JP2023538695A - 薬剤を担持する高分子及びその調製方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、薬剤を担持する高分子及びその調製方法に関する。具体的に、当該高分子は、薬剤及び薬物動態的修飾剤を担持する樹枝状ポリマーであり、特に、特定のリンカーにより薬剤を樹枝状ポリマーに連結することに関する。このような高分子は、薬剤の放出速度に対する調節に用いることができ、具体的には、リンカーの選択により行われる。

Description

本開示は医薬分野に属し、薬剤及び薬物動態的修飾剤を担持する樹枝状ポリマーに関し、特に、特定のリンカーにより薬剤を樹枝状ポリマーに連結することに関する。
現在、薬剤の研究開発が大幅に進んでいるが、依然として多くの薬剤は臨床試験段階でその物理的性質（例えば、溶解性）のために、適当な製剤に調製されて投与されることができず、或いは、投与後に発生された薬物濃度の高い期間による毒性効果及び低い治療指数のために失敗した。また、例えば、悪い吸収、低い生物学的利用能、悪い体内安定性、悪い標的性による全身的副作用、及び投与後にその体内での生物学的分布、代謝と腎又は肝クリアランスを制御できないことなど、他の欠陥を更に含む。薬剤の研究が絶えず進歩するにつれて、例えば、リポソーム、ミセルやポリマーミセル製剤における医薬品試薬の調製、及び医薬品試薬の親水性ポリマー主鎖への共有結合など、幾つかの新規の研究分野と幾つかの大きな潜在力を有する技術方法が現れてきて、薬剤の開発を促進している。これらの対策は薬物活性剤を可溶化することができ、場合によっては、生物学的利用能と標的性が改善されるが、薬物活性剤の放出には困難があり、薬物分子が標的器官に到達する前に、ベクターは速く分解されて薬物活性剤を放出してしまう場合がある。ベクターからの薬物活性剤の放出速度は可変な場合が多いため、薬剤は、体内又は標的器官において有効治療量に達することができない。
近年、樹枝状ポリマーは、バイオテクノロジーと薬物応用分野において顕著な進歩を遂げていることが発見された（Ｘｉａｎｇｙａｎｇ Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｃｈｉｎａ Ｍａｔｅｒ， ２０１８， ６１（１１）， １３８７-１４０３）。樹枝状ポリマーは、密集分岐構造を持つ特定の種類のポリマーで、コア分子から開始して絶えず外部へ繰り返して枝分けて成長して得られた構造が樹状のような高分子であり、即ち、コアは、枝分けによって一定の長さに成長した後に２つの枝に分け、このように、球状の木の茂みのように十分稠密に成長するまで繰り返して行い（Ｖ Ｇａｊｂｈｉｙｅｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２００９， ６１， ９８９-１００３）、その特徴としては、濃度が一般的なポリマーよりも高い官能基／単位分子の体積である。特に樹枝状ポリマーの独特な性質、例えば、その高分岐程度、多価、球状構造及び良く確定される分子量によって、それは、薬物送達用の新規のステントの希望を与えている。ここ十年間、生体適合性の樹枝状ポリマーの設計と合成、及び薬物送達を含むバイオサイエンスの多くの分野へのその応用についての研究も、ますます注目されてきた。
オーストラリアのＳｔａｒｐａｈｒｍａ社は、自社開発された樹枝状ポリリジンにより抗がん薬の担持と送達を行うことで、薬剤の薬理学的特性を向上させ、薬剤が適当な時に体の適当な部位に送達されることが確保され、この方法は「薬物送達」と呼ばれ、この技術はＤＥＰ（登録商標）という商標で市場に出た。そのうち、ＤＥＰ（登録商標）－ドセタキセル、ＤＥＰ（登録商標）－カバジタキセル及びＤＥＰ（登録商標）－イリノテカンは、同社が現在ＤＥＰ（登録商標）技術により開発に注力して臨床研究段階にある３つの抗がん薬であり、優れた開発見通しを示している。
ＣＮ１０３７９６６８４Ａは、二酸リンカーにより、特に、酸素、窒素又は硫黄原子により中断されたＣ１～Ｃ１０の飽和分岐鎖又は直鎖を含む二酸リンカーにより、薬剤を樹枝状ポリマーに連結する高分子を開示している。
本開示は、
ｉ）少なくとも２つの異なる末端基がその表面アミノ基に共有結合される、表面アミノ基を有する樹枝状ポリマーＤと、
ｉｉ）ヒドロキシ基、アミノ基又はスルフヒドリル基を含む薬学的活性剤又はその残基Ａである第１の末端基と、
ｉｉｉ）薬物動態的修飾剤である第２の末端基と、を含む高分子であって、
そのうち、上記第１の末端基は、リンカーである－Ｘ１－Ｌ－Ｘ２－により上記樹枝状ポリマーの表面アミノ基に共有結合され、Ｘ１はリンカーと薬学的活性剤又はその残基Ａとの連結基であり、Ｘ２はリンカーと樹枝状ポリマーＤとの連結基であり、Ｘ１とＸ２は何れも－Ｃ（Ｏ）－であり、ＬはＣ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、そのうち、上記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルキレン基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アシル基、スルフヒドリル基、チオエーテル基、スルフィニル基、スルホニル基、－ＮＲ１Ｒ２、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる、
高分子を提供する。
幾つかの実施形態において、ＬはＣ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、上記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、重水素、ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
そのうち、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ（Ｏ）Ｒ４から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は、任意選択的にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素ではない。
幾つかの実施形態において、上記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、そのうち、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ（Ｏ）Ｒ４から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は、任意選択的にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ４は水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、上記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、１つ又は複数の－ＮＲ１Ｒ２で置換され、そのうち、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ（Ｏ）Ｒ４から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は、任意選択的にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基とＣ１－６アルコキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、上記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は１つ又は複数の－ＮＲ１Ｒ２で置換され、そのうち、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基及びＣ（Ｏ）Ｒ４から選ばれ、Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立的に水素とＣ１－６アルキル基から選ばれ、且つＲ１、Ｒ２は同時に水素になることはない。
幾つかの実施形態において、上記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、Ｃ１－６直鎖又は分岐鎖アルキレン基である。
幾つかの実施形態において、リンカーである－Ｘ１－Ｌ－Ｘ２－において、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－であり、薬学的活性剤又はその残基Ａに連結され、Ｘ２は－Ｃ（Ｏ）－であり、樹枝状ポリマーＤの表面アミノ基に連結してアミド結合を形成する。
幾つかの実施形態において、薬学的活性剤又はその残基Ａはヒドロキシ基を含み、且つＸ１とエステル結合を形成する。
幾つかの具体的な実施形態において、上記高分子構造は、
Figure 2023538695000001
 から選ばれる。
幾つかの実施形態において、本開示に係るリンカーを選択することにより、所望の薬剤放出速度、例えば、速放又は徐放を提供することができる。
幾つかの実施形態において、高分子による薬学的活性剤の放出速度は、高分子の送達に依存しない場合より速く、少なくとも１倍速い可能性がある。幾つかの実施形態において、高分子による薬学的活性剤の放出速度は、高分子の送達に依存しない放出の速度より遅く、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍又は１０倍以上、１５倍以上、２０倍以上、３０倍以上遅い可能性がある。放出速度の低い高分子は、高分子を長時間、例えば、１週間から３ヶ月、１ヶ月から６ヶ月、６ヶ月以上の時間において徐放する薬剤に調製することに適する。速放は、０ ｈ～８ ｈ、特に０ ｈ～４ ｈ、特に０ ｈ～２ ｈ、更に特に５分間～６０分間において５０％を超える薬学的活性剤を放出することが好ましい。中程度の放出は、１時間～７２時間、特に２時間～４８時間において５０％を超える薬学的活性剤を放出することが好ましい。薬学的活性剤の放出速度は、適当なリンカーを選択することにより制御することができ、放出速度は薬物活性剤の特性にも依存する。幾つかの実施形態において、薬学的活性剤は、同じリンカーにより樹枝状ポリマーに連結される。別の幾つかの実施形態において、薬学的活性剤は、異なる放出速度で高分子から放出可能になるように、２種又は複数種のリンカーにより樹枝状ポリマーに連結される。
幾つかの実施形態において、上記第１の末端基と第２の末端基は、１：２～２：１の比率、特に、１：２、１：１、２：１で存在する。幾つかの実施形態において、上記高分子は、ブロッキング基、薬剤又は標的基である第３の末端基を含む。ブロッキング基は、アシル基であってもよい。幾つかの実施形態において、第１の末端基、第２の末端基及び第３の末端基の比率は、１：１：１～１：２：２、特に１：２：１である。幾つかの実施形態において、そのうちの末端基の少なくとも５０％は、第１の末端基又は第２の末端基の一方を含む。特定の実施形態において、薬物活性剤は、１４％、２５％、２７％、３０％、３９％、４４％又は４８％を超える表面アミノ基に結合される。幾つかの実施形態において、薬物動態的修飾剤は、１５％、２５％、３０％、３３％又は４６％を超える表面アミノ基に結合される。
本開示に記載される薬学的活性剤は、麻酔剤、制酸剤、抗体、抗感染症薬、生物製品、心血管薬、造影剤、利尿剤、補血剤、免疫阻害剤、ホルモンと類似体、栄養製品、眼科薬、疼痛治療剤、呼吸器薬、アジュバント、同化剤、抗関節炎薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、消炎剤、抗潰瘍病薬、行動修正薬、抗腫瘍薬、中枢神経系薬、避妊薬、糖尿病治療薬、生殖薬、成長促進剤、止血薬、免疫刺激剤、筋弛緩薬、肥満治療剤、骨粗しょう症薬、ペプチド、鎮静剤と精神安定薬、尿道酸性化剤又はビタミンから選ばれてもよい。
幾つかの実施形態において、薬物活性剤は、抗腫瘍薬、ステロイド、オピオイド鎮痛薬、呼吸器系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、高コレステロール血症薬、抗高血圧薬、抗菌薬、免疫抑制薬、抗生物質、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨ拮抗剤、抗ウィルス薬、抗レトロウイルス薬、エストロゲン受容体調節剤、ソマトスタチン類似体、抗炎症薬、ビタミンＤ２類似体、合成チロキシン、抗ヒスタミン剤、抗真菌剤又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、好ましくは抗腫瘍薬である。
幾つかの実施形態において、上記抗腫瘍薬は、タキサン系（例えば、タキソール、カバジタキセル及びドセタキセル）、カンプトセシン及びその類似体（例えば、イリノテカンとトポテカン）、ヌクレオシド系（例えば、ゲムシタビン、クラドリビン、フルダラビン、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、クロファラビン及びネララビン）、キナーゼ阻害剤（例えば、ダサチニブ（ｓｐｒｙｃｅｌ）、テムシロリムス（ｔｅｍｉｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ１１５２、ＰＩ－１０３、Ｒ－ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ、オロモウシン及びｐｕｒｖａｌａｎｏｌ Ａ）及びエポチロンＢ類似体（例えば、イクサベピロン）、アントラサイクリン系薬剤（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｅｓ）（例えば、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン及びバルルビシン）、エクテイナシジン誘導体（例えば、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｃｉｎ）、ルルビネクテジン（ｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ）、）プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）と他のトポイソメラーゼ阻害剤、インターカレーターとアルキル化剤、微小管阻害剤（例えば、エリブリン、ビンフルニン）など、又はそれらの薬物分子の構造改変体を含む。
幾つかの実施形態において、上記薬学的活性剤は、タキサン系薬剤、カンプトセシン誘導体、ヌクレオシド系薬剤、アントラサイクリン系薬剤、エクテイナシジン誘導体、プロテアソーム阻害剤、微小管阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＢＣＬ－ＸＬ阻害剤、選択的核輸出阻害剤、代謝拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、非ステロイドホルモン受容体拮抗剤及びステロイドから選ばれ、好ましくはタキサン系薬剤、カンプトセシン誘導体、ＢＣＬ－２阻害剤又はＢＣＬ－ＸＬ阻害剤である。
幾つかの実施形態において、上記薬学的活性剤は、ドセタキセル、イリノテカン、ゲムシタビン、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、ドキソルビシン、エピルビシン、トラベクテジン、ルルビネクテジン、ボルテゾミブ、エリブリン、セリネクサ、ベネトクラクス、テセタキセル、ペメトレキセド、カバジタキセル、カボザンチニブ、オンバンセルチブ（Ｏｎｖａｎｓｅｒｔｉｂ）、以下の化合物２及び化合物３、即ち、
Figure 2023538695000002
 又はそれらの薬物分子の構造改変体から選ばれる。
幾つかの実施形態において、上記ステロイドは、合成ステロイド（例えば、テストステロン、ジヒドロテストステロン及びエチニルエストラジオール）及びコルチコステロイド（例えば、コルチゾン、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｉｌｏｎｅ）、ブデソニド、トリアムシノロン、フルチカゾン、モメタゾン、アムシノニド、フルオシノロン（ｆｌｕｃｉｎｏｌｏｎｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎａｎｉｄｅ）、デソニド、ハルシノニド、プレドニカルベート、フルオコルトロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン及びフルプレドニデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｉｎｅ））を含む。
幾つかの実施形態において、上記オピオイド鎮痛薬は、モルヒネ、オキシモルフォン、ナロキソン、コデイン、オキシコドン、メチルナルトレキソン、ヒドロモルフォン、ブプレノルフィン及びエトルフィンを含む。幾つかの実施形態において、上記呼吸器系薬は、気管支拡張剤、吸入ステロイド及び充血除去剤を含み、且つ特にサルブタモール、臭化イプラトロピウム、モンテルカスト及びホルモテロールである。幾つかの実施形態において、上記ＣＮＳ薬物は、抗精神病薬（例えば、クエチアピン）と抗うつ剤（例えば、ベンラファクシン）を含む。幾つかの実施形態において、上記高コレステロール血症薬は、エゼチミブ、及びシンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン及びロスバスタチンなどのスタチン系を含む。幾つかの実施形態において、上記抗高血圧薬は、ロサルタン、オルメサルタン、メドキソミル（ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｒｏｌｏｌ）、トラボプロスト及びボセンタンを含む。幾つかの実施形態において、上記免疫阻害薬は、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、抗体断片、抗依存性免疫剤、インターフェロン、ＴＮＦ結合タンパク質を含み、且つ特にカルシニューリン阻害剤（ｃａｃｉｎｅｕｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、例えば、タクロリムス、ミコフェノール酸、及びその誘導体、例えば、ミコフェノール酸モフェチルとシクロスポリンである。幾つかの実施形態において、上記抗菌薬は、アモキシシリン、メロペネム及びクラブラン酸などの抗生物質を含む。幾つかの実施形態において、上記ＬＨＲＨアゴニストは、酢酸ゴセレリン、デスロレリン及びリュープロレリンを含む。幾つかの実施形態において、上記ＬＨＲＨ拮抗剤は、セトロレリクス、ガニレリックス、アバレリックス及びデガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）を含む。幾つかの実施形態において、上記抗ウィルス薬は、ラミブジン、ジドブジン、アバカビル及びエンテカビルなどのヌクレオシド類似体、及びアタザナビル、ｌａｐｉｎａｖｉｒ及びリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）などのプロテアーゼ阻害剤を含む抗レトロウイルス薬を含む。幾つかの実施形態において、上記エストロゲン受容体調節剤は、ラロキシフェンとフルベストラントを含む。幾つかの実施形態において、上記ソマトスタチン類似体はオクトレオチドを含む。幾つかの実施形態において、上記抗炎症薬は、メサラジン、及びパラセタモール（アセトアミノフェン）を含む好適なＮＳＡＩＤを含む。幾つかの実施形態において、上記ビタミンＤ２類似体は、パリカルシトールを含む。幾つかの実施形態において、上記合成チロキシンは、レボチロキシンを含む。幾つかの実施形態において、上記抗ヒスタミン剤は、フェキソフェナジンを含む。幾つかの実施形態において、上記抗真菌剤は、ボリコナゾール（ｖｉｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）などのアゾール系を含む。
幾つかの実施形態において、上記薬学的活性剤はエリブリンである。幾つかの実施形態において、上記薬学的活性剤はドセタキセルである。幾つかの実施形態において、上記薬学的活性剤はトラベクテジンである。幾つかの実施形態において、上記薬学的活性剤はｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎである。
幾つかの実施形態において、上記薬学的活性剤は、水溶液に微溶又は不溶である。
第２の末端基は薬物動態的修飾剤であり、吸収、分布、代謝及び／又は排泄を含む、薬学的活性剤又は高分子の薬物動態的特徴を修飾又は復調することができる。特定の実施形態において、薬物動態的修飾剤は、薬学的活性剤の血漿中半減期を延長することにより、高分子に連結される薬学的活性剤の半減期が単純な薬学的活性剤又は非樹枝状ポリマーベクターにおける薬学的活性剤の半減期よりも長くなる。好ましくは、高分子又は組成物の半減期は、単純な薬学的活性剤又は非樹枝状ポリマーベクターにおける薬学的活性剤の半減期よりも少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも１０倍長い。
上記薬物動態的修飾剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチルオキサゾリン、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール、葉酸塩又は細胞表面受容体に関連するリガンドである葉酸塩誘導体から選ばれてもよい。幾つかの実施形態において、上記薬物動態的修飾剤はポリエチレングリコールである。幾つかの実施形態において、上記ポリエチレングリコールは２２０ Ｄａ～５５００ Ｄａという範囲内の分子量、例えば、２２０ Ｄａ～２５００ Ｄａ、５７０ Ｄａ～２５００ Ｄａ、２２０ Ｄａ～１１００ Ｄａ、５７０ Ｄａ～１１００ Ｄａ、１０００ Ｄａ～５５００ Ｄａ、１０００ Ｄａ～２５００ Ｄａ、１０００ Ｄａ～２３００ Ｄａの分子量を有する。幾つかの実施形態において、上記薬物動態的修飾剤は、上記樹枝状ポリマーの表面アミノ基とアミド結合を形成する。
標的基は、幾つかの選択性を持つ生体標的細胞、器官又は組織に結合される試薬であり、それで、高分子を体内での特定の標的に導入すると共に当該標的細胞、器官又は組織において凝集させることに寄与する。また、標的基は、受容体を媒介としたエンドサイトーシスにより積極的に細胞又は組織に入り込む高分子にメカニズムを提供することができる。特定の実例は、レクチンと抗体及びその他の細胞表面受容体に対するリガンド（低分子を含む）を含む。当該相互作用は、任意のタイプの結合又は会合（共有結合、イオン結合及び水素結合、ファンデルワールス力を含む）によって行われてもよい。好適な標的基は、葉酸受容体、アドレナリン受容体、成長ホルモン、黄体形成ホルモン受容体、エストロゲン受容体、上皮増殖因子受容体、線維芽細胞増殖因子受容体（例えば、ＦＧＦＲ２）、ＩＬ－２受容体、ＣＦＴＲ及び血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体などの細胞表面受容体に結合されるようなものを含む。
幾つかの実施形態において、標的基は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）又は黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体に結合されるその誘導体である。幾つかの実施形態において、標的基は、正常な組織のリンパ系のペプチドではなく、腫瘍を標的とするリンパ系であるＬＹＰ－１である。幾つかの実施形態において、標的基はＲＧＤペプチドであってもよい。ＲＧＤペプチドは、－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－という配列を含むペプチドであり、当該配列は、細胞外マトリックスタンパク質における主なイテグリン認識部位である。幾つかの実施形態において、標的基は葉酸であってもよい。エストロゲンは、エストロゲン受容体を発現する標的細胞に用いることもできる。
幾つかの実施形態において、標的基は、直接的に、或いは、好ましくは連結基により、樹枝状ポリマーコアに結合されてもよい。連結基は、コアとなる官能基に結合される、及び標的基上の官能基を標的とすることができる何れの２価基であってもよい。
本開示に係る高分子は樹枝状ポリマーを含み、そのうち、構成単位の最外世代には表面アミノ基がある。高分子の樹枝状ポリマーは、その特性がそれほど重要ではなく、その条件として、表面アミノ基を有する。例えば、樹枝状ポリマーは、ポリリジン、ポリリジン類似体、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）又はポリエーテルヒドロキシアミン（ＰＥＨＡＭ）の樹枝状ポリマーであってもよい。幾つかの実施形態において、樹枝状ポリマーはポリリジン又はポリリジン類似体である。ポリリジン又はポリリジン類似体は、コア及び２世代～７世代のリジン又はリジン類似体を含み、例えば、２世代、３世代、４世代、５世代、６世代又は７世代のリジン又はリジン類似体を含む。
幾つかの実施形態において、上記リジンは、１：
Figure 2023538695000003
 で示される構造を有する。
幾つかの実施形態において、上記リジン類似体は、２：
Figure 2023538695000004
 で示される構造を有する。
幾つかの実施形態において、上記リジン類似体は、３：
Figure 2023538695000005
 で示される構造を有し、そのうち、ａは１又は２であり、ｂとｃは相同又は相異であり、且つ１～４の整数である。
幾つかの実施形態において、上記リジン類似体は、４：
Figure 2023538695000006
 で示される構造を有し、そのうち、ａは０～２の整数であり、ｂとｃは相同又は相異であり、且つ２～６の整数である。
幾つかの実施形態において、上記リジン類似体は、５：
Figure 2023538695000007
 で示される構造を有し、そのうち、ａは０～５の整数であり、ｂとｃは相同又は相異であり、且つ１～５の整数である。
幾つかの実施形態において、上記リジン類似体は、６で示される構造を有する：
Figure 2023538695000008
 で示される構造を有し、そのうち、ａは０～５の整数であり、ｂとｃは相同又は相異であり、且つ０～５の整数である。
幾つかの実施形態において、上記リジン類似体は、７：
Figure 2023538695000009
 で示される構造を有し、そのうち、ａは０～５の整数であり、ｂとｃは相同又は相異であり、且つ１～５の整数である。
幾つかの実施形態において、上記リジン類似体は、８：
Figure 2023538695000010
 で示される構造を有し、そのうち、ａは０～５の整数であり、ｂ、ｃ及びｄは相同又は相異であり、且つ１～５の整数である。
幾つかの実施形態において、上記リジン類似体は、９：
Figure 2023538695000011
 で示される構造を有し、そのうち、ａは０～５の整数であり、ｂとｃは相同又は相異であり、且つ１～５の整数である。
本開示に記載される樹枝状ポリマー、特に、ポリリジン又はポリリジン類似体のコアは、ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）、リジンのベンズヒドリルアミン（ＢＨＡＬｙｓ）又はリジン類似体又は以下のものから選ばれてもよい：
Figure 2023538695000012
 そのうち、ａは１～９、好ましくは１～５の整数であり、
Figure 2023538695000013
 そのうち、ａ、ｂ及びｃは相同又は相異であってもよく、且つ１～５の整数であり、ｄは０～１００の整数、好ましくは１～３０の整数であり、
Figure 2023538695000014
 そのうち、ａとｂは相同又は相異であってもよく、且つ０～５の整数であり、
Figure 2023538695000015
 そのうち、ａとｃは相同又は相異であってもよく、且つ１～６の整数であり、ｂは０～６の整数であり、
Figure 2023538695000016
 そのうち、ａとｄは相同又は相異であってもよく、且つ１～６の整数であり、ｂとｃは相同又は相異であってもよく、且つ０～６の整数であり、
Figure 2023538695000017
 そのうち、ａとｂは相同又は相異であり、且つ１～５の整数であり、特に１～３の整数、特に１であり、
Figure 2023538695000018
 そのうち、ａ、ｂ及びｃは相同又は相異であり、且つ１～６から選ばれる整数であり、
Figure 2023538695000019
 そのうち、ａ、ｂ及びｃは相同又は相異であり、且つ０～６から選ばれる整数であり、
Figure 2023538695000020
 そのうち、ａ、ｂ及びｃは相同又は相異であり、且つ０～６から選ばれる整数であり、
Figure 2023538695000021
 そのうち、ａ、ｂ及びｃは相同又は相異であってもよく、０～６の整数であり、ｄ、ｅ及びｆは相同又は相異であってもよく、１～６の整数であり、
Figure 2023538695000022
 そのうち、ａ、ｂ及びｃは相同又は相異であってもよく、１～６の整数であり、
Figure 2023538695000023
 そのうち、ａ、ｂ、ｃ及びｄは相同又は相異であってもよく、且つ０～６の整数であり、
Figure 2023538695000024
 そのうち、ａ、ｂ、ｃ及びｄは相同又は相異であってもよく、且つ１～６の整数であり、又は
Figure 2023538695000025
 そのうち、ａ、ｂ、ｃ及びｄは相同又は相異であってもよく、且つ０～６の整数であり、ｅ、ｆ、ｇ及びｈは相同又は相異であってもよく、且つ１～６の整数である。
ある実施形態において、上記高分子は、
ｉ）少なくとも２つの異なる末端基がその表面アミノ基に共有結合される、表面アミノ基を有する樹枝状ポリマーＤと、
ｉｉ）ヒドロキシ基、アミノ基又はスルフヒドリル基を含む薬学的活性剤又はその残基Ａである第１の末端基と、
ｉｉｉ）薬物動態的修飾剤であるポリエチレングリコールである第２の末端基と、を含み、
そのうち、上記第１の末端基は、リンカーにより上記樹枝状ポリマーの表面アミノ基に共有結合され、上記リンカーは、
Figure 2023538695000026
 から選ばれる。
上記樹枝状ポリマーＤは、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２又はＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］６４から選ばれる。
上記ポリエチレングリコールは、１０００ Ｄａ～２５００ Ｄａという範囲内の分子量を有する。
本開示は、更に、本開示に係る高分子と、薬学的に許容されるベクターとを含む医薬組成物に関する。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物には、ポリエトキシ化ひまし油、ポリソルベートなどの可溶化賦形剤が含まれていない。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、経皮、経口、注射などの方法により投与される。
本開示に係る高分子により調製された組成物は、経口、直腸、局所、鼻、吸い込み、エアロゾル剤、眼部、又は非経口（腹腔内、静脈内、皮下や筋内注射を含む）投与に適するものを含む。組成物は、便利に単位剤形で示すことができ、また、製薬分野でよく知られている任意の方法により調製可能である。何れの方法も、高分子を、１種又は複数種の補助成分を構成するベクターと会合するステップを含む。通常、組成物は、高分子を液体ベクターと会合して溶液又は懸濁液を形成することで調製され、又は選択的に高分子を、固体の形成に適する、任意選択的な顆粒生成物である製剤成分と会合し、そして必要に応じて、生成物を所望の送達形態に成形する。本開示に係る固体製剤は顆粒である場合、通常、約１ナノメートル～約５００ミクロンの粒度範囲を含む。通常、静脈内投与用と予想される固体製剤は、粒径範囲が通常約１ ｎｍ～約１０ミクロンである。組成物は、本開示に係る高分子を含んでもよく、上記高分子は、１０００ ｎｍよりも小さい粒径、例えば、５ ｎｍ～１０００ ｎｍ、特に５ ｎｍ～５００ ｎｍ、特に５ ｎｍ～４００ ｎｍ（例えば、５ ｎｍ～５０ ｎｍ且つ特に５ ｎｍ～２０ ｎｍ）の粒径を有するナノ粒子である。特定の実施形態において、組成物は、５ ｎｍ～２０ ｎｍという平均寸法を有する高分子を含む。幾つかの実施形態において、高分子は、組成物において多分散的であり、ＰＤＩは１．０１～１．８の間、特に１．０１～１．５の間、且つ特に１．０１～１．２の間である。特定の実施形態において、高分子は、組成物において単分散的である。特に好ましくは滅菌の、凍結乾燥した組成物であり、上記組成物は、注射前に水性媒体に再構成する。
幾つかの実施形態において、組成物は、５ ｎｍ～２０ ｎｍという平均寸法を有する高分子を含む。幾つかの実施形態において、上記高分子の粒度Ｄ９０又はＤ５０は１０００ ｎｍよりも小さく、例えば、５ ｎｍ～１０００ ｎｍ、特に５ ｎｍ～５００ ｎｍ、特に５ ｎｍ～４００ ｎｍ（例えば、５ ｎｍ～５０ ｎｍ、特に５ ｎｍ～２０ ｎｍ）である。特定の実施形態において、組成物は、Ｄ５０が５ ｎｍ～２０ ｎｍである高分子を含む。
本開示に係る高分子は、薬物活性剤の制御放出及び／又は徐放製剤の提供に用いてもよい。徐放製剤は、製剤成分を選択することにより、延長する期間（例えば、数日間、数週間又は数ヶ月間）に製剤から高分子を放出する。このような製剤は、経皮貼付剤、又は皮下沈着可能な埋め込み型装置における、又は静脈内注射、皮下注射、筋内注射、硬膜内注射若しくは頭蓋内注射によるものを含む。制御放出製剤は、二酸リンカーを選択することにより、所定の時間窓でその薬物活性剤のほとんどを放出する。例えば、標的器官、組織又は腫瘍におけるほとんどの高分子の凝集に掛かる時間が既知である場合に、凝集時間が過ぎた後、リンカーを選択することによりその薬物活性剤のほとんどを放出することができる。これにより、所定の時点で、それにより作用される必要のある部位に高い薬物担持量を送達することが可能になる。選択的に、リンカーを選択することにより、延長する期間に治療レベルで薬物活性剤を放出する。幾つかの実施形態において、製剤は、様々な制御放出特性を持つことができる。例えば、製剤は、その中の薬物が異なるリンカーで連結された高分子を含み、これにより、速放薬物は突然放出後に、延長する期間に低いながらも一定の治療レベルで遅く放出することが可能になる。幾つかの実施形態において、製剤は、徐放と制御放出の特性を有することができる。例えば、製剤成分を選択することにより、延長する期間に高分子を放出し、且つリンカーを選択することにより、一定で低い治療レベルの薬物活性剤を送達することができる。幾つかの実施形態において、薬物活性剤は、異なるリンカーにより同じ分子に連結される。幾つかの実施形態において、それぞれの薬物－リンカーの組み合わせは、同じ製剤における異なる高分子に連結される。
幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、高分子が、５分間～６０分間に５０％を超える薬学的活性剤を放出するように調製される。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、高分子が、２時間～４８時間に５０％を超える薬学的活性剤を放出するように調製される。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、高分子が、５日間～３０日間に５０％を超える薬学的活性剤を放出するように調製される。
本開示の別の態様は、腫瘍増殖を治療又は抑制する方法を提供し、それは、有効量の本開示に係る高分子又は医薬組成物を投与することを含み、そのうち、第１の末端基の薬物活性剤は抗腫瘍薬である。本開示に記載される腫瘍は、黒色腫、脳腫瘍、食道がん、胃がん、肝がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮がん、頭頚部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫と小児腫瘍（ユーイング家族性肉腫、ウィルムス肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胚性精巣がん、神経芽腫、網膜芽細胞腫、肝胚細胞腫、腎芽腫など）から選ばれる。
本開示の別の態様において、本開示に係る医薬組成物を投与することを含む、抗腫瘍薬により治療された後に過敏症を低減する方法を提供し、そのうち、上記組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬとポリソルベート８０などの可溶化賦形剤を基本的に含まない。
本開示の別の態様において、本開示に係る高分子を投与することを含む、抗腫瘍薬又は抗腫瘍薬の製剤の毒性を低減する方法を提供し、そのうち、上記抗腫瘍薬は高分子の第１の末端基である。幾つかの実施形態において、低減される毒性は血液毒性、神経毒性、胃腸毒性、心臓毒性、肝毒性、腎毒性、耳毒性又は脳ウィルス性である。
本開示の別の態様において、本開示に係る高分子を投与することを含む、抗腫瘍薬又は抗腫瘍薬の製剤に関する副作用を低減する方法を提供し、そのうち、上記抗腫瘍薬は高分子の第１の末端基である。幾つかの実施形態において、低減される副作用は、好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症、骨髄毒性、骨髄抑制、神経障害、疲労、非特異性神経認知障害、目まい、脳症、貧血、味覚障害、呼吸困難、便秘、食欲不振、爪甲疾患、体液貯留、無力症、疼痛、吐き気、嘔吐、粘膜炎、脱毛症、皮膚反応、筋肉痛及び過敏症から選ばれる。
幾つかの実施形態において、本開示に係る高分子又は高分子を含む医薬組成物は、コルチコステロイドと抗ヒスタミン剤などの試薬を有する手術前投薬の必要を低減又は解消することができる。
樹枝状ポリマーを調製する方法は、この分野で知られているものである。例えば、高分子の樹枝状ポリマーは、発散法又は収束法又はその組み合わせにより調製することができる。
発散法では、構成単位の各世代を順にコア又は前世代に加える。１つ又は２つの表面アミノ基を有する表面世代を保護する。アミノ基のうちの一方が保護されると、遊離のアミノ基は、リンカー、リンカー－薬物活性剤又は薬物動態的修飾剤のうちの１つと反応する。２つのアミノ基が共に保護されると、それらは異なる保護基で保護されることで、一方の保護基を除去して他方の保護基を除去しないことができる。アミノ保護基のうちの一方を除去してリンカー、リンカー－薬物活性剤又は薬物動態的修飾剤のうちの１つと反応する。一旦最初末端基がデンドリマーに連結されると、他方のアミノ保護基を除去して別の第１と第２の末端基を加える。これらの基は、この分野で知られているアミドにより形成されて表面アミノ基に連結される。
収束法では、構成単位の各世代は、樹枝状モチーフが形成されるように、前世代において構築される。樹枝状モチーフがコアに連結される前後、第１と第２の末端基は、上記のように表面アミノ基に連結されてもよい。
組み合わせの方法では、構成単位の各世代をコア又は構成単位の前世代に加える。しかし、最後の世代がデンドリマーに加えられる前に、表面アミノ基及び末端基（例えば、第１と第２の末端基、第１と第３の末端基又は第２と第３の末端基）を官能基化する。そして、官能基化した最終世代を構成単位の表面下層に加えて樹枝状モチーフをコアに連結する。
薬物活性剤は、この分野で知られているエステルにより形成されてリンカーのカルボン酸のうちの１つと反応する。例えば、活性化したカルボン酸を形成し、例えば、塩化アシル又は酸無水物を利用し、且つ薬物活性剤のヒドロキシ基と反応する。薬物活性剤が１つ以上のヒドロキシ基を有する場合、他のヒドロキシ基は保護されることができる。
標的試薬がコアに連結される場合、コア上の官能基はデンドリマーの形成期間に保護され、その後脱保護されて標的試薬、連結基又は標的試薬－連結基と反応する。選択的に、デンドリマーを形成する前に、コアは連結基又は標的試薬－連結基と反応することができる。
好適な保護基、その導入と除去の方法は、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９に記載されている。
本開示は、高分子又はその薬学的に許容される塩の種々の重水素化形態を更に含み、高分子におけるそれぞれの利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換されることができる。当業者は、本開示に係る高分子又はその薬学的に許容される塩の重水素化形態を如何に合成するかを知ることになる。
本開示は、同位体で標識された高分子を更に含み、高分子における１つ又は複数の原子は、自然界で最もよく見られる原子とは異なる質量又は質量数を有する原子で置換される。本開示に係る高分子に適用可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ又は１２５Ｉである。
本開示に係る高分子は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。しかし、薬学的に許容される塩の調製中に中間体として利用可能であり、又は、貯蔵や輸送中に有用であり得るため、薬学的に許容されない塩も、本開示の範囲内に含まれると理解すべきである。好適な薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸及び臭化水素酸）の塩、又は薬学的に許容される有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコース酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃ）、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸（ｓｕｌｐｈａｎｉｌｉｃ）、アスパラギン酸、グルタミン酸、エチレンジアミン四酢酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、桂皮酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸及びペンタン酸）の塩を含むが、これらに限定されない。塩基性塩は、薬学的に許容されるカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウム）で形成されたものを含むが、これらに限定されない。
逆の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される以下の用語は、下記の意味を持っている。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「ハロゲン化」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれる１つ又は複数の原子で置換されることを指す。
「アルキル基」とは、１個～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。場合によって、アルキル基は、指定される炭素数を有してもよく、例えば、Ｃ１－４アルキル基であり、上記アルキル基は、直鎖又は分岐鎖配列に１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有するアルキル基を含む。好適なアルキル基の実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、４－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、５－メチルペンチル基、２－エチルブチル基、３－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基を含むが、これらに限定されない。
「アルキレン基」とは、１個～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖２価アルキル基を指す。
「アルケニル基」という用語は、２個～１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖オレフィン又は脂肪族炭化水素基を有するオレフィンを含み、或いは、指定される炭素原子数が規定される場合、当該特定の数を指す。例えば、「Ｃ２－６アルケニル基」は、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。アルケニル基の実例は、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチルブト－２－エニル基、３－メチルブト－１－エニル基、１－ペンテニル基、３－ペンテニル基及び４－ヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。
「アルキニル基」という用語は、２個～１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖アルキニル基又は脂肪族炭化水素基を有するオレフィンを含み、或いは、指定される炭素原子数が規定される場合、当該特定の数を指す。例えば、エチニル基、プロピニル基（例えば、１－プロピニル基、２－プロピニル基）、３－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基及び１－メチルペント－２－イニル基である。
「アルケニレン基」、「アルキニレン基」とは、アルケニル基又はアルキニル基から誘導された部分的に不飽和の分岐鎖又は直鎖２価炭化水素基である。ある実施例において、このようなアルケニレン基は、任意選択的に置換される。アルケニレン基の非限定的な実例は、エテニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基、ヘプテニレン基、オクテニレン基、ノネニレン基、デセニレン基及びそのような基を含み、アルキニレン基の非限定的な実例は、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基及びそのような基を含む。
「シクロアルキル基」とは、飽和又は不飽和の環状炭化水素を指す。シクロアルキル基環は、指定される炭素原子数を含んでもよい。例えば、３員～８員シクロアルキル基は、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子を含む。好適なシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、１，４－シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基を含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキレン基」とは、シクロアルキル基から誘導された２価環状炭化水素基を指す。例えば、
Figure 2023538695000027
 である。
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）と－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、独立してＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ又は複数の置換基で置換される１つ又は複数の基であることが好ましい。
「アリール基」とは、各環に７個以下の原子がある任意の安定的な単環又は二環式炭素環を指し、そのうち、少なくとも１つの環は芳香族のものである。このようなアリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、ビフェニル基又はビナフチル基を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル基」又は「ヘテロシクリル基」は、環状炭化水素を指し、そのうち、１個～４個の炭素原子は、独立的にＮ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＯから選ばれるヘテロ原子で置換される。複素環は、飽和又は不飽和のものであってもよい。好適なヘテロシクリル基の実例は、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、ピラニル基、ピペリジル基、ピラゾリニル基、ジチオヘテロシクロペンタジエニル基、アザチオヘテロシクロペンタジエニル基、ジオキシヘテロシクロヘキシル基、ジオキシヘテロシクロヘキセニル基、モルホリノ及びオキサジニル基を含む。
「ヘテロアリール基」とは、各環に７個以下の原子がある安定的な単環又は二環を指し、そのうち、少なくとも１つの環は芳香族のものであり、且つ少なくとも１つ環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１個～４個のヘテロ原子を含む。この定義範囲でのヘテロアリール基は、アクリジニル基、カルバゾリル基、シンノリニル基、キノキサニリル基、キナゾリニル基、ピラゾリル基、インドリル基、ベンゾトリアゾリル基、フラニル基、チエニル基、チオフェニル基、３，４－プロピレンジオキシチオフェニル基（３，４－ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシヘテロシクロヘキセン、キノリル基、イソキノリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、テトラヒドロキノリン、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，５－トリアジニル基、１，２，４トリアジニル基、１，２，４，５テトラジニル基及びテトラゾリル基を含むが、これらに限定されない。
「樹枝状ポリマー」とは、コアと、上記コアに連結された少なくとも１つの樹枝状モチーフとを含む分子である。それぞれの樹枝状モチーフは、少なくとも１層又は１世代の分岐した構成単位から構成され、各世代の構成単位を有する、分岐してますます多くなる分岐構造が発生される。コアに連結される樹枝状モチーフの最大の数は、コア上の官能基の数に制限されている。
「構成単位」とは、少なくとも３つの官能基を有する分岐した分子を指し、１つの官能基は、コア又は構成単位の前世代に連結するためであり、少なくとも２つの官能基は、構成単位の次世代に連結し、又はデンドリマーポリマーの表面を形成するためである。
「世代」とは、樹枝状モチーフ又は樹枝状ポリマーを構成する構成単位の層数を指す。例えば、１世代の樹枝状ポリマーは、上記コアに連結された１層の分岐した構成単位を有し、例えば、コア－［［構成単位］］ｕであり、そのうち、ｕはコアに連結された樹枝状モチーフの数である。２世代の樹枝状ポリマーは、コアに連結された樹枝状モチーフのそれぞれにおいて２層の構成単位を有し、上記構成単位が１つの分岐点を有する場合、上記樹枝状ポリマーはコア［［構成単位］［構成単位］２］ｕであってもよく、３世代のデンドリマーは、コアに連結された樹枝状モチーフのそれぞれに３層の構成単位を有し、例えば、コア－［［構成単位］［構成単位］２［構成単位］４］ｕであり、６世代の樹枝状ポリマーは、コアに連結された６層の構成単位を有し、例えば、コア－［［構成単位］［構成単位］２［構成単位］４［構成単位］８［構成単位］１６［構成単位］３２］ｕなどである。構成単位の最後の世代（最外世代）は、樹枝状ポリマーの表面官能基化、及び末端基との結合に利用可能な官能基の数を提供する。例えば、コアに連結される樹枝状モチーフが２つある樹枝状ポリマー（ｕ＝２）において、それぞれの構成単位は、１つの分岐点を有すると共に６世代がある場合、最外世代は、６４個の構成単位、及び末端基との結合に利用可能な１２８個の官能基を有する。
「微溶のもの」とは、水中に１ ｍｇ／ｍＬ～１０ ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する薬物又は薬物活性剤を指す。水中に溶解度が１ ｍｇ／ｍＬよりも小さい薬剤は、不溶のものとされている。
「可溶化賦形剤」とは、不溶又は微溶の薬学的活性剤を水性製剤に溶解させる製剤添加剤を指す。実例は、表面活性剤、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ６０を含むポリエトキシ化ひまし油、Ｄ－αトコフェロール－ポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、ソルビタンモノオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌなどを含む。
「任意選択的に」又は「任意選択的」とは、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、当該説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合が含まれる。例えば、「Ｌは、任意選択的に１つ又は複数の酸素、硫黄又は窒素原子により中断されるＣ１－１０直鎖アルキレン基である」とは、Ｃ１－１０直鎖アルキレン基が酸素、硫黄又は窒素原子により中断されてもよいが、中断されなくてもよいことを意味し、当該説明は、Ｃ１－１０直鎖アルキレン基が酸素、硫黄又は窒素原子により中断される場合と、Ｃ１－１０直鎖アルキレン基が酸素、硫黄又は窒素原子により中断されない場合とを含む。
「置換される」とは、基の中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５個以下、より好ましくは１個～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。無論、置換基は、それらの化学的に可能な部位にしか位置せず、当業者はそれほど努力せずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。
本開示に記載される化合物の化学構造において、
Figure 2023538695000028
 という結合は配置が指定されておらず、即ち、
Figure 2023538695000029
 という結合は
Figure 2023538695000030
 であってもよく、又は
Figure 2023538695000031
 という２つの配置を同時に含んでもよい。本開示に記載される化合物の化学構造において、
Figure 2023538695000032
 という結合は配置が指定されておらず、即ち、Ｚ配置又はＥ配置であってもよく、又は２つの配置を同時に含んでもよい。
本開示に記載される化合物又はその薬用可能な塩、又はその異性体の何れの同位体標識された誘導体も、本開示にカバーされている。同位体で標識可能な原子は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素などを含むが、これらに限定されない。それらは、それぞれ、同位体である２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどで置換可能である。特に説明のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも３０００倍高い存在比を有する重水素（即ち、少なくとも４５％の重水素が組み込まれる）であると理解すべきである。
本開示における薬学的活性剤又はその残基、薬学的活性剤、薬学的活性剤又はその残基Ａは、互いに交換して使用可能であり、何れも薬学的活性を有する分子又は基を指す。
試験例１におけるラット血漿中薬物ＰＫ曲線である。 試験例２におけるビーグル犬血漿ＰＫ曲線（０時間～１６８時間）である。 試験例２におけるビーグル犬血漿ＰＫ曲線（０時間～２４時間）である。 試験例３におけるヒト肺がん細胞Ａ５４９皮下移植腫瘍モデルでの各群のマウスの腫瘍体積の増殖曲線である。 試験例４におけるビーグル犬血漿ＰＫ曲線である。 試験例６における化合物による担ヒト急性リンパ性白血病ＲＳ４；１１マウス皮下移植腫瘍への治療効果である。
以下、実施例と合わせて本開示を更に説明して解釈するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
本開示の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は一般的に従来の条件に従い、又は原料や商品のメーカーにより勧められた条件に従う。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販される一般的な試薬である。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）によって決定された。ＮＭＲの測定には、核磁気装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が利用され、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学シフトが１０－６（ｐｐｍ）単位で示された。
ＭＳの測定には、ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、型番：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ）が利用された。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＤＡＤ高速液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０ ｍｍ×４．６ ｍｍカラム）及びＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高速液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０ ｍｍ×４．６ ｍｍカラム）が利用された。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートとしては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲルプレートの仕様は０．１５ ｍｍ～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる製品の分離精製用の仕様は、０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、煙台黄海２００メッシュ～３００メッシュのシリカゲルをベクターとして利用した。
本開示に係る既知の出発原料は、この分野での既知の方法を採用して又はそれに従って合成してもよく、又はＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入してもよい。
実施例において特に断りのない限り、反応は、何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気で行われた。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが連結されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌの水素バルーンが連結されていることを指す。
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
実施例において特に断りのない限り、反応中の溶液は水溶液を指す。
実施例において特に断りのない限り、反応の温度は室温である。
室温は最適な反応温度であり、温度範囲が２０℃～３０℃である。
実施例におけるｐＨ＝６．５のＰＢＳ緩衝液の調製：８．５ ｇのＫＨ２ＰＯ４、８．５６ ｇのＫ２ＨＰＯ４．３Ｈ２Ｏ、５．８５ ｇのＮａＣｌ、１．５ ｇのＥＤＴＡを取ってフラスコに入れ、２ Ｌに定容し、超音波でそれらを全て溶解させ、振り混ぜると得た。
化合物の精製に用いられるカラムクロマトグラフィーの溶離剤の系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒の系は、Ａ：ジクロロメタンとイソプロパノール系、Ｂ：ジクロロメタンとメタノール系、Ｃ：石油エーテルと酢酸エチル系を含み、溶剤の体積比は、化合物の極性によって調整してもよく、少量のトリエチルアミン及び酸性又は塩基性試薬などを加えて調整してもよい。
本開示の化合物の一部は、Ｑ－ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳによって特徴付けられている。Ｑ－ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳは、精密質量数四重極－飛行時間型質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ ６５３０及び超高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２９０－Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ３００ＳＢ－Ｃ８ ５ μｍ、２．１ ｍｍ×７５ ｍｍカラム）が利用された。
特許ＣＮ１１０３１２５３１Ａの合成方法を参照し、第１のアミノ末端基が薬物活性剤との連結に用いられ、第２の末端基が薬物動態的修飾剤ＰＥＧとの連結に用いられる、下記の樹枝状ポリマーを合成して得た。
Figure 2023538695000033
以下の実施例に示される樹枝状ポリマーは、係る樹枝状ポリマーのコア及び樹枝状ポリマーの最外世代における構成単位を含む。第１世代から表面下世代が描かれていない。樹枝状ポリマーＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２は、下記の式ＢＨＡＬｙｓ ［Ｌｙｓ］２［Ｌｙｓ］４［Ｌｙｓ］８［Ｌｙｓ］１６［Ｌｙｓ］３２を有し、６４個の表面アミノ基が末端基との結合に用いることができる５世代の樹枝状ポリマーを示す。
樹枝状ポリマーのステントであるＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２．ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ５７０］３２、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２．ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ１１００］３２、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２．ＴＦＡ］３２［ε－ｔ－ＰＥＧ２３００］３２、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－４－ＨＳＢＡ］３２［ε－ＰＥＧ１１００］３２、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＧＩＬＧＶＰ－ＮＨ２．ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ１１００］３２及びＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＧＩＬＧＶＰ－ＮＨ２．ＴＦＡ］３２［ε－ｔ－ＰＥＧ２３００］３２の調製は、Ｋａｍｉｎｓｋａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ（２０１１）（ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ． ｊｃｏｎｒｅｌ． ２０１１． ０２． ００５）を参照してよい。樹枝状ポリマーのステントである４－アジドベンズアミド－ＰＥＧ１２－ＮＥＯＥＯＥＮ［Ｓｕ（ＮＰＮ）２］［Ｌｙｓ］１６［ＮＨ２．ＴＦＡ］３２の調製は、ＷＯ０８／０１７１２２を参照してよい。
１－Ａ００、１－Ｂ００及び１－Ｃ００は特許ＷＯ２０１２１６７３０９によって合成され、その連結した薬学的活性剤がドセタキセルであり、２－Ａ００は特許ＷＯ２０１８１５４００４Ａによって合成され、その連結した薬学的活性剤が化合物２（特許ＷＯ２０１２０１７２５１によって合成された）であった。樹枝状ポリマーのステントであるＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２．ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ１１００］３２は、実施例において樹枝状ポリマー１と記され、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２．ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ２１００］３２は、実施例において樹枝状ポリマー１－ＰＥＧ２Ｋと記され、ＷＯ２０１８１５４００４Ａの方法によって合成された。
Figure 2023538695000034
基本手順
基本手順Ａ
リンカーと薬物の取り付け
０℃で、磁気撹拌しているカルボン酸リンカー（０．２ ｍｍｏｌ～０．５ ｍｍｏｌ）に溶剤ＤＭＦ又はアセトニトリル（１ ｍＬ～５ ｍＬ）の溶液においてＥＤＣ又はＤＣＣ（１．２当量）のカップリング剤を加えた。混合物を放置して５ ｍｉｎ撹拌した後、薬剤（０．４当量～１当量）及びＤＭＡＰ（０．４当量～１当量）の混合物を含む溶剤（１ ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間保持した後、それを環境温度に昇温した。その後、揮発性物質を真空除去して残留物を分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ３００ Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ μＭ、３０ ｍｍ×１５０ ｍｍ、４０％～８０％ＡＣＮ／水（５ ｍｉｎ～４０ ｍｉｎ）、緩衝液を含まない）により精製することで所望の生成物を得た。
基本手順Ｂ
リンカーと薬物の取り付け
磁気撹拌している薬物（０．３ ｍｍｏｌ～１．０ ｍｍｏｌ）と酸無水物（２当量）にＤＭＦ（３ ｍＬ～５ ｍＬ）の溶液においてＤＩＰＥＡ（３当量）を加えた。混合物を環境温度で一晩撹拌した。その後、揮発性物質を真空除去して残留物を分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ３００ Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ μＭ、３０ ｍｍ×１５０ ｍｍ、４０％～７０％ＡＣＮ／水（５ ｍｉｎ～４０ ｍｉｎ）、緩衝液を含まず、ＲＴ＝３４ ｍｉｎ）により精製した。適当な画分を真空濃縮することで所望の生成物を得た。
基本手順Ｃ
薬物－リンカー担持を有する樹枝状ポリマー
室温で、磁気撹拌しているＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α－ＮＨ２．ＴＦＡ］３２［ε－ＰＥＧ１１００］３２（０．５ μｍｏｌ～１．０ μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２当量／アミン）にＤＭＦの混合物においてリンカー－薬物（１．２当量／アミン）とＰｙＢＯＰ（１．２当量／アミン）を加えた。室温で１．５ 時間撹拌した後、揮発性物質を除去して残留物をＳＥＣ（ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＬＨ２０、ＭｅＯＨ）により精製した。適当な画分（例えば、ＨＰＬＣで判断）を合わせて濃縮することで所望の生成物を得た。
基本手順Ｄ
クリック反応
磁気撹拌している樹枝状ポリマーに１：１のＨ２Ｏ／ｔ－ＢｕＯＨ（約０．５ ｍＬ）中の溶液（０．５ ｍｍｏｌ～１．０ ｍｍｏｌ）においてアルキン試薬（２当量）、アスコルビン酸ナトリウム溶液（２当量）及びＣｕＳＯ４溶液（２０ ｍｏｌ％）を加えた。溶液を８０℃に加熱してＨＰＬＣにより監視した。必要に応じて、追加量のアスコルビン酸ナトリウム及びＣｕＳＯ４を加えて反応の完了を促進した。反応の完了を判断した後、反応物を真空濃縮してから、精製した。
本開示中の高分子は、下記から選ばれる経路に従って合成されてもよく、ＰＧはカルボン酸保護基である：
Figure 2023538695000035
 又は
Figure 2023538695000036
又は
Figure 2023538695000037
又は
Figure 2023538695000038
又は
Figure 2023538695000039
又は
Figure 2023538695000040
 又は
Figure 2023538695000041
又は
Figure 2023538695000042
 又は
Figure 2023538695000043
実施例１：化合物３の調製
Figure 2023538695000044
Figure 2023538695000045
ステップ１
（Ｓ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｃ
３ａ（２．４９ ｇ、７．５３ ｍｍｏｌ、韶遠）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶け、氷浴で０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－リチウムジイソプロピルアミド（６６１ ｍｇ、６．１７ ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌しながら反応させた後、反応系を－７８℃に降温し、その中に（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｂ（１．００ ｇ、５．０２ ｍｍｏｌ、薬石）のテトラヒドロフラン溶液２０ ｍＬを滴下し、滴下完了後にドライアイスアセトン浴を撤去し、室温に昇温して１２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム（２０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物３ｃ（１．９０ ｇ、収率：９４．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３０５．０ ［Ｍ＋Ｈ－１００］。
ステップ２
（２Ｓ）－２－（２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｄ
３ｃ（１．９０ ｇ、４．７ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ ｍＬ）に溶け、パラジウム炭素（３８０ ｍｇ、含有量１０％、乾式）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で８時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（２０ ｍＬ）及びメタノール（２０ ｍＬ）ですすぎ、ろ液を濃縮し、粗製品である表題生成物３ｄ（１．２８ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次のステップを行った。
ステップ３
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｅ
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｆ
粗製品３ｄ（１．２８ ｇ、４．７ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）に溶け、水（１０ ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１．１７ ｇ、１４．１ ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸９－フルオレニルメチル（１．２１ ｇ、４．７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水（３０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物３ｅ（１．０３ ｇ、４４．２％、ピーク１）及び３ｆ（５１３ ｍｇ、２２．１％、ピーク２）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４９５．２ ［Ｍ＋１］。
ピーク１：ＵＰＬＣ分析：保持時間２．７７分間（カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨＣ１８ ５０ ｍｍ＊２．１ ｍｍ、１．７ μｍ、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸＝１０／９０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）～９５／５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）の勾配溶出）。
ピーク２：ＵＰＬＣ分析：保持時間２．６９分間（カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨＣ１８ ５０ ｍｍ＊２．１ ｍｍ、１．７ μｍ、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸＝５０／５０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）～９５／５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）の勾配溶出）。
ステップ４
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｇ
３ｆ（１６９ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ ｍＬ）に溶け、エタノール（８ ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（７７ ｍｇ、２．０５ ｍｍｏｌ）及び塩化カリウム（９４ ｍｇ、２．２２ ｍｍｏｌ）を順に加え、２８℃で２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５ ｍＬ）を滴下して反応をクエンチした。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ ｍＬ）で溶解し、水（１０ ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム（１０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物３ｇ（１２５ ｍｇ、７８．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４６７．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（フェニルチオ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｈ
３ｇ（１２０ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）をトルエン（５ ｍＬ）に溶け、ジフェニルジスルフィド（１６８ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（１５６ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）を加え、反応系を窒素雰囲気で、８０℃に昇温して１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物３ｈ（１３５ ｍｇ、９３．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５９．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ６
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（フェニルチオ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｉ
３ｈ（１３５ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶け、ジエチルアミン（４ ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して有機溶剤を除去し、表題生成物３ｉ（８１．６ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次のステップを行った。
ステップ７
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（フェニルチオ）－３－（（４－アミノスルホニル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｋ
粗製品３ｉ（８１．６ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶け、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド３ｊ（８２ ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１４ ｍｇ、２．４ ｍｍｏｌ）を加え、反応系を窒素雰囲気で、５０℃に昇温して１２時間撹拌した。水（１０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物３ｋ（１０５ ｍｇ、収率：６９．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６２２．１ ［Ｍ－１］。
ステップ８
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（Ｒ）－（４'－クロロ－［１，１'－ビフェニル］－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピぺリジン－１－イル）ベンゾイル）アミノスルホニル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－３－（フェニルチオ）プロピル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３ｍ
３ｋ（３０ ｍｇ、０．０４８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶け、３ｌ（２４ ｍｇ、０．０５８ ｍｍｏｌ、特許「ＣＮ１０３１５３９５４ Ｂ」中の明細書の７９ページの中間体４０で提供された方法を参照して合成した）を加え、更に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９ ｍｇ、０．０９６ ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（１２ ｍｇ、０．０９６ ｍｍｏｌ）を順に加え、加入完了後に窒素雰囲気で、室温で４時間撹拌し、３ｌ（１２ ｍｇ、０．０３８ ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９ ｍｇ、０．０９６ ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１２ ｍｇ、０．０９６ ｍｍｏｌ）を補充し、加入完了後に室温で一晩撹拌した。反応液を水（５ ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（５ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に減圧下で濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製し、表題生成物３ｍ（３０ ｍｇ、収率：６０．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１０２７．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ９
４－（４－（（Ｒ）－（４'－クロロ－［１，１'－ビフェニル］－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピぺリジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－１－（フェニルチオ）－３－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド ３ｎ
３ｍ（３０ ｍｇ、０．０２９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶け、４ Ｍの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して有機溶剤を除去した。残留物をジクロロメタンに溶けた後、乾燥まで減圧下で濃縮し、３回繰り返し、得られた残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製し（単離条件：カラム：Ｓｈａｒｐｓｉｌ－Ｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、移動相：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して表題生成物３ｎ（２５ ｍｇ、収率：９２．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：９２７．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５－８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５－７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．８４－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．９８－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６－１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１５－１．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９４ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ１０
４－（４－（（Ｒ）－（４'－クロロ－［１，１'－ビフェニル］－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピぺリジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル）－３－（フェニルチオ）プロパン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド ３
３ｎ（１５ ｍｇ、０．０１６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶け、順にトリエチルアミン（１６ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）とブロモエタノール（２０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）を加え、反応系を窒素雰囲気で、７０℃に昇温して１２時間反応させた。高速液体クロマトグラフィーで精製し（単離条件：カラム：Ｓｈａｒｐｓｉｌ－Ｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、移動相：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮して表題生成物３（１０ ｍｇ、収率：６３．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：９７１．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４９－７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３５－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｔ， ３Ｈ）， ４．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， １Ｈ）， ３．８４－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２８－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７１－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｔ， ２Ｈ）， １．２６－１．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．０６－１．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－１．８６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２：化合物３－ＴＭＳの調製
Figure 2023538695000046
ステップ１
３ｎ（６ ｇ、６．４７ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（３．２２ ｇ、３２．３５ ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（７．２ ｇ、３２．３５ ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に滴下し、氷水浴を保持して２ ｈ撹拌しながら反応させた。氷水浴でメタノール（１２ ｍＬ）を滴下してクエンチし、氷水浴を保持して１０ ｍｉｎ撹拌し、減圧下で溶剤を除去し、１６．５ ｇの粗製品３ｏを得て、精製せずに次のステップを行った。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ９９９．１ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２
３ｏ（１６．５ ｇ、６．４７ ｍｍｏｌで計算）をアセトニトリル（９０ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（７．８６ ｇ、７７．６４ ｍｍｏｌ）とブロモエタノール（９．７ ｇ、７７．６４ ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、７０℃に昇温して一晩（約１６ ｈ）反応させた。減圧下で溶剤を除去し、更にＥＡ（１２０ ｍＬ）及び水（１２０ ｍＬ）を加え、撹拌して分液し、水相をＥＡ（６０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（１２０ ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製し（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１～１０：１）、５．０３ ｇの化合物３－ＴＭＳを得て、２ステップが収率７４．５％であり、純度が９５．９％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １０４３．０５ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．４３ - ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， ３Ｈ）， ７．２４ - ７．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ - ３．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２ （ｄ， ５Ｈ）， ２．８２ - ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．７４ （ｄ， ２Ｈ）， １．５８ - １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ - １．１５ （ｍ， ４Ｈ）， －０．０６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３：化合物１－Ｚ００の調製
Figure 2023538695000047
Figure 2023538695000048
ステップ１
反応フラスコにＤＭＦ（４ ｍＬ）、メチレイミノジ酢酸（２１８ ｍｇ、１．４８ ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２４５ ｍｇ、１．１８ ｍｍｏｌ）を順に加え、氷水浴で冷却し、ドセタキセル（４００ ｍｇ、０．４９５ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６０ ｍｇ、０．４９５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５ ｈ撹拌した。ＤＣＣ（１０２ ｍｇ、０．４９５ ｍｍｏｌ）を補充し、引き続き室温で１ ｈ撹拌した。完全に反応したことを検出し、反応を止めた。ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（１５ ｍＬ）ですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮して酢酸エチルを除去し、残りの母液をＨＰＬＣで分取して精製して８６ ｍｇの化合物１－Ｚ０１を得て、収率が１９％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ９３７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
窒素雰囲気で、１－Ｚ０１（１．５９ ｇ、１．７０ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１．７０ ｇ、３．２７ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２８．０ ｍＬ）で溶解させ、均一に撹拌した。その後、樹枝状ポリマー１（２．００ ｇ、４．２５×１０－２ ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４２ ｇ、３．２７ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２８．０ ｍＬ）溶液を上記反応液に滴下し、２時間反応させた。反応液をアセトニトリル（５６．０ ｍＬ）で希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリルで限外ろ過して精製し、２．７０ ｇの粗製品を得た。純水（１５０ ｍＬ）によりボルテックスで溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に２．４０ ｇの化合物１－Ｚ００を得て、収率８５％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２５ ＤＴＸ／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約６６．４ ｋＤａ（３０．３９％重量％ＤＴＸ）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．０５－８．２４ （ｍ， ６４ Ｈ）， ７．１１－７．７８ （ｍ， ２７２ Ｈ）， ５．９８－６．２５ （ｍ， ２５ Ｈ）， ５．５５－５．７１ （ｍ， ２９ Ｈ）， ５．１９－５．４９ （ｍ， ８４ Ｈ）， ４．９３－５．０７ （ｓ， ４７ Ｈ） ， ４．１０－４．６４ （ｍ， １６２ Ｈ）， ３．４０－４．０８ （ｍ， ３２００ Ｈ）， ３．３３－３．３７ （Ｓ， ９６ Ｈ）， ３．０２－３．２３ （ｍ， １２６ Ｈ）， ２．１４－２．６３ （ｍ， ２７１ Ｈ）， ０．９９－２．１０ （ｍ， １１０９ Ｈ）。
実施例４：化合物１－Ｚ００－Ｊの調製
Figure 2023538695000049
Figure 2023538695000050
ステップ１
化合物１－Ｚ０１－Ｊ－１（７ ｇ、２９．５ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ ｍＬ）に溶け、ホルムアルデヒド溶液（１５ ｍＬ）とＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６３ ｇ、２９５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して５．９ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｊ－Ｐを得て、収率が７５％であった。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３６－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．８７－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
化合物１－Ｚ０１－Ｊ－Ｐ（１．４４ ｇ、５．４５ ｍｍｏｌ）及びドセタキセル（４ ｇ、４．９６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶け、ＥＤＣＩ（１．０４ ｇ、５．４５ ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６６５ ｍｇ、５．４５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して５ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｊ－Ｂｎを得て、収率が９５％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １０５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
化合物１－Ｚ０１－Ｊ－Ｂｎ（５．７５ｇ、５．４６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）に溶け、Ｐｄ／Ｃ（６００ ｍｇ、１０ ｗｔ％）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で一晩反応させた。ろ過濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して３．２ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｊを得て、収率が５７％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ９６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
窒素雰囲気で、化合物１－Ｚ０１－Ｊ（８１９ ｍｇ、８４９．５ μｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（８５３ ｍｇ、１６４０ μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ ｍＬ）に溶け、化合物である樹枝状ポリマー１（１０００ ｍｇ、２１．２４ μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２１２ ｍｇ、１６４０ μｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ ｍＬ）溶液を滴下し、２時間反応させた。反応液をアセトニトリル（２８ ｍＬ）で希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリルで限外ろ過して精製し、１．４２ ｇの粗製品を得た。純水（１００ ｍＬ）で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に１．４２ ｇの化合物１－Ｚ００－Ｊを得て、収率が９５％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２５ ＤＴＸ／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約６７．１ ｋＤａ（３０．０％重量％ＤＴＸ）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１５－８．３１ （ｍ， ４０５Ｈ）， ６．００－６．３１ （ｍ， ２５Ｈ）， ５．５７－５．７３ （ｍ， ２５Ｈ）， ５．２０－５．５４ （ｍ， ８３Ｈ）， ４．９６－５．０８ （ｍ， ３５Ｈ）， ４．１０－４．６８ （ｍ， １４１Ｈ）， ３．４０－４．０８ （ｍ， ３２００Ｈ）， ３．３３－３．３７ （ｓ， １０３Ｈ）， ３．０７－３．２４ （ｍ， ９２Ｈ）， ２．１４－２．６９ （ｍ， ２６０Ｈ）， １．００－２．１０ （ｍ， １１８３Ｈ）。
実施例５：化合物１－Ｚ００－Ｋの調製
Figure 2023538695000051
Figure 2023538695000052
ステップ１
化合物１－Ｚ０１－Ｊ０１（５．０ ｇ、２１．０９ ｍｍｏｌ、吉爾生化（上海）有限公司）をＭｅＯＨ（１００ ｍＬ）に溶けて撹拌し、その後ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗｔ、１０ ｍＬ）を加えた。氷浴で冷却しながら、数回に分けてＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２２．３ ｇ、１０５．４ ｍｍｏｌ）を加え、加入完了後に室温で１８時間反応させた。反応が完了したことを検出し、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して３．２ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｋ－２を得て、収率が５７％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ－ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３６－７．２７ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ１＝２０．０ Ｈｚ， Ｊ２＝ １２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４２－３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４８－２．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０５－２．００ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップ２
窒素雰囲気で、反応フラスコに化合物１－Ｚ０１－Ｋ－２（１．０ ｇ、１．２３ ｍｍｏｌ）及びドセタキセル（１．０ ｇ、１．２３ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６１ ｍｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６６ ｍｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）を加え、無水ＤＭＦ（１０ ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルを加え、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して１．０２１ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｋ－３を得て、収率が７１％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １０５５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
反応フラスコに原料１－Ｚ０１－Ｋ－３（１．０ ｇ、０．９４７ ｍｍｏｌ）及び濡れたパラジウム炭素（１０％ｗｔ、２００ ｍｇ）を加え、テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で１８時間反応させた。反応混合物を珪藻土でろ過し、酢酸エチルですすぎ、ろ液を濃縮し、真空乾燥して７３６ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｋを得て、収率が８０％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ９６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
窒素雰囲気で、化合物１－Ｚ０１－Ｋ（１６２ ｍｇ、０．１６８ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１６８ ｍｇ、０．３２３ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６．０ ｍＬ）で溶解させて均一に撹拌し、そして樹枝状ポリマー１（２００ ｍｇ、４．２×１０－３ ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４２ ｍｇ、０．３２３ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６．０ ｍＬ）溶液を上記反応液に滴下し、２時間反応させた。反応液をアセトニトリルで希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリルで限外ろ過して精製し、０．２１５ ｇの粗製品を得た。純水（５０ ｍＬ）で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．２１ ｇの化合物１－Ｚ００－Ｋを得て、収率が７６％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２４ ＤＴＸ／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約６６．１ ｋＤａ（２９．３０％重量％ＤＴＸ）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．００－８．２３ （ｍ， ５５ Ｈ）， ７．１１－７．７８ （ｍ， ２３９ Ｈ）， ５．９５－６．３０ （ｍ， ２４ Ｈ）， ５．５１－５．７５ （ｍ， ２４ Ｈ）， ５．１５－５．４５ （ｍ， ７２ Ｈ）， ４．９３－５．０７ （ｓ， １９ Ｈ） ， ４．１０－４．６４ （ｍ， １５７ Ｈ）， ３．４０－４．０８ （ｍ， ３２００ Ｈ）， ３．３３－３．３７ （ｓ， １０２ Ｈ）， ２．９３－３．２３ （ｍ， １６７ Ｈ）， ２．１２－２．６３ （ｍ， ２１２ Ｈ）， ０．９９－２．１０ （ｍ， １１４５ Ｈ）。
実施例６：化合物１－Ｚ００－Ｌの調製
Figure 2023538695000053
Figure 2023538695000054
ステップ１
化合物１－Ｚ０１－Ｊ－１（１．０ ｇ、４．２ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬）をＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）に溶けて撹拌し、その後アセトアルデヒド水溶液（４０％ｗｔ、２ ｍＬ）を加え、氷浴下でＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４．４７２ ｇ、２１．０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間反応させた。減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して７３３ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｌ－１を得て、収率が５９．６％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ－ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ ７．３５～７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１０（ｄｄ， Ｊ１＝１８ Ｈｚ， Ｊ２＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｂｒｓ １ Ｈ）， ３．５６（ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ １Ｈ）， ３．２７～３．２２（ｍ， ２Ｈ）， ３．０７－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６～２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ ～２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップ２
反応フラスコに化合物１－Ｚ０１－Ｌ－１（３９９ ｍｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）とドセタキセル（１．０ ｇ、１．２３ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６１ ｍｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６６ ｍｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）を加え、無水ＤＭＦ（１０ ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルを加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して７９８ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｌ－２を得て、収率が５４％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １０８３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
反応フラスコに化合物１－Ｚ０１－Ｌ－２（７９０ ｍｇ、０．７２９ ｍｍｏｌ）と濡れたパラジウム炭素（１０％ｗｔ、１５８ ｍｇ）を加え、テトラヒドロフラン（１６ ｍＬ）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で１８時間撹拌しながら反応させた。反応混合物を珪藻土でろ過し、酢酸エチルですすぎ、ろ液を濃縮して乾燥して６１６ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｌを得て、収率が８５％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ９９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
窒素雰囲気で、化合物１－Ｚ０１－Ｌ（５３０ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（５３７ ｍｇ、１．０３ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（９．０ ｍＬ）で溶解させ、均一に撹拌し、その後、樹枝状ポリマー１（６２９ ｍｇ、１３．４×１０－３ ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３３ ｍｇ、１．０３ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９．０ ｍＬ）溶液を上記反応液に滴下し、２時間反応させた。反応液をアセトニトリルで希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリルで限外ろ過して精製し、０．６６ ｇの粗製品を得て、純水（１００ ｍＬ）で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．６５ ｇの化合物１－Ｚ００－Ｌを得て、収率が７１％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２６ ＤＴＸ／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約６８．８ ｋＤａ（３０．５１％重量％ＤＴＸ）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．２０－８．２５ （ｍ， ２８８ Ｈ）， ５．９８－６．３０ （ｍ， ２６ Ｈ）， ５．５２－５．７８ （ｍ， ２８ Ｈ）， ５．１５－５．４５ （ｍ， ８４ Ｈ）， ４．９２－５．０８ （ｓ， ３１ Ｈ） ， ４．１０－４．６４ （ｍ， ２１２ Ｈ）， ３．４０－４．０８ （ｍ， ３２００ Ｈ）， ３．３３－３．３７ （Ｓ， １０２ Ｈ）， ２．９３－３．２３ （ｍ， １７２ Ｈ）， ２．１２－２．６３ （ｍ， ２６２ Ｈ）， ０．９９－２．１０ （ｍ， １１８６ Ｈ）。
実施例７：化合物１－Ｚ００－Ｍの調製
Figure 2023538695000055
Figure 2023538695000056
ステップ１
化合物１－Ｚ０１－Ｊ－１（５．１ ｇ、２１．４９６ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬）をＭｅＯＨ（１００ ｍＬ）に溶けて撹拌し、その後プロピオンアルデヒド（６．３ ｇ、１０８．４７ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で冷却してＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２２．９ ｇ、１０８．０２ ｍｍｏｌ）を加え、加入完了後に室温で２０時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、残留物に水を加えて撹拌し、不溶物をろ過し、ろ液をカラムクロマトグラフィーにより精製して４．８５ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｍ－１を得て、収率が６８．７％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３７－７．２６ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５３ （ｂｒｓ １ Ｈ）， ３．０４－２．７２ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．０９－１．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７９－１．６７ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．９７－０．９３ （ｍ， ６ Ｈ）。
ステップ２
窒素雰囲気で、反応フラスコに化合物１－Ｚ０１－Ｍ－１（３６７ ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ）及びドセタキセル（８０１ ｇ、０．９９１ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１２ ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３６ ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ）を加え、無水ＤＭＦ（１０ ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して７３２ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｍ－２を得て、収率が６６％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １１１１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
反応フラスコに化合物１－Ｚ０１－Ｍ－２（７３２ ｍｇ、０．６５８ ｍｍｏｌ）及び濡れたパラジウム炭素（１０％ｗｔ、１３３ ｍｇ）を加え、テトラヒドロフラン（１８ ｍＬ）を加えた。水素ガスで３回置換し、室温で１８時間撹拌しながら反応させた。反応混合物を珪藻土でろ過し、酢酸エチルですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮し、６６９ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｍを得て、収率が９９％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １０２１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
窒素雰囲気で、化合物１－Ｚ０１－Ｍ（５００ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（４９０ ｍｇ、０．９４３ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７．５ ｍＬ）で溶解させて均一に撹拌し、その後、樹枝状ポリマー１（５４３ ｍｇ、１２．２５×１０－３ ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１２２ ｍｇ、０．９４３ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７．５ ｍＬ）溶液を上記反応液に滴下し、２時間反応させた。反応液をアセトニトリルで希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリルで限外ろ過して精製し、０．６４ ｇの粗製品を得て、純水（１００ ｍＬ）で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．６３ ｇの化合物１－Ｚ００－Ｍを得て、収率が８３％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２１ ＤＴＸ／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約６１．７ ｋＤａ（２７．４％重量％ＤＴＸ）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．００－８．２２ （ｍ， ４５ Ｈ）， ７．０９－７．８１ （ｍ， １９８ Ｈ）， ５．９５－６．３０ （ｍ， ２１ Ｈ）， ５．５１－５．７５ （ｍ， ２０ Ｈ）， ５．１３－５．４５ （ｍ， ６２ Ｈ）， ４．９３－５．０７ （ｓ， １７ Ｈ） ， ４．１０－４．６４ （ｍ， １７５ Ｈ）， ３．４０－４．０８ （ｍ， ３０００ Ｈ）， ３．３３－３．３７ （Ｓ， ９１ Ｈ）， ２．９３－３．２３ （ｍ， １２７ Ｈ）， ２．１２－２．６３ （ｍ， ２１７Ｈ）， ０．７９－２．１０ （ｍ， １３９６ Ｈ）。
実施例８：化合物１－Ｚ００－Ｑの調製
Figure 2023538695000057
Figure 2023538695000058
ステップ１
化合物１－Ｚ０１－Ｊ－１（５ ｇ、２１．１ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬）をＤＣＭ（５０ ｍＬ）に溶け、窒素雰囲気で、トリエチルアミン（６．４１ ｇ、６３．３ ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で冷却し、酢酸無水物（２．３７ ｇ、２３．２ ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応液を水で洗浄し、水相を合わせ、氷水浴下で、濃塩酸によりＰＨを１に調整した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して５．８ ｇの白い固体を得た。酢酸エチルと石油エーテルの混合溶液を加えて一晩スラリー化し、ろ過して４．９ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｑ－１を得て、収率が８３％であった。そのまま次のステップに用いた。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６２ （ｂｒ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０－７．３１ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２４－４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４８－２．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５－２．００ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８－１．７７ （ｍ， １ Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３ Ｈ）。
ステップ２
化合物１－Ｚ０１－Ｑ－１（３７７ ｍｇ、１．３５０ ｍｍｏｌ）、ドセタキセル（１ ｇ、１．２３９ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６６ ｍｇ、１．３６３ ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコに入れ、窒素雰囲気で、氷水浴下で乾燥されたＤＭＦ（１０ ｍＬ）とＥＤＣＩ（２６１ ｍｇ、１．３６３ ｍｍｏｌ）を加え、加入完了後に室温で一晩反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、有機相を順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して８０５ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｑ－２を得て、収率が６０．８％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １０６９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
化合物１－Ｚ０１－Ｑ－２（１．１ ｇ、１．０２９ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ ｍＬ）に溶け、濡れたパラジウム炭素（１０％ｗｔ、２２０ ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、その後、室温で水素雰囲気で一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、真空乾燥して９６２ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｑを得て、収率が９５．５％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ９７９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
窒素雰囲気で、化合物１－Ｚ０１－Ｑ（５００ ｍｇ、０．５１１ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（５１３ ｍｇ、０．９８６ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７．９ ｍＬ）で溶解させて均一に撹拌し、その後、樹枝状ポリマー１（５６７ ｍｇ、１２．８×１０－３ ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１２７ ｍｇ、０．９８６ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７．９ ｍＬ）溶液を上記反応液に滴下し、２時間反応させた。反応液をアセトニトリルで希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリルで限外ろ過して精製し、０．６２５ ｇの粗製品を得て、純水（１００ ｍＬ）で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．６２ ｇの化合物１－Ｚ００－Ｑを得て、収率が７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２６ ＤＴＸ／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約６５．７ ｋＤａ（３１．９６％重量％ＤＴＸ）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．００－８．２２ （ｍ， ５５ Ｈ）， ７．０９－７．８１ （ｍ， ２５３ Ｈ）， ５．９５－６．３１ （ｍ， ２６ Ｈ）， ５．５１－５．７７ （ｍ， ２８ Ｈ）， ５．１３－５．４５ （ｍ， ９１Ｈ）， ４．９２－５．０８ （ｓ， ４１ Ｈ） ， ４．１０－４．６４ （ｍ， ２２５ Ｈ）， ３．４０－４．０８ （ｍ， ３０００ Ｈ）， ３．３３－３．３７ （ｓ， ９１ Ｈ）， ２．９３－３．２３ （ｍ， １０２ Ｈ）， ２．１２－２．６３ （ｍ， ３１０ Ｈ）， ０．９６－２．１０ （ｍ， １１１９ Ｈ）。
実施例９：化合物３－Ｌ００の調製
Figure 2023538695000059
Figure 2023538695000060
ステップ１
化合物１－Ｚ０１－Ｊ０１（５．０ ｇ、１８．３ ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、ホルムアルデヒド水溶液（１０ ｍＬ、４０ ｗｔ％）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０．０ ｇ、９１．６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．４ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｊ０２を得て、収率が６１％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
化合物１－Ｚ０１－Ｊ０２（３．４ ｇ、１２．８ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエタノール（３．０ ｇ、２６．０ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７８０ ｍｇ、６．４ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．６ ｇ、５１．２ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶けた。０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（６．３ ｇ、１６．６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。水（５０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して４．０ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｊ０３を得て、収率が８５％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
化合物１－Ｚ０１－Ｊ０３（４．０ ｇ、１０．９ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）に溶け、Ｐｄ／Ｃ（２００ ｍｇ、１０ ｗｔ％）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で１６時間反応させた。ろ過濃縮後に３．６ ｇの粗製品を得て、無水テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）を加えて３０分間スラリー化し、ろ過して１．６ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｊ－ＴＭＳを得て、収率が４５％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１４－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７（ｓ， ６Ｈ）， ２．６６－２．７０ （ｍ，２Ｈ）， ２．０３－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６－０．９９ （ｍ，２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ４
化合物１－Ｚ０１－Ｊ－ＴＭＳ（１１８ ｍｇ、０．４３１ ｍｍｏｌ）、３－ＴＭＳ（３００ ｍｇ、０．２８７ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７．５ ｍｇ、０．２１６ ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶け、ＤＣＣ（８８．８ ｍｇ、０．４３１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。ろ過濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して３７３ ｍｇの化合物３－Ｌ００－１を得て、収率が９８％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ６５０．８ ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
化合物３－Ｌ００－１（３７３ ｍｇ、０．２８８ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ ｍＬ）に溶け、ＴＢＡＦ（２．９ ｍＬ、２．８８ ｍｍｏｌ、１．０ ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）を加え、室温で２時間反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（１０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して２３８ ｍｇの化合物３－Ｌ００－２を得て、収率が７３％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ５６４．５ ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６
窒素雰囲気で、化合物３－Ｌ００－２（０．３９０ ｇ、０．３４６ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．２１６ ｇ、０．４１５ ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．４ ｍＬ）に溶け、樹枝状ポリマー１－ＰＥＧ２Ｋ（０．５３５ ｇ、６．９２ μｍｏｌ、文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、２０１１、１５２、２４１～２４８によって合成した）とＮＭＭ（０．１３９ ｇ、１．３８ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．４ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間反応させた。反応液をアセトニトリル（１１ ｍＬ）で希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリル（０．５５ Ｌ、２５ Ｖ）で限外ろ過して精製し、０．６２５ ｇの粗製品を得た。純水で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．６２ ｇの化合物３－Ｌ００を得て、収率が８９％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２４個の薬物分子／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約１００．２ ｋＤａ（２３．２２％重量％の化合物３）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ６．４０－８．５１ （ｍ， ４９８Ｈ）， ４．１９－４．６８ （ｍ， １１１Ｈ）， ３．４０－４．１０ （ｍ， ５９００Ｈ）， ３．３３－３．３６ （ｓ， １０６Ｈ）， ２．７９－３．２０ （ｍ， １１２Ｈ）， ２．２２－２．７４ （ｍ， ２４６Ｈ）， ０．６１－１．９２ （ｍ， ６４３Ｈ）。
実施例１０：化合物３－Ｍ００の調製
Figure 2023538695000061
Figure 2023538695000062
ステップ１
化合物１－Ｚ０１－Ｊ－１（７ ｇ、２９．５ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ ｍＬ）に溶け、ホルムアルデヒド水溶液（１５ ｍＬ、４０ ｗｔ％）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３ ｇ、２９５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して５．９ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｊ－Ｐを得て、収率が７５％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３６－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．８７－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
化合物１－Ｚ０１－Ｊ－Ｐ（４．２ ｇ、１５．８ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエタノール（２．２４ ｇ、１９ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９３ ｇ、１．５８ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．１ ｇ、４７．５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４２ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（７．２ ｇ、１９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（５０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して４．９ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｋ－１を得て、収率が８６％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
窒素雰囲気で、化合物１－Ｚ０１－Ｋ－１（９００ ｍｇ、２．４６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ ｍＬ）に溶け、Ｐｄ／Ｃ（１８０ ｍｇ、１０ ｗｔ％）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で１６時間反応させた。ろ過して濃縮して６７０ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｋ－ＴＭＳを得て、収率が９９％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４－１．００ （ｍ，２Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ４
窒素雰囲気で、化合物３－ＴＭＳ（８００ ｍｇ、０．７６７ ｍｍｏｌ）、１－Ｚ０１－Ｋ－ＴＭＳ（３１６ ｍｇ、０．７６７ ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４６ ｍｇ、０．３８３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、ＤＣＣ（２３７ ｍｇ、１．１５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させた。ろ過濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して１．０３６ ｇの化合物３－Ｍ００－１を得て、収率が１００％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ６５０．８ ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
窒素雰囲気で、化合物３－Ｍ００－１（１．０ ｇ、０．７６８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（７．７ ｍＬ、７．６８ ｍｍｏｌ、１．０ ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）を加え、室温で１時間反応させた。水（３０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して６７０ ｍｇの化合物３－Ｍ００－２を得て、収率が７７％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １１２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６
窒素雰囲気で、化合物３－Ｍ００－２（０．４００ ｇ、０．３５５ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．２２２ ｇ、０．４２６ ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．６ ｍＬ）に溶け、樹枝状ポリマー１－ＰＥＧ２Ｋ（０．５４８ ｇ、７．１０ μｍｏｌ）とＮＭＭ（０．１４４ ｇ、１．４２ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．６ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間反応させた。反応液をアセトニトリル（１１ ｍＬ）で希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリル（０．５５Ｌ、２５ Ｖ）で限外ろ過して精製し、０．６１４ ｇの粗製品を得た。純水で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．６１ ｇの化合物３－Ｍ００を得て、収率が８８％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２２個の薬物分子／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約９８．０ ｋＤａ（２１．７７％重量％の化合物３）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ６．４０－８．５２ （ｍ， ４４０Ｈ）， ４．１３－４．７０ （ｍ， １３７Ｈ）， ３．４０－４．１０ （ｍ， ５９００Ｈ）， ３．３３－３．３６ （ｓ， １０９Ｈ）， ２．７９－３．２５ （ｍ， ９９Ｈ）， ２．２２－２．７４ （ｍ， ２４６Ｈ）， ０．６１－１．９２ （ｍ， ６２２Ｈ）。
実施例１１：化合物３－Ｎ００の調製
Figure 2023538695000063
Figure 2023538695000064
ステップ１
化合物１－Ｚ０１－Ｊ０１（１０．０ ｇ、３６．６ ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、アセトアルデヒド水溶液（２０ ｍＬ、４０ ｗｔ％）を加え、更にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０．０ ｇ、１８３．２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して５．４ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｌ０２を得て、収率が５０．４％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
化合物１－Ｚ０１－Ｌ０２（５００ ｍｇ、１．７ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエタノール（４０４ ｍｇ、３．４ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０４ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５８ ｍｇ、５．１ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（８４０ ｍｇ、２．２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。水（２０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して４７６ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｌ０３を得て、収率が７１％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
化合物１－Ｚ０１－Ｌ０３（４７６ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶け、Ｐｄ／Ｃ（５０ ｍｇ、１０ ｗｔ％）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で１６時間反応させた。ろ過濃縮後に３６６ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｌ－ＴＭＳを得て、収率が１００％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ４．１４－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６－２．７７ （ｍ，２Ｈ）， ２．００－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３－１．３８ （ｍ，６Ｈ），０．９４－０．９９ （ｍ，２Ｈ），０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ４
化合物１－Ｚ０１－Ｌ－ＴＭＳ（３６６ ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、３－ＴＭＳ（８００ ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４７．０ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ ｍＬ）に溶け、ＤＣＣ（２４６．０ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。ろ過濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して１．０ ｇの化合物３－Ｎ００－１を得て、収率が９８％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ６６４．８ ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
化合物３－Ｎ００－１（１．０ ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶け、ＴＢＡＦ（７．５ ｍＬ、７．５ ｍｍｏｌ、１．０ ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液）を加え、室温で２時間反応させた。水（２０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して７４０ ｍｇの化合物３－Ｎ００－２を得て、収率が８５％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ５７８．７ ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６
窒素雰囲気で、化合物３－Ｎ００－２（０．４００ ｇ、０．３４６ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．２１５ ｇ、０．４１４ ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．６ ｍＬ）に溶け、化合物である樹枝状ポリマー１－ＰＥＧ２Ｋ（０．５３５ ｇ、６．９０ μｍｏｌ）とＮＭＭ（０．１３９ ｇ、１．３８ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．６ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間反応させた。反応液をアセトニトリル（１１ ｍＬ）で希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリル（０．５６ Ｌ、２５ Ｖ）で限外ろ過して精製し、０．６３１ ｇの粗製品を得た。純水で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．６２５ ｇの化合物３－Ｎ００を得て、収率が９１％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２３個の薬物分子／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約９９．８ ｋＤａ（２２．３６％重量％の化合物３）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ６．４０－８．５２ （ｍ， ４７７Ｈ）， ４．１９－４．６８ （ｍ， １８４Ｈ）， ３．４０－４．１０ （ｍ， ５９００Ｈ）， ３．３３－３．３６ （ｓ， １０８Ｈ）， ２．７９－３．２０ （ｍ， １０１Ｈ）， ２．２２－２．７４ （ｍ， １５８Ｈ）， ０．６１－１．９２ （ｍ， ７２６Ｈ）。
実施例１２：化合物３－Ｏ００の調製
Figure 2023538695000065
Figure 2023538695000066
ステップ１
化合物１－Ｚ０１－Ｊ０１（５．０ ｇ、２１．１ ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、プロピオンアルデヒド（６．１ ｇ、１０５．０ ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１．１ ｇ、１０５．０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して５．０ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｍ０２を得て、収率が７４％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
化合物１－Ｚ０１－Ｍ０２（８９０ ｍｇ、２．８ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエタノール（３９３．３ ｍｇ、３．３ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３．８ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ ｇ、９．３ ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１．３ ｇ、３．３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。水（４０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して１ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｍ０３を得て、収率が８６％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
化合物１－Ｚ０１－Ｍ０３（１ ｇ、２．４ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶け、Ｐｄ／Ｃ（２００ ｍｇ、１０ ｗｔ％）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で１６時間反応させた。ろ過濃縮後に７６６ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｍ－ＴＭＳを得て、収率が１００％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１０－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３－２．６９ （ｍ，２Ｈ）， １．９５－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．７７ （ｍ，４Ｈ）， ０．９０－０．９６ （ｍ，８Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ４
化合物１－Ｚ０１－Ｍ－ＴＭＳ（３８１．７ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、３－ＴＭＳ（８００ ｍｇ、０．７６７ ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４６．０８ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶け、ＤＣＣ（２３７．０ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。ろ過濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して８９０ ｍｇの化合物３－Ｏ００－１を得て、収率が８６％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ６７８．８ ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
化合物３－Ｏ００－１（８９０ ｍｇ、０．６６ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶け、ＴＢＡＦ（６．６ ｍＬ、６．６ ｍｍｏｌ、１．０ ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液）を加え、室温で３時間反応させた。水（２０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して８１０ ｍｇの化合物３－Ｏ００－２を得て、収率が１００％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ５９２．８ ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６
窒素雰囲気で、化合物３－Ｏ００－２（０．４０９ ｇ、０．３４６ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．２１６ ｇ、０．４１５ ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶け、樹枝状ポリマー１－ＰＥＧ２Ｋ（０．５２ ｇ、６．８ μｍｏｌ）とＮＭＭ（０．１３７ ｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間反応させた。反応液をアセトニトリル（１０ ｍＬ）で希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリル（０．５ Ｌ、２５ Ｖ）で限外ろ過して精製し、０．６０５ ｇの粗製品を得た。純水で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．６０ ｇの化合物３－Ｏ００を得て、収率が８７％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２４個の薬物分子／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約１０１．５ ｋＤａ（２２．９２％重量％の化合物３）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．４０－８．５１ （ｍ， ４９６Ｈ）， ４．１９－４．６８ （ｍ， １２６Ｈ）， ３．４０－４．１０ （ｍ， ５９００Ｈ）， ３．３３－３．３６ （ｓ， １００Ｈ）， ２．７９－３．２０ （ｍ， １３６Ｈ）， ２．２２－２．７４ （ｍ， １９９Ｈ）， ０．６１－１．９２ （ｍ， ６８３Ｈ）。
実施例１３：化合物３－Ｒ００の調製
Figure 2023538695000067
Figure 2023538695000068
ステップ１
化合物１－Ｚ０１－Ｊ０１（５．０１ ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、アセトン（５．５ ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．９ ｇ、５６．１３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ホルムアルデヒド水溶液（１４ ｍＬ、４０ ｗｔ％）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．２６ ｇ、３８．９６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して５ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｐ０２を得て、収率が９３％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
化合物１－Ｚ０１－Ｐ０２（２．５８ ｇ、８．８ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエタノール（２ ｇ、１６．９ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４０ ｍｇ、４．４３ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９８ ｇ、２３．１ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶け、ＨＡＴＵ（３．３８ ｇ、８．８９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間反応させた。水（２０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して３．０９ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｐ０３を得て、収率が８９％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
化合物１－Ｚ０１－Ｐ０３（３ ｇ、７．６２ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶け、Ｐｄ／Ｃ（１５２ ｍｇ、１０ ｗｔ％）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で１５時間反応させた。ろ過濃縮後に２．３２ ｇの粗製品１－Ｚ０１－Ｐ－ＴＭＳを得た。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ ｍＬ）を加えて３０分間スラリー化し、ろ過して０．９２ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｐ－ＴＭＳを得て、収率が３９％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．０５－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ，３Ｈ）， １．７５－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３－１．０７ （ｍ，６Ｈ）， ０．８９－０．９４ （ｍ，２Ｈ），０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ４
化合物１－Ｚ０１－Ｐ－ＴＭＳ（３７９ ｍｇ、１．２５ ｍｍｏｌ）、３－ＴＭＳ（８０５ ｍｇ、０．７７２ ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５４．０ ｍｇ、０．４４ ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１６ ｍＬ）に溶け、ＤＣＣ（２３９．０ ｍｇ、１．１６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。ろ過濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して８６３ ｍｇの化合物３－Ｒ００－１を得て、収率が８４％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ６６４．８ ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
化合物３－Ｒ００－１（８４７ ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ ｍＬ）に溶け、ＴＢＡＦ（６ ｍＬ、６ ｍｍｏｌ、１．０ ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液）を加え、室温で２時間反応させた。水（２０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して７０２ ｍｇの化合物３－Ｒ００－２を得て、収率が９５％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ５７８．８ ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６
窒素雰囲気で、化合物３－Ｒ００－２（０．２９９ ｇ、０．２５９ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．１６２ ｇ、０．３１１ ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）に溶け、化合物である樹枝状ポリマー１－ＰＥＧ２Ｋ（０．４００ ｇ、５．１７７ μｍｏｌ）とＮＭＭ（０．２０９ ｇ、２．０７１ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）溶液を滴下し、３８℃に昇温して３時間反応させた。反応液をアセトニトリルで希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリル（０．４ Ｌ、１３ Ｖ）で限外ろ過して精製し、０．４７０ ｇの粗製品を得た。純水で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．４６５ ｇの化合物３－Ｒ００を得て、収率が８８％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、２５個の薬物分子／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約１０２．０ ｋＤａ（２３．７６％重量％の化合物３）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．４０－８．５１ （ｍ， ５１４Ｈ）， ４．１３－４．７２ （ｍ， １２３Ｈ）， ３．４０－４．１０ （ｍ， ５９００Ｈ）， ３．３３－３．３６ （ｓ， ９３Ｈ）， ２．７９－３．２５ （ｍ， ７３Ｈ）， ２．２２－２．７４ （ｍ， ２０６Ｈ）， ０．６１－１．９２ （ｍ， ８１０Ｈ）。
実施例１４：化合物３－Ｓ００の調製
Figure 2023538695000069
Figure 2023538695000070
ステップ１
窒素雰囲気で、化合物１－Ｚ０１－Ｊ０１（５ ｇ、１８．３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（５．５ ｇ、５４．９ ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、酢酸無水物（２ ｇ、１８．７ ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。水で洗浄し（２０ ｍＬ×２）、水相を合わせ、濃塩酸でｐＨを１に調整し、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×３）、濃縮後に４．７ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｑ－０２を得て、収率が９１％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
窒素雰囲気で、化合物１－Ｚ０１－Ｑ－０２（４．５ ｇ、１６．１ ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルエタノール（５．７ ｇ、４８．３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、塩化チオニル（１．９ ｇ、１６．１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して１．６ ｇの化合物１－Ｚ０１－Ｑ－０３を得て、収率が２６％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９－７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０５－０．０２ （ｍ， ９Ｈ）。
ステップ３
化合物１－Ｚ０１－Ｑ－０３（０．９ ｇ、２．３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶け、濡れたＰｄ／Ｃ（１８０ ｍｇ、１０ ｗｔ％）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で一晩反応させた。ろ過濃縮後に６２１ ｍｇの化合物１－Ｚ０１－Ｑ－ＴＭＳを得て、収率が９３％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ ２９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ４
窒素雰囲気で、化合物１－Ｚ０１－Ｑ－ＴＭＳ（４００ ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶け、ＤＭＡＰ（５６ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）、３－ＴＭＳ（９６２ ｍｇ、０．９２ ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（２８５ ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。１－Ｚ０１－Ｑ－ＴＭＳ（１５０ ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１４３ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）を補充し、室温で一晩反応させた。ろ過濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して５６０ ｍｇの化合物３－Ｓ００－１を得て、収率が３３％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １３１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
窒素雰囲気で、化合物３－Ｓ００－１（５６０ ｍｇ、０．４２６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ ｍＬ）に溶け、ＴＢＡＦ（４．３ ｍＬ、４．３ ｍｍｏｌ、１．０ ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液）を加え、２時間反応させた。水（１０ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×３）、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して４２０ ｍｇの化合物３－Ｓ００－２を得て、収率が８６％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １１４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６
窒素雰囲気で、化合物３－Ｓ００－２（０．０７４ ｇ、０．０６５ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．０４１ ｇ、０．０７８ ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶け、樹枝状ポリマー１－ＰＥＧ２Ｋ（０．１００ ｇ、１．３０ μｍｏｌ）とＮＭＭ（０．０２６ ｇ、０．２５８ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間反応させた。反応液をアセトニトリルで希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリル（０．３ Ｌ、２５ Ｖ）で限外ろ過して精製し、濃縮して０．１２４ ｇの粗製品を得た。純水で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．１２ ｇの化合物３－Ｓ００を得て、収率が８７％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、３０個の薬物分子／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約１０７．３ ｋＤａ（２７．１２％重量％の化合物３）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．４０－８．５２ （ｍ， ６０９Ｈ）， ４．１９－４．６８ （ｍ， １８４Ｈ）， ３．４０－４．１０ （ｍ， ５９００Ｈ）， ３．３３－３．３６ （ｓ， １０２Ｈ）， ２．７９－３．２０ （ｍ， １０２Ｈ）， ２．２２－２．７４ （ｍ， １４６Ｈ）， ０．６１－１．９２ （ｍ， ７６７Ｈ）。
実施例１５：化合物３－Ｔ００の調製
Figure 2023538695000071
Figure 2023538695000072
ステップ１
窒素雰囲気で、化合物３（１．０ ｇ、１．０２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶け、ＮＭＭ（３２２ ｍｇ、３．１８ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９ ｍｇ、０．６９ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ ｍＬ）溶液を滴下し、グルタル酸無水物（１４１ ｍｇ、１．２３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間反応させた。グルタル酸無水物（９４ ｍｇ、０．８２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して１．０３０ ｇの化合物３－Ｔ００－１を得て、収率が９２％であった。
ＭＳ－ＥＳＩ：ｍ／ｚ １０８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
窒素雰囲気で、化合物３－Ｔ００－１（０．３５２ ｇ、０．３２５ ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．２０３ ｇ、０．３９０ ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶け、樹枝状ポリマー１－ＰＥＧ２Ｋ（０．５００ ｇ、６．５０ μｍｏｌ）とＮＭＭ（０．１３１ ｇ、１．３００ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間反応させた。反応液をアセトニトリルで希釈した後、限外ろ過（１０ ＫＤ、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標））装置により、アセトニトリル（０．５ Ｌ、２５ Ｖ）で限外ろ過して精製し、濃縮して０．５８５ ｇの粗製品を得た。純水で溶解させ、ろ過膜（０．２２ μｍ）によりろ過し、凍結乾燥後に０．５８０ ｇの化合物３－Ｔ００を得て、収率が８４％であった。
１Ｈ ＮＭＲは、３１個の薬物分子／デンドリマーを示した。実際の分子量は、約１０６．６ ｋＤａ（２８．１９％重量％の化合物３）であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．４０－８．５２ （ｍ， ６２３Ｈ）， ４．１９－４．６７ （ｍ， １７３Ｈ）， ３．４０－４．１０ （ｍ， ５９００Ｈ）， ３．３３－３．３６ （ｓ， ９５Ｈ）， ２．７５－３．１０ （ｍ， ７３Ｈ）， ２．２２－２．７４ （ｍ， ２１７Ｈ）， ０．６１－１．９２ （ｍ， ６１３Ｈ）。
生物学的評価
試験例１：ラットへの異なる化合物の単回静脈内注射投与の薬物動態研究
１、試験品
ドセタキセル（Ｇ１）、本開示に係る化合物１－Ｚ００（Ｇ２）、１－Ｚ００－Ｊ（Ｇ３）、１－Ｚ００－Ｋ（Ｇ４）、１－Ｚ００－Ｍ（Ｇ５）、１－Ｃ００（Ｇ６）。
サンプルの調製方法：
（１）ドセタキセルの調製：市販のドセタキセル注射液（０．５ ｍＬ：２０ ｍｇ）を取り、生理食塩水で４ ｍｇ／ｍＬに希釈し、
（２）他の検出待ち化合物の調製：化合物を最終濃度が５％のＤＭＳＯで溶解させた後、生理食塩水により４ ｍｇ／ｍＬに希釈した。
２、試験動物
体重１６０ ｇ～１８０ ｇ、６週齢、ＳＰＦグレードである雌のＳＤラット
３、試験の方法
静脈投与後（投与量：１０ ｍｇ／ｋｇ）に異なる時点で採血し（Ｇ１群：０ ｈ、０．０８３３ ｈ、０．５ ｈ、１ ｈ、４ ｈ、８ ｈ、２４ ｈ、Ｇ２～Ｇ６群：０ ｈ、０．０８３３ ｈ、１ ｈ、４ ｈ、８ ｈ、２４ ｈ、４８ ｈ、９６ ｈ、１６８ ｈ）、ＥＤＴＡＫ２で抗凝固処理し、血漿サンプルを分離し、エステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰを加え、－８０℃で凍結保存し、ドセタキセルレベルを検出した（Ｎ＝３）。
Figure 2023538695000073
４、実験の結果
下記の表２及び図１に示すように、静脈投与後に、１０ ｍｇ／ｋｇ １－Ｚ００－Ｊ群、１－Ｚ００－Ｋ群、１－Ｚ００－Ｍ群は、ＡＵＣ０－ｔが何れも他の群の薬物よりも顕著に優れており、且つ１－Ｚ００－Ｊ群、１－Ｚ００－Ｍ群は血漿クリアランスがより低く、良い徐放作用を有することを示している。
Figure 2023538695000074
５、実験の結論
一般的なドセタキセル注射液の血漿快速クリアランスと低暴露量に比べて、１－Ｚ００－Ｊ、１－Ｚ００－Ｋ、１－Ｚ００－Ｍは、何れも顕著な徐放作用及びより高い暴露量を示している。１－Ｃ００及び１－Ｚ００に比べて、本開示に係る化合物は、何れも薬物暴露量を顕著に向上させており、薬物クリアランスがより低い。
試験例２：ビーグル犬への異なる化合物の単回静脈内注射投与の薬物動態研究
１、試験品
本開示に係る化合物１－Ｂ００、１－Ｚ００、１－Ｚ００－Ｊ、ドセタキセル
サンプルの調製方法：
１－Ｂ００、１－Ｚ００、１－Ｚ００－Ｊ：８４ ｍｇ／アンプルの被験物に、適当な体積の生理食塩水を加え、濃度が０．６ ｍｇ／ｍＬの投与用溶液を得て、静脈内注射投与に用いた。
８４ ｍｇ／アンプルの市販のドセタキセルに、最終体積５％のＤＭＳＯ＋３０％のＰＥＧ３００＋５％のＴｗｅｅｎ ８０＋６０％脱イオン水を加えて溶解させ、０．６ ｍｇ／ｍＬの投与用製剤を得て、静脈内注射投与に用いた。
２、試験動物
Ｎｏｎ－ｎａｉｖｅグレードで、Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ／ＭＰＩアニマルバンク：９９９Ｍ－００４より供給されたビーグル犬。
３、試験の方法
投与方法：投与前に体重を秤量し、体重によって、投与量を算出した。徐々に静脈内注射することにより投与した。頸静脈又は他の適当な方法で採血し、サンプルのそれぞれに約１ ｍＬ採取した。投与前及び投与後に異なる時点で血漿サンプルを採血し、血漿中の遊離ドセタキセルレベルを検出した。ドセタキセル群は、投与前及び投与後の０．０８３ ｈ、０．５ ｈ、１ ｈ、２ ｈ、４ ｈ、６ ｈ、８ ｈ、２４ ｈに採取し、他の被験物群は、投与前及び投与後の０．０８３ ｈ、１ ｈ、４ ｈ、８ ｈ、２４ ｈ、４８ ｈ、７２ ｈ、９６ ｈ、１２０ ｈ、１４４ ｈ、１６８ ｈに採取した。
Figure 2023538695000075
４、試験の結果
各群の薬物動態データは、下記の表４及び図２、図３に示す通りである。
Figure 2023538695000076
試験の結果から明らかなように、１－Ｚ００－Ｊはドセタキセル及び１－Ｚ００と比べて、体内暴露量がより高く、薬物クリアランスがより低い。
試験例３：ヒト肺がん細胞Ａ５４９皮下異種移植腫瘍モデルのＢＡＬＢ／Ｃ ｎｕｄｅマウスにおける薬効学的評価、薬効並びに血液学的評価
１、試験品
ドセタキセル、１－Ｚ００、１－Ｚ００－Ｊ
サンプルの調製方法は、下記の表５に示す通りである：
Figure 2023538695000077
２、実験動物
雌、６週齢～７週齢（腫瘍細胞接種時のマウスの週齢）、体重１６．５ ｇ～２２．６ ｇであり、江蘇集萃薬康生物科技（ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ， Ｌｄ）から購入され、動物合格証明書番号：３２０７２７２１０１００２４３４６３であるＢＡＬＢ／Ｃ ｎｕｄｅマウス。飼育環境：ＳＰＦグレード。
３、実験の方法
３．１ 細胞の培養
１０％のウシ胎児血清のＦ１２Ｋ培養液（Ｇｉｂｃｏ）においてＡ５４９細胞（中国科学院典型培養物保藏委員会細胞バンク／中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センター（ｃｅｌｌｂａｎｋ．ｏｒｇ．ｃｎ、ＳＩＢＳ））を培養し、指数増殖期に増殖すると、マウスの皮下腫瘍接種のために、細胞を収集してＰＢＳで適当な濃度に再懸濁した。
３．２ 動物モデリング及び無作為化
雌のマウスの右側皮下に５×１０６のＡ５４９細胞（接種体積０．１ ｍＬ／マウス）を接種した。接種当日を０日目と定義し、腫瘍平均体積が１４２．９６ ｍｍ３になると（細胞接種後の１３日目）、腫瘍のサイズによって下記の表６のように無作為化した（投与体積が１０ μＬ／ｇ）：
Figure 2023538695000078
３．３ 実験観察及びデータ収集
腫瘍接種後に、通常の監視は、腫瘍の増殖及び治療による動物の正常な行動への影響を含み、実験動物の活動性、摂食と摂水状況、体重の増加又は低減状況（体重は週２回に測定した）、目、被毛及び他の異常を含んだ。実験中に観察された臨床症状は、何れも元データに記録された。腫瘍体積の計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（そのうち、ａは長径、ｂは短径を示す）。実験には、ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒＴＭ（バージョン番号３．１．３９９．１９、供給元Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｉｎｃ．、Ｓ．Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）ソフトフェアによりデータを収集し、腫瘍の長短径の測定及び動物体重の秤量を含み、元データは天秤とノギスにより測定された後に直接的にソフトフェアに取り込まれ、データの何れの変動もこのソフトフェアに記録されることになった。
３．４実験中の動物体重低減の処理
１匹の動物の体重は１５％以上低減した場合（ＢＷＬ≧１５％）、その体重低減が１５％以内（ＢＷＬ＜１５％）に回復されるまで、この１匹の動物／当該群の動物に休薬期間を与えた。
１匹のマウスは体重低減＞２０％の場合、動物福祉に従って安楽死が行われた。
３．５薬効の評価基準
相対腫瘍増殖率はＴ／Ｃ（％）であり、即ち、ある時点で、治療群と対照群の相対腫瘍体積又は腫瘍量のパーセンテージ値である。計算式は、Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群の平均ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：対照群の平均ＲＴＶ、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０、Ｖ０は群分け時の当該動物の腫瘍体積、Ｖｔは治療後の当該動物の腫瘍体積である）。
相対腫瘍抑制率はＴＧＩ（％）であり、計算式がＴＧＩ％＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％（ＴとＣは、それぞれ治療群と対照群のある特定の時点での相対腫瘍体積（ＲＴＶ）又は腫瘍重量（ＴＷ）である）である。
３．６ 実験のエンドポイント
最終回投与後に、表７に設計された時点によって血漿を収集し（ＥＤＴＡ抗凝固管（採血時にエステラーゼ阻害剤ＤＤＶＰを加えた）により）、当該マウスの最終時点での血漿収集が完了した後、それを安楽死させ、腫瘍を取り、急速凍結して保存した。
Figure 2023538695000079
３．７ 統計分析
何れの実験結果も、平均腫瘍体積±ＳＥＭ（平均標準誤差）で示されている。異なる群間の統計分析は、最適な薬物治療点（一般的には最後回投与後）を選択した。二元配置分散分析法で比較すると、治療群の腫瘍体積は対照群と比べて有意差がない。ｐ＜０．０５は、有意差があることである。何れの統計分析とグラフ作成も、Ｒ言語の環境で行われた（３．３．１版）。特に断りのない限り、何れの検定も両側検定であり、ｐ値が０．０５よりも小さい場合は、統計的に有意とされている。
４、実験の結果
４．１ 薬物のヒト肺がん細胞Ａ５４９皮下移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍作用の研究結果
溶媒対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）のマウスは、投与開始後の２１日目に平均腫瘍体積が１６２０．９３ ｍｍ３である。
ドセタキセル２０ ｍｇ／ｋｇ群は、投与開始後の２１日目に平均腫瘍体積が５６４．９３ ｍｍ３であり、対照群に比べて統計学的に有意差があり（ｐ＜０．００１）、相対腫瘍抑制率ＴＧＩ（％）が６６．２４％である。
１－Ｚ００ ２０ ｍｇ／ｋｇ群は、投与開始後の２１日目に平均腫瘍体積が５７６．０２ ｍｍ３であり、対照群に比べて統計学的に有意差があり（ｐ＜０．００１）、相対腫瘍抑制率ＴＧＩ（％）が６４．８５％である。
１－Ｚ００－Ｊ １０ ｍｇ／ｋｇ群は、投与開始後の２１日目に平均腫瘍体積が２８５．１２ ｍｍ３であり、対照群に比べて統計学的に有意差があり（ｐ＜０．００１）、相対腫瘍抑制率ＴＧＩ（％）が８３．０２％である。
各治療群及び対照群の腫瘍増殖状況は、下記の表８、表９及び図４に示されている。
Figure 2023538695000080
 注記：データは、「平均値±標準誤差」で示されている。
Figure 2023538695000081
 注記：１． データは、「平均値±標準誤差」で示されており、
２． Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％；ＴＧＩ％＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％。
３． Ｐ値：二元配置分散分析法で治療群の腫瘍体積と対照群の腫瘍体積を比較することにより得られた。
４．２薬物のヒト肺がん細胞Ａ５４９皮下移植腫瘍モデルにおける薬効並びに血液学的研究結果
下記の表１０に示すように、溶媒対照群に比べ、静脈内注射２０ ｍｇ／ｋｇドセタキセル群は、マウス血液に白血球、リンパ球、単球などが２倍～３倍低下し、ドセタキセルの顕著なリンパ系毒性を示している。静脈内注射２０ ｍｇ／ｋｇドセタキセル群に比べ、１０ ｍｇ／ｋｇ静脈内注射１－Ｚ００－Ｊは、リンパ系に対して安全性が顕著に向上している。
Figure 2023538695000082
 注記：データは、「平均値±標準誤差」で示されている。
５、実験の結論
一般的なドセタキセル注射液及び１－Ｚ００に比べて、１－Ｚ００－Ｊは、半分の用量で顕著に優れた効果を有する。また、１－Ｚ００－Ｊ分子は、ドセタキセル注射液に比べて血液学的毒性、例えば、リンパ球、好中球の減少などの毒性の発現が顕著に低下している。
試験例４：ビーグル犬への異なる化合物の単回静脈内注射投与の薬物動態研究
１、試験品
本開示に係る化合物：３－Ｌ００、３－Ｍ００、３－Ｎ００、３－Ｏ００、３－Ｒ００及び３－Ｔ００。
サンプルの調製方法：
８０ ｍｇ／アンプルの被験物３－Ｌ００、３－Ｍ００、３－Ｎ００、３－Ｏ００及び３－Ｒ００に、最終体積５％のＤＭＳＯ、９５％の生理食塩水を加え、ボルテックスで溶解させて１．５ ｍｇ／ｍＬの投与用製剤を得た。
３－Ｔ００：１２０ ｍｇ／アンプルの被験物に、最終体積５％のＤＭＳＯ、９５％の生理食塩水を加え、ボルテックスで溶解させて１．５ ｍｇ／ｍＬの投与用製剤を得た。
２、試験動物
Ｎｏｎ－ｎａｉｖｅグレードで、Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ／ＭＰＩアニマルバンク：９９９Ｍ－００４より供給されたビーグル犬。
３、試験の方法
投与方法：投与前に体重を秤量し、体重によって、投与量を算出し、投与計画は下記の表１１の通りである。採血時点は、投与後の０．０８３ ｈ、１ ｈ、４ ｈ、８ ｈ、２４ ｈ、４８ ｈ、７２ ｈ、９６ ｈであった。投与後に特定の時点で頸静脈又は他の適当な方法で採血し、それぞれのサンプルは約１ ｍＬ採取した。収集された血液サンプルをＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固型採血管に入れ、各群の血液サンプルは、何れもエステラーゼ阻害剤を加えて特別な処理を行う必要があった。ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固の採血管に１／４０採血体積の２００ ｍＭのＤＤＶＰを加えた（例えば、採血量が１ ｍＬであると、２００ ｍＭのＤＤＶＰ ２５ μＬを加えた）。血液サンプルを採取してから氷上に置き、そして１時間内に血漿を遠心分離した（遠心分離条件：遠心分離力２２００ ｇ、１０分間、２℃～８℃）。その後、血漿中の薬物濃度を測定し、薬物動態データを算出し、血漿サンプルは検出前に－７０℃の冷蔵庫に保存した。
Figure 2023538695000083
４、試験の結果
３－Ｌ００、３－Ｍ００、３－Ｎ００、３－Ｏ００、３－Ｒ００及び３－Ｔ００は、ビーグル犬での薬物動態（ＰＫ）結果が図５及び表１２に示されている。
Figure 2023538695000084
試験の結果から、本開示に係る樹枝状ポリマー３－Ｌ００、３－Ｍ００、３－Ｎ００、３－Ｏ００、３－Ｒ００の暴露量（ＡＵＣ）は明らかに３－Ｔ００よりも高く、顕著な徐放効果を有することが分かる。本開示に係る樹枝状ポリマーは、樹枝状ポリマーによって側鎖に窒素結合を有するアルキルリンカーに連結し、全炭素鎖リンカーに比べて、低分子の放出を促進することができる。
試験例５：ビーグル犬への化合物３、３－Ｍ００及び３－Ｏ００の単回静脈内注射投与による血小板数への影響
１、試験品
本開示に係る化合物：化合物３、３－Ｍ００及び３－Ｏ００。
サンプルの調製方法：
１２０ ｍｇ／アンプルの被験物である化合物３に、最終体積５％のＤＭＳＯ、５％のツイーン８０、９０％の生理食塩水を加え、ボルテックスで溶解させて１．５ ｍｇ／ｍＬの投与用製剤を得た。
８０ ｍｇ／アンプルの被験物３－Ｍ００と３－Ｏ００に、最終体積５％のＤＭＳＯ、９５％の生理食塩水を加え、ボルテックスで溶解させて１．５ ｍｇ／ｍＬの投与用製剤を得た。
２、試験動物
Ｎｏｎ－ｎａｉｖｅグレードで、Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ／ＭＰＩアニマルバンク：９９９Ｍ－００４より供給されたビーグル犬。
３、試験の方法
投与方法：投与前に体重を秤量し、体重によって、投与量を算出し、投与計画は下記の表１３の通りである。徐々に静脈内注射することにより投与した。頸静脈又は他の適当な方法で採血し、サンプルのそれぞれに約１ ｍＬ採取した。投与前及び投与後の２４ ｈに全血を採取し、血液学的検出を行った。
Figure 2023538695000085
４、試験の結果
Figure 2023538695000086
試験の結果から、本開示に係る樹枝状ポリマー３－Ｍ００と３－Ｏ００は、低分子化合物３の標的とする血小板減少を顕著に低減することができることが分かる。この試験において、低分子化合物３処理群における３匹のビーグル犬は、３ ｍｇ／ｋｇの化合物３の単回静脈内注射に耐えないことで、２匹の動物が死亡した。一方、樹枝状ポリマー３－Ｍ００と３－Ｏ００処理群のビーグル犬は死亡しなかったことで、本開示に係る樹枝状ポリマーは、低分子化合物３の安全性を顕著に改善したことが更に明らかになる。
試験例６：３－Ｌ００、３－Ｍ００、３－Ｎ００、３－Ｏ００、３－Ｒ００及び３－Ｔ００によるヒト急性リンパ性白血病ＲＳ４；１１マウス皮下移植腫瘍への治療効果
１、試験品
３－Ｌ００、３－Ｍ００、３－Ｎ００、３－Ｏ００、３－Ｒ００及び３－Ｔ００。
サンプルの調製方法：
３－Ｌ００、３－Ｍ００、３－Ｎ００、３－Ｏ００、３－Ｒ００及び３－Ｔ００：それぞれのアンプルに０．２５ ｍＬのＤＭＳＯを加えて化合物を溶解させた後に２０ ｍｇ／ｍＬの作動原液を得て、更に４．７５ ｍＬの生理食塩水を加えてボルテックスで溶解させて１ ｍｇ／ｍＬの投与用製剤を得た。
２、試験細胞及び動物
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入されたヒト急性リンパ性白血病ＲＳ４；１１である。ＲＳ４；１１細胞を１０－ｃｍの培養皿で培養し、培養条件としては、ＲＰＭＩ １６４０培養液（Ｇｉｂｃｏ）に１０％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）とペニシリン及びストレプトマイシンを加え、３７℃で、５％のＣＯ２を含むインキュベーターで培養した。週に２回継代し、細胞が指数増殖期になると、細胞を収集し、カウントし、接種した。
５週齢、雌で、北京華阜康生物科技股分有限公司から購入されたＮＯＤ－Ｓｃｉｄマウス。生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（京）２０１９－０００８、動物合格証明書番号：１１０３２２２１１１００９９２１７６、１１０３２２２１１１０１０６９０２３。飼育環境：ＳＰＦグレード。
本実験動物の使用と福祉は、「国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）」の規定に従って実施された。毎日動物の健康状態と死亡状況を監視し、常例検査は、動物の日常行動発現、例えば、行動活動、体重の変化、外観の徴候などに対する被験物及び薬物の影響の観察を含む。
３、試験の方法
それぞれのマウスの皮下に１×１０７のＲＳ４；１１細胞を接種し、腫瘍が１５０～２００ ｍｍ３に増殖すると、腫瘍体積によって群分けし、薬物を静脈内注射（ＩＶ）し、週１回（ＱＷ）で合計４回であり、注射体積が０．１ ｍＬ／１０ ｇの体重であり、投与量及び投与計画は、下記の表１５に示されている。実験指標は、腫瘍増殖に対する薬物の影響を考査するためのもので、具体的な指標はＴ／Ｃ％又は腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％）である。
週２回でノギスで腫瘍の直径を測定し、腫瘍体積（Ｖ）の計算式は下記の通りである：
Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２ そのうち、ａ、ｂはそれぞれ長さと幅を表す。
Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）×１００
そのうち、Ｔ、Ｃは実験終了時の腫瘍体積であり、Ｔ０、Ｃ０は実験開始時の腫瘍体積である。
腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）（％）＝１００－Ｔ／Ｃ（％）。
Figure 2023538695000087
注記：無作為化で、初回投与時間はＤ０であり、ＩＶ：静脈内注射である。
４、試験の結果
Figure 2023538695000088
試験の結果から明らかなように、担ヒト急性リンパ性白血病ＲＳ４；１１マウス皮下移植腫瘍モデルにおいて、３－Ｔ００は低分子化合物３を効果的に放出することができず、抗腫瘍活性を有しないのに対し、３－Ｌ００、３－Ｍ００、３－Ｎ００、３－Ｏ００、３－Ｒ００のリンカーは、低分子化合物３の放出を効果的に促進することができ、顕著な抗腫瘍活性を有する。

Claims (18)

  1. ｉ）少なくとも２つの異なる末端基がその表面アミノ基に共有結合される、表面アミノ基を有する樹枝状ポリマーＤと、
    ｉｉ）ヒドロキシ基、アミノ基又はスルフヒドリル基を含む薬学的活性剤又はその残基Ａである第１の末端基と、
    ｉｉｉ）薬物動態的修飾剤である第２の末端基と、を含む高分子であって、
    そのうち、前記第１の末端基は、リンカーである－Ｘ１－Ｌ－Ｘ２－により前記樹枝状ポリマーの表面アミノ基に共有結合され、Ｘ１は、リンカーと薬学的活性剤又はその残基Ａとの連結基であり、Ｘ２はリンカーと樹枝状ポリマーＤとの連結基であり、Ｘ１とＸ２は何れも－Ｃ（Ｏ）－であり、ＬはＣ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、そのうち、前記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アシル基、スルフヒドリル基、スルフィニル基、スルホニル基、－ＮＲ１Ｒ２、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる、
    高分子。
  2. ｉ）少なくとも２つの異なる末端基がその表面アミノ基に共有結合される、表面アミノ基を有する樹枝状ポリマーＤと、
    ｉｉ）ヒドロキシ基、アミノ基又はスルフヒドリル基を含む薬学的活性剤又はその残基Ａである第１の末端基と、
    ｉｉｉ）薬物動態的修飾剤である第２の末端基と、を含む高分子であって、
    そのうち、前記第１の末端基は、リンカーである－Ｘ１－Ｌ－Ｘ２－により前記樹枝状ポリマーの表面アミノ基に共有結合され、Ｘ１はリンカーと薬学的活性剤との連結基であり、Ｘ２はリンカーと樹枝状ポリマーとの連結基であり、Ｘ１とＸ２は何れも－Ｃ（Ｏ）－であり、ＬはＣ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、前記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、重水素、ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ（Ｏ）Ｒ４から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は、任意選択的にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる、
    高分子。
  3. 前記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、そのうち、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ（Ｏ）Ｒ４から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は、任意選択的にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる、
    請求項２に記載の高分子。
  4. 前記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、１つ又は複数の－ＮＲ１Ｒ２で置換され、そのうち、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ（Ｏ）Ｒ４から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は、任意選択的にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ４は水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる、
    請求項１～３の何れか一項に記載の高分子。
  5. 前記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、１つ又は複数の－ＮＲ１Ｒ２で置換され、そのうち、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基及びＣ（Ｏ）Ｒ４から選ばれ、Ｒ４は水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的に水素とＣ１－６アルキル基から選ばれ、且つＲ１、Ｒ２は同時に水素になることはない、
    請求項１～４の何れか一項に記載の高分子。
  6. 前記Ｃ１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、Ｃ１－６直鎖又は分岐鎖アルキレン基である、
    請求項１～５の何れか一項に記載の高分子。
  7. リンカーである－Ｘ１－Ｌ－Ｘ２－において、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－であり、薬学的活性剤又はその残基Ａに連結され、Ｘ２は－Ｃ（Ｏ）－であり、樹枝状ポリマーＤの表面アミノ基に連結してアミド結合を形成し、高分子の構造は、
    Figure 2023538695000089
     である、請求項１に記載の高分子。
  8. 前記薬学的活性剤は、麻酔剤、制酸剤、抗体、抗感染症薬、生物製品、心血管薬、造影剤、利尿剤、補血剤、免疫阻害剤、ホルモンと類似体、栄養製品、眼科薬、疼痛治療剤、呼吸器薬、アジュバント、同化剤、抗関節炎薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、消炎剤、抗潰瘍薬、行動修正薬、抗腫瘍薬、中枢神経系薬、避妊薬、糖尿病治療薬、生殖薬、成長促進剤、止血薬、免疫刺激剤、筋弛緩薬、肥満治療剤、骨粗しょう症薬、ペプチド、鎮静剤と精神安定薬、尿道酸性化剤又はビタミンから選ばれ、好ましくは抗腫瘍薬である、
    請求項１～７の何れか一項に記載の高分子。
  9. 前記薬学的活性剤は、タキサン系薬剤、カンプトセシン誘導体、ヌクレオシド系薬剤、アントラサイクリン系薬剤、エクテイナシジン誘導体、プロテアソーム阻害剤、微小管阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＢＣＬ－ＸＬ阻害剤、選択的核輸出阻害剤、代謝拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、非ステロイドホルモン受容体拮抗剤及びステロイドから選ばれ、好ましくはタキサン系薬剤、カンプトセシン誘導体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＣＬ－ＸＬ阻害剤である、
    請求項１～７の何れか一項に記載の高分子。
  10. 前記薬学的活性剤は、ドセタキセル、イリノテカン、ゲムシタビン、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、ドキソルビシン、エピルビシン、トラベクテジン、ルルビネクテジン、ボルテゾミブ、エリブリン、セリネクサ、ベネトクラクス、テセタキセル、ペメトレキセド、カバジタキセル、カボザンチニブ、オンバンセルチブ、以下の化合物２及び化合物３、即ち、
    Figure 2023538695000090
     又はそれらの薬物分子の構造改変体から選ばれる、
    請求項１～７の何れか一項に記載の高分子。
  11. 前記薬学的活性剤は、ドセタキセル、化合物２、化合物３、又はそれらの構造改変体である、
    請求項１～７の何れか一項に記載の高分子。
  12. 前記薬物動態的修飾剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチルオキサゾリン、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール、葉酸塩又は細胞表面受容体に関連するリガンドである葉酸塩誘導体から選ばれ、好ましくはポリエチレングリコールである、
    請求項１～１１の何れか一項に記載の高分子。
  13. ポリエチレングリコールは、２２０ Ｄａ～５５００ Ｄａという範囲内の分子量、好ましくは１０００ Ｄａ～５５００ Ｄａ、更に好ましくは１０００ Ｄａ～２５００ Ｄａ、最も好ましくは１０００ Ｄａ～２３００ Ｄａの分子量を有する、
    請求項１２に記載の高分子。
  14. 前記樹枝状ポリマーＤは、ポリリジン、ポリリジン類似体、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）又はポリエーテルヒドロキシアミン（ＰＥＨＡＭ）の樹枝状ポリマーから選ばれ、好ましくはポリリジン又はポリリジン類似体である、
    請求項１～１３の何れか一項に記載の高分子。
  15. 前記ポリリジン又はポリリジン類似体は、コア及び２世代～７世代のリジン又はリジン類似体を含む、
    請求項１４に記載の高分子。
  16. 前記樹枝状ポリマーＤは、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２又はＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］６４から選ばれる、
    請求項１４に記載の高分子。
  17. 請求項１～１６の何れか一項に記載の高分子と、薬学的に許容されるベクターとを含む、
    医薬組成物。
  18. 腫瘍を治療する薬剤の調製における、請求項８～１１の何れか一項に記載の高分子の用途。
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