DE69524590T2 - Zusammensetzung von 5htida und 5htid antagonisten - Google Patents

Zusammensetzung von 5htida und 5htid antagonisten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Kombinationen von Verbindungen, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre therapeutische Verwendung.
  • EPA 0 533 266/7/8 offenbart eine Reihe von Benzanilidderivaten, die eine Wirksamkeit als SHT1D-Rezeptorantagonist besitzen sollen. Diese Verbindungen sollen bei der Behandlung von verschiedenen Störungen des Zentralnervensystems, einschließlich Depressionen, von Nutzen sein. WO94/03444 offenbart eine Reihe von Phenylpiperazinderivaten, die 5HT1A-Antagonisten sein sollen. Diese Verbindungen sollen ebenfalls bei der Behandlung von verschiedenen Störungen des Zentralnervensystems, einschließlich Depressionen, von Nutzen sein. Vom menschlichen SHT1D-Rezeptor ist bekannt, dass er von zwei verschiedenen Genen codiert ist, die anfänglich als 5HT1Dα und SHT1Dβ bezeichnet wurden, und nachfolgend wieder als SHT1D beziehungsweise 5HT1B bezeichnet wurden (P. R. Hartig et al., Trends in Pharmacological Science, 1996, 17, 103-195). Alle Beispiele des Begriffes "5HT1D" sollen hier gemäß dieser Wiederbezeichnung als "5HT1D und/oder 5HT1B" interpretiert werden.
  • Es zeigte sich nun überraschenderweise, dass die Verabreichung einer Kombination aus einem SHT1D- und einem 5HT1A-Antagonisten bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems wahrscheinlich viel wirksamer ist, als die Verabreichung eines einzelnen SHT1D- oder 5HT1A-Antagonisten.
  • In einer ersten Ausführungsform stellt daher die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, welches
  • - eine Verbindung mit Wirksamkeit als SHT1D-Antagonist;
  • - eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1A-Antagonist; und
  • - einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Es ist selbstverständlich, dass Verbindungen mit SHT1D- oder 5HT1A-Wirksamkeit in der Regel in Salzform isoliert werden können, und die Erfindung umfasst auch Zusammensetzungen, in denen die Verbindungen in Salzform vorliegen. Bevorzugte Salze sind pharmazeutisch verträgliche Salze, zum Beispiel Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Acetate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Citrate, Oxalate, Methansulfonate und p-Toluolsulfonate.
  • Die Erfindung umfasst auch Zusammensetzungen, in denen die Verbindungen in stereoisomeren odertautomeren Formen vorliegen.
  • Bevorzugte 5HT1D-Antagonisten umfassen die in EPA 0 533 266/7/8 offenbarten, im besonderen N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid. Andere bevorzugte 5HT1D-Antagonisten umfassen die in WO 95/04729, WO 95/06044, WO 95/06644 und WO 95/06637 offenbarten Verbindungen.
  • Bevorzugte 5HT1A-Antagonisten umfassen die in WO 94/03444 offenbarten, im besonderen (+)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-(4-(1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-(2-methoxyphenyl)pyridyl))- 2-phenylbutyryl)-1H-azepin. Andere bevorzugte SHTiA-Antagonisten sind 1-(1H-Indol-4-yloxy)-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol, (S)-5-Fluor-8-hydroxy-2-(dipropylamino)tetralin, N-tert.-Butyl-3-4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl-2-phenylpropanamiddihydrochlorid und (N- (2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyclohexancarboxamid.
  • Die Verbindungen mit Wirksamkeit als 5HT1D- und 5HT1A-Antagonist können für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems zusammen oder einzeln verabreicht werden, das heißt entweder gleichzeitig oder nicht gleichzeitig.
  • Wie hier verwendet, soll gleichzeitig bedeuten, dass die zwei Mittel zusammen oder innerhalb von 24 Stunden oder weniger im Abstand voneinander, bevorzugt innerhalb von etwa 12 Stunden im Abstand voneinander, besonders bevorzugt innerhalb von etwa 1 Stunde im Abstand voneinander und insbesondere bevorzugt innerhalb von etwa 5 Minuten im Abstand voneinander, verabreicht werden. Eine gleichzeitige Verabreichung umfasst eine Co-Verabreichung getrennter Dosierungsformen der zwei Mittel oder eine Verabreichung als Einzeldosierungseinheit. Nicht gleichzeitig soll bedeuten, dass die zwei Mittel mehr als 24 Stunden getrennt voneinander verabreicht werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird daher eine Packung bereitgestellt, die in getrennten Dosierungsformen eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1D-Antagonist und eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1A-Antagonist umfasst. Im besonderen sind diese Packungen zur Bereitstellung für Patienten von Nutzen, wenn eine Verabreichung getrennter Dosen der zwei Wirkstoffe erforderlich ist. Diese Packungen können auch bereitgestellt werden, wenn eine aufeinanderfolgende Verabreichung des SHT1D- Antagonisten und 5HT1A-Antagonisten erforderlich ist.
  • Die Erfindung erstreckt sich auch auf Arzneimittel, die eine Verbindung mit Wirksamkeit als Antagonist sowohl des SHT1D- als auch des 5HT1A-Rezeptors, das heißt eine Einzelverbindung mit zweifacher Wirksamkeit, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger für die Behandlung oder Prävention von Störungen des Zentralnervensystems umfassen.
  • Von den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird erwartet, dass sie bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, wie Gemütskrankheiten, einschließlich Depression, jahreszeitlich bedingter Erkrankung und Dysthymie; Angstneurosen, einschließlich generalisierter Angst, Panikerkrankungen, Agoraphobie, sozialer Phobie, Zwangsneurosen und posttraumatischer Stresserkrankung; Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnestischer Erkrankungen und mit dem Alter verbundener Gedächtnisverschlechterung; und Essstörungen, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, von Nutzen sind. Weitere Störungen des Zentralnervensystems umfassen die Parkinson-Krankheit, Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch ausgelöste Parkinson-Krankheit und tardive Dyskinesie sowie andere psychiatrische Erkrankungen.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch bei der Behandlung von endokrinen Störungen, wie Hyperprolaktinämie, bei der Behandlung von Gefäßspasmen (im besonderen im zerebralen Gefäßsystem) und Hypertonie sowie Erkrankungen im Magen-Darm-Trakt, an denen Änderungen der Motilität und Sekretion beteiligt sind, von Nutzen sein. Sie können auch bei der Behandlung von sexueller Funktionsstörung von Nutzen sein.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1D-Antagonist, eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1A-Antagonist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur therapeutischen Verwendung umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1D-Antagonist, eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1A-Antagonist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen umfasst.
  • Im besonderen stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1D-Antagonist, eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1A-Antagonist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Depressionen umfasst.
  • Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Kombination mit anderen Medikamenten, zum Beispiel herkömmlichen Antidepressiva oder Anxiolytika, verabreicht werden.
  • Ein Arzneimittel der Erfindung, das geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck durch Mischen hergestellt werden kann, wird in der Regel der oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung angepasst, und kann als solches in Form von Tabletten, Kapseln, oralen, flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind im allgemeinen bevorzugt.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Vetabreichung können in Einheitsdosisform vorliegen und können herkömmliche Excipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettiergleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Netzmittel, enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der pharmazeutischen Standardpraxis allgemein bekannt sind, beschichtet sein.
  • Orale, flüssige Zubereitungen können in Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder können in Form eines trockenen Produkts zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Diese flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, Emulgatoren, nicht-wässrige Träger (die essbare Öle umfassen können), Konservierungsmittel und, falls erwünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe, enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Trägers hergestellt. Die Verbindung kann abhängig von dem verwendeten Träger und der verwendeten Konzentration in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion gelöst und vor dem Füllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und dem Versiegeln durch Filtration sterilisiert werden. Vorteilhafterweise werden Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer, in dem Träger gelöst. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in die Phiole eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf dieselbe Art und Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Träger suspendiert anstatt gelöst wird, und die Sterilisation nicht durch Filtration erfolgen kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem sie vor dem Suspendieren in einem sterilen Träger Ethylenoxid ausgesetzt wird. Vorteilhafterweise ist in der Zusammensetzung ein oberflächenaktiver Stoff oder ein Netzmittel enthalten, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzung kann abhängig von der Verabreichungsart 0,1 bis 99 Gew.- %, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, des Wirkstoffes enthalten.
  • Die Dosis der bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen verwendeten Verbindung variiert auf die übliche Art und Weise mit der Schwere der Erkrankungen, dem Gewicht des Kranken und anderen ähnlichen Faktoren. Als allgemeine Richtlinie können jedoch geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg, besonders geeignet 1,0 bis 200 mg, betragen, und diese Einheitsdosen können mehr als einmal täglich, zum Beispiel zwei- oder dreimal täglich, verabreicht werden. Diese Therapie kann sich über mehrere Wochen oder Monate erstrecken.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung können gemäß den folgenden Beispielen hergestellt werden.
    • Beispiel 1 N-[1-(2-Dimethylaminoethyl)indol-6-yl]-2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-carboxanilid
  • 0,19 g (0,7 mmol) 2'-Methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-(1,1'-biphenyl-4-carbonsäure) (E. P.0533268-A1) wurden in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert und mit 0,065 ml (0,074 mmol) Oxalylchlorid, gefolgt von einem Tropfen DMF, behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich ein blassgelber Feststoff ergab. Der Feststoff wurde erneut in 10 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon zu einer Lösung von 0,14 g (0,7 mmol) 6-Amino-1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-indol in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2;, die 0,19 ml (1,4 mmol) Et&sub3;N enthielt, gegeben. Nach 19 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser behandelt, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich ein braunes Öl ergab, das durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel gereinigt wurde. 90 mg (30%) der Titelverbindung wurden als weißer Feststoff isoliert.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,40 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99-7,90 (m, 4H), 7,53 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 2,71-2,65 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 6H).
    • Beispiel 2 N-(2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyclohexancarboxamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren in EPA 0 512 755 hergestellt.
  • Beurteilung der Wirkungen von 5HT1D/1A-Rezeptorantagonisten durch Mikrodialyse in Meerschweinchen bei Bewusstsein
  • Die Wirkungen von SHT1D/1A-Rezeptorliganden auf extrazelluläre Konzentrationen von 5HT können in vivo bestimmt werden, indem ein Mikrodialyseverfahren kombiniert mit Hochdruckflüssigkeitschromatographie und elektrochemischem Nachweis (HPLC-ECD) verwendet wird. Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen wurden mit Methoxyfluran anästhesiert, und Mikrodialysesonden wurden stereotaktisch in den frontalen Cortex implantiert (Koordinaten: 4,5 mm anterior, 2 mm lateral bezogen auf das Bregma, 3 mm unterhalb der Schädeloberfläche). Die Mikrodialysesonden wurden unter Verwendung von Zahnacrylat auf der Schädeloberfläche befestigt, und den Tieren wurde eine 24-stündige Erholungsdauer erlaubt. Die Sonden wurden dann mit einer Fließgeschwindigkeit von 2 ul/min mit künstlicher Hirnflüssigkeit (aCSF) gespült, und alle 20 min wurden Proben genommen. Die Proben wurden dann unter Verwendung von HPLC-ECD auf 5HT und seinen Metaboliten 5-HIAA analysiert. Für die Datenanalyse wurden die SHT-Konzentrationen in der Probe direkt vor der Verabreichung des Arzneistoffes oder Trägers als 100% genommen, und die 5HT-Konzentrationen wurden dann als % dieser Grundlinienkonzentration ausgedrückt.
  • Die folgenden Figuren wurden für 5HT-Konzentrationen in den Dialysaten aus dem frontalen Cortex erhalten, die als Prozentgehalt der Kontrolle ausgedrückt und zum Zeitpunkt des Peakeffekts gemessen wurden.
    • Verbindung A (5HT1D-Antagonist)
  • N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid:
  • 0,3 mg/kg ip: -31 ±12 (n = 6)
    • Verbindung B (5HT1A-Antagonist)
  • N-(2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyclohexancarboxamid:
  • 1 mg/kg ip: +20 ±9 (n = 5)
    • Verbindung A + Verbindung B
  • +405 ±228 (n = 5)
  • Die Ergebnisse sind in Fig. 1 graphisch gezeigt.

Claims (8)

1. Arzneimittel zur Verwendung bei der Therapie, welches
eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1D-Antagonist;
eine Verbindung mit Wirksamkeit als 5HT1A-Antagonist; und
einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, bei welchem der 5HT1D-Antagonist N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem der 5HT1A-Antagonist (+)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-(4-(1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-(2-methoxyphenyl)pyridyl))- 2-phenylbutyryl)-1H-azepin,
1-(1H-Indol-4-yloxy)-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol,
(S) -5-Fluor-8-hydroxy-2-(dipropylamino)-tetralin,
N-tert-Butyl-3-4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl-2-phenylpropanamid,
N-(2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridinyl)cyclohexancarboxamid
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
4. Arzneimittel umfassend eine einzige Verbindung mit antagonistischer Wirksamkeit sowohl an dem 5HT1D- als auch an dem 5HT1A-Rezeptor und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Störungen des Zentralnervensystems.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Depressionen.
7. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.
8. Packung umfassend eine Dosierungseinheit, die einen 5HT1A-Antagonisten oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, und eine Dosierungseinheit, die einen 5HT1D-Antagonisten oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
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