JP2021531316A - カテコール化合物と水溶性ポリマーの切断可能なコンジュゲート及びそれらを使用する治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用される、特定の官能基と組み合わせて使用される場合の「活性」または「活性化」という用語は、別の分子上の求電子試薬または求核試薬と容易に反応する反応性官能基を指す。これは、反応するために触媒または実現困難な反応条件を必要とする基(すなわち、「非反応性」または「不活性」基)とは対照的である。
本出願人による以前の特許は、切断可能な部分(例えば、エステル基)を含む結合基を介してドーパミンアゴニストに結合したポリオキサゾリンポリマーを含むコンジュゲートを提供することによる、該ドーパミンアゴニスト(ロチゴチン及びロピニロール等)の対象への投与に関係する問題に対処し、ここでは、該結合基の構造が、インビボで該ポリオキサゾリンポリマーからの該ドーパミンアゴニストの制御放出を提供している。動物実験及びヒトでの臨床試験において、ロチゴチン加水分解の薬物動態は、毎週の皮下注射に適した定常送達を示した。
本開示は、水溶性ポリマー及びカテコール部分を含む化合物からなる、本質的になる、またはそれらを含むポリマーコンジュゲートを提供する。1つの実施形態では、該結合は直接結合であり、該化合物は、該化合物の反応性基(好ましくは該第一のフェノール性水酸基)及び該ポリマーの反応性基を介した直接結合で該ポリマー骨格に結合される。1つの実施形態では、該直接結合は、少なくとも第一の切断可能な部分を含み、対象、例えば、限定されないが、ヒトの体内の生理学的条件下、インビボにて、該対象への該ポリマーコンジュゲートの投与後に該化合物は該ポリマーから放出される。該直接結合は、該ポリマーを該化合物に結合する反応で該第一の切断可能な部分を形成し得る。かかる切断可能な部分は、本明細書で論じられている。
POLn−(L−A)b I
式中、
POLは、水溶性ポリマーであり、
nは、1〜1000であり、該水溶性ポリマーを構成するモノマー単位の数を表し、
nが常にb以上であるという条件で、bは1〜50であり、
Aは、カテコール部分を含む化合物であり、該カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、該化合物は、該ポリマーに、該第一のフェノール性水酸基を介して結合し、該第二のフェノール性水酸基は、任意に、ブロッキング基に結合し、
Lは、化合物(A)とポリマー(POL)を結合する、第一の切断可能な部分を含む結合である。
R−POZn−(L−A)b II
式中、
Rは、開始基であり、
POZは、ポリオキサゾリンポリマーであり、
nは、1〜1000であり、該ポリオキサゾリンポリマーを構成するモノマー単位の数を表し、
nが常にb以上であるという条件で、bは1〜50であり、
Aは、カテコール部分を含む化合物であり、該カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、該化合物は、該ポリマーに、該第一のフェノール性水酸基を介して結合し、該第二のフェノール性水酸基は、任意に、ブロッキング基に結合し、
Lは、化合物(A)とポリマー(POL)を結合する、第一の切断可能な部分を含む結合である。
Rは、開始基であり、
POZは、ポリオキサゾリンポリマーであり、
nは、1〜1000であり、該ポリオキサゾリンポリマーを構成するモノマー単位の数を表し、
nが常にb以上であるという条件で、bは1〜50であり、
Aは、カテコール部分を含む化合物であり、該カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、該化合物は、該ポリマーに、該第一のフェノール性水酸基を介して結合し、該第二のフェノール性水酸基は、任意に、ブロッキング基に結合し、
Lは、化合物(A)とポリマー(POL)を結合する、第一の切断可能な部分を含む結合であり、
Tは、末端基である。
Rは、開始基であり、
Aは、カテコール部分を含む化合物であり、該カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、該化合物は、該ポリマーに、該第一のフェノール性水酸基を介して結合し、該第二のフェノール性水酸基は、任意に、ブロッキング基に結合し、
Lは、化合物(A)とポリマー(POL)を結合する、第一の切断可能な部分を含む結合であり、
R1は、非反応性のペンダント部分であり、繰り返し単位ごとに独立して選択され、
Xは、繰り返し単位ごとに独立して、−L−Aから選択され、
Yは、繰り返し単位ごとに独立して、−L−A、非反応性ペンダント部分、または活性官能基を含むペンダント部分から選択され、
aは、ランダムコポリマーを示すranであるか、またはブロックコポリマーを示すブロックであり、
o1は、1〜50の整数であり、
o1とo2の合計が50以下という条件で、o2は0〜49であり、
nは、1〜1000の整数であり、
Tは、末端基である。
上記の実施形態では、Lは、第一の切断可能な部分を形成するもしくは含む結合基、または第一の切断可能な部分を形成するもしくは含む直接結合である。Lが第一の切断可能な部分を形成する実施形態では、Lと該ポリマーまたは該化合物の基の相互作用で、該第一の切断可能な部分が形成される。ある特定の好ましい実施形態では、Lと該第一のフェノール性水酸基の酸素原子の間の反応で、該第一の切断可能な部分が形成される。このように、Lは、該化合物と該ポリマー間の切断可能な結合である。言い換えれば、該第一の切断可能な部分は、対象においてインビボにて、本開示のポリマーコンジュゲートの該対象への投与後に切断され得る。1つの実施形態では、該切断可能な部分は、化学反応によって切断される。本実施形態の1つの態様では、該切断は、エステル基の加水分解または還元、例えば、限定されないが、ジスルフィドの還元によるものである。1つの実施形態では、該切断可能な部分は、当該対象に自然に存在するか、または存在するように誘導される物質によって切断される。本実施形態の1つの態様では、かかる物質は、酵素またはポリペプチドである。従って、1つの実施形態では、該切断可能な部分は、酵素反応によって切断される。1つの実施形態では、該切断可能な部分は、前述の組み合わせによって切断される。Lは、該ポリマーの一部及び/または該化合物の一部を含む場合があり、かかる部分は、本明細書で論じる通り、該ポリマー及び/または化合物への結合基または直接結合を形成するように反応したものである。
別の実施形態では、該二置換トリアゾールは以下の構造を有する:
前述の構造の各々において:
R3は、該トリアゾール部分を該ポリマー鎖に結合するリンカーである。R3は、該ポリマー鎖の官能基によって部分的に定義され得る。言い換えれば、R3は、該ポリマー鎖の官能基の一部を含み得る。1つの実施形態では、R3は−C(O)−R5−であり、R5は、存在しないか、または非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキル基である。1つの実施形態では、R5は、存在しないか、または1〜10個の炭素長の置換もしくは非置換アルキルである。1つの実施形態では、R5は、存在しないか、または1〜10個の炭素長の非置換直鎖アルキルである。
一般式I、II、IIA、及びIIBに関する上記実施形態では、特定化合物(A)は、以下に記載の通りである。分かりやすくするために、本明細書に記載の任意の化合物(A)が、上記の一般式に使用される場合がある。
R11、R12、R13及びR14は、独立して、H、OH、ハロゲン、アルコキシ、NO2、非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または互いに隣接するR11、R12、R13及びR14のうちの任意の2つは、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環を形成してもよく、
R15またはR16の一方はLであり、
R15またはR16の他方はブロッキング基である。
R15及びR16は、式IIIの化合物に関して記載した通りであり、
R19は、H、非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは1−アリールテトラゾリルである。1つの実施形態では、R19は、直鎖、置換または非置換の1〜5個の炭素長のアルキル基である。1つの実施形態では、R19は、−H、−CH3、−CH2−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH(CH3)2−CH2−CH2−CH2−CH3、及び
以下は、本開示の代表的なポリマーコンジュゲートである。
Rは、水素、非置換及び置換アルキル、C1−C4非置換アルキル、及びHからなる群から選択される。
R1は、繰り返し単位ごとに、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル基、非置換C1−C4アルキル、及び置換C1−C4からなる群から選択される。
R6は、置換または非置換アルキル、直鎖置換または非置換C1−C4アルキル、分岐置換または非置換C1−C4アルキル、−(CH2)d−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、及び−CH2(CH3)−からなる群から選択され、dは、1〜10の整数である。
Tは、チオアルキルカルボン酸、チオカルボン酸エステル、または水酸基である。
Zは、S、O、またはNである。
Bは、任意成分の結合基である。
Qは、末端求核試薬または求核試薬の末端部分である。
Z、B、及びQのある特定の好ましい組み合わせは:ZがSであり、Bが−(CH2)y−であり、Qが−NH−tBoc、−COOH、−COOCH3、または−NH2であり、yが1〜4である。
本開示は、該記載のポリマーコンジュゲートの調製に有用な様々な化合物(すなわち、中間体)もまた提供する。かかる化合物は、それ自体で(すなわち、ポリマーコンジュゲートの成分として水溶性ポリマーに結合することなく)活性薬剤として使用してもよい。
R11、R12、R13及びR14は、独立して、H、OH、ハロゲン、アルコキシ、NO2、非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または互いに隣接するR11、R12、R13及びR14のうちの任意の2つは、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環を形成してもよく、
R20及びR21の一方は、Hまたはブロッキング基であり、R20及びR21の他方は、H、活性官能基を含む基、またはブロッキング基であるが、R20とR21の両方が各々Hであることはない。
R19は、H、非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは1−アリールテトラゾリルであり、
R20及びR21の一方は、Hまたはブロッキング基であり、R20及びR21の他方は、H、活性官能基を含む基、またはブロッキング基であるが、R20とR21の両方が各々Hであることはない。
本開示は、本明細書に記載の治療方法において、活性薬剤として使用するための式I、II、IIA、及びIIBのポリマーコンジュゲートも提供する。かかるコンジュゲートは、カテコール部分を含む化合物に、第一の切断可能な結合を介して結合したポリマー部分を含み、該切断可能な結合は、該ポリマーと該カテコール部分の第一のフェノール性水酸基の間に形成され、該カテコール部分の第二のフェノール性水酸基は、ブロッキング基に結合され、該カテコール部分を含む化合物の切断(すなわち、放出速度)は、少なくとも部分的に、該ブロッキング基の構造及び/または設計を介して制御される。本開示はさらに、該ポリマーコンジュゲートからの該化合物の放出が制御され得ることを示す。1つの態様では、該化合物は、従来技術の治療において見られるピーク及びトラフを欠く薬物動態/放出プロファイルで送達される。1つの態様では、該ポリマーコンジュゲートからの該化合物のほぼ定常放出は、ある期間(例えば、12時間〜168時間)にわたって達成される。
本開示は、ポリオキサゾリンポリマー等であるがこれに限定されない水溶性ポリマー、及び一般式VまたはVIの化合物及び以下の1つ以上を含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなるキットを提供する:該中間体を該ポリマーにカップリングするための試薬、包装材料及び該中間体を該ポリマーにカップリングするための使用説明書。
ある量の本開示のポリマーコンジュゲートまたは化合物(例えば、式V及び/またはVIの化合物)を含む医薬組成物を提供する。1つの実施形態では、かかる医薬組成物は、治療有効量の本開示のコンジュゲートまたは化合物(例えば、式V及び/またはVIの化合物)を含む。特定の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、式I、II、IIA、またはIIBのコンジュゲートである。特定の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、式I、II、IIA、またはIIBのコンジュゲートであり、該ポリマーは、ポリオキサゾリンポリマーである。さらに、かかる医薬組成物には他の活性薬剤を含んでもよい。含まれるさらなる活性薬剤は、治療される疾患または状態に基づいて選択され得る。
アポモルヒネ塩酸塩は、Johnson Mattheyより入手した。POZ 10p−酸20K及び4−アジドブチリルクロリドは、Serina Therapeutics,Inc.によって合成された。ブチリルクロリド、イソブチルクロリド、ベンゾイルクロリド、トリエチルアミン(TEA)は、Sigma−Aldrichより購入した。トリフルオロ酢酸(TFA)、塩酸(HCl)、無水硫酸ナトリウム、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル(ACN)、及びジエチルエーテルは、EMD Milliporeより購入した。L(+)−アスコルビン酸ナトリウム塩、硫酸銅五水和物(CuSO4・5H2O)、及び塩化ナトリウム(NaCl)はFlukaより購入した。ジメチルスルホキシド(DMSO)は、Acros Organicsより購入した。Ambersep M4195(またはDowex M4195)は、Supelcoより購入した。SNAP Ultra C18 30gカラム及びカラム精製用のIsolera Systemは、Biotage製であった。
アポモルヒネ−(4’−アジドブチレート)塩酸塩(1a+1b、0.50グラム、1.205mmol)を、無水DCM(50mL)を含む100mLの丸底フラスコに計量した。アルゴン下、トリエチルアミン(0.34mL、2.410mmol、2当量)を加え、続いてイソブチリルクロリド(0.155mL、1.446mmol、1.2当量)を加えた。その溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。続いて、その溶液を0.1NのHCl(145mL)で2回洗浄した。そのDCM相を無水硫酸ナトリウム(25グラム)で乾燥し、その後濾過した。その濾液を蒸発乾固した。さらに真空下で乾燥し、0.49グラムの琥珀色の残渣を得た(3a+3b)。この生成物のHPLC分析により、純度99.4%が示された。
アポモルヒネ−10,11−[(4’−アジドブチレート)(ブチレート)]塩酸塩(2a+2b、0.10グラム、0.21mmol、11.6当量)及びPOZ 10p−酸20K(0.37グラム、0.018mmol、1当量)を、DMSO(10mL)及び脱イオン水(5mL)に、50mLの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Na(0.017グラム、0.085mmol、4.64当量)を次いでそのフラスコに加え、続いてCuSO4・5H2O(0.021グラム、0.085mmol、4.64当量)を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、10重量%のNaCl(150mL)を含む5mMのHClで希釈し、これをDCM(50mL)で2回抽出した。そのDCM相を蒸発乾固し、残渣を2mMのHCl(10mL)に溶解した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したAmbersep M4195媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを2mMのHCl(50mL)で溶出した。NaCl(9グラム)を、収集した溶離液(60mL)に加え、その混濁溶液をDCMで抽出した(2×50mL)。相分離後、そのDCM相を無水硫酸ナトリウム(30グラム)で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をDCM(4mL)に溶解した後、ジエチルエーテル(60mL)中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、0.39グラムの白色粉末(POZ10p20k[アポ(4−ブタノエート)(4−トリアゾールブタノエート)]10、5、POZ−アポモルヒネA)を得た。
アポモルヒネ−10,11−[(4’−アジドブチレート)(イソブチレート)]塩酸塩(3a+3b、0.086グラム、0.178mmol、11.6当量)及びPOZ 10p−酸20K(0.31グラム、0.015mmol、1当量)を、DMSO(8mL)及び脱イオン水(4mL)に、50mLの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Na(0.014グラム、0.071mmol、4.64当量)を次いでそのフラスコに加え、続いてCuSO4・5H2O(0.018グラム、0.071mmol、4.64当量)を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、10重量%のNaCl(150mL)を含む5mMのHClで希釈し、これをDCM(50mL)で2回抽出した。そのDCM相を蒸発乾固し、残渣を2mMのHCl(10mL)に溶解した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したAmbersep M4195媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを2mMのHCl(40mL)で溶出した。NaCl(7.5グラム)を、収集した溶離液(50mL)に加え、その混濁溶液をDCMで抽出した(2×50mL)。相分離後、そのDCM相を無水硫酸ナトリウム(30グラム)で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をDCM(4mL)に溶解した後、ジエチルエーテル(50mL)中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、0.36グラムの白色粉末(POZ10p20k[アポ(4−メチルプロパノエート)(4−トリアゾールブタノエート)]10、6、POZ−アポモルヒネB)を得た。
アポモルヒネ−10,11−[(4’−アジドブチレート)(ベンゾエート)]塩酸塩(4a+4b、0.129グラム、0.238mmol、11.6当量)及びPOZ 10p−酸20K(0.42グラム、0.021mmol、1当量)を、DMSO(10mL)及び脱イオン水(5mL)に、50mLの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Na(0.019グラム、0.095mmol、4.64当量)を次いでそのフラスコに加え、続いてCuSO4・5H2O(0.024グラム、0.095mmol、4.64当量)を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、10重量%のNaCl(150mL)を含む5mMのHClで希釈し、これをDCM(50mL)で2回抽出した。そのDCM相を蒸発乾固し、残渣を2mMのHCl(10mL)に溶解した。その水溶液中の銅を、ガラスカラムに充填したAmbersep M4195媒体にそれを通すことにより除去した。そのカラムを2mMのHClで溶出した。NaCl(11.3グラム)を、収集した溶離液(75mL)に加え、その混濁溶液をDCMで抽出した(2×50mL)。相分離後、そのDCM相を無水硫酸ナトリウム(50グラム)で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をDCM(5mL)に溶解した後、ジエチルエーテル(50mL)中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、0.5グラムの白色粉末(POZ10p20k[アポ(4−ベンゾエート)(4−トリアゾールブタノエート)]10、7、POZ−アポモルヒネC)を得た。
アポモルヒネ−(4’−アジドブチレート)塩酸塩(1a+1b、0.069グラム、0.166mmol、11.3当量)及びPOZ 10p−酸20K(0.30グラム、0.0146mmol、1当量)を、脱イオン水(10mL)に、50mLの丸底フラスコで溶解した。アルゴン雰囲気下、アスコルビン酸Na(0.013グラム、0.066mmol、4.54当量)を次いでそのフラスコに加え、続いてCuSO4・5H2O(0.017グラム、0.066mmol、4.54当量)を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したAmbersep M4195媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを2mMのHClで溶出した。NaCl(7.5グラム)を、収集した溶離液(75mL)に加え、その混濁溶液をDCMで抽出した(4×20mL)。相分離後、そのDCM相を無水硫酸ナトリウム(30グラム)で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をDCM(5mL)に溶解した後、ジエチルエーテル(60mL)中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、0.3グラムの白色粉末(POZ10p20k[アポ(4−トリアゾール−4−ブタノエート)]10、8、POZ−アポモルヒネF)を得た。
アポモルヒネ−10,11−[(4’−アジドブチレート)(アセテート)]塩酸塩(9a+9b、0.13グラム、0.27mmol、11.6当量)及びPOZ 10p−酸20K(0.48グラム、0.024mmol、1当量)を、DMSO(8mL)及び脱イオン水(4mL)に、50mLの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Na(0.022グラム、0.110mmol、4.66当量)を次いでそのフラスコに加え、続いてCuSO4・5H2O(0.027グラム、0.110mmol、4.66当量)を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、10重量%のNaCl(84mL)を含む5mMのHClで希釈し、これをDCM(30mL)で2回抽出した。そのDCM相を蒸発乾固し、残渣を2mMのHCl(10mL)に溶解した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したAmbersep M4195媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを2mMのHCl(90mL)で溶出した。NaCl(10グラム)を、収集した溶離液(100mL)に加え、その混濁溶液をDCMで抽出した(2×40mL)。相分離後、そのDCM相を無水硫酸ナトリウム(40グラム)で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をDCM(5mL)に溶解した後、ジエチルエーテル(55mL)中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、0.44グラムの白色粉末(POZ10p20k[アポ(アセテート)(4−トリアゾールブタノエート)]10、11、POZ−アポモルヒネD)を得た。
アポモルヒネ−10,11−[(4’−アジドブチレート)(プロピオネート)]塩酸塩(10a+10b、0.19グラム、0.39mmol、11.7当量)及びPOZ 10p−酸20K(0.68グラム、0.033mmol、1当量)を、DMSO(11mL)及び脱イオン水(5.5mL)に、50mLの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Na(0.031グラム、0.156mmol、4.66当量)を次いでそのフラスコに加え、続いてCuSO4・5H2O(0.039グラム、0.156mmol、4.66当量)を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、10重量%のNaCl(120mL)を含む5mMのHClで希釈し、これをDCM(40mL)で2回抽出した。そのDCM相を蒸発乾固し、残渣を2mMのHCl(14mL)に溶解した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したAmbersep M4195媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを2mMのHClで溶出した。NaCl(11グラム)を、収集した溶離液(110mL)に加え、その混濁溶液をDCMで抽出した(2×40mL)。相分離後、そのDCM相を無水硫酸ナトリウム(40グラム)で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をDCM(7mL)に溶解した後、ジエチルエーテル(76mL)中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、0.70グラムの白色粉末(POZ10p20k[アポ(プロピオネート)(4−トリアゾールブタノエート)]10、12、POZ−アポモルヒネE)を得た。
アポモルヒネ−10,11−[(4’−アジドブチレート)(モノ−エチルスクシネート)]塩酸塩(5a+5b、0.34グラム、0.631mmol、11.7当量)及びPOZ 10p−酸20K(1.1グラム、0.054mmol、1当量)を、DMSO(18mL)及び脱イオン水(9mL)に、50mLの丸底フラスコで溶解した。アルゴン下、アスコルビン酸Na(0.05グラム、0.253mmol、4.66当量)を次いでそのフラスコに加え、続いてCuSO4・5H2O(0.063グラム、0.253mmol、4.66当量)を直ちに加えた。その溶液をその後、アルゴン下、室温にて終夜攪拌した。この反応混合物を、10重量%のNaCl(195mL)を含む5mMのHClで希釈し、これをDCM(70mL)で2回抽出した。そのDCM相を蒸発乾固し、残渣を2mMのHCl(22mL)に溶解した。その水溶液を、ガラスカラムに充填したAmbersep M4195媒体に通すことにより、その水溶液中の銅を除去した。そのカラムを2mMのHCl(160mL)で溶出した。NaCl(18グラム)を、収集した溶離液(182mL)に加え、その混濁溶液をDCMで抽出した(2×100mL)。相分離後、そのDCM相を無水硫酸ナトリウム(30グラム)で乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、その濾液を回転蒸発により、ほぼ乾固するまで濃縮した。その残渣をDCM(12mL)に溶解した後、ジエチルエーテル(124mL)中で沈殿させた。その沈殿物を濾過後に回収し、真空中で乾燥し、1.16グラムの白色粉末(POZ10p20k[アポ(4’−トリアゾールブタノエート)(モノ−エチルスクシネート]10、13、POZ−アポモルヒネG)を得た。
ヒト女性血漿を凍結チューブ(BioIVT)に入れ、37℃の水浴で解凍し、数回反転させて穏やかに混合した。このチューブをその後、使用するまで氷浴に置いた。以下のPOZ−アポモルヒネコンジュゲートをこの実施例で調べた:POZ−アポモルヒネA(実施例6、薬物負荷10.1重量%)、POZ−アポモルヒネB(実施例7、薬物負荷10.3重量%)、POZ−アポモルヒネC(実施例8、薬物負荷12.0重量%)、POZ−アポモルヒネD(実施例12、薬物負荷10.2%)、POZ−アポモルヒネE(実施例13、薬物負荷10.2%)、POZ−アポモルヒネF(実施例9、薬物負荷14.2重量%)及びPOZ−アポモルヒネG(実施例15、薬物負荷10.7重量%)。
アポモルヒネHCl(半水和物)及び本開示のPOZ−アポモルヒネコンジュゲートのインビボ薬物動態試験を霊長類で行い、単回皮下(SC)注入(アポモルヒネHCl)及び単回SC注射(POZ−アポモルヒネコンジュゲート)後の遊離の血漿アポモルヒネレベル(すべての試験物)及び合計(POZ−アポモルヒネコンジュゲートに関して)血漿アポモルヒネレベルならびに各試験物に対する皮膚反応を特定した。
本試験で使用したPOZ−アポモルヒネコンジュゲートは、実施例6(POZ−アポモルヒネA)及び実施例7(POZ−アポモルヒネB)に記載のものである。
ナイーブでない雌のカニクイザルを本試験で使用した。これらの動物は、以前の試験で最後に薬物処理してから最低4週間経過したものであった。1匹、C3503は、ウォッシュアウト期間が18日間であった。これらを1群あたり3匹の3群に割り当てた。第1群の動物には、単回12時間のSC注入をアポモルヒネHClで用量1.5mg/kgにて投与した。第2及び3群の動物には、単回SC注射をPOZ−アポモルヒネA及びPOZ−アポモルヒネBコンジュゲートで用量1.5mg/kg(アポモルヒネ当量に基づく)にて投与した。投与スケジュールは表1に示す通りである。
すべての動物に0時間で投与した。第1群の血液サンプルは、投与後1、2、4、8、12、18、24及び48時間で採取した。第2及び3群の血液サンプルは、投与後1、3、6、12、24、48、72、120、168及び240時間で採取した。
すべての血漿サンプルを遊離アポモルヒネについて分析し(第2及び3群の場合、この分析では、ポリマーから放出されたアポモルヒネの量を測定した)、第2及び3群は、全アポモルヒネ(放出された薬物に加えてポリマーに結合したままの薬物)について分析した。分析は、液体クロマトグラフィー三重四重極質量分光(LC−MS/MS)分析で行った。30.0μLの血漿アリコートを使用した場合、血漿中の遊離アポモルヒネアッセイの定量下限(LLOQ)は、第1群の動物で0.1ng/mL、第2及び3群の動物で0.2ng/mLであった。血漿中の全アポモルヒネアッセイのLLOQは、第2及び3群で0.5ng/mLであった。定量の上限は、すべての群で、血漿中の遊離アポモルヒネに関して300ng/mLであり、全アポモルヒネに関しては1000ng/mLであった。
すべての動物を、投与の前日に計量し、施す投与体積を決定した。この試験の期間中、1日2回(午前9:30及び午後4:00頃)、ケージから一般的健康状態及び外観の観察を行った。試験の開始前に動物の身体診察を行い、動物の健康を確認した。さらに、これらの動物を、最初の投与の前後及び各サンプルの収集時点で観察した。本試験を通して認められた全身状態、行動、活動、排泄、呼吸または他の異常観測を記録した。スタッフの獣医または動物看護士が、各々の動物の臨床観察を評価した。
薬物動態分析
遊離アポモルヒネ及び全アポモルヒネの血漿濃度−時間プロファイルを、非コンパートメントモデルを用いて、検証済みWinNonlin(登録商標)プログラム(Pharsight、バージョン6.3)によって分析した。最大血漿濃度(Cmax)及びCmaxに達するまでの時間(Tmax)は、血漿濃度対時間プロファイルから得た。薬物負荷(%w/w)が薬物動態プロファイルに影響を与える方法にアクセスするために、投与後0時間から168時間までの血漿濃度−時間曲線下面積(AUC)(AUC0−168)を治療段階として特定し、時間ゼロから最後の観察時点までのAUC(AUC0−last)も同様に、リニアアップ/ログダウン(linear up/log down)台形公式を使用して計算した(Gabrielsson et al.,Non−compartmental analysis in“Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis:Concepts&Applications”,4th edition,Chapter 2.8.,page 161−180.Swedish Pharmaceutical Press;2006)。
PR%=[AUC0−last(遊離)÷AUC0−last(合計)]x100。
サンプリング時間の偏差がある状況ではなかったため、公称サンプリング時間を使用して、すべてのパラメータを計算した。
遊離アポモルヒネの薬物動態を、アポモルヒネHCl(1.5mg/kg)の単回SC注入ならびにPOZ−アポモルヒネA及びPOZ−アポモルヒネBコンジュゲートの用量1.5mg/kg(アポモルヒネ当量に基づいて)での単回SC注射後の雌のサルで調べた。遊離アポモルヒネの平均血漿濃度を、各試験物に関して図2に示す。
全アポモルヒネの薬物動態を、POZ−アポモルヒネA及びPOZ−アポモルヒネBコンジュゲートのアポモルヒネ当量に基づく用量1.5mg/kgでの単回SC注射後の雌のサルで調べた。遊離アポモルヒネの平均血漿濃度を、各条件に関して図3に示す。
アポモルヒネHClの1回のSC注入ならびにPOZ−アポモルヒネA及びPOZ−アポモルヒネBコンジュゲートの1回のSC注射後、放出されたアポモルヒネ及び全アポモルヒネの薬物動態プロファイルは以下のように要約される。
アポモルヒネ(Apo−Go、10mg/mL製剤)を皮下に注射すると、赤く刺激性のあるしこり(小結節)が生じることが文献で報告されている。すべての動物をこれらの皮膚反応に関して毎日観察した。反応の重症度を調べるために写真を撮り、観察を記録した。紅斑及び腫れの存在に基づいて、皮膚反応を、なし、わずか、明確、中等度及び重度として記録した。
本開示のPOZ−アポモルヒネコンジュゲートのインビボ薬物動態試験を霊長類で行い、単回皮下(SC)注入(アポモルヒネHCl)及び単回SC注射(POZ−アポモルヒネコンジュゲート)後の遊離の血漿アポモルヒネレベル(すべての試験物)及び全(POZ−アポモルヒネコンジュゲートに関して)血漿アポモルヒネレベルならびに各試験物に対する皮膚反応を特定した。
本試験で使用したPOZ−アポモルヒネコンジュゲートは、実施例6(POZ−アポモルヒネA)、実施例7(POZ−アポモルヒネB)及び実施例15(POZ−アポモルヒネG)に記載のものである。
ナイーブでない雌のカニクイザルを本試験で使用した。これらの動物は、以前の試験で最後に薬物処理してから最低4週間経過したものであった。これらを1群あたり3匹の3群に割り当てた。第1、2及び3群の動物には、4回の毎週のSC注射をPOZ−アポモルヒネA、POZ−アポモルヒネB及びPOZ−アポモルヒネGコンジュゲートで用量3.0mg/kg(アポモルヒネ当量に基づく)にて投与した。投与スケジュールは表6に示す通りである。
すべての動物に0時間で投与した。第1〜3群の血液サンプルは、投与後3、6、12、24、48、72、120、168、171、174、180、192、216、240、288、336、339、342、348、360、384、408、456、504、507、510、516、528、552、576、624、672、720、768、840、888、936及び1008時間で採取した。実施例18に記載の通りに血液サンプルを収集及び処理した。
すべての血漿サンプルを、遊離アポモルヒネ(この分析では、ポリマーから放出されたアポモルヒネの量を測定した)及び全アポモルヒネ(放出された薬物に加えてポリマーに結合したままの薬物)について分析した。実施例18に記載の通りに分析を行った。
遊離アポモルヒネ及び全アポモルヒネの血漿濃度−時間プロファイルを、実施例18に記載の通り、非コンパートメントモデルを用いて、検証済みWinNonlin(登録商標)プログラム(Pharsight、バージョン6.3)によって分析する。
すべての動物を、投与の前日に計量し、施す投与体積を決定し、実施例18に記載の通りに実施した/実施する。
実施例20で論じたように、アポモルヒネ(Apo−Go、10mg/mL製剤)は、ヒトへの投与後に重度の皮膚刺激をもたらすことが報告されている。Apo−A、Apo−B、及びApo−Gコンジュゲートが濃度3.0mg/kgで(実施例18及び20に記載の1.5mg/kg用量と比較して)皮膚反応を誘発したかどうかを判断するために、すべての動物をこれらの皮膚反応に関して毎日観察した/観察する。皮膚反応を調べるために写真を撮り、観察を記録した/記録する。紅斑及び腫れの存在に基づいて、皮膚反応を、なし、わずか、明確、中等度及び重度として記録した/記録する。
本明細書によって裏付けられるさらなる例示的な特許請求の範囲には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
態様1:式V、またはその医薬的に許容される塩の化合物であって、
R11、R12、R13及びR14は、独立して、H、OH、ハロゲン、アルコキシ、NO2、非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または互いに隣接するR11、R12、R13及びR14のうちの任意の2つは、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環を形成してもよく、
R20及びR21の一方は、Hまたはブロッキング基であり、R20及びR21の他方は、H、活性官能基を含む基、またはブロッキング基であるが、R20とR21の両方が各々Hであることはなく、前記活性官能基を含む前記基は、第一の切断可能な部分を含み、前記ブロッキング基は、第二の切断可能な部分を含む、前記化合物。
R24は、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−NH−環状−O−C(O)−、−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−、または−O−P(O)(OR9)(O)−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
R9は、Hまたは置換もしくは非置換C1−C5アルキルであり、
R25は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基であり、
R26は、前記ポリマーの基と結合を形成することが可能な活性官能基または活性官能基を含む部分である、態様1に記載の化合物。
R19は、H、非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは1−アリールテトラゾリルである、前記化合物。
R24は、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−NH−環状−O−C(O)−、−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−、または−O−P(O)(OR9)(O)−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
R9は、Hまたは置換もしくは非置換C1−C5アルキルであり、
R25は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基であり、
R26は、前記ポリマーの基と結合を形成することが可能な活性官能基または活性官能基を含む部分である、態様7に記載の化合物。
R22は、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−環状−O−C(O)−、−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−、CH3(CH2)1−4−O−C(O)−(CH2)1−4−C(O)−または−O−P(O)(OR9)−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
R9は、Hまたは置換もしくは非置換C1−C5アルキルであり、
R23は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、態様1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
R22は、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−環状−O−C(O)−、−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−、CH3(CH2)1−4−O−C(O)−(CH2)1−4−C(O)−または−O−P(O)(OR9)−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
R9は、Hまたは置換もしくは非置換C1−C5アルキルであり、
R23は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、態様17に記載の化合物。
R19は、H、非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは1−アリールテトラゾリルである、前記化合物。
R22は、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−環状−O−C(O)−、−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−、CH3(CH2)1−4−O−C(O)−(CH2)1−4−C(O)−または−O−P(O)(OR9)−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
R9は、Hまたは置換もしくは非置換C1−C5アルキルであり、
R23は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、態様22または23に記載の化合物。
Claims (68)
- 式Iまたはその医薬的に許容される塩のコンジュゲートであって、
POLn−(L−A)b I
式中、
POLは、水溶性ポリマーであり、
nは、前記ポリマーの繰り返し単位の数を表し、かつ1〜1000であり、
nが常にb以上であるという条件で、bは1〜50であり、
Lは、AとPOLを結合する、第一の切断可能な部分を含む結合であり、
Aは、カテコール部分を含む化合物であり、前記カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、前記化合物は、前記ポリマーに、前記第一のフェノール性水酸基を介して結合し、前記第二のフェノール性水酸基は、第二の切断可能な部分を含むブロッキング基に結合する、前記コンジュゲート。 - 前記水溶性ポリマーがポリ(オキサゾリン)ポリマーである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記水溶性ポリマーがコポリマーである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記水溶性ポリマーがコポリマーであり、前記コポリマーが、ポリ(オキサゾリン)ポリマーを、50%〜99.5%(全ポリマー成分の重量に基づいて)含む、請求項1に記載のコンジュゲート。
- Lが、直接結合または結合基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記第一の切断可能な部分及び前記第二の切断可能な部分が、各々独立して、エステル、カルボン酸エステル結合(−C(O)−O−)、炭酸エステル結合(−O−C(O)−O−)、カルバメート結合(−O−C(O)−NH−)、アミド結合(−C(O)−NH−)、またはジスルフィド結合(S−S)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記第一の切断可能な部分がエステル結合であるか、前記第二の切断可能な部分がエステル結合であるか、または、前記第一及び前記第二の切断可能な部分の両方が各々エステル結合である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 遊離の水酸基が、前記カテコール部分の前記第一のフェノール性水酸基で、前記第一の切断可能な部分が切断される際に生じる、請求項1〜7のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 遊離の水酸基が、前記カテコール部分の前記第二のフェノール性水酸基で、前記第二の切断可能な部分が切断される際に生じる、請求項1〜8のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記第一の切断可能な部分及び前記第二の切断可能な部分が同じである、請求項1〜9のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーからの前記化合物の放出速度が、少なくとも部分的に、前記ブロッキング基の構造によって制御される、請求項1〜10のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のコンジュゲートであって、治療有効量の前記化合物を、24〜168時間にわたって送達する、前記コンジュゲート。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のコンジュゲートであって、治療有効量の前記化合物を、1〜4週間にわたって送達する、前記コンジュゲート。
- Aが、式IIIの化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のコンジュゲートであって、
R11、R12、R13及びR14は、独立して、H、OH、ハロゲン、アルコキシ、NO2、非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または互いに隣接するR11、R12、R13及びR14のうちの任意の2つは、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環を形成してもよく、
R15またはR16の一方はLであり、
R15またはR16の他方は前記ブロッキング基である、前記コンジュゲート。 - 前記ブロッキング基が−R17−R18であり、
R17は、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−環状−O−C(O)−、−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−、CH3(CH2)1−4−O−C(O)−(CH2)1−4−C(O)−または−O−P(O)(OR9)(O)−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
R9は、Hまたは置換もしくは非置換C1−C5アルキルであり、
R18は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、請求項14に記載のコンジュゲート。 - R17が、前記第二のフェノール性水酸基の酸素と結合を形成し、R17及びそれが結合するOが、前記第二の切断可能な部分を形成する、請求項15に記載のコンジュゲート。
- 前記第二の切断可能な部分が−C(O)−Oである、請求項16に記載のコンジュゲート。
- 前記ブロッキング基が、構造(CH3)y−(CHx)−(CH2)0−6−C(O)−、(CH3)y−(CHx)−C(O)−、CH3−(CH2)0−6−C(O)−、CH3−(CH2)0−6−C(O)−(CH2)0−6−を有し、yが1の場合、xは2であるか、yが2の場合、xは1であるか、またはyが3の場合、xは0である、請求項14に記載のコンジュゲート。
- 前記化合物が、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボポダ(levopoda)、レボノルデフリン、マサプロコル(masaprocol)、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、または(r)−(+)−フェノルドパムである、請求項14に記載のコンジュゲート。
- 前記ブロッキング基が−R17−R18であり、
R17は、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−環状−O−C(O)−、−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−、CH3(CH2)1−4−O−C(O)−(CH2)1−4−C(O)−または−O−P(O)(OR9)(O)−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
R9は、Hまたは置換もしくは非置換C1−C5アルキルであり、
R18は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、請求項22に記載のコンジュゲート。 - R17が、前記第二のフェノール性水酸基の酸素と結合を形成し、R17及びそれが結合するOが、前記第二の切断可能な部分を形成する、請求項23に記載のコンジュゲート。
- 前記第二の切断可能な部分が−C(O)−Oである、請求項24に記載のコンジュゲート。
- 前記ブロッキング基が、構造(CH3)y−(CHx)−(CH2)0−6−C(O)−、(CH3)y−(CHx)−C(O)−、CH3−(CH2)0−6−C(O)−、CH3−(CH2)0−6−C(O)−(CH2)0−6−を有し、yが1の場合、xは2であるか、yが2の場合、xは1であるか、またはyが3の場合、xは0である、請求項21に記載のコンジュゲート。
- 前記化合物がアポモルヒネである、請求項21に記載のコンジュゲート。
- 式IIBまたはその医薬的に許容される塩のコンジュゲートであって、
Rは、開始基であり、
Lは、Aと前記ポリマーを結合する、第一の切断可能な部分を含む結合であり、
Aは、カテコール部分を含む化合物であり、前記カテコール部分は、少なくとも第一及び第二のフェノール性水酸基を含み、ここで、前記化合物は、前記ポリマーに、前記第一のフェノール性水酸基を介して結合し、前記第二のフェノール性水酸基は、第二の切断可能な部分を含むブロッキング基に結合し、
R1は、繰り返し単位ごとに独立して、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキル基から選択され、
Xは、繰り返し単位ごとに独立して、−L−Aから選択され、
Yは、繰り返し単位ごとに独立して、−L−A、非反応性ペンダント部分、または活性官能基を含むペンダント部分から選択され、
aは、ランダムコポリマーを示すranであるか、またはブロックコポリマーを示すブロックであり、
o1は、1〜50の整数であり、
o1とo2の合計が50以下という条件で、o2は0〜49であり、
nは、1〜1000の整数であり、
Tは、末端基である、前記コンジュゲート。 - 前記Lが、直接結合または結合基である、請求項29に記載のコンジュゲート。
- R3は−C(O)−R5−であり、
R5は、存在しないか、あるいは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキル基であり、
R4は、−R6−R7−R8−であり、
R6は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アラルキルまたはオリゴ(エチレンオキシド)であり、
R7は、−Ra−C(O)−Rb−、−Ra−O−C(O)−Rb−、−Ra−C(O)−O−Rb、−Ra−C(O)−NH−環状−O−C(O)−Rb−、−Ra−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−Rb−、−Ra−O−C(O)−NR10−Rb−、−Ra−CH(OH)−O−Rb−、−Ra−S−S−Rb−、−Ra−O−P(O)(OR10)−O−Rb−、または−Ra−C(O)−NR10−Rb−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
R8は、存在しないか、またはOであり、
R10は、Hまたは置換もしくは非置換C1−C5アルキルであり、
Ra及びRbは、各々独立して、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルであり、
R7は、前記第一の切断可能な部分の少なくとも一部を含む、請求項31に記載のコンジュゲート。 - R7及びR8が結合して、前記第一の切断可能な部分を形成する、請求項32に記載のコンジュゲート。
- R6が、直鎖置換もしくは非置換C1−C4アルキルまたは分岐置換もしくは非置換C1−C4アルキルであり、R7は、−C(O)−O−であり、R8は存在しない、請求項32に記載のコンジュゲート。
- R6が、直鎖置換もしくは非置換C1−C4アルキルまたは分岐置換もしくは非置換C1−C4アルキルであり、R7は、−C(O)−であり、R8は、−O−であるか、または存在しない、請求項32に記載のコンジュゲート。
- R3が、−C(O)−(CH2)3であり、R4は、−(CH2)d−C(O)−O−、−CH2−C(O)−O−、−CH2−CH2−C(O)−O−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−O−、または−CH2(CH3)−C(O)−O−であり、dは、1〜10の整数である、請求項31に記載のコンジュゲート。
- R3が、−C(O)−(CH2)3であり、R4は、−(CH2)d−C(O)−、−CH2−C(O)−、−CH2−CH2−C(O)−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−、または−CH2(CH3)−C(O)−であり、dは、1〜10の整数である、請求項31に記載のコンジュゲート。
- Tが、Z−B−Qであり、Zは、S、O、またはNであり、Bは、任意成分の結合基であり、Qは、末端求核試薬または末端求核試薬の一部である、請求項29〜37のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- Bが、−(CH2)1−16−であり、ZはSであり、Qは、−COOH、−COOCH3、−NH2、またはNH−tBocである、請求項38に記載のコンジュゲート。
- R1が、C1−C4非置換アルキルまたは置換アルキルである、請求項29〜39のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記第一の切断可能な部分及び前記第二の切断可能な部分が、各々独立して、エステル結合、カルボン酸エステル結合(−C(O)−O−)、炭酸エステル結合(−O−C(O)−O−)、カルバメート結合(−O−C(O)−NH−)、アミド結合(−C(O)−NH−)、またはジスルフィド結合(S−S)である、請求項29〜40のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記第一の切断可能な部分がエステル結合であるか、前記第二の切断可能な部分がエステル結合であるか、または、前記第一及び前記第二の切断可能な部分の両方が各々エステル結合である、請求項29〜40のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 遊離の水酸基が、前記カテコール部分の前記第一のフェノール性水酸基で、前記第一の切断可能な部分が切断される際に生じる、請求項29〜42のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 遊離の水酸基が、前記カテコール部分の前記第二のフェノール性水酸基で、前記第二の切断可能な部分が切断される際に生じる、請求項29〜43のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記第一の切断可能な部分及び前記第二の切断可能な部分が同じである、請求項29〜44のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーからの前記化合物の放出速度が、少なくとも部分的に、前記ブロッキング基の構造によって制御される、請求項29〜45のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 請求項29〜46のいずれか1項に記載のコンジュゲートであって、治療有効量の前記化合物を、24〜168時間にわたって送達する、前記コンジュゲート。
- 請求項29〜46のいずれか1項に記載のコンジュゲートであって、治療有効量の前記化合物を、1〜4週間にわたって送達する、前記コンジュゲート。
- Aが、式IIIの化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項29〜48のいずれか1項に記載のコンジュゲートであって、
R11、R12、R13及びR14は、独立して、H、OH、ハロゲン、アルコキシ、NO2、非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または互いに隣接するR11、R12、R13及びR14のうちの任意の2つは、それらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環を形成してもよく、
R15またはR16の一方はLであり、
R15またはR16の他方は前記ブロッキング基である、前記コンジュゲート。 - R16が−R17−R18であり、
R17は、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−環状−O−C(O)−、−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−、CH3(CH2)1−4−O−C(O)−(CH2)1−4−C(O)−または−O−P(O)(OR9)(O)−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
R9は、Hまたは置換もしくは非置換C1−C5アルキルであり、
R18は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、請求項49に記載のコンジュゲート。 - R17が、前記第二のフェノール性水酸基の酸素と結合を形成し、R17及びそれが結合するOが、前記第二の切断可能な部分を形成する、請求項50に記載のコンジュゲート。
- 前記第二の切断可能な部分が−C(O)−Oである、請求項51に記載のコンジュゲート。
- 前記ブロッキング基が、構造(CH3)y−(CHx)−(CH2)0−6−C(O)−、(CH3)y−(CHx)−C(O)−、CH3−(CH2)0−6−C(O)−、CH3−(CH2)0−6−C(O)−(CH2)0−6−を有し、yが1の場合、xは2であるか、yが2の場合、xは1であるか、またはyが3の場合、xは0である、請求項49に記載のコンジュゲート。
- 前記化合物が、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボポダ(levopoda)、レボノルデフリン、マサプロコル(masaprocol)、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、または(r)−(+)−フェノルドパムである、請求項49に記載のコンジュゲート。
- 前記ブロッキング基が−R17−R18であり、
R17は、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−NH−環状−O−C(O)−、−C(O)−NH−(C6H4)−O−C(O)−、CH3(CH2)1−4−O−C(O)−(CH2)1−4−C(O)−または−O−P(O)(OR9)(O)−であり、
環状は、置換もしくは非置換アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、
R9は、Hまたは置換もしくは非置換C1−C5アルキルであり、
R18は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換アリール基である、請求項57に記載のコンジュゲート。 - R17が、前記第二のフェノール性水酸基の酸素と結合を形成し、R17及びそれが結合するOが、前記第二の切断可能な部分を形成する、請求項58に記載のコンジュゲート。
- 前記第二の切断可能な部分が−C(O)−Oである、請求項59に記載のコンジュゲート。
- 前記ブロッキング基が、構造(CH3)y−(CHx)−(CH2)0−6−C(O)−、(CH3)y−(CHx)−C(O)−、CH3−(CH2)0−6−C(O)−、CH3−(CH2)0−6−C(O)−(CH2)0−6−を有し、yが1の場合、xは2であるか、yが2の場合、xは1であるか、またはyが3の場合、xは0である、請求項56に記載のコンジュゲート。
- 前記化合物がアポモルヒネである、請求項56に記載のコンジュゲート。
- 対象におけるドーパミン反応性疾患または状態の治療方法であって、ある量の請求項1〜64のいずれか1項に記載のポリマーコンジュゲートを前記対象に投与するステップを含む前記方法であり、前記薬剤が、ドーパミンアゴニストである、前記方法。
- 前記ドーパミン反応性疾患または状態が、低ドーパミン作動性状態、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、下垂体腫瘍(プロラクチノーマ)、統合失調症、注意欠陥多動性障害、低ドーパミン作動性状態、SSRI誘発性性機能不全、うつ病、肥満、またはII型糖尿病である、請求項65に記載の方法。
- 前記ドーパミン反応性疾患または状態がパーキンソン病である、請求項65に記載の方法。
- 前記ドーパミンアゴニストが、アポモルヒネ、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボポダ(levopoda)、レボノルデフリン、マサプロコル(masaprocol)、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、または(r)−(+)−フェノルドパムである、請求項65〜67のいずれか1項に記載の方法。
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