JP2003522724A - 医薬製剤のための酸化防止剤−安定剤系 - Google Patents

医薬製剤のための酸化防止剤−安定剤系

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Abstract

(57)【要約】 治療学的に有効量の式(I)の化合物を物質を含んだ化学的に安定な医薬製剤が提供され、前記医薬製剤は、2個以上のカルボン酸基を有する有機カルボン酸と酸化防止剤とを含んだ安定剤系を含有する。好ましい有機カルボン酸はクエン酸であり、好ましい酸化防止剤はアスコルビン酸とブチル化ヒドロキシトルエンであり、これらの酸化防止剤を混合して使用するのが好ましい。化学的に安定な医薬製剤は、哺乳動物における過敏性腸症候群(IBS)を治療するのに特に有用であり、治療方法は、上記の化学的に安定な医薬製剤をIBSの治療必要とする哺乳動物に有効用量にて投与することを含む。本発明の安定剤系は、酸化されやすい基(例えば、アミノ基、フェノール性基、ヒドロキシルアミノ基、アルデヒド基、不飽和化合物、スルホキシド基、スルホン基、およびメルカプト基など)をもつ活性成分を含有する他の医薬製剤に対して使用しても効果的である。好ましい化合物は式(I)によって表わされ、このときRとR1がプロピルであり; R2とR3が水素であり; YがCH2であり; 化合物がHCl塩である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は一般には医薬製剤に関する。さらに詳細には、本発明は、過敏性腸症
候群(Irritable Bowel System; IBS)を治療するのに使用されるイソオキサゾー
ル誘導体等の化合物を含有する医薬製剤のための酸化防止剤-安定剤系に関する
。
【０００２】 関連技術の説明 医薬製剤は、抗生物質、制酸剤、薬物、およびビタミン等の物質を使用して製
造され、錠剤、カプセル、軟膏、および液体等を含めた種々の形態にて調剤され
る。しかしながら、あらゆる医薬製剤にとって最も重要な問題は、活性成分の安
定性に関するものである。安定であるということは一般には効能の低下に関係す
るが、効能の低下は、健康という観点から有害な副生物質の形成を伴っているこ
ともある。されることがある。
【０００３】 過敏性腸症候群(Irritable Bowel Syndrome; IBS)は、用便習慣の変化、腹痛
、そして感知しうる病変のないことが絡み合った運動性の障害である。IBSはそ
の症状から、心理的なファクターとストレスの多い生活状況によって大きな影響
を受けるものと認識されている。
【０００４】 IBSは、最もよく見られる胃腸障害の1つである。胃腸病と言われる患者の20%
〜50%がIBSに罹っている。IBSの症状は、本来健康そうに見える人たちの約14%に
起こる。IBSはほとんど解明されていない障害の1つである。これは一つには、IB
Sが疾患ではなく類似の徴候を含んだ多くの状態で構成される症候群だからであ
る。IBSの主要な症状(用便習慣の変化、腹痛、および鼓脹)は、内臓における運
動性の増大と胃酸の分泌過多によるものである。
【０００５】 IBSに対して現在とられている処置は、直接的に作用する5-HTIA作用薬であっ
て且つM1-コリン作用性の受容体選択性薬剤であるような化合物を含有する医薬
製剤を服用することを含む。これら2つの特性は、用便習慣を正常化するために
、そしてIBSによる腹痛と腹部膨張を緩和するために重要であるので、このよう
な組み合わさった活性を有するこれら薬剤は、胃腸の運動性を正常化するように
作用し、IBS状態の治療に対して有用である。
【０００６】 医薬製剤およびヒトを含めた哺乳動物におけるIBSを調べるための方法が、米
国特許第5,434,134号(該特許を参照により本明細書に含める)に記載されている
。
【０００７】 該方法は、式I
【０００８】
【化１０】 〔式中、Rは、水素、C1-C3アルキル、アリル、または
【０００９】
【化１１】 であり; R1は、水素、C1-C3アルキル、アリル、
【００１０】
【化１２】 または-(CH2)n-Xであり; nは1〜5であり; Xは、置換されていてもよいフェニル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3アルキ
ルチオであり; R2とR3は独立的に、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル
チオ、ハロ、CN、またはフェニルであるか、あるいはR2とR3が一緒になって-(CH 2 )p-であり; pは3〜6であり; Yは、-CH2-、-O-、または-SOm-であり; そして mは、0、1、または2である〕で示される化合物または前記化合物の医薬用とし
て許容しうる酸付加塩もしくは溶媒和物を、IBSの治療を必要とする哺乳動物に
有効用量にて投与することを含む。
【００１１】 米国特許第5,434,134号はさらに、式Iの化合物と、前記化合物のための医薬用
として許容しうるキャリヤー、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む、IBSを治療す
べく造られた医薬製剤を開示している。
【００１２】 残念なことに、式Iに相当する物質と酸化されやすい基を含有する他の物質と
を使用して製造した医薬製剤は、貯蔵中において比較的不安定であり、時間の経
過とともに効能を失っていく。当然のことながら、このようなことは受け入れら
れず、貯蔵安定性を高めた医薬製剤が強く求められている。
【００１３】 したがって、従来技術のもつ問題点と欠点を認識した上で、本発明の目的は、
治療学的に有効量の式Iの化合物に相当する物質を含んだ化学的に安定な医薬用
組成物を提供することにある。
【００１４】 本発明の他の目的は、治療学的に有効量の式Iの化合物に相当する物質を含有
する安定な医薬用組成物を、IBSの治療を必要とするヒトに有効用量にて投与す
ることによってヒトにおけるIBSを治療するための方法を提供することにある。
【００１５】 本発明のさらに他の目的は、式Iの化合物に相当する物質のための安定剤系を
提供することにある。
【００１６】 本発明のさらに他の目的は、酸化されやすい基〔例えば、アミノ基、フェノー
ル性基、ヒドロキシルアミノ基、アルデヒド基、不飽和化合物(例えばアルケン)
、イソオキサゾール基、スルホキシド基、スルホン基、およびメルカプト基〕を
有する物質を含有する医薬製剤のための安定剤系、ならびに前記安定剤系を含有
する化学的に安定な医薬製剤を提供することにある。
【００１７】 本発明の他の目的と利点は、以下に記載の説明から容易に明らかになるであろ
う。
【００１８】 発明の開示内容 上記の目的と利点ならびに他の目的と利点(当業者には明らかであろう)は、治
療学的に有効量の、式I
【００１９】
【化１３】 〔式中、Rは、水素、C1-C3アルキル、アリル、または
【００２０】
【化１４】 であり; R1は、水素、C1-C3アルキル、アリル、
【００２１】
【化１５】 または-(CH2)n-Xであり; nは1〜5であり; Xは、置換されていてもよいフェニル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3アルキ
ルチオであり; R2とR3は独立的に、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル
チオ、ハロ、CN、またはフェニルであるか、あるいはR2とR3が一緒になって-(CH 2 )p-であり; pは3〜6であり; Yは、-CH2-、-O-、または-SOm-であり; そして mは、0、1、または2である〕で示される化合物に相当する物質または前記物質
の医薬用として許容しうる酸付加塩もしくは溶媒和物; 2個以上のカルボン酸基(
好ましくは2個の酸基)を有する有機カルボン酸; および酸化防止剤もしくは酸化
防止剤の混合物; を含む化学的に安定な医薬用組成物に関する、本発明の第1の
態様において達成される。
【００２２】 本発明の他の態様においては、ヒトを含めた哺乳動物におけるIBSを治療する
方法は、 治療学的に有効量の、式Iの化合物に相当する物質または前記物質の医薬用と
して許容しうる酸付加塩もしくは溶媒和物; 2個以上のカルボン酸基(好ましくは2個の酸基)を有する有機カルボン酸; およ
び 酸化防止剤または酸化防止剤の混合物; を含む化学的に安定な医薬用組成物を、IBSの治療を必要とする哺乳動物に有効
用量にて投与することを含む。
【００２３】 本発明のさらに他の態様においては、 2個以上のカルボン酸基(好ましくは2個の酸基)を有する有機カルボン酸; およ
び 酸化防止剤または酸化防止剤の混合物; を含む、治療学的に有効量の式Iの化合物に相当する物質を含んだ医薬用組成物
のための安定剤系が提供される。
【００２４】 本発明のさらに他の態様においては、化学的に安定な医薬製剤および前記化学
的に安定な医薬製剤を使用して哺乳動物を治療する方法が提供され、このとき安
定剤系は、 2個以上のカルボン酸基(好ましくは2個の酸基)を有する有機カルボン酸; およ
び 酸化防止剤または酸化防止剤の混合物; を含む。
【００２５】 本発明のさらに他の態様においては、2個以上のカルボン酸基を有する有機カ
ルボン酸物質はジカルボン酸であり、好ましくはヒドロキシジカルボン酸であり
、最も好ましくはα-ヒドロキシジカルボン酸(例えばクエン酸や酒石酸)である
。この有機カルボン酸を酸化防止剤〔例えば、好ましいアスコルビン酸およびブ
チル化ヒドロキシトルエン(BHT)等の置換フェノール〕と混合する。単一の酸化
防止剤をカルボン酸物質と混合して使用してもよいが、酸化防止剤〔例えば、ア
スコルビン酸、アスコルビン酸誘導体(アスコルビルパルミテートなど)、および
BHT〕の混合物をカルボン酸と混合して使用するのが好ましい。本発明の医薬製
剤は、当業界に公知の医薬用として許容しうるいかなるキャリヤー、希釈剤、ま
たは賦形剤も含有してよい。
【００２６】 発明を実施するための形態 式Iにて使用されている一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。
例えば、“アルキル”という用語は、明示されている炭素数を有する直鎖状また
は枝分かれ鎖状のアルキル鎖を示している。C1-C3アルキル基は、メチル、エチ
ル、n-プロピル、およびイソプロピルであり、
【００２７】
【化１６】 はシクロプロピルメチルである。
【００２８】 ハロは、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を表わしている。 置換されていてもよいフェニルとは、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C 3 アルキルチオ、ハロ、NO2、およびCNから選ばれる1個または2個の置換基を含ん
でいてもよいフェニル環を意味している。
【００２９】 前述したように、本発明の方法を実施する上での有用な化合物は、前記式Iで
定義された化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩を含む。これらの化合物は
アミンであるので本質的に塩基性であり、従って多種類の無機酸や有機酸と反応
して医薬用として許容しうる酸付加塩を形成する。遊離アミンであるこれら化合
物は一般には室温にて油状物であるので、取り扱い易さと投与し易さの点から、
これらの遊離アミンを医薬用として許容しうる対応する酸付加塩に転化するのが
好ましい。酸付加塩は通常室温にて固体だからである。このような塩を形成する
のに通常使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン
酸等の無機酸、ならびにp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、
p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢
酸等の有機酸である。このような医薬用として許容しうる塩の例としては、米国
特許第5,434,174号に記載のような、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩
、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピ
ロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、および酢酸塩等がある。
医薬用として許容しうる好ましい酸付加塩は、塩酸や臭化水素酸等の無機酸を使
用して形成される塩、およびマイイン酸等の有機酸を使用して形成される塩であ
る。
【００３０】 さらに、これらの塩の幾つかは、水や有機溶媒(例えばエタノール)と溶媒和物
を形成することがある。このような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】 式Iの化合物は、哺乳動物において5-HT1A受容体の作用とムスカリン性受容体
の作用を調節するという特異的な能力を示すことから、IBSを治療するのに有用
である。好ましい種類の式Iの化合物は、 a) RがC1-C3アルキルまたは
【００３２】
【化１７】 であり; b) R1がC1-C3アルキルまたは
【００３３】
【化１８】 であり; c) R1がプロピルであり; d) R2とR3が独立的に、水素またはC1-C3アルキルであり; e) R2とR3が一緒になって-(CH)pであって、このときpは3〜6であり; そして f) YがOまたは-(CH2)-である; という場合の化合物である。
【００３４】 特に好ましいのは、 a) RとR1がプロピルであり; b) R2とR3が独立的に水素またはメチルであって、好ましくは水素であり;
そして c) YがCH2である; という場合の式Iの化合物である。
【００３５】 特に好ましい式Iの化合物は、 a) 8-(イソオキサゾール-5-イル)-2-ジ-n-プロピルアミノ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロナフタレン; b) 8-(4-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-ジプロピルアミノ-1,2,3,4-テ
トラヒドロナフタレン; c) 8-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-ジプロピルアミノ-1,2,3,4-テ
トラヒドロナフタレン; および d) これらの酸付加塩; である。
【００３６】 言うまでもないが、上記種類の化合物を種々組合わせて、さらなる好ましい種
類の化合物を形成することができる。
【００３７】 式Iの化合物は、下記式中にて星印で標示の炭素原子によって示されている不
斉炭素を有する。
【００３８】
【化１９】 このため各化合物は、その個々のd-立体異性体およびl-立体異性体として、なら
びにこのような異性体のラセミ混合物として存在する。従って本発明の化合物は
、dl-ラセミ化合物だけでなく、それらの個々の光学活性d-異性体と光学活性l-
異性体も含む。
【００３９】 式Iの化合物は当業者によく知られている方法によって製造することができ、
前記の米国特許第5,434,174号に記載の多くの一般的な反応によって得ることが
できる。
【００４０】 本発明の医薬用として許容しうる酸付加塩は、一般には式Iの塩基と等モル量
もしくは過剰モル量の酸とを反応させることによって形成される。一般には、反
応物をそれらが溶解する溶媒(例えば、ジエチルエーテルやベンゼン)中にて混合
し、通常は約１時間〜10日以内に塩が溶液から析出沈殿し、これを濾過によって
単離する。
【００４１】 本明細書で使用している“医薬用として有効な量”とは、セロトニン1A受容体
とM1受容体の両方に結合できる式Iの化合物の量を表わしている。式Iの化合物の
明確な投与量は、当然のことながら、例えば、投与する化合物の種類、投与経路
、および治療される疾患を含めたそれぞれの場合を取り巻く特定の状況によって
決定される。典型的な日用量は、式Iの活性化合物が約0.1mg〜約10mg又はそれ以
上である。好ましい日用量は約0.25〜約5mgであり、最も好ましくは約0.5〜約3m
gである。
【００４２】 式Iの化合物は、投与する前に、医薬用として許容しうるキャリヤー、希釈剤
、または賦形剤と配合するのが好ましい。医薬製剤は、よく知られていて入手の
容易な成分を使用することにより、公知の手順に従って製造することができる。
本発明の組成物を製造する際には、通常は活性成分をキャリヤーと混合するか、
あるいは活性成分をキャリヤーで希釈するか、あるいは活性成分をキャリヤー内
に収容する(このときキャリヤーは、カプセル、サシェット、ペーパー、または
他の容器の形態をとってよい)。キャリヤーが希釈剤として機能する場合、キャ
リヤーは固体物質であっても、半固体物質であっても、あるいは液体物質であっ
てもよく、活性成分のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する。し
たがって組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、サシェ剤(sachet)、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エーロゾル(固
体として、あるいは液状媒体中に混合した形態にて)、例えば最大10重量%の活性
化合物を含有する軟膏、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、坐剤、
無菌の注射可能溶液、および無菌の包装粉末などの形態をとってよい。
【００４３】 適切なキャリヤー、賦形剤、および希釈剤の例としては、ラクトース、デキス
トロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ(例えばコーン
スターチ)、アラビアゴム、珪酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、セルロース、ウォーター・シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ
安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、および鉱油などがある。製剤はさらに、滑剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止
剤、防腐剤、甘味剤、および風味剤などを含んでよい。本発明の組成物は、当業
界に公知の調剤手順を使用することによって、患者に投与した後に、活性成分の
速やかな放出、持続的な放出、または遅延放出をもたらすように調剤することが
できる。
【００４４】 式Iの活性成分を含んだ組成物は単位剤形にて調剤するのが好ましく、各剤形
は通常最大約500mgを含有し、好ましくは約200mgを含有し、そして最も好ましく
は約100mgを含有する。“単位剤形”とは、ヒトおよび他の哺乳動物に対する単
一の用量として適した物理的に別個のユニット(例えば錠剤)を表わしており、各
ユニットは、所望の治療効果を生じるように算出された所定量の活性物質とそれ
に関連した医薬用キャリヤーとを含有する。
【００４５】 本発明の安定剤系はさらに、種々の医薬物質とともに使用することができる。
本発明は特に、酸化が活性物質の相当量の分解を引き起こすことがわかっている
場合における、式Iに相当する化合物の安定性向上に関する。イソオキサゾール
環とアミノ部分(例えばジプロピルアミノ部分)は酸化の標的となりやすく、本発
明の安定剤系は、これらの部分と他の酸化されやすい基とを含有する物質のため
の効果的な安定剤系となる。類似の基を有する活性成分を含んだ他の医薬製剤も
、本発明の安定剤系によって保護されるものと考えられる。一般には、下記のよ
うな基を有する活性成分を含有する医薬製剤に対しては本発明の活性剤系が適用
できるものと思われる: アミノ基、フェノール性基、ヒドロキシルアミノ基、ア
ルデヒド基、不飽和化合物(例えばアルケン)、イソオキサゾール基、スルホキシ
ド基、スルホン基、およびメルカプト基。
【００４６】 このような製剤に対する単位剤形の重量は最大約1,000mg又はそれ以上であっ
てもよく、典型的には最大約250mgである。活性成分の量は、一般的には約0.1〜
200mgであり、典型的には約0.25〜100mgである。
【００４７】 本発明の安定剤系は、2個以上のカルボン酸基を有する有機カルボン酸と酸化
防止剤との混合物を含むのが好ましい。酸化防止剤は、配合物中の成分(一般に
は活性成分)の酸化や劣化などを遅延するために配合物に加えられる物質(通常は
有機化合物)である、と定義することができる。有機カルボン酸はジカルボン酸
であるのが好ましく、ヒドロキシジカルボン酸であるのがさらに好ましく、そし
てα-ヒドロキシジカルボン酸であるのが最も好ましく、クエン酸、酒石酸、フ
マル酸、マレイン酸、および他の類似の酸から選ばれ、前記酸は、式Iに相当す
る物質および上記の酸化されやすい基を有する他の物質の酸化/分解を防止する
のに効果的である。酸化防止剤は通常、置換フェノール系化合物〔例えば、ブチ
ル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、およびブチル化ヒドロキシトル
エン(BHT)など〕、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、α-トコフェロ
ール、およびビフラボノイドである。アスコルビン酸やBHT等の酸化防止剤を有
機カルボン酸と混合して使用すると、下記に示すように、式Iの化合物に対する
安定化効果が高まる。有効性が確認されていることから、クエン酸、アスコルビ
ン酸、およびBHTを含む安定剤系が好ましい。
【００４８】 有機カルボン酸と酸化防止剤とを含む安定剤系は、通常は75重量%より多い(好
ましくは80〜95重量%の)有機カルボン酸と最大約25重量%(好ましくは5〜20重量%
)の酸化防止剤を含有する。製剤中には酸化防止剤の混合物を使用するのが好ま
しいが、特定の医薬製剤に対しては、単一の酸化防止剤化合物を有機カルボン酸
とともに適切に使用することができる。
【００４９】 医薬製剤中に安定剤系を使用する場合、安定剤系の量は広範囲で変えることが
できる。大まかに言うと、製剤の単位剤形中の安定剤系の量は、活性成分を基準
として約50〜1,000%、さらに好ましくは250〜600%である。
【００５０】 以下に、特定の実施例を挙げて本発明の種々の実施態様を説明する。しかしな
がら、理解しておかなければならないのは、これらの実施例は例示のためだけに
記載されており、本発明がこれらの実施例によって限定されることはないという
ことである。特に明記しない限り、部とパーセントは重量基準であり、温度は℃
表示である。
【００５１】 典型的な配合処方は以下の通りである。
【表１】
【００５２】 下記の手順を使用して上記配合物を錠剤に作製した。 1. 適切なふるいを装備したミルに、微晶質セルロース、クエン酸、コーンス
ターチ、および/またはマンニトールを通す。
【００５３】 2. 式Iの化合物を精製水中に溶解する(精製水の量はあらかじめ調べておく)
。 3. 工程2の溶液をグラニュレータ中の成分に加え、均一で湿潤した粒状物が
得られるまで混合する。
【００５４】 4. 粒状物を流動床乾燥器に移して乾燥する。乾燥条件を記録し、水分を測定
する。
【００５５】 5. 乾燥した粒状物を適切なブレンダーに移す。 6. アスコルビン酸、BHT、およびステアリン酸をミルに通し、ブレンダーに
加える。2〜3分ブレンドする。
【００５６】 7. あらかじめ風袋を計量しておいた容器中に最終的な粒状物を排出し、重量
を記録する。
【００５７】 8. 圧縮して適切な硬さと厚さをもつ錠剤にする。 下記の表2に示すように種々の配合物を作製した。配合物は、各成分を下記に
示す量(mgにて表示)ブレンドすることによって作製した。
【００５８】
【表２】 上記配合物に対し、温度40℃および相対湿度80%にて下記の表3に記載の時間に
わたって加速安定性試験を行った。
【００５９】
【表３】 これらの条件下での6ヶ月は、温度25℃および相対湿度60%での２年にほぼ等しい
。上記の結果は、クエン酸をアスコルビン酸やBHT等の酸化防止剤と混合すると
、上記配合物の安定性に対して好ましい効果を及ぼすことを明確に示している。
【００６０】 ある特定の好ましい実施態様に関して本発明を具体的に説明してきたが、これ
までの説明を考察すれば、当業者にとって多くの代替形、改良形、および変形が
可能であることは言うまでもない。したがって、特許請求の範囲は、このような
代替形、改良形、および変形の全てを本発明の真の範囲ならびに精神として包含
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 Ｍｅｒｉｄｉａｎ Ｃｅｎｔｅｒ ＩＩ， ４ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｗａｙ Ｗｅ ｓｔ，Ｅａｔｏｎｔｏｗｎ，Ｎｅｗ Ｊｅ ｒｓｅｙ 07724−2274，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ (72)発明者 ラング，フィリップ・シー アメリカ合衆国ニュージャージー州08755， トムズ・リバー，エッジミア・ドライブ 216 Ｆターム(参考） 4C056 AB01 AC01 AD01 AE03 FA03 FB01 FC01 4C063 AA01 BB01 CC79 CC95 DD51 EE01 4C076 AA36 DD37S DD38 DD41 DD42 DD43 DD59S EE31 EE38 FF65 4C086 AA10 BC71 GA13 MA03 MA05 NA03 ZA66

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 治療学的に有効量の、式I 【化１】 〔式中、Rは、水素、C1-C3アルキル、アリル、または 【化２】 であり; R1は、水素、C1-C3アルキル、アリル、 【化３】 または-(CH2)n-Xであり; nは1〜5であり; Xは、置換されていてもよいフェニル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3アルキ
    ルチオであり; R2とR3は独立的に、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル
    チオ、ハロ、CN、またはフェニルであるか、あるいはR2とR3が一緒になって-(CH 2 )p-であり; pは3〜6であり; Yは、-CH2-、-O-、または-SOm-であり; そして mは、0、1、または2である〕で示される化合物に相当する物質または前記物質
    の医薬用として許容しうる酸付加塩もしくは溶媒和物; 2個以上のカルボン酸基
    を有する有機カルボン酸; および酸化防止剤もしくは酸化防止剤の混合物; を含
    む化学的に安定な医薬用組成物。
  2. 【請求項２】 RとR1がプロピルであり、R2とR3が水素であり、そしてYがCH 2 である、請求項1記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記化合物がHCl塩の形態をとっている、請求項2記載の組成
    物。
  4. 【請求項４】 前記有機カルボン酸が、クエン酸、酒石酸、フマル酸、およ
    びマレイン酸からなる群から選ばれる、請求項3記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記酸化防止剤がアスコルビン酸とブチル化ヒドロキシトル
    エンとからなる群から選ばれる、請求項4記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記有機カルボン酸がクエン酸である、請求項5記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】 治療学的に有効量の、式I 【化４】 〔式中、Rは、水素、C1-C3アルキル、アリル、または 【化５】 であり; R1は、水素、C1-C3アルキル、アリル、 【化６】 または-(CH2)n-Xであり; nは1〜5であり; Xは、置換されていてもよいフェニル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3アルキ
    ルチオであり; R2とR3は独立的に、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル
    チオ、ハロ、CN、またはフェニルであるか、あるいはR2とR3が一緒になって-(CH 2 )p-であり; pは3〜6であり; Yは、-CH2-、-O-、または-SOm-であり; そして mは、0、1、または2である〕で示される化合物に相当する物質または前記物質
    の医薬用として許容しうる酸付加塩もしくは溶媒和物; 2個以上のカルボン酸基
    を有する有機カルボン酸; および酸化防止剤もしくは酸化防止剤の混合物; を含
    んだ化学的に安定な医薬用組成物を、IBSの治療を必要とする哺乳動物に有効用
    量にて投与することを含む、哺乳動物におけるIBSを治療する方法。
  8. 【請求項８】 RとR1がプロピルであり、R2とR3が水素であり、そしてYがCH 2 である、請求項1記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記化合物がHCl塩の形態をとっている、請求項2記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 前記有機カルボン酸が、クエン酸、酒石酸、フマル酸、お
    よびマレイン酸からなる群から選ばれる、請求項3記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記酸化防止剤がアスコルビン酸とブチル化ヒドロキシト
    ルエンとからなる群から選ばれる、請求項4記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記有機カルボン酸がクエン酸である、請求項5記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】 治療学的に有効量の、式I 【化７】 〔式中、Rは、水素、C1-C3アルキル、アリル、または 【化８】 であり; R1は、水素、C1-C3アルキル、アリル、 【化９】 または-(CH2)n-Xであり; nは1〜5であり; Xは、置換されていてもよいフェニル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3アルキ
    ルチオであり; R2とR3は独立的に、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル
    チオ、ハロ、CN、またはフェニルであるか、あるいはR2とR3が一緒になって-(CH 2 )p-であり; pは3〜6であり; Yは、-CH2-、-O-、または-SOm-であり; そして mは、0、1、または2である〕で示される化合物に相当する物質または前記物質
    の医薬用として許容しうる酸付加塩もしくは溶媒和物を含有する医薬用組成物の
    ための安定剤系であって、2個以上のカルボン酸基を有する有機カルボン酸と酸
    化防止剤もしくは酸化防止剤の混合物とを含む前記安定剤系。
  14. 【請求項１４】 前記有機カルボン酸が、クエン酸、酒石酸、フマル酸、お
    よびマレイン酸からなる群から選ばれる、請求項13記載の安定剤系。
  15. 【請求項１５】 前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシ
    トルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、α-トコフェロ
    ール、ビフラボノイド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項
    14記載の安定剤系。
  16. 【請求項１６】 前記有機カルボン酸がクエン酸である、請求項15記載の安
    定剤系。
  17. 【請求項１７】 前記酸化防止剤がアスコルビン酸とブチル化ヒドロキシト
    ルエンとの混合物である、請求項16記載の安定剤系。
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