JP2022523499A - チアゾリン抗痛覚過敏薬を用いて疼痛を処置する方法 - Google Patents

Abstract

糖尿病性神経障害疼痛及び術後疼痛を処置する方法が提供される。本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物（化合物１）を個体に投与するステップを含む。本方法は、あらゆるタイプの神経損傷に起因する糖尿病性神経障害を処置するために使用され得、且つオピオイドなどの広く使用されている鎮痛剤に関連する副作用なしに、あらゆる手術に起因する術後疼痛を処置するためにも使用され得る。化合物１は、錠剤などの経口剤形を含む多くの好適な剤形に製剤化され得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年２月１日に出願された「ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＰＡＩＮ ＷＩＴＨ Ａ ＴＨＩＡＺＯＬＩＤＩＮＥ ＡＮＴＩ－ＨＹＰＥＲＡＬＧＥＳＩＣ」という名称の米国仮特許出願第６２／８００，２３２号明細書に対する優先権を主張する。

疼痛は、不快な知覚経験及び感情面での経験と定義される。しかし、疼痛は、情報価値があり、有用であり得る。例えば、侵害受容性疼痛は、傷害（例えば、組織の損傷）を示すことが多く、このような疼痛は、典型的には、傷害の原因へのさらなる曝露からそれ自体を取り除くか又はそれ自体を防御するために、動物又はヒトにおいて逃避行動又は防衛行動を惹起する。しかし、炎症、細胞損傷及びニューロン損傷並びに傷害又は疾患に起因する他のプロセスは、慢性病理学的疼痛の状態をもたらし得る。痛覚過敏は、侵害刺激への増進した感受性が存在し、このように疼痛の知覚が誇張される状態である。アロディニアは、通常、非侵害刺激が痛くなる状態である。痛覚過敏及び／又はアロディニアとして顕在化する持続性又は慢性疼痛は、依然として処置するのに難易度が高いままである。多くの患者は、現存する療法に応答しないか、又はそれらの疼痛が良好に管理されていないか（すなわち不十分な軽減）、又は不十分な期間の軽減を経験している。

痛覚過敏及びアロディニアの動物モデルにおいて示すことができるように、傷害、刺激物及び疾患によって生じる内因性反応種は、疼痛の重要な駆動体である。活性酸素種（ＲＯＳ）及び反応性窒素種（ＲＮＳ）は、フリーラジカル、例えばスーパーオキシド及びヒドロキシルラジカル並びに強力なオキシダントであるペルオキシナイトライト（ＯＯＮＯ^－）及び過酸化（水素）（Ｈ_２Ｏ_２）を含む。傷害後に末梢において生じるペルオキシナイトライト（ＰＮ）及び過酸化水素の両方は、感覚求心性神経における興奮性の変化の一因となる。

ペルオキシナイトライトは、オピエートによって誘発される抗侵害受容（疼痛）耐性（タキフィラキシー）の発生において関連付けられてきた（Ｍｕｓｃｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１７：３５３０－３５３９）。ペルオキシナイトライトは、スーパーオキシド（Ｏ_２ ^－）及び一酸化窒素（ＮＯ）の拡散律速反応からもたらされる。他の内因的に生成された反応種／オキシダントと異なり、ペルオキシナイトライトは、酵素的制御によって制御されない。ペルオキシナイトライト形成は、容易であり、その強力な酸化特性を本質的にチェックされないまま解放され、疼痛をもたらし得る下流の効果をもたらす。

対照的に、スーパーオキシドは、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ及びキサンチン酸化酵素の作用から形成され、一酸化窒素は、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によって生成される。過酸化水素は、スーパーオキシド及びスーパーオキシドジスムターゼの作用から形成される。細胞ストレス（例えば、炎症、神経傷害、虚血）中、これらの酵素系の作用は、一酸化窒素、スーパーオキシド及びペルオキシドのレベルのかなりの増加をもたらすことができ、これは、ニューロン損傷、痛覚過敏及びアロディニアをもたらし得る。一酸化窒素及びスーパーオキシドの随伴性の増加は、ペルオキシナイトライトの非常に増加した局在的な増加をもたらし得、これは、タンパク質内のチロシン残基をニトロ化し、システイン残基を架橋すると共に、グルタチオン－ジスルフィドのホメオスタシスを撹乱し得る。まとめると、これらの作用は、神経障害性疼痛をはじめとする神経感作及び疼痛をもたらす。

糖尿病は、神経障害の主な原因である。糖尿病患者の約５０％は、灼熱、耐え難い、刺すような若しくは難治性タイプの疼痛として発現する末梢神経障害を発症する。現在利用可能な治療薬は、苦痛緩和的であり、症状の緩和をもたらすことで一部の患者にのみ効果的であり、疾患（糖尿病）修飾的ではない。さらに厄介なことに、最初に所与の治療薬からの緩和を経験する患者でも、通常、時間が経過すると疼痛状態に逆転する。プレガバリン、ガバペンチン及びラモトリギンなどの抗痙攣薬並びにカルバマゼピンなどの古い三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）は、有効となり得るが、ＣＮＳ関連の有害作用（例えば、鎮静状態、認識障害）を引き起こしやすい。デュロキセチンなどのノルエピネフリン及び／又はセロトニン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）クラスに属する抗うつ薬は、一部の患者において有用な代替薬である。オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用は、一般的であるが、オピオイド療法により生じることでよく知られている乱用の可能性、中止、用量漸増を招く耐性、便秘、悪心、嘔吐及び呼吸抑制並びにＮＳＡＩＤ使用に関連する胃腸潰瘍及び腎臓毒性のために好ましくない。最後に、外用薬（カプサイシン、外用薬の亜硝酸薬及び外用薬のＴＣＡ）並びに局所麻酔薬が使用されているが、これらは、まちまちの結果を伴う。

まとめると、有痛性糖尿病性神経障害は、最も一般的に使用されている薬物（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標）、ＬＹＲＩＣＡ（登録商標）、ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））について５～６の範囲である治療必要数によって明らかなように、管理不良のままである（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｉｎｆｕｌ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ－，Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ．２０１５，６（１）１５（Ｓ Ｊａｖｅｄ）。

術後疼痛は、今日存在する優れた処置オプションを必要とする疼痛のもう１つの原因である。術後疼痛は、多くの場合、手術に起因するが、例えば熱傷後の急性疼痛の管理といった他の処置又は非手術外傷も重度の疼痛を引き起こし得る。術後疼痛管理は、手術患者が、回復を早める歩行を可能な限り早く開始することができるように、疼痛及び不快感を軽減又は除去する上で重要である。

手術部位は、術後疼痛の程度に著しい影響を与える。一般に、胸郭及び上腹部での手術は、下腹部での手術より多くの痛みをもたらし、また下腹部での手術は、手足に対する末梢手術より多くの痛みをもたらす。特に、胸郭又は上腹部手術は、肺機能の大幅な変化、腹筋緊張の減少及び関連する横隔膜機能の低下を引き起こし得る。横隔膜の機能が低下すると、咳及び粘液排出ができなくなる恐れがあり、これによって肺虚脱及び／又は肺炎を引き起こし得る。持続的疼痛は、物理的活性及び可動性を低下させて、深部静脈血栓症及び肺閉塞のリスク増加を招く。これらの障害は、不快であるか、又はさらに生命に関わる場合もあり、その結果、多くの場合に長期にわたる入院となる。中度～重度の術後疼痛を有する患者は、多くの場合、外傷又は手術後の少なくとも最初の３日間、また多くの場合に手術後２～３週間も疼痛管理を必要とする。

限定されないが、有痛性糖尿病性神経障害及び術後疼痛を含め、多様な疼痛を軽減することができる新規クラスの治療薬が医療及び患者集団において必要とされている。本明細書に記載の方法及び化合物は、この切迫した必要性に取り組む。

様々な実施形態において、糖尿病性神経障害を処置する方法が提供される。本方法は、治療有効量の、式Ｉ：

の化合物を含む組成物を、糖尿病性神経障害を有する個体に投与するステップを含む。

様々な実施形態では、術後疼痛を処置する方法が提供される。本方法は、治療有効量の、式Ｉ：

の化合物を含む組成物を、術後疼痛を有する個体に投与するステップを含む。

様々な実施形態では、式Ｉ（化合物１）の化合物を製造する方法が提供される。本方法は、

の構造を有するアミンを、

と塩基及び第１の溶媒の存在下で反応させて、式ＩＩ：

式ＩＩ（化合物双性イオン）
の中間生成物を形成するステップ、及び中間生成物を酸及び第２の溶媒と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップを含む。

様々な実施形態では、式Ｉ

の化合物を含む組成物、アプリケータ及びその使用についての指導用材料を含むキットが提供される。指導用材料は、糖尿病性神経障害又は術後疼痛を処置するための指示を含む。

図面は、一般に、例として、しかし何ら限定的ではなく、本発明の様々な実施形態を例示する。

様々な実施形態に従う（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニルアミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸一塩酸塩（化合物１）のＸ線結晶構造である。 様々な実施形態に従う化合物１の赤外線（ＩＲ）スペクトルである。 様々な実施形態に従う化合物１の^１Ｈ－ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルである。 様々な実施形態に従う化合物１の^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルである。 様々な実施形態に従う化合物１の実験（下部トレース）及び計算ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）トレース（上部トレース）である。 様々な実施形態に従う化合物１のＧＶＳ等温線である。 様々な実施形態に従う化合物１の組合せＤＳＣ／ＴＧＡトレースである。 様々な実施形態に従う化合物１の製造工程中に形成される可能性がある不純物の構造の一覧である。 様々な実施形態に従う化合物１双性イオンからの化合物１の製造工程中に形成される可能性がある不純物の構造の一覧である。 様々な実施形態に従い、げっ歯類切開モデルにおける痛覚過敏に対する化合物１の非限定的な作用を示す。 様々な実施形態に従い、セレコキシブ及びモルヒネと比較した、切開誘導痛覚過敏モデルにおける化合物１の非限定的な効果を示す。 様々な実施形態に従い、化合物１による既存の切開誘導痛覚過敏の非限定的な逆転並びに化合物１の１日用量が痛覚過敏の再発を予防するという知見を示す。 様々な実施形態に従い、化合物１の毎日の投与による重度切開障害後の痛覚過敏の非限定的な予防を示す。 様々な実施形態に従い、糖尿病性神経障害における化合物１による機械的過敏症の非限定的な逆転を示す。ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）は、インスリン生産細胞を破壊し、マウスに糖尿病表現型を発生させる。－７日目に動物にＳＴＺを投与した。０日目までに、動物は、高血糖及び痛覚過敏となる（０日目ＢＬ）。化合物１は、ＳＴＺ誘導による機械的アロディニアを阻止する。投与を反復すると、化合物１は、末梢限定的であるにもかかわらず、効果及び効力がガバペンチンと同等である。 様々な実施形態に従い、単回用量ＰＯ試験からのイヌ血漿中の化合物１濃度を示す。 様々な実施形態に従い、単回用量ＩＶ試験からのイヌ血漿中の化合物１濃度を示す。 非晶質化合物１のＸＰＲＤスペクトルを示す。 化合物１非含有基剤（上部トレース）及び化合物１（下部トレース）のＸＰＲＤスペクトルの比較を示す。

開示される主題の特定の実施形態を以下で詳細に参照するが、その実施例は、添付の図面に一部が表示される。開示された主題を、列挙される請求項と関連して説明するが、例示される主題は、開示された主題に請求項を限定することを意図しないことが理解されるであろう。

本明細書全体を通して、範囲の形態で表現される値は、範囲の上限として明示される数値だけではなく、あたかも各数値及び部分範囲が明示されているのと同様に、その範囲内に包含される個々の数値又は部分範囲を全て含むという柔軟な様式で解釈すべきである。例えば、「約０．１％～約５％」又は「約０．１％～５％」の範囲は、約０．１～約５％だけではなく、示される範囲内の個々の値（例えば、１％、２％、３％及び４％）及び部分範囲（例えば、０．１％～０．５％、１．１％～２．２％、３．３％～４．４％）の範囲も含むと解釈すべきである。「約Ｘ～Ｙ」という記述は、他に指示されない限り、「約Ｘ～約Ｙ」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘ、Ｙ又はＺ」という記述は、他に指示されない限り、「約Ｘ、約Ｙ又は約Ｚ」と同じ意味を有する。

本明細書では、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」又は「その」が用いられる場合、文脈から他の解釈が要求されない限り、１つ以上を含む。用語「又は」が用いられる場合、他に指示のない限り、非排他的な「又は」を指す。「Ａ及びＢの少なくとも１つ」又は「Ａ又はＢの少なくとも１つ」は、「Ａ、Ｂ又はＡ及びＢ」と同じ意味を有する。加えて、本明細書で使用され、他に定義されていない専門用語及び学術用語は、説明の目的のためのものであり、限定の目的ではないことを理解すべきである。セクションの見出しの使用は、全て本明細書の読解を補助することを意図するものであり、限定的と解釈すべきではなく；あるセクションの見出しに関連する情報は、その具体的セクション内又は外で起こり得る。本明細書に関連する全ての刊行物、特許及び特許文献は、あたかも個別に参照により組み込まれるのと同じように、それらの全体が本明細書に参照により組み込まれる。本明細書及び参照により同様に組み込まれる文献との間に一致しない使用が生じた場合、組み込まれる参照文献中の使用は、本明細書中の使用に対して補助的であるべきであり；相いれない不一致については、本明細書中の使用が優先される。

本明細書に記載される方法において、行為は、時間又は操作順序が明確に記載されている場合を除き、本発明の原則から逸脱することなく、任意の順序で実施することができる。さらに、指定される行為は、明示的な要求の表現で、それらを個別に実施することが記載されていない限り、同時に行うことができる。例えば、Ｘを行うことが要求される行為と、Ｙを行うことが要求される行為とは、単一の操作で同様に実施することができ、その結果生じる工程は、要求される工程の文字通りの範囲に該当することになる。

本明細書で使用される用語「約」は、例えば、記載の値又は記載の範囲の１０％以内、５％以内若しくは１％以内の値又は範囲のある程度の変動を許容することができ、厳密な記載の値又は範囲を包含する。

本明細書で使用される用語「実質的に」は、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％若しくは少なくとも約９９．９９９％以上又は１００％のように大部分又はほとんどを指す。本明細書で使用される用語「実質的に含まない」は、全く含まないか、又はそれを含む組成物の材料特性に影響を及ぼさず、その組成物が、材料の約０ｗｔ％～約５ｗｔ％、若しくは約０ｗｔ％～約１ｗｔ％、若しくは５ｗｔ％以下又は約４．５ｗｔ％、４、３．５、３、２．５、２、１．５、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０１未満、それと等しい若しくはそれを超えるか又は約０．００１ｗｔ％以下であるようなその僅かな量を有することを意味し得る。用語「実質的に含有しない」は、組成物が、材料の約０ｗｔ％～約５ｗｔ％、若しくは約０ｗｔ％～約１ｗｔ％、若しくは５ｗｔ％以下又は約４．５ｗｔ％、４、３．５、３、２．５、２、１．５、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０１未満、それと等しい若しくはそれを超えるか又は約０．００１ｗｔ％以下であるか、又は０ｗｔ％であるようなその僅かな量を有することを意味し得る。

本明細書で使用される用語「溶媒」は、固体、液体又は気体を溶解させることができる液体を指す。溶媒の非限定的な例として、シリコーン、有機化合物、水、アルコール、イオン液体及び超臨界流体である。

本明細書で使用される用語「から独立して選択される」は、文脈から他の解釈が要求されない限り、同じ、異なる又はそれらの混合物である、言及された群を指す。従って、この定義では、「Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立して、希ガスから選択される」という表現は、例えば、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３が全て同じである、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３が全て異なる、Ｘ^１とＸ^２が同じであり、且つＸ^３が異なるシナリオ並びにいずれか他の類似する変更を含み得る。

本明細書において使用する場合、化合物の「有効量」、「治療的有効量」又は「医薬有効量」は、化合物が投与される対象に有益な効果を実現するのに十分な化合物のその量である。

「指導用材料」は、その用語が本明細書において使用されるように、キットにおける本発明の組成物及び／又は化合物の有用性を情報交換するために使用することができる公開資料、記録、図表又は任意の他の表現手段を含む。キットの指導用材料は、例えば、本発明の化合物及び／若しくは組成物を含有する容器に添付され得るか、又は化合物及び／若しくは組成物を含有する容器と一緒に出荷され得る。代わりに、指導用材料は、レシピエントが指導用材料及び化合物を協調的に使用するという意図をもって容器から別々に出荷され得る。指導用材料の送達は、例えば、キットの有用性を情報交換する公開資料若しくは他の表現手段の物理的送達によるか又は代わりに電送により、例えばコンピュータを用いて、例えば電子メール又はウェブサイトからのダウンロードにより達成され得る。

本明細書において使用する場合、用語「医薬組成物」又は「組成物」は、本発明内で有用な少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、対象への化合物の投与を促進する。

本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、本発明内で有用である化合物の生物活性又は特性を抑止せず、且つ相対的に無毒性である材料、例えば担体又は賦形剤を指し、すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果をもたらすことなく又はその中にそれが含有される組成物の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、対象に投与され得る。

本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、これがその意図する機能を行い得るように、本発明内で有用な化合物を対象内において又は対象に運搬又は輸送することに関与する薬学的に許容される材料、組成物又は担体、例えば液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散化剤、懸濁化剤、賦形剤、添加剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料を意味する。典型的には、このような構築物は、１つの器官又は体の部分から別の器官又は体の部分に運搬又は輸送される。各担体は、本発明内で有用である化合物を含めた製剤の他の成分と適合性であり、且つ対象に対して傷害性でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤、例えばカカオバター及び坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；表面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；並びに医薬製剤において用いられる他の無毒性の適合性の物質を含む。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用である化合物の活性と適合性であり、且つ対象に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤なども含む。補助的な活性化合物は、組成物中にも組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用である化合物の薬学的に許容される塩をさらに含み得る。本発明の実行において使用される医薬組成物中に含まれ得る他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書中に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。

本明細書において使用する場合、言語「薬学的に許容される塩」は、無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基、その溶媒和物、水和物及び包接体を含めた薬学的に許容される無毒性の酸及び塩基から調製される、投与される化合物の塩を指す。

用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、本明細書において使用する場合、薬剤又は化合物の投与が開始されるとき、このような症状が発生していない対象における、疾患又は状態と関連する症状の発症を回避又は遅延させることを意味する。疾患、状態及び障害は、本明細書において互換的に使用される。

用語「特異的に結合する」とは、本明細書において使用する場合、第１の分子が第２の分子（例えば、特定の受容体又は酵素）に優先的に結合するが、その第２の分子にのみ必ずしも結合しないことを意味する。

本明細書において使用する場合、「対象」、「個体」又は「患者」は、ヒト又はヒトではない哺乳動物若しくは鳥であり得る。ヒトではない哺乳動物は、例えば、家畜類及びペット、例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びマウスである哺乳動物を含む。好ましくは、個体は、ヒトである。本明細書で使用される用語「個体」も、個体又は対象、疼痛の緩和を必要とする患者若しくは人又は治療薬を投与されることを望む人ボランティアを指す。

用語「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、本明細書において使用する場合、対象に薬剤又は化合物を投与することにより、対象が疾患又は状態の症状を経験する頻度又は重症度を低減させることを意味する。

本明細書で使用される用語「切開」とは、外科用切開器具、腹腔鏡手術器械、一針（の縫合）、ペースメーカーなどによる個体の皮膚のいずれかの穿刺を意味する。用語「切開」は、内部（個体の体腔内）の切開、焼灼、一針（の縫合）又は手術中に行われる他の医療処置も包含する。用語「切開」は、後に医療又は外科的処置がなされた医療現場以外で起こった皮膚に対する外部穿刺も包含する。

本明細書では、以下の略語を使用する：ＢＢｒ_３、三臭化ホウ素；ＣＤ_３ＯＤ、（テトラ）ジュウテリオ－メタノール；ＣＯＸ、シクロオキシゲナーゼ；ｄ、日；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＳＣ、示差走査熱量測定；ＥＬＳＤ、蒸発光散乱検出；ｇ、グラム；ＧＣ、ガスクロマトグラフィー；ＧＣ－ＭＳ、ガスクロマトグラフィー－質量分析法；ＧＶＳ、重量測定の蒸気収着；ｈ、時間；ＨＣｌ、塩酸；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＩＣＨ、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）；ｉＰｒＯＨ、イソプロパノール；ＩＲ、赤外線（スペクトル）；ｍｇ、ミリグラム；ｍｉｎ、分；ｍＬ、ミリリットル；ｍｏｌ、モル；ｍｍｏｌ、モル；ＭＴＢＥ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ＮＡＤＰＨ、ジヒドロニコチンアミド－アデニンジヌクレオチドリン酸；ＮａＯＨ、水酸化ナトリウム；ｎｇ、ナノグラム；ＮＬＴ、以上；ＮＭＲ、核磁気共鳴；ＮＭＴ、以下；ＮＯＳ、一酸化窒素合成シンターゼ；ＮＳＡＩＤ、非ステロイド抗炎症薬；ｐＫａ、負の１０を底とする酸解離定数の対数；ＰＮ、過酸化亜硝酸；ＲＮＳ、反応性窒素種；ＲＯＩ、強熱残分；ＲＯＳ、活性酸素種；ＴＲＰ、一過性受容体電位；ＵＳＰ、米国薬局方；ＵＶ、紫外線；ＸＲＰＤ、Ｘ線（粉末）回折パターン。

糖尿病性神経障害を処置する方法
様々な実施形態において、糖尿病性神経障害を処置する方法が提供される。本方法は、治療有効量の、式Ｉ：

の化合物を含む組成物を、糖尿病性神経障害を有する個体に投与するステップを含む。化合物１の正式名は、（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニルアミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸一塩酸塩である。化合物１は、結晶質であるが、本明細書に記載の糖尿病性神経障害を処置する方法に非晶質形の化合物１を使用することもできる。加えて、本明細書に記載の糖尿病性神経障害を処置する方法に任意の割合の結晶質化合物１及び非晶質化合物１の混合物を使用することもできる。化合物１のエナンチオマーは、（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニルアミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸一塩酸塩であり、（Ｓ）－化合物１と呼ぶことができる。様々な実施形態において、化合物１のエナンチオマー純度は、少なくとも約９５％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９８．８％、９９．９％、９９．９９％又はそれを超え得る。従って、例えば、化合物１のエナンチオマー純度が９９．５％であるとき、組成物は、９９．５％の化合物１と、０．５％の（Ｓ）－化合物１とを含有する。エナンチオマー純度は、化合物１及び（Ｓ）－化合物１の相対量のみを指し、本明細書に記載のように別の不純物も存在し得る。様々な実施形態において、本組成物は、治療有効量の化合物１のラセミ混合物を含む。化合物１のラセミ混合物は、約５０％の化合物１と、約５０％の（Ｓ）－化合物１とを含有する。本方法を用いて、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を有する個体の糖尿病性神経障害を処置することができる。

本方法を用いて、糖尿病に関連する神経障害の最も一般的な形態である末梢神経障害を処置することができる。末梢神経障害は、多くの場合、個体の足まで達する神経への損傷に関連し、その結果、足の変形、感染、潰瘍及び切断が起こり得る。また、糖尿病性筋萎縮とも呼ばれる近位神経障害を処置するために本方法を用いることもできる。この神経障害の形態は、特に、脚、臀部及び腰の上部の筋肉に影響を及ぼす。近位神経障害は、神経疼痛、特に腰背部から脚まで至る疼痛でもあり、神経根疾患（坐骨神経痛）と呼ばれる。近位神経障害は、糖尿病を有する高齢者が罹患することが多い。

本方法は、心臓の拍動、呼吸及び消化といった無意識の身体機能を維持することを担う自律神経に影響を及ぼす糖尿病個体の自律神経障害を処置するために使用することもできる。自律神経障害は、消化管から視覚まで体組織の多くに影響を及ぼし得るため、特に重篤となり得る。

本方法は、糖尿病個体の局所的神経障害を処置するために使用することもできる。局所的神経障害は、多くの神経ではなく、特定の神経に影響を及ぼし得る。局所的神経障害は、多くの場合に突然発生し、最も一般的には頭部の神経（特に眼につながる神経）に影響を及ぼす。これは、胴体及び脚にも影響を及ぼし得る。局所的神経障害が脚に影響を及ぼすと、近位神経障害と異なる症状を有する。近位神経障害は、脚に筋力低下を招き、脚の下方まで至る痛みも引き起こし得る。しかし、局所的神経障害は、脚の非常に特異的な位置に疼痛を引き起こす。

本方法は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症並びに発作及び虚血などの神経外傷事象などの神経変性疾患の進行中に起こる疼痛を処置するために使用することもできる。

糖尿病神経障害の処置のための用量設定及び投与レジメン
様々な実施形態において、糖尿病性神経障害を処置するための化合物１の治療有効量は、約５ｍｇ～約５０００ｍｇであり得る。化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇ～約４７５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３７５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３２５０ｍｇ又は約１００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ又は約３００ｍｇ～約１０００ｍｇであり得る。様々な実施形態では、化合物１の治療有効量は、少なくとも約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ及び３０００ｍｇであるか、それと等しいか又はそれを超える。

化合物１の治療有効量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれを超えて投与することができる。様々な実施形態では、化合物１の治療有効量は、約１日～約９０日にわたって投与される。化合物１の治療有効量は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２８日又はそれを超えて投与することができる。化合物１の投与は、個体が、医師と相談して、その個別の状況について適切な疼痛管理を維持する上で必要と思われる限り、継続することができる。様々な実施形態において、化合物１は、約１ヶ月～約２４ヶ月又は個体の生涯にわたって投与することができる。

術後疼痛を処置する方法
様々な実施形態において、術後疼痛を処置する方法が提供される。本方法は、治療有効量の、式Ｉ：

の化合物を含む組成物を、術後疼痛を有する個体に投与するステップを含む。化合物１は、結晶質であるが、本明細書に記載の術後疼痛を処置する方法に非晶質形の化合物１を使用することもできる。加えて、本明細書に記載の術後疼痛を処置する方法に任意の割合の結晶質化合物１及び非晶質化合物１の混合物を使用することもできる。化合物１のエナンチオマーは、（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシフェニルアミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸一塩酸塩であり、（Ｓ）－化合物１と呼ぶことができる。様々な実施形態において、化合物１のエナンチオマー純度は、少なくとも約９５％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９８．８％、９９．９％、９９．９９％又はそれを超え得る。従って、例えば、化合物１のエナンチオマー純度が９９．５％であるとき、組成物は、９９．５％の化合物１と、０．５％の（Ｓ）－化合物１とを含有する。エナンチオマー純度は、化合物１及び（Ｓ）－化合物１の相対量のみを指し、別の不純物は、本明細書に記載のように存在する。様々な実施形態において、本組成物は、治療有効量の化合物１のラセミ混合物を含む。化合物１のラセミ混合物は、約５０％の化合物１と、約５０％の（Ｓ）－化合物１とを含有する。本方法を用いて、手術に起因する疼痛を処置することができる。一般に、個体は、個体が外科手術前又は手術中に受けたいずれかの全身若しくは局所麻酔が消失した後、術後疼痛を感知する。様々な実施形態において、術後疼痛は、少なくとも１つの手術部位又はその付近に存在する。手術部位は、個体の表面上の及び／又は個体の体腔内の１つ若しくは複数の位置であり得る。様々な実施形態において、手術部位は、少なくとも１つの切開を含む。

化合物１は、多くの場合、外科手術後に処方される「ゲートウェイ」オピオイド製剤（例えば、ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））の代替薬として手術前後のセッティングを含め疼痛の非オピオイド処置として急性期及び亜急性期セッティング（期間＜１４日）に使用することができる。化合物１は、あらゆるタイプの手術又は処置による術後疼痛を処置するために使用することができ、そうした手術又は処置の非限定的な例として、虫垂切除術、関節鏡下手術、脳外科手術、乳房生検、頚動脈血管内膜切除術、白内障手術、帝王切開、胆嚢摘出術、包皮環状切除、冠状動脈バイパス手術、結腸又は直腸手術、創傷、熱傷又は感染の創面切除、子宮内容除去術、内視鏡検査、遊離植皮術、胃バイパス手術、痔核切除、人工股関節置換術、子宮摘出術、子宮鏡検査、鼠径ヘルニア術、膝置換術、腹腔鏡下手術、腰痛手術、肝切除、肺切除、乳房切除（部分、全又は非定型的根治的）、メディポート挿入又は除去、整形外科、部分的結腸切除術、副甲状腺摘出術、根治的前立腺摘出術、脊髄手術、第３大臼歯抜歯、抜歯、卵管結紮術、甲状腺切除術及び扁桃切除術が挙げられる。

術後疼痛の処置のための用量設定及び投与レジメン
様々な実施形態において、術後疼痛を処置するための化合物１の治療有効量は、約５ｍｇ～約５０００ｍｇであり得る。化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇ～約４７５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３７５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３２５０ｍｇ又は約１００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ又は約３００ｍｇ～約１０００ｍｇであり得る。様々な実施形態では、化合物１の治療有効量は、少なくとも約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ及び３０００ｍｇであるか、それと等しいか又はそれを超える。

化合物１の治療有効量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれを超えて投与することができる。様々な実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１日～約９０日にわたって投与される。化合物１の治療有効量は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２８日又はそれを超えて投与することができる。化合物１の投与は、個体が、医師と相談して、その個別の状況について適切な疼痛管理を維持する上で必要と思われる限り、継続することができる。様々な実施形態において、化合物１は、約１ヶ月～約２４ヶ月又は個体の生涯にわたって投与することができる。

様々な実施形態では、本明細書に記載される条件のいずれかの下での化合物１の投与は、ラット、マウス、イヌ又はヒトにおいて約５μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬの最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらし得る。化合物１のＣ_ｍａｘは、約１０μｇ／ｍＬ～約２８０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約２６０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ～約２４０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約２２０μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ～約１８０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ～約１６０μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ～約１４０μｇ／ｍＬ又は約９５μｇ／ｍＬ～約１２０μｇ／ｍＬであり得る。様々な実施形態において、化合物１のＣ_ｍａｘは、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、１２０μｇ／ｍＬ、１４０μｇ／ｍＬ、１６０μｇ／ｍＬ、１８０μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬ、２２０μｇ／ｍＬ、２４０μｇ／ｍＬ、２６０μｇ／ｍＬ、２８０μｇ／ｍＬ若しくは約３００μｇ／ｍＬであるか、それと等しいか又はそれを超え得る。

様々な実施形態では、本明細書に記載される条件のいずれかの下での化合物１の投与は、ラット、マウス、イヌ又はヒトにおいて約１００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約３０００ｈｒ・μｇ／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ_ＩＮＦ）をもたらし得る。化合物１のＡＵＣ_ＩＮＦは、約１００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約２８００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約２００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約２６００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約４００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約２４００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約５００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約２２００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約６００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約２０００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約７００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約１８００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約８００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約１６００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約９００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約１４００ｈｒ・μｇ／ｍＬ又は約９５０ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約１２００ｈｒ・μｇ／ｍＬであり得る。様々な実施形態において、化合物１のＡＵＣ_ＩＮＦは、少なくとも約５０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、１００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、２００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、３００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、４００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、５００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、６００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、７００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、８００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、９００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、１０００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、１２００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、１４００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、１６００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、１８００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、２０００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、２２００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、２４００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、２６００ｈｒ・μｇ／ｍＬ、２８００ｈｒ・μｇ／ｍＬ若しくは約３０００ｈｒ・μｇ／ｍＬであるか、それと等しいか又はそれを超え得る。

併用療法
様々な実施形態では、本方法は、少なくとも１つの別の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて又は補助的に、化合物１を含有する組成物の有効量を投与するステップを含む。化合物１と組み合わせて又は補助的に投与することができる別の薬学的に活性な薬剤の種類は、特に限定されない。薬学的に活性な薬剤の非限定的な例として、アセトアミノフェン、α－２アドレナリンアゴニスト、アスピリン、ＣＯＸ－１阻害剤、ＣＯＸ－２阻害剤、電位依存性イオンチャネル阻害剤（ＮａＶ、ＣａＶ及びＫａＶファミリー）、リガンド依存性イオンチャネル（ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＭ８アンタゴニスト及びアゴニスト）、オピオイド鎮痛薬（μ－、δ－、κ－選択性及び混合型）、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、セロトニン再取込み阻害剤、二重ノルエピネフリン－セロトニン再取込み阻害剤、ガバペンチノイド（ガバペンチン、プレガバリン、ミロガバリン）を含む抗痙攣薬（ラモトリギン）、抗うつ薬（アミトリプチリン、ドキセピン及びデシプラミンなどの三環系を含む）、トラマドール及びタペンタドールが挙げられる。

化合物１と組み合わせて又はそれとの補助療法に有用となり得る鎮痛薬の非限定的な例として、限定されないが、アセトアミノフェン、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アスピリン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニジン、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、デュロキセチン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニアゼン、フェンタニル、ガバペンチン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタゾン、ケトベミドン、レバロファン、レボルファノール、レボフェナシル－モルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、ミロガバリン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プレガバリン、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、ＮＯ－ナプロキセン、ＮＣＸ－７０１、ＡＬＧＲＸ－４９７５、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組合せが挙げられる。

化合物１と組み合わせて又はそれと補助的に有用となり得る抗痙攣薬の非限定的な例として、限定されないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アミノグルテチミド、４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート（ｂｕｒａｍａｔｅ）、カルバマゼピン、シンロミド（ｃｉｎｒｏｍｉｄｅ）、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド（ｄｅｃｉｍｅｍｉｄｅ）、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトイン、エテロバルブ（ｅｔｅｒｏｂａｒｂ）、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ホスフェニロイン、ガバペンチン、ガナキソロン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、メフェニロイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、ミダゾラム、ミロガバリン、ナルコバルビタール、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニロイン、フェセニレート、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、レマセミド、ルフィンアミド、スクロフェニド、スルチアム、タラムパネル、テトラントイン、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組合せが挙げられる。

化合物１と組み合わせて又はそれと補助的に有用となり得る抗うつ薬の非限定的な例として、限定されないが、二環系、三環系及び四環系抗うつ薬、ヒドラジド、ヒドラジン、フェニルオキサゾリジノン及びピロリドンが挙げられる。具体的な例として、アジナゾラム、アドラフィニル、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ベフロキサトン、ブプロピオン、ブタセチン、ブトリプチリン、カロキサゾン、シタロプラム、クロミプラミン、コチニン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ジメタザン、ジオキサドロール、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エトペリドン、フェモキセチン、フェンカミン、フェンペンタジオール、フルアシジン、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、イミプラミン、イミプラミンＮ－オキシド、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン、イプリンドール、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、レボファセトペラン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メリトラセン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、ネファゾドン、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルトリピリン、ノキシプチリン、オクタモシン、オピプラモール、オキサフロザン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、フェネルジン、ピベラリン、ピゾチリン、プロリンタン、プロピゼピン、プロトリプチリン、ピリスクシデアノール、キヌプラミン、レボキセチン、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、セルトラリン、スルピリド、タンドスピロン、チアゼシム、トザリノン、チアネプチン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、ジメルジン、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組合せが挙げられる。

別の薬学的に活性な薬剤は、同じ剤形又は個別の剤形で化合物１と一緒に含有させることができ、本明細書に記載の剤形のいずれかは、同じ剤形で化合物１と別の薬学的に活性な薬剤を組み合わせるために好適に使用することができる。別の薬学的に活性な薬剤が個別の剤形で存在するとき、別の薬学的に活性な薬剤は、化合物１と同時に又は異なる時点で、例えば化合物１の投与から約１時間～約２４時間後に投与することができる。別の薬学的に活性な薬剤は、化合物１の全投与期間にわたって又はそれより短期若しくは長期にわたって投与することができる。

剤形及び製剤
様々な実施形態において、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、１種又は複数の薬学的に許容される添加剤又は担体を使用して製剤される。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療的有効量の、少なくとも１種の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。有用である薬学的に許容される担体には、これらに限定されないが、グリセロール、水、食塩水、エタノール及び他の薬学的に許容される塩溶液、例えばホスフェート及び有機酸の塩が含まれる。これら及び他の薬学的に許容される担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）に記載されている。

化合物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁剤又は溶液剤の形態で調製、パッケージ化又は販売することができる。この懸濁剤又は溶液剤は、公知技術によって製剤され得、活性成分に加えて、さらなる成分、例えば本明細書に記載されている抗酸化剤、分散化剤、湿潤剤又は懸濁化剤を含み得る。このような無菌の注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される賦形剤又は溶媒、例えば水又は１，３－ブタンジオールを使用して調製され得る。他の許容される賦形剤及び溶媒には、これらに限定されないが、リンゲル液、等張食塩液及び不揮発性油、例えば合成のモノ－又はジ－グリセリドが含まれる。

本明細書に記載の方法で有用な組成物は、静脈内、皮下、舌下、経口、直腸、膣、非経口、局所、肺、鼻腔内、口腔、眼又は別の投与経路に好適な製剤で投与、調製、パッケージ化及び／又は販売することができる。考えられる他の製剤は、突出ナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含有する再シール赤血球及びに免疫学的ベースの製剤を含む。

組成物は、様々な経路を介して投与することができ、そうした経路として、限定されないが、静脈内、皮下、舌下、経口、直腸、膣、非経口、局所、肺、鼻腔内、口腔又は眼の投与経路が挙げられる。投与経路は、当業者に容易に明らかであり、処置しようとする疾患の種類及び重症度、処置しようとする動物又はヒトのタイプ若しくは年齢などの任意の数の要因に応じて変動し得る。

本明細書に記載の方法で有用な組成物は、静脈内及び皮下液体製剤、経口及び舌下固体製剤、眼薬、坐薬、エアゾール、局所若しくは他の類似製剤で全身投与することができる。ヘパリン硫酸又はその生物学的均等物などの化合物に加えて、こうした医薬組成物は、薬学的に許容される担体並びに薬物投与を増強及び促進することが知られる他の成分を含有し得る。また、本発明の方法に従って化合物を投与するために、ナノ粒子、リポソーム、再シール赤血球及び免疫学的ベースの系などの他の製剤を用いることもできる。

医薬品の局所投与についての障壁は、表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸及び様々な他の脂質からなる高度に抵抗性の層であり、角化細胞及び生細胞を含む。角質層を通る化合物の通過速度（流動）を限定する要因の１つは、皮膚表面上に添加又は適用することができる活性物質の量である。皮膚の面積単位毎に適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面及び皮膚の下層間の濃度勾配がより大きくなり、皮膚を通る活性物質の拡散力がより大きくなる。従って、より高い濃度の活性物質を含有する製剤は、全ての他のものが等しい場合、より低い濃度を有する製剤より、皮膚を通る活性物質の通過（そのより多く及びより一貫した速度での）をもたらす可能性が高い。

本明細書に記載される組成物の製剤は、薬理学の分野で知られるか又は今後開発されるいずれかの方法により調製することができる。一般に、こうした調製方法は、活性成分（例えば、化合物１）を担体又は１つ若しくは複数の他の付随成分と結合させるステップと、次に必要であるか又は望ましい場合、製剤を所望の単一又は複数用量に造形又はパッケージ化するステップを含む。

本明細書に提供される組成物の説明は、主に、ヒトへの倫理的投与に適切な医薬組成物に関連するが、当業者は、こうした組成物が、概して、あらゆる種類の対象に対する投与に好適であることを理解するであろう。

組成物を様々な動物への投与に好適にする目的での、ヒトへの投与に好適な組成物の修飾が十分に理解され、通常の獣医学薬理学者は、存在する場合、通常の実験のみでこうした修飾を設計及び実施することができる。本明細書に記載の組成物の投与が考慮される対象としては、限定されないが、ヒト及び他の霊長類、商業的に関連する哺乳動物、例えばラクダ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ及びイヌが挙げられる。

本明細書に記載の方法で有用な組成物は、静脈内、皮下、舌下、経口、直腸、膣、非経口、局所、肺、鼻腔内、口腔、眼、髄腔内又は他の投与経路に好適な製剤に調製、パッケージ化又は販売することができる。他の考慮される製剤は、突出ナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含有する再シール赤血球及び免疫学的ベースの製剤が挙げられる。

本明細書に記載の方法で使用される組成物は、単一単位用量又は複数の単回用量として調製、パッケージ化又は大量販売することができる。本明細書において使用する場合、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の離散量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の投与量又はこのような投与量の好都合な画分、例えばこのような投与量の２分の１若しくは３分の１と等しい。

本発明の医薬組成物中の活性成分（例えば、化合物１）、薬学的に許容される担体及び任意の別の成分の相対量は、処置を受ける対象のアイデンティティ、サイズ及び状態、さらに組成物を投与しようとする経路に応じて変動し得る。例として、組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）活性成分を含み得る。

本発明の医薬組成物の制御又は維持放出製剤は、通常の技術を用いて製造することができる。局所投与に適した製剤には、これらに限定されないが、液体又は半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション剤、水中油型又は油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤又はペースト剤及び溶液剤又は懸濁剤が含まれる。局所的に投与可能な製剤は、例えば、約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度まで高いことができる。局所投与のための製剤は、本明細書に記載されているさらなる成分の１つ又は複数をさらに含み得る。

浸透の増強剤を使用し得る。これらの材料は、皮膚を通る薬物の通過の速度を増加させる。当技術分野における典型的な増強剤は、エタノール、モノラウリン酸グリセロール、ＰＧＭＬ（モノラウリン酸ポリエチレングリコール）、ジメチルスルホキシドなどを含む。他の増強剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、極性脂質又はＮ－メチル－２－ピロリドンを含む。

本発明の組成物のいくつかの局所送達のための１種の許容されるビヒクルは、リポソームを含有し得る。リポソームの組成物及びそれらの使用は、当技術分野において公知である（例えば、米国特許第６，３２３，２１９号明細書を参照されたい）。

化合物１の局所剤形は、他の成分、例えばアジュバント、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、保存剤などの他の成分と組み合わせることができる。様々な実施形態では、浸透増強剤又は通過増強剤は、組成物中に含まれ、浸透増強剤を欠いている組成物に対して、角質層への且つ角質層を通る活性成分の経皮的通過を改善することにおいて効率的である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質又はＮ－メチル－２－ピロリドンを含めた様々な浸透増強剤は、当業者に公知である。別の態様において、組成物は、ヒドロトロープ剤をさらに含み得、これは、角質層の構造における障害を増加させるように機能し、このように角質層を横断する輸送の増加を可能とする。様々なヒドロトロープ剤、例えばイソプロピルアルコール、プロピレングリコール又はキシレンスルホン酸ナトリウムは、当業者に公知である。

化合物１の局所投与形態は、所望の変化に影響を与えるのに有効である量で適用すべきである。本明細書において使用する場合、「効率的な量」は、変化が望ましい皮膚表面の領域をカバーするのに十分な量を意味すべきである。様々な実施形態では、化合物１は、組成物の約０．０００１重量容量％～約１５重量容量％の量で存在すべきである。様々な実施形態では、化合物１は、組成物の約０．０００５％～約５％の量で存在すべきであり；最も好ましくは、活性化合物は、組成物の約０．００１％～約１％の量で存在すべきである。

生物学的供給源から直接製造される液体誘導体及び天然抽出物は、約１～約９９％の濃度（ｗ／ｖ）で本明細書に記載の組成物中に使用することもできる。天然抽出物及びプロテアーゼ阻害剤の画分は、組成物の約０．０１％～約２０％、より好ましくは約１％～約１０％の異なる好ましい範囲を有し得る。当然のことながら、本明細書に記載される活性成分の混合物を組み合わせて、同じ製剤に一緒に又は様々な製剤の一連の適用に使用することができる。

本明細書に記載される組成物は、組成物の総重量の約０．００５％～約２．０％の保存剤を含み得る。例えば、空気又は患者の皮膚への曝露（治療薬ゲル又はクリームなど、本明細書に記載の組成物を適用するために用いられる指との接触を含む）により環境中の汚染物質に曝露される場合に繰り返される患者の使用のために、保存剤を用いて、水性ゲルの場合の腐敗を防止する。本発明に従う有用な保存剤の例として、限定されないが、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素及びそれらの組合せからなる群から選択されるものが挙げられる。特に望ましい保存剤は、約０．５％～２．０％ベンジルアルコールと０．０５％～０．５％ソルビン酸との組合せである。

組成物は、水性ゲル製剤中の本発明に使用する場合、起こり得る化合物１のあらゆる分解を阻害することができる抗酸化剤及びキレート剤を含み得る。好適な抗酸化剤は、組成物の総重量の約０．０１重量％～０．３重量％の範囲内のＢＨＴ、ＢＨＡ、α－トコフェロール及びアスコルビン酸、より好ましくは組成物の総重量の約０．０３重量％～０．１重量％の範囲内のＢＨＴを含む。好ましくは、キレート剤は、組成物の総重量の０．０１重量％～０．５重量％の量で存在する。特に好ましくは、キレート剤は、組成物の総重量の約０．０１重量％～０．２０重量％の重量範囲、より好ましくは０．０２重量％～０．１０重量％の範囲のエデト酸塩（例えば、エデト酸二ナトリウム）及びクエン酸を含む。キレート剤は、製剤の貯蔵寿命に有害となり得る組成物中の金属イオンをキレート化する上で有用である。ＢＨＴ及びエデト酸二ナトリウムがそれぞれいくつかの化合物について特に好ましい抗酸化剤及びキレート剤であるが、他の好適な及び均等な抗酸化剤及びキレート剤は、従って、当業者に周知のように代用され得る。制御放出製剤を用い得、そうした調製物の使用の方法は、当業者に周知である。

いくつかの場合、使用される剤形は、例えば、変動する割合で所望の放出プロフィールを達成するために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム若しくはミクロスフィア又はそれらの組合せを用いて１つ又は複数の活性成分の持続又は制御放出として提供することができる。本明細書に記載のものを含め、当業者に周知の好適な制御放出製剤は、本発明の医薬組成物を含む使用のために容易に選択することができる。このように、制御放出に適合させた、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤及びカプレットなどの経口投与に好適な単一単位剤形は、本発明により包含される。

ほとんどの制御放出医薬製剤は、それらの非制御対応物により達成されるものに対して薬物療法を改善するという一般的な目標を有する。理想的には、医学的処置において最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小量の時間で状態を治癒又は制御するために使用される最小の原薬により特徴付けられる。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性延長、投薬頻度の減少及び患者コンプライアンスの増大が挙げられる。加えて、制御放出製剤を用いて、作用開始時間又は薬物の血中濃度などの他の特徴に影響を与えることができ、従って副作用の発生に影響を与えることができる。

ほとんどの制御放出医薬製剤は、初めに、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物を放出し、次に薬物の別の量を徐々に且つ連続的に放出して、長期の時間にわたってこのレベルの治療効果を維持するように設計される。身体中の薬物のこの一定レベルを維持するために、薬物は、身体から代謝され、排出される薬物の量に代わる速度で剤形から放出しなければならない。

活性成分の制御放出は、様々な誘導因子、例えばｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理学的条件若しくは化合物により刺激することができる。本発明に関連して、用語「制御放出成分」は、本明細書では、化合物又は複数の化合物として定義され、そうしたものとして、限定されないが、活性成分の制御放出を促進するポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、リポソーム若しくはミクロスフィア又はそれらの組合せが挙げられる。

液体懸濁剤は、通常の方法を用いて調製して、水性又は油性ビヒクル中の活性成分の懸濁剤を取得することができる。水性ビヒクルは、例えば、水及び等張食塩水を含む。油性ビヒクルとして、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ、オリーブ、ゴマ又はヤシ油などの植物油、分画植物油及び液体パラフィンなどの鉱油が挙げられる。液体懸濁剤は、１つ又は複数の追加成分をさらに含み得、こうした成分として、限定されないが、懸濁化剤、分散若しくは湿潤剤、乳化剤、鎮痛薬、保存剤、緩衝剤、塩、香味剤、着色剤及び甘味剤が挙げられる。油性懸濁剤は、増粘剤をさらに含み得る。公知の懸濁化剤として、限定されないが、ソルビトールシロップ、水素添加食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられる。

好適な分散又は湿潤剤として、限定されないが、レシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステル又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、それぞれステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。好適な乳化剤として、限定されないが、レシチン及びアカシアが挙げられる。好適な保存剤として、限定されないが、メチル、エチル又はｎ－プロピル－パラ－ヒドロキシベンゾエート、アスコルビン酸及びソルビン酸が挙げられる。好適な甘味剤として、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース及びサッカリンが挙げられる。油性懸濁剤の好適な増粘剤として、例えば、蜜蝋、固形パラフィン及びセチルアルコールが挙げられる。

水性又は油性溶媒中の活性成分の液体溶液は、液体懸濁剤と実質的に同じように調製され得るが、主な違いは、活性成分を溶媒中に懸濁させるのではなく、溶解させる。本発明の医薬組成物の液体溶液は、液体懸濁剤に関して記載される成分の各々を含有し得、懸濁化剤が必ずしも活性成分の溶媒への溶解を促進するわけではないことが理解されるであろう。水性溶媒としては、例えば、水及び等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油などの植物油、分画植物油及び液体パラフィンなどの鉱油が挙げられる。

本発明の医薬調製物の粉末及び顆粒製剤は、公知の方法を用いて製造することができる。こうした製剤は、対象に直接投与され得るか、或いは例えば錠剤を形成するか、カプセル剤を充填するか、又は水性若しくは油性ビヒクルの添加により水性若しくは油性懸濁剤若しくは溶液を製造するために使用され得る。これらの製剤の各々は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び保存剤の１つ又は複数をさらに含み得る。また、充填剤及び甘味剤、香味剤又は着色剤などの追加の賦形剤をこれらの製剤に含有させ得る。

本明細書に記載の組成物は、水中油型乳剤又は油中水型乳剤の形態で調製、パッケージ化又は販売することもできる。油相は、オリーブ油若しくはラッカセイ油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油又はそれらの組合せであり得る。こうした組成物は、アカシアゴム又はトラガカントゴムなどの天然ゴム、ダイズ又はレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、脂肪酸とヘキシトール無水物との組合せから得られるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート及びそのような部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをさらに含み得る。これらの乳剤は、例えば、甘味剤又は香料などの追加の成分をさらに含有し得る。

本明細書で使用される場合、「油性」液体は、炭素含有液体分子を含み、且つ水よりも低い極性を呈示する炭素含有液体分子を含むものである。

経口投与に適した本明細書に記載の組成物の製剤は、離散固体用量単位の形態で調製、パッケージ化又は販売することができ、そうしたものとして、限定されないが、錠剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、カシェ、トローチ又はロゼンジが挙げられ、それらの各々が予定量の活性成分を含有する。経口投与に適した他の製剤としては、限定されないが、粉末若しくは顆粒製剤、水性若しくは油性懸濁剤、水性若しくは油性溶液、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き、口内洗浄剤、コーティング剤、口腔リンス又は乳剤が挙げられる。口腔リンス及び口内洗浄剤という用語は、本明細書では互換可能に使用される。

本明細書に記載の組成物は、経口又は口腔投与に適した製剤で調製、パッケージ化又は販売することができる。そうした製剤として、限定されないが、ゲル剤、液剤、懸濁剤、ペースト剤、練り歯磨き、口内洗浄剤若しくは口腔リンス又はコーティング剤を挙げることができる。例えば、本発明の口腔リンスは、約１．４％の本発明の化合物、グルコン酸クロルヘキシジン（０．１２％）、エタノール（１１．２％）、サッカリンナトリウム（０．１５％）、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．１（０．００１％）、ペパーミント油（０．５％）、グリセリン（１０．０％）、Ｔｗｅｅｎ ６０（０．３％）及び１００％までの水を含み得る。別の実施形態では、本発明の練り歯磨きは、約５．５％の本発明の化合物、水中７０％のソルビトール（２５．０％）、サッカリンナトリウム（０．１５％）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．７５％）、６％分散液のカルボポール９３４（１５％）、スペアミントの油（１．０％）、水中５０％の水酸化ナトリウム（０．７６％）、リン酸水素カルシウム二水和物（４５％）及び１００％までの水を含み得る。本明細書に記載の製剤の例は、排他的ではなく、本発明は、これらの追加的変更及び本明細書に記載されていないが、当業者に周知である他の製剤を含むことが理解される。

化合物１を含む錠剤は、任意選択で１種又は複数の追加成分と一緒に、例えば活性成分を圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、好適な装置において、粉末又は顆粒調製物のような自由流動性形態の活性成分を任意選択で結合剤、潤沢剤、賦形剤、界面活性剤及び分散化剤の１つ又は複数と混合して、圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、好適な装置において、活性成分、薬学的に許容される担体及び少なくとも混合物を湿潤させるのに十分な液体の混合物を成形することにより製造することができる。錠剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては、限定されないが、不活性希釈剤、顆粒化及び崩壊剤、結合剤及び潤沢剤が挙げられる。好適な分散化剤としては、限定されないが、ジャガイモデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。好適な界面活性剤としては、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。好適な希釈剤としては、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、微結晶質セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びリン酸ナトリウムが挙げられる。好適な顆粒化及び崩壊剤としては、限定されないが、トウモロコシデンプン及びアルギニン酸が挙げられる。好適な結合剤としては、限定されないが、ゼラチン、アカシア、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン及びヒドロプロピルメチルセルロースが挙げられる。好適な潤沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ及びタルクが挙げられる。

錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、又はこれらを公知の方法を用いてコーティングして、対象の胃腸管における崩壊の遅延を達成し、それにより活性成分の持続放出及び吸収を実現してもよい。例として、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質を使用して錠剤をコーティングすることができる。さらなる例として、米国特許第４，２５６，１０８号明細書；同第４，１６０，４５２号明細書；及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている方法を使用して錠剤をコーティングし、浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤は、薬学的に上品且つ味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤又はこれらのいくつかの組合せをさらに含み得る。

化合物１を含む硬質カプセル剤は、生理学的に分解可能な組成物、例えばゼラチンを使用して製造することができる。このような硬質カプセル剤は、化合物１を含み、例えば不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンを含む追加成分をさらに含有し得る。

化合物１を含む軟質カプセル剤は、生理学的に分解可能な組成物、例えばゼラチンを使用して製造することができる。このような軟質カプセル剤は、化合物１を含み、これを水又は油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合し得る。

経口投与に適した本明細書に記載の組成物の液体製剤は、液体形態又は使用前に、水若しくは別の好適なビヒクルを用いた再構成が意図される乾燥製剤の形態のいずれかで調製、パッケージ化及び販売され得る。

本明細書に記載の組成物は、直腸投与に適した製剤で調製、パッケージ化及び販売することができる。このような組成物は、例えば、坐剤、停留浣腸調製物及び直腸又は結腸の洗浄のための溶液剤の形態であり得る。

坐剤製剤は、活性成分と、通常の室温（すなわち約２０℃）で固体であり、且つ対象の直腸の温度（すなわち健康なヒトにおいて約３７℃）で液体である、非刺激性の薬学的に許容される添加剤とを合わせることによって作製され得る。適切な薬学的に許容される添加剤には、これらに限定されないが、カカオバター、ポリエチレングリコール及び様々なグリセリドが含まれる。坐剤製剤は、これらに限定されないが、抗酸化剤及び保存剤を含めた様々なさらなる成分をさらに含み得る。

停留浣腸調製物又は直腸若しくは結腸の洗浄のための溶液剤は、化合物１と薬学的に許容される液体担体とを合わせることによって作製され得る。当技術分野で周知のように、浣腸調製物は、対象の直腸の解剖学的形態に適合された送達デバイスを使用して投与され得、対象の直腸の解剖学的形態に適合された送達デバイス内にパッケージ化され得る。浣腸調製物は、これらに限定されないが、抗酸化剤及び保存剤を含めた様々なさらなる成分をさらに含み得る。

材料を化学組成物で含浸又はコーティングする方法は、当技術分野で公知であり、限定されないが、化学組成物を表面に付着又は結合させる方法、材料の合成中に材料の構造に化学組成物を組み込む方法（即ち生理学的分解性材料を用いて）及び水性若しくは油性溶液又は懸濁剤を吸収材に吸収させ、次に乾燥ステップを含む又は含まない方法が挙げられる。

本明細書で使用される場合、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的突破及び組織における裂け目を通した医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を含む。このように、非経口投与には、これらに限定されないが、組成物の注射による、外科的切開による組成物の適用による、組織を通過する非外科的創傷を通した組成物の適用によるなどの医薬組成物の投与が含まれる。特に、非経口投与は、これらに限定されないが、静脈内、皮下、腹腔内、筋内、胸骨内注射及び腎臓透析注入技術を含むことを意図する。

非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水又は滅菌等張食塩水などと組み合わせた活性成分（例えば、化合物１）を含む。こうした製剤は、ボーラス投与又は連続的投与に適した形態で調製、パッケージ化又は販売することができる。注射用製剤は、保存剤を含有する単位剤形、例えばアンプル又は多回用量容器中で調製、パッケージ化又は販売することができる。非経口投与のための製剤には、これらに限定されないが、懸濁剤、溶液剤、油性又は水性ビヒクル中の乳剤、ペースト剤及び埋め込み可能な持続放出又は生分解性製剤が含まれる。このような製剤は、これらに限定されないが、懸濁化剤、安定化剤又は分散化剤をはじめとする１種又は複数の追加成分をさらに含み得る。非経口投与のための製剤の一実施形態では、再構成された組成物の非経口投与前に、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質を含まない水）との再構成のために乾燥（すなわち粉末又は顆粒）形態で提供される。

医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁剤又は溶液剤の形態で調製、パッケージ化又は販売することができる。この懸濁剤又は溶液剤は、公知の技術によって製剤化することができ、活性成分に加えて、追加成分、例えば本明細書に記載されている抗酸化剤、分散化剤、湿潤剤又は懸濁化剤を含み得る。このような無菌の注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば水又は１，３－ブタンジオールを使用して調製され得る。他の許容される希釈剤及び溶媒としては、これらに限定されないが、リンゲル液、等張食塩液並びに不揮発性油、例えば合成のモノ－又はジ－グリセリドが挙げられる。有用である他の非経口的に投与可能な製剤は、微結晶形態での活性成分をリポソーム調製物中において又は生分解性ポリマー系の構成要素として含有するものを含む。持続放出又は移植のための組成物は、薬学的に許容されるポリマー材料又は疎水性材料、例えばエマルジョン、イオン交換樹脂、やや溶けにくいポリマー又はやや溶けにくい塩を含み得る。

本明細書に記載の組成物は、口腔投与に適した製剤中に調製、パッケージ化又は販売することができる。こうした製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造される錠剤又はロゼンジの形態であり得、例えば０．１～２０％（ｗ／ｗ）活性成分であり得、残りは、口内で溶解又は分解可能な組成物及び任意選択で明細書に記載の追加成分の１種又は複数を含む。代わりに、口腔投与に適した製剤は、活性成分を含有する粉末又はエアロゾル化若しくは噴霧化溶液若しくは懸濁剤を含み得る。こうした粉末化、エアロゾル化又はエアロゾル化製剤は、分散されると、好ましくは、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均粒子又は液滴サイズを有し、本明細書に記載される追加成分の１種又は複数をさらに含有し得る。

本明細書で使用される場合、「追加成分」は、限定されないが、賦形剤；界面活性剤；分散化剤；不活性希釈剤；顆粒化及び崩壊剤；結合剤；潤沢剤；甘味剤；香味剤；着色剤；保存剤；生理学的分解性組成物、例えばゼラチン；水性ビヒクル及び溶媒；油性ビヒクル及び溶媒；懸濁剤；分散化剤又は湿潤剤；乳化剤、鎮痛薬；緩衝剤；塩；増粘剤；充填剤；乳化剤；抗酸化剤；抗菌剤；抗真菌剤；安定化剤；及び薬学的に許容されるポリマー又は疎水性材料の１種又は複数を含む。本発明の医薬組成物に含有させることができる他の「追加成分」は、当技術分野で公知であり、例えば本明細書に参照により組み込まれるＧｅｎａｒｏ，ｅｄ．（１９８５，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。

典型的に、本明細書に記載の組成物の投薬量は、対象、好ましくはヒトに投与することができ、限定されないが、動物の種類、処置しようとする病態の種類、対象の年齢及び投与経路を含め、任意の数の要因に応じて変動し得る。

キット
様々な実施形態において、キットが提供される。キットは、式Ｉ

の化合物を含む組成物、アプリケータ及びその使用のための指導用材料を含む。

指導用材料は、糖尿病性神経障害又は術後疼痛を処置するための指示を含む。様々な実施形態において、指導用材料は、約５ｍｇ～約５００ｍｇの化合物１を含む組成物を投与するための指示を含む。様々な実施形態において、指導用材料は、糖尿病性神経障害を処置するための指示を含む。様々な実施形態において、指導用材料は、術後疼痛を処置するための指示を含む。

本発明の様々な実施形態は、説明のために提供される以下の実施例を参照してよりよく理解することができる。本発明は、本明細書に記載の実施例に限定されない。

実施例１：化合物１の物理的特性
化合物１、（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニルアミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸一塩酸塩は、式Ｉ：

の構造を有する。

化合物１は、以下のｐＫａ値：２．２９±０．０２（酸性）、６．９７±０．０１（塩基性）及び１０．２４±０．０３（酸性）を有する。化合物１は、メタノール及びｔｅｒｔ－ブチルアルコール：水（１：１）中に溶けやすい。化合物１は、２－プロパノール、エタノール、１０％水：酢酸イソプロピル、１０％水／テトラヒドロフラン及び水中にやや溶けにくい。化合物１は、ｎ－ヘプタン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔ－ブチルメチルエーテル及びｔ－ブチルアルコール中に溶けにくい。

化合物１は、ｐＨ７．２で、－０．０７（３ｍＬのＰＢＳバッファー：１ｍＬのオクタノール）及び－０．３９（２ｍＬのＰＢＳバッファー：２ｍＬのオクタノール）のＬｏｇＤ分配係数を有し、ここで、ＰＢＳは、リン酸緩衝溶液である。

図１は、化合物１のＸ線結晶構造を示す。図１の構造の結晶学パラメータを以下の表１に示す。

図２は、化合物１の赤外線スペクトルである。表２に、化合物１の赤外線スペクトル中に観察された化合物の官能基のピーク帰属を列記する。

図３は、化合物１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。表３に、化合物１の水素原子核のピーク帰属を列記する。

図４は、化合物１の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。表４に、化合物１の炭素原子核のピーク帰属を列記する。

化合物１及び関連化合物のさらに別の特徴は、米国特許第９，１０２，６３６号明細書に記載されており、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。

実施例２：化合物１の多形体
ｎ－ヘプタン、メタノール、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、２－プロパノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１０％水／９０％イソ－プロピルアルコール、１０％水／９０％テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、水及び１：１ｔｅｒｔ－ブチルアルコール：水を用いて、多形性スクリーニングを実施した。１つのみの結晶形態を取得した（形態１）。化合物１は、非溶媒和、結晶、一ＨＣｌ塩である。図５は、下部トレースに化合物１の実験により得られたＸＰＲＤスペクトルを上部トレースにシミュレートＸＰＲＤスペクトルを示す。化合物１の実験により得られたＸＰＲＤスペクトルは、以下のピーク及び関連強度を有する。

重量測定の蒸気収着（ＧＶＳ）は、０％～９０％ＲＨで６％の取り込みを示す。サンプルは、吸湿性である。ＧＶＳ等温線プロットを図６に記載する。

（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニルアミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸一塩酸塩のＤＳＣ／ＴＧＡ結果の組合せを図７に記載する。ＤＳＣは、２００℃～２５０℃で分断した吸熱を示し、ＴＧＡは、分解（合計５％質量損失）が約２０２℃で開始することを示す。

実施例３：化合物１を製造する方法
式Ｉの化合物（化合物１）を製造する方法が提供される。

本方法は、

の構造を有するアミンを、

と塩基及び第１の溶媒の存在下で反応させて、式ＩＩ：

の中間生成物を形成するステップ；及び
中間生成物を酸及び第２の溶媒と接触させて、化合物１を形成するステップ
を含む。様々な実施形態において、化合物１双性イオンは、酸で処理する前に単離される。

塩基は、任意の好適な塩基、例えば、限定されないが、一級、二級若しくは三級アミン、アルカリリチウム、グリニャール試薬又はアルカリ金属水酸化物であり得る。様々な実施形態では、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びそれらの組合せからなる群から選択される。様々な実施形態において、塩基は、ＮａＯＨである。

第１の溶媒は、出発材料を溶解させることができる任意の好適な溶媒であり得る。第１の溶媒は、様々な実施形態において、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒又はそれらの組合せであり得る。好適な極性プロトン性溶媒は、様々な実施形態において、水、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソ－プロパノール及びそれらの混合物であり得る。様々な実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びそれらの混合物であり得る。第１の溶媒は、例えば、約１：１（プロトン性：非プロトン性）～約１：１０（プロトン性：非プロトン性）又は約１０：１（プロトン性：非プロトン性）といった任意の好適な比のプロトン性極性溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合物でもあり得る。様々な実施形態において、第１の溶媒は、水である。

酸は、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＮＳＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４などの任意の好適な無機酸であり得る。酸は、有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などであり得る。様々な実施形態において、酸は、塩酸（ＨＣｌ）である。

第２の溶媒は、化合物１双性イオンなどの極性物質を溶解させることができる任意の好適な溶媒であり得る。第２の溶媒は、様々な実施形態において、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒又はそれらの組合せであり得る。好適な極性プロトン性溶媒は、様々な実施形態において、水、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソ－プロパノール及びそれらの混合物であり得る。様々な実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びそれらの混合物であり得る。第２の溶媒は、例えば、約１：１（プロトン性：非プロトン性）～約１：１０（プロトン性：非プロトン性）又は約１０：１（プロトン性：非プロトン性）といった任意の好適な比のプロトン性極性溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合物でもあり得る。様々な実施形態において、第２の溶媒は、イソ－プロパノールである。

様々な実施形態において、化合物１は、下記のようなスキーム１に従って調製することができる。

様々な実施形態において、化合物１双性イオンは、下記のようなスキーム２に従って調製することができる。

精製水（８容量）をアルゴンで約３０分ガス抜きする。Ｌ－ペニシラミン（１．６７５６ｍｏｌ．）を添加してから、温度を３０℃未満に維持しながら約１０分攪拌する。混合物を１０±５℃まで冷却する。温度を２０℃未満に維持しながら、脱ガス水（２容量）中の水酸化ナトリウム（３．３５１２ｍｏｌ．）の冷却した溶液を上記の塊にゆっくりと添加した後、３０℃未満で２－クロロベンゾオキサゾール（１．８４３１ｍｏｌ）をゆっくりと添加する。完全な添加後、反応塊を周囲温度に到達させてから、周囲温度で８ｈ以上にわたり攪拌する。反応の完了後、反応混合物を１０±５℃まで冷却し、イソプロピルアルコール（１０容量）で希釈し、３０℃未満で２Ｎ水性塩酸を滴下することによりｐＨ４．３～４．６まで酸性化する。この溶液を５±５℃で約１６時間攪拌する。濾過により固体を単離し、イソプロピルアルコール（３容量）で洗浄した後、乾燥させて、白色の固体として双性イオンを取得する。

様々な実施形態において、化合物１は、スキーム３に従って調製することができる。

双性イオンをイソプロピルアルコール（１７．５容量）に添加して、５±５℃に冷却した。イソプロピルアルコール中の新たに調製した２Ｍ ＨＣｌ（双性イオンに関して１．０５当量）を１０℃未満で添加する。混合物を約１５分攪拌した後、透明な溶液を不活性雰囲気下で濾過する。５±５℃で濾過物を１６ｈ以上攪拌する。混合物を３０℃未満で約３容量まで濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加（５容量）し、５±５℃で２０ｈ以上攪拌する。形成された固体をろ過により単離し、ＭＴＢＥ（３容量）で洗浄する。単離した固体を５０±５℃で約１２ｈ真空棚段乾燥器内で乾燥させて、白色の固体として化合物１を取得する。

ｄｅｓ－ＨＣｌ化合物１（即ち化合物１のＨＣｌ付加塩を欠失している）は、スキーム４に従って調製することができる。

（ｉ）Ｎ－（２－メトキシフェニル）シアンアミド（２）の調製：アセトニトリル（９０ｍＬ）中の１－（２－メトキシフェニル）チオ尿素（１）（５．００ｇ、２７．４４ｍｍｏｌ）の攪拌及び氷冷懸濁液に水性アンモニア（２５％、９０ｍＬ）を添加した。ジアセトキシヨードベンゼン（１０．６０ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ）を１０分の期間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を室温で４ｈ攪拌した後、沈殿した硫黄を濾過した。濾過物を濃縮（容量の１／２まで）し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。酢酸エチル層を水（２×３０ｍＬ）、次に塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水固体Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。得られた残留物は、石油エーテル／エチルエーテル（１：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（２－メトキシフェニル）－シアンアミド（２）（３．３３ｇ、８２％収率）を取得した。３００ＭＨｚ ^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．９Ｈｚ）６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．７Ｈｚ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ）６．２６（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（ｉｉ）（（Ｒ）－２－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸（３）の調製：脱イオン水／アセトニトリル（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中のＮ－（２－メトキシフェニル）シアンアミド（２）（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及びＬ－ペニシラミン（１．２１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で還流させながら２ｈ加熱した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸（３）（０．９２ｇ、４９％収率）を取得した。３００ＭＨｚ ^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．２Ｈｚ）４．４２（ｓ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）１．７７（ｓ，３Ｈ）１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（ｉｉｉ）（Ｒ）－２－（（２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸（４）の調製：未希釈のＢＢｒ_３（２．１９ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸（３）（３６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の温度で添加した。反応混合物を周囲温度で３ｈ攪拌した後、水（２ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１０分攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、除去した。濾過物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－（（２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸（４）（２１０ｍｇ、６４％収率）を得た。３００ＭＨｚ ^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，ｐｐｍ）：６．９４－６．８６（ｍ，２Ｈ）６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．５Ｈｚ）４．１９（ｓ，１Ｈ）３．９１ １．６８（ｓ，３Ｈ）１．４９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋

化合物１は、４の塩酸付加塩であるが、４の他の薬学的に許容される酸付加塩を本明細書に記載の方法に使用することができる。薬学的に許容される酸は、毒性又はそれ以外に生物学的に有害ではない酸を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、限定されないが、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などを含む薬学的に許容される無機酸を用いて形成することができる。

薬学的に許容される塩も、薬学的に許容される有機酸を用いて形成することができる。薬学的に許容される有機酸の例としては、限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などが挙げられる。

化合物１の非晶質形態は、例えば、（結晶質）化合物１を以下のように凍結乾燥させることにより製造することもできる。（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシフェニルアミノ）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸一塩酸塩（化合物１、２００ｍｇ）をｔｅｒｔ－ブタノール：水系（１：１比、４０容量、８ｍｌ）にＲＴで溶解させた。溶液を濾過して、潜在的な種晶を除去し、濾過した溶液をドライアイス及びアセトン浴上の丸底フラスコ内で凍結させた。次に、サンプルを凍結乾燥のために配置した。適切な技術により、回収した固体を分析した。非晶質化合物１のＸＰＲＤスペクトルを図１７に示す。

実施例４：製造管理
ステージ１
ステージ１工程内管理は、反応完了（パーセント－未反応Ｌ－ペニシラミン）、残留溶媒（トリエチルアミンを含む）、最初の乾燥後の含水率及びアッセイ／関連物質並びに最終乾燥後の乾燥減量及び強熱残分についての検査を含む。

ステージ２
ステージ２工程内管理は、イソプロパノール／ＨＣｌ添加の滴定、アッセイ用未処理反応混合物／関連物質の検査、キラル不純物、Ｌ－ペニシラミン及び強熱残分（ＲＯＩ）の検査を含む。精製後、ＲＯＩ検査を反復する。残留溶媒を乾燥させた後、水分を決定する。

実施例５：材料の管理
１．出発材料
第Ｉ相臨床試験を支持するために生産される臨床材料の規定出発材料として、（Ｌ）－ペニシラミン及び２－クロロベンゾオキサゾールが選択されている。これらの構造を表５に掲載する。

出発材料は、市販されているものであり、使用前に合格判定基準を満たしていることを確認するために試験する。（Ｌ）－ペニシラミン及び２－クロロベンゾオキサゾールの出荷規格を表６及び表７にそれぞれ掲載する。

実施例６：化合物１のバッチの分析試験
個体への投与に好適であり、且つ本明細書に記載の方法に従って調製された化合物１のバッチを純度について分析した。不純物の構造（表８Ａ～８ＢにＩｍｐで示す）を表１０に表示する。

実施例７：分析方法
分析方法は、様々な実施形態において、以下に記載する装置及びパラメータを用いて実施した。試験は、ＵＳＰ（米国薬局方）に属する方法及び規格に従い、個体への投与に好適なバッチ化合物１に対して行われた。

実施例８：化合物１の臨床バッチ中の不純物
様々な実施形態において、化合物１を含む任意の組成物は、以下の表１０に記載され、また図８及び図９に示される通り、１種又は複数の不純物を最大０．１５％含有し得る。

様々な実施形態において、治療有効量の化合物１を含む組成物は、２－Ｃｌ－ＢＯ、ＢＯ－Ｉｍｐ－１、ＢＯ－Ｉｍｐ－２、ＢＯ－Ｉｍｐ－３、ＢＯ－Ｉｍｐ－４、ＢＯ－Ｉｍｐ－５及びＣｍｐ１ Ｉｍｐ－３からなる群から選択される少なくとも１種の不純物を約０．３０％ｗ／ｗ、０．２５％ｗ／ｗ、０．２０％ｗ／ｗ又は０．１５％ｗ／ｗ未満で含有する。様々な実施形態において、治療有効量の化合物１を含む組成物は、２－Ｃｌ－ＢＯ、ＢＯ－Ｉｍｐ－１、ＢＯ－Ｉｍｐ－２、ＢＯ－Ｉｍｐ－３、ＢＯ－Ｉｍｐ－４、ＢＯ－Ｉｍｐ－５及びＣｍｐ１ Ｉｍｐ－３からなる群から選択される少なくとも１種の不純物を約０．０００１％～約０．３０％ｗ／ｗ、約０．０００１％～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．０００１％～約０．２０％ｗ／ｗ、約０．００１％～約０．１５％ｗ／ｗ又は約０．０１％～約０．１５％ｗ／ｗで含有する。様々な実施形態において、治療有効量の化合物１を含む組成物は、２－Ｃｌ－ＢＯ、ＢＯ－Ｉｍｐ－１、ＢＯ－Ｉｍｐ－２、ＢＯ－Ｉｍｐ－３、ＢＯ－Ｉｍｐ－４、ＢＯ－Ｉｍｐ－５及びＣｍｐ１ Ｉｍｐ－３からなる群から選択される少なくとも１種の不純物を約０．０００５％、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１０％、約０．０１２％、約０．０１４％、約０．０１６％、約０．０１８％、約０．０２０％、約０．０２２％、約０．０２４％、約０．０２６％、約０．０２８％、約０．０３０％、約０．０３２％、約０．０３４％、約０．０３６％、約０．０３８％、約０．０４０％、約０．０４２％、約０．０４４％、約０．０４６％、約０．０４８％又は約０．０５０％で含有する。様々な実施形態において、治療有効量の化合物１を含む組成物は、約０．０１０％～約０．０２０％ｗ／ｗの不純物ＢＯ－Ｉｍｐ－１及び約０．００２％～約０．００４％ｗ／ｗの不純物ＢＯ－Ｉｍｐ－５を含有する。

ＢＯ－Ｉｍｐ－１からＢＯ－Ｉｍｐ－５の不純物は、２－クロロベンゾオキサゾール出発材料から発生し得る。これらの不純物の形成を示すフローチャートを図８に示す。

ＢＯ－Ｉｍｐ－３は、水酸化ナトリウムとの副次的競合反応経路による２－クロロベンゾオキサゾールの加水分解によって形成する工程不純物である。これは、化合物１の双性イオンの濾過によりパージされる。ＢＯ－Ｉｍｐ－３は、５ｈにわたる５Ｎ水酸化ナトリウムの最も厳しい条件下でのみ強制分解試験中に副次的不純物（０．３％）として形成し、推奨又は促進される原薬貯蔵条件下で分解物となる可能性は低い。

Ｃｍｐ１ Ｉｍｐ－３は、塩酸塩形成中にイソプロピル溶媒と共に無塩化合物１の酸触媒エステル化によって形成する工程不純物である。その形成は、イソプロパノール中の化学量論的塩化水素を用いることにより最小化され、これは、イソプロパノール中の双性イオンの予冷懸濁液に添加される。これは、化合物１の濾過によりパージされる。Ｃｍｐ１ Ｉｍｐ－３は、図９に示すように形成される。

様々な実施形態において、化合物１の製造は、表１１に記載される以下の不純物を生成する。

様々な実施形態において、本明細書に記載の方法に従って生成される化合物１は、以下の分析パラメータを有する。

実施例９：薬理学概観
化合物１は、非金属の経口投与可能な小分子反応種分解促進剤（ＲＳＤＡｘ）であり、これは、様々な実施形態において、ペルオキシナイトライト（ＰＮ）及び／又は過酸化水素を破壊する。ペルオキシナイトライト及び過酸化物は、損傷及び疾患の条件下で生成される強力な酸化体であり、これらは、タンパク質ニトロ化及び感覚イオンチャネルの修飾による不都合な作用をもたらして、神経過敏化及び疼痛を招く。

ペルオキシナイトライト（ＰＮ）酸化の化学ベースアッセイでは、化合物１は、ルミノールなどの小分子有機物質のＰＮ媒介性酸化を阻害する。ＰＮ媒介性細胞傷害の細胞ベースアッセイでは、化合物１は、保護的である。化合物１は、タンパク質ニトロ化（ペルオキシナイトライト酸化による）のモデル及び生理学的条件（即ち中性ｐＨ）下でラクトペルオキシダーゼ酸化（過酸化物により媒介される）において、ペルオキシナイトライトを触媒により除去することもできる。化学的には、化合物１は、ペルオキシナイトライトと化学量論的に反応して、パラ－ニトロ付加物を形成することもできる。理論に拘束されるものではないが、ペロキシニトリル及び過酸化物をターゲティング及び除去することにより、化合物１は、過敏症（タンパク質修飾、イオンチャネル過度興奮）を引き起こすカスケードを破断し、これによって疼痛緩和に関して長期持続事象をもたらし得る。

様々な実施形態において、化合物１は、急性切開後痛覚過敏のインビボ動物モデルにおいて、予防的及び緩和的の両方で効果的である。化合物１は、脳を透過することなく、糖尿病性神経障害（ストレプトゾトシン及びメチルグリオキサル誘導）のラットモデルのアロディニアを緩和し、これによってガバペンチン及びデュロキセチンに関連する一般的なＣＮＳ副作用を回避する。様々な実施形態では、化合物１は、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過しない。様々な実施形態では、血漿中の化合物１の約１％、０．８％、０．６％、０．４％、０．２％、０．１％、０．０８％、０．０６％、０．０４％、０．０２％又は０．０１％未満がＢＢＢを透過する。化合物１は、損傷していない動物に投与されても正常な感覚を変化させることがない。

化合物１は、切開又は刺激物質などの損傷／傷害及び繰り返される投薬に起因する過敏症の完全な逆転を引き起こし、疼痛性糖尿病性神経障害のモデルのアロディニアを逆転させる。

化合物１を種々の薬物動態及び代謝試験で検査した。毒性試験について選択した種であるラット及びイヌで化合物を詳細に検査した。インビボで、キラル法を用いて、エピマー化は、見出されなかった。ラット及びイヌの両方の血漿で見出されたマイクログラム量の経口投与後、化合物は、生物学的に利用可能であった。雌ラットは、雄より高い曝露を有したが、イヌでは曝露が両性で同様であった。２８日試験において、血漿濃度は、１時間以下でＴ_ｍａｘに達し、半減期は、ラットで約３～８時間変動したが、イヌではより一貫していた（ｔ_１／２～３．５時間）。２８日ピボタルラット及びイヌ試験中の血漿濃度は、非常に高く、いくつかの用量では１００μ／ｍＬを超えるＣ_ｍａｘ値に達した。

投与後、化合物１は、ラット、イヌ及びヒトからの血漿及び肝細胞の両方で安定している。化合物１は、ラットの尿及び糞中に主に硫酸抱合体として排出された。化合物１は、組織に分布するが、脳には評価可能な程度まで分布しない。化合物１は、異種間で適度にタンパク質結合である。化合物１は、主要なＣＹＰアイソフォームを阻害しない（ＣＹＰｓ ３Ａ４、２Ｄ６、１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９のＩＣ_５０は、全て＞１００μＭである）。化合物１は、Ｐ－ｇｐ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及びＯＡＴ１を阻害せず、ＯＡＴ３を僅かに阻害し、ＢＣＲＰを若干阻害するが、これは、薬物動態的に活性な用量で、トランスポータとの相互作用又はＣＹＰの阻害が最小であるか又は存在しないことを示唆するものである。

実施例１０．げっ歯類切開モデルの痛覚過敏に対する化合物１の効果
２つの切開疼痛モデルを使用して、痛覚過敏に対する化合物１の効果を評価した。第１のモデルは、ブレナン（Ｂｒｅｎｎａｎ）モデルと呼ばれ、この場合、麻酔下でラット後ろ足の皮膚及び下部筋膜に１ｃｍの縦切開を施す。第２は、その変形であるが、より侵襲的手技であり、この場合、鉗子を用いて皮膚及び筋肉をばらばらに広げ、これによってより長期に持続する過敏症を形成する。

ブレナンプロトコル及び予防的パラダイムを用いて、化合物１（３用量をＰＯで投与）又はビヒクルを切開の１５分前に投与した。切開後２４、４８及び７２ｈの時点で機械閾値を取得した（アップ／ダウン法を用いた、手動のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント）。ビヒクル処置コホートと比較して、化合物１を受ける動物は、図１０に示すように、用量依存的に痛覚過敏の逆転を呈示した。

１０ｍｇ／ｋｇのＰＯ化合物１コホートは、痛覚過敏が閾値をほとんど損傷前のベースラインレベルに戻すという統計的に有意な逆転を示した。続く実験では、同じパラダイムを、セレコキシブ（３０ｍｇ／ｋｇＰＯ）、モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇＳＣ）及びビヒクルからなる陽性対照群と一緒に、３０ｍｇ／ｋｇＰＯの用量で投与した化合物１と共に使用した。切開後２４、４８及び７２ｈ時点で、化合物１で処置したコホートは、損傷前のベースライン（３２ｇ）と同様の機械疼痛閾値（３２～３５ｇ）を示したのに対し、セレコキシブ、モルヒネ及びビヒクル群は、それぞれのコホートベースライン（損傷前）閾値（２９～３１ｇ）の両方と比較して痛覚過敏（１３～１８ｇ）を示し、且つ損傷後のビヒクル群（１２～１７ｇ）と同等であった。

この試験は、化合物１の単一経口用量が少なくとも３日間切開痛覚過敏の発生を予防することを実証する。化合物１の効果は、用量依存的であり、１０ｍｇ／ｋｇＰＯは、ビヒクルと比較して、統計的に有意な効果をもたらし、３０ｍｇ／ｋｇＰＯは、十分な効果（即ち痛覚過敏を発症しない）を付与する（図１１）。

実施例１１：化合物１の既存の痛覚過敏の逆転
ブレナンプロトコル及び処置パラダイムをラットに用いて、化合物１（１０及び３０ｍｇ／ｋｇＰＯ）、モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇＳＣ）又はビヒクルを切開から２４ｈ後に日単位で投与し、切開から４８及び７２ｈ後に再度投与した。全ての日について全コホートで投与から１ｈ及び２ｈ後に機械閾値を取得した。切開前に全コホートが正常なベースライン値（３１～３５ｇ）を呈示したが、切開から２４ｈ後であるが、試験物質の投与前に、全コホートは、強い痛覚過敏を示した（１５～１９ｇ；投薬前（Ｄ１）として表示）。

１日目投与時、モルヒネ処置コホートは、正常なベースライン（３５ｇ）を超える閾値（４５ｇ）により明らかな、１ｈ時点での統計的に有意な鎮痛を示し、この効果は、２ｈ時点で減衰した（しかし、動物は、痛覚過敏を示さなかった）。高用量化合物１コホートは、投薬前（１８ｇ）に対して、またビヒクル（１８ｇ）と比較して、１ｈ（２６ｇ）で痛覚過敏の部分的逆転を示し、２ｈ時点でほぼ完全な逆転（２７ｇ）を示した。低用量化合物１コホートは、２ｈ時点での部分的逆転を示した。

投与前の２日目（投薬前（Ｄ２））に、ビヒクル及びモルヒネコホートは、痛覚過敏（＜１５ｇ）であった。後者の場合、前用量からのモルヒネの鎮痛効果は、完全に減衰した。対照的に、高用量化合物１コホートは、ほぼ非痛覚過敏（２９ｇ）であり、低用量化合物１群は、相対ベースライン閾値に対して軽度の痛覚過敏（２６ｇ）のみを示した。

その後、２日目の試験物質投与、続いて投与後１ｈ及び２ｈの機械閾値試験は、両化合物１処置コホートによる痛覚過敏の完全な逆転を実証した。モルヒネ処置群は、１ｈ時点で痛覚過敏ではなかったが、２ｈで軽度の痛覚過敏を呈示した。投与前の３日目に、化合物１で処置した動物は、痛覚過敏を示さなかったが、これは、２日目からの知見と一致した。以前と同様に、化合物１（低及び高用量のいずれも）は、痛覚過敏を完全に予防／逆転した（図１２）。

実施例１２：化合物１による痛覚過敏の予防
マウス切開モデル（ブレナンプロトコルを模倣）では、動物について、切開前の機械閾値のベースラインを設定し、１日用量の化合物１（１０ｍｇ／ｋｇＩＰ ＱＤ）又はビヒクルを７日にわたって投与した。１日目及び３日目（切開の約２４ｈ後及び約７２ｈ後）に、化合物１処置コホートは、痛覚過敏ではなかったが、ビヒクル処置群は、重度の痛覚過敏を呈示した。７日目に、両方のコホートは、正常なベースライン敏感性を呈示したが、これは、病変が３日目から７日目までのいずれかの時点で治癒したこと及び切開又は化合物１療法に起因する持続的作用がなかったことを示している。

重度切開のマウスモデル（鉗子を用いて広げた組織及び筋肉）において、動物は、切開前の機械的閾値についてベースラインにあり、その後、１日用量の化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）又はビヒクルを１５日にわたって投与した。切開後１、３、６、８、１０、１３、１５及び２１日目に、化合物１処置コホートは、痛覚過敏から保護されたが、ビヒクル処置群は、持続的な痛覚過敏を呈示した。２１日目に、両方のコホートは、正常なベースライン敏感性を呈示したが、これは、病変が１５日目から２１日目までのいずれかの時点で治癒したこと及び切開又は１５日間の毎日経口化合物１療法に起因する持続的作用がなかったことを示している（図１３）。

実施例１３：糖尿病性神経障害のげっ歯類モデルにおけるアロディニアに対する化合物１の効果
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導糖尿病ラットにおける化合物１の効果を決定するために実験を実施した。第１の実験では、機械的閾値ベースラインを取得した後、ＳＴＺ（５０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）を投与した（－７日目）。２日後、血糖値を測定し、高血糖（＞２５０ｍｇ／ｄＬ）であった動物は、試験を継続した。０日目に、ラットについて試験物質の投与前の機械閾値のベースラインを設定した。次に、化合物１（１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）、ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）又はビヒクルを５日間毎日投与した。０日目に、投与後１、３及び６ｈで機械的閾値を取得した。１日目に、投与の直前及び投与後３ｈで機械的閾値を測定した。同じレジメンを３日目に行った。ガバペンチンコホートは、０日目の投与後１ｈ及びそれ以降の全ての時点でアロディニアの有意な逆転を呈示した。化合物１処置群は、０日目のアロディニアの非有意な逆転を呈示し、これは、ビヒクルに対する機械的閾値の増加によって明らかなように、それ以後の日に統計的に有意となり、これらの効果は、ガバペンチンと同等であった（図１４）。

後の試験では、同じＳＴＺパラダイムを実施した。しかし、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１群に加えて、２つの別のコホートが、化合物１ １００ｍｇ／ｋｇの用量を１日２回又は３回用量に分割して、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ及び３３ｍｇ／ｋｇ ＴＩＤで受けた。ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）群に加えて、個別のコホートは、デュロキセチン（３０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）を受けた。さらに、この試験では、機械的閾値試験を投与直前及び投与から２ｈ後７日間毎日実施した。化合物１は、連続した毎日の投与でアロディニアを逆転し、１日目及びそれ以降統計的に有意性に達した。化合物１処置群関連投与レジメン（１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ対５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ対３３ｍｇ／ｋｇ ＴＩＤ）間に明らかな差はなかった。ガバペンチンは、試験全体を通してアロディニアを確実に逆転したのに対し、デュロキセチンコホートは、評価可能な活性のために連続的な用量を必要とした。

実施例１４：薬物動態測定値の分析方法
製剤分析及び生物学的分析方法を全てのＧＬＰ試験について検証した。ＨＰＬＣを用いて、水中の化合物１の製剤を１～２００ｍｇ／ｍＬの範囲にわたり、また０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の製剤を同じ範囲にわたり検証した。

ラット血漿中の化合物１濃度は、５０μＬサンプルを用い、０．１μｇ／ｍＬの定量化の下限を有するＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて検証した。同様の条件を使用して、やはり５０μＬの血漿を用い、イヌ血漿中の生物学的分析方法を検証した。いずれのアッセイでも重水素化（化合物１－ｄ_４）内部標準を使用した。

検証された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）／紫外線（ＵＶ）分析方法（２７５０－００１－００１用量製剤方法１）を用いて、全ての優良試験所基準（ＧＬＰ）一般毒性試験についての用量製剤分析を実施した。インビボ毒性試験に使用したビヒクルは、０．５％ＨＰＭＣであった。分析方法は、２２７ｎｍでモニターすると共に、２５℃に温度設定したカラムを備えたメタノールのイソクラティック移動相を有するＨＰＬＣを使用した。１．０～２００ｍｇ／ｍＬの範囲にわたる直線性である。この範囲の用量製剤は、最大１３日間室温で安定しており、－２０℃で凍結保存した場合、最大８５日間安定していた。

さらに、０．００１～５０ｍｇ／ｍＬの範囲にわたる直線性と共に、検証されたＨＰＬＣ／ＵＶ分析方法（２７５０－００１－００１用量製剤方法２）を用いて、インビトロ一般毒性試験の製剤分析を実施した。インビトロアッセイの用量製剤は、最大１日間室温で安定しており、－２０℃で凍結保存した場合、最大４５日間安定していた。

実施例１５：単一ＰＯ用量投与後のラット薬物動態
この非ＧＬＰ試験の目的は、ラットにおける単一経口（強制経口）投与後の化合物１の薬物動態を決定すること並びに化合物１がラットにおいてエピマー化を被るか否かを決定することであった。化合物１は、０．５％水性ＨＰＭＣのビヒクル中の１００ｍｇ／ｋｇの単一強制経口用量として、ＣＤ（登録商標）ＩＧＳ［Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）］（スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ））ラット（５／性別／群）に投与した。ラットには１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量体積で投与した。試験物質の血漿レベルの決定のための血液サンプルは、麻酔下、各ラットの眼窩後静脈叢から、投与後６つの時点（３０及び６０分後並びに２、４及び８及び２４時間後）採取し；ＥＤＴＡを抗凝結剤として使用した。

キラルカラムを用いた分析は、化合物１のエピマー化のエビデンスを一切もたらさなかった。従って、改善された定量化のための非キラル法を用いて、サンプルを再分析した。試験物質は、５匹の雌全てについて２４時間を通して全時点で定量可能であったが、投与後２４時間時点の結果は、５匹の動物うちの２匹のみが定量可能であった。雄の場合、試験物質は、全５匹について８時間を通して全時点で定量可能であった。平均Ｃ_ｍａｘ値は、雌及び雄についてそれぞれ６０及び１５μｇ／ｍＬであった。Ｔ_ｍａｘは、雌について２時間、雄では１時間であり、ｔ_１／２値は、それぞれ４及び７時間であった。

Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ値は、これらの同じサンプルを、非キラルアッセイを用いて分析した場合、差はなかった。経口バイオアベイラビリティに対する食物の影響を決定した。化合物１は、１０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量のいずれも、給餌及び絶食ラットの両方で良好に且つ急速に吸収された。１００ｍｇ／ｋｇ経口投与群において給餌及び絶食ラット間に薬物動態特性の統計的に有意な差は、認められなかった。しかし、１０ｍｇ／ｋｇ用量の給餌ラットと比較して、絶食ラットには有意に増加したピーク血漿濃度が観察された。濃度－時間プロフィールに二次ピークが検出され、これは、恐らく、化合物１のグルクロニドコンジュゲードの形成を介した腸肝循環を示唆している。

実施例１６：７日の反復用量ＰＯ投与後のラット薬物動態
最初の７日の反復用量試験のために、Ｈｓｄ：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）（商標）ＳＤ（登録商標）（商標）ラット（ＳＤ）（４／性別／群）に１０、１００及び１０００ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルで７日間強制経口投与により化合物１を投与した。用量体積は、対照及び１００ｍｇ／ｋｇ／日群の場合、１０ｍＬ／ｋｇであり、１０００ｍｇ／ｋｇ／日群の場合、２０ｍＬ／ｋｇであった。ビヒクルは、０．５％ＨＰＭＣであった。血液は、投与の最初及び最後の日に、投与から２時間後、毒物動態学分析のために採取した。１０００ｍｇ／ｋｇ／日の動物についてのみ、肉眼的剖検評価、臓器重量及び組織病理学を実施した。試験物質の血漿レベルの決定のための血液サンプルは、麻酔下、各ラットの眼窩後静脈叢から、１日目及び７日目に６つの時点（投与前；投与後１、２、４、８及び２４時間）で採取した。

化合物１を用いた前回の検査の結果に基づいて、最適定量化のための非キラル法を用いて、血漿サンプルを分析した。毒物動態（ＴＫ）結果は、以下の通りであった。

要約すると、２０００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで７日間雌ラットへの化合物１の経口（強制経口）投与は、耐容された。従って、２０００ｍｇ／ｋｇは、ＭＴＤとみなされ、予測ヒト全身曝露が不明であるため、ラットにおける化合物１の２８日経口毒性試験のための高用量レベルとして推奨された。

実施例１７：２８日反復用量ＰＯ投与後のラット薬物動態
ラットにおける化合物１での２８日ＧＬＰ反復用量試験は、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で０、５００、１０００又は２０００ｍｇ／ｋｇ／日の強制経口用量を用いて実施した。ビヒクルは、０．５％ＨＰＭＣであった。対照及び高用量群（１４日回復期間で、５／性別）には１５匹のラット／性別が存在したが、低及び中用量は、１０ラット／性別から構成された。毒物動態学のためのラット／性別／群のサテライト群が含まれた。

化合物１の血漿レベルの決定のための血液サンプル（約０．５ｍＬ）をＴＫ試験動物の眼窩後静脈叢から、１、１４及び２８日目に６つの時点（投与後約０．５、１、２、４、８及び２４時間）で採取した。第１群（ビヒクル対照）のラットは、上記の日に投与から約１時間後に１回採血した。

毒物動態分析から、５００～２０００ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物１の単回用量の経口投与後、１、１４及び２８日目の中央値ｔ_ｍａｘは、１時間（０．５～２時間）であり、性別又は用量レベル間に差はなかった。中央値ｔ_ｍａｘは、試験日によって幾分変動したが、全ての用量レベル及び性別を通して、総中央値ｔ_ｍａｘは、１日目で２時間、１４及び２８日目で１時間であった。総平均値ｔ_１／２は、４．２４時間であり、性別、試験日又は用量レベル間でほとんど又は全く差はなかった。総平均値ＣＬ／Ｆは、２．１１Ｌ／ｈｒ／ｋｇ（中度の変動率）であり、雄と比較して雌で幾分低かった。

試験日又は用量レベル間でＣＬ／Ｆに一貫した差はなかった。総平均値Ｖ／Ｆは、１２．５Ｌ／ｋｇ（高度の変動率）であり、雄よりも雌が低かった。試験日又は用量レベル間でＶ／Ｆに一貫した差はなかった。全身曝露の全ての尺度（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ＴＡＵ及びＡＵＣ_ＩＮＦ）は、１、１４及び２８日目の全ての用量で雄よりも雌が高かった。化合物１濃度は、１日目～１４日目まで全ての用量レベルにおいて性別で蓄積するのではなく、やや減少することがわかった。しかし、化合物１濃度は、１４日目から２８日目に特に雌で蓄積した。２８日の期間全体で全身曝露に正味変化はなかった。全身曝露は、全てのＴＫ分析日で両性とも用量に応じて増加したが、この増加は、用量と常に比例するわけではなかった。

実施例１８：ラットにおける７日間反復ＩＶ用量試験
第３の試験では、ＳＤラット（３／性別／群）に、０．７５又は１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で７日間化合物１ ＩＶを尾静脈から投与した。ビヒクルは、１５％ジメチルアセトアミド、８５％リン酸緩衝食塩水であった。７日目の最後の用量から約２時間後に毒物動態分析のための全ての生存動物から血液を採取した。

実施例１９：単一ＰＯ及びＩＶ用量投与後のイヌ薬物動態
イヌを用いた第１単回用量非ＧＬＰ試験の目的は、イヌにおける単一経口（強制経口）又は単一静脈内（ＩＶ）投与後の化合物１の薬物動態及びバイオアベイラビリティを決定することであった。試験物質製剤を１０ｍｇ／ｋｇの用量レベル（２ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積）で強制経口により３匹の雄イヌに投与した。最低３日のウォッシュアウト期間後、同じ３匹のイヌに３ｍｇ／ｋｇの用量レベル（０．５ｍＬ／ｋｇの投与体積）で約１～２分にわたるＩＶボーラスプッシュによって試験物質製剤を投与した。強制経口投与のためのビヒクルは、０．５％ＨＰＭＣであり；ＩＶ注射用のビヒクルは、無菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．４）であった。試験物質の血漿レベルの決定のための血液サンプルは、各用量投与後の９つの時点（５、１５、３０及び６０分並びに２、４、６、８及び２４時間）で頸静脈から取得した。最後の採血後、動物を隔離所に戻した。ＰＯ及びＩＶ用量投与の両方について８時間にわたる血漿濃度を図１５及び図１６に示す。

キラルカラムを用いた分析は、化合物１のエピマー化のエビデンスを一切提供しなかった。従って、改善された定量化のための非キラル法を用いて、サンプルを再分析した。１０ｍｇ／ｋｇでの経口投与後、試験物質は、全ての動物について６時間時点まで定量可能であったが、投与後２４時間時点の結果は、１匹のみが定量可能であった。平均経口Ｃ_ｍａｘは、１２μｇ／ｍＬであり、ｔ_ｍａｘは、約１時間であった。中央値ｔ_１／２は、１．４時間であり、５６～９１％の範囲の７２％平均経口バイオアベイラビリティを有した。３ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与後、試験物質は、全ての動物について４時間時点まで定量可能であり、ｔ_ｍａｘは、約５分であった。試験物質は、６時間及びその後のＩＶ投与の時点で定量可能ではなかったため、Ｃ_ｍａｘ及びバイオアベイラビリティは、計算することができなかった。

別の試験では、化合物１を絶食ビーグル犬に１０ｍｇ／ｋｇの単回用量としてＩＶで且つ１０及び１００ｍｇ／ｋｇを経口で投与した。化合物１は、１時間以内に急速且つ良好に経口吸収され、それぞれ１０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で１５及び１０８μｇ／ｍＬのピーク血漿濃度に達した。化合物は、適度の定常状態分布容積（０．３Ｌ／ｋｇ）で組織中に容易に分布した。化合物は、３．９ｈの平均終末相半減期で全身循環から排除された。化合物１は、１０及び１００ｍｇ／ｋｇ用量の両方で良好な経口バイオアベイラビリティ（７５％）を有した。

イヌを用いた第３単回用量試験の目的は、雄及び雌イヌにおける単一経口（強制経口）用量投与後の化合物１の最大耐容用量（ＭＴＤ）を決定することであった。ピラミッド化用量スケジュールを用いて、２５０、３５０及び５００ｍｇ／ｋｇの用量レベルを２匹のイヌ／性別に投与した（少なくとも３日のウォッシュアウト期間後、同じ動物に次の用量レベルを投与した）。用量体積は、１０ｍｇ／ｋｇ体重であった。ビヒクルは、０．５％水性ＨＰＭＣであった。化合物１の血漿レベルの決定のための血液サンプルは、各用量後の３つの時点（０．５、１及び２時間）で各イヌの頸静脈から採取した。

５００ｍｇ／ｋｇの化合物１の単回用量は、４匹の投与動物のうちの３匹（雄１匹、両雌）の嘔吐のために耐容性を示さなかった。従って、５００ｍｇ／ｋｇの化合物１の単一経口（強制経口）用量は、イヌに耐容性が示されなかったことから、続くイヌの７日間試験のための高用量として４００ｍｇ／ｋｇ／が選択された。

実施例２０：７日間反復用量ＰＯ投与後のイヌ薬物動態
この目的は、イヌにおける２８日毒性試験の用量選択を支持するために、雄及び雌イヌへの７日間の毎日の経口（強制経口）投与後の化合物１の事前毒性プロフィールを作成することであった。用量は、ＭＴＤ相の結果に基づいて選択した。用量レベルは、０（ビヒクル対照）、２００、３５０及び４００ｍｇ／ｋｇ（１匹／性別／群）であった。ビヒクルは、０．５％水性ＨＰＭＣであった。

化合物１の血漿レベル決定のための血液サンプルは、１日目に７つの時点［０（投与前）；投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間］並びに７日目に６つの時点（１日目と同じであるが、投与前を除く）で頸静脈又は橈側皮静脈から採取した。この試験で使用した動物は、収容コロニーに戻した。

実施例２１：２８日間反復用量ＰＯ投与後のイヌ薬物動態
ビーグル犬（回収のための対照及び高用量動物の場合、４／性別／群及び２／性別／群）に０．５％ＨＰＭＣ中の化合物１を０、１００、２５０又は４００ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で投与した。化合物１の血漿レベル決定のための血液サンプル（約３ｍＬ）は、１、１４及び２８日目の投与に対して７つの時点（投与前並びに投与後約０．５、１、２、４、８及び２４時間）で試験対象動物の頸静脈又は橈側皮静脈から採取した。第１群（ビヒクル対照）のイヌは、上記の日に投与から約２～４時間後に１回採血した。

化合物１吸収は、試験中の全動物で類似していた。中央値ｔ_ｍａｘは、１時間であり、試験日又は性別と明らかな関係はなかった。ｔ_ｍａｘは、用量レベルによりやや変動し；中央値ｔ_ｍａｘは、１００及び２５０ｍｇ／ｋｇ処置群では１時間であったが、４００ｍｇ／ｋｇ処置群では２時間まで増加した。両性、試験日及び用量レベル全体で、平均値ｔ_１／２は、３．５時間であった。雌及び雄又は試験日間で平均ｔ_１／２にほとんど差はなかった。平均ｔ_１／２は、用量が増加するにつれて減少する傾向があった。

ＣＬ／Ｆ及びＶ／Ｆは、用量が増加するにつれて上昇する傾向があった。全ての試験日及び用量レベルを通して雌及び雄間で全身曝露にほとんど差はなかった。蓄積がないだけではなく、性別又は用量レベルとは無関係に、１日目～１５日目～２８日目の血漿レベル及び全身曝露にも全体的な変化はほとんどなかった。化合物１全身曝露は、用量に比例するほどではない様式で用量と共に増加した。

実施例２２：化合物１の分布
ラット脳分布試験は、標準薬物動態パラメータを決定すると共に、経口及び静脈内投与された化合物１の脳透過特性を評価するために実施した。化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ用量の投与後に経口でラットに急速且つ完全に吸収され、１時間以内に９μｇ／ｍＬのピーク血漿濃度に達した。化合物は、１．７Ｌ／ｋｇの定常状態分布容積で組織中に容易に分布した。化合物１は、ＩＶ投与から１ｈ後、脳／血漿濃度比が０．０２と末梢特異的であり、全身循環から穏やかな速度で排出された。３０ｍｇ／ｋｇの経口用量について、１．６時間の終末相半減期と共に、１１１％の経口バイオアベイラビリティが算出された。

赤血球（ＲＢＣ）分配は、全ての種（ラット、イヌ、サル、ヒト）で曝露から６０分後に化合物１がＲＢＣに分配されにくい（Ｋ_{ＲＢＣ／ＰＬ}＜０．２５）ことを示した。

実施例２３：化合物１の代謝
ラット、イヌ、サル及びヒト由来の肝細胞では、化合物１は、代謝安定性を示し、予測された代謝物質のいずれも、反応性である可能性はないことがわかった。化合物は、様々な種由来の血漿中でも安定していた。ラット単回用量試験での尿及び血漿の検査は、投与された化合物１の約５～１５％が尿及び糞の両方で不変のまま回収されたことを実証した。少量（１～２％）の化合物がグルクロニドとして見出されたが、残り（約８５％）は、親の硫酸抱合体であり、これは、尿及び糞の両方に排出された。さらに別の種での代謝検査も着手されるであろう。

実施例２４：ＣＹＰ阻害
様々な濃度で、化合物１により誘導される阻害を測定するために、特定のＣＹＰアイソフォームの既知物質（以下を参照）の存在下で化合物１をヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）と一緒にインキュベートした。ミクロソームの代謝活性を測定するために、ミクロソームは、各ＣＹＰアイソフォームの既知阻害剤（陽性対照）と一緒に基質の存在下でインキュベートした。

化合物１は、試験した５つのＣＹＰアイソフォーム（以下の表を参照）を阻害しなかった。陽性対照は、過去の（及び文献）値と一致するＣＹＰ阻害をもたらしたが、これは、ミクロソームが代謝活性であり、且つ高い信頼性を有することを示している。

実施例２５：トランスポータの阻害
以下に概説するように、ヒトＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータ（排出トランスポータとして知られる）及び溶質結合担体（ＳＬＣ）トランスポータ（取込みトランスポータとして知られる）の阻害を決定するために化合物１を評価した。

細胞から培地中に放出される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定することにより、試験に使用した様々な細胞系に対する化合物１の毒性を評価した。Ｃａｃｏ－２及びＨＥＫ２９３細胞の場合、２５％未満の細胞毒性が観測された。ＭＤＣＫＩＩ対照細胞において、１００及び６００μＭ化合物１は、それぞれ３１．３及び３３．６％の細胞傷害率で細胞傷害性であった。結果として、３０μＭ化合物１は、ＢＣＲＰ阻害について分析された最高濃度であった。

実施例２６：排出
静脈内投与後、化合物１は、ラットにおいて約３時間の半減期で血漿から排出された。経口投与後、値ｔ_１／２は、ラットで３～８時間の範囲であり、イヌでは約３．５時間であった。ラットの試験では、化合物１は、尿及び糞の両方中に主に硫酸抱合体として排出され、少量は、不変のまま排出された。

使用される用語及び表現は、説明の用語として使用され、限定の用語ではなく、そうした用語及び表現の使用には、表示及び記載される特徴のあらゆる均等物又はその部分を排除する意図はなく、むしろ様々な変更形態が本発明の実施形態の範囲内で可能であることが認識される。従って、本発明は、特定の実施形態及び任意選択の特徴により具体的に開示されるが、本明細書に開示される概念の変更形態及び改変形態は、当業者によって講じられ得ること並びにこうした変更形態及び改変形態は、本発明の実施形態の範囲内にあると考えられることが理解されるべきである。

実施形態の列挙
下記の列挙される実施形態を提供するが、これらの番号付けが重要さのレベルを示すものと解釈すべきではない。

実施形態１は、糖尿病性神経障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療有効量の、式Ｉ：

の化合物を含む組成物を、糖尿病性神経障害を有する個体に投与するステップを含む。

実施形態２は、糖尿病性神経障害が末梢神経障害、近位神経障害、自律神経障害、局所的神経障害又はそれらの組合せを含む、実施形態１に記載の方法を提供する。

実施形態３は、個体がＩ型又はＩＩ型糖尿病を有する、実施形態１～２のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態４は、化合物１の治療有効量が約５ｍｇ～約５０００ｍｇを含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態５は、組成物が約１日～約９０日にわたって投与される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態６は、組成物の投与が約５μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬの最大実測血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態７は、組成物の投与が約１００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約３０００ｈｒ・μｇ／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ_ＩＮＦ）をもたらす、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態８は、個体がヒトである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態９は、組成物が少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１０は、組成物が少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１１は、組成物が少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１２は、組成物が、経鼻、吸入、局所、経口、口腔内、直腸、胸膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、鼻腔内、耳、眼球内、髄腔内及び静脈内投与からなる群から選択される少なくとも１つの経路によって個体に投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１３は、組成物が経口投与される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１４は、組成物が、錠剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、カシェ、トローチ、ロゼンジ又は坐薬を含む形態で投与される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１５は、術後疼痛を処置する方法を提供し、本方法は、治療有効量の、式Ｉ：

の化合物を含む組成物を、術後疼痛を有する個体に投与するステップを含む。

実施形態１６は、術後疼痛が少なくとも１つの手術部位又はその付近に存在する、実施形態１５に記載の方法を提供する。

実施形態１７は、手術部位が少なくとも１つの切開を含む、実施形態１５～１６のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１８は、少なくとも１つの手術部位が、虫垂切除術、関節鏡下手術、脳外科手術、乳房生検、頚動脈血管内膜切除術、白内障手術、帝王切開、胆嚢摘出術、包皮環状切除、冠状動脈バイパス手術、結腸又は直腸手術、創傷、熱傷又は感染の創面切除、子宮内容除去術、内視鏡検査、遊離植皮術、胃バイパス手術、痔核切除、人工股関節置換術、子宮摘出術、子宮鏡検査、鼠径ヘルニア術、腰痛手術、肝切除、肺切除、乳房切除（部分、全又は非定型的根治的）、メディポート挿入又は除去、整形外科、部分的結腸切除術、副甲状腺摘出術、根治的前立腺摘出術、脊髄手術、卵管結紮術、甲状腺切除術、扁桃切除術及びそれらの組合せからなる群から選択される手術又は処置によるものである、実施例１５～１７のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１９は、化合物１の治療有効量が約５ｍｇ～約５０００ｍｇを含む、実施例１５～１８のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態２０は、組成物が約１日～約９０日にわたって投与される、実施例１５～１９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態２１は、組成物の投与が約５μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬの最大実測血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす、実施形態１５～２０のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態２２は、組成物の投与が約１００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約３０００ｈｒ・μｇ／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ_ＩＮＦ）をもたらす、実施形態１５～２１のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態２３は、個体がヒトである、実施形態１５～２２のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態２４は、組成物が少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を含む、実施形態１５～２３のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態２５は、組成物が少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１５～２４のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態２６は、組成物が少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、実施形態１５～２５のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態２７は、組成物が、経鼻、吸入、局所、経口、口腔内、直腸、胸膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、気管内、耳、眼球内、髄腔内及び静脈内投与からなる群から選択される少なくとも１つの経路によって個体に投与される、実施形態１５～２６のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態２８は、組成物が経口投与される、実施形態１５～２７のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態２９は、組成物が、錠剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、カシェ、トローチ、ロゼンジ又は坐薬を含む形態で投与される、実施形態１５～２８のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態３０は、式Ｉ：

の化合物を製造する方法を提供し、本方法は、

の構造を有するアミンを、

と塩基及び第１の溶媒の存在下で反応させて、式ＩＩ：

の中間生成物を形成するステップ；及び
中間生成物を酸及び第２の溶媒と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップ
を含む。

実施形態３１は、塩基がアルカリ金属水酸化物を含む、実施形態３０に記載の方法を提供する。

実施形態３２は、アルカリ金属水酸化物が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態３０～３１のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態３３は、アルカリ金属水酸化物がＮａＯＨである、実施形態３０～３２のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態３４は、第１の溶媒が極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒又はそれらの任意の組合せを含む、実施形態３０～３３のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態３５は、第１の溶媒が極性プロトン性溶媒である、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態３６は、第１の溶媒が水である、実施形態３０～３５のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態３７は、中間生成物が酸及び第２の溶媒との接触前に単離される、実施形態３０～３６のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態３８は、酸が無機酸又は有機酸である、実施形態３０～３７のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態３９は、酸が無機酸である、実施形態３０～３８のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態４０は、酸が塩酸（ＨＣｌ）である、実施形態３０～３９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態４１は、式Ｉ

の化合物を含む組成物、アプリケータ及びその使用についての指導用材料を含むキットを提供し、ここで、指導用材料は、糖尿病性神経障害又は術後疼痛を処置するための指示を含む。

実施形態４２は、指導用材料が、約５ｍｇ～約５００ｍｇの化合物１を含む組成物を投与するための指示を含む、実施形態４１に記載のキットを提供する。

実施形態４３は、指導用材料が、糖尿病性神経障害を処置するための指示を含む、実施形態４１～４２のいずれか１つに記載のキットを提供する。

実施形態４４は、指導用材料が、術後疼痛を処置するための指示を含む、実施形態４１～４３のいずれか１つに記載のキットを提供する。

Claims (44)

1. 糖尿病性神経障害を処置する方法であって、治療有効量の、式Ｉ：
   

   

   
   の化合物を含む組成物を、糖尿病性神経障害を有する個体に投与するステップを含む方法。
2. 前記糖尿病性神経障害は、末梢神経障害、近位神経障害、自律神経障害、局所的神経障害又はそれらの組合せを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記個体は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を有する、請求項１に記載の方法。
4. 化合物１の前記治療有効量は、約５ｍｇ～約５０００ｍｇを含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記組成物は、約１日～約９０日にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
6. 前記組成物の投与は、実測で約５μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬの化合物１の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす、請求項１に記載の方法。
7. 前記組成物の投与は、化合物１について、約１００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約３０００ｈｒ・μｇ／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ_ＩＮＦ）をもたらす、請求項１に記載の方法。
8. 前記個体は、ヒトである、請求項１に記載の方法。
9. 前記組成物は、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を含む、請求項１に記載の方法。
10. 前記組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記組成物は、経鼻、吸入、局所、経口、口腔内、直腸、胸膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、鼻腔内、耳、眼球内、髄腔内及び静脈内投与からなる群から選択される少なくとも１つの経路によって前記個体に投与される、請求項１に記載の方法。
13. 前記組成物は、経口投与される、請求項１に記載の方法。
14. 前記組成物は、錠剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、カシェ、トローチ、ロゼンジ又は坐薬を含む形態で投与される、請求項１に記載の方法。
15. 術後疼痛を処置する方法であって、治療有効量の、式Ｉ：
    

    

    
    の化合物を含む組成物を、術後疼痛を有する個体に投与するステップを含む方法。
16. 前記術後疼痛は、少なくとも１つの手術部位又はその付近に存在する、請求項１５に記載の方法。
17. 前記手術部位は、少なくとも１つの切開を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記少なくとも１つの手術部位は、虫垂切除術、関節鏡下手術、脳外科手術、乳房生検、頚動脈血管内膜切除術、白内障手術、帝王切開、胆嚢摘出術、包皮環状切除、冠状動脈バイパス手術、結腸又は直腸手術、創傷、熱傷又は感染の創面切除、子宮内容除去術、内視鏡検査、遊離植皮術、胃バイパス手術、痔核切除、人工股関節置換術、子宮摘出術、子宮鏡検査、鼠径ヘルニア術、腰痛手術、肝切除、肺切除、乳房切除（部分、全又は非定型的根治的）、メディポート挿入又は除去、整形外科、部分的結腸切除術、副甲状腺摘出術、根治的前立腺摘出術、脊髄手術、卵管結紮術、甲状腺切除術、扁桃切除術及びそれらの組合せからなる群から選択される手術又は処置によるものである、請求項１６に記載の方法。
19. 化合物１の前記治療有効量は、約５ｍｇ～約５０００ｍｇを含む、請求項１５に記載の方法。
20. 前記組成物は、約１日～約９０日にわたって投与される、請求項１５に記載の方法。
21. 前記組成物の投与は、化合物１について、実測で約５μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす、請求項１５に記載の方法。
22. 前記組成物の投与は、化合物１について、約１００ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約３０００ｈｒ・μｇ／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ_ＩＮＦ）をもたらす、請求項１５に記載の方法。
23. 前記個体は、ヒトである、請求項１５に記載の方法。
24. 前記組成物は、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を含む、請求項１５に記載の方法。
25. 前記組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１５に記載の方法。
26. 前記組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、請求項１５に記載の方法。
27. 前記組成物は、経鼻、吸入、局所、経口、口腔内、直腸、胸膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、気管内、耳、眼球内、髄腔内及び静脈内投与からなる群から選択される少なくとも１つの経路によって前記個体に投与される、請求項１５に記載の方法。
28. 前記組成物は、経口投与される、請求項１５に記載の方法。
29. 前記組成物は、錠剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、カシェ、トローチ、ロゼンジ又は坐薬を含む形態で投与される、請求項１５に記載の方法。
30. 式Ｉ：
    

    

    
    の化合物を製造する方法であって、
    

    

    
    の構造を有するアミンを、
    

    

    
    と塩基及び第１の溶媒の存在下で反応させて、式ＩＩ：
    

    

    
    の中間生成物を形成するステップ；及び
    前記中間生成物を酸及び第２の溶媒と接触させて、式Ｉの前記化合物を形成するステップ
    を含む方法。
31. 前記塩基は、アルカリ金属水酸化物を含む、請求項３０に記載の方法。
32. 前記アルカリ金属水酸化物は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 前記アルカリ金属水酸化物は、ＮａＯＨである、請求項３２に記載の方法。
34. 前記第１の溶媒は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒又はそれらの任意の組合せを含む、請求項３０に記載の方法。
35. 前記第１の溶媒は、極性プロトン性溶媒である、請求項３４に記載の方法。
36. 前記第１の溶媒は、水である、請求項３５に記載の方法。
37. 前記中間生成物は、前記酸及び前記第２の溶媒との接触前に単離される、請求項３０に記載の方法。
38. 前記酸は、無機酸又は有機酸である、請求項３０に記載の方法。
39. 前記酸は、無機酸である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記酸は、塩酸（ＨＣｌ）である、請求項３９に記載の方法。
41. 式Ｉ
    

    

    
    の化合物を含む組成物、アプリケータ及びその使用についての指導用材料を含むキットであって、前記指導用材料は、糖尿病性神経障害又は術後疼痛を処置するための指示を含む、キット。
42. 前記指導用材料は、約５ｍｇ～約５００ｍｇの化合物１を含む前記組成物を投与するための指示を含む、請求項４１に記載のキット。
43. 前記指導用材料は、糖尿病性神経障害を処置するための指示を含む、請求項４１に記載のキット。
44. 前記指導用材料は、術後疼痛を処置するための指示を含む、請求項４１に記載のキット。

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