CN108341798B - 罗替戈汀衍生物及其制备和应用 - Google Patents

罗替戈汀衍生物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及罗替戈汀衍生物的制备及应用，具体涉及一系列罗替戈汀衍生物的合成，并将其用于制备微米或纳米级药物混悬液，其中衍生物是由罗替戈汀直接或间接的与不同链长的烷烃或其脂肪酸、烯烃或其脂肪酸、维生素、聚乙二醇、聚乳酸、氨基酸及其它含有羟基、氨基或羧基的基团酰化得到。采用高压匀质机或球磨机等工业上常见的降低药物粒径的设备制备罗替戈汀衍生物微米或纳米药物混悬液，所制得的罗替戈汀衍生物药物混悬液体内给药大大提高了罗替戈汀的生物半衰期，延长了药物作用时间，临床用药可有效降低给药次数，提高患者顺应性。

Description

罗替戈汀衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及罗替戈汀衍生物及其制备和应用，还涉及用该衍生物制备的纳(/微)米级混悬液。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经退行性疾病，黑质和纹状体通路是主要的病变部位，常伴有麻痹震颤、肌肉僵直、运动迟缓等症状，严重者甚至表现痴呆症状，长期服用左旋多巴类药物的患者可出现运动并发症。研究表明，脉冲样纹状体多巴胺受体刺激是引起运动并发症的主要原因，所以曾有学者提出通过延长多巴胺类药物的作用时间，提供持续性多巴胺能刺激来预防和逆转运动并发症的发生。
罗替戈汀(Rotigotine)是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，可通过激动多巴胺受体而产生抗帕金森作用，由于其难溶于水，且肝首过效应明显，不宜口服和注射，因此限制了它的应用。
市场上，罗替戈汀多制成透皮制剂，2007年5月经美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于治疗早期原发性帕金森病和晚期帕金森病的辅助治疗。但临床研究表明，罗替戈汀透皮贴片的生物利用度较低，患者使用后常出现红斑、皮炎、瘙痒等皮肤局部反应。为实现治疗帕金森病的目的，必须持续稳定的释放罗替戈汀，避免血药浓度中的“峰-谷”现象而造成的脉冲样刺激，因此需要开发一种罗替戈汀长效缓释制剂，实现持续平稳释药，提高患者依从性。
罗替戈汀的化学名称为(S)-5,6,7,8-四氢-6-(丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基)-1-萘酚，
化学结构式如下：
Figure BDA0001217340950000011
由于罗替戈汀结构中萘酚上的羟基易被氧化，从而快速代谢，达不到理想的治疗效果，因此考虑加入保护基团，改善制剂形式，以解决上述问题。
纳(/微)米混悬液是一种表面活性剂或高分子聚合物稳定的纯药物粒子悬浮于液体中形成的胶体分散体系。
药物经疏水化合成后制备得到的纳(/微)米混悬液具有以下优势：①载药量高，能有效减少给药体积；②增加粒子的物理稳定性；③缓慢水解释放母药，延长疗效。
注射型缓控释制剂既能避免肝首过效应，提高药物的生物利用度，又能减少给药次数，提高患者用药依从性。同时可以缓慢平稳的释放药物，保持有效的血药浓度，降低不良反应的发生。
发明内容
本发明旨在通过合成一系列罗替戈汀的衍生物，制备成微米或纳米级肌肉注射型缓释混悬液，延长罗替戈汀的作用时间，提高患者顺应性。
本发明所述的罗替戈汀衍生物的结构通式如下：
Figure BDA0001217340950000021
结构中Y-(X)n-为衍生的侧链，其中n为0或1；
Y为饱和烷烃(C2-C22)或与其对应的脂肪酸、烯烃(C2-C22)或与其对应的脂肪酸、维生素A、B、C、D、E、K、聚乙二醇、聚乳酸、氨基酸或其他含有羟基、羧基、氨基的基团。
X来自酰氯、酰胺或酸酐，其结构为
Figure BDA0001217340950000022
Figure BDA0001217340950000023
及其它能与Y和罗替戈汀的酚羟基成键的酰化试剂或基团。
罗替戈汀衍生物的基本合成路线类似，下面举其中一例说明：
Figure BDA0001217340950000024
其中，式(1)为棕榈酸，相当于罗替戈汀衍生物结构通式中的“Y”部分。
式(2)为酰化试剂，是罗替戈汀衍生物结构通式中的“X”的来源。；
式(3)为棕榈酰氯；
式(4)为罗替戈汀；
式(5)为罗替戈汀棕榈酸酯。
罗替戈汀衍生物的合成方法是，以罗替戈汀和含羧基、羟基或氨基化合物为原料，先将含羧基、羟基或氨基化合物置于预先加入酰化试剂的无水有机溶剂中反应一段时间后，除去剩余的酰化试剂，再加入罗替戈汀和不同的催化剂，反应完全后，碱洗、水洗、减压浓缩、再水洗、干燥得到，并通过薄层色谱、核磁氢谱和质谱验证成功合成了罗替戈汀衍生物。
Y为饱和烷烃(C2-C22)或与其对应的脂肪酸、烯烃(C2-C22)或与其对应的脂肪酸、维生素A、B、C、D、E、K、聚乙二醇、聚乳酸、氨基酸或其他含有羟基、羧基、氨基的基团。
X来自酰氯、酰胺或酸酐，其结构为
Figure BDA0001217340950000031
Figure BDA0001217340950000032
及其它能与Y和罗替戈汀的酚羟基成键的酰化试剂或基团。
上述参与反应的含羧基、羟基或氨基化合物包括不同链长的醇、饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、琥珀酸酐、维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇、聚乳酸、氨基酸类、酒石酸、枸橼酸、苹果酸等化合物。
脂肪酸是指二十二酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、十一酸、癸酸、丁酸、乙酸等含2-22个碳原子的脂肪酸。
不饱和脂肪酸是指油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)等含2-22个碳原子的脂肪酸。
进一步地，对部分纯度较低的脂肪酸进行了提纯，使用了正庚烷、氯仿、二氯甲烷、正丁醇等溶剂重结晶，且不局限于这几种溶剂。
由于酚羟基难以酯化，故借助酰化试剂或催化剂，先形成较活泼的中间体，再加入高效催化剂，加快反应的进行。
优选地，催化剂是指EDC·HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)、DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(N,N'-羰基二咪唑)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、TEA(三乙胺)等中的一种或多种，最佳催化剂是EDC·HCl/DMAP/TEA。
进一步地，催化剂EDC·HCl/DMAP的比例为2:1～10:1，优选3:1。
所述的罗替戈汀和含羧基、羟基或氨基化合物的摩尔比为1:1～1:3。
优选地，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲氨基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、石油醚、乙醚、甲醇、乙醇等实际可溶溶剂中的一种或几种，最优选二氯甲烷。
进一步地，有机溶剂均是经过除水或无水的。
优选地，酰化试剂选自氯化亚砜、琥珀酸酐、己二酸酐、戊二酸酐、邻苯二甲酸酐、马来酸酐、马来酰亚胺、6-氨基己酸、草酰氯、碳酰氯、特戊酰氯、对甲苯磺酰氯等中的一种或几种，优选氯化亚砜。
所述的酰化试剂的反应时间为2h；温度为20℃～60℃，优选25℃～30℃。
所述的催化剂的催化时间为2～48h，优选12～24h，最优选24h。温度为20℃～60℃，优选25℃～30℃。
薄层检测反应程度所用的展开剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、甲酸、乙酸等中的两种或多种，优选石油醚和乙酸乙酯，比例为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～4:1，加若干滴冰乙酸改善拖尾。
进一步地，罗替戈汀衍生物可以采用如下方法提纯：加入适量0.1M Na2HCO3溶液，搅拌10min，萃取3次，有机层再用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水硫酸钠或无水硫酸镁除水，旋转蒸发，二氯甲烷重新溶解后再经水洗，旋蒸，真空干燥即得。
罗替戈汀衍生物可以与药学上的载体混合制备纳(/微)米级混悬液。
所述的纳(/微)米级混悬液包含如下重量组成的成分：罗替戈汀衍生物10％～99％，稳定剂1％～90％。进一步地，罗替戈汀衍生物占比50％～80％，稳定剂占比20％～50％
罗替戈汀衍生物混悬液中加入的稳定剂选自药学上常见的稳定剂，包括纤维素类衍生物、卡波姆(Carbopol)、西黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚乙二醇类、聚乙烯醇、泊洛沙姆系列、水溶性维生素E、聚氧乙烯蓖麻油、Transcutol、吐温类、磷脂、苄泽类、胆酸盐类等中的一种或多种的混合物。
纤维素类衍生物包括微晶纤维素(MCC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)等，优选羟丙甲纤维素。
聚乙二醇类包括PEG400/600/800/1000/2000/3000/4000/5000/6000/8000等。
经试验筛选，最优的稳定剂为吐温20和聚乙二醇4000的混合物。吐温20和聚乙二醇4000的重量比例范围是：3:1～1:3。
罗替戈汀衍生物的浓度为：15％(w/v)。
罗替戈汀衍生物混悬液的制备方包括常见的结晶药物混悬液制备方法，包括将药物粒子从大降小(top-down)的方法，如高压匀质法、研磨法等，或将药物粒子从小变大(bottom-up)的方法，如自沉淀法，或两种方法的联合应用。
混悬液的粒径在50纳米到10微米范围之内，且重现性较好。
同时，本发明考察了罗替戈汀衍生物混悬液的体外释放情况和体内药动学试验。实验结果表明：罗替戈汀衍生物混悬液能够显著提高罗替戈汀的生物半衰期，起到良好的缓释效果。
本发明的有益效果是:
(1)提供了一系列罗替戈汀衍生物的合成方法。用有机溶剂纯化了部分样品，提高了样品的纯度和反应转化率；合成温度控制在室温(25-30℃)，降低了能量消耗，进而降低了成本和对反应设备的要求；反应过程采用酰化试剂和高效催化剂催化反应，短时间内即可达到较高的转化率，且反应过程中使用的催化剂在反应后处理时容易除去，提高了产物的纯度；
(2)提供了一种制备罗替戈汀衍生物混悬液的方法。对于改善罗替戈汀的疗效和延缓罗替戈汀的释放均有良好的应用前景，为有效降低给药次数和提高患者依从性提供了一种更好的解决方案。
附图说明
图1～6为实施例3～8所得产物的质谱图
图7为实施例10-15中罗替戈汀和部分罗替戈汀衍生物混悬液的体外累积释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明，本发明的实施方式不限于此，在实际应用中技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1棕榈酸的纯化
精密称取棕榈酸适量(48.30g)置于500mL茄形瓶，加入200mL正庚烷，45℃油浴搅拌回流至完全溶解后，继续搅拌约1h。缓慢冷却至30℃左右后，冰水浴搅拌20min，置于4℃冰箱冷藏过夜，结晶抽滤，100mL正庚烷冲洗，45℃真空干燥2h。(产量35.10g，产率72.7％)
实施例2硬脂酸的纯化
精密称取硬脂酸适量(99.10g)置于1000mL茄形瓶，加入500mL氯仿，45℃油浴搅拌回流至完全溶解后，继续搅拌约2h。冰水浴搅拌20min，置于4℃冰箱冷藏，取出后低温迅速抽滤，30mL氯仿冲洗，45℃真空干燥2h。(产量43.22g，产率43.6％)
实施例3罗替戈汀棕榈酸酯的制备
称取纯化后的棕榈酸(4.06g,15.83mmol,1.0eq)置于装有约100mL无水二氯甲烷的250mL茄形瓶，30℃油浴下依次加入EDC·HCl(3.64g,18.99mmol,1.2eq)、DMAP(0.77g,6.30mmol,0.4eq)和SOCl2(1723μL,23.73mmol,1.5eq)，搅拌均匀后加2滴DMF催化，50℃回流2h。40℃旋蒸，待接近旋干后，加入少量甲苯，再次旋干，并重复操作一次，得酰氯化产物。向其中加少量二氯甲烷重新溶解后，再加入预先溶解的罗替戈汀(4.99g,15.82mmol,1.0eq)，并滴加TEA(6.6mL,47.45mmol,3.0eq)，N2保护搅拌24h(TLC监测，展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)。反应停止后，加入100mL 0.1M Na2HCO3溶液，搅拌10min，分离出有机层，重复操作2次(2×100mL)，有机层再用饱和的NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4除水，抽滤得滤液，40℃旋蒸除去溶剂，少量二氯甲烷重新溶解，再水洗，除水，旋蒸后得棕色油状固体，50℃真空干燥(产率64.4％，纯度97.2％)。实施例4罗替戈汀硬脂酸酯的制备
称取纯化后的硬脂酸(4.51g,15.85mmol,1.0eq)置于装有约100mL无水二氯甲烷的250mL茄形瓶，30℃油浴下依次加入EDC·HCl(3.64g,18.99mmol,1.2eq)、DMAP(0.77g,6.30mmol,0.4eq)和SOCl2(1723μL,23.73mmol,1.5eq)，搅拌均匀后加2滴DMF催化，继续搅拌2h，50℃回流2h。40℃旋蒸，待接近旋干后，加入少量甲苯，再次旋干，并重复操作一次，得酰氯化产物。向其中加少量二氯甲烷重新溶解后，再加入预先溶解的罗替戈汀罗替戈汀(5.00g,15.85mmol,1.0eq)，并滴加TEA(6.6mL,47.45mmol,3.0eq)，N2保护搅拌24h(TLC监测，展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)。反应停止后，加入100mL 0.1M Na2HCO3溶液，搅拌10min，分离出有机层，重复操作2次(2×100mL)，有机层再用饱和的NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4除水，抽滤得滤液，40℃旋蒸除去溶剂，少量二氯甲烷重新溶解，再水洗，除水，旋蒸后得棕色油状固体，50℃真空干燥(产率89.7％，纯度98.1％)。
实施例5罗替戈汀月桂酸酯的制备
称取月桂酸(3.17g,15.82mmol,1.0eq)置于装有约100mL无水二氯甲烷的250mL茄形瓶，30℃油浴下依次加入EDC·HCl(3.64g,18.99mmol,1.2eq)、DMAP(0.77g,6.30mmol,0.4eq)和SOCl2(1723μL,23.73mmol,1.5eq)，搅拌均匀后加2滴DMF催化，继续搅拌2h，50℃回流2h。40℃旋蒸，待接近旋干后，加入少量甲苯，再次旋干，并重复操作一次，得酰氯化产物。向其中加少量二氯甲烷重新溶解后，再加入预先溶解的罗替戈汀(5.00g,15.85mmol,1.0eq)，并滴加TEA(6.6mL,47.45mmol,3.0eq)，N2保护搅拌24h(TLC监测，展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)。反应停止后，加入100mL 0.1M Na2HCO3溶液，搅拌10min，分离出有机层，重复操作2次(2×100mL)，有机层再用饱和的NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4除水，抽滤得滤液，40℃旋蒸除去溶剂，少量二氯甲烷重新溶解，再水洗，除水，旋蒸后得棕色油状固体，50℃真空干燥(产率76.3％，纯度97.5％)。实施例6罗替戈汀十一酸酯的制备称取纯化后的十一酸(2.95g,15.83mmol,1.0eq)置于装有约100mL无水二氯甲烷的250mL茄形瓶，30℃油浴下依次加入EDC·HCl(3.64g,18.99mmol,1.2eq)、DMAP(0.77g,6.30mmol,0.4eq)和SOCl2(1723μL,23.73mmol,1.5eq)，搅拌均匀后加2滴DMF催化，继续搅拌2h，50℃回流2h。40℃旋蒸，待接近旋干后，加入少量甲苯，再次旋干，并重复操作一次，得酰氯化产物。向其中加少量二氯甲烷重新溶解后，再加入预先溶解的罗替戈汀(5.00g,15.85mmol,1.0eq)，并滴加TEA(6.6mL,47.45mmol,3.0eq)，N2保护搅拌24h(TLC监测，展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)。反应停止后，加入100mL 0.1M Na2HCO3溶液，搅拌10min，分离出有机层，重复操作2次(2×100mL)，有机层再用饱和的NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4除水，抽滤得滤液，40℃旋蒸除去溶剂，少量二氯甲烷重新溶解，再水洗，除水，旋蒸后得棕色油状固体，50℃真空干燥(产率78.5％，纯度96.6％)。实施例7罗替戈汀癸酸酯的制备
称取纯化后的癸酸(2.73g,15.85mmol,1.0eq)置于装有约100mL无水二氯甲烷的250mL茄形瓶，30℃油浴下依次加入EDC·HCl(3.64g,18.99mmol,1.2eq)、DMAP(0.77g,6.30mmol,0.4eq)和SOCl2(1723μL,23.73mmol,1.5eq)，搅拌均匀后加2滴DMF催化，继续搅拌2h，50℃回流2h。40℃旋蒸，待接近旋干后，加入少量甲苯，再次旋干，并重复操作一次，得酰氯化产物。向其中加少量二氯甲烷重新溶解后，再加入预先溶解的罗替戈汀(5.00g,15.85mmol,1.0eq)，并滴加TEA(6.6mL,47.45mmol,3.0eq)，N2保护搅拌24h(TLC监测，展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)。反应停止后，加入100mL 0.1M Na2HCO3溶液，搅拌10min，分离出有机层，重复操作2次(2×100mL)，有机层再用饱和的NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4除水，抽滤得滤液，40℃旋蒸除去溶剂，少量二氯甲烷重新溶解，再水洗，除水，旋蒸后得棕色油状固体，50℃真空干燥(产率92.7％，纯度99.2％)。实施例8罗替戈汀丁酸酯的制备
称取纯化后的丁酸(1455μL,15.89mmol,1.0eq)置于装有约100mL无水二氯甲烷的250mL茄形瓶，30℃油浴下依次加入EDC·HCl(3.64g,18.99mmol,1.2eq)、DMAP(0.77g,6.30mmol,0.4eq)和SOCl2(1723μL,23.73mmol,1.5eq)，搅拌均匀后加2滴DMF催化，继续搅拌2h，50℃回流2h。40℃旋蒸，待接近旋干后，加入少量甲苯，再次旋干，并重复操作一次，得酰氯化产物。向其中加少量二氯甲烷重新溶解后，再加入预先溶解的罗替戈汀(5.00g,15.85mmol,1.0eq)，并滴加TEA(6.6mL,47.45mmol,3.0eq)，N2保护搅拌24h(TLC监测，展开剂石油醚:乙酸乙酯＝10:1)。反应停止后，加入100mL 0.1M Na2HCO3溶液，搅拌10min，分离出有机层，重复操作2次(2×100mL)，有机层再用饱和的NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4除水，抽滤得滤液，40℃旋蒸除去溶剂，少量二氯甲烷重新溶解，再水洗，除水，旋蒸后得棕色油状固体，50℃真空干燥(产率81.8％，纯度98.4％)。
实施例9罗替戈汀棕榈酸酯混悬液的制备——研磨法
实施例9.1.1将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/w)，占比10％(w/w)，稳定剂占比90％(w/w)(其中Tween20占比22.5％(w/w)，PEG4000占比67.5％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达720nm左右，以下数据见表1。
实施例9.1.2将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比10％(w/w)，稳定剂占比90％(w/w)(其中Tween20占比45％(w/w)，PEG4000占比45％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达350nm左右。
实施例9.1.3将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比10％(w/w)，稳定剂占比90％(w/w)(其中Tween20占比67.5％(w/w)，PEG4000占比22.5％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达500nm左右。
实施例9.2.1将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比50％(w/w)，稳定剂占比50％(w/w)(其中Tween20占比12.5％(w/w)，PEG4000占比37.5％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达450nm左右。
实施例9.2.2将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比50％(w/w)，稳定剂占比50％(w/w)(其中Tween20占比25％(w/w)，PEG4000占比25％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达300nm左右。
实施例9.2.3将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比50％(w/w)，稳定剂占比50％(w/w)(其中Tween20占比37.5％(w/w)，PEG4000占比12.5％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达360nm左右。
实施例9.3.1将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比80％(w/w)，稳定剂占比20％(w/w)(其中Tween20占比5.0％(w/w)，PEG4000占比15.0％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达420nm左右。
实施例9.3.2将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比80％(w/w)，稳定剂占比20％(w/w)(其中Tween20占比10.0％(w/w)，PEG4000占比10.0％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达310nm左右。
实施例9.3.3将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比80％(w/w)，稳定剂占比20％(w/w)(其中Tween20占比15.0％(w/w)，PEG4000占比5.0％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达430nm左右。
实施例9.4.1将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比99％(w/w)，稳定剂占比1％(w/w)(其中Tween20占比0.3％(w/w)，PEG4000占比0.7％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达700nm左右。
实施例9.4.2将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比99％(w/w)，稳定剂占比1％(w/w)(其中Tween20占比0.5％(w/w)，PEG4000占比0.5％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达680nm左右。
实施例9.4.3将Tween20溶解在水中，向其中加入罗替戈汀棕榈酸酯，搅拌使其分散均匀。加入等体积直径为0.5mm的氧化锆珠，转速为10档，置Bullet Blue Blender中研磨15min；取PEG4000溶解于水中，得溶液，取上述悬浮液和溶液等量混合(罗替戈汀棕榈酸酯浓度15％(w/v)，占比99％(w/w)，稳定剂占比1％(w/w)(其中Tween20占比0.7％(w/w)，PEG4000占比0.3％(w/w))，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠适量使最终产品pH为7.00±0.02，即得。其粒径可达650nm左右。
表1药物与稳定剂不同比例及粒径大小
Figure BDA0001217340950000101
由表1数据可知，当药物与Tween20、PEG4000重量比为50:25:25时粒径较小，故下述高压匀质法均采用此比例进行进一步探讨。
实施例10罗替戈汀棕榈酸酯混悬液的制备——高压匀质法(下同)
称取罗替戈汀棕榈酸酯适量加入到预先溶解Tween20的DMSO溶液中，继续加热(50℃)搅拌10min，放冷，备用；用高速分散匀质机将PEG4000溶解，温度降至0℃左右并不停搅拌(1000rpm)；把药物溶液逐滴滴加到稳定剂溶液中，继续搅拌30min；250bar循环2次，500bar循环2次，最后用1000bar循环20次，即得罗替戈汀棕榈酸酯混悬液，其平均粒径500nm左右。
实施例11罗替戈汀混悬液的制备
称取罗替戈汀原料药适量加入到预先溶解Tween20的DMSO溶液中，继续加热(50℃)搅拌10min，放冷，备用；用高速分散匀质机将PEG4000溶解，温度降至0℃左右并不停搅拌(1000rpm)；把药物溶液逐滴滴加到稳定剂溶液中，继续搅拌30min；250bar循环2次，500bar循环2次，最后用1000bar循环20次，即得罗替戈汀混悬液。其粒径可达340nm左右，且重现性较好。
实施例12罗替戈汀硬脂酸酯混悬液的制备
称取罗替戈汀原料药适量加入到预先溶解Tween20的DMSO溶液中，继续加热(50℃)搅拌10min，放冷，备用；用高速分散匀质机将PEG4000溶解，温度降至0℃左右并不停搅拌(1000rpm)；把药物溶液逐滴滴加到稳定剂溶液中，继续搅拌30min；250bar循环2次，500bar循环2次，最后用1000bar循环20次，即得罗替戈汀硬脂酸酯混悬液。其粒径可达300nm左右，且重现性较好。
实施例13罗替戈汀月桂酸酯混悬液的制备
称取罗替戈汀月桂酸酯适量加入到预先溶解Tween20的DMSO溶液中，继续加热(50℃)搅拌10min，放冷，备用；用高速分散匀质机将PEG4000溶解，温度降至0℃左右并不停搅拌(1000rpm)；把药物溶液逐滴滴加到稳定剂溶液中，继续搅拌30min；250bar循环2次，500bar循环2次，最后用1000bar循环20次，即得罗替戈汀月桂酸酯混悬液。其平均粒径可达400nm左右。
实施例14罗替戈汀丁酸酯混悬液的制备
称取罗替戈汀丁酸酯适量加入到预先溶解Tween20的DMSO溶液中，继续加热(50℃)搅拌10min，放冷，备用；用高速分散匀质机将PEG4000溶解，温度降至0℃左右并不停搅拌(1000rpm)；把药物溶液逐滴滴加到稳定剂溶液中，继续搅拌30min；250bar循环2次，500bar循环2次，最后用1000bar循环20次，即得罗替戈汀丁酸酯混悬液。其粒径可达300nm以下，平均粒径210nm左右。实施例15罗替戈汀二十二酸酯混悬液的制备
称取罗替戈汀二十二酸酯适量加入到预先溶解Tween20的DMSO溶液中，继续加热(50℃)搅拌10min，放冷，备用；用高速分散匀质机将PEG4000溶解，温度降至0℃左右并不停搅拌(1000rpm)；把药物溶液逐滴滴加到稳定剂溶液中，继续搅拌30min；250bar循环2次，500bar循环2次，最后用1000bar循环20次，即得罗替戈汀二十二酸酯混悬液。其粒径可达1μm以下，平均粒径550nm左右。
实施例16罗替戈汀维生素E琥珀酸酯混悬液的制备
称取罗替戈汀维生素E琥珀酸酯适量加入到预先溶解Tween20的DMSO溶液中，继续加热(50℃)搅拌10min，放冷，备用；用高速分散匀质机将PEG4000溶解，温度降至0℃左右并不停搅拌(1000rpm)；把药物溶液逐滴滴加到稳定剂溶液中，继续搅拌30min；250bar循环2次，500bar循环2次，最后用1000bar循环20次，即得罗替戈汀维生素E琥珀酸酯混悬液。其粒径可达1μm以下，平均粒径500nm左右。
实施例17罗替戈汀棕榈酸酯混悬液(实施例10)体外释放
精密称取罗替戈汀棕榈酸酯混悬液5mL置于透析袋中，释放介质为pH7.4的磷酸盐缓冲液，释放介质体积为250mL，37℃、50r/min搅拌。分别在5、10、15、20、30、40、50、60min时取出10mL透析介质，并补加等量的缓冲液。将透析介质用0.22μm的微孔滤膜过滤，取续滤液测定药物浓度，计算累积释放率，分别平行操作3份，计算其平均值。
罗替戈汀、罗替戈汀月桂酸酯、罗替戈汀丁酸酯、罗替戈汀二十二酸酯和罗替戈汀维生素E琥珀酸酯混悬液体外溶出同法操作。
体外累积释药曲线见图7。
可以看出，不同的罗替戈汀衍生物在缓冲液中释放较平稳，且均比罗替戈汀释放慢。
实施例17罗替戈汀棕榈酸酯混悬液(实施例10)体内药动学
取罗替戈汀棕榈酸酯纳米混悬液，按10mg/kg的剂量(按成人临床使用剂量折算)经后腿肌内注射给药。于给药后1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、48、60、72、96d经大鼠眼球后静脉丛取血约0.3mL，置肝素化试管中，3500r/min离心10min，分离血浆(-20℃冰箱保存)，并按如下方法处理样品：向50μL血浆样品中加入10μL内标溶液(5.0ng/mL)，涡流混合1min，加入3mL提取剂(正己烷：二氯甲烷：异丙醇＝2:1:0.1)，涡流3min，3500r/min离心10min，取上层有机澄清相置于另一试管中，氮气流下吹干，加入100μL流动相涡流1min进行复溶，13000r/min离心10min，取上清液采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定含量(罗替戈汀血药浓度测定方法参照“王爱萍，张静伟，梁英才，et al.罗替戈汀微球的制备及体内药动学考察[J].中国新药杂志,2013,(24)”中的方法进行)。
标准曲线的制备
取空白血浆0.2mL，加入罗替戈汀标准系列溶液100μL，内标(500ng/mL地西泮)100μL，制备成相当于血浆浓度为0.05，0.25，1.00，2.50，5.00，12.5，20.0ng/mL的样品，血浆样品按《中国药典》2015年版二部中的“血浆样品处理法”操作，建立标准曲线；以待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权最小二乘法进行回归运算，求得的直线方程为标准曲线。
罗替戈汀(实施例11)、罗替戈汀月桂酸酯(实施例13)和罗替戈汀维生素E琥珀酸酯混悬液(实施例16)体内药动学同法操作。
体内药动学主要参数见表2。
表2动物体内药动学结果(n＝6)
Figure BDA0001217340950000131
*,p<0.05，
由表2可知，罗替戈汀衍生物混悬液能够显著提高罗替戈汀的生物半衰期，起到良好的缓释效果。
以上详细说明是针对本发明可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本案的专利保护范围中。

Claims (8)

1.罗替戈汀衍生物，其特征在于，所述的罗替戈汀衍生物为罗替戈汀维生素E琥珀酸酯；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.权利要求1所述的罗替戈汀衍生物的混悬液，其特征在于，该混悬液包含罗替戈汀衍生物和稳定剂，其各组分的重量百分比组成为：罗替戈汀衍生物占比10%~99%，稳定剂占比1%~90%；所述的稳定剂选自纤维素类衍生物、卡波姆、西黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚乙二醇类、聚乙烯醇、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆系列、水溶性维生素E、聚氧乙烯蓖麻油、Transcutol、吐温类、磷脂、苄泽类、胆酸盐类等中的一种或多种的混合物。
3.如权利要求2所述的罗替戈汀衍生物的混悬液，其特征在于，所述混悬液中，罗替戈汀衍生物占比50%~80%，稳定剂占比20%~50%。
4.如权利要求2所述的罗替戈汀衍生物混悬液，其特征在于，所述纤维素类衍生物为微晶纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。
5.如权利要求2所述的罗替戈汀衍生物混悬液，其特征在于，所述的纤维素类衍生物为羟丙甲纤维素、聚乙二醇PEG400/600/800/1000/2000/3000/4000/5000/6000/8000。
6.如权利要求2所述的罗替戈汀衍生物混悬液，其特征在于，所述稳定剂为吐温20和聚乙二醇4000的混合物。
7.如权利要求6所述的罗替戈汀衍生物混悬液，其特征在于，优选地吐温20和聚乙二醇4000的重量比例是：3:1~1:3。
8.如权利要求2-7任何一项所述的罗替戈汀衍生物混悬液，其特征在于，采用将药物粒子从大降小的方法或将药物粒子从小变大的方法或两者的组合，所述的药物粒子从大降小的方法包括高压匀质法、研磨法；所述的药物粒子从小变大的方法包括自沉淀法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3196606A1 (en) 2020-10-27 2022-05-05 Deyao LI Tetrahydronaphthalene compounds, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2024208226A1 (zh) * 2023-04-04 2024-10-10 广州市恒诺康医药科技有限公司 四氢萘类化合物、其药物组合物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8383093B1 (en) * 2011-11-01 2013-02-26 Serina Therapeutics, Inc. Subcutaneous delivery of poly(oxazoline) conjugates
CN103130854A (zh) * 2013-01-31 2013-06-05 华东师范大学 维生素e琥珀酸酯化吉西他滨前药及应用
WO2013168033A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
WO2016014242A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Spriaso Llc Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy n-substituted-2-aminotetralins, dosage forms, and related methods
CN109415335A (zh) * 2016-07-21 2019-03-01 山东绿叶制药有限公司 罗替戈汀山嵛酸酯及其制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8383093B1 (en) * 2011-11-01 2013-02-26 Serina Therapeutics, Inc. Subcutaneous delivery of poly(oxazoline) conjugates
WO2013168033A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
CN103130854A (zh) * 2013-01-31 2013-06-05 华东师范大学 维生素e琥珀酸酯化吉西他滨前药及应用
WO2016014242A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Spriaso Llc Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy n-substituted-2-aminotetralins, dosage forms, and related methods
CN109415335A (zh) * 2016-07-21 2019-03-01 山东绿叶制药有限公司 罗替戈汀山嵛酸酯及其制备方法和用途

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