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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein pharmazeutische Formulierungen
und insbesondere ein antioxidierendes Stabilisatorsystem für Isoxazol-Derivate
enthaltende, pharmazeutische Formulierungen, die zur Behandlung
des Reizdarmsyndroms (IBS) verwendet werden.
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Beschreibung
des Stands der Technik
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Pharmazeutische
Formulierungen werden unter Verwendung von Materialien, wie Antibiotika,
Antacida, Wirkstoffe und Vitamine hergestellt und werden in verschiedenen
Formen, einschließlich
Tabletten, Kapseln, Salben, Flüssigkeiten
usw. zubereitet. Bei jeder pharmazeutischen Formulierung ist jedoch
die Stabilität des
Wirkstoffs eine vorrangige Aufgabe. Stabilität hängt im Allgemeinen mit einem
Verlust an Wirksamkeit zusammen, aber der Verlust an Wirksamkeit
kann außerdem
mit der Bildung von gesundheitsgefährdenden Nebenprodukten einhergehen.
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Das
Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine motorische Störung, die sich aus verändertem
Darmverhalten, Abdominalschmerz und dem Fehlen einer nachweisbaren
Pathologie zusammensetzt. IBS wird anhand seiner Symptome, die durch
psychologische Faktoren und anstrengende Lebenssituationen merklich
beeinflusst werden, erkannt.
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IBS
ist eine der am häufigsten
vorkommenden gastrointestinalen Störungen. Zwischen 20 und 50
% der in gastrointestinale Kliniken überwiesenen Patienten leiden
an IBS. Symptome von IBS treten bei etwa 14 % von ansonsten scheinbar
gesunden Menschen auf. Es ist eine der am wenigsten verstandenen
Krankheiten, zum Teil, weil es keine Krankheit sondern ein Syndrom
ist, das sich aus einer Anzahl an Leiden mit ähnlichen Erscheinungsformen
zusammensetzt. Die Hauptsymptome von IBS (verändertes Darmverhalten, Abdominalschmerz
und Blähung)
sind Erscheinungsformen der erhöhten
Motilität
im Darm und Hypersekretion von Magensäure.
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Die übliche Behandlung
von IBS umfasst pharmazeutische Formulierungen, die Verbindungen
enthalten, die sowohl direkt wirkende 5-HT1A-Agonisten als auch
selektive Mittel auf den cholinergen M1-Rezeptor sind. Da diese
zwei Charakteristika für
eine Normalisierung des Darmverhaltens und Nachlassen des Abdominalschmerzes
und der Bauchblähung
bei IBS wichtig sind, bewirken Mittel mit dieser Wirkungskombination eine
Normalisierung der gastrointestinalen Motilität und sind zur Behandlung von
IBS-Erkrankungen geeignet.
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Das
U.S.-Patent 5,434,174, auf das wird hiermit in vollem Umfang Bezug
genommen wird, beschreibt pharmazeutische Formulierungen und ein
Verfahren zur Behandlung von IBS in Säugern, einschließlich Menschen.
Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer
Verbindung der Formel I
worin:
R für Wasserstoff,
C
1-C
3-Alkyl, Allyl
oder
steht;
R
1 für Wasserstoff,
C
1-C
3-Alkyl, Allyl
oder
oder -(CH
2)
n-X steht;
n für 1 bis 5 steht;
X für gegebenenfalls
substituiertes Phenyl steht, wobei das substituierte Phenyl einen
oder zwei unter C
1-C
3-Alkyl,
C
1-C
3-Alkoxy, C
1-C
3-Alkylthio, Halogen,
NO
2 und CN ausgewählten Substituenten aufweist,
oder X für
C
1-C
3-Alkoxy oder
C
1-C
3-Alkylthio
steht;
R
2 und R
3 unabhängig voneinander
für Wasserstoff,
C
1-C
3-Alkyl, C
1-C
3-Alkoxy, C
1-C
3-Alkylthio, Halogen,
CN oder Phenyl stehen; oder zusammen für -(CH
2)
p- stehen;
p für 3 bis 6 steht;
Y für -CH
2-, -O-, -SO
m-steht;
m
für 0,
1 oder 2 steht;
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes
oder Solvats davon an einen Säuger,
der einer IBS-Behandlung bedarf.
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Das '174-Patent beschreibt
auch für
die Behandlung von IBS adaptierte pharmazeutische Formulierungen,
die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen
Träger,
ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch
akzeptablen Exzipienten dafür
enthalten.
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Leider
sind pharmazeutische Formulierungen, die unter Verwendung von der
Verbindung I entsprechenden Materialien und anderen Materialien
mit oxidierbaren Gruppen hergestellt werden, während der Lagerung relativ
instabil und verlieren ihre Wirksamkeit im Laufe der Zeit. Dies
ist natürlich
inakzeptabel und pharmazeutische Formulierungen mit erhöhter Lagerstabilität sind sehr
erwünscht.
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Die
US-A-5691352 beschreibt die Stabilisierung von Terfenadin mitels
einer α-Hydroxycarbonsäure und
die US-A-5077069 beschreibt die Stabilisierung von Menhadenöl durch
Verwendung einer Zusammensetzung, die Tocopherole, Ascorbinsäure, Citronensäure und
Phospholipide enthält.
Die GB-A-679192, GB-A-682205, J. Agric. Food Chem, 1997, 45, 2884–2889, Fett
Wissenschaft Technologie, 1995, 97(9), 355–358 und Cereal Chemistry,
1993, 70(5), 562–567
beschreiben jeweils die Stabilisierung von verschiedenen Lebensmitteln
und Lebensmittelextrakten mittels Antioxidantien und/oder Säuren.
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Angesichts
der Probleme und Unzulänglichkeiten
des Stands der Technik ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung
die Bereitstellung einer chemisch stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung,
die therapeutisch wirksame Mengen an Materialien, die einer Verbindung
der Formel I entsprechen, enthält.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung
einer chemisch stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung, die therapeutisch
wirksame Mengen an Materialien, die einer Verbindung der Formel
I entsprechen, enthalten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
des Reizdarmsyndroms.
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Weitere
Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind ohne Weiteres
aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich.
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Offenbarung
der Erfindung
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Die
obigen und weitere Aufgaben und Vorteile, die für den Fachmann ersichtlich
sind, werden in der vorliegenden Erfindung gelöst bzw. erzielt, die in einem
ersten Gegenstand auf eine chemisch stabile pharmazeutische Zusammensetzung
gerichtet ist, umfassend ein Stabilisatorsystem, das eine unter
Weinsäure,
Fumarsäure,
Maleinsäure
und Citronensäure
ausgewählte
organische Carbonsäure
und ein unter Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat,
butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat
und alpha-Tocopherol ausgewähltes
Antioxidans oder Gemisch von Antioxidantien umfasst, und eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
worin:
R Wasserstoff,
C
1-C
3-Alkyl, Allyl
oder
ist;
R
1 Wasserstoff,
C
1-C
3-Alkyl, Allyl
oder
oder -(CH
2)
n-X ist;
n 1 bis 5 ist;
X gegebenenfalls
substituiertes Phenyl ist, wobei das substituierte Phenyl einen
oder zwei unter C
1-C
3-Alkyl, C
1-C
3-Alkoxy, C
1-C
3-Alkylthio, Halogen,
NO
2 und CN ausgewählte Substituenten aufweist,
oder X C
1-C
3-Alkoxy oder
C
1-C
3-Alkylthio
ist;
R
2 und R
3 unabhängig voneinander
Wasserstoff, C
1-C
3-Alkyl,
C
1-C
3-Alkoxy, C
1-C
3-Alkylthio, Halogen,
CN oder Phenyl sind; oder zusammen -(CH
2)
P-sind;
p 3 bis 6 ist;
Y -CH
2-, -O-, -SO
m-ist;
und
m 0,1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
oder Solvat davon.
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In
einem weiteren Gegenstand der Erfindung betrifft die Erfindung die
Verwendung eines Stabilisatorsystems, das eine unter Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und
Citronensäure
ausgewählte
organische Carbonsäure
und ein unter Ascorbinsäure,
Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol
(BHT), Propylgallat und alpha-Tocopherol ausgewähltes Antioxidans oder Gemisch
von Antioxidantien umfasst, und einer therapeutisch wirksame Menge
einer Verbindung der Formel I
worin:
R Wasserstoff,
C
1-C
3-Alkyl, Allyl
oder
ist;
R
1 Wasserstoff,
C
1-C
3-Alkyl, Allyl
oder
oder -(CH
2)
n-X ist;
n 1 bis 5 ist;
X gegebenenfalls
substituiertes Phenyl ist, wobei das substituierte Phenyl einen
oder zwei unter C
1-C
3-Alkyl, C
1-C
3-Alkoxy, C
1-C
3-Alkylthio, Halogen,
NO
2 und CN ausgewählte Substituenten aufweist,
oder X C
1-C
3-Alkoxy oder
C
1-C
3-Alkylthio
ist;
R
2 und R
3 unabhängig voneinander
Wasserstoff, C
1-C
3-Alkyl,
C
1-C
3-Alkoxy, C
1-C
3-Alkylthio, Halogen,
CN oder Phenyl sind; oder zusammen -(CH
2)
P-sind;
p 3 bis 6 ist;
Y -CH
2-, -O-, -SO
m- ist;
und
m 0, 1 oder 2 ist;
oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalzes
oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
des Reizdarmsyndroms.
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Das
organische Carbonsäurematerial
ist unter Weinsäure,
Fumarsäure,
Maleinsäure
und Citronensäure
ausgewählt.
Die organische Carbonsäure
wird mit einem unter Ascorbinsäure,
Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol
(BHT), Propylgallat und α-Tocopherol
ausgewähltem
Antioxidans vermischt. Ein einzelnes Antioxidans kann mit dem Carbonsäurematerial
verwendet werden, aber vorzugsweise wird ein Gemisch von Antiooxidantien,
wie Ascorbinsäure
und Ascorbylpalmitat und BHT in Beimischung mit der Carbonsäure verwendet.
Die pharmazeutischen Formulierungen können pharmazeutisch akzeptable
Träger,
Verdünnungsmittel
oder Exzipienten enthalten, wie im Stand der Technik bekannt.
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Art(en) zur Durchführung der
Erfindung
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Die
in Formel I verwendeten allgemeinen chemischen Begriffe haben ihre übliche Bedeutung.
Zum Beispiel steht der Begriff "Alkyl" für eine geradkettige
oder verzweigte Alkylkette mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffen.
C
1-C
3-Alkylgruppen
sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl;
Halogen steht für Brom,
Chlor, Fluor oder Iod.
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Gegebenenfalls
substituiertes Phenyl bedeutet einen Phenylring, der einen oder
zwei Substituenten aus der folgenden Auflistung aufweisen kann:
C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen,
NO2 und CN.
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Wie
zuvor hierin erwähnt
umfassen brauchbare Verbindungen zur Ausübung des erfindungsgemäßen Verfahrens
pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze
der durch die obige Formel I definierten Verbindungen. Da diese
Verbindungen Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren
folglich mit vielen anorganischen und organischen Säuren unter
Bildung pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze. Da die freien
Amine dieser Verbindungen bei Raumtemperatur üblicherweise Öle sind,
wandelt man die freien Amine vorzugsweise in ihre entsprechenden
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
für eine
leichtere Handhabung und Verabreichung um, da letztere bei Raumtemperatur üblicherweise
fest sind. Normalerweise zur Bildung solcher Salze verwendete Säuren sind
anorganische Säuren
wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und
dergleichen, und organische Säuren
wie p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure,
Oxalsäure,
p-Bromphenylsulfonsäure,
Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und
dergleichen. Beispiele für
pharmazeutisch akzeptable Salze sind somit das Sulfat, Pyrosulfat,
Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat,
Metaphosphat, Pyrophosphat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid,
Acetat und dergleichen wie beschrieben in dem U.S.-Patent Nr. 5,434,174,
supra. Bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind solche,
die mit Mineralsäuren
wie Chlorwasserstoffsäure
und Bromwasserstoffsäure gebildet
werden, und solche, die mit organischen Säuren wie Maleinsäure gebildet
werden.
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Außerdem können einige
dieser Salze Solvate mit Wasser oder organischen Lösungsmitteln
wie Ethanol bilden. Solche Solvate fallen ebenfalls in den Umfang
der vorliegenden Erfindung.
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Die
Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung von IBS aufgrund
ihrer einzigartigen Fähigkeit,
die Funktion sowohl von 5-HT1A- als auch
von muscarinergen-(M1)-Rezeptoren in Säugern zu modulieren. Bevorzugten
Klassen der Formel I sind solche, worin
- a)
R für C1-C3-Alkyl oder
- b) R1 für C1-C3-Alkyl oder
- c) R1 für Propyl steht;
- d) R2 und R3 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl
sind;
- e) R2 und R3 zusammen
-(CH)P sind, worin p für 3 bis 6 steht;
- f) Y für
O oder -(CH2)- steht.
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Besonders
bevorzugt sind solche Klassen der Formel I, worin
- a)
R und R1 für Propyl stehen;
- b) R2 und R3 unabhängig voneinander
für Wasserstoff
oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff, stehen; und
- c) Y für
CH2 steht.
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Besonders
bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
- a)
8-(Isoxazol-5-yl)-2-di-n-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
und
- b) 8-(4-Methylisoxazol-5-yl)-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
- c) 8-(3-Methylisoxazol-5-yl)2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
und
- d) Säureadditionssalze
davon.
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Selbstverständlich können die
obigen Klassen kombiniert werden, um weitere bevorzugte Klassen
zu bilden.
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Die
Verbindungen der Formel I besitzen einen asymmetrischen Kohlenstoff,
der in der folgenden Formel durch das mit einem Sternchen markierte
Kohlenstoffatom dargestellt ist:
Daher kommt jede der Verbindungen
als einzelne d- und I-Stereoisomere und auch als das racemische
Gemisch der Isomere vor. Folglich umfassen die Verbindungen der
vorliegen den Erfindung nicht nur die dI-Racemate sondern auch deren
jeweiligen optisch aktiven d- und I-Isomere.
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Die
Verbindungen der Formel I können
nach dem Fachmann bekannten Standardverfahren hergestellt werden
und sind nach zahlreichen allgemeinen Reaktionen, wie in dem U.S.-Patent Nr. 5,434,174,
supra, beschrieben, erhältlich.
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Die
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der vorliegenden Erfindung werden üblicherweise durch Umsetzung
einer Base der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge
an Säure hergestellt.
Die Reaktanten werden im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, in dem sie löslich sind,
wie Diethylether oder Benzol, gemischt und üblicherweise fällt das
Salz aus der Lösung
innerhalb einer Stunde bis 10 Tagen aus und lässt sich durch Filtration isolieren.
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Der
Ausdruck "pharmazeutisch
wirksame Menge",
wie hierin verwendet, steht für
eine Menge der Verbindung der Formel I, die sowohl an Serotonin
1A- als auch M1-Rezeptoren zu binden vermag.
Die spezielle Dosis der verabreichten Verbindung der Formel I wird
natürlich
durch die besonderen Begleitumstände
des Falls, einschließlich
zum Beispiel der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg
und dem zu behandelnden Zustand bestimmt. Eine typische Tagesdosis
beträgt
etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg oder mehr des Wirkstoffs der Formel I.
Eine bevorzugte Tagesdosis beträgt
etwa 0,25 bis etwa 5 mg und ganz besonders bevorzugt etwa 0,5 bis
etwa 3 mg.
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Die
Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise vor der Verabreichung
deshalb mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten
formuliert. Die pharmazeutischen Formulierungen können nach
bekannten Verfahren unter Verwendung bekannter und ohne weiteres
erhältlicher Bestandteile
zubereitet werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
wird der Wirkstoff üblicherweise
mit einem Träger
gemischt oder mit einem Träger
verdünnt
oder in einen Träger
eingeschlossen, der als Kapsel, Sachet, Papier oder ein anderer
Behälter
vorliegen kann. Wenn der Träger
als Verdünnungsmittel
dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als
Vehikel, Exzipient oder Medium für
den Wirkstoff fungiert. Somit können
die Zusammensetzungen als Tabletten, Pillen, Pulver, Pastillen,
Sachet, Cachet, Elixiere, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen,
Sirupe, Aerosole (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die
beispielsweise bis zu 10 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, Weich-
und Hartgelatinekapseln, Suppositarien, sterile injiziierbare Lösungen,
steril verpackte Pulver und dergleichen vorliegen.
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Beispiele
für geeignete
Träger,
Exzipienten und Verdünnungsmittel
sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie
Maisstärke,
Gummi arabicum, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon,
Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoate,
Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierung
kann zusätzlich
Gleitmittel, Netzmittel, emulgierende Mittel, Suspendiermittel,
Konservierungsmittel, Süßungsmittel,
Geschmacksstoffe und dergleichen enthalten. Die erfin dungsgemäßen Zusammensetzungen
können
so formuliert werden, dass durch Verwendung bekannter Formulierungsverfahren
eine rasche, andauernde oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs
nach Verabreichung an den Patienten bereitgestellt wird.
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Die
den Wirkstoff der Formel I enthaltenen Zusammensetzungen sind vorzugsweise
in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung
im Allgemeinen bis zu etwa 500 mg und vorzugsweise bis etwa 200
mg und ganz besonders bevorzugt bis zu etwa 100 mg enthält. Der
Begriff "Einheitsdosierungsform" bezeichnet physikalisch
diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für humane
Patienten und andere Säuger
geeignet sind, wie eine Tablette, wobei jede Einheit eine vorbestimmte,
zur Erzeugung des gewünschten
therapeutischen Effektes berechnete Menge an Wirkstoff zusammen
mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
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Die
Erfindung ist auf die Stabilität
von Verbindungen, die der Formel I entsprechen, gerichtet, wobei man
fand, dass Oxidation den größten Anteil
an der Zersetzung des Materials hervorruft. Der Isoxazolring- und der
Aminomolekülteil,
z. B. Dipropylamino, sind vermutlich bei der Oxidation die Angriffsziele
und das Stabilisatorsystem in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung stellt
bei dieser Art und anderen derartigen oxidierbaren Gruppen ein effektives
Stabilisatorsystem bereit.
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Das
Stabilisatorsystem in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung umfasst
eine Beimengung einer unter Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und
Citronensäure
ausgewählten
organischen Carbonsäure und
ein unter Ascorbinsäure,
Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol
(BHT), Propylgallat und alpha-Tocopherol ausgewähltes Antioxidans. Man kann
ein Antioxidans als ein Material, üblicherweise eine organische
Verbindung, definieren, das man einer Formulierung zufügt, um Oxidation,
Verschlechterung, usw. der Bestandteile in der Formulierung, typischerweise
des Wirkstoffs, zu verzögern.
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Die
organische Carbonsäure
bewirkt, dass eine Oxidation/Zersetzung von Materialien, die der
Formel I entsprechen, verhindert wird. Wenn Antioxidantien wie Ascorbinsäure und
BHT in Beimengung mit der organischen Carbonsäure verwendet werden, so sorgen
sie für
erhöhte
Stabilitätseffekte
bei Verbindungen der Formel I wie nachfolgend gezeigt. Aufgrund
ihrer gezeigten Wirksamkeit umfasst ein bevorzugtes Stabilisatorsystem
Citronensäure,
Ascorbinsäure
und BHT.
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Das
eine organische Carbonsäure
und ein Antioxidans enthaltende Stabilisatorsystem enthält im Allgemeinen
mehr als 75 Gew.-% organische Carbonsäure, vorzugsweise 80 bis 95
Gew.-% und bis zu etwa 25 Gew.-% Antioxidans, vorzugsweise 5 bis
20 Gew.-%. Es ist bevorzugt, dass eine Beimengung von Antioxdantien
in der Formulierung verwendet wird, aber ein einziges Antioxidans
kann geeigneterweise mit der organischen Carbonsäure für bestimmte pharmazeutische
Formulierungen verwendet werden.
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Hinsichtlich
der Verwendung als Stabilisatorsystem in einer pharmazeutischen
Formulierung kann die Menge an Stabilisatorsystem in großem Umfang
schwanken. Allgemein angege ben beträgt die Menge an Stabilisatorsystem
in der Formulierungseinheitsdosis, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs,
etwa 50 bis 1000 % oder mehr, vorzugsweise 250 bis 600 %.
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Verschiedene
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung werden nun unter Bezugnahme auf die folgenden
speziellen Beispiele erläutert.
Es versteht sich jedoch von selbst, dass diese Beispiele nur der
Erläuterung
dienen und die vorliegende Erfindung in keinster Weise dadurch einschränken sollen.
Alle Teile und Prozente sind in Gewicht, Temperaturen in Grad Celsius
angegeben, sofern nichts Gegenteiliges vermerkt ist.
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Typische
Formulierungen sind beispielsweise wie folgt: Tabelle
1
- * R und R1 sind
Propyl; R2 und R3 sind
Wasserstoff und Y ist CH2 und die Verbindung
liegt als HCl-Salz vor.
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Die
obigen Formulierungen werden nach dem folgenden Verfahren zu Tabletten
verarbeitet.
- 1. Man lässt die mikrokristalline Cellulose,
Citronensäure,
Maisstärke
und/oder Mannit durch eine Mühle
mit einem geeigneten Sieb laufen und überführt in einen High-Shear-Granulator.
- 2. Man löst
die Verbindung der Formel I in gereinigtem Wasser auf (Menge muss
bestimmt werden).
- 3. Man gibt die Lösung
aus Schritt 2 zu den Bestandteilen in den Granulator und mischt,
bis eine gleichmäßige, feuchte
Granulierung erhalten wird.
- 4. Man überführt die
Granulierung in einen Wirbelschichttrockner und lässt trocknen.
Man zeichnet die Trocknungsbedingungen auf und bestimmt den Feuchtigkeitsgehalt.
- 5. Man überführt die
getrocknete Granulierung in einen geeigneten Mischer.
- 6. Man lässt
die Ascorbinsäure,
BHT und Stearinsäure
durch die Mühle
laufen, gibt in den Mischer und mischt 2 bis 3 Minuten.
- 7. Man trägt
die endgültige
Granulierung in einem vortarierten Behälter aus und zeichnet das Gewicht
auf.
- 8. Man presst zu Tabletten von geeigneter Härte und Dicke.
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Viele
Formulierungen wurden zubereitet wie nachfolgend in Tabelle 2 gezeigt.
Formulierungen wurden durch Zusammenmischen der Bestandteile in
den nachfolgend angegebenen Mengen (in mg) zubereitet. Tabelle
2
- * R und R1 sind
Propyl; R2 und R3 sind
Wasserstoff und Y ist CH2 und die Verbindung
liegt als HCl-Salz vor.
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Die
obigen Formulierungen wurden auf erhöhte Stabilität bei 40°C und 80
% relative Feuchtigkeit über die
in der nachfolgenden Tabelle 3 angegebenen Zeiträumen untersucht.
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Ein
sechsmonatiger Zeitraum unter diesen Bedingungen entspricht etwa
2 Jahren bei 25 °C
und 60 % relativer Feuchtigkeit. Die Ergebnisse zeigen klar den
positiven Effekt von Citronensäure
in Beimengung mit den Antioxidantien Ascorbinsäure und BHT auf die Stabilität der obigen
Formulierung.
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Somit
ist die Erfindung beschrieben und es folgen die Ansprüche.