法または近接照射療法であって、組織内照射療法または管腔内照射療法を含めたもの；および／または
（ｃ）ヨウ素１３１およびストロンチウム８９が含まれるがこれに制限されるわけではない全身照射療法
の一つまたはそれを超える放射線が含まれてよい；
（xv）抗原受容体シグナリングの阻害剤であって、ホスタマチニブ（Ｒ７８８／Ｒ４０６）、ＰＲＴ０６２６０７などの脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤；ＰＣＩ−３２７６５、ＡＶＬ−２９２などのブルトン（bruton’s）チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤；ソルトラスタウリン（sortrastaurin）などのプロテインキナーゼＣ阻害剤；ＩＫＫ／ＮＦｋＢ阻害剤；ＣＡＬ−１０１（ＧＳ１１０１）、エンザスタウリン（Enzastaurin）、ＡＺＤ８１８６などのＰＩ３−キナーゼ阻害剤；ＣＡＬ−１０１（ＧＳ１１０１）、Enzastaurin、ＡＺＤ８１８６などのＰＩ３−キナーゼ阻害剤；ＢＣＬ６阻害剤を含めたもの；および
（xvi）造血性細胞内輸送／ホーミングの調節物質であって、プレリキサフォル（Plerixafor）（ＭＯＺＯＢＩＬ、ＪＭ３１００およびＡＭＤ３１００としても知られるｒＩＮＮおよびＵＳＡＮ）、ＢＫＴ１４０などの、ＣＸＣＲ４を標的とする物質；ホスタマチニブなどのＳｙｋ阻害剤；ＶＬＡ−４を標的とする物質；およびＣＤ４４を標的とする物質を含めたもの；および
（xvii）プロテアソームで媒介されるタンパク質分解の阻害剤であって、VelcadeＴＭ（ボルテゾミブ（bortezomib））、カルフィルゾミブ（carfilzomib）などのプロテアソーム阻害剤；ユビキチンリガーゼの阻害剤；およびユビキチンプロテアーゼ阻害剤、タンパク質 Neddylation 阻害剤、タンパク質スモ化（sumoylation）阻害剤が含まれるがこれに制限されるわけではないもの。
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組み合わせ製品は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を本明細書中の前に記載の投薬量範囲内で、そして他の薬学的活性物質をその承認された投薬量範囲内で用いる。
治療薬でのその使用に加えて、式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）および／または式（Ｉ−ｅ）を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＢｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ＸＬの阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
本発明の上述の医薬組成物、プロセス、方法、使用、薬剤および製造の特徴のいずれにおいても、本明細書中に記載の本発明の化合物のいずれかの別の態様も当てはまる。
実施例
本発明を、ここで、以下に詳しく説明する実施例に関して更に記載するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行う；
（ii）有機溶液は、特に断らない限り、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
（iv）概して、反応経過は、ＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）で追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有する；
（vi）収率は、単に例示のために与えられていて、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；製造は、より多くの物質が必要とされる場合に繰り返した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対して百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な診断用プロトンのδ値の形である；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；
（ix）ある一定の化合物に与えられる命名が、本明細書中に示されている化合物構造に該当しない場合、その構造が優先するであろう；
（ｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えた；
（xi）「ＩＳＣＯ」は、ISCO, Inc, 4700 Superior Street Lincoln, NE, USAより入手し、製造者の取扱説明書にしたがって用いた、プレパックシリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇ等）を用いる順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する；
（xii）「Gilsonカラム」は、２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０寸法を有する、特に断らない限り、移動相として０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ中の、Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A. より入手し、製造者の取扱説明書にしたがって用いたＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラム；または２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０寸法を有する、特に断らない限り、移動相として０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ中の Atlantis Ｔ３逆相ＨＰＬＣカラム（Waters Corp., 34 Maple St., Milford, MA 01757, U.S.A）を意味する。カラムは双方とも、Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A. より入手した分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー（High Performance Liquid Chromatography））計測器で、製造者の取扱説明書にしたがって用いた；
（xiii）「ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー（Super Critical Fluid Chromatography））」は、Waters Corp., 34 Maple Street, Milford, MA 01757, U.S.A より入手し、製造者の取扱説明書にしたがって二酸化炭素で用いた、Analytical ＳＦＣ（Diode Array Detector を含むＡＳＣ−１０００ Analytical ＳＦＣ System または Diode Array and Mass Spectrometer 検出を含むＡＭＳ−１０００ Analytical ＳＦＣ／ＭＳシステム）および／または Preparative ＳＦＣ（ＡＰＳ−１０００ AutoPrep Preparative ＳＦＣまたは MultiGram III ＳＦＣ）を意味する；
（xiv）Chiralpak（登録商標）カラム（例えば、「ＩＡ」型、「ＩＢ」型および／または「ＩＣ」型）は、Chiral Technologies, Inc. 800 North Five Points Road West Chester, PA19380, USA より入手した製造者の取扱説明書にしたがって用いる；
（xv）個々の鏡像異性体各々の鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）：特に断らない限り、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍで面積パーセントを用いて計算した＞％；
（xvi）個々のジアステレオマー各々のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）：特に断らない限り、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍで面積パーセントを用いて計算した＞％；
（xvii）比旋光度［α］は、方程式：［α］＝（１００・α）／（ｌ・ｃ）に基づいて計算したが、αは、実測旋光度であり、ｌは、路長であり、そしてｃは、化合物濃度である；
（xviii）実測旋光度は、PerkinElmer, 940 Winter Street, Waltham, MA 02451, USA より入手した PerkinElmer Model ３４１ Polarimeter を用いて測定した；
（xix）ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光法）スペクトルは、Harrick SplitPeaＴＭＡＴＲアセンブリー３２スキャンを装備した Nicolet Magna ５６０ＦＴＩＲ（Thermo Fisher Scientific 81 Wyman Street, Waltham, MA 02454 USA）、４０００〜６００ｃｍ−１、ＡＴＲ表面上に直接的に適用した試料、試料を実験する前に集めたバックグラウンド、次に、バックグラウンドを差し引いた試料を用いて測定した；
（xx）質量スペクトルは、逆相液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて試料を分離した時に得、そしてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析（ＭＳ）によって正イオンおよび負イオンで検出した；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用されている質量イオンは、（Ｍ＋Ｈ）＋または（Ｍ−Ｈ）＋である；そして
（xxi）以下の略語を用いた：
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン；
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー；
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル；
ｒ．ｔ．／Ｒ．Ｔ． 室温；
ｏ／ｎ 一晩；
ｈｒ 時；
ｍｉｎ 分；
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＴＥＡ トリエチルアミン；
ＴＡＳＦ トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート；および
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
中間体１
（Ｒ）−ベンジル２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート
Figure 0005886855
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）コハク酸（Aldrich，３０ｇ，１１２．２６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６５．７ｍｌ，６９６．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、その時間中に、反応混合物は透明になった。揮発物を、減圧下（水浴温度６５℃）で除去し、その濃縮物を、トルエン（３ｘ５０ｍｌ）と共沸させ、そして高真空ポンプ下において６０℃で約４８時間乾燥後に標題生成物を得た（２８．０ｇ，収率：ほぼ定量的）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 (dd, 1 H) 3.28 (dd, 1 H) 4.61 - 4.82 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 7.21 - 7.51 (m, 5 H) 8.16 (d, 1 H)
旋光度：
濃度：０．１４ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝＋１３。
中間体２
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタン酸
Figure 0005886855
ＴＨＦ（３３０ｍｌ）中の（Ｒ）−ベンジル２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート（中間体１，５３．２８ｇ，２１３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３３０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（８．０９ｇ，２１３．７９ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、添加漏斗を用いて４時間にわたって加えた。添加を終えた後、その混合物を、室温に加温し且つ２時間撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮して元の容量の１／４とし、０℃に冷却し、そして水（４００ｍｌ）の緩慢添加によって注意深くクエンチした。その混合物を、１Ｎ水性塩酸でｐＨ４へ酸性にし、Ｅｔ２Ｏ（５ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、標題生成物（４５．９ｇ，収率：８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.41 - 2.54 (m, 1 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 3.33 (dt, 2 H) 3.42 - 3.65 (m, 2 H) 3.95 - 4.12 (m, 1 H) 5.01 - 5.22 (m, 2 H) 7.14 - 7.46 (m, 5 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１４ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝＋１３。
中間体３
（Ｒ）−ベンジル５−オキソテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート
Figure 0005886855
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタン酸（中間体２，２７．７ｇ，１０９．３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（６４８ｍｌ）中に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（３６７ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を、その溶液に加え、得られた混合物を、Dean-Stark 条件下で還流しながら３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、そして放置した時に結晶の形成を認めた。結晶を真空中で濾過した。母液を、真空中で濃縮し、追加のジエチルエーテル（４０ｍｌ）を加えた。更に結晶が生じ、それを、真空中で濾過した。双方の組の結晶を一緒にして、標題生成物（２２．８ｇ，収率：８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.49 (dd, 1 H) 2.76 - 2.94 (m, 1 H) 4.24 (d, 1 H) 4.42 - 4.61 (m, 2 H) 5.03 - 5.24 (m, 3 H) 7.27 - 7.46 (m, 5 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３４［Ｍ−Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１５５ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝＋４６。
中間体４
（Ｒ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノエート
Figure 0005886855
（Ｒ）−ベンジル５−オキソテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート（中間体３，２７．０ｇ，１１４．７８ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍｌ）中に溶解させ、トリエチルアミン（７５ｍｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、この温度で一晩撹拌させた。混合物を真空中で濃縮して、標題生成物を与えた。この物質を、更に精製することなく用いて、中間体５を製造した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67 (d, 2 H) 3.60 - 3.72 (m, 3 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 4.00 - 4.15 (m, 2 H) 5.03 - 5.18 (m, 2 H) 5.52 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 5 H)。
中間体５
（Ｒ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブタノエート
Figure 0005886855
ベンゼンチオール（１１．１６ｍｌ，１０８．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノエート（中間体４，２６．４ｇ，９８．７７ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（３４．５ｍｌ，１３８．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（３４．９ｇ，１３８．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって滴下した。添加中に、白色沈澱を形成し、そして添加を終えた後、撹拌を２時間続けた。白色沈澱を濾去し、そして減圧下での揮発物の蒸発は、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（２５．０ｇ，収率：７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.59 - 2.73 (m, 1 H) 2.75 - 2.88 (m, 1 H) 3.04 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 3 H) 4.08 - 4.24 (m, 1 H) 5.00 - 5.14 (m, 2 H) 5.46 (br. s., 1 H) 7.14 - 7.48 (m, 10 H)。
中間体６
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
クロロスルホン酸（４９．３ｍｌ，７３６．３１ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（６０．０ｇ，２６２．９ｍｇ）の混合物を、１２５℃で１８時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却させた後、５００ｍｌの破砕した氷上に注意深く注いだ。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、水（３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その濃縮物を、イソプロピルアルコール（１２００ｍｌ）中に溶解させ、−６５℃に冷却した。水酸化アンモニウム溶液（２８０ｍｌ）を、内部温度が−６０℃を超えて上昇しないような速度で加えた。添加を終えた後、反応混合物を、０℃に約１．５時間にわたって温めた。次に、その溶液を、約−５０℃に冷却し戻し、そして濃ＨＣｌ（２４０ｍｌ）の滴下によって酸性にして、白色沈澱の形成を引き起こした。固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、揮発物を除去した。得られた混合物を濾過し、合わせて集めた固体を、水（約２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。揮発物の減圧下での濃縮は、油状物を生じ、それを、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標題生成物（４５．０ｇ，収率：５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 - 7.90 (m, 2 H) 7.98 (dd, 1 H) 8.32 - 8.60 (m, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体７
（Ｒ）−メチル４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−ブタノエート
Figure 0005886855
工程１：（Ｒ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブタノエート（中間体５，２５．６ｇ，７１．２２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２００ｍｌ）の溶液を、還流しながら１時間加熱した。過剰の試薬を、減圧下で除去し、そして濃縮物を、５０ｍｌのＤＣＭと共沸させて、（Ｒ）−メチル３−アミノ−４−（フェニルチオ）ブタノエートトリフルオロ酢酸塩を生じ、それを、更に精製することなく、中間体７の製造の工程２に用いた。
工程２：４−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６，２１．６７ｇ，７１．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｌ，７３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル３−アミノ−４−（フェニルチオ）ブタノエートトリフルオロ酢酸塩（中間体７，工程２）の溶液に加えた。得られた反応混合物を、５０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却させ、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、そして水（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで５４分間にわたって溶離する）によって精製して、標題生成物（２０．５ｇ，収率：５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.75 - 2.88 (m, 2 H) 3.06 - 3.20 (m, 2 H) 3.63 - 3.76 (m, 3 H) 4.04 - 4.21 (m, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 6.55 (d, 1 H) 7.19 - 7.49 (m, 5 H) 7.85 (dd, 1 H) 8.28 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１１［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体８
（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸
Figure 0005886855
１００ｍｌフラスコに、（Ｒ）−メチル４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタノエート（中間体７，７．５ｇ，１４．６３ｍｍｏｌ）を入れ、そして逐次的に、ＴＨＦ（１１７ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３９ｍｌ）および水（３９ｍｌ）を加えた。ＬｉＯＨ（１．０５ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）を、その溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発物を除去し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液を、その溶液に滴下し、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを、高真空下において６０℃で乾燥させて、標題生成物（６．８ｇ，収率：９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 4.01 - 4.20 (m, 1 H) 4.95 (s, 2 H) 6.54 (d, 1 H) 7.29 - 7.49 (m, 5 H) 7.85 (dd, 1 H) 8.26 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９７［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体９
２−ブロモ−４’−クロロビフェニル
Figure 0005886855
炭酸ナトリウム（１９．８ｇ，１８６．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０５ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１７０ｍｌ）および水（８０ｍｌ）中の１，２−ジブロモベンゼン（１２．８ｍｌ，１０５．９８ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（１４．１ｇ，９０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を窒素でパージし、還流しながら一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌと酢酸エチル（５００ｍｌ）とに分配した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を生じた。その残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカゲルカラム、１００％ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（１７．０ｇ，収率：７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 (td, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.75 (d, 1 H)。
ＧＣ−ＭＳ：２６８［Ｍ］。
中間体１０
（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノールおよび（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノールの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
ｎ−ブチルリチウム（２９．４ｍＬ，４７．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２２０ｍｌ）中の２−ブロモ−４’−クロロビフェニル（中間体９，１２ｇ，４４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下において−７８℃で滴下した。得られた冷却混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、そしてＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１０．０４ｇ，４７．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、０℃に３時間にわたって温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性層を、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、そして減圧下での揮発物の蒸発は、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカゲルカラム、０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、４−［（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを鏡像異性体混合物として得た。
中間体１０Ａ
（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノールおよび（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノールの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
中間体１０の製造の別の手順として、（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノールおよび（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノールの鏡像異性体混合物を、以下の工程１および工程２にしたがって製造した。
工程１：熱乾燥した５０ｍｌ丸底フラスコに、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ錯体（ＴＨＦ中の１．３Ｍ，１２．０ｍｌ，１５．６ｍｍｏｌ）を窒素下で入れた。そのフラスコを、約−１５℃に冷却し、２−ブロモ−４’−クロロビフェニル（中間体９，４．０１ｇ，１４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、−１５℃で１時間、次に０℃で２．５時間撹拌後、室温に一晩温めた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３．５３ｇ，１６．３５ｍｍｏｌ）を約５分間にわたって滴下し、得られた混合物を、この温度で９０分間撹拌させた。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカゲルカラム、１００％ヘキサン→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、続いて０→３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって精製して、（Ｒ）−tert−ブチル４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−tert−ブチル４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体混合物（２．０４ｇ，収率：４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.61 (qd, 1 H) 0.81 - 0.96 (m, 2 H) 1.33 (s, 9 H) 1.50 - 1.63 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 1 H) 3.63 - 3.78 (m, 1 H) 3.81 - 3.93 (m, 1 H) 4.28 (dd, 1 H) 5.21 (d, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 3 H) 7.41 (t, 1 H) 7.50 (d, 2 H) 7.56 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：（Ｒ）−tert−ブチル ４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−tert−ブチル ４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体混合物（中間体１０，工程１，１．０ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）中に溶解させ、室温においてＴＦＡ（１０．０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を、この温度で４０分間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、標題生成物（７０１ｍｇ，収率：９２％）を透明なガムとして生じ、それは、放置した時に結晶化した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.59 (qd, 1 H) 0.75 - 0.94 (m, 2 H) 1.40 - 1.53 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 2.15 (td, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 4.25 (dd, 1 H) 5.08 (d, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.40 (t, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.54 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１
（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートおよび（Ｓ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005886855
ＤＩＰＥＡ（１１ｍｌ，６３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール（中間体１０，６．４１ｇ，２１．２４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ安息香酸エチル（６．２５ｍｌ，４２．５９ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。得られた溶液を、１２０℃で２０時間加熱し、追加のトリエチルアミン（１２．２ｍｌ，８７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、１２０℃で更に２４時間加熱後、酢酸エチル（５００ｍｌ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍｌ）とに分配した。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を与えた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカカラム、０→６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（５．１２ｇ，収率：５４％）を鏡像異性体混合物として得た。
標題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体は、Chiral ＳＦＣ（Chiralpak ＩＡカラム）を用いて分離した。
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
改変剤：３５％イソプロパノール
流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：６０
出口圧力（ｂａｒ）：１００
検出（ｎｍ）：２２０。
中間体１１Ａ（第一溶離化合物）
（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート
第一溶離化合物は、４．９７分の保持時間を有した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (qd, 1 H) 0.98 - 1.17 (m, 2 H) 1.27 (t, 3 H) 1.60 - 1.73 (m, 1 H) 1.85 - 1.95 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 1 H) 3.64 - 3.73 (m, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.21 (q, 2 H) 4.31 (dd, 1 H) 5.23 (d, 1 H) 6.85 (d, 2 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.43 (td, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.71 (d, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＤＣＭ
［α］＝＋１０７。
中間体１１Ｂ（第二溶離化合物）
（Ｓ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート
第二溶離化合物は、６．７２分の保持時間を有した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (qd, 1 H) 0.98 - 1.17 (m, 2 H) 1.27 (t, 3 H) 1.61 - 1.73 (m, 1 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 4.21 (q, 2 H) 4.31 (dd, 1 H) 5.23 (d, 1 H) 6.85 (d, 2 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.43 (td, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.71 (d, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＤＣＭ
［α］＝−１１６。
中間体１２
（Ｒ）−エチル４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005886855
２，６−ルチジン（１．１２８ｍｌ，９．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体１１Ａ（第一溶離化合物），１．７４ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。トリフルオロメタンスルホン酸 tert−ブチルジメチルシリル（１．３ｍｌ，５．８１ｍｍｏｌ）を、シリンジによって０℃で滴下し、得られた混合物を、室温に１０分間温めた。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇケイ素カラム、０→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（２．１ｇ，収率：ほぼ定量的）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.23 (s, 3 H) -0.06 (s, 3 H) 0.86 (s, 9 H) 1.22 - 1.48 (m, 6 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 2.53 - 2.70 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 4.32 (q, 2 H) 4.56 - 4.65 (m, 1 H) 6.82 (d, 2 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H) 7.22 (d, 2 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H) 7.59 (d, 1 H) 7.89 (d, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３
（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸
Figure 0005886855
水酸化リチウム（１．４２ｇ，５９．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２７ｍｌ）、ＭｅＯＨ（９ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の（Ｒ）−エチル４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体１２，３．８３ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌後、揮発物を減圧下で除去した。その濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカカラム、０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（３．２４ｇ，収率：８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm -0.23 (s, 3 H) -0.06 (s, 3 H) 0.85 (s, 9 H) 1.19 - 1.49 (m, 3 H) 1.52 - 1.64 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 2.57 - 2.73 (m, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 3.85 - 3.94 (m, 1 H) 4.61 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.13 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.30 (td, J=7.45, 1.52 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 3 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 2 H)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４
（Ｒ）−ベンジル４−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバメート
Figure 0005886855
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−ベンジル−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート（中間体３，１８．４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において気体ジメチルアミンで５分間パージした。室温で１４時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサンの後、１００％アセトンで溶離する）によって精製して、標題生成物（２０ｇ，収率：９１．５％）を得た。
中間体１５
（Ｒ）−ベンジル４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルカルバメート
Figure 0005886855
ジフェニルジスルフィド（５５．８ｇ，０．３ｍｏｌ）およびＢｕ３Ｐ（７５ｍｌ，０．３ｍｏｌ）を、逐次的に、トルエン（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−ベンジル４−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバメート（中間体１４，４８ｇ，０．１７ｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を、８０℃で８時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、揮発物を真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７ｃｍ高さｘ１４ｃｍ幅、ヘキサンの後、１０：１、２：１、次に１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、標題生成物（４０ｇ，収率：６３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.26-7.41 (m, 10H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１６
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェニルチオ）ブタンアミド
Figure 0005886855
酢酸中の４０％ＨＢｒ（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−ベンジル４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルカルバメート（中間体１５，４０ｇ，０．１０ｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌し、反応混合物は、この時間中に均一になった。その混合物を濃縮乾固し、水（２００ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。水性相を、固体Ｎａ２ＣＯ３で約ｐＨ８〜９とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題生成物（１５ｇ，５９％）を生じ、それを、更に精製することなく、中間体１７の製造に用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.89 (dd, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.35 (d, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１７
（３Ｒ）−４−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアミン−１−（フェニルチオ）ブタン−２−アミン
Figure 0005886855
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェニルチオ）ブタンアミド（中間体１６，１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体溶液（１６ｍｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１６ｍｍｏｌ）で、添加漏斗によって１滴ずつ処理した。得られた暗色溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、５ｍｌのＭｅＯＨで１滴ずつ処理して、激しいガス発生を引き起こした。ガス発生が止んだ後、反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中で再構成し、そして４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却させ、濃縮乾固し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、合わせた有機相を、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。揮発物の減圧下での濃縮は、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ３（ｇ）で飽和したＣＨ２Ｃｌ２、ＮＨ３（ｇ）で飽和したＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ、ＮＨ３（ｇ）で飽和した１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＨ３（ｇ）で飽和した１３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２までの段階勾配で溶離する）によって精製して、標題生成物（０．３ｇ，収率：３２％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 2.08 (m, 6 H), 2.25 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.35 (m, 4 H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１８
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
クロロスルホン酸（３０ｍｌ）中の２−フルオロニトロベンゼン（１４．１ｇ，０．１０ｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、それを、氷で十分に冷却した５００ｍｌのErlenmeyerフラスコ中の氷（約１００ｇ）上に注意深く注いだ。得られた混合物を、ジエチルエーテル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を、７０ｍｌの１：１（ｖ／ｖ）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、−７８℃に冷却し、そして濃水酸化アンモニウム（７．５ｍｌ）で注意深く処理した。冷却した混合物を、５Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ、層を分離し、水性相を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、４Ｍ水性ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物の減圧下での除去は、固体を生じた。得られた固体を、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させて、標題化合物（１５ｇ，７０％）を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.53 (dd, 1H), 8.20 (ddd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.72 (s, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１９（Ｍ−Ｈ）−。
中間体１９
（Ｒ）−４−（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアミン−４−（フェニルチオ）ブタン−１，３−ジアミン（中間体１７，２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１８，２４．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）で一回で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ３（ｇ）で飽和したＣＨ２Ｃｌ２、ＮＨ３（ｇ）で飽和したＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ、ＮＨ３（ｇ）で飽和した１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＨ３（ｇ）で飽和した１３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２までの段階勾配で溶離する）によって精製して、ＥｔＯＡｃから再結晶し、標題生成物（３１ｍｇ，収率：６６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.11 (s, 6 H), 2.21 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 3.30 (br m, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.17 (t, 2H), 7.25 (dd, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 7.70 (dd, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２０
１−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン
Figure 0005886855
２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（１．０００ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５．１ｍｌ）中に溶解させ、そしてピリジン（０．９３２ｍｌ，１１．５２ｍｍｏｌ）を、次にＤＭＡＰ（０．０９４ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。tert−ブチルクロロジフェニルシラン（２．３６８ｍｌ，９．２２ｍｍｏｌ）を、その溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって精製して、標題生成物（２．７３ｇ，収率：９６％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１
（Ｒ）−４−（４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
ＨＡＴＵ（０．９１５ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７０１ｍｌ，４．０１ｍｍｏｌ）を、逐次的に、ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，１．０ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）および１−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン（中間体２０，０．８９４ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。追加のＤＭＡ（１．７ｍｌ）を加え、得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機層を、Ｈ２Ｏ（２ｘ）、１Ｎ ＮａＨＳＯ４（水性）および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題生成物（２．０ｇ，収率：定量的）を与え、それを、更に精製することなく、中間体２２の製造に用いた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２
（Ｒ）−４−（４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２１，０．９８ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．６ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、そしてボラン−ＴＨＦ錯体溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ；６．９３ｍｌ，６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ，２０ｍｌ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物の減圧下での蒸発は、濃厚物を与え、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題化合物（２４５ｍｇ，収率：２５％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３
２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−エチルエタンアミン
Figure 0005886855
イミダゾール（１．５３ｇ，２２．４４ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の tert−ブチルクロロジフェニルシラン（４．６３ｇ，１６．８３ｍｍｏｌ）の溶液とを、逐次的に、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２−（エチルアミノ）エタノール（１．０９９ｍｌ，１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして１Ｎ水性ＮａＨＳＯ４および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題化合物（２．９５ｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４
（Ｒ）−Ｎ−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−エチル−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタンアミド
Figure 0005886855
ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−エチルエタンアミン（中間体２３，０．２６３ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）と、４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イルリン酸ジエチル（０．４８０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２８０ｍｌ，１．６０ｍｍｏｌ）とを、逐次的に、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，０．４ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機層を、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ４および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（５９０ｍｇ，収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５
（Ｒ）−４−（４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
（Ｒ）−Ｎ−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−エチル−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタンアミド（中間体２４，０．５９ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．６ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、そしてボラン−ＴＨＦ錯体溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ；２．２ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。追加のボラン−ＴＨＦ錯体溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ；２．２ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲状態で更に６時間撹拌した。その混合物を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ，２０ｍｌ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物の減圧下での蒸発は、濃縮物を与え、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題化合物（２８０ｍｇ，収率：４８％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６
２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
Figure 0005886855
標題化合物（４．１ｇ，収率：４９％）は、中間体２３の合成について記載のものと同様の手順を用いて、２−（メチルアミノ）エタノール（２．０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を出発物質として利用して製造した。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＤＣＭ／１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７
（Ｒ）−Ｎ−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタンアミド
Figure 0005886855
標題生成物（５９０ｍｇ，収率：９３％）は、中間体２４の合成について記載のものと同様の手順を用いて、（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，４００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン（中間体２６，２５１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を出発物質として利用して製造した。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８
（Ｒ）−４−（４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
標題化合物（２３０ｍｇ，収率：４０％）は、中間体２５の合成について記載のものと類似の手順を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタンアミド（中間体２７，５９０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を出発物質として利用して製造した。標題化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９
ビス（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）アミン
Figure 0005886855
標題化合物（４．８ｇ，収率：８７％）は、中間体２３の合成について記載のものと同様の手順を用いて、２，２’−アザンジイルジエタノール（１．０ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）を出発物質として利用して製造した。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタンアミド
Figure 0005886855
標題生成物（１．０６ｇ，収率：８３％）は、中間体２４の合成について記載のものと同様の手順を用いて、（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，６００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびビス（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）アミン（中間体２９，０．７００ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を出発物質として利用して製造した。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１
（Ｒ）−４−（４−（ビス（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
標題生成物（８００ｍｇ，収率：７７％）は、中間体２５の合成について記載のものと同様の手順を用いて、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタンアミド（中間体３０，１．０５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を出発物質として利用して製造した。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，５６．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２２，８０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５．１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３６．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌフラスコ中に入れ、窒素でフラッシした。ＤＣＭ（０．９６ｍｌ）を加え、その溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ重硫酸ナトリウム（３５ｍｌ）で、次に飽和水性重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題生成物（１４７ｍｇ，収率：定量的）を生じ、それを、更に精製することなく、実施例１の製造に用いた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（１６２．８ｍｇ，収率：３２％）は、中間体３２の合成について記載のものと同様の手順を用いて、（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，２４９．６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１９，２０８．８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を利用して製造した。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって精製した。
1H NMR (300 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm -0.24 (s, 3 H) -0.07 (s, 3 H) 0.86 (s, 9 H) 1.47 - 1.62 (m, 1 H) 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 2.04 - 2.18 (m, 1 H) 2.43 (s, 6 H) 2.50 - 2.77 (m, 4 H) 3.15 (d, J=5.84 Hz, 2 H) 3.65 - 3.87 (m, 2 H) 4.07 (s, 1 H) 4.60 (d, 1 H) 6.68 - 6.82 (m, 3 H) 7.08 - 7.45 (m, 12 H) 7.54 - 7.63 (m, 1 H) 7.70 (d, 2 H) 7.75 - 7.84 (m, 1 H) 8.64 (s, 2 H)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝−１３°。
中間体３４
Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体４０，１．６４ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−（（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６７，２．６８ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．９５ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４１ｍｌ）の黄色溶液に、ＥＤＣ（１．４９２ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌後、その混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、そして水性相を、ジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中の無勾配５０％酢酸エチルを５０分間、次にヘキサン中の５０→６５％酢酸エチルを３０分間の後、ヘキサン中の６５→１００％酢酸エチルを２０分間、そして次に、酢酸エチル中の０→１０％メタノールを２０分間）によって精製して、標題生成物（３．２５ｇ，収率：７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃で) δ 10.09 (br. s, 0.4H), 8.11 (d, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.10 - 7.54 (m, 12H), 6.89 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.21 (d, 1H), 4.24 - 4.39 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.73 (br. s., 3H), 3.52 - 3.66 (m, 1H), 3.19 - 3.38 (m, 2H), 2.67 - 3.01 (m, 4H), 2.39 - 2.66 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.53 - 1.71 (m, 1H), 0.96 - 1.15 (m, 2H), 0.83 - 0.93 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -78.91 (3F)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０５９．４，１０６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１４ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝−２。
中間体３４Ａ
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（１１０ｍｇ，収率：８８％）は、中間体３２の合成について記載のものと同様の手順を用いて、４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，５６．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２８，７５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を出発物質として利用して製造した。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製した。
中間体３５
（Ｓ）−tert−ブチル ４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−tert−ブチル ４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．４４８ｇ，１３．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４４．０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液に、エピフルオロヒドリン（１．００ｇ，１３．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、標題生成物（０．３４５ｇ，収率：定量的）を鏡像異性体混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.59 - 4.46 (m, 1 H), 4.45 - 4.32 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.52 - 3.46 (m, 4 H), 2.66 - 2.55 (m, 3 H), 2.47 - 2.38 (m, 3 H), 1.47 (s, 9 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６
（Ｓ）−tert−ブチル４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
（Ｓ）−tert−ブチル４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−tert−ブチル４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体混合物（中間体３５，３．４５ｇ，１３．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３９．０ｍｌ）中に溶解させ、イミダゾール（１．７９０ｇ，２６．３０ｍｍｏｌ）を加えた。tert−ブチルジフェニルクロロシラン（５．０６ｍｌ，１９．７３ｍｍｏｌ）を、その溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてＳＦＣクロマトグラフィーにより、９０％ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨで溶離して精製して、標題生成物を鏡像異性体混合物（３．７７ｇ，収率：５７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.73 - 7.70 (m, 4H), 7.46 - 7.40 (m, 6H), 4.49 - 4.37 (m, 2 H), 3.92 (m, 1 H), 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 4 H), 2.45 - 2.32 (m, 2 H), 2.22 - 2.14 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.07 (s, 9H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７
（Ｓ）−１−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン化合物および（Ｒ）−１−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジンの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
（Ｓ）−tert−ブチル４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体混合物（中間体３６，３．７ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３１．０ｍｌ）中に溶解させ、ＴＦＡ（５．６９ｍｌ，７３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、標題生成物（３．１２ｇ，収率：８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 - 7.63 (m, 4 H), 7.50 - 7.41 (m, 6H), 4.48 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 4H), 1.00 (s, 9H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８
４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｒ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドのジアステレオマー混合物
Figure 0005886855
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン化合物および（Ｒ）−１−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジンの鏡像異性体混合物（中間体３７，０．１９４ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と、４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イルリン酸ジエチル（０．２７６ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）とを、逐次的に、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，０．２３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機層を、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ４および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（２８０ｍｇ，収率：６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 8.18 (d, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2 H), 7.73 - 7.68 (m, 4 H), 7.48 - 7.23 (m, 11H), 6.62 (d, 1 H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 4H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 1.05 (s, 9H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９
４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｒ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドのジアステレオマー混合物
Figure 0005886855
標題生成物（１３０ｍｇ，収率：５５％）は、中間体２５の合成について記載のものと同様の手順を用いて、４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｒ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドのジアステレオマー混合物（中間体３８，０．２４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として利用して製造した。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０→５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０：１：０．１）で溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸
Figure 0005886855
ＴＨＦ（１６０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）中の（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体１１Ａ（第一溶離化合物），５．３７ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、水（１００ｍｌ）で希釈した。その溶液のｐＨを、１Ｎ水性ＨＣｌ（３５ｍｌ）で約５に調整して、沈澱の形成を促した。白色固体を濾過によって集め、水（約１５０ｍｌ）で洗浄した。濾過ケーキを、高真空下において５０℃で一晩乾燥させて、標題生成物（４．０ｇ，収率：７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 (qd, 3.79 Hz, 1 H) 0.72 - 1.00 (m, 2 H) 1.35 - 1.49 (m, 1 H) 1.67 (d, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 2.46 (t, 1 H) 3.43 (d, 1 H) 3.59 (d, 1 H) 4.09 (d, 1 H) 6.63 (d, 2 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.05 - 7.23 (m, 4 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.36 (d, 1 H) 7.47 (d, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１
ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0005886855
２，２’−アザンジイルジエタノール（７．３ｍｌ，７６．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８．３３ｇ，１７２．９４ｍｍｏｌ）、アセトン（１２５ｍｌ）および水（１２５ｍｌ）の０℃懸濁液を、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１０．２５ｍｌ，６９．１７ｍｍｏｌ）で１滴ずつ１５分間にわたって処理した。その懸濁液を、０℃で更に３時間撹拌した。懸濁液を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで４０分間にわたって溶離する）によって精製して、標題化合物（１２．５ｇ，収率：７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 3.04 - 3.22 (m, 1 H) 3.28 - 3.43 (m, 1 H) 3.51 (br. s., 4 H) 3.80 (d, 4 H) 5.16 (s, 2 H) 7.24 - 7.60 (m, 5 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体４２
ビス（２−（ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ）エチル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0005886855
ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ベンジル（中間体４１，１．８ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、ジ−tert−ブチルジエチルホスホルアミダイト（５．６ｍｌ，１８．８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）の溶液を、１Ｈ−テトラゾール（１．５８ｇ，２２．５７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、周囲温度で３０分間撹拌後、−７８℃に冷却し、そしてｍ−ＣＰＢＡ（７．４２ｇ，３０．０９ｍｍｏｌ）を、少量ずつ２分間にわたって加えた。その混合物を、−７８℃で２０分間撹拌し、室温に温めた。揮発物を、減圧下において水浴を３０℃で保持しながら全容量の２／３に減少させた。濃縮物を、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、１０％水性重亜硫酸ナトリウム（１００ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中の０→２０％ＭｅＯＨで５３分間にわたって溶離する）によって精製して、標題化合物（２．５ｇ，収率：５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 1.42 - 1.51 (m, 36 H) 3.58 - 3.66 (m, 4 H) 3.99 - 4.12 (m, 4 H) 5.16 (s, 2 H) 7.39 (d, 5 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４３
２，２’−アザンジイルビス（エタン−２，１−ジイル）ジ−tert−ブチルジホスフェート
Figure 0005886855
炭素上Ｐｄ（５％，０．６４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（２−（ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ）エチル）カルバミン酸ベンジル（中間体４２，２．５００ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。その触媒を、Celite（登録商標）パッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．６５ｇ，８４％）を生じ、それを、更に精製することなく、中間体４４の製造に用いた。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.48 - 1.58 (m, 36 H) 2.93 (s, 4 H) 3.99 - 4.22 (m, 4 H)
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４４
（Ｒ）−ジ−tert−ブチル２，２’−（４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブチルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスフェート
Figure 0005886855
２，２’−アザンジイルビス（エタン−２，１−ジイル）ジ−tert−ブチルジホスフェート
２，２’−アザンジイルビス（エタン−２，１−ジイル）ジ−tert−ブチルジホスフェート（中間体４３，３３６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４５，２７６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２４２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和，３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その濃厚物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０→１０％ＭｅＯＨで１９分間にわたって溶離する）によって精製して、標題化合物（３１１ｍｇ，収率：５７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 1.36 - 1.52 (m, 36 H) 1.65 (s, 1 H) 2.04 (s, 1 H) 2.45 - 2.94 (m, 6 H) 3.21 (d, 2 H) 3.83 (q, 4 H) 4.05 - 4.31 (m, 1 H) 5.76 (s, 2 H) 6.95 (d, 2 H) 7.19 - 7.49 (m, 5 H) 7.96 - 8.09 (m, 1 H) 8.19 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ジクロロメタン
［α］＝＋１２。
中間体４５
（Ｒ）−４−（４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
ＤＣＭ（１５５ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル ４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタノエート（中間体７，３．１ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃に冷却し、そしてヘプタン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１８．１ｍｌ，１８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加を終えた後、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。メタノール（８ｍｌ）およびロシェル塩（Rochelle’s salt）水溶液（１５．０ｍｌ）を、逐次的に加え、反応混合物を室温に加温した。水（１５０ｍｌ）を反応に加え、層を分離した。有機層を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、標題化合物（２．９ｇ，収率：ほぼ定量的）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.99 (dd2 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 4.22 (br. s., 1 H) 4.78 (s, 1 H) 6.59 (d, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.30 - 7.50 (m, 3 H) 7.88 (dd, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 9.77 (s, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８１［Ｍ−Ｈ］＋。
３．１ｇより大きい規模で、中間体７を、ジクロロメタン中の溶液から−７８℃で砕いた。したがって、＞３．１ｇの中間体７を必要とする還元について、添加順序は、テトラヒドロフラン中の中間体７の溶液を、ＤＩＢＡＬ−Ｈの−７８℃溶液に、≦−７０℃の内部反応温度を維持しながら加えるように逆にした。中間体７の添加を終えたら、反応を撹拌し、上記と同一の方法で処理した。
中間体４６
ジ−tert−ブチル２，２’−（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスフェート
Figure 0005886855
（Ｒ）−ジ−tert−ブチル２，２’−（４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブチルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスフェート（中間体４４，３１１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体４０，１３７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）の溶液を、周囲温度で７２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中の０→１０％ＭｅＯＨで１９分間にわたって溶離する）によって精製して、標題化合物（２５８ｍｇ，収率：５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.92 - 1.37 (m, 3 H) 1.37 - 1.55 (m, 37 H) 1.56 - 1.89 (m, 3 H) 2.04 (s, 2 H) 2.54 - 2.89 (m, 8 H) 3.20 (dd, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 3.85 - 4.00 (m, 5 H) 4.02 - 4.10 (m, 1 H) 4.40 - 4.60 (m, 1 H) 6.67 - 6.92 (m, 3 H) 7.09 - 7.55 (m, 13 H) 7.56 - 7.73 (m, 3 H) 8.07 - 8.21 (m, 1 H) 8.40 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ジクロロメタン
［α］＝＋１４。
中間体４７
エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0005886855
クロロギ酸ベンジル（５．９１ｇ，３４．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２ｍｌ）を、逐次的に、ＤＣＭ（１８０ｍｌ）中の２−（エチルアミノ）エタノール（３．０ｇ，３３．６６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。その溶液を、１０％クエン酸（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そして濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルカラム、６０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１４分間溶離する）によって精製して、標題化合物（７．２９ｇ，収率：９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 (t, 3 H) 3.29 - 3.53 (m, 4 H) 3.79 (br. s., 2 H) 5.17 (s, 2 H) 7.27 - 7.45 (m, 5 H)。
中間体４８
２−（ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ）エチル（エチル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0005886855
ＴＨＦ（１４６ｍｌ）中のエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ベンジル（中間体４７，１．０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）およびジ−tert−ブチルジエチルホスホルアミダイト（４．４７ｍｌ，１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラゾール（１．５７ｇ，２２．３９ｍｍｏｌ）で一回で処理した。得られた混合物を、室温で５０分間撹拌し、透明な溶液は濁った状態になった。その混合物を、アセトン／ドライアイス浴（約−７７℃）を用いて冷却し、そしてｍ−ＣＰＢＡ（６．９６ｇ）を、約１分間にわたって加えた。混合物を、これら条件下で２０分間撹拌後、室温に１０分間にわたって温めた。重亜硫酸ナトリウム（水性，１０％ｗ／ｖ，３．４１ｍｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、そして重亜硫酸ナトリウム（水性，１００ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（水性，５％ｗ／ｖ，１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルカラム、ヘキサン中の０→１００％ＥｔＯＡｃで溶離する）によって精製して、標題化合物（１．１ｇ，収率：６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, 3 H) 1.40 - 1.53 (s, 18 H) 2.97 - 3.08 (m, 2 H) 3.56 (d, 2 H) 3.97 - 4.17 (m, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 5 H)。
中間体４８Ａ
中間体４８の立体化学は、下記の手順に基づいて決定した。
Figure 0005886855
工程１：ピリジン（０．２０７ｍｌ，２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２１ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール（A, Tyger Scientific Inc，０．２ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、tert−ブチルクロロジフェニルシラン（０．５２６ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって精製して、（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリンＢ（中間体４８Ｂ，０．２６ｇ，収率：４３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，１．５１ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９．０４ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン（中間体４８Ｂ，１．１８５ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、逐次的に、ＤＩＰＥＡ（１．０５８ｍｌ，６．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．８７１ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．６９６ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、Ｈ２Ｏ（２ｘ）、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ４、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、４−（（２Ｒ）−４−（２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４８Ｃ，２．３８０ｇ，収率：９４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＢＨ３・ＴＨＦ錯体の溶液（０．６ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を、４−（（２Ｒ）−４−（２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４８Ｃ，０．０８３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．４ｍｌ）の溶液に徐々に加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（７Ｎ，２０ｍＬ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４８Ｄ，０．０３０ｇ，３７％）を得たが、それは、前に調べたキラルＨＰＬＣ条件で試験時の中間体４８に対応した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９
２−（エチルアミノ）エチルリン酸ジ−tert−ブチル
Figure 0005886855
２−（ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ）エチル（エチル）カルバミン酸ベンジル（中間体４８，０．９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、そして５％炭素上Ｐｄ（０．１０ｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．５７ｇ，収率：９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (t, 3 H) 1.42 - 1.55 (m, 18 H) 2.72 (d, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 4.04 - 4.14 (m, 2 H)。
中間体５０
（Ｒ）−ジ−tert−ブチル２−（エチル（４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブチル）アミノ）エチルホスフェート
Figure 0005886855
１，２−ジクロロエタン（０．５ｍｌ）中の２−（エチルアミノ）エチルリン酸ジ−tert−ブチル（中間体４９，４５５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の室温溶液を、（Ｒ）−４−（４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４５，０．７８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１０．０ｍｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を、室温で１５分間撹拌し、固体ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．５１４ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（水性，０．５Ｎ，４０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を、反応混合物に加えた。室温で１５分間撹拌後、層を分離した。分離後、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題化合物（６１０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (t, 3 H) 1.32 - 1.53 (m, 18 H) 1.58 (s, 3 H) 2.37 - 2.60 (m, 4 H) 3.10 (d, 2 H) 3.71 (d, 2 H) 3.91 - 4.08 (m, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 6.75 (d, 1 H) 6.98 (d, 1 H) 7.27 - 7.44 (m, 4 H) 7.93 (dd, 1 H) 8.26 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７４６［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体５１
２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0005886855
中間体４７について記載のものと同様の、２−（メチルアミノ）エタノール（２．３ｇ，３０．６２ｍｍｏｌ）を出発物質として利用する手順にしたがった後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，シリカゲルカラム、６０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１４分間溶離する）による精製を行って、標題生成物（５．９６ｇ，収率：９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.25 (br. s., 1 H) 3.02 (s, 3 H) 3.48 (t, 2 H) 3.78 (br. s., 2 H) 5.15 (s, 2 H) 7.21 - 7.44 (m, 5 H)。
中間体５２
２−（ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ）エチル（メチル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0005886855
中間体４８について記載のものと同様の、２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体５１，０．４６ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を出発物質として利用する手順にしたがった後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，１２ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）による精製を行って、標題生成物（５９０ｍｇ，収率：６７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 - 1.53 (m, 18 H) 2.95 - 3.09 (m, 3 H) 3.56 (d, 2 H) 4.07 (dd, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 7.25 - 7.43 (m, 5 H)。
中間体５３
２−（メチルアミノ）エチルリン酸ジ−tert−ブチル
Figure 0005886855
中間体４９について記載のものと同様の、２−（ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ）エチル（メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体５２，０．５９ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を出発物質として利用する手順にしたがって、標題生成物（３７０ｍｇ，収率：９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 - 1.55 (m, 18 H) 2.67 (s, 3 H) 3.11 - 3.22 (m, 2 H) 4.21 - 4.36 (m, 2 H)。
中間体５４
（Ｒ）−ジ−tert−ブチル２−（メチル（４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブチル）アミノ）エチルホスフェート
Figure 0005886855
中間体５０について記載のものと同様の、（Ｒ）−４−（４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４５，０．６８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エチルリン酸ジ−tert−ブチル（中間体５３，０．３７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を出発物質として利用する手順にしたがった後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，１２ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）による精製を行って、標題生成物（６４０ｍｇ，収率：６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 - 1.52 (m, 18 H) 2.21 (s, 3 H) 2.54 (br. s., 2 H) 3.10 (t, 2 H) 3.80 (br. s., 3 H) 3.96 - 4.11 (m, 2 H) 5.45 (br. s., 2 H) 6.84 (d, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.27 - 7.44 (m, 4 H) 7.98 (dd, 1 H) 8.25 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７３２［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体５５
ジ−tert−ブチル２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチルホスフェート
Figure 0005886855
５ｍｌのＤＣＭ中の（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体４０，８８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ジ−tert−ブチル２−（エチル（４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブチル）アミノ）エチルホスフェート（中間体５０，１５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して油状物とした。この物質を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの後、０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１３７ｍｇ，収率：５９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85 - 1.10 (m, 4 H) 1.16 - 1.35 (m, 1 H) 1.48 (d, 18 H) 1.81 (br. s., 3 H) 2.40 - 2.88 (m, 8 H) 3.11 (d, 2 H) 3.62 - 3.76 (m, 1 H) 3.93 (d, 4 H) 4.50 (d, 1 H) 6.58 - 6.70 (m, 1 H) 6.77 (d, 2 H) 7.11 - 7.51 (m, 12 H) 7.54 - 7.70 (m, 3 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.38 (s, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１５０［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体５６
ジ−tert−ブチル２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチルホスフェート
Figure 0005886855
中間体５５について記載のものと同様の、（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体４０，６３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ジ−tert−ブチル２−（メチル（４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブチル）アミノ）エチルホスフェート（中間体５４，１０５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として利用する手順にしたがった後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの後、０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、標題生成物（９８ｍｇ，収率：６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 - 1.12 (m, 2 H) 1.48 (d, 21 H) 1.79 (br. s., 4 H) 2.27 (br. s., 3 H) 2.68 (br. s., 7 H) 3.10 (br. s., 2 H) 3.69 (br. s., 1 H) 3.81 - 4.09 (m, 4 H) 4.50 (d, 1 H) 6.55 - 6.68 (m, 1 H) 6.78 (d, 2 H) 7.12 - 7.52 (m, 12 H) 7.53 - 7.67 (m, 3 H) 8.13 (d, 1 H) 8.39 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５７
４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0005886855
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１．００ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２５５ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２．８７ｍｌ）中に溶解させて、懸濁液を形成した。１−ブロモ−２−クロロエタン（２．３ｍｌ，２７．２４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室温で加え、得られた混合物を、この温度で９６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルカラム、ヘキサン中の０→１００％ＥｔＯＡｃで溶離する）による精製は、標題化合物（０．６４ｇ，収率：５０％）を生じた。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.28 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 3.48 - 3.65 (m, 6 H) 2.76 (t, 2 H) 2.42 - 2.57 (m, 4 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５８
４−（２−（ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0005886855
トルエン（１．４１５ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体５７ ０．１２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−tert−ブチルリン酸銀（中間体５９，０．１４８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、１００℃で１００分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１４ｇ，収率：７３％）を生じ、それを、更に精製することなく、中間体６０の製造に用いた。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.31 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 4.01 - 4.14 (m, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 4 H) 2.69 (t, 2 H) 2.44 - 2.57 (m, 4 H) 1.50 (s, 18 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５９
ジ−tert−ブチルリン酸銀
Figure 0005886855
ジ−tert−ブチルリン酸カリウム（１８．９４ｇ，７６．２８ｍｍｏｌ）を、水（１４０ｍｌ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。その溶液を、手で渦巻かせ、濃ＨＣｌ（約２８ｍｌ）で１滴ずつ処理することで、白色沈澱を生じさせた。その沈澱を、ブフナー漏斗上に集め、水（７０ｍｌ）で洗浄し、そして数分間自然乾燥させた。２Ｌビーカー中において、得られた湿った粉末（１５．０９ｇ）を、水（４００ｍｌ）中の水酸化バリウム八水和物（２４．１２ｇ，７６．４５ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解させた。二酸化炭素（ｇ）を、その溶液中に通気して、白色沈澱の豊富な形成を引き起こした。その混合物を、ブフナー漏斗を介して濾過し、濁った濾液を蒸発させて、白色固体（約２１ｇ）を生じた。その物質の大部分を、ＭｅＯＨ（約２５０ｍｌ）中に溶解させた。白色粉末状懸濁液を、Celite（登録商標）を介する濾過によって除去し、透明な濾液を蒸発させて、湿った白色固体（約２０ｇ）を生じた。その物質を、ＭｅＯＨ（２５〜３０ｍｌ）中に溶解させ、そしてアセトン（９００ｍｌ）の添加によって沈澱させた。白色沈澱を、ブフナー漏斗上に集め、アセトンで洗浄して、ジ−tert−ブチルリン酸バリウムを白色固体（１４．６０ｇ，２６．２７ｍｍｏｌ）として得た。そのジ−tert−ブチルリン酸バリウムを、水（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして水（１１００ｍｌ）中の硫酸銀（８．１９ｇ，２６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えることで、白色沈澱の形成を引き起こした。その混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過し、透明な濾液を蒸発させて、白色固体を得た。その物質の大部分を、ＭｅＯＨ（約６００ｍｌ）中に溶解させ、白色粉末状懸濁液を、Celite（登録商標）を介する濾過によって除去した。濾液を濃縮し、トルエン（約２００ｍｌ）で処理し、蒸発乾固して、標題化合物（１５．１ｇ，収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０９［Ｍ−Ａｇ］。
中間体６０
２−（ピペラジン−１−イル）エチルリン酸ジ−tert−ブチル
Figure 0005886855
１００ｍｌフラスコに、ＭｅＯＨ（１９．７ｍｌ）中の４−（２−（ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体５８，０．９０ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）と、１０％炭素上パラジウム（０．０４２ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。その反応混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（０．６３ｇ，収率：９９％）を生じ、それを、更に精製することなく、中間体６１の製造に用いた。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.08 (d, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 2.89 - 2.99 (m, 4 H) 2.67 (t, 2 H) 2.51 - 2.61 (m, 4 H) 1.50 (s, 18 H)。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６１
（Ｒ）−ジ−tert−ブチル２−（４−（４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エチルホスフェート
Figure 0005886855
１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中の２−（ピペラジン−１−イル）エチルリン酸ジ−tert−ブチル（中間体６０，０．３１ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロエタン（５．０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４５，０．４６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を、室温で１５分間撹拌させ、固体ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物に、０．５ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、層を分離し、そして有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）による精製は、標題化合物（０．７１ｇ，収率：９４％）を生じた。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.26 (d, 1 H) 7.91 (dd, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 6 H) 5.24 (br. s., 2 H) 4.07 (br. s., 2 H) 3.94 (br. s., 1 H) 3.10 (d, 2 H) 2.74 (br. s., 3 H) 2.57 (br. s., 4 H) 2.41 (br. s., 5 H) 2.07 (br. s., 1 H) 1.51 (d, 18 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６２
ジ−tert−ブチル２−（４−（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エチルホスフェート
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，１７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ジ−tert−ブチル２−（４−（４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エチルホスフェート（中間体６１，２７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１２２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．２ｍｌ）中に溶解させた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。その混合物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液（飽和水性，５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄した。集めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（４４６ｍｇ，収率：ほぼ定量的）を得た。その標題化合物を、更に精製することなく、実施例１０の製造に用いた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）１３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６３
２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−エチルエタンアミン
Figure 0005886855
ＤＩＰＥＡ（５．４８ｍｌ，３１．３８ｍｍｏｌ）および tert−ブチルクロロジメチルシラン（６．７６ｇ，２２．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３９．３ｍｌ）中の２−（エチルアミノ）エタノール（１．９９８ｇ，２２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。その混合物を、室温で２０時間撹拌し、Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ／５０ｍｌ）間に分配した。水性相を、エーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、残留物を生じ、それを、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に再溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（３．９ｇ，収率：８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.66 (t, 2 H) 2.55 - 2.69 (m, 4 H) 1.43 (br. s., 1 H) 1.05 (t, 3 H) 0.80 - 0.86 (m, 9 H) -0.03 - 0.05 (m, 6 H)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６４
２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
Figure 0005886855
中間体６３について記載のものと同様の、２−（メチルアミノ）エタノール（２．０ｇ，２６．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として利用する手順にしたがって、標題生成物（４．１７ｇ，収率：８３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 2.57 - 2.65 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 1.47 (br. s., 1 H) 0.80 - 0.87 (m, 9 H) -0.04 -0.01 (m, 6 H)。
中間体６５
（Ｒ）−４−（４−（（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
１，２−ジクロロエタン（２７．５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４５，３．９８ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）および２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−エチルエタンアミン（中間体６３，１．６８ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．６２ｇ，１２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、暗所において１１．５時間撹拌後、０．５Ｍ水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）でクエンチした。激しく１０分間撹拌後、不透明な混合物は透明になった。酢酸エチルで層を希釈後、分離した。有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中の５０→１００％酢酸エチルを２０分間、次に酢酸エチル中の０→２０％メタノールを２０分間の後、酢酸エチル中の０→２０％メタノールを２０分間）によって精製して、標題生成物（３．４１ｇ，収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６６
Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体４０，２．１５ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−（（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６５，３．４１ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．８７ｇ，１５．２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．９５４ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７ｍｌ）中に溶解させた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和水性，２０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。集めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃厚物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ中の０→２０％ＭｅＯＨで溶離する）によって精製して、標題化合物（３．４１ｇ，収率：６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 7.63 (d, 2 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 5 H) 7.15 - 7.30 (m, 6 H) 7.06 (d, 1 H) 6.74 (d, 2 H) 6.63 (d, 1 H) 4.46 (d, 1 H) 3.94 (d, 1 H) 3.83 (d, 1 H) 3.62 - 3.72 (m, 3 H) 3.08 (d, 2 H) 2.55 - 2.78 (m, 9 H) 2.00 (br. s., 2H) 1.88 (br. s., 1 H) 1.69 - 1.83 (m, 2 H) 1.20 - 1.35 (m, 1 H) 1.15 (br. s., 1 H) 0.94 - 1.06 (m, 4 H) 0.80 - 0.87 (m, 9 H) 0.00 (s, 6 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６７
（Ｒ）−４−（４−（（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
１，２−ジクロロエタン（２７．５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体４５，３．９８ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）および２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン（中間体６４，１．５６ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．６２ｇ，１２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、暗所において１１．５時間撹拌後、水酸化ナトリウム（０．５Ｍ，水性，５０ｍｌ）を加えた。その混合物を、ジクロロメタン（７０ｍｌ）で希釈し、激しく１０分間撹拌した。層を分離し、そして有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。次に、有機層を、酢酸エチルで多量に希釈し、そして飽和水性塩化ナトリウム（ｘ２）で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中の０→５０％酢酸エチルを３０分間、次に無勾配保持３０分間、次にヘキサン中の５０→１００％酢酸エチルを２０分間）によって精製して、標題生成物（２．６８ｇ，収率：４９．５％）を得た。追加の不純な標題生成物も得（１．６５ｇ）、それを、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Xbridge Phenyl ＯＢＤ １９ｍｍｘ１００ｍｍ、５μｍ；水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ，ｐＨ８）中の６５→８０％アセトニトリルで１５分間にわたって溶離する）によって更に精製した。生成物画分を一緒にし、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、追加の標題生成物（１．０５ｇ，収率：１９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.21 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.33 - 7.47 (m, 3H), 7.20 - 7.32 (m, 3H), 6.56 (d, 1H), 4.74 (br. s., 2H), 3.80 - 3.97 (m, 1H), 3.52 - 3.71 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.31 - 2.65 (m, 4H), 2.21 (br. s., 3H), 2.01 (s, 1H), 1.61 - 1.80 (m, 1H), 0.79 - 0.88 (m, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５４［Ｍ−Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１５ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝−１１１。
中間体６８
（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
ＤＭＡ（１８．０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，１．９９ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８３ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、モルホリン（０．３５ｍｌ，４．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４０ｍｌ，８．０２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。有機層を、水（３ｘ２５０ｍｌ）、１Ｍ水性ＮａＨＳＯ４（２００ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粘着性泡状物を与えた。その泡状物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中に溶解させ、水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄した。２回目の洗浄中に、物質が沈澱した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）を加え、得られた混合物を振とうして、沈澱を再溶解させた。その混合物を、更に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、数ｍｌのＤＣＭ中に溶解させて、沈澱の形成を引き起こした。最後に、揮発物の減圧下での蒸発は、標題生成物（２．０２ｇ，収率：８９％）を与えた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝−１２２。
中間体６９
（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６８，２．０１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、ボラン−ＴＨＦ錯体溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ，８．０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。そのフラスコを雰囲気に開放し、そしてＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）で、次に濃ＨＣｌ（１．５５ｍｌ）で注意深く処理した。得られた混合物を、還流しながら３時間加熱後、室温に冷却させた。混合物のｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ）の添加によって約１０に調整して、沈澱を生じた。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、そして水（１２５ｍｌ）、ブライン（１２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物の減圧下での蒸発は、濃縮物を与え、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（１．３３ｇ，収率：６８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.81 (m, 1 H) 1.87 - 2.02 (m, 1 H) 2.09 - 2.40 (m, 6 H) 3.43 - 3.57 (m, 4 H) 4.02 - 4.18 (m, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.16 - 7.42 (m, 7 H) 7.85 (dd, 1 H) 7.98 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝−１４７。
中間体７０
（Ｓ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸
Figure 0005886855
（Ｓ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体１１Ｂ，１５０．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．０ｍｌ）およびメタノール（１．４ｍｌ）中に溶解させた。水（１．４ｍｌ）中のＬｉＯＨ（４０．６ｍｇ）の溶液を加えた。その溶液を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却させた後、減圧下で濃縮した。残留物を、水（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ（２．０ｍｌ）で酸性にし、そしてＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、綿を介して濾過し、真空下で蒸発させて、標題生成物を実質的に分離した鏡像異性体（１５５ｍｇ，収率：ほぼ定量的）として得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.79 - 0.94 (m, 1 H) 0.98 - 1.12 (m, 1 H) 1.14 - 1.40 (m, 4 H) 2.04 (m, 1 H) 2.67 (td, J=12.51, 2.78 Hz, 1 H) 2.78 (td, 1 H) 3.74 (d, 1 H) 3.91 (m, 1 H) 4.48 (d, 1 H) 6.81 (d, 2 H) 7.17 - 7.29 (m, 3 H) 7.31 - 7.49 (m, 4 H) 7.61 (dd, 1 H) 7.84 - 7.93 (m, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０［Ｍ−Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝−１０７。
中間体７１
（Ｒ）−ベンジル４−モルホリノ−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルカルバメート
Figure 0005886855
モルホリン（１３０ｇ，１．４９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の（Ｒ）−ベンジル５−オキソテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート（中間体３，３４．４６ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、その濃縮物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させた。有機層を、希ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、濃厚無色油状物（２４．２ｇ）を生じた。トルエン（２５０ｍｌ）中の得られた油状物（２７．２ｇ，８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジフェニルジスルフィド（２０．３ｇ，１０９．２ｍｍｏｌ）で、次にＢｕ３Ｐ（２７．２ｍｌ，１０９．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下において８０℃で一晩加熱した。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７ｃｍ高さｘ１４ｃｍ幅、ヘキサンの後、１０：１、２：１、次に１：１ｖ／ｖのヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する）によって精製して、標題生成物（２５ｇ，収率：７１．５％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体７２
（Ｒ）−３−アミノ−１−モルホリノ−４−（フェニルチオ）ブタン−１−オン
Figure 0005886855
酢酸中の４０％ＨＢｒ（５００ｍｌ）中の（Ｒ）−ベンジル４−モルホリノ−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルカルバメート（中間体７１，２５ｇ，６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で５０時間撹拌した。反応混合物は、この時間中に均一になった。反応混合物を濃縮乾固し、水（４００ｍｌ）および５％水性ＨＣｌ（２００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。水性相を、固体Ｎａ２ＣＯ３で約８〜９のｐＨとし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ）で激しく抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題生成物（１６．９ｇ，収率：ほぼ定量的）を生じ、それを、更に精製することなく、中間体７３の製造に用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (dd, 1 H), 2.57 (dd, 1 H), 2.77 (m 3 H), 2.97-3.02 (m, 1 H), 3.06-3.14 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.59(m, 6 H), 7.18 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (d, 2H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７３
（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２０Ｍｌ，６．８７ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−３−アミノ−１−モルホリノ−４−（フェニルチオ）ブタン−１−オン（中間体７２，３７５．５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１８，３２５．８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗色溶液を、窒素雰囲気下において５０℃で一晩撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブライン（各３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する）によって精製して、標題生成物（５３２．５ｍｇ，収率：８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 2.72 (dd, 1 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 3.25 - 3.44 (m, 4 H) 3.48 - 3.68 (m, 6 H) 4.26 - 4.39 (m, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 6.76 (d, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.74 (dd, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 9.08 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝−２１２。
中間体７４
（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体７３，５２３．６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において、ボラン−ＴＨＦ錯体溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ；２．４ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）中に溶解させ、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。そのフラスコを雰囲気に開放し、そしてＭｅＯＨ（１．２０ｍｌ）で、次に濃ＨＣｌ（０．４８ｍｌ）で注意深く処理した。得られた混合物を、還流しながら３時間加熱後、室温に冷却させた。混合物のｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４Ｍ）の添加によって約１０に調整して、沈澱を生じた。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中に溶解させ、そして水（４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物の減圧下での蒸発は、濃縮物を与え、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（４０６．６ｍｇ，収率：８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.87 (m, 1 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 2.14 - 2.43 (m, 6 H) 3.37 (m, 2 H) 3.45 - 3.59 (m, 4 H) 4.16 (m, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 4 H) 7.71 (dd, 1 H) 8.36 - 8.45 (m, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７５
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（３４６．６ｍｇ，収率：７５％）は、中間体３３の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，２５０．７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体７４，２２９．０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm -0.24 (s, 3 H) -0.07 (s, 3 H) 0.84 (s, 9 H) 1.50 - 1.62 (m, 1 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 2.23 - 2.49 (m, 6 H) 2.56 - 2.72 (m, 2 H) 3.18 (d, 2 H) 3.55 - 3.69 (m, 4 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.81 - 3.90 (m, 1 H) 4.55 - 4.63 (m, 1 H) 6.78 (d, 2 H) 6.84 (d, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.17 - 7.44 (m, 11 H) 7.59 (d, 3 H) 7.93 (dd, 1 H) 8.55 - 8.63 (m, 1 H) 8.77 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７６
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（７１．４ｍｇ，収率：３３％）は、中間体３３の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，１０６．７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６９，１１７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.24 (s, 3 H) -0.07 (s, 3 H) 0.85 (s, 9 H) 1.38 (m, 2 H) 1.47 - 1.80 (m, 5 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.25 - 2.51 (m, 6 H) 2.57 - 2.73 (m, 2 H) 2.99 - 3.15 (m, 2 H) 3.60 - 3.72 (m, 4 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 4.56 - 4.63 (m, 1 H) 6.59 - 6.66 (m, 1 H) 6.78 (d, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 (d, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 5 H) 7.53 - 7.65 (m, 3 H) 8.10 - 8.16 (m, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７７
２−（４’−クロロビフェニル−２−イル）アセトニトリル
Figure 0005886855
２−（２−ブロモフェニル）アセトニトリル（５．００ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（４．３０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ ０．４２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの３口フラスコ中においてトルエン（５７ｍｌ）と混合した。還流冷却器を取り付け、フラスコを窒素でパージした。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，２９ｍｌ，５８ｍｍｏｌ）を、シリンジで加え、そしてその雰囲気を、排気し且つ窒素で置き換えた。反応混合物を、還流しながら一晩加熱後、周囲温度に冷却させた。その混合物を、飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃ（各２００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカゲルカラム、０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（５．４４ｇ，収率：９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.91 (s, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 4 H), 7.50 - 7.59 (m, 3 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８
（Ｒ）−tert−ブチル４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−tert−ブチル４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
ＮａＨ（０．８４ｇ，６０％油中分散，２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中に懸濁させ、その懸濁液を、２−（４’−クロロビフェニル−２−イル）アセトニトリル（中間体７７，４．１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を赤色に変化させた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時間中に、より多くの沈澱を認めた。混合物を０℃に冷却し、そして４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（５．５９ｇ，１７．９７ｍｍｏｌ）を、撹拌を容易にするために追加のＤＭＦ（５．０ｍｌ）と一緒に加えた。その混合物を、０℃で２時間撹拌後、室温に３６時間温めた。混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカゲルカラム、０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題生成物を鏡像異性体混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (qd, 1 H), 1.06 - 1.20 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H), 2.54 - 2.69 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.85 (d, 1 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 4 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｎａ］＋
中間体７９
（Ｒ）−２−（４’−クロロビフェニル−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトニトリルおよび（Ｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトニトリルの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
（Ｒ）−tert−ブチル４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−tert−ブチル４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体混合物（中間体７８，５０１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１２ｍｌ）と混合し、ＴＦＡ（３．０ｍｌ）で処理した。反応混合物を、室温で１５分間撹拌し、その時に、揮発物を減圧下で除去した。得られた混合物を、水（約１５ｍｌ）と混合し、そしてＫ２ＣＯ３固体の少量ずつの添加によって、注意深く（であるが、最終的には激しく）渦巻かせながら塩基性（約１１のｐＨ）にした。得られた濁った混合物を、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題生成物（３９７ｍｇ，収率：定量的）を鏡像異性体混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (qd, 1 H), 1.02 - 1.15 (m, 2 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 2.18 (td, 1 H), 2.32 (td, 2 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 3 H)。
ＦＴＩＲは、２２３８／ｃｍにニトリル伸縮を示す。
中間体８０
（Ｒ）−tert−ブチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートおよび（Ｓ）−tert−ブチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
（Ｒ）−２−（４’−クロロビフェニル−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトニトリルおよび（Ｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトニトリルの鏡像異性体混合物（中間体７９，１９６．４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３２ｍｌ，１．４９ｍｍｏｌ）中の４−フルオロ安息香酸 tert−ブチル（１５２．２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を、１２０℃で８時間加熱し、その時に、追加の４−フルオロ安息香酸 tert−ブチル（１２１．０ｍｇ）を加え、加熱を更に２４時間続けた。追加のＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）を加え、加熱を更に４８時間続けた。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（６２．６ｍｇ，収率：２０％）を鏡像異性体混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.02 (m, 1 H), 1.21 - 1.39 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 1 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 3.74 (d, 1 H), 3.89 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.46 (td, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
標題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体を、Chiral ＳＦＣ（Chiralpak ＩＡカラム）を用いて分離して、中間体８１および中間体８２を実質的に分離した鏡像異性体として得た。
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
改変剤：２５％メタノール／０．１％ジメチルエチルアミン
流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：６０
出口圧力（ｂａｒ）：１００
検出（ｎｍ）：２１０。
中間体８１（第一溶離化合物）
（Ｒ）−tert−ブチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート
第一溶離化合物は、９．６２分の保持時間を有した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 1.02 (m, 1 H), 1.21 - 1.39 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 1 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 3.74 (d, 1 H), 3.84 - 3.94 (m, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８２（第二溶離化合物）
（Ｓ）−tert−ブチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート
第二溶離化合物は、１２．９５分の保持時間を有した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (qd, 1 H), 1.21 - 1.39 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.58 (td, 1 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 3.84 - 3.94 (m, 2 H), 6.87 (d, 2 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.46 (td, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８３
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸および（Ｓ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸の塩酸塩の鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
（Ｒ）−tert−ブチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートおよび（Ｓ）−tert−ブチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートの鏡像異性体混合物（中間体８０，２１３．５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中に溶解させ、ＴＦＡ（２．０ｍｌ，２５．９６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で３０分間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、逐次的に、トルエンおよびＤＣＭで溶解させ且つ蒸発乾固して、該当するトリフルオロ酢酸塩（２５１．３ｍｇ）を与えた。その物質を、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中に溶解させ、そしてエーテル中の２ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）を加えた。その溶液を１０分間撹拌後、揮発物を減圧下で除去して、標題生成物（１８２ｍｇ，収率：８９％）を鏡像異性体混合物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 1.08 (m, 1 H), 1.19 - 1.45 (m, 2 H), 1.71 - 1.85 (m, 1 H), 1.89 - 2.07 (m, 1 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 3.66 - 3.80 (m, 1 H), 3.82 - 3.94 (m, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 3 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 (d, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８４
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
Figure 0005886855
標題生成物（２１５ｍｇ，収率：定量的）は、中間体８３の合成について記載のものと同様の手順を用いて得た。（Ｒ）−tert−ブチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体８１，１０３．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いいた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (qd, 1 H), 1.21 - 1.42 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.69 - 2.80 (m, 1 H), 3.68 - 3.79 (m, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 3 H), 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.72 (d, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８５
（Ｓ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸ＨＣｌ塩
Figure 0005886855
標題生成物（２１５ｍｇ，収率：定量的）は、中間体８３の合成について記載のものと同様の手順を用いて得た。（Ｓ）−tert−ブチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体８２，１０１．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.03 (m, 1 H), 1.21 - 1.40 (m, 3 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.69 - 2.80 (m, 1 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 3.84 - 3.95 (m, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.45 (td, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８６
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）エタンアミン塩酸塩
Figure 0005886855
工程１：ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−tert−ブチル３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．０ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトアルデヒド（０．２０４ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、そしてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．４５０ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ）を一度に全部加えた。得られた混合物を２４時間撹拌し、そして混合物を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮して、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中の０→２０％ＭｅＯＨで溶離する）によって精製して、（Ｓ）−tert−ブチル３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体８６，工程１）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−tert−ブチル３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体８６，工程１）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍｌ，１：１ｖ／ｖ）で溶解させ、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、濃縮物をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌し、そして揮発物を減圧下で除去した。得られた半固体を、ジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、乾燥させて、標題生成物（０．６５ｇ，収率：６７％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８６Ａ
中間体８６は、更に、次の手順にしたがって製造した。
Figure 0005886855
工程１：ジクロロメタン（２８．０ｍｌ）中の（Ｓ）−tert−ブチル３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（商業的に入手可能，０．６２ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、逐次的に、ピリジン（０．５ｍｌ，５．７３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２５ｍｌ，３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その反応を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、そして次に、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールを１０分間）によって精製して、（Ｓ）−tert−ブチル３−（アセトアミドメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．７４１ｇ，収率：ほぼ定量的，中間体８６Ａ工程１）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 5.85 (br. s., 1H), 3.92 - 4.26 (m, 2H), 3.67 - 3.91 (m, 3H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.46 (dt, 1H), 3.09 - 3.32 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−tert−ブチル３−（アセトアミドメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体８６Ａ，工程１，０．６９ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の脱気した溶液に、逐次的に、ヨードエタン（１．２９７ｍｌ，１６．０５ｍｍｏｌ）および鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．１１８ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を一回で加えた。１５分後、反応を、酢酸エチルで希釈し、水（ｘ２）で洗浄した。水性層を、酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＩＳＣＯ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルを１０分間、次に酢酸エチル中の１０％メタノールを５分間）によって精製して、（Ｓ）−tert−ブチル３−（（Ｎ−エチルアセトアミド）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．５８６ｇ，収率：７６％，中間体８６Ａ，工程２）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 87℃) δ 4.07 (br. s., 1H), 3.80 (d, 1H), 3.05 - 3.74 (m, 9H), 2.00 (s, 3H), 1.38 - 1.46 (m, 9H), 1.10 (t, 3H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：テトラヒドロフラン（１．３４５ｍｌ）中の（Ｓ）−tert−ブチル３−（（Ｎ−エチルアセトアミド）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体８６Ａ，工程２，０．０４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびジフェニルシラン（０．０５２ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）の室温溶液に、水素化カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（６．４２ｍｇ，６．９８μｍｏｌ）を加えた。短時間のガス発生サージ後、ここでの黄色反応を３０分間撹拌後、１Ｎ水性塩化水素でクエンチした。混合物をエーテルで抽出し、水性層を５０％水性水酸化ナトリウムで塩基性にした。水性層を、酢酸エチル（ｘ４）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−tert−ブチル３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．０３８ｇ，収率：ほぼ定量的）（中間体８６Ａ，工程３）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.98 (d, 1H), 3.58 - 3.82 (m, 3H), 3.29 - 3.46 (m, 2H), 2.90 - 3.04 (m, 1H), 2.71 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.63 (m, 4H), 2.21 (d, 1H), 1.36 - 1.42 (m, 9H), 0.87 - 1.01 (m, 6H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）−tert−ブチル３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．３４８ｇ，１．２８ｍｍｏｌ 中間体８６Ａ，工程３）に、水中の３２ｗｔ％塩酸（１．５ｍｌ，１５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が止んだ後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた黄色残留物を、ジクロロメタン中の５％メタノールで処理し、再濃縮して（ｘ３）、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）エタンアミン塩酸塩（中間体８６，収率：ほぼ定量的）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ 4.20 (dd, 1H), 3.99 - 4.13 (m, 2H), 3.79 - 3.96 (m, 2H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.27 - 3.54 (m, 6H), 1.43 (t, 6H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８７
４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
ＤＭＡ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，５００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）エタンアミン塩酸塩（中間体８６，５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２６ｍｌ，３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４５８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。その混合物を、逐次、１Ｍ水性重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで２４分間にわたって溶離する）で精製して、標題生成物（３８０ｍｇ，収率：５８％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８８
４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体８７，３６０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（１１９１μｌ，１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ）で注意深く処理した。その混合物を、８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、そしてｐＨを、４Ｎ水性炭酸ナトリウムでｐＨ１０に調整した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、逐次、水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１５分間にわたって溶離する）によって精製して、標題生成物（１３０ｍｇ，収率：３７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.79 (t, 6 H) 1.53 - 1.69 (m, 1 H) 1.91 - 2.45 (m, 11 H) 2.63 - 2.87 (m, 2 H) 2.98 - 3.24 (m, 5 H) 3.43 (ddd, 1 H) 3.60 (dt, 1 H) 3.68 (dd, 1 H) 3.87 - 4.05 (m, 1 H) 6.68 (d, 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 3 H) 7.26 - 7.39 (m, 2 H) 7.75 (dd, 1 H) 8.04 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８９
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，１０９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体８８，１３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４９．７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２８ｍｌ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、そして逐次、水（２ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→２０ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１９分間にわたって溶離する）によって精製して、標題生成物（１００ｍｇ，収率：４２．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.00 (s, 3 H) 0.17 (s, 3 H) 1.09 (s, 9 H) 1.19 (t, 6 H) 1.51 (br. s., 5 H) 1.69 - 1.93 (m, 2 H) 1.92 - 2.05 (m, 1 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 2.41 - 2.53 (m, 1 H) 2.59 - 3.05 (m, 11 H) 3.30 (t, 2 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.92 (d, 3 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.10 - 4.24 (m, 1 H) 4.84 (br. s., 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.00 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.13 (d, 1 H) 7.36 (dd, 1 H) 7.40 - 7.72 (m, 11 H) 7.76 - 7.88 (m, 1 H) 7.95 (d, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.53 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９０
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）エタンアミン塩酸塩
Figure 0005886855
工程１：（Ｒ）−tert−ブチル３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（商業的に入手可能，２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７ｍｌ）の０℃溶液を、アセトアルデヒド（０．１６２ｍｌ，２．８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６１２ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を一度に全部加えた。得られた混合物を、２４時間撹拌し、その混合物を、２０ｍｌのＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮して、（Ｒ）−tert−ブチル３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体９０，工程１）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）−tert−ブチル３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体９０，工程１）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（６ｍｌ，１：１ｖ／ｖ）で溶解させ、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして濃縮物を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。得られた半固体を、ジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）で摩砕し、乾燥させて、標題生成物（１４０ｍｇ，収率：５８％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１
４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
ＤＭＡ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，５００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）エタンアミン塩酸塩（中間体９０，２０９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７０１ｍｌ，４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４５８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。その混合物を、逐次、１Ｍ水性重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで２４分間にわたって溶離する）で精製して、標題生成物（２００ｍｇ，収率：３０．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.75 - 1.06 (m, 6 H) 2.32 - 2.67 (m, 6 H) 2.69 - 2.89 (m, 3 H) 3.11 - 3.42 (m, 7 H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.67 - 3.92 (m, 3 H) 4.26 (d, 2 H) 6.73 (d, 1 H) 7.08 - 7.26 (m, 3 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 7.65 - 7.83 (m, 1 H) 7.96 - 8.12 (m, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９２
４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９１，２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（６６２μｌ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ）で注意深く処理した。その混合物を８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、そしてｐＨを、４Ｎ水性炭酸ナトリウムでｐＨ１０に調整した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、逐次、水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１５分間にわたって溶離する）によって精製して、標題生成物（１０９ｍｇ，収率：５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.79 - 0.91 (m, 6 H) 1.54 - 1.74 (m, 1 H) 1.89 - 2.07 (m, 1 H) 2.13 - 2.48 (m, 10 H) 2.58 (ddd, 1 H) 2.75 (ddd, 1 H) 3.02 - 3.24 (m, 3 H) 3.36 (dd, 1 H) 3.46 - 3.65 (m, 3 H) 3.95 (dd, 1 H) 6.74 (d, 1 H) 7.08 - 7.26 (m, 3 H) 7.26 - 7.38 (m, 2 H) 7.78 (dd, 1 H) 8.04 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９３
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（１００ｍｇ，収率：５５％）は、中間体８９の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，８４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９２，１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１９分間にわたって溶離する）によって精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.00 (s, 3 H) 0.17 (s, 3 H) 1.09 (s, 9 H) 1.29 (t, 6 H) 1.40 - 1.69 (m, 4 H) 1.71 - 1.92 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 2.24 (s, 1 H) 2.58 (br. s., 3 H) 2.71 - 3.09 (m, 10 H) 3.35 (dd, 2 H) 3.71 (br. s., 3 H) 3.84 (br. s., 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.16 - 4.30 (m, 1 H) 4.76 - 4.96 (m, 1 H) 6.76 - 7.11 (m, 5 H) 7.36 (dd, 1 H) 7.41 - 7.70 (m, 13 H) 7.74 - 7.87 (m, 1 H) 7.91 (d, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 8.53 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９４
（Ｒ）−tert−ブチル２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−tert−ブチル２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
ピリジン（０．３１３ｍｌ，３．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．４８ｍｌ）中の（Ｒ）−tert−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−tert−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートの鏡像異性体混合物（商業的に入手可能，０．５６０ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加えた。tert−ブチルクロロジフェニルシラン（０．７９５ｍｌ，３．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物を鏡像異性体混合物（０．８５３ｇ，収率：７３％）として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９５
（Ｒ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン化合物および（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリンの塩酸塩の鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ，３．２４ｍｌ，９３．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．９８ｍｌ）中の（Ｒ）−tert−ブチル２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−tert−ブチル２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの鏡像異性体混合物（中間体９４，０．８５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の溶液中に滴下し、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、標題生成物を鏡像異性体混合物（０．７３ｇ，収率：定量的）として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９６
４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，０．８５０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０９ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン化合物および（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリンの塩酸塩の鏡像異性体混合物（中間体９５，０．７３５ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、逐次的に、ＤＩＰＥＡ（０．５９６ｍｌ，３．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４９０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．３９２ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ（２ｘ）、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ４、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物を鏡像異性体混合物（１．６ｇ，収率：定量的）として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９７
４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
ＴＨＦ中のＢＨ３・ＴＨＦ錯体溶液（１０．２３ｍｌ，１０．２３ｍｍｏｌ）を、４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９６，１．４３ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の溶液に徐々に加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（７Ｎ，２０ｍｌ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題生成物（０．５２ｇ，３７ ％）をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
標題生成物の得られた二つのジアステレオマーを、Chiral ＨＰＬＣを用いて分離して、中間体９８および中間体９９を実質的に分離したジアステレオマーとして得た。
カラム：Chiralpak ＩＣカラム
カラム寸法：４．６ｘ１００ｍｍ，５μ
移動相：８０％ヘキサン、２０％イソプロパノール
流速（ｍｌ／分）：１．０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０ｎｍ。
中間体９８
４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
第一溶離化合物は、５．８４分の保持時間、８６％ｄ．ｅ．を有した（２９４ｍｇ，収率：２１％）。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.07 (s, 5 H) 1.02 (s, 5 H) 1.73 - 1.91 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 2 H) 2.53 (d, 1 H) 2.73 (d, 1 H) 2.92 (d, 1 H) 3.12 - 3.29 (m, 2 H) 3.50 - 3.64 (m, 4 H) 3.71 (dd, 1 H) 3.81 (t, 1 H) 4.06 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 3 H) 7.35 - 7.48 (m, 9 H) 7.62 - 7.73 (m, 4 H) 7.87 (dt, 1 H) 8.15 (s, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：メタノール
［α］＝−８８。
中間体９９
４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
第二溶離化合物は、６．８６分の保持時間、９２％ｄ．ｅ．を有した（２２３ｍｇ，収率：１６％）。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.07 (s, 5 H) 1.02 (s, 5 H) 1.73 - 1.91 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 2 H) 2.53 (d, 1 H) 2.73 (d, 1 H) 2.92 (d, 1 H) 3.12 - 3.29 (m, 2 H) 3.50 - 3.64 (m, 4 H) 3.71 (dd, 1 H) 3.81 (t, 1 H) 4.06 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 3 H) 7.35 - 7.48 (m, 9 H) 7.62 - 7.73 (m, 4 H) 7.87 (dt, 1 H) 8.15 (s, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：メタノール
［α］＝−６５。
中間体１００
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（７７ｍｇ，６６％）は、中間体３３の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，５１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９８，７２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。標題生成物を、更に精製することなく、実施例２２の製造に用いた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０１
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（９９ｍｇ，収率：ほぼ定量的）は、中間体３３の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，４３．６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９９，６１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。標題生成物を、更に精製することなく、実施例２３の製造に用いた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０２
（Ｓ）−tert−ブチル３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
Figure 0005886855
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−tert−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．００ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、逐次的に、トリエチルアミン（１．３ｍｌ，９．２１ｍｍｏｌ）、tert−ブチルクロロジフェニルシラン（１．４１４ｍｌ，５．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５６ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その混合物を水で希釈し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題生成物（１．０ｇ，収率：４８％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１０３
（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリンＨＣｌ塩
Figure 0005886855
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−tert−ブチル３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体１０２，１．０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ，０．７６ｍｌ，２１．９５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物の減圧下での蒸発は、標題生成物（０．８ｇ，収率：９３％）を生じた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０４
４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，０．８ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン塩酸塩（中間体１０３，０．５７ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍｌ，４．８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９２ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＨ２Ｏ（２ｘ）、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ４および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＤＣＭ／ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離する）によって精製して、標題生成物（０．５ｇ，収率：３７％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３４［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体１０５
４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
標題生成物（０．１ｇ，収率：５１％）は、中間体９７の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１０４，０．２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０６
（Ｒ）−tert−ブチル３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
Figure 0005886855
標題生成物（２．０ｇ，収率：９５％）は、中間体１０２の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−tert−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（商業的に入手可能，１．０ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）および tert−ブチルクロロジフェニルシラン（１．４ｍｌ，５．５２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１０７
（Ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン塩酸塩
Figure 0005886855
標題生成物（１．２ｇ，収率：７７％）は、中間体１０３の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−tert−ブチル３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（中間体１０６，２．０ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。標題生成物を、揮発物の減圧下での蒸発後に塩酸塩として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０８
４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
標題生成物（０．２ｇ，収率：２４％）は、中間体１０４の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリン塩酸塩（中間体１０７，０．２００ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，０．５００ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＤＣＭ／ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３４［Ｍ−Ｈ］＋。
中間体１０９
４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005886855
標題生成物（０．０８２ｇ，収率：７５％）は、中間体９７の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１０８，０．１２０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１０
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（１３４ｍｇ，収率：７７％）は、中間体３３の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，６７．７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１０９，９４．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題化合物を得た。
中間体１１１
（Ｒ）−tert−ブチル２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−tert−ブチル２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
炭酸カリウム（３．２０ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．９ｍｌ，２３．１２ｍｍｏｌ）を、逐次的に、ＥｔＯＨ（２１．２５ｍｌ）中の（Ｒ）−tert−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−tert−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレートの鏡像異性体混合物（商業的に入手可能，１．０ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Celite（登録商標）パッド上において豊富な洗浄（ＥｔＯＡｃ）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして濃縮物のカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１００％ＤＣＭ→１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０：１：０．１ｖ／ｖ／ｖ）で溶離する）により、標題生成物を鏡像異性体（enatiomers）混合物（１．１ｇ，収率：８５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 4.0 - 3.75 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.00 - 2.55 (m, 8H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (m, 6H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１２
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）エタンアミンおよび（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）エタンアミンの鏡像異性体混合物
Figure 0005886855
ＭｅＯＨ（１５．８ｍｌ）中の（Ｒ）−tert−ブチル２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−tert−ブチル２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの鏡像異性体混合物（中間体１１１，１．０３ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ，９．４５ｍｌ，３７．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、標題生成物を二塩酸塩の形の鏡像異性体混合物として得た（０．９２ｇ，収率：９９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.34 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.88- 3.82 (m, 3H), 3.27 (d, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.21 (m, 6H)。
中間体１１３
４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドの塩酸塩のジアステレオマー混合物
Figure 0005886855
標題生成物（１．０５ｇ，収率：４３％）は、中間体１０４の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）エタンアミンおよび（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）エタンアミンの塩酸塩の鏡像異性体混合物（中間体１１２，０．９１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（フェニルチオ）−３−（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）ブタン酸（中間体８，１．８５０ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を、出発物質として用いた。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０．１％ＮＨ３で溶離する）により、ジアステレオマー混合物として精製した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.85 - 7.70 (m, 2 H), 7.43 (m, 2 H), 7.35 - 7.27 (m, 2 H), 6.58 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.55 - 3.40 (m, 2 H), 3.35 - 3.05 (m, 3 H), 3.00 - 2.37 (m, 10 H), 1.04 (m, 6 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１４
４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドのジアステレオマー混合物
Figure 0005886855
標題生成物（０．７５ｇ，収率：８３％）は、中間体９７の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドのジアステレオマー混合物（中間体１１３，０．９２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。標題生成物を、揮発物の減圧下での蒸発後に、ジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
標題生成物の得られた二つのジアステレオマーを、Chiral ＳＦＣを用いて分離して、中間体１１５および中間体１１６を実質的に分離したジアステレオマーとして得た。
カラム：Chiralpak ＩＢカラム
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
改変剤：１５％メタノール、０．１％ジメチルエチルアミン
流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：６０
出口圧力（ｂａｒ）：１００
検出（ｎｍ）：２２０。
中間体１１５
４−（（２Ｒ）−４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一溶離化合物
Figure 0005886855
第一溶離化合物は、１７．４１分の保持時間を有した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１６
４−（（２Ｒ）−４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第二溶離化合物
Figure 0005886855
第二溶離化合物は、１９．１８分の保持時間を有した。
中間体１１７
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド、単一ジアステレオマー
Figure 0005886855
標題生成物（１９９ｍｇ，収率：７４％）は、中間体３３の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，１２５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および４−（（２Ｒ）−４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１１５，第一溶離化合物 １４９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。標題生成物を、減圧下で揮発物を蒸発後に得、そして更に精製することなく、実施例２６の製造に用いた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１８
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジ−tert−ブトキシホスホノオキシメトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸
Figure 0005886855
トルエン（４．０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体４０，３６０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラホルムアルデヒド（１２８ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で冷却した。ＨＣｌ（ｇ）を、ピペットを介してその溶液中に徐々に通気した。その混合物を１時間撹拌させ、その時に、それをＣａＣｌ２ペレット上で乾燥させて、発泡を生じた。その溶液をピペットで取り出した後、減圧下（４０ｍｂａｒ）で数分間回転させて、過剰のＨＣｌを除去した。透明な黄色溶液を撹拌し、ジ−tert−ブチルリン酸銀（中間体５９，０．９０ｇ）で処理した。０．２５時間の時点で、その反応を、Celite（登録商標）を介してブフナー漏斗を用いて濾過し、フィルターケーキを数回分のトルエンで洗浄した。濾液の減圧下での蒸発は、残留物を与え、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で１４分間溶離する）によって精製して、標題生成物（１５０ｍｇ，収率：２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.43 (m, 21 H) 1.68 - 1.93 (m, 2 H) 2.52 - 2.75 (m, 2 H) 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 3.78 - 3.90 (m, 1 H) 4.53 (d, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H) 5.04 - 5.15 (m, 1 H) 6.86 (d, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 7.26 - 7.53 (m, 7 H) 7.71 (d, 2 H) 12.17 (s, 1 H)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１９
（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジエトキシホスホリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005886855
（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体１１Ａ，６００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（５７５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍｌ）の０℃溶液を、亜リン酸トリエチル（０．５６ｍｌ，３．３３ｍｍｏｌ）で１０分間にわたって１滴ずつ処理した。その溶液を、０℃で約１０分間撹拌後、氷浴を除去した。反応を室温で一晩撹拌し、その時に、過剰のピリジンを減圧下で除去し、そして濃縮物を５０ｍｌのＤＣＭ中に入れた。有機層を、逐次、各５０ｍｌの０．５Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２４分間にわたって溶離する）による精製は、標題化合物（５００ｍｇ，収率：６４％）を生じた。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 1.00 - 1.16 (m, 1 H) 1.18 - 1.29 (m, 7 H) 1.28 - 1.46 (m, 4 H) 1.74 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 (dt, 1 H) 2.61 (td, 1 H) 2.73 (td, 1 H) 3.71 (d, 1 H) 3.79 - 3.91 (m, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 3 H) 4.07 (dt, 1 H) 4.31 (q, 2 H) 5.25 (t, 1 H) 6.82 (d, 2 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.34 - 7.54 (m, 6 H) 7.63 (dd, 1 H) 7.79 - 7.97 (m, 2 H)。
31P NMR (121 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm -1.76 (s, 2 P)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８６，［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２０
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジエトキシホスホリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸
Figure 0005886855
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中の（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジエトキシホスホリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体１１９，５００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の室温溶液を、水（２．５ｍｌ）中の水酸化リチウム（１０２ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その反応を３０℃に一晩加熱後、４０℃に約５時間加温した。その混合物を室温に冷却させ、その時に、揮発物を減圧下で除去した。濃縮物を３０ｍｌの水で希釈し、数滴の６ＮのＨＣｌで酸性にして、白色沈澱を与えた。その沈澱を真空濾過によって集めて、標題化合物（４１０ｍｇ，収率：８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 1 H) 1.21 (tdd, 7 H) 1.28 - 1.44 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 1 H) 1.94 - 2.07 (m, 1 H) 2.64 (d, 1 H) 2.76 (m, 1 H) 3.68 - 3.81 (m, 1 H) 3.85 - 4.01 (m, 4 H) 4.01 - 4.15 (m, 1 H) 5.24 (t, 1 H) 6.83 (d, 2 H) 7.23 (dd, 1 H) 7.37 - 7.54 (m, 6 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H)。
31P NMR (121 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm -1.45 (s, 2 P)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ジクロロメタン
［α］＝＋７６。
中間体１２１
（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメトキシホスホリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005886855
中間体１１９について記載のものと同様の、（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体１１Ａ，６００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリメチル（０．４７３ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を出発物質として利用する手順にしたがった後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２４分間）による精製を行って、標題化合物（５００ｍｇ，収率：６７％）を得た。その標題化合物を、更に精製することなく、中間体１２２の製造に用いた。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.88 - 1.02 (m, 1 H) 1.06 - 1.12 (m, 1 H) 1.17 - 1.31 (m, 5 H) 1.63 - 1.79 (m, 1 H) 1.80 - 1.89 (m, 1 H) 2.48 (td, 1 H) 2.60 (td, 1 H) 3.42 - 3.56 (m, 7 H) 3.58 (d, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 1 H) 4.17 (q, 2 H) 5.11 (t, 1 H) 6.58 - 6.75 (m, 2 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.25 - 7.40 (m, 6 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.68 - 7.85 (m, 2 H)。
31P NMR (121 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.68 (s, 1 P)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５８，［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２２
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメトキシホスホリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸
Figure 0005886855
水酸化リチウム（１０７ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメトキシホスホリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体１２１，５００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）の混合物を、３５℃で一晩加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈し、そして６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にして、沈澱を生じた。固体を濾過によって集めて、標題化合物（２７０ｍｇ，収率：５７％）を得た。その標題化合物を、更に精製することなく、実施例３０の製造に用いた。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.91 - 1.40 (m, 4 H) 1.70 - 2.05 (m, 2 H) 2.48 - 2.62 (m, 1 H) 2.70 (m, 1 H) 3.19 - 3.63 (m, 7 H) 3.69 - 3.83 (m, 1 H) 5.16 (t, 1 H) 6.77 (m, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 7.21 - 7.46 (m, 7 H) 7.52 (m, 1 H) 7.79 (m, 2 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．２ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ジクロロメタン
［α］＝＋５１。
中間体１２３
（Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル４−（（tert−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005886855
ＴＨＦ（８．０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ，１６．５０ｍｍｏｌ）の溶液およびチタン（IV）エトキシド（１７．３ｍｌ，８２．５１ｍｍｏｌ）を、逐次的に、ＴＨＦ（８．０ｍｌ）中の４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３．７０ｇ，１７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、氷／水中に注ぎ、その懸濁液を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、標題化合物（４．４５ｇ，収率：８５％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２４
４−（（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルおよび４−（（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルのジアステレオマー混合物
Figure 0005886855
塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体溶液（２４．９ｍｌ，３２．３９ｍｍｏｌ，１．３Ｍ ＴＨＦ）を、−１５℃に冷却した。１，２−ジブロモベンゼン（３．８０ｍｌ，３１．６０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を−１５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１０．８ｍｌ）中の（Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル４−（（tert−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１２３，２．５０ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、最初の混合物に滴下し、得られた反応混合物を−１５℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に温め、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。その混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題化合物（３．０ｇ，収率：８０％）をジアステレオマー混合物（４−（（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルに有利な２：１の比率）として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２５
４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルおよび４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルのジアステレオマー混合物
Figure 0005886855
脱気したトルエン（１５．０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６．０ｍｌ）中の４−（（Ｒ）−（２−ブロモフェニル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルおよび４−（（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルのジアステレオマー混合物（中間体１２４，２．９８ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．４８ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．２５８ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２３１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（４．０１ｇ，１８．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Celite（登録商標）パッドを介して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残留物を与え、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題化合物（２．４２，収率：７６％）をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２６
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのトリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー混合物
Figure 0005886855
ＴＦＡ（３．５５ｍｌ，４６．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４３ｍｌ）中の４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルおよび４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルのジアステレオマー混合物（中間体１２５，２．３３ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を真空下で乾燥させて、標題化合物（２．４４ｇ，収率：ほぼ定量的）をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２７
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチルおよび４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチルのジアステレオマー混合物
Figure 0005886855
脱気したトルエン（２２．３ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのトリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー混合物（中間体１２６，２．３９ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］Ｐｄ（II）メチルブチルエーテル付加物（０．１６８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１０８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、４−ヨード安息香酸エチル（０．７７ｍｌ，４．６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．２６ｇ，１６．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Celiteパッド上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を与え、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルカラム、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、標題化合物（２．１０，収率：８２％）をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
二つのジアステレオマーを、Chiral ＳＦＣを用いて分離して、４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチル（中間体１２８）を主要ジアステレオマー（１．２３ｇ）として、そして４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチル（中間体１２９）を少ない方のジアステレオマー（０．５９ｇ）として得た。
カラム：Chiralpak ＡＤカラム
カラム寸法：３０ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：ＣＯ２７５％およびＥｔＯＨ２５％。
流速（ｍｌ／分）：１２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０ｎｍ。
中間体１３０
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸
Figure 0005886855
ＴＨＦ（４．３ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチル（中間体１２８，０．４０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１．４ｍｌ）と、水（１．４ｍｌ）中のＬｉＯＨ（０．０９ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を水中に懸濁させた。その懸濁液を、０℃に冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌを用いて約２のｐＨへ酸性にし、濾過し、そして濾過ケーキを真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物（０．３８ｇ，収率：ほぼ定量的）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３１
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３０，０．１５０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１１０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌバイアル中に入れ、窒素でフラッシした。ＤＣＭ（４．０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．６ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６９，０．１５８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、その溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして１Ｎ重硫酸ナトリウム（水性）で、次に飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルカラム、０→１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０：１：０．１ｖ／ｖ／ｖ）で溶離する）によって精製して、標題化合物（０．２１ｇ，収率：６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 8.30 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.45 - 7.18(m, 14 H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 6H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.11 - 0.95 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３２
２−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル（メチル）カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 0005886855
ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．２ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩（実施例３３，０．１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）酢酸（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そしてＨ２Ｏ、１ＮのＮａＨＳＯ４（水性）および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルカラム、０→１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０：１：０．１）で溶離する）によって精製して、標題化合物（９４ｍｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３３
（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005886855
工程１：ＨＣｌ（１．１６ｍｌ，４．６３ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４．０Ｍ）を、ＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチル（中間体１２８，０．１２８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−エチル４−（４−（アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（中間体１３３，工程１，０．１２ｇ）を与え、それを、更に精製することなく、中間体１３３の製造の工程２に用いた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ホルムアルデヒド（０．１７ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ，ＭｅＯＨ中の３７ｗｔ％）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．４９ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を、逐次的に、ＤＣＭ（２．１ｍｌ）中の（Ｒ）−エチル４−（４−（アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（中間体１３３，工程１，０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、真空下で乾燥後に標題化合物（０．１１ｇ，収率：ほぼ定量的）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１９２μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０２μｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体３２，１３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１ｍｌ，ジオキサン中の４Ｍ）を、その混合物に加え、室温で更に１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilson カラム、１５→７０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮで１４分間溶離する）によって精製して、標題生成物（７８ｍｇ，収率：７８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (d, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 7.67 (d, 2 H) 7.59 (d, 1 H) 7.49 (d, 2 H) 7.43 (t, 1 H) 7.25 - 7.38 (m, 7 H) 7.07 - 7.23 (m, 3 H) 6.90 (d, 1 H) 6.73 (d, 3 H) 5.21 (br. s., 1 H) 4.25 - 4.36 (m, 2 H) 4.02 (d, 1 H) 3.73 (d, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 3 H) 3.22 - 3.33 (m, 4 H) 2.83 - 3.03 (m, 6 H) 2.69 - 2.82 (m, 2 H) 2.61 (dd, 4 H) 2.43 (d, 3 H) 1.90 (d, 2 H) 1.74 (d, 1 H) 1.60 (d, 1 H) 1.14 - 1.22 (m, 2 H) 0.95 - 1.08 (m, 2 H) 0.86 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １００１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題化合物（７７．２ｍｇ，収率：５９％）は、実施例１について記載のものと同様の手順を用い、４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体３３，１４７．５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を出発物質として利用して製造した。標題生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、０→４．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）の後、［ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０→８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０→１００％（１０％のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３／９０％ＤＣＭ）で溶離する］によって精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (m, 1 H) 0.96 - 1.05 (m, 1 H) 1.05 - 1.17 (m, 1 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 1.84 - 2.13 (m, 3 H) 2.73 - 2.96 (m, 2 H) 3.55 (d, 1 H) 3.71 (m, 1 H) 4.06 (m, 1 H) 4.31 (dd, 1 H) 5.20 (d, 1 H) 6.71 (d, 2 H) 6.89 (d, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 2 H) 7.24 (t, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H) 7.42 (t, 1 H) 7.49 (d, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.67 (d, 2 H) 7.79 (dd, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 8.44 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝−１６°。
実施例３
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
ジオキサン（５．０３ｍｌ）およびメタノール（５．０３ｍｌ）中のＮ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体３４，２．９６ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ，１５．０８ｍｌ，６０．３３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加中のほぼ中間で、僅かな発熱を認め、反応を０℃に冷却した。ジオキサン中の塩酸（４Ｍ）の添加を続け、終わったら、氷浴を除去した。得られた黄色溶液を、室温に温め、３分間撹拌後、減圧下で濃縮して半分の容量とし、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、重炭酸ナトリウム（飽和水性）および塩化ナトリウム（飽和水性）で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮時に、濃厚油状残留物が溶液から沈澱し、この物質を、アセトン中に再溶解後、再濃縮して、ベージュ色薄膜とした。この薄膜を、酢酸エチル中の１０％メタノール中に溶解させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，３３０ｇのＳｉＯ２、酢酸エチル中の無勾配１５％メタノールを３０分間）によって精製して、標題化合物（１．９０ｇ，収率：８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.09 - 7.50 (m, 12H), 6.66 - 6.86 (m, 3H), 4.44 (d, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.69 - 3.85 (m, 3H), 3.62 (d, 1H), 3.12 - 3.29 (m, 2H), 2.86 - 3.05 (m, 4H), 2.60 - 2.75 (m, 4H), 2.46 - 2.58 (m, 1H), 2.11 - 2.28 (m, 1H), 1.88 - 2.12 (m, 2H), 1.65 - 1.84 (m, 1H), 1.08 - 1.35 (m, 2H), 0.88 - 1.07 (m, 1H)。
19F NMR (282 MHz, METHANOL-d4) δ -80.88 (3F)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４５．４，９４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．３０５ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝＋２８。
実施例３Ａ
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
実施例３に代わる手順として、ＴＨＦ中の４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体３４Ａ，１１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ溶液（０．１６９ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（２ｍｌ，ジオキサン中の４Ｎ）を、その溶液に加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌させた。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilson カラム、１０→７０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮで１４分間溶離する）によって精製して、標題生成物（５３．３ｍｇ，収率：６６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300Mz) δ 8.14 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.97(d, 1H) 7.67 (d, 2 H) 7.59 (d, 1H) 7.49 (d, 2H) 7.43 (t, 1H) 7.26-7.37 (m, 7H) 7.21 (d, 1H) 7.14 (d, 1H) 6.93 (d, 1H) 6.74 (d, 2H) 5.20 (d, 1H) 4.28-4.33 (m, 1H) 3.99-4.09 (m, 1H) 3.71-3.79 (m, 1H) 3.55-3.66 (m, 3H) 2.93-3.14 (m, 4H) 2.65 (s, 3H) 2.40-2.61 (m, 3H) 1.99-2.14 (m, 2H) 1.88-1.95 (m, 1H) 1.56-1.68 (m, 1H) 0.96-1.26 (m, 2H) 0.79-0.93 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ，１１．１８ｍｌ，４４．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１．２ｍｌ）中のＮ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体６６，２．４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の淡黄色溶液に０℃で徐々に加えた。添加を終えたら、氷浴を除去した。得られた溶液を室温に温め、１時間撹拌後、減圧下で濃縮して半分の容量とし、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、重炭酸ナトリウム（飽和水性）および塩化ナトリウム（飽和水性）で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、酢酸エチル中の０→２０％メタノールを３０分間）によって精製して、標題化合物（１．６４ｇ，収率：７６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) d ppm 8.25 (s, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 7.77 (d, 2 H) 7.61 (d, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.31 - 7.39 (m, 4 H) 7.17 - 7.30 (m, 6 H) 6.90 (d, 1 H) 6.69 (d, 3 H) 4.49 (d, 1 H) 3.91 (br.s., 2 H) 3.55 - 3.81 (m, 5 H) 3.09 (d, 2 H) 2.76 - 2.96 (m, 6 H) 2.47 - 2.72 (m, 3 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.84 - 1.99 (m, 2 H) 1.76 (dd, 1 H) 1.23 - 1.36 (m, 2 H) 1.13 - 1.23 (m, 1 H) 1.01 - 1.13 (m, 4 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４Ａ
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
工程１：（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２５，２１６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌフラスコ中に入れ、窒素でフラッシした。ＤＣＭ（３ｍｌ）を加え、その溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ水性重硫酸ナトリウム（３５ｍｌ）で、次に飽和水性重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例４Ａ，工程１，１４０ｍｇ）を生じ、それを、更に精製することなく、実施例４Ａの製造の工程２に用いた。
工程２：ＴＢＡＦ（０．５４ｍｌ ０．５４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例４Ａ，工程１，１４０ｍｇ）の溶液に滴下し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（２ｍｌ，ジオキサン中の４Ｍ）を、その混合物に加え、室温で更に３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilson カラム、１０→７０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮで１４分間溶離する）によって精製して、標題生成物（６０．４ｍｇ，収率：２３％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300Mz) δ 8.09 (d, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.67 (d, 2 H) 7.59 (d, 1H) 7.49 (d, 2H) 7.43 (t, 1H) 7.26-7.36 (m, 7 H) 7.20 (d, 1H) 7.14 (d, 1H) 6.90-6.96 (m, 1H) 6.73 (d, 1H) 5.28 (bs, 1 H) 5.19 (d, 1H) 4.31 (t, 1H) 4.05 (t, 1H) 3.53-3.76 (m, 4H) 2.96-3.21 (m, 4H) 2,38-2.69 (m, 5H) 2.0-2.14 (m, 2H) 1.90 (d, 1H) 1.53-1.68 (m, 1H) 0.98-1.23 (m, 6H) 0.81-0.91 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
工程１：（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，２２５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−（ビス（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３１，４００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１４６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌフラスコ中に入れ、窒素でフラッシした。ＤＣＭ（３ｍｌ）を加え、その溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈し、そして重硫酸ナトリウム（１Ｎ，３５ｍｌ）で、次に重炭酸ナトリウム（飽和水性、４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリル）エチル）（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例５，工程１，２５２ｍｇ）を生じ、それを、更に精製することなく、実施例５の製造の工程２に用いた。
工程２：ＴＢＡＦ溶液（０．７６ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリル）エチル）（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例５，工程１，２５２ｍｇ）の溶液に滴下し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（２ｍｌ，ジオキサン中の４Ｍ）を、その混合物に加え、室温で更に３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機層を、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilson カラム、１０→７０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮで１４分間溶離する）によって精製して、標題生成物（１５０．２ｍｇ，収率：４０％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300Mz) δ 8.10 (s, 2H) 7.97 (d, 1H) 7.67 (d, 2 H) 7.59 (d, 1H) 7.49 (d, 2H) 7.43 (t, 1H) 7.24-7.37 (m, 7H) 7.19 (d, 1H) 7.15(d, 1H) 6.93-6.99 (m, 1H) 6.75 (d, 2H) 5.20 (d, 1H) 5.05 (bs, 1H) 4.28-4.33 (m, 1H) 4.02-4.12 (m, 1H) 3.72-3.79 (m, 1H) 3.54-3.69 (m, 5H) 2.98-3.18 (m, 5H) 2.40-2.68 (m, 4H) 1.84-2.16 (m, 3H) 1.56-1.68 (m, 1H) 0.98-1.18 (m, 2H) 0.78-0.93 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドおよび４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドのギ酸塩のジアステレオマー混合物
Figure 0005886855
工程１：（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体４０，５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｒ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドのジアステレオマー混合物（中間体３９，１２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌバイアル中に入れ、窒素でフラッシした。ＤＣＭ（２．８ｍｌ）を加え、その溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして１Ｎ水性重硫酸ナトリウムで、次に飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例６，工程１，１８０ｍｇ）を生じ、それを、更に精製することなく、実施例６の製造の工程２に用いた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＴＡＳＦ溶液（０．４３ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ，ＤＭＦ中の１Ｍ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ−（４−（（２Ｒ）−４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例６，工程１，１８０ｍｇ）の溶液に滴下し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１ｖ／ｖ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilson カラム、４０→６０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮで５分間溶離する）によって精製して、標題生成物（４８．０ｍｇ，収率：３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (d, 1 H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 7.60 - 7.55 (m, 1 H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1 H), 7.37 - 7.26 (m, 8 H), 7.21 - 7.12 (m, 2 H), 6.93 - 6.88 (m, 1 H), 6.77 - 6.71 (m, 3 H), 5.21 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.41 - 4.20 (m, 4 H), 4.05 - 3.85 (m, 3 H), 3.77 - 3.70 (m, 1 H), 3.60 - 3.55 (m, 2 H), 2.66 - 2.53 (m, 8 H), 2.45 - 2.42 (m, 5 H), 2.00 - 1.85 (m, 2 H), 1.75 (m, 1 H), 1.15 - 0.99 (m, 3 H), 0.90 - 0.81 (m, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
２，２’−（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（二水素ホスフェート）塩酸塩
Figure 0005886855
ジ−tert−ブチル２，２’−（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスフェート（中間体４６，２５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の溶液を、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中の４Ｍ，０．９２ｍｌ，３．６８ｍｍｏｌ）で処理した。白色沈澱を認め、その混合物を激しく４５分間撹拌させた。標題化合物を濾過によって集めた（１８５ｍｇ，収率：８９％）。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.41 (br. s., 2 H) 1.54 - 1.71 (m, 1 H) 1.91 - 2.09 (m, 1 H) 2.31 (br. s., 3 H) 3.29 (br. s., 1 H) 3.36 - 3.51 (m, 4 H) 3.53 - 3.66 (m, 5 H) 3.70 - 3.83 (m, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 1 H) 4.35 (br. s., 4 H) 4.56 (d, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 4 H) 7.32 - 7.41 (m, 5 H) 7.42 - 7.52 (m, 3 H) 7.58 (d, 2 H) 7.68 (d, 1 H) 7.96 (d, 2 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.35 (d, 1 H)。
31P NMR (121 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.05 (t, 2 P)
31P NMR (121 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.05 (s, 2 P) (デカップリング)
旋光度：
濃度：０．２ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＭｅＯＨ
［α］＝＋３。
実施例８
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート塩酸塩
Figure 0005886855
ＤＣＭ（３．１７ｍｌ）中のジ−tert−ブチル２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチルホスフェート（中間体５５，１４７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中の４Ｍ，０．６０ｍｌ）で処理した。添加を終えた時点で、白色沈澱を認めた。その混合物を、１時間後にＭｅＯＨで希釈し、そして揮発物を減圧下で蒸発させて、ゴム状残留物を生じた。その物質を、ＭｅＯＨ中に溶解させ、約２０ｍｌのＤＣＭで希釈して、白色沈澱を生じた。その混合物を減圧下で濃縮して、白色固体を与えた。その物質を、１０〜１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で摩砕し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（１０８ｍｇ，９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.34 (t, 5 H) 1.46 - 1.66 (m, 1 H) 1.87 - 2.05 (m, 1 H) 2.07 - 2.38 (m, 3 H) 3.12 - 3.40 (m, 8 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 3.70 - 3.84 (m, 1 H) 4.04 - 4.21 (m, 1 H) 4.23 - 4.37 (m, 2 H) 4.46 - 4.59 (m, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 2 H) 7.21 (d, 4 H) 7.30 - 7.52 (m, 9 H) 7.58 - 7.73 (m, 1 H) 7.92 (d, 2 H) 8.04 - 8.16 (m, 1 H) 8.27 - 8.40 (m, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０３７［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例９
２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェート塩酸塩
Figure 0005886855
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のジ−tert−ブチル２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチルホスフェート（中間体５６，１４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中の４Ｍ，０．６ｍｌ）で処理した。添加を終えた時点で、白色沈澱を認めた。その混合物を、１時間後にＭｅＯＨで希釈し、そして揮発物を減圧下で蒸発させて、ゴム状残留物を生じた。その物質を、ＭｅＯＨ中に溶解させ、約２０ｍｌのＤＣＭで希釈して、白色沈澱を生じた。その混合物を、減圧下で濃縮して、白色固体を与えた。その物質を、１０〜１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で摩砕し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（１２０ｍｇ，収率：９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.07 - 1.39 (m, 4 H) 1.83 - 2.00 (m, 1 H) 2.08 - 2.38 (m, 3 H) 2.99 - 3.38 (m, 8 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 3.57 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.90 (m, 1 H) 4.03 - 4.19 (m, 1 H) 4.19 - 4.36 (m, 2 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 6.92 - 7.09 (m, 2 H) 7.10 - 7.52 (m, 13 H) 7.59 - 7.71 (m, 1 H) 7.77 - 7.94 (m, 2 H) 8.02 - 8.17 (m, 1 H) 8.28 - 8.41 (m, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０２３［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例１０
２−（４−（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エチル二水素ホスフェート
Figure 0005886855
ジ−tert−ブチル２−（４−（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エチルホスフェート（中間体６２，４１４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中に溶解させ、室温においてＨＣｌ溶液（ジオキサン中の４Ｍ，４．０ｍｌ，１５．８４ｍｍｏｌ）で処理して、濁った溶液を与えた。その反応混合物を減圧下で濃縮して、油状残留物を与え、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilson カラム、５％ＭｅＣＮを含む１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ中の２０→９５％ＭｅＣＮで１５分間にわたって溶離する）によって精製した。集めた画分を濃縮し、水で洗浄し、濾過して、ＮＨ４ＯＡｃを除去し且つ標題化合物（１２０ｍｇ，収率：３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.28 (d, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) 7.78 (d, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 5 H) 7.24 - 7.34 (m, 5 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 6.83 (d, 3 H) 4.44 (d, 1 H) 4.01 - 4.15 (m, 3 H) 3.83 (d, 1 H) 3.66 (d, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 7 H) 2.63 - 2.79 (m, 3 H) 2.41 - 2.63 (m, 5 H) 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 1.69 - 1.85 (m, 2 H) 1.10 - 1.35 (m, 3 H) 0.98 (dd, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
工程１：４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３０，０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌバイアル中に入れ、窒素でフラッシした。ＤＣＭ（３．０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２８，０．１７８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、その溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして重硫酸ナトリウム（１Ｎ，水性）で、次に重炭酸ナトリウム（飽和水性）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１１，工程１，０．２６ｇ）を与え、それを、更に精製することなく、実施例１１の製造の工程２に用いた。
工程２：ＴＡＳＦ溶液（０．４０ｍｌ．０．４０ｍｍｏｌ，ＤＭＦ中の１．０Ｍ）を、ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中のＮ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１１，工程１，０．２６ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例１１，工程２，０．２５ｇ）を生じ、それを、更に精製することなく、実施例１１の製造の工程３に用いた。
工程３：ＨＣｌ溶液（１．００ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４．０Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例１１，工程２，０．２１ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を与え、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilson カラム、３０→５０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮで１０分間溶離する）によって精製して、標題化合物（０．１ｇ，収率：３工程について５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.71 - 7.67 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 4 H),7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.20 - 7.17 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.78 - 6.72 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.32- 3.16 (m, 5H), 2.67 - 2.54 (m, 5H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３０，０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌバイアル中に入れ、窒素でフラッシした。ＤＣＭ（３．０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２５，０．１８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、その溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして重硫酸ナトリウム（１Ｎ，水性）で、次に重炭酸ナトリウム（飽和水性）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１２，工程１，０．３１ｇ）を与え、それを、更に精製することなく、実施例１２の製造の工程２に用いた。
工程２：ＴＡＳＦ溶液（０．４６ｍｌ．０．４６ｍｍｏｌ，ＤＭＦ中の１Ｍ）を、ＤＭＦ（１．９ｍｌ）中のＮ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）（エチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１２，工程１，０．３０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例１２，工程２，０．２８ｇ）を生じ、それを、更に精製することなく、実施例１２の製造の工程３に用いた。
工程３：ＨＣｌ溶液（１．１５ｍｌ，４．６０ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１．２ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例１２，工程２，０．２４４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を与え、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilson カラム、３０→５０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮで１０分間溶離する）によって精製して、標題化合物（０．１２ｇ，収率：３工程について５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.71 - 7.67 (m, 3H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 4 H),7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.21 - 7.17 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.74 - 6.68 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 1H) 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.32- 3.19 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 7H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 2H), 0.93 (t, 3 H), 0.82 - 0.73 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
工程１：４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３０，０．１５０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１１０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌバイアル中に入れ、窒素でフラッシした。ＤＣＭ（４．０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１．６ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２２，０．２４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、その溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして重硫酸ナトリウム（１Ｎ，水性）で、次に重炭酸ナトリウム（飽和水性）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１３，工程１，０．４０ｇ）を与え、それを、更に精製することなく、実施例１３の製造の工程２に用いた。
工程２：ＴＡＳＦ溶液（０．５８ｍｌ．０．５８ｍｍｏｌ，ＤＭＦ中の１．０Ｍ）を、ＤＭＦ（２．３ｍｌ）中のＮ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１３，工程２，０．３９ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、濾過後、真空下で乾燥させて、４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例１３，工程２，０．４１ｇ）を生じ、それを、更に精製することなく、実施例１３の製造の工程３に用いた。
工程３：ＨＣｌ溶液（１．４５ｍｌ，５．８０ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４．０Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例１３，工程２，０．４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilson カラム、３０→４５％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮで１０分間溶離する）によって精製して、標題化合物（０．１６ｇ，収率：３工程について４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.72 - 7.68 (m, 3H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 4 H), 7.31 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.18 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.74 (d, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.34- 3.21 (m, 4H), 2.69 - 2.54 (m, 7H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 5H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 3H), 0.83 - 0.74 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
（Ｓ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体７０，１３７．４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６９，１９０．３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８１．０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３４．５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌフラスコ中に入れ、窒素でフラッシした。ＤＣＭ（６．５ｍｌ）を加え、その溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ水性重硫酸ナトリウム（３５ｍｌ）で、次に飽和水性重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中の０→１０％ＭｅＯＨで溶離する）によって精製した。清浄な画分を一緒にし、真空下で蒸発させ、そして４０℃真空オーブン中で一晩乾燥させて、標題生成物を実質的に分離した異性体（１２９．３ｍｇ，収率：４１．５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.90 (m, 1 H) 0.95 - 1.15 (m, 2 H) 1.65 (m, 1 H) 1.88 (m, 2 H) 2.60 - 2.71 (m, 1 H) 3.45 - 3.61 (m, 4 H) 3.66 (m, 1 H) 3.82 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.30 (dd, 1 H) 5.21 (d, 1 H) 6.79 (d, 2 H) 6.91 (m, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 7 H) 7.42 (t, 1 H) 7.48 (d, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.67 (d, 2 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.13 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝−１２８。
実施例１５
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（３４．１ｍｇ，収率：５９％）は、実施例１６の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体７６，６４．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、０→１００％ＤＣＭ／［１０％のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／９０％ＤＣＭ］で溶離する）によって更に精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 1.17 (m, 4 H) 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 1.84 - 2.02 (m, 2 H) 2.57 - 2.69 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 5 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 4.27 - 4.33 (m, 1 H) 5.19 - 5.23 (m, 1 H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 6.80 - 6.88 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 8 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 (d, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.66 (d, 2 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H) 8.08 - 8.13 (m, 1 H)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
［α］＝−９。
実施例１６
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体７５，３２９．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、窒素下の１００ｍｌフラスコ中に入れ、ＴＢＡＦ（１０．０ｍｌ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で３５分間撹拌し、その時に、揮発物を減圧下で除去した。その濃縮物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ水性ＮａＨＳＯ４（１００ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）で洗浄後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって精製後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０→９０％ＤＣＭ／［１０％のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３／９０％ＤＣＭ］で溶離する）によって更に精製して、標題生成物（２２８ｍｇ，収率：７８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (br. s., 1 H) 1.01 (d, 2 H) 1.56 - 1.72 (m, 1 H) 1.88 (m, 2 H) 1.94 - 2.09 (m, 1 H) 3.36 (d, 2 H) 3.45 - 3.59 (m, 4 H) 3.64 (m, 1 H) 3.75 - 3.87 (m, 1 H) 4.07 - 4.21 (m, 1 H) 4.30 (dd, 1 H) 5.20 (d, 1 H) 6.78 (d, 2 H) 7.05 (d, 1 H) 7.10 - 7.25 (m, 4 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H) 7.38 - 7.52 (m, 3 H) 7.58 (d, 1 H) 7.67 (d, Hz, 2 H) 7.75 - 7.84 (m, 1 H) 8.38 (d, 1 H) 8.50 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドおよび４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドのジアステレオマー混合物
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸および（Ｓ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸の塩酸塩（中間体８３，６７．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６９，８１．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８．１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５９．０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中で一緒にし且つ密封した。その管を、窒素でパージし、そしてＤＣＭ（３．０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌後、水（５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、最初に０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで、次に０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製した。生成物に該当する画分を集め、蒸発乾固して、ゴム状残留物を生じた。その物質を、微量のＤＣＭ中に溶解させ、ジエチルエーテルを加えて、沈澱を生じた。そのスラリーを、減圧下で蒸発させて、標題生成物（６０．４ｍｇ，収率：４４％）をジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 1.05 (qd, 1 H), 1.30 - 1.45 (m, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 1 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 1.95 - 2.12 (m, 2 H), 2.19 - 2.45 (m, 6 H), 2.62 (td, 1 H), 2.75 (td, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.53 - 3.65 (m, 4 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 3.83 - 3.91 (m, 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 6.67 - 6.74 (m, 1 H), 6.78 (d, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 6 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 4 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 8.03 (dd, 1 H), 8.33 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（１９．８ｍｇ，収率：２０％）は、実施例１４の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸塩酸塩（中間体８４，４４．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６９，５４．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって精製後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，４ｇシリカゲルカラム、最初に０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次に０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって更に精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.98 - 1.11 (m, 1 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.61 (br. s., 1 H), 1.81 - 2.05 (m, 3 H), 2.21 - 2.37 (m, 1 H), 2.49 - 2.87 (m, 6 H), 3.14 (d, 2 H), 3.66 - 3.98 (m, 7 H), 4.07 (br. s., 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 3 H), 7.02 (d, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 6 H), 7.35 - 7.51 (m, 6 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 8.06 (dd, 1 H), 8.36 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
４−（４−（（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（１０．７ｍｇ，収率：１１％）は、実施例１４の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。（Ｓ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（シアノ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸ＨＣｌ塩（中間体８５，４９．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６９，５８．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって精製後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、最初に０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次に０→３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって更に精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 1.04 (qd, 1 H), 1.30 - 1.45 (m, 3 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 2.21 - 2.47 (m, 6 H), 2.63 (td, 1 H), 2.76 (td, 1 H), 3.11 (d, 2 H), 3.53 - 3.66 (m, 4 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 3.84 - 3.92 (m, 1 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.78 (d, 2 H), 7.06 (d, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 6 H), 7.34 - 7.52 (m, 6 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 8.03 (dd, 1 H), 8.34 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体８９，１００ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（３．５ｍｌ，３．４６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）の溶液を、室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に入れた。有機層を、逐次、５０ｍｌの水（５０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＤＣＭ／［ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア］で１９分間にわたって溶離後、０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって精製して、標題生成物（４３．０ｍｇ，収率：４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.68 - 1.28 (m, 11 H) 1.43 - 1.77 (m, 2 H) 1.79 - 2.04 (m, 2 H) 2.04 - 2.74 (m, 13 H) 2.86 - 3.07 (m, 2 H) 3.18 - 3.32 (m, 1 H) 3.35 - 3.89 (m, 6 H) 4.39 (d, 1 H) 6.60 (d, 4 H) 7.03 - 7.39 (m, 12 H) 7.50 (d, 1 H) 7.66 (d, 2 H) 7.86 - 8.03 (m, 1 H) 8.16 (br. s., 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
Figure 0005886855
標題生成物（５０ｍｇ，収率：５５％）は、実施例１６の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体９３，１００ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＤＣＭ／［ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア］で１９分間にわたって溶離後、０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する）によって精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.85 - 1.30 (m, 10 H) 1.46 - 1.76 (m, 2 H) 1.78 - 2.02 (m, 2 H) 2.07 - 2.78 (m, 14 H) 2.86 - 3.11 (m, 2 H) 3.28 - 3.57 (m, 5 H) 3.68 (d, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.38 (d, 1 H) 6.35 - 6.77 (m, 4 H) 6.97 - 7.40 (m, 12 H) 7.50 (dd, 1 H) 7.66 (d, 2 H) 7.91 (d, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
ＴＢＡＦ溶液（１１５μｌ，０．１１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を、ＴＨＦ（４２０μｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体１００，７７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ，３９．９μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機相を、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、逆相ＨＰＬＣ（Gilsonカラム、１５→７０％Ｈ２Ｏ／１％ギ酸含有ＭｅＣＮで１４分間溶離する）によって精製して、標題生成物（３１．０ｍｇ，収率：５２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.88 - 1.09 (m, 2 H) 1.10 - 1.35 (m, 3 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 1.91 - 2.20 (m, 5 H) 2.43 - 2.64 (m, 3 H) 2.68 - 2.85 (m, 3 H) 3.24 (dd, 2 H) 3.44 - 3.65 (m, 5 H) 3.70 (d, 1 H) 3.88 (d, 2 H) 4.06 (br. s., 1 H) 4.44 (d, 1 H) 6.81 - 6.90 (m, 3 H) 7.14 - 7.28 (m, 4 H) 7.28 - 7.48 (m, 9 H) 7.62 (d, 1 H) 7.73 (d, 2 H) 8.03 (d, 1 H) 8.29 (s, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：メタノール
［α］＝＋４。
実施例２３
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
標題生成物（３７ｍｇ，収率：６２％）は、実施例２２の合成について記載のものと同様の手順を用いて製造した。４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体１０１，７７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた。得られた生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Gilson、１５→７０％Ｈ２Ｏ／１％ギ酸含有ＭｅＣＮで１４分間溶離する）によって精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.87 - 1.05 (m, 1 H) 1.08 - 1.33 (m, 2 H) 1.81 (dd, 2 H) 1.90 - 2.16 (m, 3 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.42 - 2.66 (m, 4 H) 2.69 - 2.81 (m, 1 H) 2.93 (d, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.47 - 3.65 (m, 4 H) 3.71 (d, 1 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 4.08 (dd, 1 H) 4.44 (d, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 3 H) 7.14 - 7.28 (m, 4 H) 7.29 - 7.47 (m, 8 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.72 (d, 2 H) 8.02 (dd, 1 H) 8.29 (d, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：
濃度：０．１ｇ／ｄＬ
ランプ：ナトリウム
波長：５８９ｎｍ
温度：２０℃
路長：１０ｃｍ
セル容量：１ｍｌ
溶媒：メタノール
［α］＝＋１０。
実施例２４
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
工程１：ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１３，１８３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、逐次的に、ＤＭＡＰ（１２５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１０５，２８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２７ｇシリカゲルカラム、０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）によって精製して、４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例２４，工程１，１５３ｍｇ）を生じ、それを、更に精製することなく、実施例２４の製造の工程２に用いた。
工程２：ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（実施例２４，工程１，１３５ｍｇ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．５４ｍｌ，０．５４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、その時に、ＨＣｌ（２ｍｌ，ジオキサン中の４Ｎ）を加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilsonカラム、１０→７０％の０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／水で溶離する）によって精製して、標題生成物（９２ｍｇ，収率：２７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300Mz) 8.18 (s, 1H) 8.01 (d, 1H) 7.68 (d, 2 H) 7.58 (d, 1H) 7.49 (d, 2H) 7.43 (t, 1H) 7.27-7.37 (m, 5H) 7.20-7.26 (m, 2H) 7.12-7.18 (m, 2H) 6.99 (d, 1H) 6.84 (d, 2H) 4.30 (d, 1H) 4.12-4.23 (m, 2H) 3.80-4.06 (m, 9H) 3.62-3.75 (m, 2H) 3.55-3.61 (m, 1H) 3.44-3.64 (m, 2H) 3.25-3.42 (m, 2H) 1.83-1.93 (m, 1H) 1.64-1.74 (m, 1H) 0.99-1.36 (m, 3H) 0.83-0.92 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0005886855
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体１１０，１３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で２時間加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilsonカラム、５→７０％の０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／水で溶離する）によって精製して、４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩を得た。そのトリフルオロ酢酸塩を、ジオキサン中に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ）で処理し、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。揮発物の減圧下での蒸発は、標題生成物（７２ｍｇ，収率：７０％）を生じた。
1H NMR (DMSO-d6, 300Mz) 8.17 (d, 1H) 8.01 (d, 1H) 7.68 (d, 2 H) 7.59 (d, 1H) 7.49 (d, 2H) 7.43 (t, 1 H) 7.28-7.37 (m, 5 H) 7.19-7.26 (m, 2 H) 7.13-7.18 (m, 2H) 6.98 (d, 1H) 6.84 (d, 2 H) 4.30 (d, 1 H) 4.09-4.22(m, 2 H) 3.52-4.08(m, 12 H) 3.07-3.44 (m, 4 H) 1.81-1.93 (m, 1H) 1.64-1.74 (m, 1H) 0.98-1.36 (m, 3H) 0.79-0.92 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド、単一ジアステレオマー
Figure 0005886855
ジオキサン（２．０２７ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド単一ジアステレオマー（中間体１１７，１９９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ，０．４３０ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｅｔ３Ｎ（２ｍｌ）で中和し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０．１％ＮＨ３で溶離する）によって精製して、標題生成物を実質的に分離したジアステレオマー（０．０６ｇ，３０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 8.06 (d, 1 H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 12 H), 6.82 - 6.76 (m, 3H), 6.46 (d, 1H), 4.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (m, 1 H), 3.17 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.83 (d, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 4H), 1.12 (t, 6H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
ジ−tert−ブチル（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）−フェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）メチルホスフェート
Figure 0005886855
３ｍｌのＤＣＭ中の（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジ−tert−ブトキシホスホノオキシメトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１１８，７３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６９，６９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄した。集めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで１４分間溶離する）によって精製して、標題生成物（５８ｍｇ，収率：４３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
tert−ブチル（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）−フェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）メチル水素ホスフェート
Figure 0005886855
ニトロロトリメタノール（５．２７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１．８ｍｌ）および０．６ｍｌのｐＨ７．２緩衝液（Gibco, Dulbecco’s Phosphate Buffered 生理食塩水１Ｘ）中のジ−tert−ブチル（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）メチルホスフェート（実施例２７，５８．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。揮発物の減圧下での蒸発は、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilsonカラム、３０→５０％の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ含有Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮで５分間溶離する）によって精製して、標題生成物（０．０１７ｇ，収率：１９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.97 - 1.08 (m, 3 H) 1.14 - 1.21 (m, 3 H) 1.34 (s, 12 H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H) 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 1.95 - 2.15 (m, 1 H) 2.42 - 2.72 (m, 9 H) 3.57 - 3.66 (m, 5 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 4.93 - 5.03 (m, 1 H) 6.66 - 6.75 (m, 2 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 7.00 - 7.16 (m, 3 H) 7.18 - 7.35 (m, 9 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 7.85 - 7.97 (m, 1 H) 8.11 - 8.24 (m, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルジエチルホスフェート塩酸塩
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジエトキシホスホリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１２０，３７１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６９，３６８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８５ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（５ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。その混合物を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、シリカゲル上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１９分間にわたって溶離後、０→１０％の２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２４分間にわたって溶離する）による精製は、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣにより、次の条件にしたがって更に精製した。
カラム：Atlantis Ｔ３，ＯＢＤ
カラム寸法：３０ｘ１００ｍｍ，５μ
移動相Ａ ０．１％ＴＦＡ含有水、ｐＨ２
移動相Ｂ １００％アセトニトリル
流速（ｍｌ／分）：６０ｍｌ／分
勾配：Ａ→Ｂ（１０分で６０〜８０％）
類似の画分を減圧下で濃縮した。その濃縮物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．５ｍｌ）で処理した。揮発物の蒸発は、標題化合物（６０ｍｇ，収率：８％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm 0.60 - 0.85 (m, 2 H) 0.90 - 1.14 (m, 9 H) 1.32 - 1.44 (m, 1 H) 1.59 (br. s., 1 H) 1.70 - 2.46 (m, 4 H) 2.65 - 3.20 (m, 7 H) 3.21 - 3.48 (m, 4 H) 3.50 - 3.73 (m, 1 H) 3.75 - 4.33 (m, 8 H) 6.81 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.67 (m, 15 H) 7.90 (br. s., 3 H) 8.28 (br. s., 1 H)。
31P NMR (121 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm -2.73 (s, 1 P)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０９２［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例３０
（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルメチル水素ホスフェート塩酸塩
Figure 0005886855
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメトキシホスホリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１２２，５７．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６９，６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４１．６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（２ｍｌ）の混合物を、室温で４日間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして濃縮物を、逆相ＨＰＬＣにより、次の条件にしたがって精製した。
カラム：Xbridge Sunfire
カラム寸法：１９ｘ１００ｍｍ，５μ
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ含有水、ｐＨ２
移動相Ｂ：１００％アセトニトリル
流速（ｍｌ／分）：２０ｍｌ／分
勾配：Ａ→Ｂ（１０分で４０〜６０％）
類似の画分を一緒にし、揮発物を減圧下で除去した。残った残留物を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ，０．５ｍｌ）で処理し、ＭｅＯＨで希釈後、揮発物を減圧下で除去して、標題化合物（３４．０ｍｇ，収率：３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.37 (br. s., 2 H) 1.66 (br. s, 1 H) 1.86 - 2.40 (m, 4 H) 1.86 - 2.40 (m, 4 H) 3.04 (br. s, 5 H) 3.30 - 3.82 (m, 12 H) 3.87 - 4.25 (m, 3 H) 5.22 (br. s., 1 H) 6.99 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.22 (m, 4 H) 7.23 - 7.71 (m, 11 H) 7.85 (br. s., 2 H) 8.02 (br. s., 1 H) 8.26 (s, 1 H)。
31P NMR (121 MHz, METHANOL-d4) δ ppm -0.37 (s, 1 P)
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １０５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
ジ−tert−ブチル（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）メチルホスフェート
Figure 0005886855
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジ−tert−ブトキシホスホノオキシメトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（中間体１１８，５５．５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体８８，５５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄した。集めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで１４分間溶離する）によって精製して、標題生成物（３０ｍｇ，２７％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １２６３［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例３２
tert−ブチル（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）メチル水素ホスフェート
Figure 0005886855
実施例２８について記載のものと同様の、ジ−tert−ブチル（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）メチルホスフェート（実施例３１，１１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を出発物質として利用する手順にしたがった後、逆相ＨＰＬＣ（Gilsonカラム、１５→５０％の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ含有Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮで４分間溶離する）によって精製して、標題生成物（０．０２７ｇ，収率：２７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.80 - 0.92 (m, 6 H) 0.95 - 1.06 (m, 5 H) 1.25 (s, 9 H) 1.52 - 1.87 (m, 4 H) 1.98 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 2.41 - 2.83 (m, 12 H) 2.85 - 2.99 (m, 2 H) 3.24 - 3.38 (m, 2 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 3.85 - 4.00 (m, 1 H) 4.90 - 5.04 (m, 2 H) 6.57 - 6.75 (m, 3 H) 6.99 - 7.48 (m, 14 H) 7.59 - 7.71 (m, 2 H) 7.86 - 7.99 (m, 1 H) 8.13 - 8.25 (m, 1 H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １２０８［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例３３
４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩
Figure 0005886855
ＨＣｌ溶液（０．８０ｍｌ，３．２１ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（中間体１３１，０．１７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を与え、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilsonカラム、２０→５０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＡＣＮで１０分間溶離する）によって精製して、標題化合物（０．１０ｇ，収率：６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 7.70 - 7.67 (m, 3H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 8 H), 7.22 - 7.18 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.73 (d, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 4.00 (m, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 6H), 3.33- 3.20 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 4H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2 H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（２−（メチルアミノ）アセトアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0005886855
ＨＣｌ溶液（０．４２ｍｌ，１．６７ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１．３ｍｌ）中の２−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル（メチル）カルバミン酸 tert−ブチル（中間体１３２，９４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を与え、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilsonカラム、２０→５０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＡＣＮで１０分間溶離する）によって精製して、固体を得た。その固体を、ＭｅＯＨ中に溶解させ、そして混合物を、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（２Ｎ）溶液で処理した。揮発物の減圧下での蒸発は、標題化合物（５６ｍｇ，収率：６１％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 3 H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 - 6.83 (m, 2H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 6H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 3.17 - 2.90 (m, 5H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 4 H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
４−（４−（（Ｒ）−（２−アミノアセトアミド）（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0005886855
工程１：ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．２ｍｌ）中の４−（４−（（Ｒ）−アミノ（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドギ酸塩（実施例３３，０．１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そしてＨ２Ｏ、１Ｎ水性ＮａＨＳＯ４および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸 tert−ブチル（実施例３５，工程１，０．１３ｇ）を与え、それを、更に精製することなく、実施例３５の製造の工程２に用いた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＨＣｌ溶液（０．６ｍｌ，２．２０ｍｍｏｌ，ジオキサン中の４．０Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１．７ｍｌ）中の２−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（１−（４−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸 tert−ブチル（実施例３５，工程１，０．１２３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を与え、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilsonカラム、２０→５０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＡＣＮで１０分間溶離する）によって精製して、固体を得た。その固体を、ＭｅＯＨ中に溶解させ、そして混合物を、ジエチルエーテル中の２ＮのＨＣｌで処理した。揮発物の減圧下での蒸発は、標題化合物（６４ｍｇ，収率：２工程について５４％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 3H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 3 H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 - 6.83 (m, 2H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 6H), 3.70 - 3.56 (m, 4H), 3.19 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1 H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.86 -1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.73 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １０１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0005886855
工程１：ＴＨＦ（１．４ｍｌ）中の（Ｒ）−エチル４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（中間体１３３，０．１１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）と、水（０．５ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）溶液を加え、その反応混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そして残留物を、真空オーブン中で一晩乾燥させて、（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートリチウム塩（実施例３６工程１，０．１２ｇ）を与え、それを、更に精製することなく、実施例３６の製造の工程２に用いた。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートリチウム塩（実施例３６，工程１，０．１０５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１７６ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌバイアル中に入れ、窒素でフラッシした。ＤＣＭ（４．５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−４−（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（中間体６９，０．１２７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、その溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして１Ｎ重硫酸ナトリウム（水性）で、次に飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（Gilsonカラム、３０→５０％Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸含有ＡＣＮで１０分間溶離する）によって精製して、固体を得た。その固体を、ＭｅＯＨ中に溶解させ、そして混合物を、ジエチルエーテル中の２ＮのＨＣｌで処理した。揮発物の減圧下での蒸発は、標題化合物（８５ｍｇ，収率：２工程について３５％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.89 - 7.87 (m, 2H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 4H), 7.31 - 7.29 (m, 5H), 7.25 - 7.22 (m, 3 H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, 1 H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 5H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 4H), 3.19 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.57 (m, 3 H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.80 -1.76 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 1.02 - 0.94 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８４［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005886855
     ｛式中、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＯＲ１ａおよび−Ｎ（Ｒ１ａ）２より選択され；
    Ｒ１ａは、各々の存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３より選択され、そしてＲ１が−ＯＲ１ａである場合、Ｒ１ａは、更に、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］２より選択され；
    Ｒ２は、−Ｎ（Ｏ）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３より選択され；
    Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、該Ｃ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
    Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、ここにおいて、該Ｃ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、５員または６員複素環式環を形成し、ここにおいて、
    （ｉ）該５員または６員複素環式環は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；そして
    （ii）該５員または６員複素環式環が、窒素を含有する場合、その窒素は、第三級アミンを形成するようにＲ４０＊で置換されていてよく；
    Ｒ４０＊は、Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２より選択され、ここにおいて、該Ｃ１−４アルキルは、一つまたはそれを超えるＲａで置換されていてよく；
    Ｒ４０は、各々存在において、−ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＣＨ２ＯＲ５ａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２および−ＯＰ（＝Ｏ）［ＯＣ（ＣＨ３）３］２より選択され；
    Ｒ５ａは、各々存在において、ＨおよびＣ１−３アルキルより選択され；
    Ｒ４０ａは、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；そして
    Ｒａは、ハロ、−ＯＲｍおよび−Ｎ（Ｒｍ）２より選択され；そして
    Ｒｍは、各々存在において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択される｝
    を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、−ＯＨであり；
    Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
    Ｒ３が、Ｃ１−２アルキルであり、ここにおいて、該Ｃ１−２アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
    Ｒ４が、Ｃ１−２アルキルであり、ここにおいて、該Ｃ１−２アルキルは、一つまたはそれを超えるＲ４０で置換されていてよく；
    Ｒ４０が、各々の存在において、−ＯＲ４０ａおよび−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２より選択され；そして
    Ｒ４０ａが、Ｈである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  3. 化合物が、次の立体化学：
    Figure 0005886855
     を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 化合物が、４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  5. 化合物が、２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（メチル）アミノ）エチル二水素ホスフェートである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  6. 化合物が、４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミドである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  7. 化合物が、２−（（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（Ｒ）−（４’−クロロビフェニル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）（エチル）アミノ）エチル二水素ホスフェートである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  8. 薬剤として用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  9. 温血動物の抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
  10. 膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（Follicular Lymphoma）（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（Mantle Cell Lymphoma）（ＭＣＬ）、外套部リンパ腫（Mantle Zone Lymphoma）（ＭＺＬ）、毛髪様細胞白血病（Hairy Cell Leukemia）（ＨＣＬ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（Peripheral T-Cell Lymphoma）（ＰＴＣＬ）の処置に用いるための、請求項９に記載の使用。
  11. 温血動物において抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用を生じさせるための、有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、医薬組成物。
  12. 温血動物の膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（Follicular Lymphoma、ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（Mantle Cell Lymphoma、ＭＣＬ）、外套部リンパ腫（Mantle Zone Lymphoma、ＭＺＬ）、毛髪様細胞白血病（Hairy Cell Leukemia、ＨＣＬ）、および末梢Ｔ細胞リンパ腫（Peripheral T-cell Lymphoma、ＰＴＣＬ）を処置するための請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 温血動物において抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用を生じる場合に用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  14. 温血動物の膀胱癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）であって、非扁平および扁平サブタイプを含めたもの、膵臓癌、前立腺癌、非ホジキン性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（Follicular Lymphoma、ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（Mantle Cell Lymphoma、ＭＣＬ）、外套部リンパ腫（Mantle Zone Lymphoma、ＭＺＬ）、毛髪様細胞白血病（Hairy Cell Leukemia、ＨＣＬ）、および末梢Ｔ細胞リンパ腫（Peripheral T-cell Lymphoma、ＰＴＣＬ）を処置する場合に用いるための、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. 医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  16. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
    （ｉ）式（１−ｆ）：
    Figure 0005886855
     を有するカルボン酸化合物を提供し；
    （ii）式（１−ｇ）：
    Figure 0005886855
     を有するスルホンアミド化合物を提供し；そして
    （iii）式（１−ｆ）のカルボン酸化合物と、式（１−ｇ）のスルホンアミド化合物とをカップリングさせること
    を含む方法。
  17. 式（２−ｇ）および式（２−ｈ）
    Figure 0005886855
     を有する化合物を製造する方法であって、式（３−ｃ）を有する化合物にエナンチオ選択的還元を行うことを含む方法。
JP2013522311A 2010-08-06 2011-08-05 Ｎ−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター Active JP5886855B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37164810P 2010-08-06 2010-08-06
US61/371,648 2010-08-06
US38417010P 2010-09-17 2010-09-17
US61/384,170 2010-09-17
PCT/GB2011/051484 WO2012017251A1 (en) 2010-08-06 2011-08-05 N-acylsulfonamide apoptosis promoters

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016024355A Division JP2016138109A (ja) 2010-08-06 2016-02-12 Ｎ−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013532718A JP2013532718A (ja) 2013-08-19
JP5886855B2 true JP5886855B2 (ja) 2016-03-16

Family

ID=44528349

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013522311A Active JP5886855B2 (ja) 2010-08-06 2011-08-05 Ｎ−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター
JP2016024355A Pending JP2016138109A (ja) 2010-08-06 2016-02-12 Ｎ−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016024355A Pending JP2016138109A (ja) 2010-08-06 2016-02-12 Ｎ−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター

Country Status (40)

Country Link
US (4) US20130310344A1 (ja)
EP (1) EP2601177B1 (ja)
JP (2) JP5886855B2 (ja)
KR (1) KR101840893B1 (ja)
CN (2) CN103153954B (ja)
AR (1) AR082573A1 (ja)
AU (2) AU2011287398C1 (ja)
BR (1) BR112013002914B1 (ja)
CA (1) CA2806190C (ja)
CL (2) CL2013000322A1 (ja)
CO (1) CO6670585A2 (ja)
CR (1) CR20130051A (ja)
CU (1) CU20130020A7 (ja)
CY (1) CY1120031T1 (ja)
DK (1) DK2601177T3 (ja)
EA (1) EA027788B1 (ja)
EC (1) ECSP13012426A (ja)
ES (1) ES2653936T3 (ja)
GT (1) GT201300034A (ja)
HK (1) HK1220967A1 (ja)
HR (1) HRP20171899T1 (ja)
HU (1) HUE035254T2 (ja)
IL (1) IL224218A (ja)
LT (1) LT2601177T (ja)
ME (1) ME02885B (ja)
MX (1) MX343043B (ja)
MY (1) MY165624A (ja)
NI (1) NI201300018A (ja)
NO (1) NO2601177T3 (ja)
NZ (1) NZ607794A (ja)
PL (1) PL2601177T3 (ja)
PT (1) PT2601177T (ja)
RS (1) RS56670B1 (ja)
SA (1) SA111320683B1 (ja)
SG (2) SG187178A1 (ja)
SI (1) SI2601177T1 (ja)
TW (1) TWI535712B (ja)
UA (1) UA110943C2 (ja)
UY (1) UY33547A (ja)
WO (1) WO2012017251A1 (ja)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI535712B (zh) * 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
CA2897055C (en) 2013-01-16 2021-04-20 The Regents Of The University Of Michigan Substituted 2-(trifluoromethylsulfonyl)phenylamino compounds and pharmaceutical compositions thereof as bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
AU2015211021B2 (en) 2014-01-28 2020-07-02 Buck Institute For Research On Aging Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
KR20170047397A (ko) 2014-09-10 2017-05-04 에피자임, 인코포레이티드 치환된 피페리딘 화합물
EP3689910A3 (en) 2014-09-23 2020-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Method of using anti-cd79b immunoconjugates
US11111259B2 (en) * 2015-12-18 2021-09-07 Unity Biotechnology, Inc. Acylsulfonamide derivatives for treating senescence-associated diseases and disorders
RU2020121147A (ru) 2016-03-28 2021-11-03 Пресидж Байосайенсиз, Инк. Фармацевтические комбинации для лечения злокачественной опухоли
JOP20190191A1 (ar) * 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
US20200354336A9 (en) 2017-08-11 2020-11-12 Unity Biotechnology, Inc. Treatment of Lung Diseases Using Pharmaceutical Agents that Eliminate Senescent Cells
US10588916B2 (en) 2017-10-31 2020-03-17 Unity Biotechnology, Inc. Technology to inhibit vascular changes that lead to vision loss in the eye
US10689416B2 (en) 2017-12-30 2020-06-23 Unity Biotechnology, Inc. Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer
JP2021510163A (ja) 2018-01-10 2021-04-15 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンズアミド化合物
BR112020022092A2 (pt) 2018-04-29 2021-02-02 Beigene, Ltd. compostos, método para tratar doenças apoptóticas desreguladas e composição farmacêutica
CN117866015A (zh) 2018-04-30 2024-04-12 联合生物科技公司 一种临床管理中使用的化合物及其用途
CA3056878C (en) 2018-04-30 2021-03-30 Unity Biotechnology Phospholidines that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
US10738042B2 (en) 2018-04-30 2020-08-11 Unity Biotechnology, Inc. Phosphonamidates that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
US10717722B2 (en) 2018-06-13 2020-07-21 Unity Biotechnology, Inc. Acyl sulfonamides that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
US11491168B2 (en) 2018-07-31 2022-11-08 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination of Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and chemotherapeutic agent and use thereof
TW202021575A (zh) * 2018-08-17 2020-06-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 樹枝狀體配製物
TWI831817B (zh) * 2018-08-17 2024-02-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之方法
WO2020041406A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
US20220073513A1 (en) 2018-12-29 2022-03-10 Newave Pharmaceutical Inc. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives and related compounds as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
WO2021066873A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Newave Pharmaceutical Inc. Condensed heterocycles as bcl-2 inhibitors
WO2021133817A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
CN111537654B (zh) * 2020-07-07 2020-11-10 上海亚盛医药科技有限公司 N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺化合物的hplc分析方法
BR112023000320A2 (pt) 2020-07-10 2023-01-31 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Derivado de sulfonilbenzamida e seu cojugado, método de preparação do mesmo e seu uso
JP2023538695A (ja) 2020-08-25 2023-09-08 上海森輝医薬有限公司 薬剤を担持する高分子及びその調製方法
CN117642157A (zh) 2021-03-19 2024-03-01 伊尔治疗学股份有限公司 具有((3-硝基苯基)磺酰基)乙酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物
CA3214042A1 (en) 2021-04-05 2022-10-13 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
WO2022226182A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
CN113248415B (zh) * 2021-05-26 2022-08-09 苏州正永生物医药有限公司 一种abt-737关键中间体的制备方法以及abt-737的制备方法
WO2024059200A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
KR20030013433A (ko) 2000-05-31 2003-02-14 아스트라제네카 아베 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
US6720338B2 (en) * 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AR031130A1 (es) * 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AU2006297853B2 (en) 2005-05-12 2010-08-19 AbbVie Global Enterprises Ltd. Apoptosis promoters
NZ566208A (en) * 2005-08-11 2010-09-30 Vertex Pharma 2-Thiazolamide derivatives as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
CN101535280B (zh) * 2006-11-15 2012-06-27 健泰科生物技术公司 芳基磺酰胺化合物
ES2525716T3 (es) * 2007-06-27 2014-12-29 Astrazeneca Ab Derivados de pirazinona y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares
WO2009036035A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Bcl-2 inhibitors
EP3666758A1 (en) * 2008-12-05 2020-06-17 AbbVie Inc. Process for the preparation of a sulfonamide derivative
DK2435432T6 (da) 2009-05-26 2023-12-18 Abbvie Ireland Unlimited Co Apoptose-inducerende midler til behandling af cancer og immune og autoimmune sygdomme
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI535712B (zh) * 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US9248140B2 (en) 2016-02-02
EA027788B1 (ru) 2017-09-29
CY1120031T1 (el) 2018-12-12
MX343043B (es) 2016-10-21
EP2601177A1 (en) 2013-06-12
MX2013001494A (es) 2013-03-18
IL224218A (en) 2016-07-31
LT2601177T (lt) 2017-12-27
CA2806190C (en) 2018-07-17
UA110943C2 (uk) 2016-03-10
GT201300034A (es) 2015-08-03
NZ607794A (en) 2015-03-27
AU2011287398A1 (en) 2013-03-07
UY33547A (es) 2012-03-30
CR20130051A (es) 2013-05-15
CU20130020A7 (es) 2013-07-31
US20150328239A1 (en) 2015-11-19
SG187178A1 (en) 2013-03-28
HUE035254T2 (en) 2018-05-02
US20120035134A1 (en) 2012-02-09
CA2806190A1 (en) 2012-02-09
TW201209049A (en) 2012-03-01
DK2601177T3 (en) 2018-01-02
BR112013002914A2 (pt) 2019-01-08
CO6670585A2 (es) 2013-05-15
AR082573A1 (es) 2012-12-19
CN105367482B (zh) 2017-12-12
RS56670B1 (sr) 2018-03-30
EP2601177B1 (en) 2017-10-18
ES2653936T3 (es) 2018-02-09
HK1220967A1 (zh) 2017-05-19
JP2016138109A (ja) 2016-08-04
KR20130137599A (ko) 2013-12-17
WO2012017251A1 (en) 2012-02-09
ME02885B (me) 2018-04-20
CN103153954A (zh) 2013-06-12
AU2011287398C1 (en) 2017-08-24
PL2601177T3 (pl) 2018-02-28
SA111320683B1 (ar) 2015-05-19
NO2601177T3 (ja) 2018-03-17
AU2011287398B2 (en) 2015-08-27
JP2013532718A (ja) 2013-08-19
EA201300211A1 (ru) 2013-08-30
US20160176906A1 (en) 2016-06-23
BR112013002914B1 (pt) 2021-06-15
US9018381B2 (en) 2015-04-28
CL2015002372A1 (es) 2016-02-05
NI201300018A (es) 2013-10-16
SI2601177T1 (en) 2018-01-31
AU2015210452A1 (en) 2015-09-03
ECSP13012426A (es) 2013-03-28
US20130310344A1 (en) 2013-11-21
CN103153954B (zh) 2015-11-25
CN105367482A (zh) 2016-03-02
TWI535712B (zh) 2016-06-01
CL2013000322A1 (es) 2013-04-19
PT2601177T (pt) 2017-12-18
HRP20171899T1 (hr) 2018-01-26
SG10201506194YA (en) 2015-09-29
MY165624A (en) 2018-04-18
KR101840893B1 (ko) 2018-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5886855B2 (ja) Ｎ−アシルスルホンアミドアポトーシスプロモーター
JP7372957B2 (ja) アミノピリミジンｓｓａｏ阻害剤
EP3328843B1 (en) 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
JP2022520061A (ja) 治療薬および治療方法
CA3152264A1 (en) Pyrazole compounds, formulations thereof, and a method for using the compounds and/or formulations
CN101720316A (zh) 新肽去甲酰基酶抑制剂化合物及其制备方法
CN115066423B (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
JP2010536927A (ja) 新種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤
EP4349828A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound, preparation method therefor and application thereof
WO2013144532A1 (en) 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
CA3039586A1 (en) 4,4a,5,7-tetrahydro-3h-furo[3,4-b]pyridinyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140728

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150310

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150312

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150610

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150814

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160113

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160212

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5886855

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250