JP6177787B2 - 治療薬のポリマーコンジュゲートの皮下送達 - Google Patents
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Description
本明細書において使用する場合、「薬剤」という用語は、治療または診断用途を有する任意の分子を指し、該薬剤は、ポリマー上の官能基またはポリマーに結合した連結基と連結を形成でき、該薬剤は、限定するものではないが、治療薬(限定するものではないが、例えば薬物)、診断薬または有機小分子を含む。具体的実施形態において、薬剤は、PDまたは末梢神経系もしくは中枢神経系におけるドーパミン不足に関連する他の疾患もしくは病態の治療に有用である。具体的実施形態において、薬剤は、ドーパミン作動薬、アデノシンA2A拮抗薬、抗コリン薬、モノアミンオキシダーゼ−B阻害剤またはカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤である。具体的実施形態において、薬剤は、過剰なGABA再取り込みもしくはGABA再取り込みにより特徴付けられる障害または不安障害、社会不安障害、パニック障害、神経障害性疼痛、慢性疼痛、筋振戦、筋痙攣、発作、ひきつけおよび/またはてんかんの治療に有用である。具体的実施形態において、薬剤は、ドーパミン作動薬である。別の具体的実施形態において、薬剤は、GABA取り込み阻害剤である。
本開示は、水溶性ポリマーと薬剤とからなる、基本的にこれらからなる、またはこれらを含む、ポリマーコンジュゲートを提供する。一実施形態において、薬剤は、薬剤の反応基とポリマーの反応基との直接連結によって、ポリマー骨格に連結され得る。一実施形態において、直接連結は、in vivoの生理的条件下で、対象、例えば、限定するものではないが、ヒトの体内において、ポリマーコンジュゲートを対象に投与した後のある時点で、薬剤がポリマーから放出されるような、少なくとも1つの切断可能部分を含有する。代替の実施形態において、薬剤は、連結基を介してポリマーに連結されてもよい。一実施形態において、連結基は、in vivoの生理的条件下で対象、例えば、限定するものではないが、ヒトの体内において、ポリマーコンジュゲートを対象に投与した後のある時点で、薬剤がポリマーから放出されるような、少なくとも1つの切断可能部分を含有する。このような放出可能部位について本明細書において考察する。一実施形態において、連結基は、切断可能部分に加えて、ポリマーの反応基と連結を形成可能な基および薬剤の反応基と連結を形成可能な基を含有する。連結の形態に関係なく、該連結は、ポリマーコンジュゲートを対象に投与した後のある時点で、切断可能部分の切断によって薬剤をポリマーから放出可能にする、放出可能な連結である。コンジュゲートからの薬剤の放出動態は、薬剤の持続性の制御可能な送達を、数日から数週間にわたって提供する。一実施形態において、ポリマーからの薬剤の放出動態は、連結基の性質、薬剤の性質、ポリマーの性質、ポリマーのサイズ、送達方法または前述の組み合わせにより制御される。一実施形態において、ポリマーからの薬剤の放出動態は、連結基の性質により制御される。一実施形態において、ポリマーからの薬剤の放出動態は、連結基の性質および/または薬剤の性質により制御される。一実施形態において、ポリマーからの薬剤の放出動態は、連結基の性質および/またはポリマーの性質により制御される。一実施形態において、ポリマーからの薬剤の放出動態は、連結基の性質、薬剤の性質および/またはポリマーの性質により制御される。
POLn−L−Ab I
(式中、
POLは水溶性ポリマーであり、
nは1から1000であり、水溶性ポリマーを含むモノマー単位の数を表し、
bは1から50であり、ただしnは常にb以上であり、
Lは、切断可能部分を含有する任意の連結基であるか、または薬剤の反応基とポリマーの反応基との間の直接連結を表し、ただし、該直接連結は切断可能部分を形成し、ならびに
Aは薬剤である。)
により表すことができる。
R−POZn−L−Ab II
(式中、
Rは開始基であり、
POZはポリオキサゾリンポリマーであり、
nは1から1100であり、ポリオキサゾリンポリマーを含むモノマー単位の数を表し、
bは1から50であり、ただしnは常にb以上であり、
Lは、切断可能部分を含有する任意の連結基であるか、または薬剤の反応基とポリマーの反応基との間の直接連結を表し、ただし、該直接連結は切断可能部分を形成し、ならびに
Aは薬剤である。)
により表すことができる。
R、L、Aは、式IIの説明において定義した通りであり、T(Z、BおよびQの定義を含む。)は、式IIAの説明において記載した通りであり、
R1は非反応基であり、
aは、ランダムコポリマーを示すラン(ran)またはブロックコポリマーを示すブロックであり、
oは、1から50の整数であり、ならびに
mは1から1000の整数である。)
により表すことができ、薬剤とポリマーとの間の連結は、「ペンダント」位において形成される。
上記の実施形態において、薬剤は、放出可能な連結によってポリマーに連結される。一実施形態において、連結基が、ポリマーと薬剤との間に提供され、該連結基は切断可能部分を含有する。連結基は、ポリマーと薬剤との間に放出可能な連結を形成可能である。言い換えると、連結基は、本開示のポリマーコンジュゲートを対象に投与後、対象においてin vivoで切断可能な連結を含有する。一実施形態において、切断可能部分は、化学反応により切断される。この実施形態の態様において、切断は、容易に還元される基、例えば、限定するものではないが、ジスルフィドの還元による。一実施形態において、切断可能部分は、天然に存在する、または対象において存在するようになる物質により切断される。この実施形態の態様において、このような物質は、酵素またはポリペプチドである。従って、一実施形態において、切断可能部分は酵素反応により切断される。一実施形態において、切断可能部分は、前述の組み合わせにより切断される。連結基は、ポリマーの部分および/または薬剤の部分を含有し、従って、このような部分が反応し、以下に考察する連結基を形成することができる。
R3は、トリアゾール部分をポリマー鎖に連結するリンカーである。R3は、ポリマー鎖の官能基により部分的に定義することができ、言い換えれば、R3は、ポリマー鎖の官能基の一部を含有することができる。一実施形態において、R3は−C(O)−R5−であり、R5は不在であるか、または1から10個の炭素長の置換もしくは非置換のアルキルである。R4は、トリアゾール部分を薬剤に連結するリンカーである。R4は、薬剤の官能基により部分的に定義することができ、言い換えれば、R4は、薬剤の官能基の一部を含有することができる。一実施形態において、R4は−R6−R7−R8−であり、R6は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたはオリゴ(エチレンオキシド)(例えば、−(CH2CH2O)d−、dは1から10または1から4である。)であり、R7は、切断可能部分もしくは切断可能部分の一部を含有する基であり、R8は不在であるか、またはO、S、CRcもしくはNRcであり、Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである。ある実施形態において、R7およびR8は結び付き、切断可能部分を形成することができる。一実施形態において、R7は、−Ra−(O)−Rb−、−Ra−O−C(O)−Rb−、−Ra−C(O)−NH−cyclic−O−C(O)−Rb−(cyclicは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロシクリルアルキル、複素環もしくはシクロアルキルを表す。)、−Ra−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−Rb−、−Ra−C(O)−Rb−、−Ra−C(O)−O−Rb−、−Ra−O−C(O)−O−Rb−、−Ra−O−C(O)−NR15−Rb−(R15は、Hまたは置換もしくは非置換のC1−C5アルキルである。)、−Ra−CH(OH)−O−Rb−、−Ra−S−S−Rb−、−Ra−O−P(O)(OR11)−O−Rb−(R11は、Hまたは置換もしくは非置換のC1−C5アルキルである。)または−Ra−C(O)−NR15−Rb−(R15は、Hまたは置換もしくは非置換のC1−C5アルキルである。)であり、RaおよびRbは、それぞれ独立して、不在であるか、または置換もしくは非置換のアルキルである。別の実施形態において、RaおよびRbは、それぞれ独立して、不在であるか、またはC2−C16の置換もしくは非置換のアルキルである。前述の一実施形態において、R6は、直鎖の置換もしくは非置換C1−C16アルキルまたは分枝型の置換もしくは非置換C1−C16アルキルであり、R7は−Ra−C(O)−O−Rb−であり、R8は不在である。前述の一実施形態において、R6は直鎖の置換もしくは非置換C1−C4アルキルまたは分枝型の置換もしくは非置換C1−C4アルキルであり、R7は−Ra−C(O)−O−Rb−であり、R8は不在である。前述の一実施形態において、R6は、−CH2−、−CH2−CH2−または−CH2(CH3)−であり、R7は−C(O)−O−であり、R8は不在である。
薬剤は、疾患もしくは病態の治療または疾患もしくは病態の診断に有用な、任意の薬剤であってよい。ある実施形態において、薬剤は診断薬または治療薬である。ある実施形態において、治療薬は有機小分子である。さらに、薬剤は、治療または診断用途を有する任意の分子であってよく、該薬剤は、本開示のポリマー、例えば、限定するものではないが、POZポリマーの官能基または本開示のポリマーに結合した連結基と連結を形成できる。
本開示は、水溶性ポリマーから薬物の放出動態が、ポリマーコンジュゲートのさまざまな1以上のパラメータにより制御され得るポリマーコンジュゲートを提供する。このようなパラメータとしては、限定するものではないが、連結基の性質、ポリマーの性質、薬剤の性質、ポリマーのサイズおよび送達のさまざまな方法(投与様式)が挙げられる。表1から4は、リンカー、薬物およびポリマーのさまざまな性質による、切断速度の制御についての実験データを提供する。
粘度および薬物負荷は、疾患治療に適切なポリマー−薬物コンジュゲートを製剤化する場合、考えなければならない追加の因子である。実施例30および表5に示すように、ポリマーコンジュゲートの分子量が高くなると、溶液において粘度が増加し、従って有効な注射には粘性が高くなりすぎる可能性がある。ポリマーの性質もまた、この考慮すべき事柄の因子である。例えば、POZコンジュゲートは、同じ分子量の4−アームPEGコンジュゲートより粘性が低い。同様に、PEG−デンドリマーは、4−アームPEGコンジュゲートより粘性が低い。さらに、ポリマー骨格に結合可能な薬剤の数も考慮に入れなければならない。例えば、10個のペンダントを有するPOZ−20Kポリマーは、4−アームPEG20Kポリマーより多くの薬剤分子を担持し、従って、より少ない量のPOZコンジュゲートを注射して、同じ量の薬剤を対象に送達できる。従って、粘度および薬物負荷ならびに血中への放出速度に影響を与える因子(上記)は、疾患治療用の適切なポリマー−薬物組成物を製剤化する場合、考慮しなければならない。一実施形態において、粘度の観点から許容されるポリマー−薬物コンジュゲートは、28Gの針を通して注射可能である。一実施形態において、粘度の観点から許容されるポリマー−薬物コンジュゲートは、(mPasで測定して)210、175、160、150、125または75以下の粘度を有する。
本開示は、水溶性ポリマーと薬剤とを含み、該薬剤が放出可能なリンカーによりポリマーに連結されたポリマーコンジュゲートを提供する。本開示は、ポリマーコンジュゲートからの薬剤の放出が制御可能であることをさらに示す。一態様において、薬剤は、先行技術の治療においてみられるピークおよびトラフがない薬物動態で送達される。一態様において、ポリマーコンジュゲートからの定常状態に近い薬剤の放出が、数日から数週間の期間にわたって達成される。一実施形態において、このような放出プロファイルは、治療有効濃度の薬剤を、このような期間にわたって提供する。結果として、本開示のポリマーコンジュゲートは、薬剤の適切な選択を介して、ヒトの疾患の治療に有用である。さらに、本開示のポリマーコンジュゲートは、当分野と比較して頻度の低い投与を可能にし、治療有効濃度の薬剤を対象において達成する。一実施形態において、本開示のポリマーコンジュゲートは、1日1回、1日おきに1回、1週間に1回または他の所望の間隔で投与される。
本開示は、本開示のポリマーコンジュゲート、包装材およびPDまたは末梢神経系もしくは中枢神経系におけるドーパミン不足に関連する別の疾患もしくは病態の治療のために、前述のポリマーコンジュゲートを対象に投与するための取扱説明書を含む、基本的にこれらからなる、またはこれらからなるキットを提供する。
一実施形態において、薬剤は、「クリックケミストリー」を使用してポリマーに連結される。この取り組みはさらに、すべてのポリマータイプに容易に適用可能である。一実施形態において、ポリマーはPOZである。別の実施形態において、ポリマーはPEGである。別の実施形態において、ポリマーはデキストランである。クリックケミストリーの取り組みは、アルキン基とアジド基との間の反応を伴う。従って、一実施形態において、薬剤は、アルキン基またはアジド基の一方を含有し、ポリマーは、アルキン基またはアジド基の他方を含有する。それぞれの基は、薬剤および/またはポリマーに結合した連結基に同様に存在してもよい。一態様において、クリックケミストリー反応は、薬剤のアジドエステルとポリマーのアルキンとの反応を伴う。この態様の特定の実施形態において、アジドエステル基は、薬剤の化学基、例えば、限定するものではないが、ヒドロキシル基との適切な化学反応により形成される。例示的反応は、ハロ酸由来のハロゲン化物とアジ化ナトリウムとを置き換え、アジド酸を形成し、続いて、アジド酸を、薬剤(ここでは例としてロチゴチン)のヒドロキシル基でエステル化することによるアジドエステルの調製である。
ポリマーコンジュゲートは、ヒトおよび獣医学的な使用の両方のために製剤化できる。これらの製剤は、充填剤、結合剤、担体、安定剤、溶媒、共溶媒、増粘剤、滑剤、界面活性剤、香味剤および甘味剤、矯味剤、無機塩、酸化防止剤、抗菌剤、キレート剤、脂質、リン脂質として作用する、医薬として許容された原料を含有する(Handbook of Pharmaceutical Excipients,3rd edition,Ed.A.H.Kibbe,Pharmaceutical Press,2000を参照されたい。)。これらの製剤中の薬剤の量は、これらの物理化学的特性、用量および投与様式に依存するであろう。大部分の剤形は、全製剤の1から99重量%を、一般的に含有するであろう。
H−[(PtynOZ)10(EOZ)190]−COOH20K(681mg、0.034mmol、1当量;実施例1のように調製)を、15mLのTHFに、50mLの丸底フラスコ中で溶解した。20mLのガラスバイアルにおいて、3−アジドプロピオニル−ロチゴチン(140mg、0.340mmol、10.0当量;実施例4のように調製)を、5mLのTHFに溶解した。3−アジドプロピオニル−ロチゴチン溶液を、前記50mLの丸底フラスコに移した。溶液にアルゴンを流した。CuI(ヨウ化銅(I)、≧99.5%、Sigma−Aldrich、26mg、0.136mmol、4.2当量)をその後フラスコに加え、次いで、TEA(20μL、0.144mmol)を加えた。溶液を、一晩、45℃において、アルゴン雰囲気下で撹拌させた。緑色の粗反応混合物を室温に冷却し、0.1N HCl酸(10mL)を加えた。反応混合物は、透明な黄褐色になった。混合物中のTHFを、ロータリーエバポレーターを用いて、28℃において蒸発させた。
H−[(PtynOZ)10(EOZ)190]−COOH20K(1.409gm、0.070mmol、1当量;実施例1のように調製)を、15mLのTHFに、100mLの丸底フラスコ中で溶解した。20mLのガラスバイアルにおいて、2−アジドプロピオニル−ロチゴチン(291mg、0.705mmol、10.0当量;実施例5のように調製)を、15mLのTHF(15mL)に溶解した。2−アジドプロピオニル−ロチゴチン溶液を、前記100mLの丸底フラスコに移した。溶液にアルゴンを流した。CuI(ヨウ化銅(I)、≧99.5%、Sigma−Aldrich、54mg、0.282mmol、4.0当量)をその後フラスコに加え、次いで、TEA(41μL、0.296mmol、4.2当量)を加えた。溶液を、一晩、45℃においてアルゴン雰囲気下で撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、0.2μmのPTFEシリンジフィルターを介してろ過した。0.1N HCl(20mL)酸をろ液に加えた。粗混合物は、外観が透明な褐色に変わった。混合物中のTHFを、ロータリーエバポレーターを用いて、28℃において蒸発させた。
4−アームポリエチレングリコール−SCM(4−アームPEG−SCM、220mg、0.02mmole、1当量、MW:11,000Da)を、0.55mLのジクロロメタンに、3mLのバイアルにおいてアルゴン下で溶解した。プロパルギルアミン(8.8mg、0.16mmole、8当量)およびトリエチルアミン(16.2mg、0.16mmole、8当量)を、その後バイアルに加えた。バイアルをゴムのセプタムで密閉し、溶液を、室温においてアルゴン下で18時間撹拌した。DCM溶液を、その後、20mLバイアル中でジエチルエーテル(10mL)内に沈殿させた。3mLのバイアルを、0.25mLのDCMですすぎ、この部分を、ジエチルエーテル内にさらに沈殿させた。溶液を、150mmのWhatmanろ紙を使用してろ過した。ポリマーを、2mLのイソプロパノールに50℃において溶解し、溶液を室温に冷却した。沈殿を、30mLのガラス焼結フリットを使用してろ過し、高真空下で一晩(18時間)乾燥させ、203mgの最終ポリマー(収率:95%)を得た。最終ポリマーの1H NMRは、4−アームPEG−SCMの2.82ppm(s,4H,NCOCH2CH2CO)および4.48ppm(s,2H,OCH2COO)における化学シフトが完全に消失し、新しいポリマーの新しいピークが、2.24、4.02および4.09ppmに現れたことを示した。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:2.24(s,1H,C≡CH)、3.59(m,CH2(PEG))、4.02(s,2H,OCH2CONH)、4.09(dd,2H,CH2C≡CH)。
実施例3のアジドアセチルロチゴチン(15.9mg、0.016mmole、1.6当量)を、3mLのTHFにバイアル中で溶解した。4−アームPEG−アセチレン(110mg、0.01mmole、1当量、MW:11,000Da)を加え、混合物を撹拌して、ポリマーを完全に溶解した。ヨウ化銅(I)(3.1mg、0.016mmole、1.6当量)およびトリエチルアミン(1.6mg、2.21μL、0.016mmole、1.6当量)を加え、透明な緑色溶液を得た。得られた溶液を、45℃においてアルゴンブランケット下で17時間撹拌した。濁った混合物(黄褐色)室温に冷却し、0.2μmのPTFEシリンジフィルターを使用してろ過した。ろ液を、2mLの0.1N HClと一緒に撹拌し、わずかに濁った黄色の混合物(pH:2.5)を得た。THFを、ロータリーエバポレーターを使用して28℃において除去した。得られた水溶液(濁った)を、Dowexカラム(10g、15mL)に通した。60mLの水溶液を回収した。溶液をその後、10gのAmberlite IR−120H(15mL)を充填したカラムに通し、150mLの水溶液を得た。溶液を、NaCl(15g)で飽和させ、DCMで3回抽出した(3×50mL)。有機相を分離し、統合し、Na2SO4(10g)で脱水し、ろ過し、0.5mLに濃縮し、その後、ジエチルエーテル(20mL)内に50mLにビーカー中で沈殿させた。沈殿を15mLのガラスフリットでろ過し、高真空下で一晩乾燥させ、95mgの最終生成物を得た(収率:78%)。
グリシン−ロチゴチン.2TFA塩を、実施例16に記載のように調製した。4−アームPEG−SCM20K(2.007g、0.098mmol)およびGly−ロチゴチン.2TFA(0.222g、0.393mmol)を、ジクロロメタン(9.8ml)に溶解した。TEA(0.137ml、0.981mmol)を加え、黄色の透明溶液を得た。16時間室温において撹拌後、混合物を、9.8mLの0.1N HCl溶液で反応停止させ、1.0gのNaCl(水に対して10w/v%)を入れた。2層を分離し、水相を、10mLのジクロロメタンで抽出した。統合した有機相を、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗抽出液を、40mLの水に溶解し、Amberlite(IR120H)カラムに通し、すべての小分子を除去した。回収した水溶液を、50mLのジクロロメタンと一緒に撹拌し、10.5gのNaCl(水に対して15w/v%)を入れた。2層を分離し、水相を、40mLのジクロロメタンで抽出した。統合した有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物である4−アームPEG−Gly−ロチゴチン.HCl20K(1.58g、収率74%)を得た。
PEGデンドリマーの合成は2ステップを有し、第1はPEGデンドロンブロックの構築であり、第2は、デンドリマー構造を生成するためのブロックの収束(convergence)である。
ポリオキサゾリン、ポリエチレングリコール、変性デキストランおよびPEGデンドリマーポリマーの骨格に結合した、さまざまなリンカーからの、ロチゴチン、エトポシド、イリノテカンおよびチアガビンの切断を、ラットの血漿において検査した。4ミリリットルのラット血漿を、試験管に配置し、その後、400μLの5%デキストロース溶液に溶解した、およそ16mgの各ポリマー薬物コンジュゲートを混ぜた。試験管を37℃のウォーターバスに配置し、およそ48から72時インキュベートした。一定時間ごとに、100μLの血漿アリコートを取り、1.5mLの遠心管に配置し、5μLの希薄酸溶液(3M HCl)で中和し、およそ500μLのアセトニトリルで処理し、血漿タンパク質を沈殿させ、放出された薬物を溶解した。この遠心管を、14,000rpmで5分間遠心分離した。上清を除去し、水中0.1%TFAで希釈し、ろ過し、HPLCバイアルに配置し、波長を各薬物のλmaxに合うように設定した可変UV検出器に取り付けたAgilent 1100/1200クロマトグラフィーシステムに固定したZorbax C8 300SB、5μ、4.6×150mmカラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより、アッセイした。移動相は、水中0.1%TFA(A)およびアセトニトリル中0.1%TFA(B)であり、1mL/分の速度で溶出した。標準曲線を、公知の濃度の薬物を血漿中に混ぜ、抽出し、上記の遊離薬物をアッセイすることによって作成した。各アリコート中の薬物量を、上記の標準曲線から計算し、放出された薬物の濃度対時間のプロットを作製した。各ポリマー薬物コンジュゲートの半減期を計算し、表1から3に報告した。
各ポリマー薬物コンジュゲート試料の粘度を、Brookfield LVDV−II Cone and Plate粘度計において、温度調節ジャケットプレートを取り付けて測定した。ポリマー試料(0.5mLの水中10、20、30および40%w/w溶液)を、プレートの中心に配置し、これを機器の主駆動源に取り付けた。コーン(CPE−40)を、さまざまな速度(rpm)で回転させ、粘度(mPas)を、各回、25℃において記録した。下の表は、各被験試料に関して読み取った粘度の比較を示す。結果は、本開示のPOZコンジュゲートが、狭孔径針を通した投与が容易に可能な、低粘度を有することを示す。
本明細書に記載のPOZコンジュゲートの薬物動態を研究するために、in vivo研究を、雄のSprague−Dawleyラットで実施した。27匹の雄のカニューレ挿入したSprague−Dawleyラット(300から350g)を、3匹の動物/群の9群に分けた。IからII群には、単回皮下(SC)用量(右脇腹)のPOZアセチルロチゴチン(実施例6に記載)を、1.6および6.4mg/kgの等価用量で与えた。IIIからIV群には、単回皮下(SC)用量(右脇腹)のPOZプロピルロチゴチン(実施例7に記載)を、1.6および6.4mg/kgの等価用量で与えた。V群には、単回皮下(SC)用量(右脇腹)のロチゴチン塩酸塩を、0.5mg/kgの等価用量で与えた。VIからVII群には、単回静脈内(IV)用量(側面尾静脈)のPOZアセチルロチゴチン(実施例6に記載)を、0.5および2.0mg/kgの等価用量で与えた。VIIIからIX群には、単回静脈内(IV)用量(側面尾静脈)のPOZプロピルロチゴチン(実施例7に記載)を、0.5および2.0mg/kgの等価用量で与えた。試験物質を、5%デキストロース注射液に溶解し、ろ過し、その後それぞれ注射した。段階的血液試料を、静脈内投薬された各動物からカニューレ挿入されたカテーテルを介して、注射後12、24、48、96および168時間の時間間隔で得た。皮下投薬された動物に対する時間間隔は、6、12、24、48、96および168時間であった。血液を、血漿を回収するために処理し、これを−70℃において分析前に保存した。血漿試料を、アセトニトリルで抽出し、d3−ロチゴチンを内部標準として使用して、抽出液中の分析物を、C−18逆相カラムおよび0.9umシリカコアシェル(Accucore(商標)、ThermoScientific、30×2.1mmIDおよび2.6ミクロン粒径)を使用するLC/MS−MSシステムにおけるクロマトグラフィー分析により分析した。移動相は、ギ酸アンモニウム10mM pH3.0(溶媒A);および90%アセトニトリル、10%メタノール、および0.1%ギ酸(溶媒B)であり、0.6mL/分で溶離した。
ロチゴチンのPOZコンジュゲートの薬物動態を、正常な、未処置の雌マカクにおいて測定した。動物を、4つの処置群、各N=3にランダムに割り当てた。動物に、単回皮下用量のPOZアルファメチルアセチルロチゴチン(実施例8に記載)またはPOZプロピルロチゴチン(実施例7に記載)のいずれかを、1.5mg/kgまたは4.5mg/kg(ロチゴチン当量に基づき)のいずれかの用量で与えた。試験物質を、試験物質を、5%デキストロース注射液に溶解し、ろ過し、その後それぞれ注射した。段階的静脈血液試料を、1日目の実験薬剤投与前、その後15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、48時間、96時間、192時間、240時間および336時間に各動物から得た。血液を、血漿を回収するために処理し、これを−70℃において分析前に保存した。これらの血漿試料を処理し、実施例31に記載のように、LC/MS−MSシステムにおいてクロマトグラフィー分析によりアッセイした。
本明細書に記載のPOZコンジュゲートの効果を研究するために、in vivo研究を、雌のSprague−Dawleyラットで実施した。雌のSprague−Dawleyラット(275から350g)を研究に使用した。各動物に定位手術を施し、右黒質線条体経路の片側病変を、12.5μgの6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)を、内側前脳束中の単一部位に注射することによって与えた。ラットを2週間にわたってモニターし、円筒試験によって、行動評価を行った(7日目)。明白な行動非対称性(>85%が同側前脚使用)を欠く動物は、研究から除外した。ラットを、6つの処置群(各N=8)の1つにランダムに割り当てた。この群は以下のようであった:ビヒクル対照(A群);ロチゴチン塩酸塩0.5mg/kg(B群);ロチゴチン塩酸塩3mg/kg(C群);H−[(アセチル−ロチゴチン)10(EOZ)190]−COOH20K(実施例6に記載)1.6mg/kg(D群);H−[(プロピオニル−ロチゴチン)10(EOZ)190]−COOH20K(実施例7に記載)1.6mg/kg(E群);およびH−[(プロピオニル−ロチゴチン)10(EOZ)190]−COOH20K(実施例7に記載)6.4mg/kg(F群)。ラットに、単回皮下用量(2mL/kg)のビヒクル(5%デキストロース)または5%デキストロースに溶解した試験化合物を与えた。
Claims (46)
- ポリ(オキサゾリン)ポリマーと薬剤とを含み、前記薬剤が、放出可能なリンカーによりポリ(オキサゾリン)ポリマーに連結され、前記放出可能なリンカーが対象において切断可能であり、前記薬剤の持続性の制御可能な送達を、数日から数週間にわたって提供する、ポリマーコンジュゲートであって、
該ポリ(オキサゾリン)ポリマーが、式
を有し、式中、
Rが開始基であり、
Lが、対象において切断可能な、エステル基を含む切断可能部分を含有し、持続性の制御可能なドーパミン作動薬の送達を提供する放出可能なリンカーであり、
Aが薬剤であり、
POZがポリ(オキサゾリン)ポリマーであり、
nが1から1000であり、
bが1から50であり、ただしbはn以下であり、ならびに
Tが末端基である、
ポリマーコンジュゲート。 - 薬剤が、診断薬または治療薬である、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 薬剤が、パーキンソン病またはドーパミン不足に関連する疾患もしくは病態の治療に有用である、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 薬剤が、ドーパミン作動薬、アデノシンA2A拮抗薬、抗コリン薬、モノアミンオキシダーゼ−B阻害剤またはカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤である、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 薬剤が、ロチゴチン、プラミペキソール、キナゴリド、フェノルドパム、アポモルヒネ、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、ブロモクリプチン、トリヘキシフェニジル、セレギリン、トルカポンまたはイストラデフィリンである、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 薬剤が、(−)ロチゴチンまたはロピニロールである、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 薬剤が、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、ヒヨスチアミン、セレギリン、ラサギリン、トルカポン、エンタカポン、カフェイン、テオフィリン、イストラデフィリンまたはプレラデナントである、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 薬剤が、過剰なGABA再取り込みもしくはGABA再取り込みにより特徴付けられる障害または不安障害、社会不安障害、パニック障害、神経障害性疼痛、慢性疼痛、筋振戦、筋痙攣、発作、ひきつけもしくはてんかんの治療に有用である、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 薬剤が、GABA取り込み阻害剤である、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 薬剤が、チアガビンまたはニペコチン酸である、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 薬剤が、チアガビンである、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- ポリ(オキサゾリン)ポリマーが、300Daから200,000Daの範囲の分子量を有する、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- Tが−Z−B−Qであり、
式中、
Zが、S、OまたはNであり、
Bが、任意の連結基であり、ならびに
Qが、末端求核試薬の末端部分である、
請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。 - Rが、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- 切断可能部分が、少なくとも1つのエステル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、カーバメート、ジスルフィド、アセタール、ヘミアセタール、ホスフェート、ホスホネートまたはアミド基を含有する、請求項1に記載のポリマーコンジュゲート。
- R7が、−Ra−O−C(O)−Rb−、−Ra−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−Rb−または−Ra−C(O)−O−Rb −であり、RaおよびRbが、それぞれ独立して、不在であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり、R11が、Hまたは置換もしくは非置換のC1−C5アルキルである、請求項16に記載のポリマーコンジュゲート。
- R7が、−Ra−C(O)−O−Rb−であり、Ra、RbおよびR8がそれぞれ不在であり、
R7 が、−Ra−O−C(O)−Rb −であり、RaおよびRbがそれぞれ不在であり、R8がOであり、または
R7が−Ra−O−C(O)−Rb −であり、RaおよびRbがそれぞれ不在であり、R8がNHである、
請求項16に記載のポリマーコンジュゲート。 - R3が、−C(O)−(CH2)3であり、R4が−CH2−C(O)−O−、−CH2−CH2−C(O)−O−、−CH2(CH3)−C(O)−O−または−CH2CH2CH2−C(O)−Oである、請求項16に記載のポリマーコンジュゲート。
- R3が、−C(O)−(CH2)3であり、R4が−CH2−CH2−O−C(O)、−CH2−CH2−CH2−O−C(O)、−CH2−CH2−CO−NH−(C6H4)−O−C(O)−または−(CH2CH2O)d−C(O)−であり、dが1から10である、請求項16に記載のポリマーコンジュゲート。
- Tが、−Z−B−Qであり、
式中、
Zが、S、OまたはNであり、
Bが、任意の連結基であり、ならびに
Qが、末端求核試薬の末端部分である、
請求項21に記載のポリマーコンジュゲート。 - Rが、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項21に記載のポリマーコンジュゲート。
- 放出可能なリンカーが、少なくとも1つのエステル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、カーバメート、ジスルフィド、アセタール、ヘミアセタール、ホスフェート、ホスホネートまたはアミド基を含有する、請求項21に記載のポリマーコンジュゲート。
- ポリマーコンジュゲートであって、R7が、−Ra−O−C(O)−Rb−、−Ra−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−Rb−、または−Ra−C(O)−O−Rb −であり、RaおよびRbが、それぞれ独立して、不在であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり、R11が、Hまたは置換もしくは非置換のC1−C5アルキルである、請求項25に記載のポリマーコンジュゲート。
- R7が、−Ra−C(O)−O−Rb−であり、Ra、RbおよびR8がそれぞれ不在であり、
R7 が−Ra−O−C(O)−Rb −であり、RaおよびRbがそれぞれ不在であり、R8がOであり、または
R7が−Ra−O−C(O)−Rb −であり、RaおよびRbがそれぞれ不在であり、R8がNHである、
請求項25に記載のポリマーコンジュゲート。 - R3が、−C(O)−(CH2)3であり、R4が−CH2−C(O)−O−、−CH2−CH2−C(O)−O−、−CH2(CH3)−C(O)−O−または−CH2CH2CH2−C(O)−Oである、請求項25に記載のポリマーコンジュゲート。
- R3が、−C(O)−(CH2)3であり、R4が−CH2−CH2−O−C(O)、−CH2−CH2−CH2−O−C(O)、−CH2−CH2−CO−NH−(C6H4)−O−C(O)−または−(CH2CH2O)d−C(O)−であり、dが1から10である、請求項25に記載のポリマーコンジュゲート。
- 末梢神経系もしくは中枢神経系におけるドーパミン不足に関連する疾患または病態を治療するための組成物であって、前記組成物がポリマーコンジュゲートを含み、前記コンジュゲートがポリオキサゾリンポリマーと、ドーパミン不足の治療に有用な薬剤とを含み、前記薬剤が、放出可能なリンカーによりポリマーに連結され、前記放出可能なリンカーが対象において切断可能であり、薬剤の持続性の制御可能な送達を提供する、組成物であって、
該ポリ(オキサゾリン)ポリマーが、式
を有し、式中、
Rが開始基であり、
Lが、対象において切断可能な、エステル基を含む切断可能部分を含有し、持続性の制御可能なドーパミン作動薬の送達を提供する放出可能なリンカーであり、
Aが薬剤であり、
POZがポリ(オキサゾリン)ポリマーであり、
nが1から1000であり、
bが1から50であり、ただしbはn以下であり、ならびに
Tが末端基である、
組成物。 - 疾患または病態が、パーキンソン病である、請求項34に記載の組成物。
- 疾患または病態が、レストレスレッグ症候群である、請求項34に記載の組成物。
- 薬剤が、ドーパミン作動薬、アデノシンA2A拮抗薬、抗コリン薬、モノアミンオキシダーゼ−B阻害剤またはカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤である、請求項34に記載の組成物。
- 薬剤が、ロチゴチン、プラミペキソール、キナゴリド、フェノルドパム、アポモルヒネ、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、ブロモクリプチン、トリヘキシフェニジル、セレギリン、トルカポンまたはイストラデフィリンである、請求項34に記載の組成物。
- 薬剤が、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、ヒヨスチアミン、セレギリン、ラサギリン、トルカポン、エンタカポン、カフェイン、テオフィリン、イストラデフィリンまたはプレラデナントである、請求項34に記載の組成物。
- ポリマーコンジュゲートが、皮下投与により投与される、請求項34に記載の組成物。
- ポリマーコンジュゲートが、請求項1、21、30および31のいずれか一項に記載のコンジュゲートである、請求項34に記載の組成物。
- 過剰なGABA再取り込みもしくはGABA再取り込みにより特徴付けられる疾患または病態を治療するための組成物であって、前記組成物がポリマーコンジュゲートを含み、前記コンジュゲートがポリオキサゾリンポリマーと、GABA再取り込みの阻害に有用な薬剤とを含み、前記薬剤が、放出可能なリンカーによりポリマーに連結され、前記放出可能なリンカーが対象において切断可能であり、薬剤の持続性の制御可能な送達を提供する、組成物であって、
該ポリ(オキサゾリン)ポリマーが、式
を有し、式中、
Rが開始基であり、
Lが、対象において切断可能な、エステル基を含む切断可能部分を含有し、持続性の制御可能なドーパミン作動薬の送達を提供する放出可能なリンカーであり、
Aが薬剤であり、
POZがポリ(オキサゾリン)ポリマーであり、
nが1から1000であり、
bが1から50であり、ただしbはn以下であり、ならびに
Tが末端基である、
組成物。 - 疾患または病態が、不安障害、社会不安障害、パニック障害、神経障害性疼痛、慢性疼痛、筋振戦、筋痙攣、発作、ひきつけまたはてんかんである、請求項42に記載の組成物。
- 薬剤が、チアガビンまたはニペコチン酸である、請求項42に記載の組成物。
- ポリマーコンジュゲートが、皮下投与により投与される、請求項42に記載の組成物。
- ポリマーコンジュゲートが、請求項1、21、32および33のいずれか一項に記載のコンジュゲートである、請求項42に記載の組成物。
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