CN113164453A - 儿茶酚化合物和水溶性聚合物的可裂解缀合物以及使用它们的治疗方法 - Google Patents

儿茶酚化合物和水溶性聚合物的可裂解缀合物以及使用它们的治疗方法 Download PDF

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Abstract

描述了包含经由可裂解连键连接至包含儿茶酚部分的化合物的水溶性聚合物的缀合物，其中所述可裂解连键在所述水溶性聚合物与所述儿茶酚部分的第一酚羟基之间形成，并且所述儿茶酚部分的第二酚羟基连接至封闭基团，其中包含所述儿茶酚部分的所述化合物的水解释放速率至少部分地通过所述儿茶酚部分的第二酚羟基上的所述封闭基团的结构或设计来控制。因此，包含所述儿茶酚部分的所述化合物的所述水解释放速率可通过所述儿茶酚部分的第二酚羟基上的所述基团的结构设计来调节。还描述了用于合成所述缀合物的化合物以及使用所述缀合物和其他化合物治疗多巴胺应答性病症的方法。

Description

儿茶酚化合物和水溶性聚合物的可裂解缀合物以及使用它们 的治疗方法
技术领域
本公开大体上涉及包含水溶性聚合物和化合物的缀合物，其中所述化合物经由可裂解连键连接至所述水溶性聚合物。本公开更具体地涉及包含水溶性聚合物和包含儿茶酚部分的化合物的缀合物，其中所述化合物经由涉及所述化合物上的所述儿茶酚部分的两个酚羟基中的一个的可裂解连键而连接至所述水溶性聚合物，并且所述化合物从所述缀合物的释放至少部分地由所述化合物上所述儿茶酚部分的所述两个酚羟基中另一个的基团的结构来控制。本公开还涉及可用于合成此类缀合物、具有包含至少一个封闭基团的儿茶酚部分的化合物的中间体，以及使用此类缀合物和化合物治疗疾病和疾患(包括但不限于多巴胺(dopamine)应答性病症)的方法。
发明背景
已证明包含儿茶酚部分的化合物具有许多有益性质并且可用于治疗人疾病。包含儿茶酚部分的一类特定化合物为多巴胺受体激动剂。代表性化合物为阿扑吗啡(apomorphine)。阿扑吗啡和其他多巴胺激动剂可用于治疗多巴胺应答性病症，诸如但不限于帕金森氏病(Parkinson’s disease)。
用于帕金森氏病的常见早期治疗利用左旋多巴(levodopa)。然而，由于左旋多巴(和用于治疗帕金森氏病的其他口服施用药物)的短效性质，因此用左旋多巴治疗经常导致运动并发症和“用药-停药(on-off)”期。皮下阿扑吗啡已被证明在快速逆转这些“停药期”方面非常有效，但以这种方式递送的阿扑吗啡仅在有限的时段内有效，因为阿扑吗啡的体内半衰期非常短。
口服阿扑吗啡不是有效的，因为口服生物利用度仅为1.7％，主要归因于肝脏首过代谢。还已经开发了用于阿扑吗啡的口腔递送制剂，但该制剂需要频繁使用，并且可能导致口炎和龋齿。基于脂质的前药也已显示出改善了药物在体内的半衰期，但没有显著改善水解特性(例如，由于肝代谢)。
可通过使用微针泵贴片(在欧洲以Apo-Go品牌获得)来延长阿扑吗啡的递送期。微针泵贴片的使用需要贴片的每日重新定位和健康护理专业人员的参与。这种方法显然充其量是不方便的，并且可能由于使用微针贴片而不舒适。另外，该方法可能引起使用者的皮肤灼热感、皮肤结节和皮肤感染。
显然需要改善含有儿茶酚部分的化合物(如由阿扑吗啡所例示)的递送，用于治疗疾病和疾患，包括但不限于多巴胺应答性病症。本公开通过提供包含儿茶酚部分的化合物、包含儿茶酚部分的化合物的聚合物缀合物来解决本领域中的问题，所述儿茶酚部分在儿茶酚部分的酚羟基上包含至少一个封闭基团，所述聚合物缀合物在向受试者施用时提供持续的药代动力学、增加的生物利用度、易施用性和/或降低的副作用。
附图说明
图1显示了实施例6(Apo-A；倒三角形)、实施例7(Apo-B；菱形)、实施例8(Apo-C；空心正方形)、实施例9(Apo-F；实心圆)、实施例12(Apo-D；实心正方形)、实施例13(Apo-E；三角形)和实施例15(Apo-G；空心圆)的POZ-阿扑吗啡缀合物的水解速率。还显示了每种POZ-阿扑吗啡缀合物的计算t1/2值。
图2显示了在雌性猴中皮下输注阿扑吗啡HCl以及皮下注射POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B后游离阿扑吗啡的PK曲线。
图3显示了在雌性猴中皮下输注阿扑吗啡HCl以及皮下注射POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B后总阿扑吗啡的PK曲线。
图4A显示了在单次皮下施用(通过缓慢输注)游离阿扑吗啡(第1组，动物1502)后施用后第5天的皮肤反应的图示。
图4B显示了在单次皮下施用(通过注射)POZ-阿扑吗啡A(第2组，动物2502)后施用后第5天的皮肤反应的图示。
图4C显示了在单次皮下施用(通过注射)POZ-阿扑吗啡B(第3组，动物3502)后施用后第5天的皮肤反应的图示。
图5A显示了在第14天经由皮下施用(通过注射)施用第三剂的POZ-阿扑吗啡A(第1组)后12小时的皮肤反应的图示。
图5B显示了在第14天经由皮下施用(通过注射)施用第三剂的POZ-阿扑吗啡B(第2组)后12小时的皮肤反应的图示。
图5C显示了在第14天经由皮下施用(通过注射)施用第三剂的POZ-阿扑吗啡G(第3组)后12小时的皮肤反应的图示。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“活性的”或“活化的”当与特定的官能团结合使用时，是指易于与另一分子上的亲电体或亲核体反应的反应性官能团。这与需要催化剂或不切实际的反应条件以进行反应的那些基团(即“非反应性”或“惰性”基团)形成对比。
如本文所用，术语“键”、“连接”、“连接的”或“连键”当关于本文所述的聚合物或化合物或其组分使用时，是指通常由于化学反应而形成且通常为共价键的键。
如本文所用，术语“可裂解的连键”、“可裂解的接头”、“可水解的接头”、“可水解的官能团”、“可释放的接头”或“可释放的官能团”是指含有可裂解部分的化学连键。术语“可水解的”和“可释放的”并不暗示裂解接头的任何特定机理。
如本文所用，术语“可裂解的部分”是指在已向受试者施用本公开的缀合物后，在受试者中的生理条件下在受试者体内可裂解的基团(诸如在可裂解的连键中)。在一个实施方案中，可裂解部分通过化学反应被裂解。在该实施方案的一个方面，裂解是通过酯基的水解或还原，诸如但不限于二硫化物的还原。在一个实施方案中，可裂解部分被受试者中天然存在或诱导存在的物质裂解。在该实施方案的一个方面，此类物质为酶或多肽。因此，在一个实施方案中，可裂解部分通过酶促反应被裂解。在一个实施方案中，可裂解部分通过前述的组合被裂解。
如本文所用，术语“惰性”或“非反应性”当与特定的官能团结合使用时，是指不易于与另一分子上的亲电体或亲核体反应并且需要催化剂或不切实际的反应条件以进行反应的官能团。
如本文所用，术语“第一酚羟基”或“第一羟基”是指儿茶酚部分上的羟基，其经由直接连键或连接基团连接至包括聚噁唑啉聚合物的水溶性聚合物。应当理解，术语“第一酚羟基”或“第一羟基”不是指儿茶酚部分的具体羟基或指羟基在化合物上的具体位置。
如本文所用，术语“第二酚羟基”或“第二羟基”是指儿茶酚部分上与第一酚羟基相邻(即邻位)的羟基。应当理解，术语“第二酚羟基”或“第二羟基”不是指儿茶酚部分的具体羟基或指羟基在化合物上的具体位置。
如本文所用，术语“烷基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指饱和的脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有约30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，以及或者约20个或更少或10个或更少的碳原子。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C1-C10直链烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C1-C6直链烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C3-C12支链烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C3-C8支链烷基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
如本文所用，术语“杂烷基”是指优选在链中具有2至14个碳的直链或支链烷基，所述碳中的一个或多个已被选自S、O和N的杂原子替代。示例性的杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物等，其中杂原子可任选地被取代。
如本文所用，术语“烯基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指不饱和的脂族基团，包括含有2至30个碳并且含有通过去除两个氢而形成的至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。烯基的一个或多个不饱和键可位于所述部分中的任何位置处，并且可具有关于一个或多个双键的(Z)或(E)构型。烯基可任选地被取代。
如本文所用，术语“炔基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指不饱和的脂族基团，包括含有2至30个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。炔基可任选地被取代。
短语“取代的烷基”、“取代的杂烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”是指如上文所定义的烷基、杂烷基、烯基和炔基，其中与一个或多个碳或氢的一个或多个键被与非氢或非碳原子的键替代，所述非氢或非碳原子诸如但不限于卤化物中的卤素原子，诸如F、Cl、Br和I；和诸如以下的基团中的氧原子：羰基、羧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基和酯基；诸如以下的基团中的硫原子：巯基、烷基硫醚基和芳基硫醚基、砜基、磺酰基和亚砜基；诸如以下的基团中的氮原子：胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺、烯胺、亚胺、肟、腙、杂环基胺、(烷基)(杂环基)-胺、(芳基)(杂环基)胺、二杂环基胺和腈；诸如以下的基团中的硅原子：三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基；以及各种其他基团中的其他杂原子。在某些实施方案中，术语“取代的烷基”或“取代的杂烷基”是指被最多5个选自由以下组成的组的基团取代的C1-C14直链或支链烷基或杂烷基：-OH、-NH2、-NH-NH2、＝O(OH)、取代的芳基和＝O。
术语“卤代基”或“卤素”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指–F、–Cl、-Br或–I。
术语“烷氧基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指通过氧原子连接至母体分子部分的如本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指被芳基取代的烷基，其中所述部分通过烷基连接至母体分子。芳基烷基可任选地被取代。“取代的芳烷基”关于未取代的芳烷基具有与取代的芳基关于未取代的芳基具有的含义相同的含义。然而，取代的芳烷基还包括如下基团：该基团的烷基部分的碳或氢键被与非碳或非氢原子的键替代。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指被杂芳基取代的烷基，其中所述部分通过烷基连接至母体分子部分。杂芳基烷基可任选地被取代。术语“取代的杂芳基烷基”关于未取代的杂芳基烷基具有与取代的芳基关于未取代的芳基具有的含义相同的含义。
术语“杂环基烷基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指未取代或取代的烷基、烯基或炔基，其中未取代或取代的烷基、烯基或炔基的氢键或碳键被与杂环基的键替代。杂环基烷基可任选地被取代。术语“取代的杂环基烷基”关于未取代的杂环基烷基具有与取代的芳基关于未取代的芳基具有的含义相同的含义。然而，取代的杂环基烷基还包括非氢原子键合至杂环基烷基的杂环基中的杂原子的基团，所述杂原子诸如但不限于哌啶基烷基的哌啶环中的氮原子。
术语“芳基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指包括单环、二环和多环芳族烃基，例如苯、萘、蒽和芘。芳环可在一个或多个环位置处被一个或多个诸如以下的取代基取代：卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个邻接的环(所述环为“稠环”)共有，其中至少一个环为芳族烃，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。在某些实施方案中，术语“芳基”是指苯基。芳基可任选地被取代。“取代的芳基”包括芳族碳原子中的一个键合至非碳或非氢原子(诸如但不限于以上关于取代的烷基所述的那些原子)的芳基，并且还包括芳基的一个或多个芳族碳键合至如本文所定义的取代和/或未取代的烷基、烯基或炔基的芳基。这包括键合排列，其中芳基的两个碳原子键合至烷基、烯基或炔基的两个原子以限定稠环体系(例如，二氢萘基或四氢萘基)。因此，短语“取代的芳基”包括但不限于甲苯基和羟基苯基等。
术语“环烷基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指含有三至六个环碳原子的饱和碳环基，其中此类环可任选地被取代或未取代的烷基或如针对取代的烷基所述的取代基取代。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环丁基和4-乙基环己基。
术语“杂芳基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指在环结构中具有3至30个总原子(包括一个或多个杂原子，诸如氮、氧或硫)的单环、二环和多环芳族基团。示例性的杂芳基包括氮杂吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异吲哚啉基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或托烷基(tropanyl)等。“杂芳基”可在一个或多个环位置处被一个或多个诸如以下的取代基取代：卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个邻接的环(所述环为“稠环”)共有，其中至少一个环为在环结构中具有一个或多个杂原子的芳族基团，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
术语“杂环基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指非芳族环系的基团，包括但不限于单环、二环和三环，其可以是完全饱和的或其可含有一个或多个不饱和单元，为了避免疑问，不饱和程度不会导致芳族环系，并且具有3至15个原子，包括至少一个杂原子，诸如氮、氧或硫。出于例示的目的，这不应被解释为限制本发明的范围，以下为杂环的实例：氮丙啶基、氮杂环丙烯基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丙烯基、二氧杂环丙烷基、二氮杂环丙烯基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、氮杂环丁二烯基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烯基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烯基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烯基、二硫杂环丁烷基、二硫杂环丁烯基、二氧戊环基(dioxalanyl)、噁唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基、异噁唑基、氮杂环庚三烯、氮杂环丁烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。杂环基可在一个或多个环位置处被一个或多个诸如以下的取代基取代：卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指作用过程(诸如施用如本文所述的缀合物或包含如本文所述的缀合物的药物组合物)，以预防、消除或降低疾病或疾患的症状、方面或特征。此类治疗不一定绝对有用。在一个实施方案中，治疗包括与疾病或疾患的症状、方面或特征发作同时或在其之后起始的作用过程。在另一实施方案中，治疗包括在疾病或疾患的症状、方面或特征发作之前起始的作用过程。
术语“需要治疗”是指护理人员做出的患者需要治疗或将受益于治疗的判断。该判断是基于护理人员专业领域内的各种因素做出的，但这包括患者由于可通过本公开的方法或化合物治疗的疾病或疾患而患病或将患病的知识。
术语“个体”、“受试者”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物以及人。这些术语可指明男性或女性或两者，或不包括男性或女性。在优选的实施方案中，术语“个体”、“受试者”或“患者”是指人。
术语“治疗有效量”是指能够对疾病或疾患的任何症状、方面或特征具有任何可检测的积极作用的单独或作为药物组合物的一部分的缀合物或化合物的量。此类作用不一定绝对有益。
本公开的缀合物和/或组合物中所含的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。另外，本公开的缀合物和/或组合物中所含的化合物还可以是光学活性的。本公开涵盖所有此类化合物，包括顺式-和反式-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物，以及如落入本发明范围内的它们的其他混合物。另外的不对称碳原子可存在于诸如烷基的取代基中。所有此类异构体以及它们的混合物都旨在包括在本发明中。
例如，如果期望本发明化合物的特定对映异构体，则其可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，其中分离所得的非对映异构体混合物并裂解助剂基团以提供纯的期望对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团(诸如氨基)或酸性官能团(诸如羧基)的情况下，与适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，之后通过分步结晶或本领域熟知的色谱手段拆分由此形成的非对映异构体，并且随后回收纯对映异构体。
应当理解，“取代”或“被取代”包括隐含的条件，此类取代符合被取代原子和取代基的允许化合价，且该取代得到稳定的化合物，例如，不会自发进行转化，诸如通过重排、断裂、分解、环化、消除或其他反应。
应当理解，当基团被指定为化合物的一部分时，可调整基团的取代以适应特定的键。例如，当一个烷基接合至另外两个基团时，该烷基被认为是亚烷基。
术语“取代的”还预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支化的取代基，碳环和杂环基、芳族和非芳族的取代基。示例性的取代基包括例如上文所述的那些。为了本公开的目的，杂原子(诸如氧和氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何可允许的取代基。示例性的取代包括但不限于羟基、卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。本发明不旨在以任何方式受有机化合物的可允许的取代基的限制。
本文中的其他化学术语根据本领域的常规用法使用，如由McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(Parker,S.编辑，1985年)，McGraw-Hill，San Francisco，通过引用并入本文)所例示。除非另有限定，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明领域内的普通技术人员对于本发明所属的通常理解的意义相同的意义。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机酸或有机酸的盐，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、三氟、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸。药学上可接受的盐形式可包括包含盐的分子的比率不为1:1的形式。例如，盐可包含每分子碱超过一个无机或有机酸分子，诸如每分子缀合物两个盐酸分子。作为另一实例，盐可包含每分子碱少于一个无机或有机酸分子，诸如每分子无机或有机酸分子两个缀合物分子。
本文所用的术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用或配制用于施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，诸如水、盐水和油；和固体，诸如阿拉伯胶、明胶、淀粉糊剂、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。适合的药物载体的实例描述于E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中，该文献通过引用整体并入本文中。
引言
来自申请人的先前专利已通过提供包含经由包含可裂解部分的连接基团(例如，酯基)连接至多巴胺激动剂的聚噁唑啉聚合物的缀合物解决了与向受试者施用多巴胺激动剂(由罗替戈汀(rotigotine)和罗匹尼罗(ropinirole)例示)相关的问题，其中连接基团的结构在体内提供多巴胺激动剂从多噁唑啉聚合物的受控释放。在动物研究中以及在人临床试验中，罗替戈汀水解的药代动力学证实适于每周皮下注射的稳态递送。
在另外的研究中，当该方法采用多巴胺激动剂阿扑吗啡(其中阿扑吗啡经由连接基团连接至聚合物，该连接基团包含在儿茶酚部分的2个酚羟基中的一个处作为可裂解部分的酯部分)时，阿扑吗啡在人血浆中的释放速率比预期或期望的快得多。此外，未显示连接基团的结构提供如对罗替戈汀聚合物缀合物所见的对释放速率的期望控制。
阿扑吗啡为包含儿茶酚部分的化合物。下面提供了阿扑吗啡的结构，在阿扑吗啡的10位和11位存在儿茶酚部分所特有的两个相邻酚羟基。因此，阿扑吗啡(和通常包含儿茶酚部分的化合物)具有第一酚羟基和第二酚羟基。
Figure BDA0002994431790000131
尽管不受任何特定理论的束缚，但相信游离的相邻酚羟基(未经由连接基团连接至聚合物的羟基)的邻基参与至少部分地导致连接基团(在这种情况下为酯基)中的可裂解部分的快速裂解，并且解释了连接基团的结构未能提供对阿扑吗啡从聚噁唑啉聚合物的释放速率的期望控制的事实。
在本公开中，提供了用于施用包含儿茶酚部分的化合物(包括多巴胺激动剂)的新颖方法。具体地说，本公开提供了一种缀合物，其包含水溶性聚合物和包含儿茶酚部分的化合物，其中所述化合物经由与儿茶酚部分的第一酚羟基的包含第一可裂解部分的连键(例如，聚合物与第一羟基之间的直接连键或连接基团)连接至聚合物，并且所述连键上的第一可裂解部分的裂解至少部分地通过儿茶酚部分的第二酚羟基上的封闭基团的结构来控制。在某些实施方案中，连键为连接基团。在某些实施方案中，当第一可裂解部分被裂解时，生成第一酚羟基。在某些实施方案中，封闭基团含有第二可裂解部分，使得当第二可裂解部分被裂解时生成第二酚羟基。封闭基团不直接连接至水溶性聚合物。
在一个实施方案中，当第二可裂解部分被裂解时，在儿茶酚部分的第二酚羟基处生成游离羟基。在一个实施方案中，当第一可裂解部分被裂解时，在儿茶酚部分的第一酚羟基处生成游离羟基。在一个实施方案中，当第一可裂解部分和第二可裂解部分被裂解时，在儿茶酚部分的第一酚羟基和第二酚羟基两者处均生成游离羟基。在一个实施方案中，第一可裂解部分和第二可裂解部分中的至少一个被定位和/或结构化，使得当第一可裂解部分和/或第二可裂解部分被裂解时，在儿茶酚部分的第一酚羟基和/或第二酚羟基处生成游离羟基。在一个实施方案中，第一可裂解部分和第二可裂解部分中的每一个被定位和/或结构化，使得当第一可裂解部分和第二可裂解部分被裂解时，在儿茶酚部分的第一酚羟基和第二酚羟基处生成游离羟基。
尽管不受任何特定理论的束缚，但相信封闭基团封闭或抑制第二酚羟基的邻基参与并减缓连键中第一可裂解部分的裂解。可改变封闭基团的结构以提供对第一可裂解部分的裂解和化合物从聚合物的释放动力学的控制。
所述缀合物提供了包含儿茶酚部分的化合物的持续药代动力学、增加的生物利用度和/或易施用性。在某些实施方案中，当向受试者施用时，所述缀合物提供降低的副作用(与以适合制剂施用的非缀合化合物相比)。在该实施方案的一个方面，副作用为施用部位处的皮肤反应。
水溶性聚合物缀合物
本公开提供了由水溶性聚合物和包含儿茶酚部分的化合物组成、基本上由水溶性聚合物和包含儿茶酚部分的化合物组成或包含水溶性聚合物和包含儿茶酚部分的化合物的聚合物缀合物。在一个实施方案中，连键为直接连键，并且化合物经由通过化合物上的反应性基团(优选第一酚羟基)与聚合物上的反应性基团的直接连键而连接至聚合物主链。在一个实施方案中，直接连键含有至少第一可裂解部分，使得在受试者(诸如但不限于人)体内的生理条件下，在向受试者施用聚合物缀合物后，化合物从聚合物中释放。直接连键可在将聚合物连接至化合物的反应中形成第一可裂解部分。本文讨论了此类可裂解部分。
在替代实施方案中，连键经由连接基团，并且化合物通过与化合物上的反应性基团(优选第一酚羟基)的连接基团而连接至聚合物。在一个实施方案中，连接基团含有至少第一可裂解部分，使得在受试者(诸如但不限于人)体内的生理条件下，在向受试者施用聚合物缀合物后，化合物从聚合物中释放。本文讨论了此类可裂解部分。在一个实施方案中，除了第一可裂解部分之外，连接基团还含有能够与聚合物上的反应性基团形成连键的基团，以及能够与化合物上的反应性基团形成连键的基团。
如本文所讨论的，连键的第一可裂解部分的裂解至少部分地通过儿茶酚部分的第二酚羟基上的封闭基团的结构来控制。
为了方便和清楚起见，本说明书描述了与第一酚羟基反应的直接连键或连接基团以及与第二酚羟基反应的封闭基团。本领域技术人员将理解情况可以逆转。
在一般的实施方案中，本公开的聚合物缀合物可由通式I表示，或为其药学上可接受的盐。
POLn–(L–A)b I
其中，
POL为水溶性聚合物；
n为1-1000并且表示构成水溶性聚合物的单体单元的数目；
b为1至50，条件是n始终大于或等于b；
A为包含儿茶酚部分的化合物，所述儿茶酚部分至少包含第一酚羟基和第二酚羟基，其中所述化合物经由所述第一酚羟基连接至所述聚合物，并且所述第二酚羟基任选地连接至封闭基团；并且
L为连接化合物(A)和聚合物(POL)的包含第一可裂解部分的连键。
在某些实施方案中，L为包含第一可裂解部分的连接基团。在某些实施方案中，L为直接连键，其中直接连键包含第一可裂解部分(在某些方面，直接连键在将聚合物连接至化合物的反应中形成第一可裂解部分)。
本文描述了适于A的示例性化合物。在一个实施方案中，A为式III化合物。在一个实施方案中，A为式IV化合物。在一个实施方案中，A为式IV化合物，其中R19为CH3。
在一个实施方案中，第一酚羟基通过与聚合物部分形成连键而被修饰。在一个实施方案中，第一酚羟基的氧原子参与与聚合物部分的连键的形成。连键的形成可包括在第一酚羟基(例如，氧原子)与聚合物上的原子或基团或连接基团之间形成化学键。在一个实施方案中，第二酚羟基通过与封闭基团反应而被修饰。在一个实施方案中，第二酚羟基的氧原子参与与封闭基团的键的形成。化学键的形成可在第一酚羟基(例如，氧原子)和封闭基团上的原子或基团之间。在每个前述实施方案中，第一酚羟基和/或第二酚羟基的修饰可导致酯连键的形成，其中酯连键包含第一酚羟基和/或第二酚羟基的氧原子。在每个前述实施方案中，第一酚羟基和/或第二酚羟基的修饰可导致酯连键的形成，其中酯连键包含第一酚羟基和/或第二酚羟基的氧原子并且酯连键形成第一可裂解部分和/或第二可裂解部分。因此，在某些实施方案中，第一可裂解部分和第二可裂解部分相同。因此，在某些实施方案中，第一可裂解部分为酯连键，第二可裂解部分为酯连键，或者第一可裂解部分和第二可裂解部分两者均为酯连键。
所公开的聚合物缀合物的聚合物部分可采取多种形式。在某些实施方案中，聚合物为聚(噁唑啉)(POZ)、聚(5,6-二氢-4h-1,3-噁嗪)、右旋糖酐、通过氧化修饰的右旋糖酐、聚乙二醇(PEG)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚谷氨酸、聚乳酸-聚谷氨酸混合物、聚唾液酸、聚己内酯、聚乙烯基吡咯烷酮、糖胺聚糖、聚甘油、聚(丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱)或与合成形式的磷酰胆碱的基于甲基丙烯酸酯的共聚物；还包括前述的组合。
在一个实施方案中，聚合物为POZ聚合物。在又一实施方案中，聚合物为PEG聚合物。在又一实施方案中，聚合物为右旋糖酐聚合物。在又一实施方案中，聚合物为通过氧化修饰的右旋糖酐聚合物。
在水溶性聚合物为共聚物的一个实施方案中，所述共聚物可通过使第一水溶性聚合物的一个或多个单体单元与至少第二聚合物(其可任选地为水溶性聚合物)的一个或多个单体单元反应来制造。此类共聚物包括嵌段共聚物和无规共聚物两者。在特定方面，共聚物包括POZ聚合物和至少第二聚合物。在特定方面，共聚物包含POZ聚合物和至少第二聚合物，其中POZ聚合物部分占聚合物的大于25％、50％、75％、85％、95％、98％、99％或99.5％(基于关于总聚合物组分的重量比)。在特定方面，共聚物包含POZ聚合物和至少第二聚合物，其中POZ聚合物占聚合物的大于25％、50％、75％、85％、95％、98％、99％或99.5％(基于关于总聚合物组分的重量比)并且至少一种另外的聚合物为水溶性聚合物。在任何前述情况下，一种或多种另外的水溶性聚合物可以是上述任何水溶性聚合物。在任何前述情况下，一种或多种另外的聚合物可以是PEG、右旋糖酐和/或通过氧化修饰的右旋糖酐。在特定方面，共聚物包含POZ聚合物和至少第二聚合物，其中POZ聚合物占聚合物的大于25％、50％、75％、85％、95％、98％、99％或99.5％(基于重量比)并且一种或多种另外的聚合物不是水溶性聚合物。
L可与聚合物上的任何反应性基团和化合物上的反应性基团，适合地在化合物的儿茶酚部分上的第一酚羟基形成连键。在一个实施方案中，L为化合物与聚合物的末端之间的连键。在一个实施方案中，L为化合物与聚合物的侧链基团(在本文中称为“侧接”位置或“侧基”)之间的连键。此外，L可包括最初存在于聚合物和/或化合物上的基团的一种或多种组分。
L的适合参数在本文中描述。在特定实施方案中，L为含有第一可裂解部分的连接基团。
在特定实施方案中，本公开的聚合物缀合物可由通式II表示，或为其药学上可接受的盐。
R-POZn–(L–A)b II
其中，
R为起始基团；
POZ为聚噁唑啉聚合物；
n为1-1000并且表示构成聚噁唑啉聚合物的单体单元的数目；
b为1至50，条件是n始终大于或等于b；
A为包含儿茶酚部分的化合物，所述儿茶酚部分至少包含第一酚羟基和第二酚羟基，其中所述化合物经由所述第一酚羟基连接至所述聚合物，并且所述第二酚羟基任选地连接至封闭基团；并且
L为连接化合物(A)和聚合物(POL)的包含第一可裂解部分的连键。
在特定实施方案中，本公开的POZ缀合物由通式IIA表示，或为其药学上可接受的盐，其中化合物与聚合物之间的连键在“侧接”位置处形成。
Figure BDA0002994431790000181
其中
R为起始基团；
POZ为聚噁唑啉聚合物；
n为1-1000并且表示构成聚噁唑啉聚合物的单体单元的数目；
b为1至50，条件是n始终大于或等于b；
A为包含儿茶酚部分的化合物，所述儿茶酚部分至少包含第一酚羟基和第二酚羟基，其中所述化合物经由所述第一酚羟基连接至所述聚合物，并且所述第二酚羟基任选地连接至封闭基团；
L为连接化合物(A)和聚合物(POL)的包含第一可裂解部分的连键；并且
T为封端基团。
在另一特定实施方案中，本公开的POZ缀合物可由通式IIB表示，或为其药学上可接受的盐，其中化合物与聚合物之间的连键在“侧接”位置处形成。
R-{[N(COX)CH2CH2]o1-[N(COY)CH2CH2]o2-[N(COR1)CH2CH2]n}a-TIIB
其中
R为起始基团；
A为包含儿茶酚部分的化合物，所述儿茶酚部分至少包含第一酚羟基和第二酚羟基，其中所述化合物经由所述第一酚羟基连接至所述聚合物，并且所述第二酚羟基任选地连接至封闭基团；
L为连接化合物(A)和聚合物(POL)的包含第一可裂解部分的连键；
R1为非反应性侧接部分，并且对于每个重复单元独立地选择；
X对于每个重复单元独立地选自–L-A；
Y对于每个重复单元独立地选自–L-A、非反应性侧接部分或含有活性官能团的侧接部分；
a为表示无规共聚物的ran或表示嵌段共聚物的嵌段
o1为1至50的整数；
o2为0至49，条件是o1与o2之和小于或等于50；
n为1至1000的整数；并且
T为封端基团。
除非另有说明，否则以下描述适用于式II、式IIA和式IIB的缀合物中的每一种。
在某些实施方案中，L为包含第一可裂解部分的连接基团。在某些实施方案中，L为直接连键，其中直接连键包含第一可裂解部分(在某些方面，直接连键在将聚合物连接至化合物的反应中形成第一可裂解部分)。
本文描述了适于A的示例性化合物。在一个实施方案中，A为式III化合物。在一个实施方案中，A为式IV化合物。在一个实施方案中，A为式IV化合物，其中R19为CH3。
在一个实施方案中，第一酚羟基通过与L形成键而被修饰。在一个实施方案中，第一酚羟基通过在L与第一酚羟基的氧原子之间形成键而被修饰。在一个实施方案中，第二酚羟基通过与封闭基团形成键而被修饰。在一个实施方案中，第二酚羟基通过第二酚羟基的氧原子与封闭基团之间的键的形成而被修饰。在每个前述实施方案中，第一酚羟基和/或第二酚羟基的修饰可导致酯连键的形成，其中酯连键包含第一酚羟基和/或第二酚羟基的氧原子。在每个前述实施方案中，第一酚羟基和/或第二酚羟基的修饰可导致酯连键的形成，其中酯连键包含第一酚羟基和/或第二酚羟基的氧原子并且酯连键形成第一可裂解部分和/或第二可裂解部分。因此，在某些实施方案中，第一可裂解部分为酯连键，第二可裂解部分为酯连键，或者第一可裂解部分和第二可裂解部分两者各自为酯连键。
示例性的R基团包括但不限于氢、烷基和取代的烷基。在一个实施方案中，R为烷基，诸如C1至C4烷基。在前述的具体实施方案中，起始基团为甲基。在另一实施方案中，起始基团为H。在再一实施方案中，起始基团被选择为缺少官能团。另外的示例性起始基团公开于美国专利号7,943,141、8,088,884、8,110,651和8,101,706中，这些专利中的每一个通过引用并入本文中用于此类教导。
L可与聚合物上的任何反应性基团和化合物上的反应性基团，适合地在化合物的儿茶酚部分上的第一酚羟基形成连键。在一个实施方案中，L为化合物与聚合物的末端之间的连键。在一个实施方案中，L为化合物与聚合物的侧链基团(在本文中称为“侧接”位置或“侧基”)之间的连键。此外，L可包括最初存在于聚合物和/或化合物上的基团的一种或多种组分。
L的适合参数在本文中描述。在特定实施方案中，L为含有第一可裂解部分的连接基团。
在特定实施方案中，本公开的聚合物缀合物可由通式IIB表示，或为其药学上可接受的盐。
在式IIA和式IIB的缀合物的一个实施方案中，T为硫代烷基羧酸、硫代羧酸酯或羟基。在式IIA和式IIB的缀合物的一个实施方案中，T为Z-B-Q，其中Z为S、O或N；B为任选的连接基团；并且Q为封端亲核体或封端亲核体的一部分。在式IIA和式IIB的缀合物的某些实施方案中，Q是非反应性的(即，不含有官能团)；在其他实施方案中，Q含有官能团。
示例性的B基团包括但不限于亚烷基。在特定实施方案中，B为-(CH2)1-16-。在某些实施方案中，B为-(CH2)1-10-、-(CH2)1-8-、-(CH2)1-6-、-(CH2)1-4-或-(CH2)2-。在式IIA和式IIB的缀合物的特定实施方案中，Z为S。可通过用硫醇化物试剂对聚噁唑啉聚合物的末端处的阳离子封端来制备本文所述的含硫基团的聚噁唑啉缀合物，所述硫醇化物试剂诸如但不限于巯基酯(例如，-S-CH2CH2-CO2CH3或-S-CH2CH2-CO2H)、胺(例如，–S-CH2CH2-NH2)或经巯基保护的胺(例如，–S-CH2CH2-NH-tBoc)。这种POZ缀合物通过离子交换色谱提供有效的大规模纯化(以去除仲胺)，以及允许控制多分散性值(多分散性值为1.10或更小)和产生具有较高分子量POZ聚合物的缀合物。在式IIA和式IIB的缀合物的另一实施方案中，Z为N。在式IIA和式IIB的缀合物的又一实施方案中，Z为O。
如上所述，Q可以是非反应性的或者可含有官能团。当Q含有官能团时，示例性的官能团包括但不限于炔、烯、胺、氧胺、醛、酮、缩醛、硫醇、缩酮、马来酰亚胺、酯、羧酸、活化的羧酸(诸如但不限于N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)和1-苯并三嗪活性酯)、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化合物、乙烯基砜或邻吡啶基二硫化物(OPSS)。当Q含有官能团时，所述官能团可化学正交于存在于缀合物上的一个或多个或所有其他官能团。当Q为非反应性基团时，可使用任何非反应性基团，包括但不限于未取代的烷基和-C6H5。
在式IIA-IIB的缀合物的一个实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为S，B为-(CH2)y-并且Q为-COOH。在另一具体实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为O，B为-(CH2)y-并且Q为-COOH。在又一具体实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为N，B为-(CH2)y-并且Q为-COOH。在任何前述实施方案中，第一可裂解部分可以是酯基。在任何前述情况下，y为2。
在式IIA-IIB的缀合物的一个实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为S，B为-(CH2)y-并且Q为-COOCH3。在另一具体实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为O，B为-(CH2)y-并且Q为-COOCH3。在又一具体实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为N，B为-(CH2)y-并且Q为-COOCH3。在任何前述实施方案中，第一可裂解部分可以是酯基。在任何前述情况下，y为2。
在式IIA-IIB的缀合物的一个实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为S，B为-(CH2)y-并且Q为-NH2。在另一具体实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为O，B为-(CH2)y-并且Q为-NH2。在又一具体实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为N，B为-(CH2)y-并且Q为-NH2。在任何前述实施方案中，第一可裂解部分可以是酯基。在任何前述情况下，y为2。
在式IIA-IIB的缀合物的一个实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为S，B为-(CH2)y-并且Q为NH-tBoc。在另一具体实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为O，B为-(CH2)y-并且Q为NH-tBoc。在又一具体实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为N，B为-(CH2)y-并且Q为-NH-tBoc。在任何前述实施方案中，第一可裂解部分可以是酯基。在任何前述情况下，y为2。
在式IIA-IIB缀合物的一个实施方案中，R1对于每个重复单元独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烷基。在一个实施方案中，R1为未取代的烷基或取代的烷基，诸如C1-C4未取代的烷基或取代的烷基。在特定实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基或丁基。示例性R1基团描述于美国专利号7,943,141、8,088,884、8,110,651和8,101,706中，这些专利中的每一个通过引用并入本文中用于此类教导。
在式IIB的缀合物的一个实施方案中，Y为–L-A。当Y为–L-A时，Y上的–L-A基团可与X上的–L-A基团相同。当Y为–L-A时，Y上的–L-A基团可与X上的–L-A基团不同。
在式IIB缀合物的一个实施方案中，Y为侧接部分。当Y为侧接部分时，Y可以是非反应性侧接部分或含有活性官能团的侧接部分。在一个实施方案中，当Y为侧接部分时，Y对于每个重复单元独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烷基。在一个实施方案中，Y为烷基或取代的烷基。在特定实施方案中，Y为甲基、乙基、丙基或丁基。在特定实施方案中，Y为包含活性官能团的侧接部分。适合的反应性官能团包括但不限于炔、胺、氧胺、醛、酮、缩醛、缩酮、马来酰亚胺、酯、羧酸、活化的羧酸(诸如但不限于N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)和1-苯并三嗪基活性酯)、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化合物、乙烯基砜和邻吡啶基二硫化物(OPSS)。在某些实施方案中，Y的活性官能团化学上正交于缀合物上的一个或多个或所有其他官能团。在某些实施方案中，Y的活性官能团不化学正交于缀合物上的一个或多个或所有其他官能团。在一个实施方案中，Y缺失或为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烷基。
在式II-IIB的缀合物的一个实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分。在一个实施方案中，第一可裂解部分为酯基。在一个实施方案中，酯基并入了第一酚羟基的O原子。
在式IIB的缀合物的一个实施方案中，o1为1至小于或等于20，并且o2为0。在一个实施方案中，o1为1至小于或等于20，并且o2为1至30。在一个实施方案中，o1为1至小于或等于20，并且o2为1至30，并且Y的至少一部分为包含官能团的侧接部分。在一个实施方案中，o1为1至小于或等于10，并且o2为1至30，并且Y的至少一部分为–L-A，其中X和Y的–L-A彼此相同。在一个实施方案中，o1为1至小于或等于10，并且o2为1至30，并且Y的至少一部分为–L-A，其中X和Y的–L-A彼此不同。
在式IIA-IIB的缀合物的特定实施方案中，T为Z-B-Q
在式IIA-IIB的缀合物的一个实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为S，B为–CH2CH2-并且Q为-COOH。在另一具体实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为O，B为-CH2CH2-并且Q为-COOH。在又一具体实施方案中，L为连接基团并且含有第一可裂解部分，Z为N，B为–CH2CH2-并且Q为-COOH。在任何前述实施方案中，第一可裂解部分可以是酯基。
在聚合物为聚噁唑啉聚合物的前述实施方案中，多种聚噁唑啉聚合物可用于本公开的缀合物中。聚噁唑啉聚合物可含有单一类型或类别的官能团，或者可含有超过一种类型或类别的官能团。聚噁唑啉聚合物为线性聚噁唑啉聚合物、支链聚噁唑啉聚合物或多臂聚噁唑啉聚合物，其中前述中的任何一种均可含有侧基。本文描述了各种代表性聚噁唑啉聚合物。POZ聚合物可通过活性阳离子聚合或通过本领域已知的其他方法来制备。代表性的POZ聚合物描述于美国专利号7,943,141、8,088,884、8,110,651和8,101,706中，这些专利中的每一个通过引入并入本文中用于此类教导。在一个实施方案中，通过活性阳离子聚合制备POZ聚合物。
在聚合物为聚噁唑啉聚合物的前述实施方案中，n为1-500。在一个实施方案中，n为1-250。在一个实施方案中，n为1-100。在一个实施方案中，n为1至50。在一个实施方案中，n大于25且小于250。在一个实施方案中，n大于25且小于150。
在聚合物为聚噁唑啉聚合物的前述实施方案中，聚噁唑啉聚合物部分(不包括A和L)具有2kDa至100kDa的分子量。在一个实施方案中，聚噁唑啉聚合物部分(不包括A和L)具有10kDa至30kDa的分子量。在一个实施方案中，聚噁唑啉聚合物部分(不包括A和L)具有15kDa至25kDa的分子量。在一个实施方案中，聚噁唑啉聚合物部分(不包括A和L)具有20kDa的分子量。在本说明书中，当为聚合物、特别为聚噁唑啉聚合物提供分子量时，除非另有特别说明，否则分子量为数均分子量。
在式I、式II和式IIA的缀合物的前述实施方案中，b为1-40。在一个实施方案中，b为1-30。在一个实施方案中，b为1-20。在一个实施方案中，b为1至15。在一个实施方案中，b为1至10。在一个实施方案中，b大于或等于5且小于或等于15。在一个实施方案中，b为10。
在式I和式II-IIB的缀合物的任何前述实施方案中，L可与聚合物上的任何反应性基团和化合物上的任何反应性基团(优选第一酚羟基)形成连键。在任何前述实施方案中，L为化合物与聚合物的末端之间的连键。在任何前述实施方案中，L为化合物与聚合物的侧链基团(在本文中称为“侧接”位置或“侧基”)之间的连键。在任何前述实施方案中，L可包括最初存在于聚合物和/或化合物上的基团的组分。L的适合参数在本文中描述。在任何前述实施方案中，L为含有第一可裂解部分的连接基团。
在式I和式II-IIB的缀合物的任何前述实施方案中，无论连键的形式如何(无论是直接连键还是经由连接基团)，连键都是在向受试者施用缀合物后，允许化合物经由第一可裂解部分的裂解从聚合物中释放的可裂解键。化合物的第一可裂解部分从缀合物的裂解(释放动力学)(至少部分地由第二酚羟基上的封闭基团的结构来控制)提供了可控制的化合物的递送。在任何前述实施方案中，第一可裂解部分的裂解导致在第一酚羟基处生成游离酚羟基。
在式I和式II-IIB的缀合物的任何前述实施方案中，化合物的第一可裂解部分从聚合物的裂解(释放动力学)至少部分地由第二酚羟基上的封闭基团的结构来控制。在任何前述实施方案中，化合物的第一可裂解部分从聚合物的裂解(释放动力学)至少部分地由连接基团的结构和第二酚羟基上的封闭基团的结构来控制。在任何前述实施方案中，封闭基团包含第二可裂解部分，所述第二可裂解部分可与第一可裂解部分相同或不同。在任何前述实施方案中，第一可裂解部分和第二可裂解部分相同。在任何前述实施方案中，第一可裂解部分和第二可裂解部分不同。在任何前述实施方案中，第一可裂解部分和第二可裂解部分中的至少一个为酯连键。在任何前述实施方案中，第一可裂解部分和第二可裂解部分两者均为酯连键。
在式I和式II-IIB的缀合物的任何前述实施方案中，缀合物提供在以下时间段内向受试者递送治疗有效量的化合物：12小时至24小时；24小时至48小时；24小时至72小时；24小时至96小时；24小时至120小时；24小时至144小时；或24小时至168小时。在任何前述实施方案中，递送为可控递送或持续可控递送。在任何前述实施方案中，以无峰和谷的药代动力学/释放曲线递送化合物。
在式I和式II-IIB的缀合物的任何前述实施方案中，缀合物提供在一周或更长时段内向受试者递送治疗有效量的化合物。在任何前述实施方案中，缀合物提供在以下时间段内向受试者递送治疗有效量的化合物：一至两周；一至三周；或一至四周。在任何前述实施方案中，递送为可控递送或持续可控递送。在任何前述实施方案中，以无峰和谷的药代动力学/释放曲线递送化合物。
在上文针对式I和式II-IIB的缀合物所述的实施方案中，具体的连接基团如下文所述。为了清楚起见，本文所述的任何连接基团均可用于上述通式中。
L
在上述实施方案中，L为形成或含有第一可裂解部分的连接基团，或形成或含有第一可裂解部分的直接连键。在L形成第一可裂解部分的那些实施方案中，L与聚合物或化合物上的基团的相互作用形成第一可裂解部分。在某些优选的实施方案中，L与第一酚羟基上的氧原子之间的反应形成第一可裂解部分。因此，L为化合物与聚合物之间的可裂解连键。换句话说，在将本公开的聚合物缀合物施用于受试者之后，第一可裂解部分可在受试者中体内裂解。在一个实施方案中，可裂解部分通过化学反应被裂解。在该实施方案的一个方面，裂解是通过酯基的水解或还原，诸如但不限于二硫化物的还原。在一个实施方案中，可裂解部分被受试者中天然存在或诱导存在的物质裂解。在该实施方案的一个方面，此类物质为酶或多肽。因此，在一个实施方案中，可裂解部分通过酶促反应被裂解。在一个实施方案中，可裂解部分通过前述的组合被裂解。L可含有聚合物的部分和/或化合物的部分，因为此类部分已反应以形成与聚合物和/或化合物的连接基团或直接连键，如本文所讨论。
示例性的第一可裂解部分包括但不限于酯连键、羧酸酯连键(-C(O)-O-)、碳酸酯连键(-O-C(O)-O-)、氨基甲酸酯连键(-O-C(O)-NH-)、酰胺连键(-C(O)-NH-)和二硫连键(S-S)；本文讨论了其他可裂解部分。在特定实施方案中，第一可裂解部分为酯连键。在另一特定实施方案中，可裂解部分为羧酸酯连键。在下面的描述中，出于例示的目的，假定聚合物为聚噁唑啉聚合物。然而，以下反应同样适用于其他聚合物类型。
在一个实施方案中，连接基团为在R3或R4基团中的一个中含有第一可裂解部分的二取代三唑。在一个实施方案中，第一可裂解部分存在于R4基团中。在具体实施方案中，二取代的三唑具有以下结构：
Figure BDA0002994431790000281
在另一实施方案中，二取代的三唑具有以下结构：
Figure BDA0002994431790000291
在每个前述结构中：
R3为将三唑部分连接至聚合物链的接头。R3可部分地由聚合物链上的官能团限定；换句话说，R3可含有聚合物链上的官能团的一部分。在一个实施方案中，R3为-C(O)-R5-，其中R5缺失或为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烷基。在一个实施方案中，R5缺失或为长度为1至10个碳的取代或未取代的烷基。在一个实施方案中，R5缺失或为长度为1至10个碳的未取代的直链烷基。
R4为将三唑部分连接至化合物的接头，其中R4与化合物之间的连键发生在化合物的儿茶酚部分上的第一酚羟基之间。R4可部分地由化合物上的官能团限定。换句话说，R4可含有化合物上的基团/官能团的一部分，诸如第一酚羟基的O原子。在一个实施方案中，R4为-R6-R7-R8-，其中R6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基或低聚(环氧乙烷)(例如，-(CH2CH2O)e-，其中e为1-10或1-4)，R7为含有第一可裂解部分或第一可裂解部分的一部分的基团，并且R8缺失或为O。在某些实施方案中，R7和R8可组合以形成第一可裂解部分。在某些实施方案中，R7形成第一可裂解部分。在一个实施方案中，R7为-Ra-C(O)-Rb-、-Ra-O-C(O)-Rb-、-Ra-C(O)-O-Rb、-Ra-C(O)-NH-环-O-C(O)-Rb-(其中环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基(heterocylalkyl)、杂芳基、杂环基或环烷基)、-Ra-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-Rb-、-Ra-O-C(O)-NR10-Rb-、-Ra-CH(OH)-O-Rb-、–Ra-S-S-Rb-、–Ra-O-P(O)(OR10)-O-Rb-或-Ra-C(O)-NR10-Rb-，其中R10为H或取代或未取代的C1-C5烷基)并且Ra和Rb各自独立地缺失或为取代或未取代的烷基。在另一实施方案中，Ra和Rb各自独立地缺失或为取代或未取代的C1-C16烷基。
在前述的一个实施方案中，R6为取代或未取代的C1-C10直链烷基或取代或未取代的C1-C10支链烷基，R7为-Ra-C(O)-Rb-并且R8为-O-。在前述的一个实施方案中，R6为取代或未取代的C1-C10直链烷基或取代或未取代的C1-C10支链烷基，R7为-Ra-C(O)-O-Rb-并且R8缺失。
在前述的一个实施方案中，R6为取代或未取代的C1-C4直链烷基或取代或未取代的C1-C4支链烷基，R7为-Ra-C(O)-Rb-并且R8为-O-。在前述的一个实施方案中，R6为取代或未取代的C1-C4直链烷基或取代或未取代的C1-C4支链烷基，R7为-Ra-C(O)-O-Rb-并且R8缺失。
在特定实施方案中，R3为-C(O)-(CH2)3并且R4为–(CH2)d-C(O)-O-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-O-或-CH2(CH3)-C(O)-O-，其中d为1至10的整数。
在特定实施方案中，R3为-C(O)-(CH2)3并且R4为–(CH2)d-C(O)-、-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-或-CH2(CH3)-C(O)-，其中d为1至10的整数。
在前述的每种情况下，第一可裂解部分可在受试者体内的生理条件下被化学裂解，在受试者体内的生理条件下被天然存在或经诱导而存在于受试者内的物质裂解，或被前述的组合裂解。在一个实施方案中，此类物质为酶或多肽，并且裂解为酶促裂解。
包含儿茶酚部分的化合物
在上文针对通式I、通式II、通式IIA和通式IIB的实施方案中，具体的化合物(A)如下文所述。为了清楚起见，本文所述的任何化合物(A)均可用于上述通式中。
包含儿茶酚部分的化合物可以是本领域已知的可用于诊断或治疗疾病或疾患的任何化合物。已报道，包含儿茶酚部分的化合物具有宽范围的活性，包括但不限于肾上腺素能激动剂活性、抗病毒活性、抗炎活性、催吐活性、强心活性、平喘活性、酶抑制活性、抗生素活性、抗肿瘤活性、抗胆碱能活性、解痉活性、支气管扩张剂活性、抗高血压活性、多巴胺受体激动剂活性、抗氧化剂活性、杀精子剂活性和杀虫剂活性。包含儿茶酚部分的化合物可以是诊断剂或治疗剂。
在一个实施方案中，包含儿茶酚部分的化合物由式III表示，或为其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002994431790000311
其中
R11、R12、R13和R14独立地选自H、OH、卤素、烷氧基、NO2、未取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基、取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，或R11、R12、R13和R14中彼此相邻的任两个与它们所连接的碳一起可形成任选取代的芳基、杂芳基、杂环基环；
R15或R16中的一个为L；并且
R15或R16中的另一个为封闭基团。
在某些实施方案中，“取代的烷基”或“取代的杂烷基”是指被最多5个选自由以下组成的组的基团取代的C1-C14直链或支链烷基或杂烷基：-OH、-NH2、-NH-NH2、＝O(OH)、取代的芳基和＝O。
如本文所讨论的，在一个实施方案中，第一酚羟基(由R15或R16表示)通过与L形成连键而被修饰。在一个实施方案中，第一酚羟基的氧原子参与与L的连键的形成。连键的形成可包括在第一酚羟基(例如，氧原子)与聚合物上的原子或基团或连接基团之间形成化学键。在一个实施方案中，第二酚羟基(由R15或R16中的另一个表示)通过与封闭基团形成键而被修饰。在一个实施方案中，第二酚羟基的氧原子参与与封闭基团的键的形成。化学键的形成可在第一酚羟基(例如，氧原子)和封闭基团上的原子或基团之间。在每个前述实施方案中，第一酚羟基和/或第二酚羟基的修饰可导致酯连键的形成，其中酯连键包含第一酚羟基和/或第二酚羟基的氧原子。在每个前述实施方案中，第一酚羟基和/或第二酚羟基的修饰可导致酯连键的形成，其中酯连键包含第一酚羟基和/或第二酚羟基的氧原子并且酯连键形成第一可裂解部分和/或第二可裂解部分。因此，在某些实施方案中，第一可裂解部分和第二可裂解部分相同。因此，在某些实施方案中，第一可裂解部分为酯连键，第二可裂解部分为酯连键，或者第一可裂解部分和第二可裂解部分两者各自为酯连键。
在一个实施方案中，封闭基团含有第二可裂解部分，或者当与第二酚羟基形成键(即，修饰第二酚羟基)时，形成第二可裂解部分。在一个实施方案中，当与第二酚羟基形成键时，封闭基团形成第二可裂解部分。在一个实施方案中，可裂解部分通过化学反应被裂解。在该实施方案的一个方面，裂解是通过酯基的水解或还原，诸如但不限于二硫化物的还原。在一个实施方案中，可裂解部分被受试者中天然存在或诱导存在的物质裂解。在该实施方案的一个方面，此类物质为酶或多肽。因此，在一个实施方案中，可裂解部分通过酶促反应被裂解。在一个实施方案中，可裂解部分通过前述的组合被裂解。
示例性的第二可裂解部分包括但不限于酯连键、羧酸酯连键(-C(O)-O-)、碳酸酯连键(-O-C(O)-O-)、氨基甲酸酯连键(-O-C(O)-NH-)、酰胺连键(-C(O)-NH-)和二硫连键(S-S)；本文讨论了其他可裂解部分。在特定实施方案中，第一可裂解部分为酯连键。在另一特定实施方案中，可裂解部分为羧酸酯连键。
在一个实施方案中，封闭基团为-R17-R18，其中R17为-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-(其中环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基)、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-、CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-(其中R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基)并且R18为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基。
在一个实施方案中，R17与第二酚羟基的氧原子形成键，并且R17和与其连接的O形成第二可裂解部分。在一个实施方案中，第二可裂解部分为-C(O)-O。
在一个实施方案中，R18为取代或未取代的烷基。在一个实施方案中，R18为取代或未取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R18为取代或未取代的C1-C6直链烷基。在一个实施方案中，R18为取代或未取代的C1-C6支链烷基。在一个实施方案中，R18为取代或未取代的芳烷基。在一个实施方案中，R18为取代或未取代的芳基。
在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-O-化合物，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-C(O)-O-化合物，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)0-6-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-O-化合物。在前文中，带下划线的部分表示包含儿茶酚部分的化合物的一部分，并且不被认为是封闭基团的一部分。
在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)2-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-CH2-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)2-CH-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)3-C-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构
Figure BDA0002994431790000341
在一个实施方案中，封闭基团具有结构
Figure BDA0002994431790000342
在前文中，带下划线的部分表示包含儿茶酚部分的化合物的一部分，并且不被认为是封闭基团的一部分。
因此，在某些实施方案中，本公开提供了式I、式II、式IIA和式IIB的缀合物，其包含水溶性聚合物和式III化合物。在某些优选的方面，水溶性聚合物为聚噁唑啉聚合物。此类缀合物可用于治疗如本文所述的疾病或疾患，包括但不限于多巴胺应答性病症，诸如但不限于帕金森氏病。
在一个实施方案中，化合物为描述于Yang等人(Molecules,2007,12,878-884，特别包括图1和表S1)中的化合物。在一个实施方案中，化合物为阿扑吗啡、多巴胺、去甲肾上腺素、左旋多巴、左旋异肾上腺素、异丙肾上腺素、肾上腺素、异肾上腺素、(r)-(+)-非诺多泮(fenoldopam)、非诺多泮、新异丙肾上腺素(isoetharine)、卡比多巴(carbidopa)、多巴酚丁胺(dobutamine)、托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)。在一个实施方案中，化合物为Yang等人(特别包括图1和表S1)中所述的可用于治疗多巴胺应答性疾患(诸如但不限于帕金森氏病)的化合物。在一个实施方案中，化合物为阿扑吗啡、阿布他明、卡比多巴、多巴酚丁胺、多巴胺、恩他卡朋、肾上腺素、非诺多泮、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋多巴(levopoda)、左旋异肾上腺素、马丙考(masaprocol)、甲基多巴(methyldopa)、甲基多巴乙酯(methyldopate)、去甲肾上腺素、普罗托醇(protokylol)、托卡朋或(r)-(+)-非诺多泮。在另一实施方案中，化合物为阿扑吗啡、非诺多泮、恩他卡朋、托卡朋、chf-1303、多巴金刚(dopamantine)、多巴胺、屈昔多巴(droxipoda)、乙左旋多巴(etilevodopa)、依昔苯酮(exifone)或左旋多巴。在另一个实施方案中，化合物为阿扑吗啡、非诺多泮、恩他卡朋、托卡朋或左旋多巴。在示例性化合物的前述列表中，应理解，儿茶酚部分的第一酚羟基被R15或R16中的一个修饰，并且儿茶酚部分的第二酚羟基被R15和R16中的另一个修饰。例如，考虑具有以下结构的化合物恩他卡朋：
Figure BDA0002994431790000351
当恩他卡朋为如本文所述的化合物(A)时，除非在与缀合物的聚合物部分反应之前分离出特定形式的恩他卡朋，否则缀合物应理解为包含
Figure BDA0002994431790000352
Figure BDA0002994431790000353
两者。
在某些实施方案中，所述化合物用于治疗多巴胺应答性病症。代表性的多巴胺应答性病症描述于本文中并且包括但不限于帕金森氏病。帕金森氏病是由黑质致密部(substantia nigra pars compacta)中多巴胺神经元损失引起的中枢神经系统病症。脑中这些神经元的损失会导致多巴胺的缺乏，多巴胺是对正常协调和运动必不可少的神经递质。由于多巴胺水平稳定，纹状体多巴胺能神经元以随机但连续的方式激发，从而允许精确地协调运动。在帕金森氏病患者中，突触前神经元退化。施用多巴胺能剂(例如，多巴胺激动剂)以尝试控制症状导致突触后神经元的不连续刺激(例如，由纹状体多巴胺受体的脉动刺激引起)，促进可随着疾病进展而恶化的运动波动(运动障碍)。帕金森氏病中多巴胺缺乏的早期症状包括震颤、僵硬、运动迟缓和步态问题。认知和行为问题以及痴呆发生在帕金森氏病的晚期。
虽然目前尚无法治愈帕金森氏病，但可利用多种旨在维持多巴胺能基调(tone)的药物治疗该疾病的症状。当前用于治疗帕金森氏病的药物包括左旋多巴、多巴胺激动剂、腺苷A2A拮抗剂、抗胆碱能剂、单胺氧化酶-B抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和其他药物。存在与这些药物相关的挑战，包括有限的生物利用度、短的体内半衰期和高的首过率和/或外周代谢率。这些药物的短半衰期要求每天多次频繁给药，这导致了对纹状体多巴胺受体的脉动刺激，这实际上可能加速CNS中的多巴胺能神经元的死亡。
阿扑吗啡为包含儿茶酚基团的化合物。阿扑吗啡的R-对映异构体是D1和D2多巴胺受体两者的激动剂，针对D2的活性较高。由D2、D3和D4受体组成的D2亚家族成员为抑制性G蛋白偶联受体。特别地，D4是受体信号传导途径中的重要靶标，并且与几种神经系统病症的发病机理有关。阿扑吗啡通过活化黑质纹状体途径、边缘系统、下丘脑和垂体中的多巴胺受体来改善运动功能。它还增加了流向辅助运动区和背外侧前额叶皮层(已发现对其进行刺激可减少左旋多巴(L-DOPA)的迟发性运动障碍效应)的血液。还发现患有帕金森氏病的受试者在神经变性部位具有过量的铁；阿扑吗啡的R-对映异构体和S-对映异构体两者均为强效的铁螯合剂和自由基清除剂。阿扑吗啡还减少了脑内多巴胺的分解以及抑制其合成。
阿扑吗啡通常经由皮下注射递送给患者。通过皮下注射施用阿扑吗啡的常见副作用是在注射部位产生皮下结节和注射部位的烧灼感。由于阿扑吗啡每天至少递送一次且注射部位不同，因此患者经常在身体的多个部位产生皮下结节。这些皮下结节可能发展成开放性伤口或溃疡，其可被感染，需要进一步治疗。在某些情况下，可能还需要手术。结果，患者经常需要另外的治疗以治疗阿扑吗啡施用的副作用。皮下结节的存在令人疼痛，限制了可用的输注部位，并且随着时间的推移干扰了药物的吸收。通过使用本发明的缀合物，消除或降低了阿扑吗啡施用的副作用，包括但不限于产生皮下结节。
在某些实施方案中，化合物由式IV表示，或为其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002994431790000371
其中
R15和R16如针对式III化合物所述；并且
R19为H、未取代的烷基、烯基或炔基、取代的烷基、烯基或炔基、苄基、取代的苄基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟酰基或1-芳基四唑基。在一个实施方案中，R19是长度为1至5个碳的取代或未取代的直链烷基。在一个实施方案中，R19选自由以下组成的组：-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH2-CH3和
Figure BDA0002994431790000372
在一个实施方案中，R19为CH3。当R19为CH3并且R15和R16均为H时，化合物为阿扑吗啡(以商品名Apokyn、Ixense、Spontane和Uprima出售)。
因此，在某些实施方案中，本公开提供了式I、式II、式IIA和式IIB的缀合物，其包含水溶性聚合物和式IV化合物。在某些优选的方面，水溶性聚合物为聚噁唑啉聚合物。此类缀合物可用于治疗多巴胺应答性病症，诸如但不限于帕金森氏病。在某些实施方案中，本公开提供了式I、式II、式IIA或式IIB的缀合物，其包含水溶性聚合物和式IV化合物，其中R19为CH3。在某些优选的方面，水溶性聚合物为聚噁唑啉聚合物。此类缀合物可用于治疗如本文所述的疾病或疾患，包括但不限于多巴胺应答性病症，诸如但不限于帕金森氏病。
代表性的聚合物缀合物
以下为根据本公开的代表性聚合物缀合物。
Figure BDA0002994431790000381
Figure BDA0002994431790000382
和实施例的缀合物。在前述缀合物中的任一种中，o2可以是0，并且o1的聚合物亚单元可含有所述化合物的对映异构体形式的混合物。
在前述实施方案中，可使用用于R、R1、R6、R16和R19的任何基团。在某些优选的实施方案中，如下所述选择变量。
R选自由以下组成的组：氢、未取代和取代的烷基、未取代的C1至C4烷基和H。
R1对于每个重复单元选自由以下组成的组：未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂环基烷基、未取代的C1至C4烷基和取代的C1至C4。
R6选自由以下组成的组：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的直链C1-C4烷基、取代的或未取代的支链C1-C4烷基、-(CH2)d-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2(CH3)-，其中d为1至10的整数。
T为硫代烷基羧酸、硫代羧酸酯或羟基。
Z为S、O或N。
B为任选的连接基团。
Q为封端亲核体或亲核体的封端部分。
Z、B和Q的某些优选组合为：Z为S，B为-(CH2)y-，并且Q为-NH-tBoc、-COOH、-COOCH3或-NH2，其中y为1至4。
在某些实施方案中，R16选自由CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-组成的组，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-C(O)-，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)0-6-C(O)-。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-。在某些实施方案中，R16选自由以下组成的组：(CH3)-C(O)-、CH3-(CH2)2-C(O)-、CH3-CH2-C(O)-、(CH3)2-CH-C(O)-、(CH3)3-C-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-和
Figure BDA0002994431790000391
R19选自由以下组成的组：–H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH2-CH3和
Figure BDA0002994431790000392
在某些实施方案中，R为未取代的C1至C4烷基或H，R1为未取代的C1至C4烷基，R6为(CH2)d-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2(CH3)-，其中d为1至10的整数，Z为S，B为-(CH2)2-并且Q为-NH-tBoc、-COOH、-COOCH3或-NH2，R16为(CH3)-C(O)-、CH3-(CH2)2-C(O)-、CH3-CH2-C(O)-、(CH3)2-CH-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-、和
Figure BDA0002994431790000401
并且R19为-H、-CH3、-CH2-CH3。
另外的化合物
本公开还提供了可用于制备所述聚合物缀合物的各种化合物(即中间体)。此类化合物还可单独用作活性剂(即不连接至作为聚合物缀合物组分的水溶性聚合物)。
在一个实施方案中，本公开提供式V的中间体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002994431790000402
其中
R11、R12、R13和R14独立地选自H、OH、卤素、烷氧基、NO2、未取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基、取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，或R11、R12、R13和R14中彼此相邻的任两个与它们所连接的碳一起可形成任选取代的芳基、杂芳基、杂环基环；并且
R20和R21中的一个为H或封闭基团并且R20和R21中的另一个为H、包含活性官能团的基团或封闭基团，条件是R20和R21两者不均为H。
在某些实施方案中，“取代的烷基”或“取代的杂烷基”是指被最多5个选自由以下组成的组的基团取代的C1-C14直链或支链烷基或杂烷基：-OH、-NH2、-NH-NH2、＝O(OH)、取代的芳基和＝O。
在一个实施方案中，R20和R21中的一个为封闭基团并且R20和R21中的另一个为包含活性官能团的基团。在一个实施方案中，R20和R21中的一个为H并且R20和R21中的另一个为包含活性官能团的基团。在一个实施方案中，R20和R21中的一个为H并且R20和R21中的另一个为封闭基团。在一个实施方案中，R20和R21中的每一个为封闭基团。
当R20和R21中的一个为封闭基团并且R20和R21中的另一为包含活性官能团的基团时，所述化合物适合用作制备所公开的聚合物缀合物的生产中的中间体。
当R20和R21中的一个为封闭基团并且R20和R21中的另一个为H时，或者当R20和R21两者均为封闭基团时，所述化合物适合用作本文所公开的治疗方法中的活性剂。不受任何特定理论的束缚，相信施用在第一酚羟基或第二酚羟基中一个或两个上具有封闭基团(即，R20和/或R21)的化合物导致产生较少皮肤刺激(与第一酚羟基和第二酚羟基上均具有游离羟基的化合物相比)的化合物。
在R20和R21两者均为封闭基团的那些实施方案中，R20和R21上的封闭基团可以是相同的或者可以是不同的。在R20和R21两者均为封闭基团的那些实施方案中，R20和R21上的封闭基团可含有相同的可裂解部分或不同的可裂解部分。在R20和R21两者均为封闭基团的那些实施方案中，R20和R21上的封闭基团含有相同的可裂解部分，所述可裂解部分可以是酯连键。
示例性的可裂解部分包括但不限于酯连键、羧酸酯连键(-C(O)-O-)、碳酸酯连键(-O-C(O)-O-)、氨基甲酸酯连键(-O-C(O)-NH-)、酰胺连键(-C(O)-NH-)和二硫连键(S-S)；本文讨论了其他可裂解部分。在特定实施方案中，第一可裂解部分为酯连键。在另一特定实施方案中，可裂解部分为羧酸酯连键。
在一个实施方案中，封闭基团含有第二可裂解部分，或当封闭基团与R20和/或R21的O原子形成键时，形成第二可裂解部分。在一个实施方案中，当封闭基团与R20和/或R21的O原子形成键时，封闭基团形成第二可裂解部分。在一个实施方案中，可裂解部分通过化学反应被裂解。在该实施方案的一个方面，裂解是通过酯基的水解或还原，诸如但不限于二硫化物的还原。在一个实施方案中，可裂解部分被受试者中天然存在或诱导存在的物质裂解。在该实施方案的一个方面，此类物质为酶或多肽。因此，在一个实施方案中，可裂解部分通过酶促反应被裂解。在一个实施方案中，可裂解部分通过前述的组合被裂解。
在一个实施方案中，R20和/或R21的封闭基团为-R22-R23-，其中R22为-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-(其中环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基)、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-(其中R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基)并且R23为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基。
在一个实施方案中，R22与R20和/或R21的氧原子形成键，并且R22和与其连接的O形成第一可裂解部分。在一个实施方案中，可裂解部分为-C(O)-O。
在一个实施方案中，R23为取代或未取代的烷基。在一个实施方案中，R23为取代或未取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R23为取代或未取代的C1-C6直链烷基。在一个实施方案中，R23为取代或未取代的C1-C6支链烷基。在一个实施方案中，R23为取代或未取代的芳烷基。在一个实施方案中，R23为取代或未取代的芳基。
在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-O-化合物，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-C(O)-O-化合物，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)0-6-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-O-化合物。在前文中，带下划线的部分表示包含儿茶酚部分的化合物的一部分，并且不被认为是封闭基团的一部分。
在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)2-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-CH2-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)2-CH-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)3-C-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构
Figure BDA0002994431790000431
在一个实施方案中，封闭基团具有结构
Figure BDA0002994431790000432
在前文中，带下划线的部分表示包含儿茶酚部分的化合物的一部分，并且不被认为是封闭基团的一部分。
在一个实施方案中，包含活性官能团的基团为R24-R25-R26，其中R24为-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-(其中环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基)、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-(其中R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基)、R25为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基，并且R26为活性官能团或包含活性官能团的部分，所述活性官能团能够与聚合物上的基团(包括聚合物的侧接位置处的基团)形成连键。在一个实施方案中，R26为炔、胺、氧胺、醛、酮、缩醛、缩酮、马来酰亚胺、酯、羧酸、活化的羧酸(诸如但不限于N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)和1-苯并三嗪基活性酯)、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化合物、乙烯基砜和邻吡啶基二硫化物(OPSS)。在一个实施方案中，R26为叠氮基(N3)或炔基。在一个实施方案中，R24与第一酚羟基的氧原子形成键，并且R24和与其连接的O形成第一可裂解部分。在一个实施方案中，第一可裂解部分为–C(O)-O。
在一个实施方案中，R25为取代或未取代的烷基。在一个实施方案中，R25为取代或未取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R25为取代或未取代的C1-C6直链烷基。在一个实施方案中，R25为取代或未取代的C1-C6支链烷基。
在一个实施方案中，R26为N3。当R26为N3时，式V化合物可经由铜(I)催化的叠氮化物-乙炔点击化学连接至包含炔基(诸如但不限于乙炔)的聚合物。在此类反应中，式V化合物如本文所述连接至叠氮基，并且与聚合物上的炔基执行铜(I)催化的点击反应。在前述的一个实施方案中，炔基处于聚合物上的侧接位置处。在前述的一个实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物，并且炔基处于聚噁唑啉聚合物上的侧接位置处。
在一个实施方案中，R26为炔。当R26为炔(诸如但不限于乙炔)时，式V化合物可经由铜(I)催化的叠氮化物-乙炔点击化学连接至包含N3基团的聚合物。在此类反应中，式V化合物如本文所述连接至炔基，并且与聚合物上的叠氮基执行铜(I)催化的点击反应。在前述的一个实施方案中，叠氮基处于聚合物上的侧接位置处。在前述的一个实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物，并且叠氮基处于聚噁唑啉聚合物上的侧接位置处。
在一个实施方案中，包含活性官能团的基团具有结构N3-(CH2)1-6-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，包含活性官能团的基团具有结构C＝C-(CH2)1-6-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，包含活性官能团的基团具有结构N3-(CH2)3-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，包含活性官能团的基团具有结构C＝C-(CH2)3-C(O)-O-化合物。在前文中，带下划线的部分表示包含儿茶酚部分的化合物的一部分，并且不被认为是包含活性官能团的基团的一部分。
在一个实施方案中，R20和R21中的一个为封闭基团并且R20和R21中的另一个为H。在另一实施方案中，R20和R21中的每一个为封闭基团，R20和R21上的封闭基团相同。在另一实施方案中，R20和R21中的每一个为封闭基团，R20和R21上的封闭基团不同。在R20和R21两者均为封闭基团的那些实施方案中，R20和R21上的封闭基团含有相同的可裂解部分。在R20和R21两者均为封闭基团的那些实施方案中，R20和R21上的封闭基团含有不同的可裂解部分。在R20和R21两者均为封闭基团的那些实施方案中，R20和R21上的封闭基团含有酯连键作为可裂解部分。R20和R21中的一个或两个为封闭基团的那些实施方案可用作本文所述治疗方法中的活性剂，而不连接至水溶性聚合物(即，不是如上文所述的聚合物缀合物的组分)。
在一个实施方案中，本公开提供式VI的中间体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002994431790000451
其中
R19为H、未取代的烷基、烯基或炔基、取代的烷基、烯基或炔基、苄基、取代的苄基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟酰基或1-芳基四唑基；并且
R20和R21中的一个为H或封闭基团并且R20和R21中的另一个为H、包含活性官能团的基团或封闭基团，条件是R20和R21两者不均为H。
在一个实施方案中，R19是长度为1至5个碳的取代或未取代的直链烷基。在一个实施方案中，R19选自由以下组成的组：-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH2-CH3和
Figure BDA0002994431790000461
在一个实施方案中，R19为CH3。
在一个实施方案中，R20和R21中的一个为封闭基团并且R20和R21中的另一个为包含活性官能团的基团。在一个实施方案中，R20和R21中的一个为H并且R20和R21中的另一个为包含活性官能团的基团。在一个实施方案中，R20和R21中的一个为H并且R20和R21中的另一个为封闭基团。在一个实施方案中，R20和R21中的每一个为封闭基团。
在R20和R21两者均为封闭基团的那些实施方案中，R20和R21上的封闭基团可以是相同的或者可以是不同的。在R20和R21两者均为封闭基团的那些实施方案中，R20和R21上的封闭基团可含有相同的可裂解部分或不同的可裂解部分。在R20和R21两者均为封闭基团的那些实施方案中，R20和R21上的封闭基团含有相同的可裂解部分，所述可裂解部分可以是酯连键。
示例性的可裂解部分包括但不限于酯连键、羧酸酯连键(-C(O)-O-)、碳酸酯连键(-O-C(O)-O-)、氨基甲酸酯连键(-O-C(O)-NH-)、酰胺连键(-C(O)-NH-)和二硫连键(S-S)；本文讨论了其他可裂解部分。在特定实施方案中，第一可裂解部分为酯连键。在另一特定实施方案中，可裂解部分为羧酸酯连键。
在一个实施方案中，封闭基团含有第二可裂解部分，或当封闭基团与R20和/或R21的O原子形成键时，形成第二可裂解部分。在一个实施方案中，当封闭基团与R20和/或R21的O原子形成键时，封闭基团形成第二可裂解部分。在一个实施方案中，可裂解部分通过化学反应被裂解。在该实施方案的一个方面，裂解是通过酯基的水解或还原，诸如但不限于二硫化物的还原。在一个实施方案中，可裂解部分被受试者中天然存在或诱导存在的物质裂解。在该实施方案的一个方面，此类物质为酶或多肽。因此，在一个实施方案中，可裂解部分通过酶促反应被裂解。在一个实施方案中，可裂解部分通过前述的组合被裂解。
在一个实施方案中，封闭基团为–R22-R23-，其中R22为-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-(其中环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基)、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-(其中R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基)并且R23为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基
在一个实施方案中，R22与第二酚羟基的氧原子形成键，并且R22和与其连接的O形成第二可裂解部分。在一个实施方案中，第二可裂解部分为–C(O)-O。
在一个实施方案中，R23为取代或未取代的烷基。在一个实施方案中，R23为取代或未取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R23为取代或未取代的C1-C6直链烷基。在一个实施方案中，R23为取代或未取代的C1-C6支链烷基。在一个实施方案中，R23为取代或未取代的芳烷基。在一个实施方案中，R23为取代或未取代的芳基。
在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-O-化合物，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-C(O)-O-化合物，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)0-6-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-O-化合物。在前文中，带下划线的部分表示包含儿茶酚部分的化合物的一部分，并且不被认为是封闭基团的一部分。
在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-(CH2)2-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3-CH2-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)2-CH-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构(CH3)3-C-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构
Figure BDA0002994431790000481
在一个实施方案中，封闭基团具有结构
Figure BDA0002994431790000482
在前文中，带下划线的部分表示包含儿茶酚部分的化合物的一部分。在前文中，带下划线的部分表示包含儿茶酚部分的化合物的一部分，并且不被认为是封闭基团的一部分。
在一个实施方案中，包含活性官能团的基团为R24-R25-R26，其中R24为-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-(其中环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基)、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-(其中R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基)、R25为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基，并且R26为包含反应性基团的部分，所述反应性基团能够与聚合物上的基团(包括聚合物的侧接位置处的基团)形成连键。在一个实施方案中，R26为炔、胺、氧胺、醛、酮、缩醛、缩酮、马来酰亚胺、酯、羧酸、活化的羧酸(诸如但不限于N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)和1-苯并三嗪基活性酯)、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化合物、乙烯基砜和邻吡啶基二硫化物(OPSS)。在一个实施方案中，R26为叠氮基(N3)或炔基。在一个实施方案中，R24与第一酚羟基的氧原子形成键，并且R24和与其连接的O形成第一可裂解部分。在一个实施方案中，第二可裂解部分为–C(O)-O。
在一个实施方案中，R25为取代或未取代的烷基。在一个实施方案中，R25为取代或未取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R25为取代或未取代的C1-C6直链烷基。在一个实施方案中，R25为取代或未取代的C1-C6支链烷基。
在一个实施方案中，R26为N3。当R26为N3时，式V化合物可经由铜(I)催化的叠氮化物-乙炔点击化学连接至包含炔基(诸如但不限于乙炔)的聚合物。在此类反应中，式V化合物如本文所述连接至叠氮基，并且与聚合物上的炔基执行铜(I)催化的点击反应。在前述的一个实施方案中，炔基处于聚合物上的侧接位置处。在前述的一个实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物，并且炔基处于聚噁唑啉聚合物上的侧接位置处。
在一个实施方案中，R26为炔。当R26为炔(诸如但不限于乙炔)时，式V化合物可经由铜(I)催化的叠氮化物-乙炔点击化学连接至包含N3基团的聚合物。在此类反应中，式V化合物如本文所述连接至炔基，并且与聚合物上的叠氮基执行铜(I)催化的点击反应。在前述的一个实施方案中，叠氮基处于聚合物上的侧接位置处。在前述的一个实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物，并且叠氮基处于聚噁唑啉聚合物上的侧接位置处。
在一个实施方案中，包含活性官能团的基团具有结构N3-(CH2)1-6-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构C＝C-(CH2)1-6-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，包含活性官能团的基团具有结构N3-(CH2)3-C(O)-O-化合物。在一个实施方案中，封闭基团具有结构C＝C-(CH2)3-C(O)-O-化合物。在前文中，带下划线的部分表示包含儿茶酚部分的化合物的一部分，并且不被认为是包含活性官能团的基团的一部分。
下面提供了用作中间体的根据本公开的某些优选化合物。
Figure BDA0002994431790000491
Figure BDA0002994431790000501
Figure BDA0002994431790000502
和实施例的化合物。
在根据本公开的前述优选化合物中，R19、R23和R25可如本文所述。
在一个实施方案中，R19选自由以下组成的组：–H、CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3和
Figure BDA0002994431790000503
R23(当存在时)为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基，并且R25(当存在时)为-(CH2)1-6-或-(CH2)3-。
在一个实施方案中，R19选自由以下组成的组：–H、CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3，并且
Figure BDA0002994431790000504
R23(当存在时)为(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-(其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0)、(CH3)y-(CHx)-C(O)-(其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0)、CH3-(CH2)0-6-C(O)-或CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-，并且R25(当存在时)为-(CH2)1-6-或-(CH2)3-。
在一个实施方案中，R19选自由以下组成的组：–H、CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3，并且
Figure BDA0002994431790000511
(当存在时)为CH3-、CH3-(CH2)2-、CH3-CH2-、(CH3)2-CH-、(CH3)3-C-或
Figure BDA0002994431790000512
并且R25(当存在时)为-(CH2)1-6-或-(CH2)3-。
在前述化合物中的任一种中，R19为CH3。
下面提供了用作活性剂的根据本公开的某些优选化合物。
Figure BDA0002994431790000513
在根据本公开的前述优选化合物中，R19和R23可如本文所述。不受任何特定理论的束缚，相信施用在第一酚羟基或第二酚羟基中至少一个上具有封闭基团的化合物导致产生较少皮肤刺激(与第一酚羟基和第二酚羟基上均具有游离羟基的化合物相比)的化合物。
在一个实施方案中，R19选自由以下组成的组：–H、CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3，并且
Figure BDA0002994431790000514
和R23为(或当存在两个R23基团时，独立地选自)未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基。
在一个实施方案中，R19选自由以下组成的组：–H、CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3和
Figure BDA0002994431790000521
并且R23为(或当存在两个R23基团时，独立地选自)(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-(其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0)、(CH3)y-(CHx)-C(O)-(其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0)、CH3-(CH2)0-6-C(O)-或CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-。
在一个实施方案中，R19选自由以下组成的组：–H、CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3和
Figure BDA0002994431790000522
并且R23为(或当存在两个R23基团时，独立地选自)CH3-、CH3-(CH2)2-、CH3-CH2-、(CH3)2-CH-、(CH3)3-C-或
Figure BDA0002994431790000523
在前述化合物中的任一种中，R19为CH3。
治疗方法
本公开还提供了用作本文所述治疗方法中的活性剂的式I、式II、式IIA和式IIB的聚合物缀合物。此类缀合物包含经由第一可裂解连键连接至包含儿茶酚部分的化合物的聚合物部分，其中所述可裂解连键在聚合物与儿茶酚部分的第一酚羟基之间形成，并且儿茶酚部分的第二酚羟基连接至封闭基团，其中包含儿茶酚部分的化合物的裂解(即释放速率)至少部分地通过封闭基团的结构和/或设计来控制。本公开进一步显示，可控制化合物从聚合物缀合物中的释放。在一个方面，以无现有技术治疗中所见的峰和谷的药代动力学/释放曲线递送化合物。在一个方面，在一段时间(例如12小时至168小时)内，实现化合物从聚合物缀合物的接近稳态的释放。
在一个实施方案中，缀合物提供在以下时间段内向受试者递送治疗有效量的化合物：12小时至24小时；24小时至48小时；24小时至72小时；24小时至96小时；24小时至120小时；24小时至144小时；或24小时至168小时。在任何前述实施方案中，递送为可控递送或持续可控递送。在任何前述实施方案中，以无峰和谷的药代动力学/释放曲线递送化合物。
在一个实施方案中，缀合物提供在一周或更长时段内向受试者递送治疗有效量的化合物。在一个实施方案中，缀合物提供在以下时间段内向受试者递送治疗有效量的化合物：一至两周；一至三周；或一至四周。在任何前述实施方案中，递送为可控递送或持续可控递送。在任何前述实施方案中，以无峰和谷的药代动力学/释放曲线递送化合物。
在一个实施方案中，所述递送提供释放曲线，所述释放曲线在此类时间段内提供治疗有效量的所述化合物。因此，本公开的聚合物缀合物可用于通过适当选择化合物和/或封闭基团来治疗人疾病。此外，本公开的聚合物缀合物允许与本领域相比更少频率的施用，以在受试者中获得治疗有效量的化合物。在一个实施方案中，本公开的聚合物缀合物每天一次、每隔一天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次或以其他期望间隔施用。
本公开还提供了用作本文所述治疗方法中的活性剂的式V或式VI的化合物。式V或式IV的化合物上一个或两个游离羟基的生成至少部分地通过第一羟基和/或第二羟基上的封闭基团的结构来控制。
本公开提供了使用本公开的缀合物和化合物的多种治疗方法。本公开提供了治疗疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者向受试者施用一定量的本公开的聚合物缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)的步骤，其中基于作为聚合物缀合物一部分的化合物来选择所述疾病或疾患。例如，当化合物为多巴胺激动剂时，待治疗的疾病或疾患可以是与周围或中枢神经系统中多巴胺不足有关的疾病或疾患。在另一个实例中，当化合物为多巴胺激动剂时，待治疗的疾病或疾患可以是低多巴胺能疾患、垂体瘤(催乳素瘤)、帕金森氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、注意缺陷多动症、低多巴胺能疾患、SSRI-诱导的性功能障碍、抑郁症、肥胖症和II型糖尿病。可治疗的其他疾病和疾患描述于Rubi等人(Endocrinology,151(12),5570-5581,2010，该参考文献通过引用并入用于此类教导)中。
已报道包含儿茶酚部分的化合物治疗多种疾病和疾患，如Yang等人(Molecules,2007,12,878-884)中所述，该文献通过引用并入用于此类教导。
本公开提供了治疗多巴胺应答性疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者向受试者施用一定量的本公开的聚合物缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)的步骤，其中所述剂为多巴胺激动剂。在一个实施方案中，多巴胺应答性疾病或疾患为低多巴胺能疾患、垂体瘤(催乳素瘤)、帕金森氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、注意缺陷多动症、低多巴胺能疾患、SSRI-诱导的性功能障碍、抑郁症、肥胖症和II型糖尿病。在另一实施方案中，此类疾病或疾患为帕金森氏病。在另一实施方案中，此类疾病或疾患为不宁腿综合征。
本公开提供了治疗帕金森氏病的方法，所述方法包括向受试者向受试者施用一定量的本公开的聚合物缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)的步骤，其中所述剂为多巴胺激动剂。
本公开提供了治疗外周或中枢神经系统中的多巴胺不足的方法，所述方法包括向受试者向受试者施用一定量的本公开的聚合物缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)的步骤，其中所述剂为多巴胺激动剂。
在任何前述治疗方法中，以下中的一种或多种可适用于所述的每种治疗方法。
在任何前述实施方案中，可使用本文所述的任何聚合物缀合物，并且可基于待治疗的疾病或疾患选择化合物。
在聚合物缀合物为聚(噁唑啉)聚合物缀合物的任何前述实施方案中，聚(噁唑啉)聚合物缀合物可具有如针对式II-IIB所示的通式。
在任何前述实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物。
在任何前述实施方案中，化合物为式III或式IV的化合物或Yang等人(Molecules,2007,12,878-884)的图1或表1S中的化合物。在一个实施方案中，包含儿茶酚部分的化合物为Yang等人(特别包括图1和表S1)中所述的可用于治疗多巴胺应答性疾患(诸如但不限于帕金森氏病)的化合物。在一个实施方案中，包含儿茶酚部分的化合物为阿扑吗啡、非诺多泮、恩他卡朋或托卡朋。
在任何前述实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为式III或式IV的化合物或Yang等人(Molecules,2007,12,878-884)的图1或表1S中的化合物。在任何前述实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物，并且化合物为式III或式IV的化合物或Yang等人(特别包括图1和表S1)中所述的可用于治疗多巴胺应答性疾患(诸如但不限于帕金森氏病)的化合物。在一个实施方案中，化合物为阿扑吗啡、阿布他明、卡比多巴、多巴酚丁胺、多巴胺、恩他卡朋、肾上腺素、非诺多泮、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋多巴、左旋异肾上腺素、马丙考、甲基多巴、甲基多巴乙酯、去甲肾上腺素、普罗托醇、托卡朋或(r)-(+)-非诺多泮。在另一实施方案中，化合物为阿扑吗啡、非诺多泮、恩他卡朋、托卡朋、chf-1303、多巴金刚、多巴胺、屈昔多巴、乙左旋多巴、依昔苯酮或左旋多巴。在另一个实施方案中，化合物为阿扑吗啡、非诺多泮、恩他卡朋、托卡朋或左旋多巴。在示例性化合物的前述列表中，应理解，儿茶酚部分的第一酚羟基被R15修饰，得到OR15，并且儿茶酚部分的第二酚羟基被R16修饰，得到OR16。在任何前述实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为式III或式IV的化合物或为阿扑吗啡、非诺多泮、恩他卡朋或托卡朋。
在任何前述实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物。
在任何前述实施方案中，化合物为多巴胺激动剂，诸如但不限于阿扑吗啡。
在任何前述实施方案中，化合物为非诺多泮、恩他卡朋或托卡朋。
在任何前述实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为多巴胺激动剂，诸如但不限于阿扑吗啡。
在任何前述实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为非诺多泮、恩他卡朋或托卡朋。
在任何前述实施方案中，化合物为阿扑吗啡。
在任何前述实施方案中，聚合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为阿扑吗啡。
在任何前述实施方案中，聚合物缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)可单独施用或作为如本文所述的药物组合物的一部分施用。在任何前述实施方案中，可确定受试者需要此类治疗。在任何前述实施方案中，以治疗有效量施用聚合物缀合物或化合物(例如，式V和/或VI的化合物)。在任何前述实施方案中，受试者可以是哺乳动物。在前述实施方案中，受试者可以是人。
在任何前述实施方案中，可通过皮下施用(例如，皮下注射)本公开的聚合物缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)或含有此类聚合物缀合物或化合物的药物组合物来实现治疗方法。
在任何前述实施方案中，可通过皮下施用本公开的化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)或含有此类化合物的药物组合物来实现治疗方法。适合的皮下施用途径包括但不限于皮下注射或皮下输注。在特定实施方案中，式V和/或式VI的化合物为在第一酚羟基和第二酚羟基中的一个或两个(优选两个)上包含封闭基团的化合物，其中一个或多个封闭基团上的可裂解部分为酯连键。在另一特定实施方案中，式V和/或式VI的化合物为在第一酚羟基和第二酚羟基中的一个或两个(优选两个)上包含封闭基团的阿扑吗啡，其中一个或多个封闭基团上的可裂解部分为酯连键。不受任何特定理论限制，在第一酚羟基和第二酚羟基中的一个或两个(优选两个)上包含封闭基团的式V和VI式的化合物(其中一个或多个封闭基团上的可裂解部分为酯连键)有利地经由皮下输注被施用于受试者，而没有施用现有技术化合物所看到的副作用(诸如但不限于皮肤刺激)。由于人受试者的血液中不存在裂解酯连键所需的酶，因此一个或多个封闭基团上的可裂解部分在皮下施用(包括皮下注射或皮下输注)时不被裂解。因此，直到化合物离开皮下空间，儿茶酚部分的羟基才暴露在化合物上，从而降低了现有技术中(特别是当化合物为阿扑吗啡时)所见的施用副作用。
通过皮下注射或皮下输注施用的优选阿扑吗啡化合物包括但不限于以下化合物：
Figure BDA0002994431790000571
在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分每天施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分每隔一天施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分每三天、每四天、每五天或每六天施用。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分每周施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分每两周施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分每四周施用一次。基于所选聚合物缀合物的性质和化合物的释放动力学，还可使用其他给药频率。
在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每天施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每隔一天施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每三天、每四天、每五天或每六天施用。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每周施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每两周施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分皮下施用每四周施用一次。基于所选聚合物缀合物的性质和化合物的释放动力学，还可使用其他给药频率。
在任何前述实施方案中，聚合物缀合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为阿扑吗啡，并且聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每天施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为阿扑吗啡，并且聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每隔一天施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为阿扑吗啡，并且聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每三天、每四天、每五天或每六天施用。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为阿扑吗啡，并且聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每周施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为阿扑吗啡，并且聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每两周施用一次。在任何前述实施方案中，聚合物缀合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为阿扑吗啡，并且聚合物缀合物单独或作为药物组合物的一部分通过皮下施用每四周施用一次。基于所选聚合物缀合物的性质和化合物的释放动力学，还可使用其他给药频率。
在任何前述实施方案中，本文所述的聚合物缀合物还可与其他治疗剂组合施用，所述其他治疗剂例如可用于治疗多巴胺应答性病症(诸如但不限于帕金森氏病或本文所述的任何其他病症)的其他剂。当与其他治疗剂施用时，本公开的聚合物缀合物可在另外的治疗剂之前、之后或同时施用。因此，在一个实施方案中，本公开还提供了一种组合物，其包含本文所述的聚合物缀合物、至少一种其他治疗剂和药学上可接受的稀释剂或载体。
药盒
本公开提供了一种药盒，其包含以下各项，基本上由以下各项组成或由以下各项组成：水溶性聚合物，包括但不限于聚噁唑啉聚合物，和通式V或式VI的化合物，以及以下中的一者或多者：用于将中间体偶联至所述聚合物的试剂、包装材料和用于将所述中间体偶联至所述聚合物的说明书。
本公开提供了一种药盒，其包含以下各项，基本上由以下各项组成或由以下各项组成：包含儿茶酚部分的化合物，用于形成所述儿茶酚部分的酚羟基中的一个的封闭基团和/或所述儿茶酚部分的酚羟基中另一个上的官能团的试剂，以及以下中的一者或多者：水溶性聚合物(包括但不限于聚噁唑啉聚合物)、包装材料和用于形成所述儿茶酚部分的酚羟基中的一个的封闭基团和/或所述儿茶酚部分的酚羟基中另一个上的官能团的说明书。
本公开提供了一种药盒，其包含以下各项，基本上由以下各项组成或由以下各项组成：本公开的聚合物缀合物和以下中的一者或多者：包装材料和用于将向受试者施用所述聚合物缀合物以治疗疾病或疾患的说明书，其中基于作为聚合物缀合物一部分的化合物来选择所述疾病或疾患。例如，当化合物为多巴胺激动剂时，待治疗的疾病或疾患可以是帕金森氏病。已报道包含儿茶酚部分的化合物治疗多种疾病和疾患，如Yang等人(Molecules,2007,12,878-884)中所述，该文献通过引用并入用于此类教导。
本公开提供了一种药盒，其包含以下各项，基本上由以下各项组成或由以下各项组成：本公开的聚合物缀合物和以下中的一者或多者：包装材料和用于将向受试者施用所述聚合物缀合物以治疗多巴胺应答性疾病或疾患的说明书。在一个实施方案中，多巴胺应答性疾病或疾患为低多巴胺能疾患、帕金森氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、注意缺陷多动症、垂体瘤(催乳素瘤)、低多巴胺能疾患、SSRI-诱导的性功能障碍、抑郁症、肥胖症和II型糖尿病。在一个实施方案中，此类疾病或疾患为帕金森氏病。在一个实施方案中，此类疾病或疾患为不宁腿综合征。
本公开提供了一种药盒，其包含以下各项，基本上由以下各项组成或由以下各项组成：本公开的聚合物缀合物和以下中的一者或多者：包装材料和用于将向受试者施用所述聚合物缀合物以治疗低多巴胺能疾患的说明书。
本公开提供了一种药盒，其包含以下各项，基本上由以下各项组成或由以下各项组成：本公开的聚合物缀合物和以下中的一者或多者：包装材料和用于将向受试者施用所述聚合物缀合物以治疗帕金森氏病的说明书。
本公开提供了一种药盒，其包含以下各项，基本上由以下各项组成或由以下各项组成：本公开的聚合物缀合物和以下中的一者或多者：包装材料和用于将向受试者施用所述聚合物缀合物以治疗不宁腿综合征的说明书。
在上述任何药盒中，以下一项或多项也可能适用：i)药盒还包含另外的活性剂；ii)药盒还包含另外的活性剂，并且说明书规定关于聚合物缀合物的施用来施用另外的活性剂；iii)说明书规定聚合物缀合物将通过皮下施用来施用；iv)说明书规定聚合物缀合物将通过皮下施用每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次或每六天一次、每周一次、每两周一次或每四周一次来施用；v)药盒还包含用于施用聚合物缀合物的递送系统或其一部分；vi)在如针对式II或式III所示的通式的一个实施方案中，聚合物缀合物为聚(噁唑啉)聚合物缀合物；vii)化合物为式II或式III的化合物或Yang等人(Molecules,2007,12,878-884)的图1或表1S中的化合物；viii)聚合物为聚噁唑啉聚合物并且化合物为式II或式III的化合物或Yang等人(Molecules,2007,12,878-884)的图1或表1S中的化合物；ix)化合物为非诺多泮、恩他卡朋或托卡朋；x)化合物为非诺多泮、恩他卡朋或托卡朋并且聚合物为聚噁唑烷聚合物；xi)化合物为阿扑吗啡；xii)化合物为阿扑吗啡并且聚合物为聚噁唑聚合物；xiii)化合物为多巴胺激动剂；xiv)化合物为多巴胺激动剂并且聚合物为聚噁唑聚合物；
在某些实施方案中，i)至xiv)中的全部适用。在某些实施方案中，i)至xiv)中的一项、两项、三项或四项或更多项适用。在某些实施方案中，iii)、iv)和vi)至xiv)中的至少一项适用。在某些实施方案中，iii)、iv)和vi)至xii)中的两项适用。
药物组合物和施用途径
提供药物组合物，其包含一定量的本公开的聚合物缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)。在一个实施方案中，此类药物组合物含有治疗有效量的本公开的缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)。在特定实施方案中，本公开的缀合物为式I、式II、式IIA或式IIB的缀合物。在特定实施方案中，本公开的缀合物为式I、式II、式IIA或式IIB的缀合物并且聚合物为聚噁唑啉聚合物。另外，此类药物组合物中可包含其他活性剂。可基于待治疗的疾病或疾患来选择待包含的另外的活性剂。
所公开的药物组合物可包含一种或多种本公开的缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)，所述缀合物或化合物单独或与另外的活性剂组合，与药学上可接受的载体组合。此类载体和配制方法的实例可参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy(第20版，Lippincott,Williams&Wilkins,Daniel Limmer编辑)。此类缀合物和药物组合物可用于制造用于本文所述的治疗方法中的药物。本公开的缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)以游离形式和药学上可接受的盐的形式两者均可用。
本文所述的药学上可接受的载体，包括但不限于媒介物、佐剂、赋形剂或稀释剂，是本领域技术人员熟知的。药学上可接受的赋形剂也是本领域技术人员熟知的。赋形剂的选择将部分地由一种或多种特定的缀合物以及用于施用制剂的特定方法确定。因此，存在众多种适合的药物组合物制剂。以下方法和赋形剂仅为示例性的，且绝不为限制性的。适合的载体和赋形剂包括溶剂(诸如水、醇和丙二醇)、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、制片粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。药学上可接受的载体可包括聚合物和聚合物基质。可接受的药物载体的实例包括羧甲基纤维素、结晶纤维素、甘油、阿拉伯胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、粉末、盐水、海藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水等。通常，药学上可接受的载体对组合物中的活性剂为化学惰性的，并且在使用条件下没有有害的副作用或毒性。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”意指由联邦监管机构或州政府批准的或者在美国药典或其它通常认可的药典上列出，以用于动物并且更特定地为用于人。
在一个实施方案中，此类药物组合物含有治疗有效量的本公开的缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)。在特定实施方案中，缀合物为式I、式II、式IIA或式IIB的缀合物。另外，此类药物组合物中可包含其他活性剂。可基于待治疗的疾病或疾患来选择待包含的另外的活性剂。
所公开的药物组合物可包含一种或多种本公开的缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)，所述缀合物或化合物单独或与另外的活性剂组合，与药学上可接受的载体组合。
本公开的缀合物和含有此类缀合物或化合物(例如式V和/或式VI的化合物)的药物组合物可通过可用于与药物结合使用的任何常规方法施用，所述药物作为单独的治疗剂或与另外的治疗剂组合使用。本领域技术人员将理解，可利用单独或以药物制剂形式向患者施用本公开的缀合物的适合方法，并且尽管可使用超过一种途径，但特定途径可提供比另一途径更直接和更有效的反应。
在一个实施方案中，无论是单独还是作为药物组合物的一部分，本公开的缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)都是以治疗有效量施用。当然，治疗有效量和施用剂量将取决于已知因素而变化，诸如特定剂的药效动力学特征及其施用方式和途径、接受者的年龄、健康和体重；疾疾患态或状况的严重程度和阶段；同时治疗的种类；治疗的频率；以及所期望的效果。
无论是单独还是作为药物组合物的一部分施用的缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)的总量也将由施用的途径、定时和频率以及可能伴随施用缀合物或化合物的任何不良副作用的存在、性质和程度以及期望的生理作用来确定。本领域技术人员将理解，各种疾患或疾病状态，特别是慢性疾患或疾病状态，可能需要涉及多次施用的延长治疗。
在药物组合物的一个实施方案中，本公开的缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)通常将以基于组合物的总重量约0.5-95重量％的量存在。多种剂型可作为单一治疗的一部分施用。
本公开的缀合物或化合物(例如，式V和/或VI的化合物)，单独或作为药物组合物的一部分，可以固体剂型(诸如胶囊、片剂和粉末)或以液体剂型(诸如乳剂、酏剂、糖浆和悬浮液)经肠内施用。本公开的缀合物或化合物(例如，式V和/或VI的化合物)，单独或作为药物组合物的一部分，还可经胃肠外、以无菌液体剂型、经鼻内(滴鼻剂)或通过经肺系统吸入(诸如通过基于推进剂的计量吸入器或干粉吸入装置)施用。其他剂型包括局部施用，诸如经皮施用，经由贴片机制或软膏。
适于肠内或口服施用的制剂可以是液体溶液，诸如治疗有效量的溶解于稀释剂(诸如牛奶、水、盐水、缓冲溶液、婴儿配方食品(infant formula)、其他适合的载体或它们的组合)中的缀合物或化合物(例如，式V和/或式VI的化合物)。然后可在即将施用之前将缀合物或化合物与稀释剂混合。在替代实施方案中，适于肠内或口服施用的制剂可以是胶囊、小袋、片剂、锭剂和口含片。在每个实施方案中，制剂可含有预定量的本公开的缀合物或化合物，所述缀合物或化合物呈固体或颗粒、粉末、悬浮液和适合的乳液。液体制剂可包含稀释剂，诸如水和醇，例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的普通硬壳或软壳明胶类型。片剂形式可包含以下中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶(acacia)、明胶、瓜尔胶(guar gum)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的载体。
锭剂形式可包含调味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的缀合物，以及包含在惰性基质(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶(acadia))中的活性成分的软锭剂(pastille)、乳液和凝胶，除活性成分外还含有此类本领域已知的载体。
适于胃肠外施用的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与患者的血液等渗的溶质溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。缀合物或化合物，单独或作为药物组合物的一部分，可以药学上可接受的载体中的生理上可接受的稀释剂施用，所述载体诸如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液，醇诸如乙醇、异丙醇或十六烷基醇，二醇诸如丙二醇或聚乙二醇诸如聚(乙二醇)400，甘油缩酮诸如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇，醚，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂，诸如皂或洗涤剂，悬浮剂，诸如果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药物佐剂。
可用于胃肠外制剂中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂油和矿物油。适用于胃肠外制剂的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯为适合的脂肪酸酯的实例。用于胃肠外制剂的适合的皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且适合的洗涤剂包括(a)阳离子型洗涤剂，诸如例如二甲基二烷基铵卤化物和烷基吡啶鎓卤化物，(b)阴离子型洗涤剂，诸如例如烷基、芳基和烯烃的磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯的硫酸盐和磺基琥珀酸盐，(c)非离子型洗涤剂，诸如例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，诸如例如烷基β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及(e)它们的混合物。
胃肠外制剂通常含有约0.5重量％至约50重量％的溶液中的缀合物或化合物。适合的防腐剂和缓冲剂可用于此类制剂中。为了最小化或消除在注射部位的刺激，此类组合物可含有一种或多种具有约12至约17的亲水亲油平衡(HLB)的非离子型表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量为约5重量％至约15重量％。适合的表面活性剂包括聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯，诸如山梨糖醇酐单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水基质的高分子量加成物，所述疏水基质通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。
实施例
以下实施例提供了使用聚噁唑啉作为示例性聚合物和阿扑吗啡作为包含儿茶酚部分的示例性化合物来制备本公开的缀合物和化合物的方法的描述。作为合成具有所需连键和封闭基团的化合物的某些方法的结果，聚合物缀合物示出为含有化合物与聚合物部分的两个不同连键(即，对于阿扑吗啡，所述化合物示出为经由10位和11位的羟基两者之间的连键连接至聚合物部分)。例如，在实施例4中，合成了包含连接基团和异丁酸酯封闭基团的阿扑吗啡-10,11-[(4’-叠氮基丁酸酯)(异丁酸酯)]盐酸盐，其中所述连接基团位于化合物3a中阿扑吗啡分子的10位且所述封闭基团位于11位(并且在化合物3b中倒转)。将化合物3a和3b连接至聚合物部分(参见实施例7)导致阿扑吗啡经由10位和11位两者上的羟基连接至聚合物部分。然而，如果期望化合物的特定形式(例如，3a或3b中的一种)，则可使用常规技术(例如，色谱)分离化合物。以下实施例还提供了分析这些缀合物的方法，以及这些缀合物在人血浆中的水解速率的测量值。
材料
盐酸阿扑吗啡得自Johnson Matthey。POZ 10p-酸20K和4-叠氮基丁酰氯由SerinaTherapeutics公司合成。丁酰氯、异丁酰氯、苯甲酰氯、三乙胺(TEA)购自Sigma-Aldrich。三氟乙酸(TFA)、盐酸(HCl)、无水硫酸钠、二氯甲烷(DCM)、乙腈(ACN)和乙醚购自EMDMillipore。L(+)-抗坏血酸钠盐、五水硫酸铜(CuSO4·5H2O)和氯化钠(NaCl)购自Fluka。二甲亚砜(DMSO)购自Acros Organics。Ambersep M4195(或Dowex M4195)购自Supelco。SNAPUltra C18 30g柱和用于柱纯化的Isolera系统来自Biotage。
实施例1-阿扑吗啡单-(4'-叠氮基丁酸酯)盐酸盐的合成。
Figure BDA0002994431790000671
将盐酸阿扑吗啡(4.00g,12.72mmol,1eq.)称入具有385mL DCM的500mL RB烧瓶中。在氩气下，添加三乙胺(3.546mL,25.44mmol,2eq.)，之后将4-叠氮基丁酰氯(1.877g,12.72mmol,1eq.)于15mL DCM中的溶液添加至反应混合物中。将溶液在室温下在氩气下搅拌30分钟，此后将溶液用0.1N HCl(1271mL)洗涤。在相分离后，将NaCl(147g)添加至水相中，将其用DCM(3×200mL)萃取。在相分离后，将DCM相经无水硫酸钠(200g)干燥。在过滤以去除硫酸钠后，将滤液蒸发至干燥。将残余物在真空中进一步干燥，得到2.90g灰白色粗制产物。粗制产物的反相HPLC分析显示出97.8％的阿扑吗啡单-(4'-叠氮基丁酸酯)盐酸盐。在Biotage Isolera系统上用Biotage SNAP Ultra C18 30g柱，使用2mM HCl和ACN作为流动相纯化粗制产物。在柱纯化后，蒸发产物级分中的ACN，并将NaCl添加至剩余的水溶液中以制成15％的盐水。用DCM(4×200mL)萃取溶液。将DCM相经无水硫酸钠(150g)干燥。在过滤后，将滤液通过旋转蒸发浓缩至干燥，并在真空中进一步干燥过夜，得到2.65g浅灰色固体(1a+1b,50％产率)。HPLC纯度＞99.9％。
实施例2-阿扑吗啡-10,11-[(4'-叠氮基丁酸酯)(丁酸酯)]盐酸盐的合成
Figure BDA0002994431790000672
将阿扑吗啡-(4'-叠氮基丁酸酯)盐酸盐(1a+1b,0.40g,0.964mmol)称入具有无水DCM(40mL)的100mL圆底烧瓶中。在氩气下，将三氟乙酸(4mL)添加至溶液中，之后添加丁酰氯(1.00mL,9.64mmol,10eq.)。将溶液在室温下在氩气下搅拌过夜。反应混合物的反相HPLC分析指示反应已完成。将溶液蒸发至干燥，将剩余的糖浆溶解在DCM(100mL)中，用去离子水(200mL)洗涤，然后用0.1N HCl(200mL)洗涤。将DCM相经无水硫酸钠(40g)干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥。将残余物在真空中进一步干燥，得到0.58g琥珀色蜡样固体(2a+2b)。
实施例3-阿扑吗啡-10,11-[(4'-叠氮基丁酸酯)(异丁酸酯)]盐酸盐的合成
Figure BDA0002994431790000681
将阿扑吗啡-(4'-叠氮基丁酸)盐酸盐(1a+1b,0.10g,0.241mmol)称入具有无水DCM(10mL)的25mL圆底烧瓶中。在氩气下，添加三氟乙酸(1mL)，之后添加异丁酰氯(0.25mL,2.41mmol,10eq.)。将溶液在室温下在氩气下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将剩余的糖浆溶解在DCM(25mL)中，将其用0.1N HCl(50mL)洗涤。将DCM相经无水硫酸钠(10g)干燥并过滤。将滤液蒸发至干燥，并在真空下进一步干燥，得到0.12g琥珀色残余物(3a+3b)。产物的HPLC分析显示纯度为100％。
实施例4-阿扑吗啡-10,11-[(4'-叠氮基丁酸酯)(异丁酸酯)]盐酸盐的合成
Figure BDA0002994431790000682
将阿扑吗啡-(4'-叠氮基丁酸酯)盐酸盐(1a+1b,0.50g,1.205mmol)称入具有无水DCM(50mL)的100mL圆底烧瓶中。在氩气下，添加三乙胺(0.34mL,2.410mmol,2eq.)，之后添加异丁酰氯(0.155mL,1.446mmol,1.2eq.)。将溶液在室温下在氩气氛下搅拌过夜。随后，将溶液用0.1N HCl(145mL)洗涤两次。将DCM相经无水硫酸钠(25g)干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥。在真空下进一步干燥，得到0.49g琥珀色残余物(3a+3b)。产物的HPLC分析显示99.4％的纯度。
实施例5-阿扑吗啡-10,11-[(4'-叠氮基丁酸酯)(苯甲酸酯)]盐酸盐的合成
Figure BDA0002994431790000691
将阿扑吗啡-(4'-叠氮基丁酸酯)盐酸盐(1a+1b,0.50g,1.205mmol)称入具有无水DCM(50mL)的100mL圆底烧瓶中。在氩气下，添加三乙胺(0.34mL,2.410mmol,2eq.)，之后添加苯甲酰氯(0.168mL,1.446mmol,1.2eq.)。将溶液在室温下在氩气下搅拌过夜。在反应30分钟后，将溶液用0.1N HCl(145mL)洗涤两次。将DCM相经无水硫酸钠(25g)干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥。在真空下进一步干燥，得到0.55g琥珀色残余物(4a+4b)。产物的HPLC分析显示97.7％的纯度。
实施例6-通过点击反应合成POZ10p20k[Apo(4-丁酸酯)(4-三唑丁酸酯)]10(5)
在50mL圆底烧瓶中将阿扑吗啡-10,11-[(4’-叠氮基丁酸酯)(丁酸酯)]盐酸盐(2a+2b,0.10g,0.21mmol,11.6eq.)和POZ 10p-酸20K(0.37g,0.018mmol,1eq.)溶解于DMSO(10mL)和去离子水(5mL)中。然后在氩气下，将抗坏血酸钠(0.017g,0.085mmol,4.64eq.)添加至烧瓶中，之后立即添加CuSO4·5H2O(0.021g,0.085mmol,4.64eq.)。然后将溶液在室温下在氩气下搅拌过夜。将反应混合物用具有10wt％NaCl的5mM HCl(150mL)稀释，将其用DCM(50mL)萃取两次。将DCM相蒸发至干燥，并将残余物溶解于2mM HCl(10mL)中。通过使水溶液通过填充在玻璃柱中的Ambersep M4195介质来去除该水溶液中的铜。用2mM HCl(50mL)洗脱柱。将NaCl(9g)添加至收集的洗脱液(60mL)中，并将浑浊的溶液用DCM(2×50mL)萃取。在相分离后，将DCM相经无水硫酸钠(30g)干燥。在过滤以去除硫酸钠后，通过旋转蒸发将滤液浓缩至接近干燥。将残余物溶解在DCM(4mL)中，之后在乙醚(60mL)中沉淀。在过滤后，收集沉淀物，并在真空中干燥，得到0.39g白色粉末(POZ10p20k[Apo(4-丁酸酯)(4-三唑丁酸酯)]10，5；POZ-阿扑吗啡A)。
Figure BDA0002994431790000701
实施例7-通过点击反应合成POZ10p20k[Apo(2-甲基丙酸酯)(4-三唑丁酸酯)]10 (6)
在50mL圆底烧瓶中将阿扑吗啡-10,11-[(4’-叠氮基丁酸酯)(异丁酸酯)]盐酸盐(3a+3b,0.086g,0.178mmol,11.6eq.)和POZ 10p-酸20K(0.31g,0.015mmol,1eq.)溶解于DMSO(8mL)和去离子水(4mL)中。然后在氩气下，将抗坏血酸钠(0.014g,0.071mmol,4.64eq.)添加至烧瓶中，之后立即添加CuSO4·5H2O(0.018g,0.071mmol,4.64eq.)。然后将溶液在室温下在氩气下搅拌过夜。将反应混合物用具有10wt％NaCl的5mM HCl(150mL)稀释，将其用DCM(50mL)萃取两次。将DCM相蒸发至干燥，并将残余物溶解于2mM HCl(10mL)中。通过使水溶液通过填充在玻璃柱中的Ambersep M4195介质来去除该水溶液中的铜。用2mMHCl(40mL)洗脱柱。将NaCl(7.5g)添加至收集的洗脱液(50mL)中，并将浑浊的溶液用DCM(2×50mL)萃取。在相分离后，将DCM相经无水硫酸钠(30g)干燥。在过滤以去除硫酸钠后，通过旋转蒸发将滤液浓缩至接近干燥。将残余物溶解在DCM(4mL)中，之后在乙醚(50mL)中沉淀。在过滤后，收集沉淀物，并在真空中干燥，得到0.36g白色粉末(POZ10p20k[Apo(2-甲基丙酸酯)(4-三唑丁酸酯)]10，6；POZ-阿扑吗啡B)。
Figure BDA0002994431790000721
实施例8-通过点击反应合成POZ10p20k[Apo(4-苯甲酸酯)(4-三唑丁酸酯)]10(7)
在50mL圆底烧瓶中将阿扑吗啡-10,11-[(4’-叠氮基丁酸酯)(苯甲酸酯)]盐酸盐(4a+4b,0.129g,0.238mmol,11.6eq.)和POZ 10p-酸20K(0.42g,0.021mmol,1eq.)溶解于DMSO(10mL)和去离子水(5mL)中。然后在氩气下，将抗坏血酸钠(0.019g,0.095mmol,4.64eq.)添加至烧瓶中，之后立即添加CuSO4·5H2O(0.024g,0.095mmol,4.64eq.)。然后将溶液在室温下在氩气下搅拌过夜。将反应混合物用具有10wt％NaCl的5mM HCl(150mL)稀释，将其用DCM(50mL)萃取两次。将DCM相蒸发至干燥，并将残余物溶解于2mM HCl(10mL)中。通过使水溶液通过填充在玻璃柱中的Ambersep M4195介质来去除该水溶液中的铜。用2mMHCl洗脱柱。将NaCl(11.3g)添加至收集的洗脱液(75mL)中，并将浑浊的溶液用DCM(2×50mL)萃取。在相分离后，将DCM相经无水硫酸钠(50g)干燥。在过滤以去除硫酸钠后，通过旋转蒸发将滤液浓缩至接近干燥。将残余物溶解在DCM(5mL)中，之后在乙醚(50mL)中沉淀。在过滤后，收集沉淀物，并在真空中干燥，得到0.5g白色粉末(POZ10p20k[Apo(4-苯甲酸酯)(4-三唑丁酸酯)]10，7；POZ-阿扑吗啡C)。
Figure BDA0002994431790000731
实施例9-通过点击反应合成POZ10p20k[Apo(4-三唑-4-丁酸酯)]10(8)
在50mL圆底烧瓶中将阿扑吗啡-(4’-叠氮基丁酸酯)盐酸盐(1a+1b,0.069g,0.166mmol,11.3eq.)和POZ 10p-酸20K(0.30g,0.0146mmol,1eq.)溶解于去离子水(10mL)中。然后在氩气氛下，抗坏血酸钠(0.013g,0.066mmol,4.54eq.)添加至烧瓶中，之后立即添加CuSO4·5H2O(0.017g,0.066mmol,4.54eq.)。然后将溶液在室温下在氩气氛下搅拌过夜。通过使水溶液通过填充在玻璃柱中的Ambersep M4195介质来去除该水溶液中的铜。用2mMHCl洗脱柱。将NaCl(7.5g)添加至收集的洗脱液(75mL)中，并将浑浊的溶液用DCM(4×20mL)萃取。在相分离后，将DCM相经无水硫酸钠(30g)干燥。在过滤以去除硫酸钠后，通过旋转蒸发将滤液浓缩至接近干燥。将残余物溶解在DCM(5mL)中，之后在乙醚(60mL)中沉淀。在过滤后，收集沉淀物，并在真空中干燥，得到0.3g白色粉末(POZ10p20k[Apo(4-三唑-4-丁酸酯)]10，8；POZ-阿扑吗啡F)。
Figure BDA0002994431790000741
实施例10-阿扑吗啡-10,11-[(4'-叠氮基丁酸酯)(乙酸酯)]盐酸盐的合成
Figure BDA0002994431790000751
将阿扑吗啡-(4'-叠氮基丁酸酯)盐酸盐(1a+1b,0.18g,0.434mmol)称入具有无水DCM(20mL)的50mL圆底烧瓶中。在氩气下，添加三乙胺(0.12mL,0.868mmol,2eq.)，之后添加乙酰氯(0.035mL,0.477mmol,1.1eq.)。将溶液在室温下在氩气氛下搅拌30分钟。随后，将溶液用0.1N HCl(87mL)洗涤两次。将DCM相经无水硫酸钠(10g)干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥。在真空下进一步干燥，得到0.13g灰白色残余物(9a+9b)。产物的HPLC分析显示99.8％的纯度。
实施例11-阿扑吗啡-10,11-[(4'-叠氮基丁酸酯)(丙酸酯)]盐酸盐的合成
Figure BDA0002994431790000752
将阿扑吗啡-(4'-叠氮基丁酸酯)盐酸盐(1a+1b,0.20g,0.482mmol)称入具有无水DCM(20mL)的50mL圆底烧瓶中。在氩气下，添加三乙胺(0.13mL,0.964mmol,2eq.)，之后添加丙酰氯(0.047mL,0.530mmol,1.1eq.)。将溶液在室温下在氩气氛下搅拌30分钟。随后，将溶液用0.1N HCl(96mL)洗涤两次。将DCM相经无水硫酸钠(10g)干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥。在真空下进一步干燥，得到0.19g灰白色残余物(6a+6b)。产物的HPLC分析显示98.8％的纯度。
实施例12-通过点击反应合成POZ10p20k[Apo(乙酸酯)(4-三唑丁酸酯)]10(11)
在50mL圆底烧瓶中将阿扑吗啡-10,11-[(4’-叠氮基丁酸酯)(乙酸酯)]盐酸盐(9a+9b,0.13g,0.27mmol,11.6eq.)和POZ 10p-酸20K(0.48g,0.024mmol,1eq.)溶解于DMSO(8mL)和去离子水(4mL)中。然后在氩气下，将抗坏血酸钠(0.022g,0.110mmol,4.66eq.)添加至烧瓶中，之后立即添加CuSO4·5H2O(0.027g,0.110mmol,4.66eq.)。然后将溶液在室温下在氩气下搅拌过夜。将反应混合物用具有10wt％NaCl的5mM HCl(84mL)稀释，将其用DCM(30mL)萃取两次。将DCM相蒸发至干燥，并将残余物溶解于2mM HCl(10mL)中。通过使水溶液通过填充在玻璃柱中的Ambersep M4195介质来去除该水溶液中的铜。用2mM HCl(90mL)洗脱柱。将NaCl(10g)添加至收集的洗脱液(100mL)中，并将浑浊的溶液用DCM(2×40mL)萃取。在相分离后，将DCM相经无水硫酸钠(40g)干燥。在过滤以去除硫酸钠后，通过旋转蒸发将滤液浓缩至接近干燥。将残余物溶解在DCM(5mL)中，之后在乙醚(55mL)中沉淀。在过滤后，收集沉淀物，并在真空中干燥，得到0.44g白色粉末(POZ10p20k[Apo(乙酸酯)(4-三唑丁酸酯)]10，11；POZ-阿扑吗啡D)。
Figure BDA0002994431790000771
实施例13-通过点击反应合成POZ10p20k[Apo(丙酸酯)(4-三唑丁酸酯)]10(12)
在50mL圆底烧瓶中将阿扑吗啡-10,11-[(4’-叠氮基丁酸酯)(丙酸酯)]盐酸盐(10a+10b,0.19g,0.39mmol,11.7eq.)和POZ 10p-酸20K(0.68g,0.033mmol,1eq.)溶解于DMSO(11mL)和去离子水(5.5mL)中。然后在氩气下，将抗坏血酸钠(0.031g,0.156mmol,4.66eq.)添加至烧瓶中，之后立即添加CuSO4·5H2O(0.039g,0.156mmol,4.66eq.)。然后将溶液在室温下在氩气下搅拌过夜。将反应混合物用具有10wt％NaCl的5mM HCl(120mL)稀释，将其用DCM(40mL)萃取两次。将DCM相蒸发至干燥，并将残余物溶解于2mM HCl(14mL)中。通过使水溶液通过填充在玻璃柱中的Ambersep M4195介质来去除该水溶液中的铜。用2mMHCl洗脱柱。将NaCl(11g)添加至收集的洗脱液(110mL)中，并将浑浊的溶液用DCM(2×40mL)萃取。在相分离后，将DCM相经无水硫酸钠(40g)干燥。在过滤以去除硫酸钠后，通过旋转蒸发将滤液浓缩至接近干燥。将残余物溶解在DCM(7mL)中，之后在乙醚(76mL)中沉淀。在过滤后收集沉淀，并在真空中干燥，得到0.70g白色粉末(POZ10p20k[Apo(丙酸酯)(4-三唑丁酸酯)]10，12；POZ-阿扑吗啡E)。
Figure BDA0002994431790000781
实施例14-阿扑吗啡-10,11-[(4'-叠氮基丁酸酯)(琥珀酸单乙酯)]盐酸盐的合成
Figure BDA0002994431790000782
将阿扑吗啡-(4'-叠氮基丁酸酯)盐酸盐(1a+1b,0.60g,1.446mmol)称入具有无水DCM(60mL)的100mL圆底烧瓶中。在氩气下，添加三乙胺(0.40mL,2.892mmol,2eq.)，之后添加于2mL无水DCM中的4-氯-4-氧代丁酸乙酯(0.31g,1.591mmol,1.1eq.)。将溶液在室温下在氩气下搅拌过夜。在反应30分钟后，将溶液用0.1N HCl(289mL)洗涤两次。将DCM相经无水硫酸钠(30g)干燥，并过滤。将滤液蒸发至干燥并在真空中干燥，得到0.72g固体(11a+11b)。产物的HPLC分析显示99.8％的纯度。
实施例15-通过点击反应合成POZ10p20k[Apo(4'-三唑丁酸酯)(琥珀酸单乙酯)]10 (13)
在50mL圆底烧瓶中将阿扑吗啡-10,11-[(4’-叠氮基丁酸酯)(琥珀酸单乙酯)]盐酸盐(5a+5b,0.34g,0.631mmol,11.7eq.)和POZ 10p-酸20K(1.1g,0.054mmol,1eq.)溶解于DMSO(18mL)和去离子水(9mL)中。然后在氩气下，将抗坏血酸钠(0.05g,0.253mmol,4.66eq.)添加至烧瓶中，之后立即添加CuSO4·5H2O(0.063g,0.253mmol,4.66eq.)。然后将溶液在室温下在氩气下搅拌过夜。将反应混合物用具有10wt％NaCl的5mM HCl(195mL)稀释，将其用DCM(70mL)萃取两次。将DCM相蒸发至干燥，并将残余物溶解于2mM HCl(22mL)中。通过使水溶液通过填充在玻璃柱中的Ambersep M4195介质来去除该水溶液中的铜。用2mMHCl(160mL)洗脱柱。将NaCl(18g)添加至收集的洗脱液(182mL)中，并将浑浊的溶液用DCM(2×100mL)萃取。在相分离后，将DCM相经无水硫酸钠(30g)干燥。在过滤以去除硫酸钠后，通过旋转蒸发将滤液浓缩至接近干燥。将残余物溶解在DCM(12mL)中，之后在乙醚(124mL)中沉淀。在过滤后，收集沉淀物，并在真空中干燥，得到1.16g白色粉末(POZ10p20k[Apo(4’-三唑丁酸酯)(琥珀酸单乙酯]10,13,POZ-阿扑吗啡G)。
Figure BDA0002994431790000801
实施例16-无规H-[(Ptyn)10(EOZ)190]-T-CO2H(POZ10p20k)的示例性合成
Figure BDA0002994431790000802
具有各种侧基的POZ聚合物的合成描述于美国专利号8,110,651和8,101,706中，这些专利中的每一个通过引用并入本文中用于此类教导。在具体实施方案中，提供了H-[(Ptyn)10(EOZ)190]-T-CO2H的合成，尽管可通过相同的方法制备具有不同分子量、不同起始基团和封端基团以及侧接位置上的不同基团的其他POZ聚合物。另外，除了本实施例中所述的无规共聚物之外，还可生产嵌段共聚物。用于生产无规共聚物和嵌段共聚物的方法描述于美国专利号8,110,651和8,101,706中，这些专利中的每一个通过引用并入本文中用于此类教导。
对于H-[(Ptyn)10(EOZ)190]-T-CO2H的合成，将三氟甲磺酸(HOTf,173.3μL,1.96mmol)添加至2-戊炔基-2-噁唑啉(PtynOZ,3.76g,27.4mmol,14eq)和2-乙基-2-噁唑啉(EOZ,46.61g,470.2mmol,240eq)于氯苯(124mL)中的溶液中。在室温下搅拌5分钟后，将混合物加热至80℃持续10小时，之后冷却至室温。在单独的烧瓶中，通过将3-巯基丙酸甲酯(1.23mL,0.0114mol)逐滴添加至氢化钠(60％于矿物油中,0.272g,0.0068mol)于氯苯(34mL)中的悬浮液中来制备封端试剂。将该混合物搅拌7小时，然后添加H-(Ptyn)10(EOZ)200 +的活性聚合物溶液。然后将所得混合物搅拌18小时。通过旋转蒸发去除溶剂，得到白色残余物。将该残余物溶解于水中并将pH调整至12.0。通过使用DEAE Sepharose FF进行离子交换色谱来纯化所得水溶液。将水溶液用NaCl(15％w/w)饱和并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并使用旋转蒸发器浓缩。通过将二氯甲烷浓缩物添加至乙醚中来使残余物沉淀。收集沉淀的材料并在真空中干燥，得到22.8g呈白色粉末的期望产物(50％产率)。
1H NMR(Varian,500MHz,10mg/mL CDCl3)显示在1.13ppm(m,3H,CH3CH2CO-)；2.32ppm(m)和2.41(s)(总面积2H,CH3CH2CO-)；和3.47ppm(m,4H,-NCH2CH2N-)处的常见主链峰。端基峰出现在2.63ppm(m,2H,-SCH2CH2CO2H)、2.74ppm(m,2H,-CH2SCH2CH2CO2H)和2.85ppm(m,2H,-SCH2CH2CO2H)处。侧接的戊炔基峰出现在1.85ppm(m,2H,-CH2CH2C≡CH)和2.03ppm(br s,1H,-CH2CH2C≡CH)处。通过比较末端乙炔质子和聚合物主链质子的积分，确定侧接的Ptyn基团的数目为8.5。GPC得到Mn＝19,500Da且Mp＝20,800Da，并且PDI为1.07。
实施例17-阿扑吗啡的POZ20K10p单酯和二酯在37℃下在人血浆中的水解
将女性血浆接入冷冻管(BioIVT)中，并在37℃水浴中解冻，并且通过倒置几次轻轻混合。然后将管置于冰浴中直至准备使用。在本实施例测试以下POZ-阿扑吗啡缀合物：POZ-阿扑吗啡A(实施例6；药物载荷10.1wt％)、POZ-阿扑吗啡B(实施例7；药物载荷10.3wt％)、POZ-阿扑吗啡C(实施例8；药物载荷12.0wt％)、POZ-阿扑吗啡D(实施例12，药物载荷10.2％)、POZ-阿扑吗啡E(实施例13，药物载荷10.2％)、POZ-阿扑吗啡F(实施例9；药物载荷14.2wt％)和POZ-阿扑吗啡G(实施例15；药物载荷10.7wt％)。
将约50mg的每种POZ-阿扑吗啡缀合物称入5mL容量瓶中并溶解在5％右旋糖溶液中。在生物安全层流罩中，将300μL溶液添加至3mL冷藏的女性血浆中。这是以一式三份进行的。通过将管轻轻倒置数次，将管中的内容物混合后，使用埃彭道夫吸管(Eppendorfpipette)将(200μL)血浆溶液等分至带螺旋盖的单独微量离心管中，并将样品置于水平振荡水浴中且在37℃下孵育。
在每个时间点，用1000μL于乙腈(ACN)中的0.1％三氟乙酸(TFA)猝灭一管血浆溶液。将溶液涡旋以从沉淀的蛋白质中提取POZ-阿扑吗啡缀合物。以14000RPM离心5min后，移出500μL上清液，将其添加至500μL于纯水(H2O)中的0.1％TFA中，然后将混合物转移至HPLC小瓶中。
通过以下HPLC方法分析混合物：具有Zorbax 300SB C-8柱(5mm×4.6×150mm)的Agilent 1260二极管阵列HPLC。流动相A：0.1％于H2O中的TFA；流动相B：0.1％于ACN中的TFA；梯度：0.0-7.5min 32％B,7.5-10.5min 75％B；运行时间：12min；后运行时间(Posttime)：3min；流动速率：1.8mL/min；注射体积：100μL；UVλmax：274nm。
建立了5％右旋糖中的POZ20K10p-阿扑吗啡的校准曲线(浓度相对于峰面积)。通过对保留时间为10.8分钟时的缀合物峰面积进行积分，计算每个时间点处的缀合物浓度。
使用缀合物的消失速率计算阿扑吗啡从每种POZ-阿扑吗啡缀合物的水解速率并将其示于图1中。使用每种化合物的药物载荷％将所述值归一化为释放的％。如图1中所示，POZ-阿扑吗啡F(在第二酚羟基上缺少封闭基团)的半衰期计算为大约6分钟。在第二酚羟基上添加封闭基团以依赖于封闭基团结构的方式增加了POZ-阿扑吗啡缀合物A、B、C、D和E的半衰期。每种缀合物的半衰期如下：2h(POZ-阿扑吗啡D)；6h(POZ-阿扑吗啡E)；8h(POZ-阿扑吗啡G)；9h(POZ-阿扑吗啡A)；20h(POZ-阿扑吗啡B)和66h(POZ-阿扑吗啡C)。体外释放半衰期时长如下：苯甲酸酯>甲基丙酸酯>丁酸酯>琥珀酸乙酯>丙酸酯>乙酸酯>非封端的单酯。图1清楚地显示了阿扑吗啡从所述POZ缀合物的释放速率取决于第二酚羟基上的封闭基团的结构，允许基于对阿扑吗啡的儿茶酚部分的第二酚羟基上的封闭基团(封闭基的结构)的选择来选择释放速率(释放曲线)。这样的结果是令人惊讶和意外的。
实施例18-POZ-阿扑吗啡缀合物和未缀合的游离阿扑吗啡的药代动力学研究
在灵长类动物中进行阿扑吗啡HCl(半水合物)和本公开的POZ-阿扑吗啡缀合物的体内药代动力学研究，以在单次皮下(SC)输注(阿扑吗啡HCl)和单次SC注射(POZ-阿扑吗啡缀合物)之后，确定游离血浆阿扑吗啡水平(所有测试物品)和总(对于POZ-阿扑吗啡缀合物)血浆阿扑吗啡水平，以及对每种测试物品的皮肤反应。
POZ-阿扑吗啡缀合物
用于本研究中的POZ-阿扑吗啡缀合物为实施例6(POZ-阿扑吗啡A)和实施例7(POZ-阿扑吗啡B)中所述的那些。
给药
研究中使用了非幼稚雌性食蟹猴。自前一研究中的药物处理以来，动物至少有4周。一只动物(C3503)有18天的清除期。将它们分配至3组，每组3只动物。第1组中的动物接受剂量为1.5mg/kg的阿扑吗啡HCl的12h单次SC输注。第2组和第3组中的动物接受1.5mg/kg(基于阿扑吗啡当量)剂量的POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B缀合物的单次SC注射。给药时间表如表1中所示。
Figure BDA0002994431790000841
1对于所有组，n＝3
2基于活性药物
3 12h缓慢输注
4单次注射
在每只猴的右肩经皮下给予测试物品(如表1所述)。如本文所述观察动物的健康不良体征、一般不利反应、注射部位的炎症和对处理的死亡率。
血液取样和血浆制备
所有动物均在0h给药。在给药后1、2、4、8、12、18、24和48小时收集来自第1组的血液样品。在给药后1、3、6、12、24、48、72、120、168和240小时收集来自第2组和第3组的血液样品。
经由头部静脉从每只动物中将大约1.0mL血液收集至湿冰上装有抗凝剂混合物NaF/Na2EDTA(25μL，含有60mg/mL NaF和120mg/mL Na2EDTA)和0.5M抗坏血酸钠溶液(100μL)的管中，并进行处理以提供血浆。通过轻轻的手腕旋转将管混合并置于冰浴中。在20分钟收集内将样品离心(在2至8℃下以3,000RPM离心15分钟)。对于所有组，在每个时间点获得至少500μL血浆。获得至少250μL的两份等分试样并如下处理：
等分试样1(用于游离药物分析，第1组、第2组和第3组)。将血浆转移至样品管中并轻轻混合。在混合后，将样品冷冻并储存在-70至-80℃，然后转移至生物分析实验室以确定游离药物浓度。
等分试样2(用于总药物分析，仅第2组和第3组)。将血浆转移至样品管中并轻轻混合。在混合后，将样品冷冻并储存在-70至-80℃，然后转移至生物分析实验室以确定总药物浓度。
样品分析
分析所有血浆样品中的游离阿扑吗啡(对于第2组和第3组，该分析测量从聚合物释放的阿扑吗啡的量)，并且分析第2组和第3组中的总阿扑吗啡(释放的药物加上仍与聚合物缀合的药物)。通过液相色谱三重四极质谱(LC-MS/MS)分析进行分析。使用30.0μL血浆等分试样，第1组动物血浆中游离阿扑吗啡测定的定量下限(LLOQ)为0.1ng/mL，并且第2组和第3组动物为0.2ng/mL。第2组和第3组血浆中总阿扑吗啡测定的LLOQ为0.5ng/mL。所有组的血浆中游离阿扑吗啡的定量上限为300ng/mL且总阿扑吗啡的定量上限为1000ng/mL。
还针对测试物品浓度和剂量准确度测试了配制剂量溶液。
观察结果
在给药前一天对所有动物称重，以确定待施用的剂量体积。在研究期间，每天两次(大约上午9:30和下午4:00)，对总体健康状况和外观进行笼侧观察。在研究开始前，对动物进行体格检查，以确认动物的健康状况。另外，在初始给药之前和之后以及每个样品收集时间点观察动物。记录整个研究中的一般状况、行为、活动、排泄、呼吸或其他异常观察结果。由助理兽医(staff veterinarian)或兽医技术人员对每只动物进行临床观察评价。
各非幼稚雌性猴在研究开始时的体重示于表2中。
Figure BDA0002994431790000861
实施例19-与未缀合的游离阿扑吗啡相比，POZ-阿扑吗啡缀合物提供增强的药代 动力学性质
药代动力学分析
使用非房室模型通过验证的
Figure BDA0002994431790000862
程序(Pharsight，6.3版)分析游离阿扑吗啡和总阿扑吗啡的血浆浓度-时间曲线。从血浆浓度相对于时间的曲线获取最大血浆浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(Tmax)。为了了解药物载荷(％w/w)将如何影响药代动力学特征，将从零时至给药后168小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC0-168)确定为处理期，并且还使用线性上升/对数下降梯形规则(linear up/log down trapezoidal rule)计算从零时至最后一次观察时间的AUC(AUC0-最后)(Gabrielsson等人,Non-compartmentalanalysis in“Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis:Concepts&Applications”,第4版,第2.8章,第161-180页.Swedish Pharmaceutical Press；2006)。
报告每条血浆浓度-时间曲线的Tmax和Cmax值。使用至少3个点，以消除期的相关系数计算并报告消除半衰期t1/2z值。
使用以下公式计算释放的阿扑吗啡(PR)的百分比，以理解第2组和第3组的释放药物与总药物的暴露差异：
PR％＝[AUC0-最后(游离)÷AUC0-最后(总)]×100。
使用标称取样时间来计算所有参数，因为在任何情况下都不存在取样时间偏差。
游离阿扑吗啡的药代动力学
在雌性猴中研究了在单次SC输注阿扑吗啡HCl(1.5mg/kg)和单次SC注射1.5mg/kg(基于阿扑吗啡当量)剂量的POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B缀合物后游离阿扑吗啡的药代动力学。每种测试物品的游离阿扑吗啡的平均血浆浓度示于图2中。
血浆中游离阿扑吗啡的计算药代动力学参数呈现于表3(平均值，SD，n＝3)中。这些参数包括Cmax值、Tmax值、t1/2z Vz/F值、CL/F值以及无穷大的AUC(AUC0-inf)值、1周的AUC(AUC0-168)值和直至最后可测量时间点的AUC(AUC0-最后)值。
Figure BDA0002994431790000871
Figure BDA0002994431790000881
对浓度-时间图(图2)和计算的药代动力学结果(表3)的审查显示阿扑吗啡HCl与POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B缀合物之间的明显差异。单次12h SC输注1.5mg/kg阿扑吗啡HCl后游离阿扑吗啡的浓度(ng/mL)在4h时提供Tmax，平均Cmax为约10.6ng/mL。AUC0-最后值计算为89.8h*ng/ml。在输注后，药物到输注后24h完全清除并且低于定量极限(BLQ)。阿扑吗啡HCl的终末半衰期计算为1.7h。
另一方面，SC注射POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B缀合物后的游离阿扑吗啡水平显示出每种缀合物的浓度-时间曲线的差异。单次SC注射1.5mg/kg(阿扑吗啡当量)的POZ-阿扑吗啡A缀合物后游离阿扑吗啡的浓度(ng/ml)在前3天期间逐渐增加，平均Tmax和Cmax分别为88h和6.6ng/mL。AUC0-最后值计算为656h*ng/ml。药物到注射后240h已完全清除并且BLQ。单次SC注射1.5mg/kg(阿扑吗啡当量)的POZ-阿扑吗啡B缀合物后游离阿扑吗啡的浓度(ng/ml)在前5天期间逐渐增加，平均Tmax和Cmax分别为104h和3.5ng/mL。AUC0-最后值计算为640h*ng/ml。药物到注射后240h尚未清除。从POZ-阿扑吗啡A和B缀合物中释放的阿扑吗啡的终末半衰期分别为22.5h和143.4h。
体内针对POZ-阿扑吗啡A和B缀合物确定的t1/2z值显示出与在体外人血浆释放测定中针对POZ-阿扑吗啡A和B缀合物确定的t1/2值相同的趋势，POZ-阿扑吗啡A缀合物在各测定中的半衰期比POZ-阿扑吗啡B缀合物短。该比较显示，体外血浆测定可可靠地预测体内研究中的半衰期。
总阿扑吗啡的药代动力学
在雌性猴中研究了在单次SC注射1.5mg/kg(基于阿扑吗啡当量)剂量的POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B缀合物后总阿扑吗啡的药代动力学。每种条件的游离阿扑吗啡的平均血浆浓度示于图3中。
血浆中总阿扑吗啡的计算的药代动力学参数呈现于表4中。这些参数包括Cmax值、Tmax值、t1/2z Vz/F值、CL/F值以及无穷大的AUC(AUC0-inf)值、1周的AUC(AUC0-168)值和直至最后可测量时间点的AUC(AUC0-最后)值。
Figure BDA0002994431790000891
对于1.5mg/kg剂量(阿扑吗啡当量)的POZ-阿扑吗啡A和B缀合物的浓度-时间图(图3)和计算的药代动力学结果(表4)的审查显示它们的浓度-时间曲线不同。POZ-阿扑吗啡A缀合物的总药物水平在前3天内逐渐增加，平均Tmax和Cmax分别为88h和151.3ng/mL。AUC0-最后值计算为13835h*ng/ml。药物到240h被清除并且BLQ。POZ-阿扑吗啡B缀合物的总药物水平在前5天内逐渐增加，平均Tmax和Cmax分别为107h和72.6ng/mL。AUC0-最后值计算为11610h*ng/ml。药物到240小时时尚未清除。从POZ-阿扑吗啡A和B缀合物中释放的阿扑吗啡的终末半衰期分别为20.9h和106.9h。
将释放的阿扑吗啡与总阿扑吗啡之比报告为释放的阿扑吗啡的％(PR；如本文所述计算)。POZ-阿扑吗啡A和B缀合物的PR值分别为4.8和5.5。第1组的阿扑吗啡释放值和总值相同(如表3中所示)。
药代动力学数据的概要
在阿扑吗啡HCl的一次SC输注以及POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B缀合物的一次SC注射之后，释放的阿扑吗啡和总阿扑吗啡的药代动力学特征如下。
阿扑吗啡与POZ聚合物的连接允许阿扑吗啡在5-10天内持续递送。与阿扑吗啡HCl相比，POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B缀合物的Tmax值分别增加了22倍和26倍。与阿扑吗啡HCl相比，POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B缀合物的t1/2z分别增加了13.2倍和84.3倍。
此外，与阿扑吗啡HCl相比，阿扑吗啡与POZ聚合物的连接使得POZ-阿扑吗啡A和POZ-阿扑吗啡B的Cmax分别从10.6ng/mL衰减至6.6ng/mL和3.5ng/mL。另外，当阿扑吗啡从POZ-阿扑吗啡A和B缀合物中释放时，通过AUC0-最后测量的药物暴露增加了超过7倍。这些数据显示，当阿扑吗啡从POZ-阿扑吗啡A和B缀合物中释放时，阿扑吗啡的总药物暴露显著增加。
数据显示出令人惊讶的作用，即阿扑吗啡儿茶酚部分的第二酚羟基上的封闭基团的性质影响阿扑吗啡从POZ缀合物中的释放速率。POZ-阿扑吗啡A缀合物提供阿扑吗啡在5天时段内的持续释放，而POZ-阿扑吗啡B缀合物提供阿扑吗啡在10天时段内的稳态释放。该结果清楚地证实，基于对阿扑吗啡的儿茶酚部分的第二酚羟基上的封闭基团的选择，可控制阿扑吗啡从所述POZ缀合物中的释放速率以提供释放速率(释放曲线)。
总阿扑吗啡血浆水平反映了浓度-时间曲线中释放的阿扑吗啡水平。释放的阿扑吗啡与总阿扑吗啡之比(PR)显示为4.8-5.5％。在施用POZ-阿扑吗啡A和B缀合物后，没有剂量倾卸(dumping)(突释(burst)效应)的迹象。
实施例20-当通过皮下途径施用时，POZ-阿扑吗啡缀合物未导致皮肤刺激
文献中已报道，阿扑吗啡(Apo-Go，10mg/mL制剂)在皮下注射时将产生发红和刺激性的肿块(结节)。每天监测所有动物的这些皮肤反应。拍摄照片以研究反应的严重程度并记录观察结果。基于红斑和肿胀的存在，将皮肤反应记录为无、轻微、界限清楚、中度和严重。
皮肤反应的观察结果
各测试动物的目视观察结果汇总于表5中。
Figure BDA0002994431790000911
Figure BDA0002994431790000921
Figure BDA0002994431790000931
图4A至图4C显示了输注后第5天的第1组动物(1502)、第2组动物(2502)和第3组动物(3502)之间的差异。如图4A中所示，动物1502显示出在输注部位带有黄色分泌物的结疤以及发红和肿胀，而动物2502和3502没有疤痕、分泌物、肿胀或发红(分别见图4B和图4C)。
总之，第1组动物从第1天至第7天，在输注部位及其周围有显著的发红、肿胀和黄色渗出物，而第2组和第3组动物在整个研究过程中均无皮肤反应。
这些结果指示，在SC注射后，POZ-阿扑吗啡A和B缀合物被灵长类动物良好耐受。
实施例21-当通过皮下途径施用时，在施用多个剂量后，POZ-阿扑吗啡缀合物未导 致皮肤刺激
在灵长类动物中进行本公开的POZ-阿扑吗啡缀合物的体内药代动力学研究，以在单次皮下(SC)输注(阿扑吗啡HCl)和单次SC注射(POZ-阿扑吗啡缀合物)之后，确定游离血浆阿扑吗啡水平(所有测试物品)和总(对于POZ-阿扑吗啡缀合物)血浆阿扑吗啡水平，以及对每种测试物品的皮肤反应。
POZ-阿扑吗啡缀合物
用于本研究中的POZ-阿扑吗啡缀合物为实施例6(POZ-阿扑吗啡A)、实施例7(POZ-阿扑吗啡B)和实施例15(POZ-阿扑吗啡G)中所述的那些。
给药
研究中使用了非幼稚雌性食蟹猴。自前一研究中的药物处理以来，动物至少有4周。将它们分配至3组，每组3只动物。第1组、第2组和第3组中的动物接受3.0mg/kg(基于阿扑吗啡当量)剂量的POZ-阿扑吗啡A、POZ-阿扑吗啡B和POZ-阿扑吗啡G缀合物的四次每周剂量的SC注射。给药时间表如表6中所示。
Figure BDA0002994431790000941
1对于所有组，n＝3
2基于活性药物
4在第0天、第7天、第14天和第21天进行单次注射
每只猴在第0天和第14天于右肩且在第7天和第21天于左肩经皮下给予(如表6所述)测试物品。如本文和实施例18中所述观察动物的健康不良体征、一般不利反应、注射部位的炎症和对处理的死亡率。拍摄照片以研究反应的严重程度和记录的观察结果。
血液取样和血浆制备
所有动物均在0h给药。在给药后3、6、12、24、48、72、120、168、171、174、180、192、216、240、288、336、339、342、348、360、384、408、456、504、507、510、516、528、552、576、624、672、720、768、840、888、936和1008小时收集来自第1组至第3组的血液样品。如实施例18中所述收集血液样品并进行处理。
样品分析
分析所有血浆样品中的游离阿扑吗啡(该分析测量从聚合物释放的阿扑吗啡的量)和总阿扑吗啡(释放的药物加上仍与聚合物缀合的药物)。如实施例18中所述实施分析。
药代动力学分析
将如实施例18中所述，使用非房室模型通过验证的
Figure BDA0002994431790000951
程序(Pharsight，6.3版)分析游离阿扑吗啡和总阿扑吗啡的血浆浓度-时间曲线。
观察结果
在给药前一天对所有动物称重，以确定待施用的剂量体积，并且如实施例18中所述进行/将进行。
皮肤反应的观察结果
如实施例20中所述，已报道，阿扑吗啡(Apo-Go，10mg/mL制剂)在人中施用后导致严重的皮肤刺激。为了确定Apo-A、Apo-B和Apo-G缀合物在3.0mg/kg的浓度下(与实施例18和20中所述的1.5mg/kg剂量相比)是否诱导皮肤反应，每天监测/将监测所有动物的这些皮肤反应。拍摄/将拍摄照片以研究皮肤反应，并记录/将记录观察结果。基于红斑和肿胀的存在，将皮肤反应记录/将记录为无、轻微、界限清楚、中度和严重。
在Apo-A、Apo-B和Apo-G缀合物的第三剂(第14天)后，在施用后12小时拍摄照片。第1组至第3组中每只动物的注射部位(称为肿块部位)的皮肤看起来正常，无红斑和肿胀的体征。图5A至图5C显示对于来自每组的一只动物，在第三剂后12小时没有疤痕、分泌物、肿胀或发红的皮肤部位。
这些结果指示，在以3.0mg/kg(基于阿扑吗啡当量)的剂量SC注射后，POZ-阿扑吗啡A、B和G的缀合物被灵长类动物良好耐受。
另外的方面
由说明书支持的另外的示例性权利要求包括但不限于以下内容。
方面1：一种式V化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002994431790000961
其中：
R11、R12、R13和R14独立地选自H、OH、卤素、烷氧基、NO2、未取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基、取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，或R11、R12、R13和R14中彼此相邻的任两个与它们所连接的碳一起可形成任选取代的芳基、杂芳基、杂环基环；并且
R20和R21中的一个为H或封闭基团并且R20和R21中的另一个为H、包含活性官能团的基团或封闭基团，条件是R20和R21两者不均为H，其中包含所述活性官能团的所述基团包含第一可裂解部分并且所述封闭基团包含第二可裂解部分。
方面2：如方面1所述的化合物，其中R20和R21中的一个为所述封闭基团并且R20和R21中的另一个为包含所述活性官能团的所述基团。
方面3：如方面1所述的化合物，其中包含所述活性官能团的所述基团为R24-R25-R26，其中：
R24为-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-；
环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基；
R25为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基；并且
R26为活性官能团或包含活性官能团的部分，所述活性官能团能够与所述聚合物上的基团形成连键。
方面4：如方面3所述的化合物，其中所述活性官能团为叠氮基或炔基。
方面5：如方面3所述的化合物，其中R24-R25-R26为N3-(CH2)1-6-C(O)-、C＝C-(CH2)1-6-C(O)-、N3-(CH2)3-C(O)或C＝C-(CH2)3-C(O)。
方面6：如方面3所述的化合物，其中R24与R20或R21的氧形成键，并且R24和与其连接的O形成所述第一可裂解部分。
方面7：如方面2所述的化合物，其中所述化合物为式VI化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002994431790000981
其中：
R19为H、未取代的烷基、烯基或炔基、取代的烷基、烯基或炔基、苄基、取代的苄基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟酰基或1-芳基四唑基。
方面8：如方面7所述的化合物，其中R19为-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH2-CH3或
Figure BDA0002994431790000982
方面9：如方面7所述的化合物，其中包含所述活性官能团的所述基团为R24-R25-R26，其中：
R24为-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-；
环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基；
R25为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基；并且
R26为活性官能团或包含活性官能团的部分，所述活性官能团能够与所述聚合物上的基团形成连键。
方面10：如方面9所述的化合物，其中所述活性官能团为叠氮基或炔基。
方面11：如方面9所述的化合物，其中R24-R25-R26为N3-(CH2)1-6-C(O)-、C＝C-(CH2)1-6-C(O)-、N3-(CH2)3-C(O)或C＝C-(CH2)3-C(O)。
方面12：如方面9所述的化合物，其中R24与R20或R21中一个的氧形成键，并且R24和与其连接的O形成所述第一可裂解部分。
方面13：如方面1至12中任一项所述的化合物，其中所述封闭基团为–R22-R23；
R22为-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-、CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)-或-O-P(O)(OR9)-；
环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基；并且
R23为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基。
方面14：如方面1至13中任一项所述的化合物，其中R22与R20或R21中一个的氧形成键，并且R22和与其连接的O形成所述第二可裂解部分。
方面15：如方面1至13中任一项所述的化合物，其中所述封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-、(CH3)y-(CHx)-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。
方面16：如方面1至15中任一项所述的化合物，其中所述封闭基团具有结构CH3-C(O)-、CH3-(CH2)2-C(O)-、CH3-CH2-C(O)-、(CH3)2-CH-C(O)-、(CH3)3-C-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-、
Figure BDA0002994431790001001
方面17：如方面1所述的化合物，其中R20和R21中的每一个为所述封闭基团，或R20和R21中的一个为所述封闭基团并且R20和R21中的另一个为H。
方面18：如方面17所述的化合物，其中所述封闭基团为-R22-R23；
R22为-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-、CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)-或-O-P(O)(OR9)-；
环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基；并且
R23为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基。
方面19：如方面17或18所述的化合物，其中R22与R20或R21中一个或两个的氧形成键，并且R22和与其连接的O形成所述第二可裂解部分。
方面20：如方面17至19中任一项所述的化合物，其中所述封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-、(CH3)y-(CHx)-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。
方面21：如方面17至19中任一项所述的化合物，如方面81所述的化合物，其中所述封闭基团具有结构CH3-C(O)-、CH3-(CH2)2-C(O)-、CH3-CH2-C(O)-、(CH3)2-CH-C(O)-、(CH3)3-C-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-、
Figure BDA0002994431790001011
方面22：如方面17所述的化合物，其中所述化合物为式VI化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002994431790001012
其中：
R19为H、未取代的烷基、烯基或炔基、取代的烷基、烯基或炔基、苄基、取代的苄基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟酰基或1-芳基四唑基。
方面23：如方面22所述的化合物，其中R19为-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH2-CH3或
Figure BDA0002994431790001013
方面24：如方面22或23所述的化合物，其中所述封闭基团为-R22-R23；
R22为-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-、CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)-或-O-P(O)(OR9)-；
环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基；并且
R23为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基。
方面25：如方面22至24中任一项所述的化合物，其中R22与R20或R21中一个或两个的氧形成键，并且R22和与其连接的O形成所述第二可裂解部分。
方面26：如方面22至25中任一项所述的化合物，其中所述封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-、(CH3)y-(CHx)-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。
方面27：如方面22至25中任一项所述的化合物，其中所述封闭基团具有结构CH3-C(O)-、CH3-(CH2)2-C(O)-、CH3-CH2-C(O)-、(CH3)2-CH-C(O)-、(CH3)3-C-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-、
Figure BDA0002994431790001021
方面28：一种治疗受试者的多巴胺应答性疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的如方面1至27中任一项所述的化合物的步骤，其中所述剂为多巴胺激动剂。
方面29：如方面28所述的方法，其中所述多巴胺应答性疾病或疾患为低多巴胺能疾患、垂体瘤(催乳素瘤)、帕金森氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、注意缺陷多动症、低多巴胺能疾患、SSRI-诱导的性功能障碍、抑郁症、肥胖症或II型糖尿病。
方面30：如方面28所述的方法，其中所述多巴胺应答性疾病或疾患为帕金森氏病。
方面31：如方面28至30中任一项所述的方法，其中所述多巴胺激动剂为阿扑吗啡、阿布他明、卡比多巴、多巴酚丁胺、多巴胺、恩他卡朋、肾上腺素、非诺多泮、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋多巴、左旋异肾上腺素、马丙考、甲基多巴、甲基多巴乙酯、去甲肾上腺素、普罗托醇、托卡朋或(r)-(+)-非诺多泮。

Claims (68)

1.一种式I缀合物或其药学上可接受的盐
POLn–(L–A)b I
其中：
POL为水溶性聚合物；
n表示聚合物中重复单元的数目并且为1-1000；
b为1至50，条件是n始终大于或等于b；
L为连接A和POL的包含第一可裂解部分的连键；并且
A为包含儿茶酚部分的化合物，所述儿茶酚部分至少包含第一酚羟基和第二酚羟基，其中所述化合物经由所述第一酚羟基连接至所述聚合物，并且所述第二酚羟基连接至包含第二可裂解部分的封闭基团。
2.如权利要求1所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物为聚(噁唑啉)聚合物。
3.如权利要求1所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物为共聚物。
4.如权利要求1所述的缀合物，其中所述水溶性聚合物为共聚物，所述共聚物包含50％至99.5％(以总聚合物组分的重量计)的聚(噁唑啉)聚合物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的缀合物，其中L为直接连键或连接基团。
6.如权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中所述第一可裂解部分和所述第二可裂解部分各自独立地为酯、羧酸酯连键(-C(O)-O-)、碳酸酯连键(-O-C(O)-O-)、氨基甲酸酯连键(-O-C(O)-NH-)、酰胺连键(-C(O)-NH-)或二硫连键(S-S)。
7.如权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中所述第一可裂解部分为酯连键，所述第二可裂解部分为酯连键，或者所述第一可裂解部分和第二可裂解部分两者各自为酯连键。
8.如权利要求1至7中任一项所述的缀合物，其中当所述第一可裂解部分被裂解时，在所述儿茶酚部分的第一酚羟基处生成游离羟基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中当所述第二可裂解部分被裂解时，在所述儿茶酚部分的第二酚羟基处生成游离羟基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的缀合物，其中所述第一可裂解部分和所述第二可裂解部分相同。
11.如权利要求1至10中任一项所述的缀合物，其中所述化合物从所述聚合物的释放动力学至少部分地由所述封闭基团的结构来控制。
12.如权利要求1至11中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物提供治疗有效量的所述化合物在24至168小时内的递送。
13.如权利要求1至11中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物提供治疗有效量的所述化合物在1至4周内的递送。
14.如权利要求1至13中任一项所述的缀合物，其中A为式III化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002994431780000031
其中：
R11、R12、R13和R14独立地选自H、OH、卤素、烷氧基、NO2、未取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基、取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，或R11、R12、R13和R14中彼此相邻的任两个与它们所连接的碳一起可形成任选取代的芳基、杂芳基、杂环基环；并且
R15或R16中的一个为L；并且
R15或R16中的另一个为所述封闭基团。
15.如权利要求14所述的缀合物，其中
所述封闭基团为-R17-R18；
R17为-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-、CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-；
环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基；并且
R18为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基。
16.如权利要求15所述的缀合物，其中R17与所述第二酚羟基的氧形成键，并且R17和与其连接的O形成所述第二可裂解部分。
17.如权利要求16所述的缀合物，其中所述第二可裂解部分为–C(O)-O。
18.如权利要求14所述的缀合物，其中所述封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-、(CH3)y-(CHx)-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。
19.如权利要求14所述的缀合物，其中所述封闭基团具有结构CH3-C(O)-、CH3-(CH2)2-C(O)-、CH3-CH2-C(O)-、(CH3)2-CH-C(O)-、(CH3)3-C-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-、
Figure FDA0002994431780000041
Figure FDA0002994431780000042
20.如权利要求14所述的缀合物，其中所述化合物为阿布他明、卡比多巴、多巴酚丁胺、多巴胺、恩他卡朋、肾上腺素、非诺多泮、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋多巴、左旋异肾上腺素、马丙考、甲基多巴、甲基多巴乙酯、去甲肾上腺素、普罗托醇、托卡朋或(r)-(+)-非诺多泮。
21.如权利要求1至13中任一项所述的缀合物，其中所述化合物为式IV化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002994431780000043
其中：
R15或R16中的一个为L；
R15或R16中的另一个为所述封闭基团；并且
R19为H、未取代的烷基、烯基或炔基、取代的烷基、烯基或炔基、苄基、取代的苄基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟酰基或1-芳基四唑基。
22.如权利要求21所述的缀合物，其中R19选自由以下组成的组：-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH2-CH3和
Figure FDA0002994431780000051
23.如权利要求22所述的缀合物，其中：
所述封闭基团为-R17-R18；
R17为-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-、CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-；
环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基；并且
R18为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基。
24.如权利要求23所述的缀合物，其中R17与所述第二酚羟基的氧形成键，并且R17和与其连接的O形成所述第二可裂解部分。
25.如权利要求24所述的缀合物，其中所述第二可裂解部分为–C(O)-O。
26.如权利要求21所述的缀合物，其中所述封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-、(CH3)y-(CHx)-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。
27.如权利要求21所述的缀合物，其中所述封闭基团具有结构CH3-C(O)-、CH3-(CH2)2-C(O)-、CH3-CH2-C(O)-、(CH3)2-CH-C(O)-、(CH3)3-C-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-、
Figure FDA0002994431780000061
Figure FDA0002994431780000062
28.如权利要求21所述的缀合物，其中所述化合物为阿扑吗啡。
29.一种式IIB缀合物或其药学上可接受的盐
R-{[N(COX)CH2CH2]o1-[N(COY)CH2CH2]o2-[N(COR1)CH2CH2]n}a-T IIB
其中：
R为起始基团；
L为连接A和所述聚合物的包含第一可裂解部分的连键；
A为包含儿茶酚部分的化合物，所述儿茶酚部分至少包含第一酚羟基和第二酚羟基，其中所述化合物经由所述第一酚羟基连接至所述聚合物，并且所述第二酚羟基连接至包含第二可裂解部分的封闭基团；
R1对于每个重复单元独立地选自对于每个独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烷基；
X对于每个重复单元独立地选自-L-A；
Y对于每个重复单元独立地选自-L-A、非反应性侧接部分或含有活性官能团的侧接部分；
a为表示无规共聚物的ran或表示嵌段共聚物的嵌段
o1为1至50的整数；
o2为0至49，条件是o1与o2之和小于或等于50；
n为1至1000的整数；并且
T为封端基团。
30.如权利要求29所述的缀合物，其中所述L为直接连键或连接基团。
31.如权利要求30所述的缀合物，其中所述连接基团具有结构
Figure FDA0002994431780000071
其中
R3为将所述三唑部分连接至所述聚合物的接头；并且
R4为将所述三唑部分连接至所述化合物的接头，其中所述接头与所述化合物的所述第一酚羟基形成键。
32.如权利要求31所述的缀合物，其中：
R3为-C(O)-R5-，
R5缺失或为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烷基；
R4为-R6-R7-R8-，
R6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基或低聚(环氧乙烷)；
R7为-Ra-C(O)-Rb-、-Ra-O-C(O)-Rb-、-Ra-C(O)-O-Rb、-Ra-C(O)-NH-环-O-C(O)-Rb-、-Ra-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-Rb-、-Ra-O-C(O)-NR10-Rb-、-Ra-CH(OH)-O-Rb-、–Ra-S-S-Rb-、–Ra-O-P(O)(OR10)-O-Rb-或-Ra-C(O)-NR10-Rb-；
环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R8缺失或为O；
R10为H或取代或未取代的C1-C5烷基；
Ra和Rb各自独立地缺失或为取代或未取代的烷基；并且
其中R7含有所述第一可裂解部分的至少一部分。
33.如权利要求32所述的缀合物，其中R7和R8组合以形成所述第一可裂解部分。
34.如权利要求32所述的缀合物，其中R6为取代或未取代的直链C1-C4烷基或取代或未取代的支链C1-C4烷基，R7为-C(O)-O-并且R8缺失。
35.如权利要求32所述的缀合物，其中R6为取代或未取代的直链C1-C4烷基或取代或未取代的支链C1-C4烷基，R7为-C(O)-并且R8为–O-或缺失。
36.如权利要求31所述的缀合物，其中R3为-C(O)-(CH2)3并且R4为–(CH2)d-C(O)-O-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-O-或-CH2(CH3)-C(O)-O-，其中d为1至10的整数。
37.如权利要求31所述的缀合物，其中R3为-C(O)-(CH2)3并且R4为–(CH2)d-C(O)-、-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-或-CH2(CH3)-C(O)-，其中d为1至10的整数。
38.如权利要求29至37中任一项所述的缀合物，其中T为Z-B-Q，Z为S、O或N，B为任选的连接基团，并且Q为封端亲核体或封端亲核体的一部分。
39.如权利要求38所述的缀合物，其中B为-(CH2)1-16-，Z为S，并且Q为-COOH、-COOCH3、-NH2或NH-tBoc。
40.如权利要求29至39中任一项所述的缀合物，其中R1为C1-C4未取代的烷基或取代的烷基。
41.如权利要求29至40中任一项所述的缀合物，其中所述第一可裂解部分和所述第二可裂解部分各自独立地为酯连键、羧酸酯连键(-C(O)-O-)、碳酸酯连键(-O-C(O)-O-)、氨基甲酸酯连键(-O-C(O)-NH-)、酰胺连键(-C(O)-NH-)或二硫连键(S-S)。
42.如权利要求29至40中任一项所述的缀合物，其中所述第一可裂解部分为酯连键，所述第二可裂解部分为酯连键，或者所述第一可裂解部分和第二可裂解部分两者各自为酯连键。
43.如权利要求29至42中任一项所述的缀合物，其中当所述第一可裂解部分被裂解时，在所述儿茶酚部分的第一酚羟基处生成游离羟基。
44.如权利要求29至43中任一项所述的缀合物，其中当所述第二可裂解部分被裂解时，在所述儿茶酚部分的第二酚羟基处生成游离羟基。
45.如权利要求29至44中任一项所述的缀合物，其中所述第一可裂解部分和所述第二可裂解部分相同。
46.如权利要求29至45中任一项所述的缀合物，其中所述化合物从所述聚合物的释放动力学至少部分地由所述封闭基团的结构来控制。
47.如权利要求29至46中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物提供治疗有效量的所述化合物在24至168小时内的递送。
48.如权利要求29至46中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物提供治疗有效量的所述化合物在1至4周内的递送。
49.如权利要求29至48中任一项所述的缀合物，其中A为式III化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002994431780000101
其中：
R11、R12、R13和R14独立地选自H、OH、卤素、烷氧基、NO2、未取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基、取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，或R11、R12、R13和R14中彼此相邻的任两个与它们所连接的碳一起可形成任选取代的芳基、杂芳基、杂环基环；并且
R15或R16中的一个为L；并且
R15或R16中的另一个为所述封闭基团。
50.如权利要求49所述的缀合物，其中
R16为-R17-R18；
R17为-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-、CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-；
环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基；并且
R18为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基。
51.如权利要求50所述的缀合物，其中R17与所述第二酚羟基的氧形成键，并且R17和与其连接的O形成所述第二可裂解部分。
52.如权利要求51所述的缀合物，其中所述第二可裂解部分为–C(O)-O。
53.如权利要求49所述的缀合物，其中所述封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-、(CH3)y-(CHx)-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。
54.如权利要求49所述的缀合物，其中所述封闭基团具有结构CH3-C(O)-、CH3-(CH2)2-C(O)-、CH3-CH2-C(O)-、(CH3)2-CH-C(O)-、(CH3)3-C-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-、
Figure FDA0002994431780000111
Figure FDA0002994431780000112
55.如权利要求49所述的缀合物，其中所述化合物为阿布他明、卡比多巴、多巴酚丁胺、多巴胺、恩他卡朋、肾上腺素、非诺多泮、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋多巴、左旋异肾上腺素、马丙考、甲基多巴、甲基多巴乙酯、去甲肾上腺素、普罗托醇、托卡朋或(r)-(+)-非诺多泮。
56.如权利要求29至48中任一项所述的缀合物，其中所述化合物为式IV化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002994431780000121
其中：
R15或R16中的一个为L；并且
R15或R16中的另一个为所述封闭基团；并且
R19为H、未取代的烷基、烯基或炔基、取代的烷基、烯基或炔基、苄基、取代的苄基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟酰基或1-芳基四唑基。
57.如权利要求56所述的缀合物，其中R19选自由以下组成的组：-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2-CH2-CH2-CH2-CH3和
Figure FDA0002994431780000122
58.如权利要求57所述的缀合物，其中：
所述封闭基团为-R17-R18；
R17为-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-环-O-C(O)-、-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-、CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)-或-O-P(O)(OR9)(O)-；
环表示取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R9为H或取代或未取代的C1-C5烷基；并且
R18为未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的芳基。
59.如权利要求58所述的缀合物，其中R17与所述第二酚羟基的氧形成键，并且R17和与其连接的O形成所述第二可裂解部分。
60.如权利要求59所述的缀合物，其中所述第二可裂解部分为–C(O)-O。
61.如权利要求56所述的缀合物，其中所述封闭基团具有结构(CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-、(CH3)y-(CHx)-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-、CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-，其中当y为1时，x为2，当y为2时，x为1，或当y为3时，x为0。
62.如权利要求56所述的缀合物，其中所述封闭基团具有结构CH3-C(O)-、CH3-(CH2)2-C(O)-、CH3-CH2-C(O)-、(CH3)2-CH-C(O)-、(CH3)3-C-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-、
Figure FDA0002994431780000131
Figure FDA0002994431780000132
63.如权利要求56所述的缀合物，其中所述化合物为阿扑吗啡。
64.如权利要求56所述的缀合物，其中所述缀合物具有以下结构
Figure FDA0002994431780000133
65.一种治疗受试者的多巴胺应答性疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的权利要求1至64中任一项所述的聚合物缀合物的步骤，其中所述剂为多巴胺激动剂。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述多巴胺应答性疾病或疾患为低多巴胺能疾患、帕金森氏病、不宁腿综合征、垂体瘤(催乳素瘤)、精神分裂症、注意缺陷多动症、低多巴胺能疾患、SSRI-诱导的性功能障碍、抑郁症、肥胖症或II型糖尿病。
67.如权利要求65所述的方法，其中所述多巴胺应答性疾病或疾患为帕金森氏病。
68.如权利要求65至67中任一项所述的方法，其中所述多巴胺激动剂为阿扑吗啡、阿布他明、卡比多巴、多巴酚丁胺、多巴胺、恩他卡朋、肾上腺素、非诺多泮、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋多巴、左旋异肾上腺素、马丙考、甲基多巴、甲基多巴乙酯、去甲肾上腺素、普罗托醇、托卡朋或(r)-(+)-非诺多泮。
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