KR20210053892A - 카테콜 화합물 및 수용성 중합체의 절단성 접합체 및 이를 이용한 치료 방법 - Google Patents

카테콜 화합물 및 수용성 중합체의 절단성 접합체 및 이를 이용한 치료 방법 Download PDF

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마이클 벤틀리
지하오 팽
레베카 바이머
태시 비에가스
랜달 모리디스
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세리나 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

절단성 링키지를 통해서 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물에 연결된 수용성 중합체를 포함하는 접합체가 기재되되, 여기서 절단성 링키지는 카테콜 모이어티의 제1 페놀성 하이드록실기 사이에 형성되고, 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실기는 블로킹기에 연결되고, 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 가수분해성 방출 속도는, 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실기 상의 블로킹기의 구조 또는 설계를 통해서 적어도 부분적으로 제어된다. 따라서, 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 가수분해성 방출 속도는 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실기 상의 기의 구조적 설계를 통해서 조율될 수 있다. 기재된 접합체의 합성에 사용되는 화합물, 및 도파민-반응성 장애의 치료에서 기재된 접합체 및 다른 화합물을 사용하는 방법이 또한 기재된다.

Description

카테콜 화합물 및 수용성 중합체의 절단성 접합체 및 이를 이용한 치료 방법
본 개시내용은 일반적으로 수용성 중합체 및 화합물을 포함하는 접합체(conjugate)에 관한 것이되, 여기서 화합물은 절단성 링키지(cleavable linkage)를 통해서 수용성 중합체에 연결된다. 본 개시내용은, 더욱 구체적으로 수용성 중합체, 및 카테콜 모이어티를 포함하는 접합체에 관한 것으로, 여기서 화합물은 화합물 상의 카테콜 모이어티의 2개의 페놀성 하이드록실기 중 1개를 포함하는 절단성 링키지를 통해서 수용성 중합체에 연결되고, 접합체로부터의 화합물의 방출은, 화합물 상의 카테콜 모이어티의 2개의 페놀성 하이드록실기 중 다른 하나 상의 기의 구조에 의해 제어된다. 본 개시내용은 또한 이러한 접합체의 합성에 유용한 중간체, 적어도 1개의 블로킹기를 포함하는 카테콜 모이어티를 가진 화합물, 및 도파민-반응성 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 질환 및 병태의 치료를 위한, 이러한 접합체 및 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
카테콜 모이어티를 포함하는 화합물은 유익한 특성을 가진 것으로 그리고 인간 질환의 치료에 유용한 것으로 문서화되어 있었다. 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 특정 부류는 도파민 수용체 작용제이다. 대표적인 화합물은 아포모르핀(apomorphine)이다. 아포모르핀 및 다른 도파민 작용제는 파킨슨병(이것으로 제한되지 않음)과 같은 도파민-반응성 장애의 치료에 유용하다.
파킨슨병을 위한 공통의 초기 치료는 레보도파를 이용한다. 그러나, 레보도파에 의한 치료는 레보도파(및 파킨슨병의 치료를 위한 기타 경구 투여된 약물)의 단기-작용 속성으로 인해 운동 합병증 및 "온-오프" 기간을 자주 유발시킨다. 피하 아포모르핀은 이들 "오프-기간"의 신속한 역전에 매우 효과적인 것으로 입증되었지만, 이 방법으로 전달된 아포모르핀은, 아포모르핀이 생체내 반감기가 매우 짧으므로 제한된 기간 동안에만 효과적이다.
아포모르핀의 경구 투여는, 주로 간 초회 통과 대사로 인해 경구 생체이용률이 1.7%에 불과하기 때문에 효과적이지 않다. 아포모르핀을 위한 협측 전달 제형이 개발되었지만, 이 제형은 빈번한 사용을 필요로 하여 구내염과 충치를 유발할 수 있다. 지질-기반 전구약물은 또한 생체내 약물 반감기를 개선하는 것으로 나타났지만, (예를 들어, 간 대사로 인해) 가수분해 프로파일을 크게 개선시키지 못하였다.
아포모르핀의 전달 기간은 마이크로니들 펌프 패치(유럽에서 Apo-Go 브랜드 하에 입수 가능)의 사용을 통해서 연장될 수 있다. 마이크로니들 펌프 패치의 사용은 패치의 매일 재위치화와 의료 전문가의 관여를 필요로 한다. 이 접근법은 분명히 기껏해야 불편하고 마이크로니들 패치의 사용으로 인해 불쾌할 가능성이 있다. 또한, 이 접근법은 사용자의 피부에 타는 듯한 느낌, 피부 결절 및 피부 감염을 유발할 수도 있다.
도파민-반응성 장애를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 질환 및 병태의 치료를 위한 (아포모르핀으로 예시되는 바와 같은) 카테콜 모이어티를 함유하는 화합물의 전달에 개선이 분명히 필요하다. 본 개시내용은 카테콜 모이어티의 페놀성 하이드록실 상에 적어도 하나의 블로킹기를 포함하는 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물, 지속적인 약동학, 증가된 생체이용률, 투여 용이성 및/또는 대상체에게 투여된 경우 부작용 감소를 제공하는 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 중합체 접합체를 제공함으로써 당업계에서의 문제에 대한 해결책을 제공한다.
도 1은 실시예 6(Apo-A; 역전된 삼각형), 실시예 7(Apo-B; 마름모꼴), 실시예 8(Apo-C; 백색 사각형), 실시예 9(Apo-F; 흑색 원), 실시예 12(Apo-D; 흑색 사각형), 실시예 13(Apo-E; 삼각형) 및 실시예 15(Apo-G; 백색 원)의 POZ-아포모르핀 접합체의 가수분해율을 도시한다. 계산된 t1/2 값은 또한 각각의 POZ-아포모르핀 접합체에 대해서 표시된다.
도 2는 암컷 원숭이에서 아포모르핀 HCl의 피하 주입과 POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B의 피하 주사 후의 유리 아포모르핀의 PK 프로파일을 도시한다.
도 3은 암컷 원숭이에서 아포모르핀 HCl의 피하 주입과 POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B의 피하 주사 후의 총 아포모르핀에 대한 PK 프로파일을 도시한다.
도 4a는 유리 아포모르핀의 (느린 주입에 의한) 단일 피하 투여 후 제5일 투여 시의 피부 반응의 묘사를 나타낸다(제1군, 동물 1502).
도 4b는 POZ-아포모르핀 A의 (주사에 의한) 단일 피하 투여 후 제5일 투여 시의 피부 반응의 묘사를 나타낸다(제2군, 동물 2502).
도 4c는 POZ-아포모르핀 B의 (주사에 의한) 단일 피하 투여 후 제5일 투여 시의 피부 반응의 묘사를 나타낸다 (제3군, 동물 3502).
도 5a는 (주사에 의한) 피하 투여를 통한 제3 투여량의 POZ-아포모르핀 A의 투여 후 제14일, 12시간에 피부 반응의 묘사를 나타낸다(제1군).
도 5b는 (주사에 의한) 피하 투여를 통한 제3 투여량의 POZ-아포모르핀 B의 투여 후 제14일, 12시간에 피부 반응의 묘사를 나타낸다(제2군).
도 5c는 (주사에 의한) 피하 투여를 통한 제3 투여량의 POZ-아포모르핀 G의 투여 후 제14일, 12시간에 피부 반응의 묘사를 나타낸다(제3군).
정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "활성" 또는 "활성화된"은, 특정 작용기와 함께 사용될 경우, 다른 분자 상에 친전자체 또는 친핵체와 용이하게 반응하는 반응성 작용기를 지칭한다. 이것은 반응하기 위하여 촉매 또는 비현실적인 반응 조건을 필요로 하는 기(즉, "비-반응성" 또는 "비활성" 기)와 대조적이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "결합", "연결", "연결된" 또는 "링키지"는, 본 명세서에 기재된 중합체 또는 화합물, 또는 이들의 성분에 관하여 사용될 경우, 화학 반응의 결과로서 통상 형성된 결합을 지칭하고 전형적으로 공유 결합이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "절단성 링키지", "절단성 링커", "가수분해성 링커", "가수분해성 작용성", "해제 가능 링커" 또는 "해제 가능 작용기"는 절단성 모이어티를 함유하는 화학적 링키지를 지칭한다. 용어 가수분해성 및 방출 가능한은 링커가 절단되는 임의의 특정 기전을 의미하지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "절단성 모이어티"는 본 개시내용의 접합체가 대상체에게 투여된 후에 대상체에서 생리학적 조건 하에 생체내에서 대상체에서 절단성인 기(예컨대, 절단성 링키지 내)를 지칭한다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 화학적 반응에 의해 절단된다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 절단은 에스터기 또는 환원의 가수분해, 예컨대, 제한 없이, 다이설파이드의 환원에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 천연적으로 존재하거나 대상체에 존재하도록 유도되는 물질에 의해 절단된다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 이러한 물질은 효소 또는 폴리펩타이드이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 효소 반응에 의해 절단된다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 전술한 것들의 조합에 의해 절단된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "비활성" 또는 "비-반응성"은, 특정 작용기와 함께 사용될 경우, 다른 분자 상의 친전자체 또는 친핵체와 용이하게 반응하지 않고 반응하기 위하여 촉매 또는 비현실적 반응 조건을 필요로 하지 않는 작용기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "제1 페놀성 하이드록실" 또는 "제1 하이드록실"는 직접 링키지 또는 연결기를 통해서 폴리옥사졸린 중합체를 비롯한 수용성 중합체에 연결된 카테콜 모이어티 상의 하이드록실기를 지칭한다. 용어 "제1 페놀성 하이드록실" 또는 "제1 하이드록실"은 화합물 상의 하이드록실기의 특정 개소를 지칭하거나 카테콜 모이어티의 특정 하이드록실기를 지칭하지 않는 것이 이해된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "제2 페놀성 하이드록실" 또는 "제2 하이드록실"은 제1 페놀성 하이드록실기에 인접한(즉, 오쏘에 있는) 카테콜 모이어티 상의 하이드록실기를 지칭한다. 용어 "제2 페놀성 하이드록실" 또는 "제2 하이드록실"은 화합물 상의 하이드록실기의 특정 개소를 지칭하거나 카테콜 모이어티의 특정 하이드록실기를 지칭하지 않는 것이 이해된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은, 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고, 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 사이클로알킬(지환식) 기, 알킬 치환 사이클로알킬기, 및 사이클로알킬 치환 알킬기를 비롯한 포화 지방족 기를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에 약 30개 이하의 탄소 원자(예컨대, 직쇄에 대해서 C1-C30, 분지쇄에 대해서 C3-C30), 대안적으로, 약 20개 이하, 또는 10개 이하를 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 용어 "알킬"은 C1-C10 직쇄 알킬기를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 용어 "알킬"은 C1-C6 직쇄 알킬기를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 용어 "알킬"은 C3-C12 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 용어 "알킬"은 C3-C8 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 바람직하게는 하나 이상이 S, O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 2 내지 14개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에터, 2차 및 3차 알킬 아민, 아마이드, 알킬 설파이드 등을 포함하고, 여기서 헤테로원자는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알켄일"은, 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고, 2 내지 30개의 탄소를 함유하고 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 비롯한 불포화 지방족 기를 지칭한다. 알켄일의 대표적인 예는 에텐일, 2-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 3-부텐일, 4-펜텐일, 5-헥센일, 2-헵텐일, 2-메틸-1-헵텐일 및 3-데센일을 포함한다. 알켄일기의 불포화 결합(들)은 모이어티에서 어느 곳에나 위치될 수 있고, 이중 결합(들)에 대해서 (Z) 또는 (E) 입체형태를 가질 수 있다. 알켄일기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알킨일"은, 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고, 2 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 비롯한 불포화 지방족 기를 지칭한다. 알킨일의 대표적인 예는 아세틸렌일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 3-부틴일, 2-펜틴일 및 1-부틴일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알킨일기는 선택적으로 치환될 수 있다.
어구 "치환 알킬", "치환 헤테로알킬", "치환 알켄일" 및 "치환 알킨일"은, 탄소(들) 또는 수소(들)에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자, 예컨대, 제한 없이, 할라이드 내 할로겐 원자, 예컨대, F, Cl, Br 및 I; 및 카보닐, 카복실, 하이드록실기, 알콕시기, 아릴옥시기, 헤테로사이클릴옥시기 및 에스터기와 같은 기 내 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 설파이드기, 설폰기, 설포닐기 및 설폭사이드기와 같은 기 내 황 원자; 아민, 아마이드, 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 다이아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 엔아민 이민, 옥심, 하이드라존, 헤테로사이클릴아민, (알킬)(헤테로사이클릴)-아민, (아릴)(헤테로사이클릴)아민, 다이헤테로사이클릴아민 및 나이트릴과 같은 기 내 질소 원자; 트라이알킬실릴기, 다이알킬아릴실릴기, 알킬다이아릴실릴기, 및 트라이아릴실릴기와 같은 기내 규소 원자; 및 각종 다른 기 내 다른 헤테로원자에 대한 결합으로 대체된, 위에서 기재된 바와 같은 알킬, 헤테로알킬, 알켄일 및 알킨일기를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 용어 "치환 알킬" 또는 "치환 헤테로알킬"은 -OH, -NH2, -NH-NH2, =O(OH), 치환 아릴 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 5개의 기로 치환된 C1-C14 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 헤테로알킬기를 지칭한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고 산소 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 부가된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭하되, 여기서 모이어티는 알킬기를 통해서 모 분자에 부가된다. 아릴알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다. "치환된 아르알킬"은 비치환 아릴기에 관하여 치환 아릴기가 갖는 비치환 아르알킬기에 관하여 동일한 의미를 갖는다. 그러나, 치환 아르알킬기는 또한 그 기의 알킬 부분의 탄소 또는 수소 결합이 비-탄소 또는 비-수소 원자에 대한 결합으로 대체된 기를 포함한다.
용어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은, 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭하되, 여기서 모이어티는 알킬기를 통한 모 분자 모이어티에 부가된다. 헤테로아릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "치환 헤테로아릴알킬"은 비치환 아릴기에 관하여 치환 아릴기가 갖는 비치환 헤테로아릴알킬기에 관하여 동일한 의미를 갖는다.
용어 "헤테로사이클릴알킬", 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고 비치환 또는 치환 알킬, 알켄일 또는 알킨일기의 수소 또는 탄소 결합이 헤테로사이클릴기에 대한 결합으로 대체된 비치환 또는 치환 알킬, 알켄일 또는 알킨일기를 지칭한다. 헤테로사이클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "치환 헤테로사이클릴알킬"은 비치환 아릴기에 관하여 치환 아릴기가 갖는 비치환 헤테로사이클릴알킬기에 관하여 동일한 의미를 갖는다. 그러나, 치환 헤테로사이클릴알킬기는 또한 헤테로사이클릴알킬기의 헤테로사이클릴기 내 헤테로원자, 예컨대, 제한 없이, 피페리딘일알킬기의 피페리딘 고리 내 질소 원자에 결합되는 기를 포함한다.
용어 "아릴", 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고 단환식, 이환식 및 다환식 방향족 탄화수소 기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 및 피렌을 포함하는 것을 지칭한다. 방향족 고리는 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 사이아노, 등과 같은 1개 이상의 치환체로 하나 이상의 고리 위치에 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 고리 중 적어도 하나가 방향족 탄화수소인 2개의 인접한 고리(고리는 "접합된 고리")에 공통이고, 예컨대, 다른 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는, 2개 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 용어 "아릴"는 페닐기를 지칭한다. 아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다. "치환 아릴"은, 방향족 탄소 중 하나가 비-탄소 또는 비-수소 원자, 예컨대, 제한 없이, 치환 알킬에 관하여 위에서 기재된 원자에 결합되고, 또한 아릴기의 1개 이상의 방향족 탄소가 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환 및/또는 비치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일기에 결합된 아릴기를 포함한다. 이것은 아릴기의 2개의 탄소 원자가 접합된 고리계를 정의하도록 알킬, 알켄일, 또는 알킨일기의 2개의 원자에 결합된 결합 배열(예컨대, 다이하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸)을 포함한다. 따라서, 어구 "치환 아릴"은 특히 톨릴 및 하이드록시페닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환식 기를 지칭하며, 여기서 이러한 고리는 선택적으로 치환 알킬기에 대해서 기재된 바와 같은 치환 또는 비치환 알킬기 또는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 사이클로알킬기는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸사이클로부틸 및 4-에틸사이클로헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고 고리 구조에 질소, 산소 또는 황과 가은 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 30개의 총 원자를 갖는 단환식, 이환식 및 다환식 방향족 기를 지칭한다. 예시적인 헤테로아릴기는 아자인돌릴, 벤조(b)티엔일, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 퓨란일, 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 인돌릴, 인돌린일 인다졸릴, 아이소인돌린일, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소퀴놀린일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 피롤로[2,3-d]피리미딘일, 피라졸로[3,4-d]피리미딘일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티엔일, 티오모르폴린일, 트라이아졸릴 또는 트로판일 등을 포함한다. "헤테로아릴"은 1개 이상의 치환체, 예컨대, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 사이아노 등으로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 고리 중 적어도 하나가 해당 고리 구조 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 기이고, 예컨대, 다른 환식 구조가 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 2개의 인접한 고리(이들 고리는 "접합된 고리"임)에 2개 이상의 탄소가 공통인 2개 이사의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 사용되든지 또는 치환체기의 일부로서 사용되든지간에, 당업계의 용어이고, 완전히 포화될 수 있거나 의심을 피하기 위하여 2개 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있는데, 불포화도는 방향족 고리계에서 초래되지 않고 질소, 산소 또는 황과 같은 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 15개의 원자를 갖는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 예시의 목적을 위하여, 하기는 헤테로환식 고리의 예이다: 아지리딘일, 아지린일, 옥시란일, 티이란일, 티이렌일, 다이옥시란일, 다이아지린일, 다이아제판일, 1,3-다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올란일, 1,3-다이티안일, 이미다졸리딘일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 아제틸, 옥세탄일, 옥세틸, 티에탄일, 티에틸, 다이아제티딘일, 다이옥세탄일, 다이옥세텐일, 다이티에탄일, 다이티에틸, 다이옥살란일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아진일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 아제핀, 아제티딘일, 모르폴린일, 옥사다이아졸린일, 옥사다이아졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥소피페리딘일, 옥소피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피롤린일, 피롤리딘일, 퀴투클리딘일, 티오모르폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 티아다이아졸린일, 티아다이아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 티오모르폴린일, 1,1-다이옥시도티오모르폴린일(티오모르폴린 설폰), 티오피란일 및 트라이티안일. 헤테로사이클릴기는 1개 이상의 치환체, 예컨대, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 사이아노 등으로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은, 질환 또는 병태의 증상, 양상 또는 특징을 예방, 제거 또는 저감시키기 위하여 작용 과정(본 명세서에 기재된 바와 같은 접합체를 투여하거나 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 접합체를 포함하는 약제학적 조성물)을 지칭한다. 이러한 치료하는은 절대적으로 유용할 필요는 없다. 일 실시형태에 있어서, 치료는 질환 또는 병태의 증상, 양상 또는 특징의 발생과 동시에 또는 후에 개시되는 작용 과정을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 치료는 질환 또는 병태의 증상, 양상 또는 특징의 발생 전에 개시되는 작용 과정을 포함한다.
용어 "치료를 필요로 하는"은 환자가 필요로 하거나 치료로부터 이익을 얻을 간병인에 의해 이루어진 판단을 지칭한다. 이러한 판단은 간병인의 전문 지식의 영역 내이고 본 개시내용의 방법 또는 화합물에 의해 치료 가능한 질환 또는 병태의 결과로서, 환자가 병에 걸리거나 병에 걸릴 것임을 알고 있는 것을 포함하는 각종 인자에 기초하여 이루어진다.
용어 "개체", "대상체", 또는 "환자"는, 임의의 동물, 예컨대, 포유류, 예컨대, 마우스 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 인간을 지칭한다. 용어는 수컷 또는 암컷 또는 둘 다를 특정할 수 있거나, 또는 수컷 또는 암컷을 배제한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 용어 "개체", "대상체" 또는 "환자"는 인간을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 병태의 임의의 증상, 양상 또는 특징에 대한 임의의 검출 가능한 양성 효과를 가질 수 있는 약제학적 조성물의 일부로서 또는 단독으로 접합체 또는 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 효과는 절대로 유익할 필요는 없다.
본 개시내용의 접합체 및/또는 조성물에 포함된 소정의 화합물은 특히 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 접합체 및/또는 조성물에 함유된 화합물은 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 개시내용은, 본 발명의 범위 내에 들어가는 바와 같은, 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 기타 혼합물을 포함하는 이러한 화합물을 모두 상정한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는, 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망될 경우, 이는 비대칭 합성에 의해, 또는 카이럴 보조제를 사용한 유도에 의해 제조될 수 있고, 여기서 얻어지는 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조기가 절단되어 순수한 목적하는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대, 아미노 또는 산성 작용기, 예컨대, 카복실을 함유할 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학-활성 산 또는 염기로 형성되고 나서, 이와 같이 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 잘 알려진 분별 결정 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분할되고, 후속적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
"치환" 또는 "와 치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환은 예컨대 재배열, 단편화, 분해, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의해 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정적인 화합물을 초래한다는 암시적 단서를 포함하는 것이 이해될 것이다.
하나의 기가 화합물의 일부로서 특정되는 경우, 그러한 기의 치환은 특정 결합을 수용하도록 조절될 수 있는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 알킬기가 2개의 다른 기에 연결되는 경우, 알킬기는 알킬렌기로서 간주된다.
용어 "치환된"은 또한 유기 화합물의 모든 가능한 치환체를 포함하는 것이 상정된다. 넓은 양상에 있어서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지 및 비분지된 치환체, 탄소환식 및 헤테로사이클릴, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 위에서 본 명세서에서 위에서 기재된 것들을 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위하여, 헤테로원자, 예컨대, 산소 또는 질소는, 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 예시적인 치환은, 하이드록시, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 사이아노 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명은 유기 화합물의 허용 가능한 치환체에 의해 임의의 방식으로 제한되도록 의도되지 않는다.
본 명세서에서의 다른 화학 용어는, 문헌[The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco](참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 예시된 바와 같이 당업계에서 통상 용법에 따라 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계에서 통상의 기술을 가진 자가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 염화수소산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 폼산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 말로산, 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, 나프탈렌-2-설폰산 및 기타 산을 포함하는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은, 염기 분자당 1개 초과의 무기 또는 유기산 분자, 예컨대, 접합체의 분자당 2개의 염산 분자를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 염은 염기의 분자당 1개 미만의 무기 또는 유기산 분자, 예컨대, 무기 또는 유기산 분자당 2개의 접합체 분자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "담체" 및 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는, 화합물과 함께 투여되거나 투여용으로 제헝화되는 희석제, 애주번트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체의 비제한적인 예는, 액체, 예컨대, 물, 식염수 및 오일; 고체, 예컨대, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탤크 케라틴, 콜로이드성 실리카, 유레아 등을 포함한다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제, 착향제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin](이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다.
도입
본 출원 이전의 특허는 절단성 모이어티(예를 들어, 에스터기)를 포함하는 연결기를 통해서 도파민 작용제에 연결된 폴리옥사졸린 중합체를 포함하는 접합체를 제공함으로써 대상체에게 도파민 작용제(로티고틴 및 로피니롤로예시됨)의 투여와 연관된 문제를 해소하였으며, 여기서 연결기의 구조는 폴리옥사졸린 중합체로부터 도파민 작용제의 생체내 조절된 방출을 제공한다. 동물 연구에서 그리고 인간 임상 시험에서, 로티고틴 가수분해의 약동학은 주마다 피하 주사에 적한 정지-상태 전달을 입증하였다.
추가의 조사에서, 이 접근법은 아포모르핀이 카테콜 모이어티의 2개의 페놀성 하이드록실기 중 하나에 절단성 모이어티로서 에스터 모이어티를 포함하는 연결기를 통해서 중합체에 연결된 도파민 작용제 아포모르핀이 취해지는 경우, 아포모르핀은 예상되었거나 목적했던 것보다 인간 혈장에서 훨씬 더 빠른 속도로 방출되었다. 또한, 연결기의 구조는 로티고틴 중합체 접합체에 대해서 보여지던 방출 속도에 비해서 바람직한 제어를 제공하는 것으로 제시되지 못하였다.
아포모르핀은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물이다. 아포모르핀의 10번 및 11번 위치에 존재하는 카테콜 모이어티의 2개의 인접하는 페놀성 하이드록실기 특성을 갖는 아포모르핀의 구조가 이하에 제공된다. 따라서, 아포모르핀(및 일반적으로 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물)은 제1 및 제2 페놀성 하이드록실기를 갖는다.
Figure pct00001
임의의 특정 이론에 의해 얽매이지 않고, 유리의 인접한 페놀성 하이드록실(중합체에 연결기를 통해서 연결되지 않은 하이드록실기)에 의한 이웃하는 기 관여가, 적어도 부분적으로, 연결기(이 경우에 에스터기)에서 절단성 모이어티의 신속한 절단을 유발하고, 연결기의 구조가 폴리옥사졸린 중합체로부터 아포모르핀의 방출 속도에 대해서 바람직한 제어를 제공하는데 실패하였다는 사실을 해명하는 것으로 여겨진다.
본 개시내용에 있어서, 도파민 작용제를 비롯한 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 투여를 위한 신규한 접근법이 제공된다. 구체적으로, 본 개시내용은 수용성 중합체를 포함하는 접합체 및 테콜 모이어티를 포함하는 화합물을 제공하고, 여기서 합물은 카테콜 모이어티의 제1 페놀성 하이드록실에 제1 절단성 모이어티를 포함하는 링키지(예를 들어, 중합체와 제1 하이드록실 또는 연결기 사이의 직접 링키지)를 통해서 중합체에 연결되고, 링키지 상의 제1 절단성 모이어티의 절단은, 적어도 부분적으로 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실 상의 블로킹기의 구조를 통해서 제어된다. 소정의 실시형태에 있어서, 링키지는 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티가 절단되는 경우 제1 페놀성 하이드록실기가 생성된다. 소정의 실시형태에 있어서, 블로킹기는 제2 절단성 모이어티가 절단되는 경우 제2 페놀성 하이드록실기가 생성되도록 제2 절단성 모이어티를 함유하한다. 블로킹기는 수용성 중합체에 직접 연결되지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 제2 절단성 모이어티가 절단되는 경우 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실에서 유리 하이드록실기가 생성된다. 일 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티가 절단되는 경우 카테콜 모이어티의 제1 페놀성 하이드록실에 유리 하이드록실기가 생성된다. 일 실시형태에 있어서, 제1 및 제2 절단성 모이어티가 절단되는 경우 카테콜 모이어티의 제1 페놀성 하이드록실 및 제2 페놀성 하이드록실의 둘 다에서 유리 하이드록실기가 생성된다. 일 실시형태에 있어서, 제1 및 제2 절단성 모이어티 중 적어도 하나는, 제1 및/또는 제2 절단성 모이어티가 절단되는 경우, 카테콜 모이어티의 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실에 유리 하이드록실기가 생성되도록, 위치되고/되거나 구조화된다. 일 실시형태에 있어서, 제1 및 제2 절단성 모이어티의 각각은, 제1 및 제2 절단성 모이어티가 절단되는 경우 카테콜 모이어티의 제1 및 제2 페놀성 하이드록실에 유리 하이드록실기가 생성되도록, 위치되고/되거나 구조화된다.
임의의 특정 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 블로킹기는 제2 페놀성 하이드록실에 의해 이웃하는 기 관여를 차단 또는 저해하고 링키지 내 제1 절단성 모이어티의 절단을 늦추는 것으로 여겨진다. 블로킹기의 구조는 제1 절단성 모이어티의 절단 및 중합체로부터의 화합물의 방출 역학에 비해서 제어를 제공하도록 변경될 수 있다.
기재된 접합체는 지속 약동학, 증가된 생체이용률 및/또는 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 투여 용이성을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 기재된 접합체는 (적합한 제형으로 투여된 비접합 화합물과 비교해서) 대상체에게 투여된 경우 감소된 부작용을 제공한다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 부작용은 투여 부위에서의 피부 반응이다.
수용성 중합체 접합체
본 개시내용은 수용성 중합체 및 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물로 이루어지거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들을 포함하는 중합체 접합체를 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 링키지는 직접 링키지이고, 화합물은 해당 화합물 상의 반응기(바람직하게는 제1 페놀성 하이드록실) 및 중합체 상의 반응기를 통해서 직접 링키지를 거쳐서 중합체 골격에 연결된다. 일 실시형태에 있어서, 직접 링키지는 대상체, 예컨대, 제한 없이, 인간의 신체에 생리학적 조건 하에 생체내에서, 대상체에게 중합체 접합체의 투여 후에 화합물이 중합체로부터 방출되도록 적어도 제1 절단성 모이어티를 함유한다. 직접 링키지는 화합물에 중합체를 연결하는 반응에서 제1 절단성 모이어티를 형성할 수 있다. 이러한 절단성 모이어티는 본 명세서에서 논의된다.
대안적인 실시형태에서, 링키지는 연결기를 거치고, 화합물은 화합물 상의 반응기(바람직하게는 제1 페놀성 하이드록실)에 연결기를 통해서 중합체에 연결된다. 일 실시형태에 있어서, 연결기는, 대상체, 예컨대, 제한 없이, 인간의 신체에 생리학적 조건 하에 생체내에서, 대상체에게 중합체 접합체의 투여 후에 화합물이 중합체로부터 방출되도록 적어도 제1 절단성 모이어티를 함유한다. 이러한 절단성 모이어티는 본 명세서에서 논의된다. 일 실시형태에 있어서, 연결기는, 제1 절단성 모이어티 이외에, 중합체 상의 반응기와 링키지를 형성할 수 있는 기와, 화합물 상의 반응기와 링키지를 형성할 수 있는 기를 함유한다.
본 명세서에 논의된 바와 같이, 링키지의 제1 절단성 모이어티의 절단은, 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실 상의 블로킹기의 구조를 통해서, 적어도 부분적으로 제어된다.
편리성 및 명확성을 위하여, 본 명세서는 제1 페놀성 하이드록실과 반응하는 직접 링키지 또는 연결기 및 제2 페놀성 하이드록실과 반응하는 블로킹기를 설명한다. 당업자라면 그 상황이 역전될 수도 있음을 이해할 것이다.
일반적인 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 중합체 접합체는 하기 일반 화학식 I로 표시될 수 있거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
Figure pct00002
식 중,
POL은 수용성 중합체이고;
n은 1 내지 1000이고 수용성 중합체를 포함하는 단량체 단위의 수를 나타내고;
b는 1 내지 50이되, 단 n은 항상 b 이상이고;
A는 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물이고, 카테콜 모이어티는 적어도 제1 및 제2 페놀성 하이드록실기를 포함하고, 여기서 상기 화합물은 제1 페놀성 하이드록실기를 통해서 중합체에 연결되고 제2 페놀성 하이드록실기는 블로킹기에 작동 가능하게 연결되고; 그리고
L은, 화합물 (A) 및 중합체(POL)를 연결하는, 제1 절단성 모이어티를 포함하는 링키지이다.
소정의 실시형태에 있어서, L은 제1 절단성 모이어티를 포함하는 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, L은 직접 링키지이되, 직접 링키지는 제1 절단성 모이어티를 포함한다(양상에 있어서, 직접 링키지는 화합물에 중합체를 연결하는 반응에서 제1 절단성 모이어티를 형성한다).
A에 대해 적합한 예시적인 화합물은 본 명세서에 기재되어 있다. 일 실시형태에 있어서, A는 화학식 III의 화합물이다. 일 실시형태에 있어서, A는 화학식 IV의 화합물이다. 일 실시형태에 있어서, A는 R19가 CH3인 화학식 IV의 화합물이다.
일 실시형태에 있어서, 제1 페놀성 하이드록실은 중합체 부분과 링키지를 형성함으로써 변형된다. 일 실시형태에 있어서, 제1 페놀성 하이드록실의 산소 원자는 중합체 부분과 링키지의 형성에 관여한다. 링키지의 형성은 제1 페놀성 하이드록실(예를 들어, 산소 원자)과 중합체 또는 연결기 상의 원자 또는 기 사이의 화학적 결합의 형성을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 제2 페놀성 하이드록실은 블로킹기와의 반응을 통해서 변형된다. 일 실시형태에 있어서, 제2 페놀성 하이드록실의 산소 원자는 블로킹기와 결합의 형성에 관여한다. 화학적 결합의 형성은 제1 페놀성 하이드록실(예를 들어, 산소 원자)과 블로킹기 상의 원자 또는 기 사이에 있을 수 있다. 전술한 실시형태의 각각에 있어서, 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실의 변형은 에스터 링키지의 형성을 초래할 수 있되, 여기서 에스터 링키지는 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실기의 산소 원자를 포함한다. 전술한 실시형태의 각각에 있어서, 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실의 변형은 에스터 링키지의 형성을 초래할 수 있되, 여기서 에스터 링키지는 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실기의 산소 원자를 포함하고 에스터 링키지는 제1 및/또는 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 제1 및 제2 절단성 모이어티는 동일하다. 따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터 링키지이고, 제2 절단성 모이어티는 에스터 링키지이고, 또는 제1 절단성 모이어티와 제2 절단성 모이어티는 둘 다 에스터 링키지이다.
개시된 중합체 접합체의 중합체 부분은 각종 형태 상에 취해질 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 중합체는 폴리(옥사졸린)(POZ), 폴리(5,6-다이하이드로-4h-1,3-옥사진), 덱스트란, 산화에 의해 변형된 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리(하이드록시프로필메타크릴레이트), 폴리글루탐산, 폴리락틱-폴리글루탐산 혼합물, 폴리시알산, 폴리카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈, 글리코사미노글리칸, 폴리글리세롤, 폴리(아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린), 또는 포스포릴콜린의 합성 형태를 가진 메타크릴레이트-기반 공-중합체; 전술한 것들의 조합이 또한 포함된다.
일 실시형태에 있어서, 중합체는 POZ 중합체이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 중합체는 PEG 중합체이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 중합체는 덱스트란 중합체이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 중합체는 산화에 의해 변형된 덱스트란 중합체이다.
수용성 중합체가 공-중합체인 일 실시형태에 있어서, 공-중합체는 제1 수용성 중합체의 하나 이상의 단량체 단위와 제2 중합체의 하나 이상의 단량체 단위(선택적으로 수용성 중합체일 수 있음)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 공-중합체는 블록 공-중합체 및 랜덤 공-중합체 둘 다를 포함한다. 특정 양상에 있어서, 공-중합체는 POZ 중합체 및 적어도 제2 중합체를 포함한다. 특정 양상에 있어서, 공-중합체는 POZ 중합체 및 적어도 제2 중합체를 포함하되, POZ 중합체 부분은 (총 중합체 성분에 관하여 중량 대 중량 기준으로) 중량체의 25%, 50%, 75%, 85%, 95%, 98%, 99%, 또는 99.5% 초과를 차지한다. 특정 양상에 있어서, 공-중합체는 POZ 중합체 및 적어도 제2 중합체를 포함하되, POZ 중합체는 (총 중합체 성분에 관하여 중량 대 중량 기준으로) 중량체의 25%, 50%, 75%, 85%, 95%, 98%, 99%, 또는 99.5% 초과를 차지하고, 추가의 중합체 중 적어도 하나는 수용성 중합체이다. 전술한 것들 중 임의의 것에 있어서, 추가의 수용성 중합체(들)는 위에서 기재된 임의의 수용성 중합체일 수 있다. 전술한 것들 중 임의의 것에 있어서, 추가의 중합체(들)는 PEG, 덱스트란, 및/또는 산화에 의해 변형된 덱스트란일 수 있다. 특정 양상에 있어서, 공-중합체는 POZ 중합체 및 적어도 제2 중합체를 포함하되, 여기서 POZ 중합체는 (중량 대 중량 기준으로) 중합체의 25%, 50%, 75%, 85%, 95%, 98%, 99%, 또는 99.5% 초과를 차지하고, 추가의 중합체(들)는 수용성 중합체가 아니다.
L은 중합체 상의 임의의 반응기 및 화합물 상의 반응기, 적합하게 화합물의 카테콜 모이어티 상의 제1 페놀성 하이드록실기와 링키지를 형성할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, L은 화합물과 중합체의 말단 단부 사이의 링키지이다. 일 실시형태에 있어서, L은 화합물과 중합체의 곁사슬기 사이의 링키지이다("펜던트(pendent)" 위치 또는 "펜던트"라고도 지칭됨). 또한, L은 중합체 및/또는 화합물 상에 원래 존재하는 기의 성분(들)을 포함할 수 있다.
L에 대한 적합한 파라미터는 본 명세서에 기재되어 있다. 특정 실시형태에 있어서, L은 제1 절단성 모이어티를 함유하는 연결기이다.
특정 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 중합체 접합체는 하기 일반 화학식 II로 표시될 수 있거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
Figure pct00003
식 중,
R은 개시기이고;
POZ는 폴리옥사졸린 중합체이고;
n은 1 내지 1000이고 폴리옥사졸린 중합체를 포함하는 단량체 단위의 수를 나타내며;
b는 1 내지 50이되, 단 n은 항상 b 이상이고;
A는 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물이고, 카테콜 모이어티는 적어도 제1 및 제2 페놀성 하이드록실기를 포함하되, 여기서 화합물은 제1 페놀성 하이드록실기를 통해서 중합체에 연결되고, 제2 페놀성 하이드록실기는 블로킹기에 선택적으로 연결되고; 그리고
L은, 화합물 (A)와 중합체(POL)를 연결하는, 제1 절단성 모이어티를 포함하는 링키지이다.
특정 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 POZ 접합체는 일반 화학식 IIA로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 여기서 화합물과 중합체 사이의 링키지는 "펜던트" 위치에 형성된다.
Figure pct00004
식 중,
R은 개시기이고;
POZ는 폴리옥사졸린 중합체이고;
n은 1 내지 1000이고 폴리옥사졸린 중합체를 포함하는 단량체 단위의 수를 나타내며;
b는 1 내지 50이되, 단 n은 항상 b 이상이고;
A는 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물이고, 카테콜 모이어티는 적어도 제1 및 제2 페놀성 하이드록실기를 포함하되, 여기서 화합물은 제1 페놀성 하이드록실기를 통해서 중합체에 연결되고, 제2 페놀성 하이드록실기는 블로킹기에 작동 가능하게 연결되고;
L은, 화합물 (A)와 중합체(POL)를 연결하는, 제1 절단성 모이어티를 포함하는 링키지이고; 그리고
T는 종결기이다.
또 다른 특정 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 POZ 접합체는 일반 화학식 IIB로 표시될 수 있거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 여기서 화합물과 중합체 간의 링키지는 "펜던트" 위치에 형성된다.
Figure pct00005
식 중:
R은 개시기이고;
A는 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물이고, 카테콜 모이어티는 적어도 제1 및 제2 페놀성 하이드록실기를 포함하되, 화합물은 제1 페놀성 하이드록실기를 통해서 중합체에 연결되고, 제2 페놀성 하이드록실기는 블로킹기에 작동 가능하게 연결되고;
L은, 화합물 (A)와 중합체(POL)를 연결하는, 제1 절단성 모이어티를 포함하는 링키지이고;
R1은 비-반응성 펜던트 모이어티이고 독립적으로 각각의 반복 단위에 대해서 선택되고;
X는 독립적으로 각각의 반복 단위에 대해서 -L-A로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 각각의 반복 단위에 대해서 -L-A, 비-반응성 펜던트 모이어티, 또는 활성 작용기를 함유하는 펜던트 모이어티로부터 선택되고;
a는 랜덤 공-중합체를 나타내는 ran 또는 블록 공-중합체를 나타내는 블록이고;
o1은 1 내지 50의 정수이고;
o2는 0 내지 49이되, 단 o1과 o2의 합계는 50 이하이고;
n은 1 내지 1000의 정수이고; 그리고
T는 종결기이다.
달리 특정되지 않는 한, 이하의 설명은 화학식 II, IIA 및 IIB의 접합체의 각각에 적용된다.
소정의 실시형태에 있어서, L은 제1 절단성 모이어티를 포함하는 연결기이다. 소정의 실시형태에 있어서, L은 직접 링키지이되, 직접 링키지는 제1 절단성 모이어티를 포함한다(양상에 있어서, 직접 링키지는 화합물에 중합체를 연결하는 반응에서 제1 절단성 모이어티를 형성한다).
A에 적합한 예시적인 화합물은 본 명세서에 기재되어 있다. 일 실시형태에 있어서, A는 화학식 III의 화합물이다. 일 실시형태에 있어서, A는 화학식 IV의 화합물이다. 일 실시형태에 있어서, A는 R19가 CH3인 화학식 IV의 화합물이다.
일 실시형태에 있어서, 제1 페놀성 하이드록실은 L과 결합을 형성함으로써 변형된다. 일 실시형태에 있어서, 제1 페놀성 하이드록실은 제1 페놀성 하이드록실기의 산소 원자와 L 사이에 결합의 형성을 통해서 변형된다. 일 실시형태에 있어서, 제2 페놀성 하이드록실은 블로킹기와 결합을 형성함으로써 변형된다. 일 실시형태에 있어서, 제2 페놀성 하이드록실은 제2 페놀성 하이드록실기의 산소 원자와 블로킹기 사이에 결합의 형성을 통해서 변형된다. 전술한 실시형태의 각각에 있어서, 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실의 변형은 에스터 링키지의 형성을 초래할 수 있고, 여기서 에스터 링키지는 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실기의 산소 원자를 포함한다. 전술한 실시형태의 각각에 있어서, 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실의 변형은 에스터 링키지의 형성을 초래할 수 있고, 여기서 에스터 링키지는 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실기의 산소 원자를 포함하고, 에스터 링키지는 제1 및/또는 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터 링키지이고, 제2 절단성 모이어티는 에스터 링키지이고, 또는 제1 절단성 모이어티와 제2 절단성 모이어티는 둘 다 각각 에스터 링키지이다.
예시적인 R기는, 수소, 알킬 및 치환 알킬을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에 있어서, R은 알킬기, 예컨대, C1 내지 C4 알킬기이다. 전술한 것의 구체적인 실시형태에 있어서, 개시기는 메틸기이다. 다른 실시형태에 있어서, 개시기는 H이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 개시기는 작용기를 결여하도록 선택된다. 추가의 예시적인 개시기는 미국 특허 제7,943,141호, 제8,088,884호, 제8,110,651호 및 제8,101,706호에 기재되어 있고, 이들의 각각은 이러한 교시를 위하여 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
L은 중합체 상의 임의의 반응기 및 화합물 상의 반응기, 적합하게 화합물의 카테콜 모이어티 상의 제1 페놀성 하이드록실기와 링키지를 형성할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, L은 화합물과 중합체의 말단 단부 사이의 링키지이다. 일 실시형태에 있어서, L은 화합물과 중합체의 곁사슬 기 간의 링키지이다("펜던트" 위치 또는 "펜던트"라고도 지칭됨). 또한, L은 중합체 및/또는 화합물 상에 원래 존재한 기의 성분(들)을 포함할 수 있다.
L에 대해 적합한 파라미터는 본 명세서에 기재되어 있다. 특정 실시형태에 있어서, L은 제1 절단성 모이어티를 함유하는 연결기이다.
특정 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 중합체 접합체는 일반 화학식 IIB로 표시될 수 있거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
화학식 IIA 및 IIB의 접합체의 일 실시형태에 있어서, T는 티오알킬 카복실산, 티오카복실산 에스터 또는 하이드록실이다. 화학식 IIA 및 IIB의 접합체의 일 실시형태에 있어서, T는 Z-B-Q이되, 여기서 Z는 S, O 또는 N이고; B는 선택적 연결기이고; 그리고 Q는 종결 친핵체 또는 종결 친핵체의 일부분이다. 화학식 IIA 및 IIB의 접합체의 소정의 실시형태에 있어서, Q는 비-반응성이고(즉, 작용기를 함유하지 않고); 다른 실시형태에 있어서, Q는 작용기를 함유한다.
예시적인 B기는 알킬렌기를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에 있어서, B는 -(CH2)1-16-이다. 소정의 실시형태에 있어서, B는 -(CH2)1-10-, -(CH2)1-8-, -(CH2)1-6-, -(CH2)1-4- 또는 -(CH2)2-이다. 화학식 IIA 및 IIB의 접합체의 특정 실시형태에 있어서, Z는 S이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 황기를 함유하는 폴리옥사졸린 접합체는 폴리옥사졸린 중합체의 단부에서의 양이온을 머캅타이드 시약, 예컨대, 제한 없이, 머캅토-에스터(예를 들어, -S-CH2CH2-CO2CH3 또는 -S-CH2CH2-CO2H), 아민(예를 들어, -S-CH2CH2-NH2) 또는 머캅토-보호된 아민(예를 들어, -S-CH2CH2-NH-tBoc)으로 종결시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 POZ 접합체는 (2차 아민을 제거하기 위하여) 이온교환 크로마토그래피에 의해 효율적인 대규모 정제를 제공할 뿐만 아니라, 다분산값(1.10 이하의 다분산값)의 제어를 허용하고 그리고 보다 고분자량의 POZ 중합체를 갖는 접합체를 제조하는 것을 제공한다. 화학식 IIA 및 IIB의 접합체의 다른 실시형태에 있어서, Z는 N이다. 화학식 IIA 및 IIB의 접합체의 추가의 실시형태에 있어서, Z는 O이다.
위에서 기술된 바와 같이, Q는 비-반응성일 수 있거나 또는 작용기를 함유할 수 있다. Q가 작용기를 함유하는 경우, 예시적인 작용기는, 알킨, 알켄, 아민, 옥시아민, 알데하이드, 케톤, 아세탈, 티올, 케탈, 말레이미드, 에스터, 카복실산, 활성화 카복실산(예컨대, 제한 없이, N-하이드록시석신이미딜(NHS) 및 1-벤조트라이아진 활성 에스터), 활성 카보네이트, 클로로폼에이트, 알코올, 아자이드, 비닐 설폰 또는 오쏘피리딜 다이설파이드(OPSS)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. Q가 작용기를 함유하는 경우, 작용기는 접합체에 존재하는 하나 이상 또는 모든 다른 작용기에 대해서 화학적으로 직교할 수 있다. Q가 비-반응성 기인 경우, 비치환 알킬 및 -C6H5를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 임의의 비-반응성 기가 사용될 수 있다.
화학식 IIA 내지 IIB의 접합체의 일 실시형태에 있어서, L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 S이고, B는 -(CH2)y-이고, Q는 -COOH이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 O이고, B는 -(CH2)y-이고, Q는 -COOH이다. 또 다른 구체적인 실시형태에 있어서 L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 N이고, B는 -(CH2)y-이고, Q는 -COOH이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터기일 수 있다. 전술한 것들 중 임의의 것에 있어서, y는 2이다.
화학식 IIA 내지 IIB의 접합체의 일 실시형태에 있어서, L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 S이고, B는 -(CH2)y-이고, Q는 -COOCH3이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 O이고, B는-(CH2)y-이고, Q는 -COOCH3이다. 또 다른 구체적인 실시형태에 있어서 L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 N이고, B는 -(CH2)y-이고, Q는 -COOCH3이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터기일 수 있다. 전술한 것들 중 임의의 것에 있어서, y는 2이다.
화학식 IIA 내지 IIB의 접합체일 실시형태에 있어서, L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 S이고, B는 -(CH2)y-이고, Q는 -NH2이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 O이고, B는-(CH2)y-이고 Q는 -NH2이다. 또 다른 구체적인 실시형태에 있어서 L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 N이고, B는 -(CH2)y-이고 Q는 -NH2이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터기일 수 있다. 전술한 것들 중 임의의 것에 있어서, y는 2이다.
화학식 IIA 내지 IIB의 접합체일 실시형태에 있어서, L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 S이고, B는 -(CH2)y-이고, Q는 NH-tBoc이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 O이고, B는-(CH2)y-이고 Q는 NH-tBoc이다 또 다른 구체적인 실시형태에 있어서 L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 N이고, B는 -(CH2)y-이고, Q는 -NH-tBoc이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터기일 수 있다. 전술한 것들 중 임의의 것에 있어서, y는 2이다.
화학식 IIA 내지 IIB의 접합체의 일 실시형태에 있어서, R1은 독립적으로 각각의 반복 단위에 대해서 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 헤테로사이클릴알킬기로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, R1은 비치환 알킬 또는 치환 알킬, 예컨대, C1-C4 비치환 알킬 또는 치환 알킬이다. 특정 실시형태에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 예시적인 R1기는 미국 특허 제7,943,141호, 제8,088,884호, 제8,110,651호 및 제8,101,706호에 기재되어 있고, 이들의 각각은 이러한 교시를 위하여 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
화학식 IIB의 접합체의 일 실시형태에 있어서, Y는 -L-A이다. Y가 -L-A인 경우, Y 상의 -L-A기는 X 상의 -L-A기와 동일할 수 있다. Y가 -L-A인 경우, Y 상의 -L-A기는 X 상의 -L-A기와 상이할 수 있다.
화학식 IIB의 접합체의 일 실시형태에 있어서, Y는 펜던트 모이어티이다. Y가 펜던트 모이어티인 경우, Y는 비-반응성 펜던트 모이어티 또는 활성 작용기를 함유하는 펜던트 모이어티일 수 있다. 일 실시형태에 있어서 Y가 펜던트 모이어티인 경우, Y는 독립적으로 각각의 반복 단위에 대해서 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 헤테로사이클릴알킬기로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, Y는 알킬 또는 치환 알킬이다. 특정 실시형태에 있어서, Y는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 실시형태에 있어서, Y는 활성 작용기를 포함하는 펜던트 모이어티이다. 적합한 반응성 작용기는, 알킨, 아민, 옥시아민, 알데하이드, 케톤, 아세탈, 케탈, 말레이미드, 에스터, 카복실산, 활성화 카복실산(예컨대, 제한 없이, N-하이드록시석신이미딜(NHS) 및 1-벤조트라이아진일 활성 에스터), 활성 카보네이트, 클로로폼에이트, 알코올, 아자이드, 비닐 설폰, 및 오쏘피리딜 다이설파이드(OPSS)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 소정의 실시형태에 있어서, Y의 활성 작용기는 접합체 상의 하나 이상 또는 모든 다른 작용기에 대해서 화학적으로 직교(chemically orthogonal)한다. 소정의 실시형태에 있어서, Y의 활성 작용기는 접합체 상의 하나 이상 또는 모든 다른 작용기에 대해서 화학적으로 직교한다. 일 실시형태에 있어서, Y는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 헤테로사이클릴알킬기이다.
화학식 II 내지 IIB의 접합체의 일 실시형태에 있어서, L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유한다. 일 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터기이다. 일 실시형태에 있어서, 에스터기는 제1 페놀성 하이드록실의 O 원자를 혼입한다.
화학식 IIB의 접합체의 일 실시형태에 있어서, o1은 1 내지 20 이하이고, o2는 0이다. 일 실시형태에 있어서, o1은 1 내지 20 이하이고, o2는 1 내지 30이다. 일 실시형태에 있어서, o1은 1 내지 20 이하이고, o2는 1 내지 30이고, Y의 적어도 일부분은 작용기를 포함하는 펜던트 모이어티이다. 일 실시형태에 있어서, o1은 1 내지 10 이하이고, o2는 1 내지 30이고, Y의 적어도 일부분은 -L-A이되, 여기서 X 및 Y의 -L-A는 서로 동일하다. 일 실시형태에 있어서, o1은 1 내지 10 이하이고, o2는 1 내지 30이고, Y의 적어도 일부분은 -L-A이되, 여기서 X 및 Y의 -L-A는 서로 상이하다.
화학식 IIA 내지 IIB의 접합체의 특정 실시형태에 있어서, T는 Z-B-Q이다.
화학식 IIA 내지 IIB의 접합체의 일 실시형태에 있어서, L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 S이고, B는 -CH2CH2-이고, Q는 -COOH이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 O이고, B는 -CH2CH2-이고, Q는 -COOH이다. 또 다른 구체적인 실시형태에 있어서 L은 연결기이고 제1 절단성 모이어티를 함유하며, Z는 N이고, B는 -CH2CH2-이고, Q는 -COOH이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터기일 수 있다.
중합체가 폴리옥사졸린 중합체인 전술한 실시형태에 있어서, 각종 폴리옥사졸린 중합체는 본 개시내용의 접합체에서 사용될 수 있다. 폴리옥사졸린 중합체는 작용기의 단일 유형 또는 부류를 함유할 수 있거나 또는 작용기의 하나 초과의 유형 또는 부류를 함유할 수 있다. 폴리옥사졸린 중합체는 선형 폴리옥사졸린 중합체, 분지형 폴리옥사졸린 중합체, 또는 다중-가지 폴리옥사졸린 중합체이되, 여기서 전술한 것 중 임의의 것은, 펜던트기를 함유할 수 있다. 각종 대표적인 폴리옥사졸린 중합체는 본 명세서에 기재되어 있다. POZ 중합체는 리빙 양이온 중합에 의해 또는 당업계 공지된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 POZ 중합체는 미국 특허 제7,943,141호, 제8,088,884호, 제8,110,651호 및 제8,101,706호에 기재되어 있고, 이들의 각각은 이러한 교시를 위하여 참조에 의해 본 명세서에 편입된다. 일 실시형태에 있어서, POZ 중합체는 리빙 양이온 중합에 의해 형성된다.
중합체가 폴리옥사졸린 중합체인 전술한 실시형태에 있어서, n은 1 내지 500이다. 일 실시형태에 있어서, n은 1 내지 250이다. 일 실시형태에 있어서, n은 1 내지 100이다. 일 실시형태에 있어서, n은 1 to 50이다. 일 실시형태에 있어서, n은 25 초과 250 미만이다. 일 실시형태에 있어서, n은 25 초과 150 미만이다.
중합체가 폴리옥사졸린 중합체인 전술한 실시형태에 있어서, 폴리옥사졸린 중합체 부분(A 및 L을 배제)은 2 kDa 내지 100 kDa의 분자량을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 폴리옥사졸린 중합체 부분(A 및 L을 배제)은 10 kDa 내지 30 kDa의 분자량을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 폴리옥사졸린 중합체 부분(A 및 L을 배제)은 15 kDa 내지 25 kDa의 분자량을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 폴리옥사졸린 중합체 부분(A 및 L을 배제)은 20 kDa의 분자량을 갖는다. 본 명세서에서, 분자량이 중합체, 특히 폴리옥사졸린 중합체에 대해서 제공되는 경우, 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 분자량은 수평균 분자량이다.
화학식 I, II 및 IIA의 접합체의 전술한 실시형태에 있어서, b는 1 내지 40이다. 일 실시형태에 있어서, b는 1 내지 30이다. 일 실시형태에 있어서, b는 1 내지 20이다. 일 실시형태에 있어서, b는 1 내지 15이다. 일 실시형태에 있어서, b는 1 내지 10이다. 일 실시형태에 있어서, b는 5 이상 15 이하이다. 일 실시형태에 있어서, b는 10이다.
화학식 I 및 II 내지 IIB의 접합체의 전술한 실시형태 중 어느 것인가에 있어서, L은 중합체 상의 임의의 반응기 및 화합물 상의 임의의 반응기(바람직하게는 제1 페놀성 하이드록실)와 링키지를 형성할 수 있다. 전술한 실시형태 중 임의의 것에 있어서, L은 화합물과 중합체의 말단 단부 사이의 링키지이다. 전술한 실시형태 중 임의의 것에 있어서, L은 화합물과 중합체의 곁사슬기 사이의 링키지이다(본 명세서에서 "펜던트" 위치 또는 "펜던트"로 지칭됨). 전술한 실시형태 중 임의의 것에 있어서, L은 중합체 및/또는 화합물 상에 원래 존재하던 기의 성분을 포함할 수 있다. L에 적합한 파라미터는 본 명세서에 기재되어 있다. 전술한 실시형태 중 임의의 것에 있어서, L은 제1 절단성 모이어티를 함유하는 연결기이다.
화학식 I 및 II 내지 IIB의 접합체의 전술한 실시형태 중 어느 것인가에 있어서, 링키지의 형태에 관계없이(직접이든 또는 연결기를 통해서든지), 링키지는 제1 절단성 모이어티의 절단을 통해서 대상체에게 접합체의 투여 후에 화합물이 중합체로부터 방출되게 하는 절단성 링키지이다. 접합체로부터 화합물의 제1 절단성 모이어티(방출 역학)의 절단(제2 페놀성 하이드록실 상의 블로킹기의 구조에 의해 적어도 부분적으로 제어됨)은 제어될 수 있는 화합물의 전달을 제공한다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제1 절단성 모이어티의 절단은 제1 페놀성 하이드록실에서 유리 페놀성 하이드록실기의 생성을 초래한다.
화학식 I 및 II 내지 IIB의 접합체의 전술한 실시형태 중 어느 것인가에 있어서, 중합체로부터 화합물의 제1 절단성 모이어티의 절단(방출 역학)은, 제2 페놀성 하이드록실 상의 블로킹기의 구조에 의해 적어도 부분적으로 제어된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체로부터 화합물의 제1 절단성 모이어티의 절단(방출 역학)은, 적어도 부분적으로, 제2 페놀성 하이드록실 상의 블로킹기의 구조 및 연결기의 구조에 의해 제어된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 블로킹기는 제1 절단성 모이어티와 동일 또는 상이할 수 있는 제2 절단성 모이어티를 포함한다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제1 및 제2 절단성 모이어티는 동일하다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제1 및 제2 절단성 모이어티는 상이하다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제1 및 제2 절단성 모이어티 중 적어도 하나는 에스터 링키지이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 제1 및 제2 절단성 모이어티는 둘 다 에스터 링키지이다.
화학식 I 및 II 내지 IIB의 접합체의 전술한 실시형태 중 어느 것인가에 있어서, 접합체는 12시간 내지 24시간; 24시간 내지 48시간; 24시간 내지 72시간; 24시간 내지 96시간; 24시간 내지 120시간; 24시간 내지 144시간; 또는 24시간 내지 168시간의 일정 시간 기간에 걸쳐서 대상체에게 치료적 유효량의 화합물을 전달한다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 전달은 제어 가능한 전달 또는 지속 제어 가능한 전달이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 최고치 및 최저치를 결여하는 약동학적/방출 프로파일로 전달된다.
화학식 I 및 II 내지 IIB의 접합체의 전술한 실시형태 중 어느 것인가에 있어서, 접합체는 1주 이상의 기간에 걸쳐서 대상체에게 치료적 유효량의 화합물의 전달을 제공한다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 접합체는 1 내지 2주; 또는 1 내지 4주의 기간에 걸쳐서 대상체에게 치료적 유효량의 화합물의 전달을 제공한다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 전달은 제어 가능한 전달 또는 지속 제어 가능한 전달이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 최고치 및 최저치를 결여하는 약동학적/방출 프로파일로 전달된다.
화학식 I 및 II 내지 IIB의 접합체에 대해서 위에서 기재된 실시형태에 있어서, 구체적인 연결기가 이하에 기재된다. 명확을 기하기 위하여 본 명세서에 기재된 임의의 연결기가 위에서 기재된 일반 화학식에 사용될 수 있다.
L
위에서 기재된 실시형태에 있어서, L은 제1 절단성 모이어티를 형성하거나 함유하는 연결기 또는 제1 절단성 모이어티를 형성하거나 함유하는 직접 링키지이다. L이 제1 절단성 모이어티를 형성하는 실시형태에 있어서, 중합체 또는 화합물 상의 기와 L의 상호작용은 제1 절단성 모이어티를 형성한다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 제1 페놀성 하이드록실 상의 산소 원자와 L 간의 반응은 제1 절단성 모이어티를 형성한다. 그와 같이, L은 화합물과 중합체 간의 절단성 링키지이다. 즉, 제1 절단성 모이어티는 대상체에게 본 개시내용의 중합체 접합체의 투여 후 대상체에서 생체내에서 절단될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 화학적 반응에 의해 절단된다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 절단은 에스터기 또는 환원의 가수분해, 예컨대, 제한 없이, 다이설파이드의 환원에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 천연적으로 존재하거나 대상체에 존재하도록 유도되는 물질에 의해 절단된다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 이러한 물질은 효소 또는 폴리펩타이드이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 효소 반응에 의해 절단된다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 전술한 것들의 조합에 의해 절단된다. L은 중합체의 부분들 및/또는 화합물의 부분들을 함유할 수 있고, 그러한 부분들은 반응되어 본 명세서에 논의된 바와 같은 중합체 및/또는 화합물에 연결기 또는 직접 링키지를 형성한다.
예시적인 제1 절단성 모이어티는, 에스터 링키지, 카복실레이트 에스터 링키지(-C(O)-O-), 카보네이트 에스터 링키지(-O-C(O)-O-), 카바메이트 링키지(-O-C(O)-NH-), 아마이드 링키지(-C(O)-NH-), 및 다이설파이드 링키지(S-S)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않고; 다른 절단성 모이어티는 본 명세서에 논의되어 있다. 특정 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터 링키지이다. 또 다른 특정 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 카복실레이트 에스터 링키지이다. 이하의 설명에 있어서, 중합체는 예시의 목적을 위하여 폴리옥사졸린 중합체인 것으로 가정된다. 그러나, 이하의 반응은 다른 중합체 유형에 동등하게 적용 가능하다.
일 실시형태에 있어서, 연결기는 R3 또는 R4기 중 하나에 제1 절단성 모이어티를 함유하는 이-치환된 트라이아졸이다. 일 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 R4기에 존재한다. 구체적인 실시형태에 있어서, 이-치환된 트라이아졸은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00006
.
다른 실시형태에 있어서, 이-치환된 트라이아졸은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00007
.
전술한 구조의 각각에 있어서:
R3은 중합체 사슬에 트라이아졸 모이어티를 연결하는 링커이다. R3은 중합체 사슬 상의 작용기에 의해 부분적으로 정의될 수 있고; 즉, R3은 중합체 사슬 상의 작용기의 부분을 함유할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)-R5-이되, R5는 존재하지 않거나 또는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 헤테로사이클릴알킬기이다. 일 실시형태에 있어서, R5는 존재하지 않거나 또는 1 내지 10개의 탄소의 길이를 갖는 치환 또는 비치환 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R5는 존재하지 않거나 또는 1 내지 10개의 탄소 길이를 갖는 비치환 직쇄 알킬이다.
R4는 화합물에 트라이아졸 모이어티를 연결하는 링커이고, 여기서 R4와 화합물 간의 링키지는 화합물의 카테콜 모이어티 상의 제1 페놀성 하이드록실 사이에 존재한다. R4는 화합물 상의 작용기에 의해 부분적으로 정의될 수 있고; 즉, R4는 화합물 상의 기/작용기의 부분, 예컨대, 제1 페놀성 하이드록실기의 O 원자를 함유할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R4는 -R6-R7-R8-이되, R6은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬 또는 올리고(에틸렌 옥사이드)(예를 들어, -(CH2CH2O)e-, 여기서 e는 1 내지 10 또는 1 내지 4임)이고, R7은 제1 절단성 모이어티를 함유하는 기 또는 제1 절단성 모이어티의 일부이고, R8은 존재하지 않거나 또는 O이다. 소정의 실시형태에 있어서, R7과 R8은 조합되어 제1 절단성 모이어티를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, R7은 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, R7은 -Ra-C(O)-Rb-, -Ra-O-C(O)-Rb-, -Ra-C(O)-O-Rb, -Ra-C(O)-NH-환식-O-C(O)-Rb-(여기서 환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타냄), -Ra-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-Rb-, -Ra-O-C(O)-NR10-Rb-, -Ra-CH(OH)-O-Rb-, -Ra-S-S-Rb-, -Ra-O-P(O)(OR10)-O-Rb-, 또는 -Ra-C(O)-NR10-Rb-(여기서 R10은 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 치환 또는 비치환 알킬임)이다. 다른 실시형태에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 존재하지 않거나 또는 C1-C16 치환 또는 비치환 알킬이다.
전술한 것의 일 실시형태에 있어서, R6은 직쇄 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬 또는 분지된 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬이고, R7은 -Ra-C(O)-Rb-이고, R8은 -O-이다. 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, R6은 직쇄 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬 또는 분지된 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬이고, R7은 -Ra-C(O)-O-Rb-이고, R8은 존재하지 않는다.
전술한 것의 일 실시형태에 있어서, R6은 직쇄 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 또는 분지된 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬이고, R7은 -Ra-C(O)-Rb-이고, R8은 -O-이다. 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, R6은 직쇄 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 또는 분지된 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬이고, R7은 -Ra-C(O)-O-Rb-이고, R8은 존재하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)-(CH2)3이고, R4는 -(CH2)d-C(O)-O-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-CH2-C(O)-O-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-O- 또는 -CH2(CH3)-C(O)-O-이되, 여기서 d는 1 내지 10의 정수이다.
특정 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)-(CH2)3이고 R4는 -(CH2)d-C(O)-, -CH2-C(O)-, -CH2-CH2-C(O)-, -CH2-CH2-CH2-C(O)- 또는 -CH2(CH3)-C(O)-이되, 여기서 d 는 1 내지 10의 정수이다.
전술한 것의 각각에 있어서, 제1 절단성 모이어티는, 자연적으로 존재하거나 또는 대상체에서 생체내 생리학적 조건 하에 대상체에 존재하도록 유도되는 물질에 의해, 또는 전술한 것들의 조합에 의해 절단되는, 대상체에서 생체내 생리학적 조건하에 화학적으로 절단될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 물질은 효소 또는 폴리펩타이드이고, 절단은 효소적 절단이다.
카테콜 모이어티를 포함하는 화합물
일반 화학식 I, II, IIA 및 IIB에 대해서 위에서 기재된 실시형태에 있어서, 구체적인 화합물 (A)는 이하에 기재된 바와 같다. 명확을 기하기 위하여, 본 명세서에 기재된 임의의 화합물 (A)는 위에서 기재된 일반 화학식에서 사용될 수 있다.
카테콜 모이어티를 포함하는 화합물은 질환 또는 병태의 진단 또는 치료에 유용한 당업계에 공지된 임의의 화합물일 수 있다. 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물은, 아드레날린 작용제, 항바이러스성, 항염증성, 구토성, 강심성, 항천식성, 효소 저해, 항생성, 항신생물성, 항콜린성, 진경성, 기관지확장제, 항고혈압성, 도파민 수용체 작용제, 항산화제, 살정제, 및 살충제 활성을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 광범위한 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물은 진단제 또는 치료제일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물은 하기 화학식 III로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00008
식 중,
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알콕시, NO2, 비치환 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 아릴, 치환 아릴, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 서로 인접한 R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는, 이들이 부착되는 탄소와 합쳐져서, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고;
R15 또는 R16 중 하나는 L이고; 그리고
R15 또는 R16 중 다른 한쪽은 블로킹기이다.
소정의 실시형태에 있어서, "치환 알킬" 또는 "치환 헤테로알킬"은 -OH, -NH2, -NH-NH2, =O(OH), 치환 아릴 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 5개의 기로 치환된 C1-C14 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 헤테로알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 논의된 바와 같이, 일 실시형태에 있어서, (R15 또는 R16로 표시되는) 제1 페놀성 하이드록실은 L과 링키지를 형성함으로써 변형된다. 일 실시형태에 있어서, 제1 페놀성 하이드록실의 산소 원자는 L과 링키지의 형성에 관여한다. 링키지의 형성은 제1 페놀성 하이드록실(예를 들어, 산소 원자)과 중합체 또는 연결기 상의 원자 또는 기 사이에 화학적 결합의 형성을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, (R15 또는 R16로 표시되는) 제2 페놀성 하이드록실은 블로킹기와 결합을 형성함으로써 변형된다. 일 실시형태에 있어서, 제2 페놀성 하이드록실의 산소 원자는 블로킹기와 결합의 형성에 관여한다. 화학적 결합의 형성은 제1 페놀성 하이드록실(예를 들어, 산소 원자)와 블로킹기 상의 원자 또는 기 사이에서 일 수 있다. 전술한 실시형태의 각각에 있어서, 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실의 변형은 에스터 링키지의 형성을 초래할 수 있고, 여기서 에스터 링키지는 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실기의 산소 원자를 포함한다. 전술한 실시형태의 각각에 있어서, 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실의 변형은 에스터 링키지의 형성을 초래할 수 있고, 여기서 에스터 링키지는 제1 및/또는 제2 페놀성 하이드록실기의 산소 원자를 포함하고 에스터 링키지는 제1 및/또는 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 제1 및 제2 절단성 모이어티는 동일하다. 따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터 링키지이고, 제2 절단성 모이어티는 에스터 링키지이고, 또는 제1 절단성 모이어티와 제2 절단성 모이어티는 둘 다 각각 에스터 링키지이다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 제2 절단성 모이어티를 함유하거나 또는 제2 페놀성 하이드록실과 결합을 형성(즉, 변형)할 때 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 제2 페놀성 하이드록실과 결합을 형성할 때 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 화학적 반응에 의해 절단된다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 절단은 에스터기의 가수분해 또는 환원, 예컨대, 제한 없이, 다이설파이드의 환원에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 천여적으로 존재하거나 대상체에서 존재하도록 유도되는 물질에 의해 절단된다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 이러한 물질은 효소 또는 폴리펩타이드이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 효소 반응에 의해 절단된다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 전술한 것들의 조합에 의해 절단된다.
예시적인 제2 절단성 모이어티는, 에스터 링키지, 카복실레이트 에스터 링키지(-C(O)-O-), 카보네이트 에스터 링키지(-O-C(O)-O-), 카바메이트 링키지(-O-C(O)-NH-), 아마이드 링키지(-C(O)-NH-), 및 다이설파이드 링키지(S-S)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않고; 다른 절단성 모이어티가 본 명세서에서 논의된다. 특정 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터 링키지이다. 또 다른 특정 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 카복실레이트 에스터 링키지이다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 -R17-R18이되, 여기서 R17은 -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-(여기서 환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타냄), -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)- 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-(여기서 R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬임) 및 R18은 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이다.
일 실시형태에 있어서, R17은 제2 페놀성 하이드록실기의 산소 원자와 결합을 형성하고, R17과 이에 연결되는 O는 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 제2 절단성 모이어티는 -C(O)-O이다.
일 실시형태에 있어서, R18은 치환 또는 비치환 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R18은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R18은 치환 또는 비치환 C1-C6 직쇄 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R18은치환 또는 비치환 C1-C6 분지쇄 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R18은 치환 또는 비치환 아르알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R18은 치환 또는 비치환 아릴이다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-O-화합물을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-C(O)-O-화합물을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)0-6-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-O-화합물을 갖는다. 전술한 것에 있어서, 밑줄 그은 부분은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 일부분을 나타내고 블로킹기의 부분을 고려하지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)2-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-CH2-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)2-CH-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)3-C-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조
Figure pct00009
을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조
Figure pct00010
을 갖는다. 전술한 것에 있어서, 밑줄 그은 부분은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 일부분을 나타내고 블로킹기의 부분을 고려하지 않는다.
따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 수용성-중합체 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 화학식 I, II, IIA 및 IIB의 접합체를 제공한다. 소정의 바람직한 양상에 있어서, 수용성 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이다. 이러한 접합체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 예컨대, 제한 없이, 도파민-반응성 장애, 예컨대, 제한 없이, 파킨슨병을 치료, 제한 없이, 파킨슨병을 치료하는데 유용하다.
일 실시형태에 있어서, 화합물은 Yang 등(Molecules, 2007, 12, 878-884(특히, 도 1 및 표 S1을 포함))에 기재된 화합물이다. 일 실시형태에 있어서, 화합물은 아포모르핀, 도파민, 노르에피네프린, 레보도파, 레보노르데프린, 아이소프로테레놀, 에피네프린, 노르데프린(nordefrin), (r)-(+)-페놀도팜, 페놀도팜(fenoldopam), 아이소에타린(isoproterenol), 카비도파, 도부타민, 톨카폰 및 엔타카폰이다. 일 실시형태에 있어서, 화합물은 도파민 반응성 병태, 예컨대, 제한 없이, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 Yang 등(특히, 도 1 및 표 S1)에 기재된 화합물이다. 일 실시형태에 있어서, 화합물은 아포모르핀, 아르부타민, 카비도파, 도부타민, 도파민, 엔타카폰, 에피네프린, 페놀도팜, 아이소에타린, 아이소프로테레놀, 레보포다(levopoda), 레보노르데프린, 마사프로콜, 메틸도파, 메틸도페이트, 노르에피네프린, 프로토킬롤, 톨카폰, 또는 (r)-(+)-페놀도팜이다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 아포모르핀, 페놀도팜, 엔타카폰, 톨카폰, chf-1303, 도파만틴, 도파민, 드록시포다(droxipoda), 에티레보도파, 엑시폰 또는 레보도파이다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 아포모르핀, 페놀도팜, 엔타카폰, 톨카폰 또는 레보도파이다. 예시적인 화합물의 전술한 일람에서, 카테콜 모이어티의 제1 페놀성 하이드록실이 R15 또는 R16 중 하나에 의해 변형되고 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실이 R15 및 R16 중 다른 하나에 의해 변형되는 것이 이해된다. 예로써, 하기 구조를 갖는 엔타카폰 화합물이 고려된다:
Figure pct00011
. 엔타카폰이 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 (A)인 경우, 접합체는, 엔타카폰의 특정 형태가 접합체의 중합체 부분과 반응하기 전에 단리되지 않는 한
Figure pct00012
및
Figure pct00013
둘 다를 포함하는 것으로 이해된다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 도파민-반응성 장애를 치료하는데 사용된다. 대표적인 도파민-반응성 장애는 본 명세서에 기재되어 있고, 파킨슨병을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 파킨슨병은 흑질 반상체(substantia nigra pars compacta)에서 도파민성 뉴런의 손실로 인한 중추신경 장애이다. 뇌에서의 이들 뉴런의 손실은 정상 협조 및 운동에 필수적인 신경전달물질인 도파민의 결핍을 초래한다. 선조 도파민성 뉴런은 랜덤하지만, 안정적인 수준의 도파민으로 인해 연속적인 형식으로 발화되어, 정확하게 협조된 운동을 허용한다. 파킨슨병 환자에서, 시냅스전 뉴런은 퇴행된다. 증상을 제어하기 위한 시도에서 도파민 제제(예를 들어, 도파민 작용제)의 투여는 시냅스후 뉴런의 (예를 들어 선도 도파민 수용체의 박동식 자극에 의해 초래되는) 불연속 자극을 초래하고, 질환이 진행됨에 따라서 악화될 수 있는 운동 변동을 촉진시킨다(운동장애). 파킨슨병에서 도파민 결핍의 초기 증상은 미진, 경직, 운동완만 및 보행 문제를 포함한다. 인지 및 거동 문제뿐만 아니라 치매는 파킨슨병의 말기에 일어난다.
현재 파킨슨병에 대한 치료법은 없지만, 이 질환의 증상은 도파민성 긴장을 유지하는 것을 목표로 하는 다양한 약물로 치료된다. 파킨슨병의 치료에 현재 사용된느 약물은 include 레보도파, 도파민 작용제, 아데노신 A2A 길항제, 항콜린제, 모노아민 산화효소-B 저해제 및 카테콜-O-메틸 전이효소 저해제 및 기타 약물을 포함한다. 제한된 생체이용률, 생체내 짧은 반감기 및 높은 초회 통과율 및/또는 말초 대사를 비롯한, 이러한 약물과 연관된 문제가 있다. 이들 약물의 짧은 반감기는 매일 여러 번의 빈번한 투약을 필요로 하므로, 선조 도파민 수용체의 박동식 자극을 초래하여, 실제로 CNS에서 도파민성 뉴런의 소멸을 가속화시킬 수 있다.
아포모르핀은 카테콜기를 포함하는 화합물이다. 아포모르핀의 R-거울상이성질체는 D2에 대해서 높은 활성도를 갖는 D1 및 D2 도파민 수용체 둘 다의 작용제이다. D2, D3 및 D4 수용체로 이루어진 D2 서브패밀리의 구성원은 저해성 G 단백질-결합 수용체이다. D4 수용체는 특히 신호전달 경로에서 중요한 표적이고, 몇 가지 신경 장애의 병인과 연루된다. 아포모르핀은 흑질 선조 경로, 변연계, 시상하부 및 뇌하수체에서 도파민 수용체를 활성화시킴으로써 운동 기능을 향상시킨다. 이것은 또한 보조 운동 영역 및 등측 전두엽 피질로의 혈류를 증가시킨다(이의 자극은 L-DOPA의 지연 운동장애 효과를 저감시키는 것으로 확인되었다). 파킨슨병에 걸린 대상체는 또한 신경 퇴행 부위에 과도한 철분을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다: 아포모르핀의 R- 및 S-거울상이성질체는 둘 다 강력한 철 킬레이터 및 라디칼 제거제이다. 아포모르핀은 또한 뇌에서의 도파민의 분해를 감소시킬 뿐만 아니라 이의 합성을 저해한다.
아포모르핀은 전형적으로 피하 주사를 통해서 환자에게 전달된다. 피하 주사에 의해 아포모르핀을 투여하는 공통의 부작용은 주사 부위에서 피하 결절 및 주사 부위에서 작열감의 전개이다. 아포모르핀이 하루당 적어도 1회 상이한 주사 부위에 전달되므로, 환자는 자주 신체 상의 다수의 개소에 피하 결절을 발달시킨다. 이들 피하 결절은 열린 상처(open wound) 또는 상처(sore)로 발전될 수 있어, 감염되어 추가의 치료를 필요로 할 수도 있다. 수술이 또한 소정의 경우에 요구될 수도 있다. 그 결과, 환자는 아포모르핀 투여의 부작용을 치료하기 위하여 추가적인 치료를 빈번하게 필요로 한다. 피하 결절의 존재는 고통스럽고, 이용 가능한 주입 부위를 제한하고, 시간 경과에 따른 약물 흡수를 간섭한다. 본 발명의 접합체의 사용을 통해서, 피하 결절의 발달을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는, 아포모르핀 투여의 부작용이 제거 또는 저감된다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 IV으로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00014
식 중,
R15 및 R16은 화학식 III의 화합물에 대해서 기재된 것과 같고; 그리고
R19는 H, 비치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 벤질, 치환 벤질, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 니코티닐 또는 1-아릴테트라졸릴이다. 일 실시형태에 있어서, R19는 1 내지 5개의 탄소 길이를 갖는 직쇄 치환 또는 비치환 알킬기이다. 일 실시형태에 있어서, R19는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-CH3 및
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R19는 CH3이다. R19가 CH3이고 R15 및 R16이 둘 다 H인 경우, 화합물은 아포모르핀이다(브랜드명 Apokyn, Ixense, Spontane 및 Uprima 하에 판매됨).
따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 수용성-중합체 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 화학식 I, II, IIA 및 IIB의 접합체를 제공한다. 소정의 바람직한 양상에 있어서, 수용성 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이다. 이러한 접합체는 도파민-반응성 장애, 예컨대, 제한 없이, 파킨슨병을 치료하는데 유용하다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 수용성-중합체 및 R19가 CH3인 화학식 IV의 화합물을 포함하는 화학식 I, II, IIA 또는 IIB의 화합물의 접합체를 제공한다. 소정의 바람직한 양상에 있어서, 수용성 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이다. 이러한 접합체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 예컨대, 제한 없이, 도파민-반응성 장애, 예컨대, 제한 없이, 파킨슨병을 치료하는데 유용하다.
대표적인 중합체 접합체
하기는 본 개시내용에 따른 대표적인 중합체 접합체이다.
Figure pct00016
및 실시예의 접합체. 전술한 것들 중 임의의 것에 있어서, o2는 0일 수 있고, o1의 중합체 소단위는 화합물의 거울상이성질체 형태의 혼합물을 함유할 수 있다.
전술한 실시형태에 있어서, R, R1, R6, R16 및 R19에 대한 기 중 어느 것인가가 사용될 수 있다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 변수는 이하에 제시된 바와 같이 선택된다.
R은 수소, 비치환 및 치환 알킬, C1 내지 C4 비치환 알킬, 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1은 각각의 반복 단위에 대해서 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬, 비치환 또는 치환 헤테로사이클릴알킬기, 비치환 C1 내지 C4 알킬, 및 치환 C1 내지 C4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R6은 치환 또는 비치환 알킬, 직쇄 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 분지된 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, -(CH2)d-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2(CH3)-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 d는 1 내지 10의 정수이다.
T는 티오알킬 카복실산, 티오카복실산 에스터 또는 하이드록실이다.
Z는 S, O 또는 N이다.
B는 선택적 연결기이다.
Q는 종결 친핵체 또는 친핵체의 종결 부분이다.
Z, B 및 Q의 소정의 바람직한 조합은 다음과 같다: Z는 S이고, B는 -(CH2)y-이고, Q는 -NH-tBoc, -COOH, -COOCH3 또는 -NH2이고, 여기서 y는 1 내지 4이다.
소정의 실시형태에 있어서, R16은 CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-C(O)-을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)0-6-C(O)-을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-을 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, R16은 (CH3)-C(O)-, CH3-(CH2)2-C(O)-, CH3-CH2-C(O)-, (CH3)2-CH-C(O)-, (CH3)3-C-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)- 및
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R19는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-CH3 및
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, R은 C1 내지 C4 비치환 알킬 또는 H이고, R1은 미치환된 C1 내지 C4 알킬이고, R6은 (CH2)d-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2(CH3)-이되, 여기서 d는 1 내지 10의 정수이고, Z는 S이고, B는 -(CH2)2-이고, Q는 -NH-tBoc, -COOH, -COOCH3 또는 -NH2이고, R16은 (CH3)-C(O)-, CH3-(CH2)2-C(O)-, CH3-CH2-C(O)-, (CH3)2-CH-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)- 및
Figure pct00019
이고, R19는 -H, -CH3, -CH2-CH3이다.
추가의 화합물
본 개시내용은 기재된 중합체 접합체의 제조에 유용한 각종 화합물(즉, 중간체)을 제공한다. 이러한 화합물은 또한 이들 자체 상에(즉, 중합체 접합체의 성분으로서 수용성 중합체에 연결되는 일 없이) 활성제로서 사용될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 V의 중간체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00020
식 중,
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알콕시, NO2, 비치환 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 아릴, 치환 아릴, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 서로 인접한 R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는, 이들이 부착되는 탄소와 합쳐져서, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고; 그리고
R20 및 R21 중 한쪽은 H 또는 블로킹기이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 H, 활성 작용기를 포함하는 기, 또는 블로킹기이되, 단 R20 및 R21 둘 다는 각각 H가 아니다.
소정의 실시형태에 있어서, "치환 알킬" 또는 "치환 헤테로알킬"은 -OH, -NH2, -NH-NH2, =O(OH), 치환 아릴 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 5개의 기로 치환된 C1-C14 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 헤테로알킬기를 지칭한다.
일 실시형태에 있어서, R20 및 R21 중 한쪽은 블로킹기이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 활성 작용기를 포함하는 기이다. 일 실시형태에 있어서, R20 및 R21 중 한쪽은 H이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 활성 작용기를 포함하는 기이다. 일 실시형태에 있어서, R20 및 R21 중 한쪽은 H이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 블로킹기이다. 일 실시형태에 있어서, R20 및 R21의 각각은 블로킹기이다.
R20 및 R21 중 한쪽이 블로킹기이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 활성 작용기를 포함하는 기인 경우, 화합물은 개시된 중합체 접합체의 제조에 중간체로서 적합하게 사용된다.
R20 및 R21 중 한쪽이 블로킹기이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 H인 경우 또는 R20 및 R21 둘 다가 각각 블로킹기인 경우, 화합물은 본 명세서에 개시된 치료 방법에서 활성제로서 적합하게 사용된다. 임의의 특정 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 제1 또는 제2 페놀성 하이드록실기(즉, R20 및/또는 R21) 중 하나 또는 둘 다 상에 블로킹기를 갖는 화합물의 투여가 (제1 및 제2 페놀성 하이드록실기 둘 다 상에 유리 하이드록실기를 가진 화합물에 비해서) 더 적은 피부 자극을 내는 화합물을 초래하는 것으로 여겨진다.
R20 및 R21이 둘 다 블로킹기인 실시형태에 있어서, R20 및 R21 상의 블로킹기는 동일 또는 상이할 수 있다. R20 및 R21이 둘 다 블로킹기인 실시형태에 있어서, R20 및 R21 상의 블로킹기는 동일한 절단성 모이어티 또는 상이한 절단성 모이어티를 함유할 수 있다. R20 및 R21이 둘 다 블로킹기인 실시형태에 있어서, R20 및 R21 상의 블로킹기는 동일한 절단성 모이어티일 수 있고, 이는 에스터 링키지일 수 있다.
예시적인 절단성 모이어티는, 에스터 링키지, 카복실레이트 에스터 링키지(-C(O)-O-), 카보네이트 에스터 링키지(-O-C(O)-O-), 카바메이트 링키지(-O-C(O)-NH-), 아마이드 링키지(-C(O)-NH-) 및 다이설파이드 링키지(S-S)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않고; 기타 절단성 모이어티는 본 명세서에서 논의된다. 특정 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터 링키지이다. 또 다른 특정 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 카복실레이트 에스터 링키지이다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 제2 절단성 모이어티를 함유하거나 또는 블로킹기가 R20 및/또는 R21 중 O 원자와 결합을 형성할 경우 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 R20 및/또는 R21 중 O 원자와 결합을 형성할 경우 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 화학적 반응에 의해 절단된다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 절단은 에스터기 또는 환원의 가수분해, 예컨대, 제한 없이, 다이설파이드의 환원에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 천연적으로 존재하거나 대상체에 존재하도록 유도되는 물질에 의해 절단된다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 이러한 물질은 효소 또는 폴리펩타이드이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 효소 반응에 의해 절단된다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 전술한 것들의 조합에 의해 절단된다.
일 실시형태에 있어서, R20 및/또는 R21의 블로킹기는 -R22-R23-이되, R22는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-(여기서 환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타냄), -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-(여기서 R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬임)이고, R23은 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이다.
일 실시형태에 있어서, R22는 R20 및/또는 R21 중의 산소 원자와 결합을 형성하고, R22와 이에 연결되는 O는 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 -C(O)-O이다.
일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 C1-C6 직쇄 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 C1-C6 분지쇄 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 아르알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 아릴이다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-O-화합물을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-C(O)-O-화합물을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)0-6-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-O-화합물을 갖는다. 전술한 것에 있어서, 밑줄 그은 부분은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 일부분을 나타내고 블로킹기의 부분을 고려하지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)2-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-CH2-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)2-CH-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)3-C-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조
Figure pct00021
를 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조
Figure pct00022
를 갖는다. 전술한 것에 있어서, 밑줄 그은 부분은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 일부분을 나타내고 블로킹기의 부분을 고려하지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 활성 작용기를 포함하는 기는 R24-R25-R26이되, 여기서 R24는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-(여기서 환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타냄), -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)- 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-(여기서 R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬임)이고, R25는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이고, R26은, 중합체의 펜던트 위치에 기를 포함하는, 중합체 상의 기로 링키지를 형성할 수 있는 활성 작용기 또는 활성 작용기를 포함하는 모이어티이다. 일 실시형태에 있어서, R26은 알킨, 아민, 옥시아민, 알데하이드, 케톤, 아세탈, 케탈, 말레이미드, 에스터, 카복실산, 활성화 카복실산(예컨대, 제한 없이, N-하이드록시석신이미딜(NHS) 및 1-벤조트라이아진일 활성 에스터), 활성 카보네이트, 클로로폼에이트, 알코올, 아자이드, 비닐 설폰, 및 오쏘피리딜 다이설파이드(OPSS)이다. 일 실시형태에 있어서, R26은 아자이드기(N3) 또는 알킨기이다. 일 실시형태에 있어서, R24는 제1 페놀성 하이드록실기의 산소 원자와 결합을 형성하고, R24와 이에 연결되는 O는 제1 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 -C(O)-O이다.
일 실시형태에 있어서, R25는 치환 또는 비치환 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R25는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R25는 치환 또는 비치환 C1-C6 직쇄 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R25는 치환 또는 비치환 C1-C6 분지쇄 알킬이다.
일 실시형태에 있어서, R26은 N3이다. R26이 N3인 경우, 화학식 V의 화합물은 구리(I) 촉매화 아자이드-아세틸렌 클릭 화학을 통해서 알킨기(예컨대, 제한 없이 아세틸렌)를 포함하는 중합체에 연결될 수 있다. 이러한 반응에서, 화학식 V의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 아자이드기에 연결되고 구리(I) 촉매화된 클릭 반응은 중합체 상의 알킨기로 수행된다. 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, 알킨기는 중합체 상의 펜던트 위치에 있다. 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 알킨기는 폴리옥사졸린 중합체 상의 펜던트 위치 내에 있다.
일 실시형태에 있어서, R26은 알킨이다. R26이 알킨(예컨대, 제한 없이 아세틸렌)인 경우, 화학식 V의 화합물은 구리(I) 촉매화 아자이드-아세틸렌 클릭 화학을 통해서 N3기를 포함하는 중합체에 연결될 수 있다. 이러한 반응에서, 화학식 V의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킨기에 연결되고 구리(I) 촉매화 클릭 반응은 중합체 상의 아자이드기로 수행된다. 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, 아자이드기는 중합체 상의 펜던트 위치에 있다. 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 아자이드기는 폴리옥사졸린 중합체 상의 펜던트 위치에 있다.
일 실시형태에 있어서, 활성 작용기를 포함하는 기는 구조 N3-(CH2)1-6-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 활성 작용기를 포함하는 기는 구조 C=C-(CH2)1-6-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 활성 작용기를 포함하는 기는 구조 N3-(CH2)3-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 활성 작용기를 포함하는 기는 구조 C=C-(CH2)3-C(O)-O-화합물을 갖는다. 전술한 것에 있어서, 밑줄 그은 부분은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 일부를 나타내고, 활성 작용기를 포함하는 기의 일부로 간주되지 않는다.
일 실시형태에 있어서, R20 및 R21 중 한쪽은 블로킹기이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 H이다. 다른 실시형태에 있어서, R20 및 R21의 각각은 블로킹기이고 R20 및 R21 상의 블로킹기는 동일하다. 다른 실시형태에 있어서, R20 및 R21의 각각은 블로킹기이고 R20 및 R21 상의 블로킹기는 상이하다. R20 및 R21이 둘 다 블로킹기인 실시형태에 있어서, R20 및 R21 상의 블로킹기는 동일한 절단성 모이어티를 함유한다. R20 및 R21이 둘 다 블로킹기인 실시형태에 있어서, R20 및 R21 상의 블로킹기는 상이한 절단성 모이어티를 함유한다. R20 및 R21이 둘 다 블로킹기인 실시형태에 있어서, R20 및 R21 상의 블로킹기는 절단성 모이어티로서 에스터 링키지를 함유한다. R20 및 R21 중 하나 또는 둘 다가 블로킹기인 이들 실시형태는, (즉, 위에서 기재된 바와 같은 중합체 접합체의 성분이 아닌) 수용성 중합체에 연결되는 일 없이 본 명세서에 기재된 치료 방법에서 활성제로서 사용될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 VI의 중간체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00023
식 중,
R19는 H, 비치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 벤질, 치환 벤질, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 니코티닐 또는 1-아릴테트라졸릴이고; 그리고
R20 및 R21 중 한쪽은 H 또는 블로킹기이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 H, 활성 작용기를 포함하는 기, 또는 블로킹기이되, 단 R20 및 R21은 둘 다 각각 H가 아니다.
일 실시형태에 있어서, R19는 1 내지 5개의 탄소 길이를 갖는 직쇄 치환 또는 비치환 알킬기이다. 일 실시형태에 있어서, R19는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-CH3 및
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, R19는 CH3이다.
일 실시형태에 있어서, R20 및 R21 중 한쪽은 블로킹기이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 활성 작용기를 포함하는 기이다. 일 실시형태에 있어서, R20 및 R21 중 한쪽은 H이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 활성 작용기를 포함하는 기이다. 일 실시형태에 있어서, R20 및 R21 중 한쪽은 H이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 블로킹기이다. 일 실시형태에 있어서, R20 및 R21의 각각은 블로킹기이다.
R20 및 R21이 둘 다 블로킹기인 실시형태에 있어서, R20 및 R21 상의 블로킹기는 동일 또는 상이할 수 있다. R20 및 R21이 둘 다 블로킹기인 실시형태에 있어서, R20 및 R21 상의 블로킹기는 동일한 절단성 모이어티 또는 상이한 절단성 모이어티를 함유할 수 있다. R20 및 R21이 둘 다 블로킹기인 실시형태에 있어서, R20 및 R21 상의 블로킹기는 동일한 절단성 모이어티를 함유하고, 이는 에스터 링키지일 수 있다.
예시적인 절단성 모이어티는, 에스터 링키지, 카복실레이트 에스터 링키지(-C(O)-O-), 카보네이트 에스터 링키지(-O-C(O)-O-), 카바메이트 링키지(-O-C(O)-NH-), 아마이드 링키지(-C(O)-NH-) 및 다이설파이드 링키지(S-S)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않고; 기타 절단성 모이어티는 본 명세서에서 논의된다. 특정 실시형태에 있어서, 제1 절단성 모이어티는 에스터 링키지이다. 또 다른 특정 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 카복실레이트 에스터 링키지이다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 제2 절단성 모이어티를 함유하거나 또는 블로킹기가 R20 및/또는 R21 중 O 원자와 결합을 형성할 경우 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 R20 및/또는 R21 중 O 원자와 결합을 형성할 경우 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 화학적 반응에 의해 절단된다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 절단은 에스터기 또는 환원의 가수분해, 예컨대, 제한 없이, 다이설파이드의 환원에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 천연적으로 존재하거나 대상체에 존재하도록 유도되는 물질에 의해 절단된다. 본 실시형태의 하나의 양상에 있어서, 이러한 물질은 효소 또는 폴리펩타이드이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 효소 반응에 의해 절단된다. 일 실시형태에 있어서, 절단성 모이어티는 전술한 것들의 조합에 의해 절단된다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 -R22-R23-이되, 여기서 R22는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-(여기서 환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타냄), -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-(여기서 R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬임)이고, R23은 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이다.
일 실시형태에 있어서, R22는 제2 페놀성 하이드록실기의 산소 원자와 결합을 형성하고, R22와 이에 연결되는 O는 제2 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 제2 절단성 모이어티는 -C(O)-O이다.
일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 C1-C6 직쇄 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 C1-C6 분지쇄 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 아르알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R23은 치환 또는 비치환 아릴이다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-O-화합물을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-C(O)-O-화합물을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)0-6-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-O-화합물을 갖는다. 전술한 것에 있어서, 밑줄 그은 부분은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 일부분을 나타내고 블로킹기의 부분을 고려하지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-(CH2)2-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-CH2-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)2-CH-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)3-C-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조
Figure pct00025
을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조
Figure pct00026
을 갖는다. 전술한 것에 있어서, 밑줄 그은 부분은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 일부를 나타낸다. 전술한 것에 있어서, 밑줄 그은 부분은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 일부분을 나타내고 블로킹기의 부분을 고려하지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 활성 작용기를 포함하는 기는 R24-R25-R26이되, 여기서 R24는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-(여기서 환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타냄), -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-(여기서 R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬임)이고, R25는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이며, R26은 중합체의 펜던트 위치에 기를 포함하는, 중합체 상의 기와 링키지를 형성할 수 있는 반응기를 포함하는 모이어티이다. 일 실시형태에 있어서, R26은 알킨, 아민, 옥시아민, 알데하이드, 케톤, 아세탈, 케탈, 말레이미드, 에스터, 카복실산, 활성화 카복실산(예컨대, 제한 없이, N-하이드록시석신이미딜(NHS) 및 1-벤조트라이아진일 활성 에스터), 활성 카보네이트, 클로로폼에이트, 알코올, 아자이드, 비닐 설폰, 및 오쏘피리딜 다이설파이드(OPSS)이다. 일 실시형태에 있어서, R26은 아자이드기(N3) 또는 알킨기이다. 일 실시형태에 있어서, R24는 제1 페놀성 하이드록실기의 산소 원자와 결합을 형성하고, R24와 이에 연결되는 O는 제1 절단성 모이어티를 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 제2 절단성 모이어티는 -C(O)-O이다.
일 실시형태에 있어서, R25는 치환 또는 비치환 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R25는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R25는 치환 또는 비치환 C1-C6 직쇄 알킬이다. 일 실시형태에 있어서, R25는 치환 또는 비치환 C1-C6 분지쇄 알킬이다.
일 실시형태에 있어서, R26은 N3이다. R26이 N3인 경우, 화학식 V의 화합물은 구리(I) 촉매화 아자이드-아세틸렌 클릭 화학을 통해서 알킨기(예컨대, 제한 없이 아세틸렌)를 포함하는 중합체에 연결될 수 있다. 이러한 반응에서, 화학식 V의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 아자이드기에 연결되고 구리(I) 촉매화된 클릭 반응은 중합체 상의 알킨기로 수행된다. 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, 알킨기는 중합체 상의 펜던트 위치에 있다. 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 알킨기는 폴리옥사졸린 중합체 상의 펜던트 위치 내에 있다.
일 실시형태에 있어서, R26은 알킨이다. R26이 알킨(예컨대, 제한 없이 아세틸렌)인 경우, 화학식 V의 화합물은 구리(I) 촉매화 아자이드-아세틸렌 클릭 화학을 통해서 N3 기를 포함하는 중합체에 연결될 수 있다. 이러한 반응에서, 화학식 V의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킨기에 연결되고, 구리(I) 촉매화된 클릭 반응은 중합체 상의 아자이드기로 수행된다. 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, 아자이드기는 중합체 상의 펜던트 위치에 있다. 전술한 것의 일 실시형태에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 아자이드기는 폴리옥사졸린 중합체 상의 펜던트 위치에 있다.
일 실시형태에 있어서, 활성 작용기를 포함하는 기는 구조 N3-(CH2)1-6-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 C=C-(CH2)1-6-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 활성 작용기를 포함하는 기는 구조 N3-(CH2)3-C(O)-O-화합물을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 블로킹기는 구조 C=C-(CH2)3-C(O)-O-화합물을 갖는다. 전술한 것에 있어서, 밑줄 그은 부분은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 일부를 나타내고, 활성 작용기를 포함하는 기의 일부로 간주되지 않는다.
중간체로서 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 소정의 바람직한 화합물은 이하에 제공된다.
Figure pct00027
Figure pct00028
및 이들 예의 화합물.
본 개시내용에 따른 전술한 바람직한 화합물에 있어서, R19, R23 및 R25는 본 명세서에 기재된 바와 같을 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R19는 -H, CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3 및
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R23은 (존재하는 경우) 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이고, R25는 (존재하는 경우) -(CH2)1-6- 또는 -(CH2)3-이다.
일 실시형태에 있어서, R19는 -H, CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3 및
Figure pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R23은 (존재하는 경우) (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-(여기서, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0임), (CH3)y-(CHx)-C(O)-(여기서, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0임), CH3-(CH2)0-6-C(O)- 또는 CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-이고, R25는 (존재하는 경우) -(CH2)1-6- 또는 -(CH2)3-이다.
일 실시형태에 있어서, R19는 -H, CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3 및
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R23은 (존재하는 경우) CH3-, CH3-(CH2)2-, CH3-CH2-, (CH3)2-CH-, (CH3)3-C- 또는
Figure pct00032
이고, R25는 (존재하는 경우) -(CH2)1-6- 또는 -(CH2)3-이다.
전술한 것들 중 임의의 것에 있어서, R19는 CH3이다.
활성제로서 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 소정의 바람직한 화합물은 이하에 제공된다.
Figure pct00033
및
Figure pct00034
본 개시내용에 따른 전술한 바람직한 화합물에 있어서, R19 및 R23은 본 명세서에 기재된 바와 같을 수 있다. 임의의 특정 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 제1 또는 제2 페놀성 하이드록실기 중 적어도 하나 상에 블로킹기를 갖는 화합물의 투여가 (제1 및 제2 페놀성 하이드록실기 둘 다 상에 유리 하이드록실기를 갖는 화합물에 비해서) 더 적은 피부 자극을 내는 화합물을 초래하는 것으로 여겨진다.
일 실시형태에 있어서, R19는 -H, CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3 및
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택되고 R23은 (또는 2개의 R23기가 존재할 경우 하기로부터 독립적으로 선택된다) 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이다.
일 실시형태에 있어서, R19는 -H, CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3 및
Figure pct00036
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R23은 (또는 2개의 R23기가 존재할 경우 하기로부터 독립적으로 선택된다) (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-(여기서 y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0임), (CH3)y-(CHx)-C(O)-(여기서, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0임), CH3-(CH2)0-6-C(O)- 또는 CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-이다.
일 실시형태에 있어서, R19는 -H, CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3 및
Figure pct00037
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R23은 (또는 2개의 R23기가 존재할 경우 하기로부터 독립적으로 선택된다) CH3-, CH3-(CH2)2-, CH3-CH2-, (CH3)2-CH-, (CH3)3-C- 또는
Figure pct00038
이다.
전술한 것들 중 임의의 것에 있어서, R19는 CH3이다.
치료 방법
본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 치료 방법에서 활성제로서 사용하기 위한 화학식 I, II, IIA 및 IIB의 중합체 접합체를 제공한다. 이러한 접합체는 제1 절단성 링키지를 통해서 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물에 연결된 중합체 부분을 포함하고, 여기서 절단성 링키지는 중합체와 카테콜 모이어티의 제1 페놀성 하이드록실기 사이에 형성되고, 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실기는 블로킹기에 연결되고, 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물의 절단(즉, 방출 속도)은, 적어도 부분적으로, 블로킹기의 구조 및/또는 설계를 통해서 제어된다. 본 개시내용은 또한 중합체 접합체로부터의 화합물의 방출이 제어될 수 있는 것을 더 나타낸다. 일 양상에 있어서, 화합물은 종래 기술의 치료에서 보여지는 바와 같이 최고치와 최저치를 결여하는 약동학적/방출 프로파일로 전달된다. 일 양상에 있어서, 중합체 접합체로부터 화합물의 거의 정지 상태 방출이 일정 시간 기간(예를 들어, 12시간 내지 168시간)에 걸쳐서 달성된다.
일 실시형태에 있어서, 접합체는 12시간 내지 24시간; 24시간 내지 48시간; 24시간 내지 72시간; 24시간 내지 96시간; 24시간 내지 120시간; 24시간 내지 144시간; 또는 24시간 내지 168시간의 일정 시간 기간에 걸쳐서 대상체에게 치료적 유효량의 화합물의 전달을 제공한다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 전달은 제어 가능한 전달 또는 지속 제어 가능한 전달이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 최고치와 최저치를 결여하는 약동학적/방출 프로파일로 전달된다.
일 실시형태에 있어서, 접합체는 1주 이상의 기간에 걸쳐서 대상체에게 치료적 유효량의 화합물의 전달을 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 접합체는 1 내지 2주; 1 내지 3주; 또는 1 내지 4주의 일정 시간 기간에 걸쳐서 대상체에게 치료적 유효량의 화합물의 전달을 제공한다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 전달은 제어 가능한 전달 또는 지속 제어 가능한 전달이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 최고치와 최저치를 결여하는 약동학적/방출 프로파일로 전달된다.
일 실시형태에 있어서, 전달은 이러한 시간 기간에 걸쳐서 치료적 유효량의 화합물을 제공하는 방출 프로파일을 제공한다. 그 결과, 본 개시내용의 중합체 접합체는 화합물 및/또는 블로킹기의 적절한 선택을 통해 인간 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 개시내용의 중합체 접합체는 대상체에게 치료적 유효량의 화합물을 달성하기 위하여 당업계에 비해서 덜 빈번한 투여를 허용한다. 일 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 중합체 접합체는 하루 1회, 하루 걸러 1회, 주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 월 1회 또는 임의의 목적하는 간격에서 투여된다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 치료 방법에서 활성제로서 사용하기 위한 화학식 V 또는 VI의 화합물을 제공한다. 화학식 V 또는 IV의 화합물 상의 1개 또는 2개의 유리 하이드록시기의 발생은, 적어도 부분적으로, 제1 및/또는 제2 하이드록실기 상의 블로킹기의 구조를 통해서 제어된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 접합체 및 화합물을 사용하는 각종 치료 방법을 제공한다. 본 개시내용은 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 일정량의 본 개시내용의 중합체 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 질환 또는 병태는 중합체 접합체의 일부인 화합물에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 화합물이 도파민 작용제인 경우, 치료될 질환 또는 병태는 말초 또는 중추신경계에서의 도파민 부족과 관련된 질환 또는 병태일 수 있다. 또 다른 예에서, 화합물이 도파민 작용제인 경우, 치료될 질환 또는 병태는 저도파민 병태, 뇌하수체 종양(프로락틴종), 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 조현병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 저도파민 병태, SSRI-유도 성기능장애, 우울증, 비만 및 제II형 당뇨병일 수 있다. 치료될 수 있는 기타 질환 및 병태는 Rubi 등(Endocrinology, 151(12), 5570-5581, 2010, 이 문헌은 이러한 교시를 위하여 참조에 의해 편입됨)에 기재되어 있다.
카테콜 모이어티를 포함하는 화합물은 Yang 등(Molecules, 2007, 12, 878-884)(이러한 교시를 위하여 참조에 의해 편입됨)에 언급된 바와 같은 다양한 질환 및 병태를 치료하는 것으로 보고되었다.
본 개시내용은 도파민-반응성 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 일정량의 본 개시내용의 중합체 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 제제는 도파민 작용제이다. 일 실시형태에 있어서, 도파민-반응성 질환 또는 병태는 저도파민 병태, 뇌하수체 종양(프로락틴종) 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 조현병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 저도파민 병태, SSRI-유도 성기능장애, 우울증, 비만 및 제II형 당뇨병이다. 다른 실시형태에 있어서, 이러한 질환 또는 병태는 파킨슨병이다. 다른 실시형태에 있어서, 이러한 질환 또는 병태는 하지 불안 증후군이다.
본 개시내용은 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 일정량의 본 개시내용의 중합체 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 제제는 도파민 작용제이다.
본 개시내용은 말초 또는 중추신경계에서의 도파민 부족을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 일정량의 본 개시내용의 중합체 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 제제는 도파민 작용제이다.
전술한 치료 방법 중 임의의 것에 있어서, 하기 중 하나 이상이 기재된 각 치료 방법에 적용될 수 있다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 본 명세서에 기재된 임의의 중합체 접합체가 사용될 수 있고, 화합물은 치료될 질환 또는 병태에 기초하여 선택될 수 있다.
중합체 접합체가 폴리(옥사졸린) 중합체 접합체인 전술한 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 폴리(옥사졸린) 중합체 접합체는 화학식 II 내지 IIB에 대해서 나타낸 바와 같은 일반 화학식을 가질 수 있다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화학식 III 또는 IV의 화합물 또는 Yang 등(Molecules, 2007, 12, 878-884)의 도 1 또는 표 1S에서의 화합물이다. 일 실시형태에 있어서, 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물은 도파민 반응성 병태, 예컨대, 제한 없이, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 Yang 등(특히, 도 1 및 표 S1 포함)에 기재된 화합물이다. 일 실시형태에 있어서, 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물은 아포모르핀, 페놀도팜, 엔타카폰, 또는 톨카폰이다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고, 화합물은 화학식 III 또는 IV의 화합물 또는 Yang 등(Molecules, 2007, 12, 878-884)의 도 1 또는 표 1S에서의 화합물이다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 화합물은 도파민 반응성 병태, 예컨대, 제한 없이, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 화학식 III 또는 IV의 화합물 또는 Yang 등(특히, 도 1 및 표 S1 포함)에 기재된 화합물이다. 일 실시형태에 있어서, 화합물은 아포모르핀, 아르부타민, 카비도파, 도부타민, 도파민, 엔타카폰, 에피네프린, 페놀도팜, 아이소에타린, 아이소프로테레놀, 레보포다, 레보노르데프린, 마사프로콜, 메틸도파, 메틸도페이트, 노르에피네프린, 프로토킬롤, 톨카폰, 또는 (r)-(+)-페놀도팜. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 아포모르핀, 페놀도팜, 엔타카폰, 톨카폰, chf-1303, 도파만틴, 도파민, 드록시포다, 에티레보도파, 엑시폰, 또는 레보도파이다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 아포모르핀, 페놀도팜, 엔타카폰, 톨카폰, 또는 레보도파이다. 예시적인 화합물의 전술한 일람에서, 카테콜 모이어티의 제1 페놀성 하이드록실은 R15에 의해 변형되어, OR15를 생성하고, 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실은 R16에 의해 변형되어 OR16을 생성하는 것이 이해된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고, 화합물은 화학식 III 또는 IV의 화합물이거나 또는 아포모르핀, 페놀도팜, 엔타카폰, 또는 톨카폰이다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 도파민 작용제, 예컨대, 제한 없이, 아포모르핀이다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 페놀도팜, 엔타카폰, 또는 톨카폰이다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고, 화합물은 도파민 작용제, 예컨대, 제한 없이, 아포모르핀이다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고, 화합물은 페놀도팜, 엔타카폰, 또는 톨카폰이다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 아포모르핀이다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고, 화합물은 아포모르핀이다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)은 단독으로 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체가 결정될 수 있다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)는 치료적 유효량으로 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 포유류일 수 있다. 전술한 실시형태에 있어서, 대상체는 인간일 수 있다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 치료 방법은 본 개시내용의 중합체 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물) 또는 이러한 중합체 접합체 또는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 피하 투여(예를 들어, 피하 주사)에 의해 달성될 수 있다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 치료 방법은 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물) 또는 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 피하 투여에 의해 달성될 수 있다. 피하 투여의 적합한 경로는, 피하 주사 또는 피하 주입을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에 있어서, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물은 제1 및 제2 페놀성 하이드록실 중 하나 또는 둘 다(바람직하게는 둘 다) 상에 블로킹기를 포함하는 화합물이고, 여기서 블로킹기(들) 상의 절단성 모이어티는 에스터 링키지이다. 또 다른 특정 실시형태에 있어서, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물은 제1 및 제2 페놀성 하이드록실 중 하나 또는 둘 다(바람직하게는 둘 다) 상에 블로킹기를 포함하는 아포모르핀이고, 여기서 블로킹기(들) 상의 절단성 모이어티는 에스터 링키지이다. 어떠한 특정 이론에도 제한되는 일 없이, 화학식 V 및 VI의 화합물은 제1 및 제2 페놀성 하이드록실 중 하나 또는 둘 다(바람직하게는 둘 다) 상에 블로킹기를 포함하되, 여기서 블로킹기(들) 상의 절단성 모이어티는 에스터 링키지이고, 유리하게는 종래 기술의 화합물의 투여에서 보여지는 부작용(예컨대, 제한 없이, 피부 자극) 없이 피하 주입을 통해서 대상체에게 투여된다. 에스터 링키지의 절단을 위하여 요구되는 효소가 인간 대상체의 혈액에 존재하지 않으므로, 블로킹기(들) 상의 절단성 모이어티는 피하 투여(피하 주사 또는 피하 주입 포함) 시 절단되지 않는다. 그 결과, 카테콜 모이어티의 하이드록실기는 화합물이 피하 공간으로 나올 때까지 화합물 상에 노출되지 않음으로써, 종래 기술에서 보여지는 투여의 부작용을 저감시킨다(특히 화합물이 아포모르핀인 경우).
피하 주사 또는 피하 주입에 의한 투여용의 바람직한 아포모르핀 화합물은 하기 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
Figure pct00039
및
Figure pct00040
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 하루 1회 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 하루 걸러 1회 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 3일마다, 4일마다, 5일마다 또는 6일마다 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 주 1회 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 2주마다 1회 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 4주마다 1회 투여된다. 다른 투약 빈도가 또한 선택된 중합체 접합체의 속성 및 화합물의 방출 역학에 기초하여 사용될 수 있다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 하루 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 하루 걸러 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 3일마다, 4일마다, 5일마다 또는 6일마다 피하 투여에 의해 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 주 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 2주마다 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 4주마다 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 다른 투약 빈도가 또한 선택된 중합체 접합체의 속성 및 화합물의 방출 역학에 기초하여 사용될 수 있다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 화합물은 아포모르핀이고, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 하루 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 화합물은 아포모르핀이고, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 하루 걸러 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥사졸린 중합체이고 화합물은 아포모르핀이고, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 3일마다, 4일마다, 5일마다 또는 6일마다 피하 투여에 의해 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 화합물은 아포모르핀이고, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 주 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 화합물은 아포모르핀이고, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 2주마다 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 접합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 화합물은 아포모르핀이고, 중합체 접합체는, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 4주마다 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 다른 투약 빈도가 또한 선택된 중합체 접합체의 속성 및 화합물의 방출 역학에 기초하여 사용될 수 있다.
상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 본 명세서에 기재된 중합체 접합체는 또한 다른 치료제, 예를 들어, 도파민 반응성 장애, 예컨대, 제한 없이, 파킨슨병 또는 본 명세서에서 언급된 임의의 기타 병태의 치료에 유용한 기타 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 다른 치료제와 투여되는 경우, 본 개시내용의 중합체 접합체는 이 추가의 치료제 전에, 후에 또는 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 일 실시형태에 있어서 본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 중합체 접합체를 포함하는 조성물, 적어도 1종의 다른 치료제 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
키트
본 개시내용은 폴리옥사졸린 중합체를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 수용성 중합체, 및 일반 화학식 V 또는 VI의 화합물 및 하기 중 하나 이상: 중간체를 중합체에 커플링시키기 위한 시약, 포장 재료 및 중간체를 중합체에 커플링시키기 위한 설명서를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진 키트를 제공한다.
본 개시내용은 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물, 카테콜 모이어티의 페놀성 하이드록실기 중 하나 상에 블로킹기 및/또는 카테콜 모이어티의 페놀성 하이드록실기 중 다른 하나 상에 작용기를 형성하기 위한 시약, 및 하기 중 하나 이상: 폴리옥사졸린 중합체를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 수용성 중합체, 포장 재료 및 카테콜 모이어티의 페놀성 하이드록실기 중 하나 상에 블로킹기 및/또는 카테콜 모이어티의 페놀성 하이드록실기 중 다른 하나 상에 작용기를 형성하기 위한 설명서를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진 키트를 제공한다.
본 개시내용은 본 개시내용의 중합체 접합체 및 하기 중 하나 이상: 포장 재료 및 질환 또는 병태의 치료를 위하여 대상체에게 중합체 접합체를 투여하기 위한 설명서를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진 키트를 제공하되, 여기서 질환 또는 병태는 중합체 접합체의 일부인 화합물에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 화합물이 도파민 작용제인 경우, 치료될 질환 또는 병태는 파킨슨병일 수 있다. 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물은 Yang 등(Molecules, 2007, 12, 878-884)(이러한 교시를 위하여 참조에 의해 편입됨)에 언급된 바와 같은 다양한 질환 및 병태를 치료하는 것으로 보고되었다.
본 개시내용은 본 개시내용의 중합체 접합체 및 하기 중 하나 이상: 포장 재료 및 도파민-반응성 질환 또는 병태의 치료를 위하여 대상체에게 중합체 접합체를 투여하기 위한 설명서를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진 키트를 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 도파민-반응성 질환 또는 병태는 저도파민 병태, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 조현병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 뇌하수체 종양(프로락틴종), 저도파민 병태, SSRI-유도 성기능장애, 우울증, 비만, 및 제II형 당뇨병이다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 질환 또는 병태는 파킨슨병이다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 질환 또는 병태는 하지 불안 증후군이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 중합체 접합체 및 하기 중 하나 이상: 포장 재료 및 저도파민 병태의 치료를 위하여 대상체에게 중합체 접합체를 투여하기 위한 설명서를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진 키트를 제공한다.
본 개시내용은 본 개시내용의 중합체 접합체 및 하기 중 하나 이상: 포장 재료 및 파킨슨병의 치료를 위하여 대상체에게 중합체 접합체를 투여하기 위한 설명서를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진 키트를 제공한다.
본 개시내용은 본 개시내용의 중합체 접합체 및 하기 중 하나 이상: 포장 재료 및 하지 불안 증후군의 치료를 위하여 대상체에게 중합체 접합체를 투여하기 위한 설명서를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진 키트를 제공한다.
위에서 기재된 키트 중 어느 것인가에 있어서, 하기 중 하나 이상이 또한 적용될 수 있다: i) 키트는 추가의 활성제를 더 포함하는 것; ii) 키트는 추가의 활성제를 더 포함하고, 설명서는 중합체 접합체의 투여와 관련하여 추가의 활성제의 투여를 명시하는 것; iii) 설명서는 중합체 접합체가 피하 투여에 의해 투여되는 것을 명시하는 것; iv) 설명서는 중합체 접합체가 하루 1회, 하루 걸러 1회, 3일마다, 4일마다 1회, 5일마다 또는 6일마다 1회, 주 1회, 2주마다 1회 또는 4주마다 1회 피하 투여에 의해 투여되는 것을 명시하는 것; v) 키트는 중합체 접합체의 투여를 위하여 전달 시스템 또는 이의 일부를 더 포함하는 것; vi) 중합체 접합체는, 화학식 II 또는 III에 대해서 도시된 바와 같이 일반 화학식의 일 실시형태에 있어서, 폴리(옥사졸린) 중합체 접합체인 것; vii) 화합물은 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 Yang 등(Molecules, 2007, 12, 878-884)의 도 1 또는 표 1S에서의 화합물인 것; viii) 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이고 화합물은 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 Yang 등(Molecules, 2007, 12, 878-884)의 도 1 또는 표 1S의 화합물인 것; ix) 화합물은 페놀도팜, 엔타카폰 또는 톨카폰인 것; x) 화합물은 페놀도팜, 엔타카폰 또는 톨카폰이고, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체인 것; xi) 화합물은 아포모르핀인 것; xii) 화합물은 아포모르핀이고 중합체는 폴리옥사졸린 중합체인 것; xiii) 화합물은 도파민 작용제인 것; xiv) 화합물은 도파민 작용제이고 중합체는 폴리옥사졸린 중합체인 것;
소정의 실시형태에 있어서, i) 내지 xiv)의 전부가 적용된다. 소정의 실시형태에 있어서, i) 내지 xiv) 중 1, 2, 3 또는 4개 이상이 적용된다. 소정의 실시형태에 있어서, iii), iv), 및 vi) 내지 xiv) 중 적어도 1개가 적용된다. 소정의 실시형태에 있어서, iii), iv), 및 vi) 내지 xii) 중 2개가 적용된다.
약제학적 조성물 및 투여 경로
일정량의 본 개시내용의 중합체 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 개시내용의 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)을 함유한다. 특정 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 접합체는 화학식 I, II, IIA 또는 IIB의 접합체이다. 특정 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 접합체는 화학식 I, II, IIA 또는 IIB의 접합체이고, 중합체는 폴리옥사졸린 중합체이다. 또한, 기타 활성제가 이러한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 포함될 추가의 활성제는 치료될 질환 병태에 기초하여 선택될 수 있다.
개시된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여, 본 개시내용의 1종 이상의 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)을 단독으로 또는 추가의 활성 제제와 조합하여 포함할 수 있다. 이러한 담체 및 제형의 방법의 예는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Daniel Limmer, editor)]에서 발견할 수 있다. 이러한 접합체 및 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 치료 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)은 유리 형태 및 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태 둘 다로 유용하다.
비히클, 애주번트, 부형제 또는 희석제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 명세서에 기재된 약제학적으로 허용 가능한 담체는, 당업자에게 잘 알려져 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 또한 당업자에게 잘 알려져 있다. 부형제의 선택은 특정 접합체(들)에 의해뿐만 아니라, 제형을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해 부분적으로 결정될 것이다. 따라서, 약제학적 조성물의 광범위한 적합한 제형이 있다. 이하의 방법 및 부형제는 여하튼 제한적이지 않다. 적합한 담체 및 부형제는 물, 알코올, 및 프로필렌 글리콜, 고체 흡수제 및 희석제, 표면 활성제, 현탁제, 타정용 결합제, 윤활제, 착향제, 및 착색제와 같은 용제를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 중합체 및 중합체 기질을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 예는 특히 카복시메틸 셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 글리세린, 아라비아검, 락토스, 스테아르산마그네슘, 메틸 셀룰로스, 분말, 식염수, 알긴산나트륨, 수크로스, 전분, 탤크 및 물을 포함한다. 전형적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 조성물 중 활성제에 대해서 화학적으로 비활성이고, 사용 조건 하에서 해로운 부작용 또는 독성을 갖지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 미국 약전 또는 동물에서, 특히 인간에서 사용을 위한 기타 일반적으로 인정된 약전에 열거되거나 또는 연방 또는 주 정부의 규제국에 의해 승인된 것을 의미한다.
일 실시형태에 있어서, 이러한 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 개시내용 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)을 함유한다. 특정 실시형태에 있어서, 접합체는 화학식 I, II, IIA 또는 IIB의 접합체이다. 또한, 다른 활성제는 이러한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 포함될 추가의 활성제는 치료될 질환 또는 병태에 기초하여 선택될 수 있다.
개시된 약제학적 조성물은 본 개시내용의 1종 이상의 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)을 단독으로 또는 추가의 활성제와 조합하여, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함할 수 있다.
본 개시내용의 접합체 및 이러한 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)을 함유하는 약제학적 조성물은, 개별적인 치료제로서 또는 추가의 치료제와 조합하여, 약제와 함께 사용하기 위하여 이용 가능한 임의의 편리한 방법에 의해 투여될 수 있다. 당업자라면, 본 개시내용의 접합체를 단독으로 또는 약제학적 제형으로 환자에게 투여하는 적합한 방법이 이용 가능하고, 하나 초과의 경로가 사용될 수 있더라도 특정 경로가 또 다른 경로보다 더욱 즉시 그리고 더욱 효과적인 반응을 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)은, 단독이든지 또는 약제학적 조성물의 일부이든지 간에, 치료적 유효량으로 투여된다. 투여되는 치료적 유효량 및 투여량은, 공지된 인자, 예컨대, 특정 제제의 약동학적 특징 및 이의 투여 모드 및 경로, 수용자의 건강 및 체중; 질환 상태 또는 병태의 중증도 및 병기; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 및 목적하는 효과에 따라서 달라질 것이다.
투여되는 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)의 총량은, 단독이든지 또는 약제학적 조성물의 일부이든지 간에, 또한 투여 경로, 타이밍 및 빈도뿐만 아니라 접합체 또는 화합물의 투여를 수반할 수 있는 임의의 부작용의 존재, 속성 및 정도 및 목적하는 생리학적 효과에 의해 결정될 것이다. 당업자라면, 각종 병태 또는 질환 상태, 특히 만성 병태 또는 질환 상태가 다회 투여를 포함하는 연장된 치료를 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다.
약제학적 조성물의 일 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 접합체(들) 또는 화합물(들)(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)은 통상 조성물의 총량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량%의 양으로 존재할 것이다. 다회 투여 형태가 단일 치료의 일부로서 투여될 수 있다.
본 개시내용의 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)은, 단독이든지 또는 약제학적 조성물의 일부이든지 간에, 고체 투여 형태, 예컨대, 캡슐, 정제 및 분말로, 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 우유, 엘릭시르, 시럽 및 현탁액으로 장내 투여될 수 있다. 본 개시내용의 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)은, 단독이든지 또는 약제학적 조성물의 일부이든지 간에, 또한 비경구로, 멸균 액체 투여 형태로, 비강내(점비제)로 또는 폐 시스템을 통한 흡입에 의해, 예컨대 추진제 기반 정량 흡입기 또는 건조 분말 흡입 디바이스에 의해 투여될 수 있다. 기타 투여 형태는 국소 투여, 예컨대, 패치 기전 또는 연고를 통한 경피 투여를 포함한다.
장용 또는 경구 투여에 적합한 제형은 액체 용액, 예컨대, 희석제, 예컨대, 우유, 물, 식염수, 완충 용액, 조제 분유, 기타 적합한 담체, 또는 이들의 조합물에 용해된 치료적 유효량의 접합체 또는 화합물(예를 들어, 화학식 V 및/또는 VI의 화합물)일 수 있다. 이어서, 접합체 또는 화합물은 투여 직전에 희석제에 혼합될 수 있다. 대안적인 실시형태에 있어서, 장용 또는 경구 투여에 적합한 제형은, 캡슐, 샤쉐, 정제, 로젠지 및 트로치일 수 있다. 각 실시형태에 있어서, 제형은, 고체 또는 과립, 분말, 현탁액 및 적합한 에멀션으로서, 미리 결정된 양의 본 개시내용의 접합체 또는 화합물을 함유할 수 있다. 액체 제형은, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제의 첨가와 함께 또는 이것 없이, 희석제, 예컨대, 물 및 알코올, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 및 폴리에틸렌 알코올을 포함할 수 있다. 캡슐 형태는, 예를 들어, 계면활성제, 윤활제, 및 비활성 충전제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-셸 젤라틴형일 수 있다. 정제 형태는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 락토스, 수크로스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 구아검, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 탤크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 습윤제, 보존제, 착향제, 및 약리학적으로 상용 가능한 담체.
로젠지 형태는, 접합체를 착향료, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스에 뿐만 아니라, 활성 성분을 비활성 기제, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카디아에 포함하는 파스티유(pastille), 또는 활성 성분 이외에, 당업계에 공지된 담체를 함유하는, 에멀션, 및 겔을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 및 제형에 환자의 혈액과 등장성을 부여하는 용질, 및 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액을 포함한다. 접합체 또는 화합물은, 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 예컨대, 비누 또는 세제, 현탁제, 예컨대, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 기 약제학적 애주번트의 첨가와 함께 또는 이것 없이, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 당 용액, 알코올, 예컨대, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 헥사데실 알코올, 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 폴리(에틸렌글리콜) 400, 글리세롤 케탈, 예컨대, 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올, 에터, 오일, 지방산, 지방산 에스터 또는 글리세라이드, 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드 중 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중에 투여될 수 있다.
비경구 제형에 사용될 수 있는 오일은 석유, 석유, 동물, 식물성, 또는 합성 오일을 포함한다. 오일의 구체적인 예는 땅콩, 대두, 참깨, 면실, 옥수수, 올리브, 바셀린 및 미네날을 포함한다. 비경구 제형에 사용하기 위한 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 아이소스테아르산을 포함한다. 에틸 올레에이트 및 아이소프로필 미리스테이트는 적합한 지방산 에스터의 예이다. 비경구 제형에서 사용하기 위한 적합한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트라이에탄올아민염을 포함하고, 적합한 세제는 (a) 양이온성 세제, 예를 들어, 다이메틸다이알킬암모늄 할라이드 및 알킬피리디늄 할라이드, (b) 음이온성 세제, 예를 들어, 알킬, 아릴, 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에터, 및 모노글리세라이드 설페이트, 및 설포석시네이트, (c) 비이온성 세제, 예를 들어, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아마이드, 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공-중합체, (d) 양쪽성 세제, 예를 들어, 알킬 .베타.-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄염 및 (e) 이들의 혼합물을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 용액 중 접합체 또는 화합물의 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%를 함유한다. 적합한 보존제 및 완충제가 이러한 제형에 사용될 수 있다. 주사 부위에서 자극을 최소화 또는 제거하기 위하여, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 균형(HLB)을 갖는 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형에서의 계면활성제의 양은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 적합한 계면활성제는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 예컨대, 프로필렌 글리콜과 프로필렌 옥사이드의 축합에 의해 형성된 소르비탄 모노올레에이트 및 소수성 염기와 에틸렌 옥사이드의 고분자량 부가체를 포함한다.
실시예
이하의 예는 예시적인 중합체로서의 폴리옥사졸린 및 카테콜 모이어티를 포함하는 예시적인 화합물로서의 아포모르핀을 이용해서 본 개시내용의 접합체 및 화합물의 제조를 위한 방법의 설명을 제공한다. 중합체 접합체는 요구되는 링키지 및 블로킹기를 가진 화합물을 합성하는 소정의 방법의 결과로서 중합체 부분에 화합물의 두 상이한 링키지를 함유하는 것으로 예시된다(즉, 아포모르핀에 대해서, 화합물은 10번 및 11번 위치에 두 하이드록실기 사이에 링키지를 통해서 중합체 부분에 연결되는 것으로 예시된다). 예를 들어, 실시예 4에서 아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(아이소부티레이트)] 하이드로클로라이드는 연결기 및 아이소부티레이트 블로킹기를 포함하여 합성되되, 여기서 연결기는 화합물 3a에서 아포모르핀 분자의 위치 10번 위치에 있고 블로킹기는 11번 위치에 있다(그리고 화합물 3b에 대해서는 역전되어 있다). 화합물 3a 및 3b를 중합체 부분에 연결하는 것(실시예 7 참조)은 10번 및 11번 위치 둘 다에서 하이드록실을 통해서 중합체 부분에 연결되는 아포모르핀을 초래한다. 그러나, 화합물의 특정 형태가 바람직한 경우(예를 들어, 3a 또는 3b 중 하나), 화합물은 통상의 수법(예를 들어, 크로마토그래피)을 사용해서 분리될 수 있다. 이하의 예는 또한 이들 접합체의 분석 방법, 및 인간 혈장에서 이들 접합체의 가수분해 속도의 측정을 제공한다.
물질
아포모르핀 하이드로클로라이드는 Johnson Matthey로부터 얻었다. POZ 10p-Acid 20K 및 4-아지도부티릴 클로라이드는 Serina Therapeutics, Inc에 의해 합성되었다. 부티릴 클로라이드, 아이소부틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 트라이에틸아민(TEA)은 Sigma-Aldrich로부터 구입하였다. 트라이플루오로아세트산(TFA), 염산(HCl), 무수황산나트륨, 다이클로로메탄(DCM), 아세토나이트릴(ACN) 및 다이에틸 에터는 EMD Millipore로부터 구입하였다. L(+)-아스코르브산 나트륨염, 황산구리 오수화물(CuSO4·5H2O) 및 염화나트륨(NaCl)은 Fluka로부터 구입하였다. 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 Acros Organics로부터 구입하였다. Ambersep M4195(또는 Dowex M4195)는 Supelco로부터 구입하였다. SNAP Ultra C18 30g 칼럼 및 칼럼 정제용의 Isolera System은 Biotage로부터의 제품이었다.
실시예 1 - 아포모르핀 모노-(4'-아지도부티레이트) 하이드로클로라이드의 합성.
Figure pct00041
아포모르핀 하이드로클로라이드(4.00 gm, 12.72 m㏖, 1 eq.)를 385㎖ DCM을 가진 500㎖ RB 플라스크에 칭량해 넣었다. 아르곤 하에, 트라이에틸아민(3.546㎖, 25.44 m㏖, 2 eq.)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물에 15㎖ DCM 중 4-아지도부티릴 클로라이드(1.877 gm, 12.72 m㏖, 1 eq.)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 아르곤 하에 30분 동안 교반하고, 그 후 이 용액을 0.1N HCl(1271㎖)으로 세척하였다. 상 분리 후, 수성 상에 NaCl(147 gm)을 첨가하고, 이것을 DCM(3Х200㎖)으로 추출하였다. 상 분리 후에, DCM 상을 무수 황산나트륨(200 gm) 위에서 건조시켰다. 여과 후 황산나트륨을 제거하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 진공 중 더욱 건조시켜, 2.90 gm의 회백색 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물의 역상 HPLC 분석은 97.8%의 아포모르핀 모노-(4'-아지도부티레이트) 하이드로클로라이드를 나타내었다. 조질의 생성물을 2mM HCl 및 ACN을 이동상으로서 사용하는 Biotage Isolera System 상에서의 Biotage SNAP Ultra C18 30g 칼럼으로 정제시켰다. 칼럼 정제 후, 생성물 분획 중 ACN을 증발시키고, 잔류하는 수용액에 NaCl을 첨가하여 15% 염수를 제조하였다. 이 용액을 DCM(4Х200㎖)으로 추출하였다. DCM 상을 무수 황산나트륨(150 gm) 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 회전 증발에 의해 건조 상태로 농축시키고, 진공 중 하룻밤 더욱 건조시켜, 2.65 gm의 연한 회색 고체(1a+1b, 50% 수율)를 제공하였다. HPLC에 의한 순도는 99.9% 초과였다.
실시예 2 - 아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(부티레이트)] 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00042
아포모르핀-(4'-아지도부티레이트) 하이드로클로라이드(1a+1b, 0.40 gm, 0.964 m㏖)를 무수 DCM(40㎖)을 가진 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량해 넣었다. 아르곤 하에, 이 용액에 트라이플루오로아세트산(4㎖)을 첨가하고 나서, 부티릴 클로라이드(1.00㎖, 9.64 m㏖, 10 eq.)를 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물의 역상 HPLC 분석은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 용액을 건조 상태로 증발시키고, 나머지 시럽을 DCM(100㎖)에 용해시키고, 탈이온수(200㎖), 이어서 0.1N HCl(200㎖)로 세척하였다. DCM 상을 무수 황산나트륨(40 gm) 위에서 건조시키고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 진공 중 더욱 건조시켜, 0.58 gm의 호박색 왁스-형태 고체(2a+2b)를 제공하였다.
실시예 3 - 아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(아이소부티레이트)] 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00043
아포모르핀-(4'-아지도부티레이트) 하이드로클로라이드(1a+1b, 0.10 gm, 0.241 m㏖)를 무수 DCM(10㎖)을 가진 25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량해 넣었다. 아르곤 하에, 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하고 나서, 아이소부티릴 클로라이드(0.25㎖, 2.41 m㏖, 10 eq.)를 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류하는 시럽을 DCM(25㎖)에 용해시키고, 0.1N HCl(50㎖)으로 세척하였다. DCM 상을 무수 황산나트륨(10 gm) 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공 상태로 증발시키고, 진공 중 추가로 건조시켜, 0.12 gm의 호박색 잔사(3a+3b)를 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은 순도가 100%인 것을 나타내었다.
실시예 4 - 아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(아이소부티레이트)] 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00044
아포모르핀-(4'-아지도부티레이트) 하이드로클로라이드(1a+1b, 0.50 gm, 1.205 m㏖)를 무수 DCM(50㎖)을 가진 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량해 넣었다. 아르곤 하에, 트라이에틸아민(0.34㎖, 2.410 m㏖, 2 eq.)을 첨가하고 나서, 아이소부티릴 클로라이드(0.155㎖, 1.446 m㏖, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 용액을 0.1N HCl(145㎖)로 2회 세척하였다. DCM 상을 무수 황산나트륨(25 gm) 위에서 건조시키고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 진공 하의 추가의 건조는 0.49 gm의 호박색 잔사(3a+3b)를 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은 99.4%의 순도는 나타냈다.
실시예 5 - 아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(벤조에이트)] 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00045
아포모르핀-(4'-아지도부티레이트) 하이드로클로라이드(1a+1b, 0.50 gm, 1.205 m㏖)를 무수 DCM(50㎖)을 가진 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량해 넣었다. 아르곤 하에, 트라이에틸아민(0.34㎖, 2.410 m㏖, 2 eq.)을 첨가하고 나서, 벤조일 클로라이드(0.168㎖, 1.446 m㏖, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 30분 반응 후, 이 용액을 0.1N HCl(145㎖)으로 2회 세척시켰다. DCM 상을 무수 황산나트륨(25 gm) 위에서 건조시키고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 진공 하의 추가의 건조는 0.55 gm 호박색 잔사(4a+4b)를 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은 97.7%의 순도는 나타냈다.
실시예 6 - 클릭 반응(5)에 의한 POZ10p20k[Apo(4-부타노에이트)(4-트라이아졸부타노에이트)] 10 의 합성
아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(부티레이트)] 하이드로클로라이드(2a+2b, 0.10 gm, 0.21 m㏖, 11.6 eq.) 및 POZ 10p-Acid 20K (0.37 gm, 0.018 m㏖, 1 eq.)를 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 DMSO(10㎖) 및 탈이온수(5㎖)에 용해시켰다. 아르곤 하에, 플라스크에 아스코르브산 Na(0.017 gm, 0.085 m㏖, 4.64 eq.)를 첨가하고 나서, 바로 CuSO4·5H2O(0.021 gm, 0.085 m㏖, 4.64 eq.)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 중량% NaCl과 함께 5mM HCl(150㎖)로 희석시키고, DCM(50㎖)으로 2회 추출하였다. DCM 상을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 2mM HCl(10㎖)에 용해시켰다. 유리 칼럼에 채워진 Ambersep M4195 매체를 통해 이 수용액을 통과시킴으로써 수용액 중 구리를 제거하였다. 이 칼럼을 2mM HCl(50㎖)로 용리시켰다. NaCl(9 gm)을 수집된 용리액(60㎖)에 첨가하고, 탁한 용액을 DCM(2Х50㎖)으로 추출하였다. 상 분리 후에, DCM 상을 무수 황산나트륨(30 gm) 위에서 건조시켰다. 여과 후 황산나트륨을 제거하고, 여과액을 회전 증발에 의해 거의 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM(4㎖)에 용해시키고 나서, 다이에틸 에터(60㎖)에서 석출시켰다. 여과 후 석출물을 수집하고, 진공 중 건조시켜, 0.39 gm의 백색 분말(POZ10p20k[Apo(4-부타노에이트)(4-트라이아졸부타노에이트)]10, 5; POZ-아포모르핀 A)을 제공하였다.
Figure pct00046
실시예 7 - 클릭 반응(6)에 의한 POZ10p20k[Apo(2-메틸프로파노에이트)(4-트라이아졸부타노에이트)] 10 의 합성
아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(아이소부티레이트)] 하이드로클로라이드(3a+3b, 0.086 gm, 0.178 m㏖, 11.6 eq.) ㅁ;ㅊ POZ 10p-Acid 20K(0.31 gm, 0.015 m㏖, 1 eq.)를 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 DMSO(8㎖) 및 탈이온수(4㎖)에 용해시켰다. 이어서, 아르곤 하에, 플라스크에 아스코르브산 Na(0.014 gm, 0.071 m㏖, 4.64 eq.)를 첨가하고 나서, 바로 CuSO4·5H2O(0.018 gm, 0.071 m㏖, 4.64 eq.)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 중량% NaCl과 함께 5mM HCl(150㎖)로 희석시키고, DCM(50㎖)으로 2회 추출하였다. DCM 상을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 2mM HCl(10㎖)에 용해시켰다. 유리 칼럼에 채운 Ambersep M4195 매체를 통해서 수용액을 통과시킴으로써 수용액 중 구리를 제거하였다. 칼럼을 2mM HCl(40㎖)로 용리시켰다. 수집된 용리액(50㎖)에 NaCl(7.5 gm)을 첨가하고, 탁한 용액을 DCM(2Х50㎖)으로 추출하였다. 상 분리 후, DCM 상을 무수 황산나트륨(30 gm) 위에서 건조시켰다. 여과 후 황산나트륨을 제거하고, 여과액을 회전 증발에 의해 거의 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM(4㎖)에 용해시키고 나서, 다이에틸 에터(50㎖)에서 석출시켰다. 여과 후 석출물을 수집하고, 진공 중 건조시켜, 0.36 gm의 백색 분말(POZ10p20k[Apo(2-메틸프로파노에이트)(4-트라이아졸부타노에이트)]10, 6; POZ-아포모르핀 B)을 제공하였다.
Figure pct00047
실시예 8 - 클릭 반응(7)에 의한 POZ10p20k[Apo(4-벤조에이트)(4-트라이아졸부타노에이트)] 10 의 합성
아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(벤조에이트)] 하이드로클로라이드(4a+4b, 0.129 gm, 0.238 m㏖, 11.6 eq.) 및 POZ 10p-Acid 20K(0.42 gm, 0.021 m㏖, 1 eq.)를 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 DMSO(10㎖) 및 탈이온수(5㎖)에 용해시켰다. 이어서, 아르곤 하에, 아스코르브산 Na(0.019 gm, 0.095 m㏖, 4.64 eq.)를 플라스크에 첨가하고 나서, CuSO4·5H2O(0.024 gm, 0.095 m㏖, 4.64 eq.)를 즉시 첨가하였다. 이어서, 용액을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 중량% NaCl와 함께 5mM HCl(150㎖)에 의해 희석시키고, DCM(50㎖)으로 2회 추출하였다. DCM 상을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 2mM HCl(10㎖)에 용해시켰다. 이를 유리 칼럼에 채워진 Ambersep M4195 매체에 통과시킴으로써 수용액 중 구리를 제거하였다. 칼럼을 2mM HCl로 용리시켰다. NaCl(11.3 gm)을 수집된 용리액(75㎖)에 첨가하고, 탁한 용액을 DCM(2Х50㎖)으로 추출하였다. 상 분리 후에, DCM 상을 무수 황산나트륨(50 gm) 위에서 건조시켰다. 여과 후 황산나트륨을 제거하고, 여과액을 회전 증발에 의해 거의 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM(5㎖)에 용해시키고 나서, 다이에틸 에터(50㎖)에서 석출시켰다. 여과 후 석출물을 수집하고, 진공 중 건조시켜, 0.5 gm의 백색 분말(POZ10p20k[Apo(4-벤조에이트)(4-트라이아졸부타노에이트)]10, 7; POZ-아포모르핀 C)을 제공하였다.
Figure pct00048
실시예 9 - 클릭 반응(8)에 의한 POZ10p20k[Apo(4-트라이아졸-4- 부타노에이트 )] 10 의 합성
아포모르핀-(4'-아지도부티레이트) 하이드로클로라이드(1a+1b, 0.069 gm, 0.166 m㏖, 11.3 eq.) 및 POZ 10p-Acid 20K(0.30 gm, 0.0146 m㏖, 1 eq.)를 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 탈이온수(10㎖)에 용해시켰다. 이어서, 아르곤 분위기 하에, 이 플라스크에 아스코르브산 Na(0.013 gm, 0.066 m㏖, 4.54 eq.)를 첨가하고 나서, 바로 CuSO4·5H2O(0.017 gm, 0.066 m㏖, 4.54 eq.)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 유리 칼럼에 채운 Ambersep M4195 매체를 통해 수용액을 통과시킴으로써 수용액 중 구리를 제거하였다. 이 칼럼을 2mM HCl로 용리시켰다. 수집된 용리액(75㎖)에 NaCl(7.5 gm)를 첨가하고, 탁한 용액을 DCM(4Х20㎖)으로 추출하였다. 상 분리 후에, DCM 상을 무수 황산나트륨(30 gm) 위에서 건조시켰다. 여과 후 황산나트륨을 제거하고, 여과액을 회전 증발에 의해 거의 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM(5㎖)에 용해시키고 나서, 다이에틸 에터(60㎖)에서 석출시켰다. 여과 후 석출물을 수집하고, 진공 중 건조시켜, 0.3 gm의 백색 분말(POZ10p20k[Apo(4-트라이아졸-4-부타노에이트)]10, 8; POZ-아포모르핀 F)을 제공하였다.
Figure pct00049
실시예 10 - 아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(아세테이트)] 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00050
아포모르핀-(4'-아지도부티레이트) 하이드로클로라이드(1a+1b, 0.18 gm, 0.434 m㏖)를 무수 DCM(20㎖)을 가진 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량해넣었다. 아르곤 하에, 트라이에틸아민(0.12㎖, 0.868 m㏖, 2 eq.)을 첨가하고 나서, 아세틸 클로라이드(0.035㎖, 0.477 m㏖, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 0.1N HCl(87㎖)로 2회 세척하였다. DCM 상을 무수 황산나트륨(10 gm) 위에서 건조시키고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 진공 하의 추가의 건조는 0.13 gm의 회백색 잔사(9a+9b)를 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은 99.8%의 순도는 나타냈다.
실시예 11 - 아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(프로피오네이트)] 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00051
아포모르핀-(4'-아지도부티레이트) 하이드로클로라이드(1a+1b, 0.20 gm, 0.482 m㏖)를 무수 DCM(20㎖)을 가진 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량해 넣었다. 아르곤 하에, 트라이에틸아민(0.13㎖, 0.964 m㏖, 2 eq.)을 첨가하고 나서, 프로피오닐 클로라이드(0.047㎖, 0.530 m㏖, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 0.1N HCl(96㎖)로 2회 세척하였다. DCM 상을 무수 황산나트륨(10 gm) 위에서 건조시키고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 진공 하의 추가의 건조는 0.19 gm의 회백색 잔사(6a+6b)를 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은 98.8%의 순도는 나타냈다.
실시예 12 - 클릭 반응(11)에 의한 POZ10p20k[Apo(아세테이트)(4-트라이아졸부타노에이트)] 10 의 합성
아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(아세테이트)] 하이드로클로라이드(9a+9b, 0.13 gm, 0.27 m㏖, 11.6 eq.) 및 POZ 10p-Acid 20K(0.48 gm, 0.024 m㏖, 1 eq.)를 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 DMSO(8㎖) 및 탈이온수(4㎖)에 용해시켰다. 이어서, 아르곤 하에, 플라스크에 아스코르브산 Na(0.022 gm, 0.110 m㏖, 4.66 eq.)를 첨가하고 나서, 바로 CuSO4·5H2O(0.027 gm, 0.110 m㏖, 4.66 eq.)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 중량% NaCl과 함께 5mM HCl(84㎖)로 희석시키고, DCM(30㎖)으로 2회 추출하였다. DCM 상을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 2mM HCl(10㎖)에 용해시켰다. 유리 칼럼에 채워진 Ambersep M4195 매체에 이 수용액을 통과시킴으로써 수용액 중 구리를 제거하였다. 이 칼럼을 2mM HCl(90㎖)로 용리시켰다. NaCl(10 gm)을 수집된 용리액(100㎖)에 첨가하고, 탁한 용액을 DCM(2Х40㎖)으로 추출하였다. 상 분리 후에, DCM 상을 무수 황산나트륨(40 gm) 위에서 건조시켰다. 여과 후 황산나트륨을 제거하고, 여과액을 회전 증발에 의해 거의 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM(5㎖)에 용해시키고 나서, 다이에틸 에터(55㎖)에서 석출시켰다. 여과 후 석출물을 수집하고, 진공 중 건조시켜, 0.44 gm의 백색 분말(POZ10p20k[Apo(아세테이트)(4-트라이아졸부타노에이트)]10, 11; POZ-아포모르핀 D)을 제공하였다.
Figure pct00052
실시예 13 - 클릭 반응(12)에 의한 POZ10p20k[Apo(프로피오네이트)(4-트라이아졸부타노에이트)] 10 의 합성
아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(프로피오네이트)] 하이드로클로라이드(10a+10b, 0.19 gm, 0.39 m㏖, 11.7 eq.) 및 POZ 10p-Acid 20K(0.68 gm, 0.033 m㏖, 1 eq.)를 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 DMSO(11㎖) 및 탈이온수(5.5㎖)에 용해시켰다. 이어서, 아르곤 하에, 플라스크에 아스코르브산 Na(0.031 gm, 0.156 m㏖, 4.66 eq.)을 첨가하고 나서, 바로 CuSO4·5H2O(0.039 gm, 0.156 m㏖, 4.66 eq.)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 중량% NaCl과 함께 5mM HCl(120㎖)로 희석시키고, DCM(40㎖)으로 2회 추출하였다. DCM 상을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 2mM HCl(14㎖)에 용해시켰다. 유리 칼럼에 채운 Ambersep M4195 매체를 통해서 수용액을 통과시킴으로써 수용액 중 구리를 제거하였다. 칼럼을 2mM HCl로 용리시켰다. NaCl(11 gm)을 수집된 용리액(110㎖)에 첨가하고, 탁한 용액을 DCM(2Х40㎖)으로 추출하였다. 상 분리 후에, DCM 상을 무수 황산나트륨(40 gm) 위에서 건조시켰다. 여과 후 황산나트륨을 제거하고, 여과액을 회전 증발에 의해 거의 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM(7㎖)에 용해시키고 나서, 다이에틸 에터(76㎖)에서 석출시켰다. 여과 후 석출물을 수집하고, 진공 중 건조시켜, 0.70 gm의 백색 분말(POZ10p20k[Apo(프로피오네이트)(4-트라이아졸부타노에이트)]10, 12; POZ-아포모르핀 E)을 제공하였다.
Figure pct00053
실시예 14 - 아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(모노-에틸 석시네이트 )] 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00054
아포모르핀-(4'-아지도부티레이트) 하이드로클로라이드(1a+1b, 0.60 gm, 1.446 m㏖)를 무수 DCM(60㎖)을 가진 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량해 넣었다. 아르곤 하에, 트라이에틸아민(0.40㎖, 2.892 m㏖, 2 eq.)을 첨가하고 나서, 2㎖의 무수 DCM 중 에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트(0.31 gm, 1.591 m㏖, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 30분 반응 후, 이 용액을 0.1N HCl(289㎖)로 2회 세척하였다. DCM 상을 무수 황산나트륨(30 gm) 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 상태로 증발시키고, 진공 중 건조시켜 0.72 gm 고체(11a+11b)를 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은 99.8%의 순도는 나타냈다.
실시예 15 - 클릭 반응(13)에 의한 POZ10p20k[Apo (4'-트라이아졸 부타노에이트 )(모노-에틸 석시네이트)] 10 의 합성
아포모르핀-10,11-[(4'-아지도부티레이트)(모노-에틸 석시네이트)] 하이드로클로라이드(5a+5b, 0.34 gm, 0.631 m㏖, 11.7 eq.) 및 POZ 10p-Acid 20K(1.1 gm, 0.054 m㏖, 1 eq.)를 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 DMSO(18㎖) 및 탈이온수(9㎖)에 용해시켰다. 이어서, 아르곤 하에, 플라스크에 아스코르브산 Na(0.05 gm, 0.253 m㏖, 4.66 eq.)를 첨가하고 나서, 바로 CuSO4·5H2O(0.063 gm, 0.253 m㏖, 4.66 eq.)를 처리하였다. 이어서, 이 용액을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 중량% NaCl과 함께 5mM HCl(195㎖)로 희석시키고, DCM(70㎖)으로 2회 추출하였다. DCM 상을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 2mM HCl(22㎖)에 용해시켰다. 유리 칼럼에 채운 Ambersep M4195 매체를 통해서 수용액을 통과시킴으로써 수용액 중 구리를 제거하였다. 칼럼을 2mM HCl(160㎖)로 용리시켰다. 수집된 용리액(182㎖)에 NaCl(18 gm)을 첨가하고, 탁한 용액을 DCM(2Х100㎖)으로 추출하였다. 상 분리 후에, DCM 상을 무수 황산나트륨(30 gm) 위에서 건조시켰다. 여과 후 황산나트륨을 제거하고, 여과액을 회전 증발에 의해 거의 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM(12㎖)에 용해시키고 나서, 다이에틸 에터(124㎖)에서 석출시켰다. 여과 후 석출물을 수집하고, 진공 중 건조시켜, 1.16 gm의 백색 분말(POZ10p20k[Apo(4'-트라이아졸부타노에이트)(모노-에틸 석시네이트]10, 13, POZ-아포모르핀 G)을 제공하였다.
Figure pct00055
실시예 16 - 랜덤 H-[(Ptyn) 10 (EOZ) 190 ]-T-CO 2 H (POZ10p20k)의 예시적인 합성
Figure pct00056
각종 펜던트기를 가진 POZ 중합체의 합성은 미국 특허 제8,110,651호 및 제8,101,706호에 기재되어 있고, 이들의 각각은 이러한 교시를 위하여 참조에 의해 본 명세서에 편입된다. 구체적인 실시형태에 있어서, 상이한 분자량, 상이한 개시 및 종결기뿐만 아니라 펜던트 위치에 상이한 기를 갖는 다른 POZ 중합체가 동일한 방법에 의해 제조될 수 있지만, H-[(Ptyn)10(EOZ)190]-T-CO2H의 합성이 제공된다. 또한, 블록 공-중합체는 이 실시예에 기재된 랜덤 공-중합체에 부가해서 제조될 수 있다. 랜덤 및 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 미국 특허 제8,110,651호 및 제8,101,706에 기재되어 있고, 이들의 각각은 이러한 교시를 위하여 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
H-[(Ptyn)10(EOZ)190]-T-CO2H의 합성을 위하여, 트라이플릭산(triflic acid)(HOTf, 173.3㎕, 1.96 m㏖)을 클로로벤젠(124㎖) 중 2-펜틴일-2-옥사졸린(PtynOZ, 3.76g, 27.4 m㏖, 14 eq) 및 2-에틸-2-옥사졸린(EOZ, 46.61g, 470.2 m㏖, 240 eq)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반 후, 이 혼합물을 80℃로 10시간 동안 가열하고 나서 실온까지 냉각시켰다. 별도의 플라스크에, 종결 시약은 클로로벤젠(34㎖) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 0.272g, 0.0068 ㏖)의 현탁액에 메틸 3-머캅토프로피오네이트(1.23㎖, 0.0114 ㏖)의 적가에 의해 제조하였다. 혼합물은, H-(Ptyn)10(EOZ)200 +의 리빙 중합체의 용액이 첨가되기 전에 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 백색 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 물에 용해시키고, pH를 12.0으로 조절하였다. 얻어진 수용액을 DEAE Sepharose FF를 이용해서 이온교환 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 수용액을 NaCl(15% w/w)로 포화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기를 이용해서 농축시켰다. 다이클로로메탄 농축물을 다이에틸 에터에 첨가함으로써 잔사를 석출시켰다. 석출된 물질을 수집하고, 진공 중 건조시켜, 22.8g의 목적하는 생성물을 백색 분말로서 제공하였다(50% 수율).
1H NMR(Varian, 500 MHz, 10 ㎎/㎖ CDCl3)은 1.13 ppm (m, 3H, CH 3 CH2CO-); 2.32 ppm (m) 및 2.41 (s)(총 면적 2H, CH3 CH 2 CO-); 및 3.47 ppm (m, 4H, -N CH 2 CH 2 N-)에서 통상의 골격 피크를 나타내었다. 말단기 피크는 2.63 ppm (m, 2H, -S CH 2 CH2CO2H), 2.74 ppm (m, 2H, - CH 2 SCH2CH2 CO2H), 및 2.85 ppm (m, 2H, -SCH2 CH 2 CO2H)에서 나타난다. 펜던트 펜틴일기 피크는 1.85 ppm (m, 2H, - CH 2 CH2C≡CH) 및 2.03 ppm (br s, 1H, -CH2CH2C≡ CH )에서 나타난다. 펜던트, Ptyn, 기의 수는 말단 아세틸렌 양성자 및 중합체 골격 양성자의 적분치를 비교함으로써 8.5로 결정되었다. GPC는 Mn = 19,500 Da 및 Mp = 20,800 Da을 제공하였고 PDI는 1.07이었다.
실시예 17 - 37℃에서 인간 혈장에서의 아포모르핀의 POZ20K10p 모노 및 다이 에스터의 가수분해
암컷 인간 혈장을 냉동 튜브(BioIVT)에 넣고 37℃수욕에서 해동시키고, 여러 번 뒤집음으로써 온화하게 혼합하였다. 이어서, 이 튜브를 사용 준비가 될 때까지 빙욕에 배치하였다. 이하의 POZ-아포모르핀 접합체가 본 실시예에서 시험되었다: POZ-아포모르핀 A(실시예 6; 약물 부하 10.1 중량%), POZ-아포모르핀 B(실시예 7; 약물 부하 10.3 중량%), POZ-아포모르핀 C(실시예 8; 약물 부하 12.0 중량%), POZ-아포모르핀 D(실시예 12, 약물 부하 10.2%), POZ-아포모르핀 E(실시예 13, 약물 부하 10.2%), POZ-아포모르핀 F(실시예 9; 약물 부하 14.2 중량%) 및 POZ-아포모르핀 G(실시예 15; 약물 부하 10.7 중량%).
약 50㎎의 각각의 POZ-아포모르핀 접합체를 5㎖ 매스 플라스크에 칭량해 넣고, 5% 덱스트로스 용액에 용해시켰다. 생물학적 안전 층류 후드에서, 300㎕의 용액을 3㎖의 차가운 암컷 인간 혈장에 첨가하였다. 이것은 세벌로 행해졌다. 튜브를 여러 번 온화하게 뒤집어서 튜브 내 내용물을 혼합한 후에, 혈장 용액의 분취액(200㎕)에 에펜도르프 피펫을 사용해서 나사 캡을 가진 별도의 미세원심관으로 옮기고, 샘플을 수평 진탕수욕에 배치하고 37℃에서 인큐베이션하였다.
각 시점에서, 혈장 용액의 튜브는 아세토나이트릴(ACN) 중 1000㎕의 0.1% 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 퀀칭시켰다. 이 용액을 볼텍싱시켜 석출된 단백질로부터 POZ-아포모르핀 접합체를 추출하였다. 14000 RPM에서5분 동안 원심분리 후, 500㎕의 상청액을 제거하고, 정제수(H2O) 중 500㎕ 0.1% TFA에 첨가하고 이어서 이 혼합물을 HPLC 바이알로 옮겼다.
이 혼합물은 다음의 HPLC 방법에 의해 분석되었다: Zorbax 300SB C-8 칼럼(5㎜Х4.6Х150㎜)을 이용하는 Agilent 1260 다이오드 어레이 HPLC. 이동상 A: H2O 중 0.1% TFA; 이동상 B: ACN 중 0.1% TFA; 구배: 0.0 내지 7.5분 32% B, 7.5 내지 10.5분 75% B; 가동 시간: 12분; 포스트 시간(Post Time): 3분; 유량 1.8 ㎖/분; 주사 용적: 100㎕; UV λmax: 274㎚.
5% 덱스트로스 중 POZ20K10p-아포모르핀의 교정 곡선(농도 대 피크 면적)이 생성되었다. 각 시점에서 접합체의 농도는 10.8분의 체류 시간에 접합체 피크의 면적을 적분함으로써 계산되었다.
POZ-아포모르핀 접합체의 각각으로부터의 아포모르핀의 가수분해 속도는 접합체의 소실 속도를 이용해서 계산되었고, 도 1에 나타낸다. 값은 각 화합물에 대해서 약물 부하%를 이용해서 방출%로 정규화된다. 도 1에 나타낸 바와 같이, (제2 페놀성 하이드록실 상의 블로킹기를 결여하는) POZ-아포모르핀 F의 반감기는 대략 6분인 것으로 계산되었다. 제2 페놀성 하이드록실 상의 브로킹기의 첨가는, 블로킹기의 구조에 좌우되는 방식으로 POZ-아포모르핀 접합체 A, B, C, D 및 E의 반감기를 증가시켰다. 각 접합체의 반감기는 다음과 같았다: 2시간(POZ-아포모르핀 D); 6시간(POZ-아포모르핀 E); 8시간(POZ-아포모르핀 G); 9시간(POZ-아포모르핀 A); 20시간(POZ-아포모르핀 B) 및 66시간(POZ-아포모르핀 C). 시험관내 방출 반감기는 벤조에이트 > 메틸프로파노에이트 > 부타노에이트 > 에틸석시네이트 > 프로피오네이트 > 아세테이트 > 비-캐핑된 모노 에스터보다 길다. 도 1은 기재된 POZ 접합체로부터의 아포모르핀의 방출 농도가 제2 페놀성 하이드록실 상의 블로킹기의 구조에 좌우되는 것을 명백히 나타내었는데, 이는 아포모르핀의 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실 상의 블로킹기의 선택(블로킹기의 구조)에 기초하여 선택되는 방출 속도(방출 프로파일)를 허용한다. 이러한 결과는 놀라운 것이고 예기치 않은 것이다.
실시예 18 - POZ-아포모르핀 접합체 및 미접합, 유리 아포모르핀의 약동학적 연구
본 개시내용의 아포모르핀 HCl(반수화물) 및 POZ-아포모르핀 접합체의 생체내 약동학적 연구는 단일 피하(SC) 주입(아포모르핀 HCl) 및 단일 SC 주사(POZ-아포모르핀 접합체) 후 시험 물품의 각각에 대한 피부 반응뿐만 아니라 유리 혈장 아포모르핀 수준(모든 시험 물품) 및 총 (POZ-아포모르핀 접합체의 경우) 혈장 아포모르핀 수준을 결정하기 위하여 영장류에서 수행되었다.
POZ-아포모르핀 접합체
이 연구에서 사용된 POZ-아포모르핀 접합체는 실시예 6(POZ-아포모르핀 A) 및 실시예 7(POZ-아포모르핀 B)에 기재된 것들이다.
투약
비-미경험 암컷 시노몰구스 원숭이가 이 연구에서 사용되었다. 동물은 이전의 연구에서 약물의 최종 처리 이래로 최소 4주를 보냈다. 한마리의 동물(C3503)은 18-일 약효세척 기간을 지녔다. 이들은 군당 3마리의 동물로 3개 군에 배정되었다. 제1군의 동물은 1.5 ㎎/㎏의 투여량으로 아포모르핀 HCl의 단일 12시간 SC 주입을 받았다. 제2군 및 제3군의 동물은 (아포모르핀 등가량을 기준으로) 1.5 ㎎/㎏의 투여량으로 POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B 접합체의 단일 SC 주사를 받았다. 투약 스케줄은 표 1에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00057
시험 물품은 (표 1에 기재된 바와 같이) 각 원숭이의 우측 어깨에 피하 투여되었다. 동물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 질병의 징후, 일반적인 부작용, 주사 부위에서의 염증 및 치료에 대한 사망률에 대해서 관찰되었다.
혈액 샘플링 및 혈장 제조
모든 동물에게 0시간에 투여하였다. 1군으로부터의 혈액 샘플은 투여 후 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24 및 48시간에 수집하였다. 제2 및 제3군으로부터 혈액 샘플은 투여 후 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 120, 168 및 240시간에 수집하였다.
습식 얼음 상에 항응고제 혼합물 NaF/Na2EDTA(25㎕, 60 ㎎/㎖ NaF 및 120 ㎎/㎖ Na2EDTA 함유) 및 0.5M 아스코르브산 나트륨 용액(100㎕)을 함유하는 튜브에 각 동물로부터 요골측 피부정맥을 통해서 대략 1.0㎖의 혈액을 수집하고, 혈장을 제공하기 위하여 가공 처리하였다. 튜브를 온화한 손목 회전으로 혼합하고 빙욕에 배치하였다. 샘플을 수집 20분 이내에 원심분리하였다(2 내지 8℃에서 15분 동안 3,000 RPM). 모든 군에 대해서, 적어도 500㎕의 혈장이 각 시점에서 얻어졌다. 적어도 250㎕의 두 분취액을 얻어 다음과 같이 처리하였다:
분취액 1(유리 약물 분석, 제1군, 제2군 및 제3군에 대해서 사용됨). 혈장을 샘플 튜브로 옮기고, 온화하게 혼합하였다. 혼합 후, 샘플을 냉동시키고, 유리 약물 농도의 결정을 위하여 바이오분석 실험실로 옮기기 전에 -70 내지 -80℃에서 보관하였다.
분취액 2(총 약물 분석, 제2군 및 제3군에 대해서만 사용됨). 혈장을 튜브로 옮기고, 온화하게 혼합하였다. 혼합 후, 샘플을 냉동시키고, 총 약물 농도의 결정을 위하여 바이오분석 실험실로 옮기기 전에 -70 내지 -80℃에서 보관하였다.
샘플 분석
모든 혈장 샘플은 유리 아포모르핀에 대해서 분석(제2 및 제3군에 대해서, 이 분석은 중합체로부터 방출된 아포모르핀의 양을 측정)되었고, 제2 및 제3군은 총 아포모르핀(중합체에 여전히 접합된 약물 + 방출된 약물)에 대해서 분석되었다. 분석은 액체 크로마토그래피 삼중 사중극자 질량 분광분석(LC-MS/MS) 분석에 의해 수행되었다. 30.0㎕의 혈장 분취액을 이용해서, 혈장 중 유리 아포모르핀 검정을 위한 정량 하한(lower limit of quantification: LLOQ)은 제1군 동물에서 0.1 ng/㎖였고, 제2 및 제3군 동물에 대해서 0.2 ng/㎖였다. 혈장 중 총 아포모르핀 검정을 위한 LLOQ는 제2 및 제3군 동물에 대해서 0.5 ng/㎖였다. 최고 정량 하한은 유리 아포모르핀에 대해서 300 ng/㎖였고, 모든 군에 대해서 혈장 중 총 아포모르핀에 대해서 1000 ng/㎖였다.
제형화된 용량 용액은 또한 시험 물품 농도 및 용량 정확도에 대해서 시험되었다.
관찰
모든 동물은 투여될 투여 용적을 결정하기 위하여 투여 전날에 체중을 쟀다. 일반적인 건강 및 외관에 대해서 매일 2회(대략 오전 9시 30분 및 오후 4:00시), 케이지-측면 관찰을 연구 동안 수행하였다. 동물은 동물의 건강을 확인하기 위하여 연구 개시 전에 신체 검사를 행하였다. 또한, 동물은 초기 투여 및 각 샘플 수집 시점 전후에 관찰되었다. 연구 내내 관찰된 일반적인 상태, 거동, 활동도, 배출률, 호흡 또는 기타 통상의 관찰이 기록되었다. 스탭 수의사 또는 수의학 전문가가 임상 관찰을 위하여 각 동물을 평가하였다.
연구 개시 시에 각각의 비-미경험 암컷 원숭이의 체중은 표 2에 나타낸다.
Figure pct00058
실시예 19 - POZ-아포모르핀 접합체는 미접합된, 유리 아포모르핀에 비해서 증대된 약동학적 특성을 제공한다
약동학적 분석
유리 아포모르핀 및 총 아포모르핀의 혈장 농도-시간 프로파일은, 검증된 WinNonlin® 프로그램(Pharsight, 버전 6.3)에 의한 비-구획 모델을 이용해서 분석되었다. 최대 혈장 농도(Cmax) 및 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 혈장 농도 대 시간 프로파일로부터 취하였다. 약물 부하(% w/w)가 약동학적 프로파일에 어떻게 영향을 미치는지 접근하기 위하여, 제로 시간으로부터 투여 후 168시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)인 (AUC0-168)는 치료상으로서 결정되었고, 제로 시간으로부터 최종 관찰 시간까지의 AUC(AUC0-last)는 또한 선형 상향/로그 하향 사다리꼴 규칙을 이용해서 계산되었다(Gabrielsson et al., Non-compartmental analysis in "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts & Applications", 4th edition, Chapter 2.8., page 161-180. Swedish Pharmaceutical Press; 2006).
Tmax 및 Cmax 값은 각각의 혈장 농도-시간 프로파일에 대해서 보고되었다. 제거 반감기 t½z 값이 계산되었고 적어도 3점을 이용해서 제거상에 대해서 상관계수로 보고되었다.
방출된 아포모르핀(PR)의 퍼센트는 이하의 식을 이용해서 제2군 및 제3군에 대해서 총 약물에 대한 방출된 약물의 노출 차이를 이해하기 위하여 계산되었다:
PR% = [AUC0-last(유리) χ AUC0-last(총)] Х 100.
공칭 샘플링 시간은 샘플링 시간의 편차가 있는 상황이 없으므로 모든 파라미터를 계산하는데 사용되었다.
유리 아포모르핀의 약동학
유리 아포모르핀의 약동학은, (아포모르핀 등가량을 기준으로) 아포모르핀 HCl(1.5 ㎎/㎏)의 단일 SC 주입 및 1.5 ㎎/㎏의 용량으로 POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B 접합체의 단일 SC 주사 후에 암컷 원숭이에서 조사되었다. 유리 아포모르핀의 평균 혈장 농도는 각 시험 물품에 대해서 도 2에 나타낸다.
혈장 중 유리 아포모르핀의 계산된 약동학적 파라미터는 표 3에 제시된다(n=3에 대해서 평균, SD). 이들 파라미터는 Cmax, Tmax, t½z Vz/F, CL/F 및 무한대(AUC0-inf), 1주(AUC0-168) 그리고 최종 측정 가능한 시점(AUC0-last)까지의 AUC 값을 포함한다.
Figure pct00059
농도-시간 플롯(도 2) 및 계산된 약동학적 결과(표 3)의 검토는 아포모르핀 HCl과 POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B 접합체 사이에 명백한 차이를 보인다. 1.5 ㎎/㎏ 아포모르핀 HCl의 단일 12시간 SC 주입 후 유리 아포모르핀(ng/㎖)의 농도는 4시간에 Tmax를 제공하고 평균 Cmax는 약 10.6 ng/㎖였다. AUC0-last값은 89.8 h*ng/㎖인 것으로 계산되었다. 주입 후, 약물은 주입 후 24시간까지 완전히 제거되고 정량 한계 미만(below the limit of quantification: BLQ)이다. 아포모르핀 HCl에 대한 최종 반감기는 1.7시간인 것으로 계산되었다.
다른 한편, POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B 접합체의 SC 주사 후 유리 아포모르핀 수준은 각 접합체에 대해서 농도-시간 프로파일의 차이를 나타낸다. POZ-아포모르핀 A 접합체의 1.5 ㎎/㎏(아포모르핀 등가량)의 단일 SC 주사 후 유리 아포모르핀(ng/㎖)의 농도는 처음 3일 동안 점차로 증가되어, 평균 Tmax 및 Cmax는 각각 88시간 및 6.6 ng/㎖였다. AUC0-last 값은 656 h*ng/㎖인 것으로 계산되었다. 약물은 주사 후 240시간까지 완전히 제거되고 BLQ이다. POZ-아포모르핀 B 접합체의 1.5 ㎎/㎏(아포모르핀 등가량)의 단일 SC 주사 후 유리 아포모르핀(ng/㎖)의 농도는 각각 104시간의 평균 Tmax 및 Cmax 및 3.5 ng/㎖로 처음 5일 동안 점차로 증가되었다. AUC0-last 값은 640 h*ng/㎖인 것으로 계산되었다. 약물은 주사 후 240시간까지 제거되지 않는다. POZ-아포모르핀 A 및 B 접합체로부터 방출된 아포모르핀의 최종 반감기는 각각 22.5 및 143.4시간이었다.
시험관내에서 POZ-아포모르핀 A 및 B 접합체에 대해서 결정된 t1/2z 값은 시험관내 인간 혈장 방출 검정에서 POZ-아포모르핀 A 및 B 접합체에 대해서 결정된 t1/2 값과 같은 경향을 보이고, POZ-아포모르핀 A 접합체는 POZ-아포모르핀 B 접합체에 비해서 각 검정에서 더 짧은 반감기를 갖는다. 이 비교는 시험관내 혈장 연구가 생체내 연구에서 반감기를 신뢰성 있게 예측하는 것을 나타낸다.
총 아포모르핀의 약동학
총 아포모르핀의 약동학은, 아포모르핀 등가량에 기초하여, 1.5 ㎎/㎏의 투여량으로 POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B 접합체의 단일 SC 주사 후 암컷 원숭이에서 조사되었다. 유리 아포모르핀의 평균 혈장 농도는 각 조건에 대해서 도 3에 도시되어 있다.
혈장 중 총 아포모르핀의 계산된 약동학적 파라미터는 표 4에 제시되어 있다. 이들 파라미터는 Cmax, Tmax, t½z Vz/F, CL/F 그리고 무한대(AUC0-inf), 1주(AUC0-168) 및 마지막 측정 가능한 시점(AUC0-last)에 대한 AUC값을 포함한다.
Figure pct00060
1.5 ㎎/㎏ 투여량(아포모르핀 등가량)으로 POZ-아포모르핀 A 및 B 접합체에 대한 농도-시간 플롯(도 3) 및 계산된 약동학적 결과(표 4)의 검토는, 이들이 이들의 농도-시간 프로파일에서 달리하는 것을 나타낸다. POZ-아포모르핀 A 접합체에 대한 총 약물 수준은 각각 88시간 및 151.3 ng/㎖의 평균 Tmax 및 Cmax로 처음 3일에 점차로 증가되었다. AUC0-las값은 13835 h*ng/㎖인 것으로 계산되었다. 약물은 240시간까지 제거되고 BLQ이다. POZ-아포모르핀 B 접합체에 대한 총 약물 수준은 처음 5일 동안 점차로 증가되어 평균 Tmax 및 Cmax는 각각 107시간 및 72.6 ng/㎖였다. AUC0-last값은 11610 h*ng/㎖인 것으로 계산되었다. 약물은 240시간까지 제거되지 않았다. POZ-아포모르핀 A 및 B 접합체로부터 방출된 아포모르핀의 최종 반감기는 각각 20.9 및 106.9시간이었다.
방출된 아포모르핀 대 총 아포모르핀 비는, 방출된 아포모르핀 퍼센트(PR; 본 명세서에 기재된 바와 같이 계산됨)로 보고된다. PR값은 각각 POZ-아포모르핀 A 및 B 접합체에 대해서 4.8 및 5.5였다. 제1군에 대한 방출된 아포모르핀 및 총 아포모르핀 값은 (표 3에 나타낸 바와 같이) 동일하다.
약동학적 데이터의 요약
아포모르핀 HCl의 1회 SC 주입 및 POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B 접합체의 1회 SC 주사 후, 방출된 아포모르핀 및 총 아포모르핀의 약동학적 프로파일은 이하에 요약되어 있다.
POZ 중합체에 대한 아포모르핀의 부착은 5 내지 10일에 걸쳐 아포모르핀의 지속적인 전달을 허용하였다. Tmax 값은, 아포모르핀 HCl에 비해서, POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B 접합체 각각에 대해서 22배 및 26배 증가되었다. t½z는 아포모르핀 HCl에 비해서 POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B 접합체 각각에 대해서 13.2배 및 84.3배 증가되었다.
또한, POZ 중합체에 대한 아포모르핀의 부착은, 아포모르핀 HCl에 비해서, POZ-아포모르핀 A 및 POZ-아포모르핀 B에 대해서 각각 10.6 ng/㎖에서부터 6.6 및 3.5 ng/㎖까지 감쇠를 허용하였다. 또한, AUC0-last의 측정에 의한 약물 노출은 아포모르핀이 POZ-아포모르핀 A 및 B 접합체로부터 방출된 경우 7-배 이상 증가되었다. 이들 데이터는, 아포모르핀이 POZ-아포모르핀 A 및 B 접합체로부터 방출된 경우 아포모르핀의 총 약물 노출이 상당히 증가된 것을 나타낸다.
데이터는 아포모르핀의 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실에 대한 블로킹기의 속성이 POZ 접합체로부터의 아포모르핀의 방출 속도에 영향을 미치는 놀라운 효과를 나타낸다. POZ-아포모르핀 A 접합체는 5-일 기간에 걸쳐서 아포모르핀의 지속 방출을 제공한 한편 POZ-아포모르핀 B 접합체는 10일 기간에 걸쳐서 아포모르핀의 정상 상태 방출을 제공한다. 이 결과는, 기재된 POZ 접합체로부터의 아포모르핀의 방출 속도가 아포모르핀의 카테콜 모이어티의 제2 페놀성 하이드록실에 대한 블로킹기의 선택에 기초하여 방출 속도(방출 프로파일)를 제공하도록 제어될 수 있음을 분명히 입증한다.
총 아포모르핀 혈장 수준은 농도-시간 프로파일에서 방출된 아포모르핀 수준을 반영한다. 방출된 아포모르핀 대 총 아포모르핀 비(PR)는 4.8 내지 5.5% 사이인 것으로 나타났다. POZ-아포모르핀 A 및 B 접합체의 투여의 투여 후 용량 덤핑(버스트 효과)의 증거는 없었다.
실시예 20 - POZ-아포모르핀 접합체는 피하 경로에 의해 투여된 경우 피부 자극을 일으키지 않았다
피부 아래에 주사된 경우 아포모르핀(Apo-Go, 10 ㎎/㎖ 제형)은 붉고 자극적인 덩어리(결절)가 생성될 것임이 문헌에 보고되어 있었다. 모든 동물은 이러한 피부 반응에 대해서 매일 모니터링되었다. 반응의 심각성을 연구하기 위하여 사진을 촬영하고 관찰을 기록하였다. 홍반 및 부기의 존재에 의거해서, 피부 반응은 없음, 경미, 잘 정의됨, 중등도 및 심각으로 기록되었다.
피부 반응에 대한 관찰
각 시험 동물에 대한 시각적 관찰은 표 5에 요약되어 있다.
Figure pct00061
Figure pct00062
도 4a 내지 도 4c는 주입 후 제5일에 제1군 동물(1502), 제2군 동물(2502), 및 제3군 동물(3502) 간의 차이를 나타낸다. 도 4a에 나타낸 바와 같이, 동물(1502)은 주입 부위에 황색 분비물뿐만 아니라 발적 및 부기와 함께 흉터를 나타내는 한편, 동물(2502 및 3502)은 흉터, 분비물, 부기 또는 발적을 갖지 않는다(각각 도 4b 및 도 4c).
요약하면, 제1군 동물은 제1일부터 제7일까지 주입 부위에 그리고 그 주변에 상당한 발적, 부기 및 황색 삼출물을 보인 반면, 제2군 및 제3군 동물은 연구 과정 내내 피부 반응을 보이지 않았다.
이들 결과는 POZ-아포모르핀 A 및 B 접합체가 SC 주사 후 영장류에 의해 내성이 좋은 것을 나타내었다.
실시예 21- POZ-아포모르핀 접합체는 다회 용량의 투여 후 피하 경로에 의해 투여된 경우 피부 자극을 유발하지 않았다
본 개시내용의 POZ-아포모르핀 접합체의 생체내 약동학적 연구는, 단일 피하(SC) 주입(아포모르핀 HCl) 및 단일 SC 주사(POZ-아포모르핀 접합체) 후 시험 물품의 각각에 대한 피부 반응뿐만 아니라 유리 혈장 아포모르핀 수준(모든 시험 물품) 및 총(POZ-아포모르핀 접합체의 경우) 혈장 아포모르핀 수준을 결정하기 위하여 영장류에서 수행되었다.
POZ-아포모르핀 접합체
이 연구에서 사용된 POZ-아포모르핀 접합체는 실시예 6(POZ-아포모르핀 A), 실시예 7(POZ-아포모르핀 B) 및 실시예 15(POZ-아포모르핀 G)에 기재된 것들이다.
투약
비-미경험 암컷 시노몰구스 원숭이를 이 연구에서 사용하였다. 이러한 동물은 이전의 연구에서 약물의 최종 치료 이래로 최소 4주가 지났다. 이들 동물은 군당 3마리의 동물을 가진 3개 군으로 배정하였다. 제1, 제2 및 제3군의 동물은 (아포모르핀 등가량을 기준으로) 3.0 ㎎/㎏의 투여량으로 POZ-아포모르핀 A, POZ-아포모르핀 B 및 POZ-아포모르핀 G 접합체의 SC 주사를 매주 4회 투여받았다. 투약 스케줄은 표 6에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00063
시험 물품을, 각 원숭이의, 제0일 및 제14일에 우측 어깨에 그리고 제7일 및 제21일에 좌측 어깨에 (표 6에 기재된 바와 같이) 피하 투여하였다. 동물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 그리고 실시예 18에서 질병의 징후, 일반적인 부작용, 주사 부위에서의 염증 및 치료에 대한 사망률에 대해서 관찰하였다. 기록된 반응 및 관찰의 심각성을 연구하기 위하여 사진을 찍었다.
혈액 샘플링 및 혈장 제조
모든 동물에게는 0시간에 투여하였다. 제1 내지 3군으로부터의 혈액 샘플은 투여 후 3, 6, 12, 24, 48, 72, 120, 168, 171, 174, 180, 192, 216, 240, 288, 336, 339, 342, 348, 360, 384, 408, 456, 504, 507, 510, 516, 528, 552, 576, 624, 672, 720, 768, 840, 888, 936 및 1008시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 수집하고 실시예 18에 기재된 바와 같이 처리하였다.
샘플 분석
모든 혈장 샘플은 유리 아포모르핀에 대해서 분석되었고(이 분석은 중합체로부터 방출된 아포모르핀의 양을 측정하였고) 그리고 총 아포모르핀(중합체에 더욱 접합된 약물 + 방출된 약물)에 대해서 분석되었다. 분석은 실시예 18에 기재된 바와 같이 수행되었다.
약동학적 분석
유리 아포모르핀 및 총 아포모르핀의 혈장 농도-시간 프로파일은 실시예 18에 기재된 바와 같은 검증된 WinNonlin® 프로그램(Pharsight, 버전 6.3)에 의한 비-구획 모델을 이용해서 분석될 것이다.
관찰
모든 동물은 투여될 투여 용적을 결정하기 위하여 투약 전날에 체중을 재고, 실시예 18에 기재된 바와 같이 수행되었다/될 것이다.
피부 반응의 관찰
실시예 20에서 논의된 바와 같이, 아포모르핀(Apo-Go, 10 ㎎/㎖ 제형)은 인간 투여 후에 심한 피부 자극을 유발하는 것으로 보고되었다. Apo-A, Apo-B 및 Apo-G 접합체가 (실시예 18 및 20에 기재된 1.5 ㎎/㎏ 투여량과 비교해서) 3.0 ㎎/㎏의 농도에서 피부 반응을 유도했는지 결정하기 위하여, 모든 동물은 이러한 피부 반응에 대해 매일 모니터링되었다/될 것이다. 피부 반응을 연구하기 위하여 사진은 찍었고/찍을 것이고, 관찰을 기록하였다/할 것이다. 홍반 및 부기의 존재에 기초하여, 피부 반응은 없음, 경미, 잘 정의됨, 중등도 및 심각으로 기록되었다/될 것이다.
Apo-A, Apo-B 및 Apo-G 접합체의 제3회 투여 후(제14일), 투여 후 12시간에 사진을 촬영하였다. 제1 내지 제3군의 각 동물의 주사 부위(융기 부위(bump site)로도 지칭됨)에서의 피부는 홍반 및 부기의 징후 없이 정상으로 보였다. 도 5a 내지 도 5c는 각 군으로부터 1마리의 동물에 대해서 제3회 투여 후 12시간에 흉터, 분비물, 부기 또는 발적이 없는 피부 부위를 나타낸다.
이들 결과는 POZ-아포모르핀 A, B 및 G 접합체가 (아포모르핀 등가량을 기준으로) 3.0 ㎎/㎏의 투여량으로 SC 주사 후에 영장류에 의해 내성이 좋은 것을 나타내었다.
추가의 양상
본 명세서에 의해 뒷받침되는 추가의 예시적인 청구항들은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
양상 1: 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00064
식 중:
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알콕시, NO2, 비치환 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 아릴, 치환 아릴, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 서로 인접한 R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는, 이들이 부착되는 탄소와 합쳐져서, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고; 그리고
R20 및 R21 중 하나는 H 또는 블로킹기이고, R20 및 R21 중 다른 하나는 H, 활성 작용기를 포함하는 기, 또는 블로킹기이되, 단 R20 및 R21은 둘 다 각각 H가 아니며, 활성 작용기를 포함하는 기는 제1 절단성 모이어티를 포함하고, 블로킹기는 제2 절단성 모이어티를 포함한다.
양상 2: 양상 1의 화합물에 있어서, R20 및 R21 중 하나는 블로킹기이고, R20 및 R21 중 다른 한쪽은 활성 작용기를 포함하는 기이다.
양상 3: 양상 1의 화합물에 있어서, 활성 작용기를 포함하는 기는 R24-R25-R26이되,
R24는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-, -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-이고;
환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고;
R25는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이고; 그리고
R26은 활성 작용기 또는 중합체 상의 기와 링키지를 형성 가능한 활성 작용기를 포함하는 모이어티이다.
양상 4: 양상 3의 화합물에 있어서, 활성 작용기는 아자이드기 또는 알킨기이다.
양상 5: 양상 3의 화합물에 있어서, R24-R25-R26은 N3-(CH2)1-6-C(O)-, C=C-(CH2)1-6-C(O)-, N3-(CH2)3-C(O), 또는 C=C-(CH2)3-C(O)이다.
양상 6: 양상 3의 화합물에 있어서, R24는 R20 또는 R21 중의 산소와 결합을 형성하고, R24와 이에 연결되는 O는 제1 절단성 모이어티를 형성한다.
양상 7: 양상 2의 화합물에 있어서, 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00065
식 중:
R19는 H, 비치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 벤질, 치환 벤질, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 니코티닐 또는 1-아릴테트라졸릴이다.
양상 8: 양상 7의 화합물에 있어서, R19는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-CH3, 또는
Figure pct00066
이다.
양상 9: 양상 7의 화합물에 있어서, 활성 작용기를 포함하는 기는 R24-R25-R26이되, 식 중:
R24는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-, -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-이고;
환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고;
R25는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이고;
R26은 중합체 상의 기와 링키지를 형성 가능한 활성 작용기를 포함하는 활성 작용기 또는 모이어티이다.
양상 10: 양상 9의 화합물에 있어서, 활성 작용기는 아자이드기 또는 알킨기이다.
양상 11: 양상 9의 화합물에 있어서, R24-R25-R26은 N3-(CH2)1-6-C(O)-, C=C-(CH2)1-6-C(O)-, N3-(CH2)3-C(O), 또는 C=C-(CH2)3-C(O)이다.
양상 12: 양상 9의 화합물로서, R24는 R20 또는 R21 중 한쪽의 산소와 결합을 형성하고, R24와 이에 연결되는 O는 제1 절단성 모이어티를 형성한다.
양상 13: 양상 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 블로킹기는s -R22-R23이고;
R22는 -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-, -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, CH3(CH2)1-4-O-C(O)- (CH2)1-4-C(O)- 또는 -O-P(O)(OR9)-이고;
환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고; 그리고
R23은 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이다.
양상 14: 양상 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물에 있어서, R22는 R20 또는 R21 중 한쪽의 산소와 결합을 형성하고, R22와 이에 연결되는 O는 제2 절단성 모이어티를 형성한다.
양상 15: 양상 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-, (CH3)y-(CHx)-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다.
양상 16: 양상 1 내지 15 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-C(O)-, CH3-(CH2)2-C(O)-, CH3-CH2-C(O)-, (CH3)2-CH-C(O)-, (CH3)3-C-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-,
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
를 갖는다.
양상 17: 양상 1의 화합물에 있어서, R20 및 R21의 각각은 블로킹기이거나 또는 R20 및 R21 중 한쪽은 블로킹기이고 R20 및 R21 중 다른 한쪽은 H이다.
양상 18: 양상 17의 화합물에 있어서, 블로킹기는 -R22-R23이되;
R22는 -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-, -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, CH3(CH2)1-4-O-C(O)- (CH2)1-4-C(O)- 또는 -O-P(O)(OR9)-이고;
환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고; 그리고
R23은 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이다.
양상 19: 양상 17 또는 18의 화합물에 있어서, R22는 R20 또는 R21 중 한쪽 또는 양쪽의 산소와 결합을 형성하고, R22와 이에 연결되는 O는 제2 절단성 모이어티를 형성한다.
양상 20: 양상 17 내지 19 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-, (CH3)y-(CHx)-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다.
양상 21: 양상 17 내지 19 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 양상 81에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-C(O)-, CH3-(CH2)2-C(O)-, CH3-CH2-C(O)-, (CH3)2-CH-C(O)-, (CH3)3-C-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-,
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
를 갖는다.
양상 22: 양상 17의 화합물에 있어서, 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00071
식 중:
R19는 H, 비치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 벤질, 치환 벤질, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 니코티닐 또는 1-아릴테트라졸릴이다.
양상 23: 양상 22의 화합물에 있어서, R19는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-CH3, 또는
Figure pct00072
이다.
양상 24: 양상 22 또는 23의 화합물에 있어서, 블로킹기는 -R22-R23이되;
R22는 -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-, -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, CH3(CH2)1-4-O-C(O)- (CH2)1-4-C(O)- 또는 -O-P(O)(OR9)-이고;
환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고; 그리고
R23은 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기이다.
양상 25: 양상 22 내지 24 중 어느 하나의 화합물에 있어서, R22는 R20 또는 R21 중 한쪽 또는 양쪽의 산소와 결합을 형성하고, R22와 이에 연결되는 O는 제2 절단성 모이어티를 형성한다.
양상 26: 양상 22 내지 25 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-, (CH3)y-(CHx)-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0이다.
양상 27: 양상 22 내지 25 중 어느 하나의 화합물에 있어서, 블로킹기는 구조 CH3-C(O)-, CH3-(CH2)2-C(O)-, CH3-CH2-C(O)-, (CH3)2-CH-C(O)-, (CH3)3-C-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-,
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
를 갖는다.
양상 28: 대상체에서 도파민-반응성 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 일정량의 양상 1 내지 27 중 어느 하나의 양상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 제제는 도파민 작용제인, 방법.
양상 29: 양상 28의 방법에 있어서, 도파민-반응성 질환 또는 병태는 저도파민 병태, 뇌하수체 종양(프로락틴종), 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 조현병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 저도파민 병태, SSRI-유도 성기능장애, 우울증, 비만, 또는 제II형 당뇨병이다.
양상 30: 양상 28의 방법에 있어서, 도파민-반응성 질환 또는 병태는 파킨슨병이다.
양상 31: 양상 28 내지 30 중 어느 하나의 방법에 있어서, 도파민 작용제는 아포모르핀, 아르부타민, 카비도파, 도부타민, 도파민, 엔타카폰, 에피네프린, 페놀도팜, 아이소에타린, 아이소프로테레놀, 레보포다, 레보노르데프린, 마사프로콜, 메틸도파, 메틸도페이트, 노르에피네프린, 프로토킬롤, 톨카폰, 또는 (r)-(+)-페놀도팜이다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식 I의 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00075

    식 중:
    POL은 수용성 중합체이고;
    n은 상기 중합체 중 반복 단위의 수를 나타내고 1 내지 1000이고;
    b는 1 내지 50이되, 단 n은 항상 b 이상이고;
    L은 A와 POL을 연결하는, 제1 절단성 모이어티를 포함하는 링키지이고; 그리고
    A는 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물이고, 상기 카테콜 모이어티는 적어도 제1 및 제2 페놀성 하이드록실기를 포함하고, 상기 화합물은 상기 제1 페놀성 하이드록실기를 통해서 상기 중합체에 연결되고, 상기 제2 페놀성 하이드록실기는 제2 절단성 모이어티를 포함하는 블로킹기에 연결된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수용성 중합체는 폴리(옥사졸린) 중합체인, 접합체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 수용성 중합체는 공-중합체인, 접합체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 수용성 중합체는 공-중합체이되, 상기 공-중합체는 폴리(옥사졸린) 중합체 중 (총 중합체 성분의 중량으로) 50% 내지 99.5%를 차지하는, 접합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L은 직접 링키지 또는 연결기인, 접합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 절단성 모이어티와 상기 제2 절단성 모이어티는 각각 독립적으로 에스터, 카복실레이트 에스터 링키지(-C(O)-O-), 카보네이트 에스터 링키지(-O-C(O)-O-), 카바메이트 링키지(-O-C(O)-NH-), 아마이드 링키지(-C(O)-NH-) 또는 다이설파이드 링키지(S-S)인, 접합체.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 절단성 모이어티는 에스터 링키지이고, 상기 제2 절단성 모이어티는 에스터 링키지이거나, 또는 상기 제1 및 제2 절단성 모이어티는 둘 다 각각 에스터 링키지인, 접합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 절단성 모이어티가 절단되는 경우 상기 카테콜 모이어티의 상기 제1 페놀성 하이드록실에서 유리 하이드록실기가 생성되는, 접합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 절단성 모이어티가 절단되는 경우 상기 카테콜 모이어티의 상기 제2 페놀성 하이드록실에서 유리 하이드록실기가 생성되는, 접합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 절단성 모이어티와 상기 제2 절단성 모이어티는 동일한, 접합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체로부터의 상기 화합물의 방출 역학이 상기 블로킹기의 구조에 의해 적어도 부분적으로 제어되는, 접합체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 24 내지 168시간에 걸쳐서 치료적 유효량의 상기 화합물의 전달을 제공하는, 접합체.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 1 내지 4주에 걸쳐서 치료적 유효량의 상기 화합물의 전달을 제공하는, 접합체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 접합체:
    Figure pct00076

    식 중:
    R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알콕시, NO2, 비치환 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 아릴, 치환 아릴, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 서로 인접한 R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는, 이들이 부착되는 탄소와 합쳐져서, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고; 그리고
    R15 또는 R16 중 하나는 L이고; 그리고
    R15 또는 R16 중 다른 하나는 상기 블로킹기인, 접합체.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 블로킹기는 -R17-R18이고;
    R17은 -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-, -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)- 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-이고;
    환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고; 그리고
    R18은 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기인, 접합체.
  16. 제15항에 있어서, R17은 상기 제2 페놀성 하이드록실기의 산소와 결합을 형성하고, R17과 이에 연결되는 상기 O는 상기 제2 절단성 모이어티를 형성하는, 접합체.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제2 절단성 모이어티는 -C(O)-O인, 접합체.
  18. 제14항에 있어서, 상기 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-, (CH3)y-(CHx)-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0인, 접합체.
  19. 제14항에 있어서, 상기 블로킹기는 구조 CH3-C(O)-, CH3-(CH2)2-C(O)-, CH3-CH2-C(O)-, (CH3)2-CH-C(O)-, (CH3)3-C-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-,
    Figure pct00077
    또는
    Figure pct00078
    를 갖는, 접합체.
  20. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 아르부타민, 카비도파, 도부타민, 도파민, 엔타카폰, 에피네프린, 페놀도팜(fenoldopam), 아이소에타린(isoetharine), 아이소프로테레놀, 레보포다(levopoda), 레보노르데프린, 마사프로콜, 메틸도파, 메틸도페이트, 노르에피네프린, 프로토킬롤, 톨카폰, 또는 (r)-(+)-페놀도팜인, 접합체.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 접합체:
    Figure pct00079

    식 중:
    R15 또는 R16 중 하나는 L이고;
    R15 또는 R16 중 다른 하나는 상기 블로킹기이고; 그리고
    R19는 H, 비치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 벤질, 치환 벤질, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 니코티닐 또는 1-아릴테트라졸릴이다.
  22. 제21항에 있어서, R19는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-CH3 및
    Figure pct00080
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 접합체.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 블로킹기는 -R17-R18이고;
    R17은 -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-, -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, CH3(CH2)1-4-O-C(O)-(CH2)1-4-C(O)- 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-이고;
    환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고; 그리고
    R18은 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기인, 접합체.
  24. 제23항에 있어서, R17은 상기 제2 페놀성 하이드록실기의 산소와 결합을 형성하고, R17과 이에 연결되는 상기 O는 상기 제2 절단성 모이어티를 형성하는, 접합체.
  25. 제24항에 있어서, 상기 제2 절단성 모이어티는 -C(O)-O인, 접합체.
  26. 제21항에 있어서, 상기 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-, (CH3)y-(CHx)-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0인, 접합체.
  27. 제21항에 있어서, 상기 블로킹기는 구조 CH3-C(O)-, CH3-(CH2)2-C(O)-, CH3-CH2-C(O)-, (CH3)2-CH-C(O)-, (CH3)3-C-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-,
    Figure pct00081
    또는
    Figure pct00082
    를 갖는, 접합체.
  28. 제21항에 있어서, 상기 화합물은 아포모르핀(apomorphine)인, 접합체.
  29. 하기 화학식 IIB의 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00083

    식 중:
    R은 개시기이고;
    L은, A와 상기 중합체를 연결하는, 제1 절단성 모이어티를 포함하는 링키지이고;
    A는 카테콜 모이어티를 포함하는 화합물이고, 상기 카테콜 모이어티는 적어도 제1 및 제2 페놀성 하이드록실기를 포함하되, 상기 화합물은 상기 제1 페놀성 하이드록실기를 통해서 상기 중합체에 연결되고, 상기 제2 페놀성 하이드록실기는 제2 절단성 모이어티를 포함하는 블로킹기에 연결되고;
    R1은 독립적으로 각각의 반복 단위에 대해서 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 헤테로사이클릴알킬기로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    X는 독립적으로 각각의 반복 단위에 대해서 -L-A로부터 선택되고;
    Y는 독립적으로 각각의 반복 단위에 대해서 -L-A, 비-반응성 펜던트 모이어티, 또는 활성 작용기를 함유하는 펜던트 모이어티로부터 선택되고;
    a는 랜덤 공-중합체를 나타내는 ran 또는 블록 공-중합체를 나타내는 블록이고;
    o1은 1 내지 50의 정수이고;
    o2는 0 내지 49이되, 단 o1과 o2의 합계는 50 이하이고;
    n은 1 내지 1000의 정수이고; 그리고
    T는 종결기이다.
  30. 제29항에 있어서, 상기 L은 직접 링키지 또는 연결기인, 접합체.
  31. 제30항에 있어서, 상기 연결기는 구조
    Figure pct00084
    또는
    Figure pct00085
    를 갖되,
    R3은 트라이아졸 모이어티를 상기 중합체에 연결하는 링커이고; 그리고
    R4는 트라이아졸 모이어티를 상기 화합물에 연결하는 링커이되, 상기 링커는 상기 화합물의 상기 제1 페놀성 하이드록실을 갖는 결합을 형성하는, 접합체.
  32. 제31항에 있어서,
    R3은 -C(O)-R5-이고,
    R5는 존재하지 않거나 또는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 헤테로사이클릴알킬기이고;
    R4는 -R6-R7-R8-이고,
    R6은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬 또는 올리고(에틸렌 옥사이드)이고;
    R7은 -Ra-C(O)-Rb-, -Ra-O-C(O)-Rb-, -Ra-C(O)-O-Rb, -Ra-C(O)-NH-환식-O-C(O)-Rb-, -Ra-C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-Rb-, -Ra-O-C(O)-NR10-Rb-, -Ra-CH(OH)-O-Rb-, -Ra-S-S-Rb-, -Ra-O-P(O)(OR10)-O-Rb- 또는 -Ra-C(O)-NR10-Rb-이고;
    환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    R8은 존재하지 않거나 또는 O이고;
    R10은 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 치환 또는 비치환 알킬이고; 그리고
    R7은 상기 제1 절단성 모이어티의 적어도 일부분을 함유하는, 접합체.
  33. 제32항에 있어서, R7과 R8은 조합되어 상기 제1 절단성 모이어티를 형성하는, 접합체.
  34. 제32항에 있어서, R6은 직쇄 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 또는 분지된 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬이고, R7은 -C(O)-O-이고, R8은 존재하지 않는, 접합체.
  35. 제32항에 있어서, R6은 직쇄 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 또는 분지된 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, R7은 -C(O)-이고, R8은 -O- 또는 존재하지 않는, 접합체.
  36. 제31항에 있어서, R3은 -C(O)-(CH2)3이고, R4는 -(CH2)d-C(O)-O-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-CH2-C(O)-O-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-O-, 또는 -CH2(CH3)-C(O)-O-이되, d는 1 내지 10의 정수인, 접합체.
  37. 제31항에 있어서, R3은 -C(O)-(CH2)3이고, R4는 -(CH2)d-C(O)-, -CH2-C(O)-, -CH2-CH2-C(O)-, -CH2-CH2-CH2-C(O)- 또는 -CH2(CH3)-C(O)-이되, d는 1 내지 10의 정수인, 접합체.
  38. 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, T는 Z-B-Q이고, Z는 S, O 또는 N이고, B는 선택적 연결기이고, Q는 종결 친핵체 또는 종결 친핵체의 일부분인, 접합체.
  39. 제38항에 있어서, B는 -(CH2)1-16-이고, Z는 S이고, Q는 -COOH, -COOCH3, -NH2 또는 NH-tBoc인, 접합체.
  40. 제29항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C4 비치환 알킬 또는 치환 알킬인, 접합체.
  41. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 절단성 모이어티와 상기 제2 절단성 모이어티는 각각 독립적으로 에스터 링키지, 카복실레이트 에스터 링키지(-C(O)-O-), 카보네이트 에스터 링키지(-O-C(O)-O-), 카바메이트 링키지(-O-C(O)-NH-), 아마이드 링키지(-C(O)-NH-) 또는 다이설파이드 링키지(S-S)인, 접합체.
  42. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 절단성 모이어티는 에스터 링키지이고, 상기 제2 절단성 모이어티는 에스터 링키지이거나, 또는 상기 제1 및 제2 절단성 모이어티는 둘 다 각각 에스터 링키지인, 접합체.
  43. 제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 절단성 모이어티가 절단되는 경우 상기 카테콜 모이어티의 상기 제1 페놀성 하이드록실에서 유리 하이드록실기가 생성되는, 접합체.
  44. 제29항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 절단성 모이어티가 절단되는 경우 상기 카테콜 모이어티의 상기 제2 페놀성 하이드록실에서 유리 하이드록실기가 생성되는, 접합체.
  45. 제29항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 절단성 모이어티와 상기 제2 절단성 모이어티는 동일한, 접합체.
  46. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체로부터의 상기 화합물의 방출 역학이 상기 블로킹기의 구조에 의해 적어도 부분적으로 제어되는, 접합체.
  47. 제29항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 24 내지 168시간에 걸쳐서 치료적 유효량의 상기 화합물의 전달을 제공하는, 접합체.
  48. 제29항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체는 1 내지 4주에 걸쳐서 치료적 유효량의 상기 화합물의 전달을 제공하는, 접합체.
  49. 제29항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 접합체:
    Figure pct00086

    식 중:
    R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알콕시, NO2, 비치환 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 아릴, 치환 아릴, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 서로 인접한 R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는, 이들이 부착되는 탄소와 합쳐져서, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고; 그리고
    R15 또는 R16 중 하나는 L이고; 그리고
    R15 또는 R16 중 다른 하나는 상기 블로킹기이다.
  50. 제49항에 있어서,
    R16은 -R17-R18이고;
    R17은 -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-, -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, CH3(CH2)1-4-O-C(O)- (CH2)1-4-C(O)- 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-이고;
    환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고; 그리고
    R18은 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기인, 접합체.
  51. 제50항에 있어서, R17은 상기 제2 페놀성 하이드록실기의 산소와 결합을 형성하고, R17과 이에 연결되는 상기 O는 상기 제2 절단성 모이어티를 형성하는, 접합체.
  52. 제51항에 있어서, 상기 제2 절단성 모이어티는 -C(O)-O인, 접합체.
  53. 제49항에 있어서, 상기 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-, (CH3)y-(CHx)-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0인, 접합체.
  54. 제49항에 있어서, 상기 블로킹기는 구조 CH3-C(O)-, CH3-(CH2)2-C(O)-, CH3-CH2-C(O)-, (CH3)2-CH-C(O)-, (CH3)3-C-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-,
    Figure pct00087
    또는
    Figure pct00088
    를 갖는, 접합체.
  55. 제49항에 있어서, 상기 화합물은 아르부타민, 카비도파, 도부타민, 도파민, 엔타카폰, 에피네프린, 페놀도팜, 아이소에타린, 아이소프로테레놀, 레보포다, 레보노르데프린, 마사프로콜, 메틸도파, 메틸도페이트, 노르에피네프린, 프로토킬롤, 톨카폰, 또는 (r)-(+)-페놀도팜인, 접합체.
  56. 제29항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 접합체:
    Figure pct00089

    식 중:
    R15 또는 R16 중 하나는 L이고; 그리고
    R15 또는 R16 중 다른 하나는 상기 블로킹기이고; 그리고
    R19는 H, 비치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 치환 알킬, 알켄일, 또는 알킨일, 벤질, 치환 벤질, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 니코티닐 또는 1-아릴테트라졸릴이다.
  57. 제56항에 있어서, R19는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2 -CH2-CH2-CH2-CH3 및
    Figure pct00090
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 접합체.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 블로킹기는 -R17-R18이고;
    R17은 -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-환식-O-C(O)-, -C(O)-NH-(C6H4)-O-C(O)-, CH3(CH2)1-4-O-C(O)- (CH2)1-4-C(O)- 또는 -O-P(O)(OR9)(O)-이고;
    환식은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    R9는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C5 알킬이고; 그리고
    R18은 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 알켄일, 비치환 또는 치환 아르알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴기인, 접합체.
  59. 제58항에 있어서, R17은 상기 제2 페놀성 하이드록실기의 산소와 결합을 형성하고, R17과 이에 연결되는 상기 O는 상기 제2 절단성 모이어티를 형성하는, 접합체.
  60. 제59항에 있어서, 상기 제2 절단성 모이어티는 -C(O)-O인, 접합체.
  61. 제56항에 있어서, 상기 블로킹기는 구조 (CH3)y-(CHx)-(CH2)0-6-C(O)-, (CH3)y-(CHx)-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-, CH3-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)0-6-을 갖되, y가 1일 때, x는 2이고, y가 2일 때, x는 1이거나, 또는 y가 3일 때, x는 0인, 접합체.
  62. 제56항에 있어서, 상기 블로킹기는 구조 CH3-C(O)-, CH3-(CH2)2-C(O)-, CH3-CH2-C(O)-, (CH3)2-CH-C(O)-, (CH3)3-C-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-,
    Figure pct00091
    또는
    Figure pct00092
    를 갖는, 접합체.
  63. 제56항에 있어서, 상기 화합물은 아포모르핀인, 접합체.
  64. 제56항에 있어서, 상기 접합체는 하기 구조를 갖는, 접합체:
    Figure pct00093
    또는
    Figure pct00094
    .
  65. 대상체에서 도파민-반응성 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 일정량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 중합체 접합체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 제제는 도파민 작용제인, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 도파민-반응성 질환 또는 병태는 저도파민 병태, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 뇌하수체 종양(프로락틴종), 조현병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 저도파민 병태, SSRI-유도 성기능장애, 우울증, 비만, 또는 제II형 당뇨병인, 방법.
  67. 제65항에 있어서, 상기 도파민-반응성 질환 또는 병태는 파킨슨병인, 방법.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 도파민 작용제는 아포모르핀, 아르부타민, 카비도파, 도부타민, 도파민, 엔타카폰, 에피네프린, 페놀도팜, 아이소에타린, 아이소프로테레놀, 레보포다, 레보노르데프린, 마사프로콜, 메틸도파, 메틸도페이트, 노르에피네프린, 프로토킬롤, 톨카폰, 또는 (r)-(+)-페놀도팜인, 방법.
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