CN114478476B

CN114478476B - 四氢萘类化合物、其药物组合物及其用途

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Publication number: CN114478476B
Application number: CN202111247380.5A
Authority: CN
Inventors: 李德耀; 周溢谦; 郭�旗; 游华金; 张礼军; 张健存
Original assignee: Guangzhou Henovcom Bioscience Co ltd
Current assignee: Guangzhou Henovcom Bioscience Co ltd
Priority date: 2020-10-27
Filing date: 2021-10-26
Publication date: 2023-06-27
Anticipated expiration: 2041-10-26
Also published as: JP2023547209A; EP4238966A4; WO2022089408A1; CA3196606A1; AU2021368924A1; CN114478476A; AU2021368924B2; US20230391744A1; EP4238966A1

Abstract

本发明提供了一种新的四氢萘类化合物、其立体异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物或组合物在预防和/或治疗中枢神经性疾病中的用途，其中所述化合物具有式(I)所示结构：

其中，X、Y、Z、W和R均具有本发明所述定义。

Description

四氢萘类化合物、其药物组合物及其用途

发明领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及四氢萘类化合物、其立体异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物或组合物在制备预防和/或治疗中枢神经性疾病的药物中的用途。

发明背景

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又称为震颤性麻痹，是一种常见的神经退行性疾病，具有进行性、多发性和起病隐匿等特点，临床症状包括以运动迟缓、静止性震颤、肌僵直等为主的运动症状以及便秘、睡眠障碍、吞咽困难、不宁腿综合征(Restless LegsSyndrome，RLS)等非运动症状。PD是居于阿尔茨海默病后的第2位最常见的神经退行性疾病，据2013年美国国立PD基金会统计，全世界有400万～600万名患者。PD在工业化国家中流行度约接近总人口的0.3％，年龄≥60岁者占1％，85岁后增长迅速，达4％～5％。对世界10个人口最多国家和西欧5个人口最多国家的研究表明，这15个国家2030年PD患者的人数将达到870万～930万，约为目前发病率的2倍。

不宁腿综合征(Restless Legs Syndrome，RLS)是一种中枢神经系统疾病，于1672年由英国医生ThomasWillis首次描述，直到80年代才得到临床医生的重视，其临床表现通常为夜间睡眠时，双下肢出现极度的不适感，迫使患者不停地移动下肢或下地行走，严重影响患者睡眠，生活质量，造成患者抑郁、焦虑等。

据统计，PD患者中RLS(pRLS)发病率显著高于普通人群，亚洲pRLS发病率0.98％～27.5％，欧美国家为5.5％～27％。而原发性RLs(iRLS)在亚洲发病率为0.9％～12.1％，明显低于欧美的3.9％～18.8％。PD中睡眠障碍发生率约为70％，pRLS是造成睡眠问题的因素之一。多巴胺能药物的使用可以使PD与RLS治疗获益。左旋多巴为主的多巴胺替代疗法至今仍被誉为PD治疗的“金标准”。但是，随着左旋多巴治疗时间的延长，长期应用后出现的运动并发症严重影响了患者的生活质量。有研究表明，延迟多巴胺类药物的作用时间，提供持续性的多巴胺能刺激来预防和逆转运动并发症的发生。

罗替戈汀(Rotigotine)是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，可通过激动多巴胺受体而产生治疗帕金森病的作用。同时，罗替戈汀也是欧洲神经病学学会联盟、欧洲神经病学学会和欧洲睡眠研究学会推荐用于RLS的有效治疗药物。罗替戈汀口服用药生物利用度差，首过效应极强，不宜口服。目前批准市场的罗替戈汀为一天一贴的透皮吸收控释贴剂，2007年05月在美国FDA批准用于早期原发性帕金森病和晚期帕金森病的辅助治疗，并于2012年2月被FDA批准新增不宁腿综合征(Restless Legs Syndrome，RLS)适应症。但是作为透皮制剂，常出现红斑、皮炎、瘙痒等皮肤局部反应，会严重影响患者的依从性，导致用药的间断。间断用药有可能会导致血药浓度波峰和波谷的反复出现，引起病情加重，对患者或其家庭带来更加严重的精神和经济负担。专利申请CN108341798和CN109415335公开了一种罗替戈汀的长效前药衍生物，但专利公开的化合物熔点都不超过53℃，化合物的熔点低会给制剂大规模制备带来很大的困难，同时，还容易导致药物在长期储存时性能发生改变，进而影响到长效药物在体内的稳定释放，导致体内有效血药浓度的波动，最终使长效药物失去长效的作用。因此，对罗替戈汀的化合物结构进行改造，获得新的四氢萘类化合物，并制备成长效制剂，减少给药频率，提高患者用药的依从性，或者避免因PD老年患者固有的健忘导致的忘记用药，保证用药的持续性，进而提高疗效，对患者或其家庭乃至社会，均有巨大的获益。本发明化合物有较高的熔点和较小的水溶性，可很好地制成混悬制剂，具有较低的溶出速度，单次给药后，可达到药效持续数周的效果。

发明详述

定义和一般术语

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。

术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于H、D、氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、N₃、CN、NO₂、OH、SH、NH₂、羰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、-C(＝O)NH-R^4a、-NHC(＝O)-R^4a、-S(＝O)_1-2NH-R^4b、-NHS(＝O)_1-2-R^4b、C_6-10芳基或C_1-9杂芳基等等，其中R^4a、和R^4b均具有本发明所述定义。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当所述结构清楚地需要连接基团时，针对所述基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果所述结构需要连接基团并且针对所述变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应理解，所述“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至30个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-30个碳原子。除非另外详细说明，烷基基团含有1-22个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。

术语“烯基”表示含有2-30个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp²双键，其包括“顺”和“反”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-30个碳原子；在一实施方案中，烯基基团包含2-22个碳原子；在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)等等。所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语“炔基”表示含有2-30个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键。在一实施方案中，炔基基团包含2-30个碳原子；在一实施方案中，炔基基团包含2-22个碳原子；在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH₃)等等。所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”，表示直链(即非支链)或支链，取代或未取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明，脂肪族基团含有1-30个碳原子，其中一些实施例是，脂肪族基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，脂肪族基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基团包括，但并不限于，直链或支链，取代或未取代的烷基，烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基具有本发明所述定义。脂肪族或脂肪族基团的实例包括，但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，己基，异丁基，仲丁基，乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基等。

本发明使用的术语“环烷基”，除非另有说明，是指一价饱和或部分不饱和(但非芳香族)的单环或多环烃。在一些实施方案，所述环烷基基团可以是桥接的或非桥接的、螺环的或非螺环的、和/或稠合的或非稠合的双环基团。在一些实施方案，所述环烷基基团包括3-10个碳原子，即C₃至C₁₀环烷基。在一些实施方案，所述环烷基具有3-15(C_3-15)、3-10(C_3-10)、或3-7(C_3-7)个碳原子。在一些实施方案，所述环烷基基团是单环或双环。在一些实施方案，所述环烷基基团是单环。在一些实施方案，所述环烷基基团是双环。在一些实施方案，所述环烷基基团是三环。在一些实施方案，所述环烷基基团是完全饱和的。在一些实施方案，所述环烷基基团是部分饱和的。在一些实施方案，所述环烷基基团是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、十氢萘基、或金刚烷基。当环烷基被取代时，其可在任一环上，即在由环烷基包含的任何芳香环或非芳香环上，可独立地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环基”和“杂环”在本申请中可交换使用，除非另有说明，是指包含至少一个非芳香环的一价单环非芳香环体系和/或多环体系；其中所述非芳香单环原子中的一个或多个(在某些实施方案，1、2、3或4个)是独立地选自O、S(O)_0-2和N的杂原子，和所述其余环原子均为碳原子；和其中所述多环体系的环原子中的一个或多个(在某些实施方案，1、2、3或4个)是独立地选自O、S(O)_0-2和N的杂原子，和所述其余环原子均为碳原子。在一些实施方案，所述杂环包含1或2个杂原子，所述杂原子均为氮原子。在一些实施方案，所述杂环基是多环的并且在非芳香环中包含一个杂原子，或者在芳香环中包含一个杂原子，或者在芳香环中包含两个杂原子，或者包含两个杂原子其中一个在芳香环中，而另一个在非芳香环中。在一些实施方案，所述杂环基基团具有3-20、3-15、3-10、3-8、4-7、或5-6个环原子。在一些实施方案，所述杂环基是单环、双环、三环、或四环体系。在一些实施方案，所述杂环基基团可以是桥接的或非桥接的、螺环的或非螺环的、和/或稠合的或非稠合的双环基团。一个或多个氮原子和硫原子可任选地被氧化，一个或多个氮原子可任选地被季铵化，一个或多个碳原子可任选地被

替换。一些环可以是部分或完全饱和的，或者是芳香族的，条件是杂环是非完全芳香性的。所述单环杂环和多环杂环可在任何导致稳定化合物的杂原子或碳原子上与所述主结构连接。所述多环杂环基可通过其任一环，包括任何芳香环或非芳香环，而不管所述环是否含有杂原子，连接至所述主结构上。在一些实施方案，杂环基为“杂环烷基”，其为1)如本发明所述的含有至少一个环杂原子的饱和或部分不饱和(但非芳香族)一价单环基团，或2)饱和或部分不饱和(但非芳香族)一价双环基团或三环基团，其中至少一个环含有至少一个如本发明所述的杂原子。当杂环基和杂环烷基被取代时，其可在任一环上，即在由杂环基和杂环烷基所包含的任何芳香环或非芳香环上被取代。在一些实施方案，此类杂环基包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂

基，二氮杂

基，硫氮杂

基，苯并二噁烷基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃酮基，苯并吡喃酮基，苯并吡喃基，二氢苯并呋喃基，苯并四氢噻吩基，苯并噻喃基，苯并噁嗪基，β-咔啉基，苯并二氢吡喃基，色酮基，噌啉基，香豆素基，十氢喹啉基，十氢异喹啉基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异噁嗪基，二氢呋喃基，二氢异吲哚基，二氢吡喃基，二氢吡唑基，二氢吡嗪基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氧戊环基，1,4-二噻喃基，呋喃酮基，咪唑烷基，2,4-二氧-咪唑烷基，咪唑啉基，吲哚啉基，2-氧-吲哚啉基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻吩基，异苯并二氢吡喃基，异香豆素基，异二氢吲哚基(异吲哚啉基)，1-氧-异二氢吲哚基，1,3-二氧-异二氢吲哚基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，3-氧-异噁唑烷基，吗啉基，3,5-二氧-吗啉基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，1-氧-八氢异吲哚基，1,3-二氧-六氢异吲哚基，噁唑烷酮基，噁唑烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，2,6-二氧-哌嗪基，哌啶基，2,6-二氧-哌啶基，4-哌啶酮基，2-氧吡咯烷基，2,5-二氧吡咯烷基，奎宁环基，四氢异喹啉基，3,5-二氧-硫代吗啉基，噻唑烷基，2,4-二氧-噻唑烷基，四氢喹啉基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，氧杂蒽基和1,3,5-三硫杂环己烷基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在一实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基，是指包含3-8个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，3-8个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。3-8个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂

基，二氮杂

基，硫氮杂

基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的3-8个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在一实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基，是指包含3-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，3-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。所述的3-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的杂环基，是指包含5-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5-6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基、2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、环丁砜基、四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的5-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

本发明使用的术语“芳基”，除非另有说明，是指包含至少一个芳环的一价C₆-C₁₄碳环体系，其中所述芳环体系是单环、二环、或三环。所述芳基可通过其任何环即任何芳香环或非芳香环连接至主结构上。在一些实施方案，芳基是苯基、萘基、二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基、芴基、或四氢萘基。当芳基被取代时，其可在任何环上即在由芳基包含的任何芳香环或非芳香环上被取代。在一些或任一实施方案，芳基是苯基、萘基、四氢萘基、芴基、或茚满基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

本发明使用的术语“杂芳基”，除非另有说明，是指一价单环或多环芳香基团，其中所述至少一个(在某些实施方案，1、2、3或4个)环原子是独立地选自所述环中的O、S(O)_0-2和N的杂原子。所述杂芳基基团是通过环体系中的任何原子，其化合价规则允许情况下，连接至分子其余部分。在一些实施方案，杂芳基基团的每个环可含有1或2个O原子、1或2个S原子、和/或1至4个N原子、或其组合，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，以及每个环含有至少1个碳原子。在一些实施方案，所述杂芳基具有5-20、5-15、或5-10个环原子。当杂芳基被取代时，其可在任一环上进行取代。在某些实施方案，单环杂芳基基团包括但不限于，呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，四唑基，三嗪基和三唑基。在某些实施方案，双环杂芳基基团包括，但不限于，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并吡喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并噁唑基，呋喃并吡啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲嗪基，吲哚基，吲唑基，异苯并呋喃基，异苯并噻吩基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，萘啶基，噁唑并吡啶基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，吡咯并吡啶基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。在某些实施方案，三环杂芳基基团包括，但不限于，吖啶基，苯并吲哚基，咔唑基，二苯并呋喃基，咟啶基，菲咯啉基，菲啶基和吩嗪基。在一些或任一实施方案，杂芳基是亚苯基、亚萘基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚噻唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基、1H-吲哚基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并[d]异噁唑基、喹唑啉基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、或吡唑并[1,5-a]吡啶基；其各自任选地被1、2、3或4个本说明书通篇中所定义的基团取代。

“环烷基脂肪族”、“杂环基脂肪族”、“芳基脂肪族”和“杂芳基脂肪族”是指分别被环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代的脂肪族，其中环烷基、杂环基、芳基、杂芳基以及脂肪族均具有本发明所述定义。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C₁-C₄烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。

发明内容

本发明提供了四氢萘类化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物或组合物在制备预防和/或治疗中枢神经性疾病，尤其是帕金森病、不宁腿综合征或抑郁症的药物中的用途。特别地，所述药物为长效药物。本发明化合物有较高的熔点和较小的水溶性，可很好地制成混悬制剂，具有较低的溶出速度，单次给药后，可达到药效持续数周的效果。

一方面，本发明提供了新的四氢萘类化合物，其具有式(I)所示结构：

或其立体异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐，

其中，

X不存在，或X是-C(R¹)(R²)-；

Y不存在，或Y是O；

Z不存在，或Z是C_1-15亚烷基；

W是-C(＝O)NH-、或-NHC(＝O)-；

R¹和R²各自独立地为H、D、F、Cl、OH、-CN、或C_1-4烷基；

R是C_1-30烷基、C_1-30杂烷基、C_2-30烯基、C_2-30炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基C_1-10脂肪族、C_2-10杂环基、C_2-10杂环基C_1-10脂肪族、芳基、芳基C_1-10脂肪族、杂芳基、杂芳基C_1-10脂肪族、胆烷类脂肪链、-R^3a-C(＝O)NH-R^3b、或-R^3a-NHC(＝O)-R^3b；

R^3a是C_1-24亚烷基、C_2-10亚烯基、亚芳基、-C_1-10脂肪族-芳基-、或-芳基-C_1-10脂肪族-；

R^3b是H、C_1-22烷基、C_2-10烯基、芳基、或芳基C_1-10脂肪族；

其中R¹、R²、R、R^3a和R^3b中的各所述烷基、亚烷基、杂烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基脂肪族、杂环基脂肪族、芳基、亚芳基、芳基脂肪族、杂芳基、杂芳基脂肪族、-脂肪族-芳基-、-芳基-脂肪族-和胆烷类脂肪链独立任选地被1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、-OH、-CN、胺基、-C(＝O)NH-R^4a、-NHC(＝O)-R^4a、-S(＝O)_1-2NH-R^4b、-NHS(＝O)_1-2-R^4b、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羧基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基的取代基取代；和

各R^4a和R^4b分别独立地为H、或C_1-6烷基。

在一些实施方案，本发明所述化合物具有式(II)所示结构：

或其立体异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐，其中，m是1至5的整数。

在一些实施方案，X不存在；和Y不存在。

在一些实施方案，R¹和R²各自独立地为H、D、F、Cl、OH、-CN、甲基、或乙基。

在一些实施方案，R是C_1-30烷基、C_2-30烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基C_1-6脂肪族、C_2-7杂环基、C_2-7杂环基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6脂肪族、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳基C_1-6脂肪族、胆烷类脂肪链、-R^3a-C(＝O)NH-R^3b、或-R^3a-NHC(＝O)-R^3b；

其中所述C_1-30烷基、C_2-30烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基C_1-6脂肪族、C_2-7杂环基、C_2-7杂环基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6脂肪族、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳基C_1-6脂肪族、胆烷类脂肪链、-R^3a-C(＝O)NH-R^3b和-R^3a-NHC(＝O)-R^3b独立任选地被1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氟、氯、Br、-OH、-CN、胺基、-C(＝O)NH-R^4a、-NHC(＝O)-R^4a、-S(＝O)_1-2NH-R^4b、-NHS(＝O)_1-2-R^4b、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基的取代基取代。

在一些实施方案，R是C_1-22烷基、C_2-22烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基C_1-6脂肪族、C_2-7杂环基、C_2-7杂环基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6脂肪族、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳基C_1-6脂肪族、胆烷类脂肪链、-R^3a-C(＝O)NH-R^3b、或-R^3a-NHC(＝O)-R^3b；

其中所述C_1-22烷基、C_2-22烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基C_1-6脂肪族、C_2-7杂环基、C_2-7杂环基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6脂肪族、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳基C_1-6脂肪族、胆烷类脂肪链、-R^3a-C(＝O)NH-R^3b和-R^3a-NHC(＝O)-R^3b独立任选地被1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、-OH、-CN、胺基、-C(＝O)NH-R^4a、-NHC(＝O)-R^4a、-S(＝O)_1- ₂NH-R^4b、-NHS(＝O)_1-2-R^4b、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基的取代基取代。

在一些实施方案，R是C_1-22烷基、C_2-22烯基、C_2-7杂环基C_1-6脂肪族、-R^3a-C(＝O)NH-R^3b、-R^3a-NHC(＝O)-R^3b、或C_6-10芳基C_1-6脂肪族；

其中所述C_1-22烷基、C_2-22烯基、C_2-7杂环基C_1-6脂肪族、-R^3a-C(＝O)NH-R^3b、-R^3a-NHC(＝O)-R^3b、和C_6-10芳基C_1-6脂肪族独立任选地被1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氟、氯、Br、-OH、-CN、胺基、-C(＝O)NH-R^4a、-NHC(＝O)-R^4a、-S(＝O)_1-2NH-R^4b、-NHS(＝O)_1-2-R^4b、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基的取代基取代。

在一些实施方案，R是C_5-20烷基、C_2-20烯基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6脂肪族、C_2-7杂环基、C_2-7杂环基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6脂肪族、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳基C_1-6脂肪族、胆烷类脂肪链、-R^3a-C(＝O)NH-R^3b、或-R^3a-NHC(＝O)-R^3b；

其中所述C_5-20烷基、C_2-20烯基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6脂肪族、C_2-7杂环基、C_2-7杂环基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6脂肪族、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳基C_1-6脂肪族、胆烷类脂肪链、-R^3a-C(＝O)NH-R^3b和-R^3a-NHC(＝O)-R^3b独立任选地被1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、-OH、-CN、胺基、-C(＝O)NH-R^4a、-NHC(＝O)-R^4a、-S(＝O)_1- ₂NH-R^4b、-NHS(＝O)_1-2-R^4b、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基的取代基取代。

在一些实施方案，R^3a是C_1-20亚烷基、C_2-6亚烯基、C_6-10亚芳基、-C_1-6脂肪族-C_6-10芳基-、或-C_6-10芳基C_1-6脂肪族-；和R^3b是H、C_1-19烷基、C_2-6烯基、C_6-10芳基、或C_6-10芳基C_1-6脂肪族；其中各所述C_1-19烷基、C_1-20亚烷基、C_2-6烯基、C_2-6亚烯基、C_6-10芳基、C_6-10亚芳基、-C_1-6脂肪族-C_6-10芳基-、-C_6-10芳基C_1-6脂肪族-和C_6-10芳基C_1-6脂肪族独立任选地被1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、硫代(＝O)、F、Cl、Br、-OH、-CN、胺基、-C(＝O)NH-R^4a、-NHC(＝O)-R^4a、-S(＝O)_1-2NH-R^4b、-NHS(＝O)_1-2-R^4b、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基的取代基取代。

在一些实施方案，各R^4a和R^4b分别独立地为H、或C_1-3烷基。

在一些实施方案，其中，所述化合物选自：

或其立体异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐；

其中，m和m’各自独立地为1至5的整数；n是7至20的整数；n’是2至20的整数；和R^3b是H或C_1-18烷基。

在一些实施方案，R^3b是H或C_1-12烷基。在另一实施方案，R^3b是H或C_1-10烷基。

在一些实施方案，其中，所述化合物选自以下其中之一的化合物：

或其立体异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的化合物或其立体异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。

另一方面，本发明提供了使用本发明所述的化合物或其立体异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐或本发明所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗中枢神经性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案，所述中枢神经性疾病为帕金森病、不宁腿综合征或抑郁症。

在一些实施方案，所述药物为长效药物。

药物组合物、制剂和用途

当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物形式施用。所述组合物可以以制药技术中熟知的方式制备并且包含至少一个根据式I、或II的本发明所述化合物。通常，本发明化合物以药物有效量施用。实际施用的本发明化合物的量通常将由医师根据相关情形决定，所述情形包括待治疗病症、所选的施用途径、所施用的本发明的实际化合物、个别患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。

本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药用组合物。所述药用组合物可以制成适合于特定给药途径的制剂，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。药用组合物可以进行常规制药操作例如灭菌和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。

作为用于口服给药的液体组合物，可使用含有惰性稀释剂如水或液体石蜡的药学上可接受的溶液、悬浮液、乳液、糖浆剂和酏剂。所述这些组合物还可包含稀释剂以外的物质，在一些实施方案，包含润湿剂、甜味剂或调味剂制品。

用于肠胃外给药的组合物可以是乳剂或无菌溶液。在某些实施方案，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油、特别是橄榄油或可注射的有机酯作为溶剂或载体，在一些实施方案，使用油酸乙酯作为溶剂或载体。所述这些组合物还可包含佐剂，特别是润湿剂，等渗剂，乳化剂，分散剂和稳定剂。可以几种方式进行灭菌，在某些实施方案，使用细菌学过滤器，通过辐射或通过加热进行灭菌。它们也可以无菌固体组合物的形式进行制备，其可在使用时溶于无菌水或任何其他可注射的无菌介质中。

在某些实施方案，本发明提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本发明提供的药物组合物和单一单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防剂或治疗剂(例如，本发明提供的化合物或其他预防剂或治疗剂)以及典型的一种或多种药学上可接受的载体或辅料。在具体实施方案和本发明中，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准，或者在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物、特别是用于人类的药物。术语“载体”包括与治疗剂一同施用的稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全))、辅料或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油类，包括石油、动物油、植物油或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时，水可用作载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物载体的实例记载在Remington:The Science and Practice ofPharmacy；医药出版社(Pharmaceutical Press)；22版(2012年9月15日)中。

典型的药物组合物和剂型包含一种或多种辅料。合适的辅料对药学领域的技术人员而言是熟知的，在某些实施方案，合适的辅料包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定的辅料是否适合掺入药物组合物或剂型，取决于本领域众所周知的各种因素，包括但不限于将所述剂型施用于受试者的方式以及所述剂型中的特定活性成分。若需要，所述组合物或单一单位剂型还可含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。

对于约50-70kg的个体而言，本发明的药用组合物或组合产品可以为约1-1000mg的活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的活性成分。化合物、药用组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体健康情况、待治疗的病症或疾病或其严重程度。医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗疾病或病症或者抑制其进展所必需的各个活性成分的有效量。

上述剂量特性可以通过体外和体内试验采用合适的哺乳动物进行论证，所述哺乳动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制品。本发明化合物在体外可以以溶液的形式应用，例如水溶液；在体内以例如混悬液或水溶液的形式在肠内、胃肠外(最好是静脉内)应用。体外剂量范围在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于给药途径，在约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg的范围内。

本发明化合物可以与一或多种其它治疗成分同时给药，或者在其之前或之后给药。本发明化合物可以与另一种成分通过相同或不同给药途径分别给药，或者两者在同一药用组合物中一起给药。

另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于医学。在具体实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物中枢神经性疾病，尤其是帕金森病、不宁腿综合征或抑郁症。

附图说明

图1是本发明化合物混悬液大鼠肌肉注射给药后在不同时间点原药的血药浓度分布图。

具体实施方式

为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I、或II所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company，Arco Chemical Company，安耐吉化学公司(Energy-chemical Company)，上海韶远(Shanghai Shaoyuan Company)，J&K ChemicalCompany，阿拉丁化学公司(Aladdin Chemical Company)，Meryer Chemical Company，TCIChemical Company，Xiya Reagent Company，Bidepharm Company，Macklin Company和AlfaChemical Company，使用时均没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。

¹H NMR谱使用Bruker 400MHz或500MHz核磁共振谱仪记录。¹H NMR谱以CDC1₃、DMSO-d₆、CD₃OD或丙酮-d₆为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet ofdoublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％((含0.1％甲酸的CH₃CN)在(含0.1％甲酸的H₂O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。

纯的化合物的使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。

实施例

实施例1(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基2-硬脂酰胺基乙酸酯

向50mL单口瓶中加入罗替戈汀(1g，3.17mmol)、辛酰胺基乙酸(0.70g，3.49mmol，1.1eq)、DMAP(39mg，0.32mmol，0.1eq)、三乙胺(0.48g，4.75mmol，1.5eq)和THF(15mL)，混合物在搅拌下加入EDCI(0.73g，3.80mmol，1.2eq)，70℃下搅拌过夜，TLC显示原料反应完毕。过滤，滤饼用THF洗，合并滤液，减压浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)，得化合物1(0.95g，收率60％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.16-7.11(m,2H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.90(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.8Hz,1H),5.97(t,J＝5.2Hz,1H),4.32(d,J＝5.2Hz,2H),2.96-2.89(m,4H),2.81–2.74(m,4H),2.53-2.47(m,3H),2.27(t,J＝8.0Hz,2H),2.03(m,1H),1.73-1.61(m,2H),1.59(m,1H),1.47(q,J＝6.8Hz,2H),1.35-1.23(m,28H),0.88(m,6H).MS(m/z)：639.23[M+H]⁺。

实施例2(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基2-花生酰胺基乙酸酯

按照实施例1的方法，以花生酰胺基乙酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物2(2.30g，收率：64.0％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.15-7.11(m,2H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.8Hz,1H),5.97(t,J＝5.2Hz,1H),4.32(d,J＝5.2Hz,2H),2.97-2.89(m,4H),2.82–2.73(m,4H),2.54-2.47(m,3H),2.27(t,J＝8.0Hz,2H),2.03(m,1H),1.72-1.62(m,2H),1.59(m,1H),1.47(q,J＝6.8Hz,2H),1.25(m,32H),0.88(m,6H).MS(m/z)：667.71[M+H]⁺。

实施例3(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-棕榈酰胺基丁酸酯

按照实施例1的方法，以4-棕榈酰胺基丁酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物3(0.53g，收率26％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：639.15[M+H]⁺。

实施例4(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-硬脂酰胺基丁酸酯

按照实施例1的方法，以4-硬脂酰胺基丁酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物4(0.77g，收率：47.3％)，为白色固体粉末。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.14-7.10(m,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.91(dd,J＝4.2Hz,3.2Hz,1H),6.82(d,J＝3.6Hz,1H),6.81(s,1H),5.65(br,1H),3.41-3.36(dd,J＝12.8Hz,6.8Hz,2H),2.97-2.89(m,4H),2.84-2.76(m,4H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),2.56-2.46(m,3H),2.16(t,J＝8.0Hz,2H),2.03(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.64-1.59(m,3H),1.54-1.47(m,2H),1.25(m,28H),0.92-0.86(m,6H).MS(m/z)：667.59[M+H]⁺。

实施例5(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-花生酰胺基丁酸酯

按照实施例1的方法，以4-花生酰胺基丁酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物5(1.80g，收率：40.8％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.12(m,2H),6.98(m,1H),6.92(m,1H),6.81(m,2H),5.65(s,1H),3.78(m,2H),2.98-2.88(m,4H),2.82–2.76(m,4H),2.62(m,2H),2.54(m,3H),2.16(m,2H),2.03(m,1H),1.97–1.96(m,2H),1.61(m,5H),1.25(m,32H),0.89(m,6H).MS(m/z)：696.58[M+H]⁺。

实施例6(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰基)甘氨酸酯

按照实施例1的方法，以2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰基)甘氨酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物6(1.30g，收率75％)。MS(m/z)：548.15[M+H]⁺。

实施例7(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-(2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰氨基)丁酸酯

按照实施例1的方法，以4-(2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰氨基)丁酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物7(0.60g，收率33％)。MS(m/z)：576.31[M+H]⁺。

实施例8(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基2-肉桂酰胺基乙酸酯

按照实施例1的方法，以肉桂酰胺基乙酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物8(1.30g，收率82％)。MS(m/z)：503.10[M+H]⁺。

实施例9(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-肉桂酰胺基丁酸酯

按照实施例1的方法，以肉桂酰胺基丁酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物9(0.59g，收率35％)。MS(m/z)：531.20[M+H]⁺。

实施例10(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基2-苯乙酰胺基乙酸酯

按照实施例1的方法，以苯乙酰胺基乙酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物10(1.23g，收率79％)。MS(m/z)：491.08[M+H]⁺。

实施例11(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-苯乙酰胺基丁酸酯

按照实施例1的方法，以苯乙酰胺基丁酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物11(0.5g，收率30％)。MS(m/z)：519.13[M+H]⁺。

实施例12(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基2-苯丙酰胺基乙酸酯

按照实施例1的方法，以苯丙酰胺基乙酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物12(1.18g，收率74％)。MS(m/z)：505.10[M+H]⁺。

实施例13(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-苯丙酰胺基丁酸酯

按照实施例1的方法，以苯丙酰胺基丁酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物13(0.47g，收率28％)。MS(m/z)：533.17[M+H]⁺。

实施例14(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(4-花生酰胺基苯甲酰基)甘氨酸酯

按照实施例1的方法，以对花生酰胺基苯甲酰胺基乙酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物14(0.31g，收率13％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(m,1H),7.16–7.11(m,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(t,J＝5.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.68(br,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,2H),2.98(m,4H),2.85–2.83(m,4H),2.56–2.54(m,3H),2.37(t,J＝7.5Hz,2H),2.08(m,1H),1.74–1.69(m,2H),1.59–1.42(m,3H),1.25(m,32H),0.90–0.84(m,6H).MS(m/z)：786.56[M+H]⁺。

实施例15(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基2-对硬脂酰胺基苯甲酰胺基乙酸酯

按照实施例1的方法，以对硬脂酰胺基苯甲酰胺基乙酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物15(0.18g，收率12.5％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(m,1H),7.15–7.12(m,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(t,J＝5.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.69(br,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,2H),2.98(m,4H),2.85–2.83(m,4H),2.56–2.54(m,3H),2.37(t,J＝7.5Hz,2H),2.08(m,1H),1.75–1.70(m,2H),1.58–1.43(m,3H),1.25(m,28H),0.91–0.86(m,6H).MS(m/z)：758.76[M+H]⁺。

实施例16(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基2-对棕榈酰胺基苯甲酰胺基乙酸酯

按照实施例1的方法，以对棕榈酰胺基苯甲酰胺基乙酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物16(0.36g，收率15％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：730.49[M+H]⁺。

实施例17(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基2-对肉豆蔻酰胺基苯甲酰胺基乙酸酯

按照实施例1的方法，以对肉豆蔻酰胺基苯甲酰胺基乙酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物17(0.28g，收率14.3％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：702.47[M+H]⁺。

实施例18(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-对肉豆蔻酰胺基苯甲酰胺基丁酸酯

按照实施例1的方法，以4-对肉豆蔻酰胺基苯甲酰胺基丁酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物18(0.12g，收率11％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：688.53[M+H]⁺。

实施例19(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-对棕榈酰胺基苯甲酰胺基丁酸酯

按照实施例1的方法，以4-对棕榈酰胺基苯甲酰胺基丁酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物19(0.15g，收率12％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：716.41[M+H]⁺。

实施例20(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-对硬脂酰胺基苯甲酰胺基丁酸酯

按照实施例1的方法，以4-对硬脂酰胺基苯甲酰胺基丁酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物20(0.25g，收率12.5％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：744.51[M+H]⁺。

实施例21(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基4-对花生酰胺基苯甲酰胺基丁酸酯

按照实施例1的方法，以4-对花生酰胺基苯甲酰胺基丁酸(1.61g，3.49mmol，1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物21(0.18g，收率13％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：772.53[M+H]⁺。

实施例22(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(4-棕榈酰氨基丁酰基)甘氨酸酯

向50mL单口瓶中加入罗替戈汀(0.6g，1.91mmol)、(4-棕榈酰氨基丁酰基)甘氨酸(0.91mg，2.29mmol，1.10eq)、DMAP(23.2mg，0.19mmol，0.10eq)、三乙胺(0.39g，3.81mmol，2.0eq)和THF(6mL)，混合物在搅拌下加入EDCI(0.55g，2.86mmol，1.2eq)和HOBT(25.7mg，0.19mmol，0.10eq)，70℃下搅拌过夜，TLC显示原料反应完毕。过滤，滤饼用THF洗，合并滤液，减压浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得化合物22(0.27g，收率20.4％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.15(s,1H),7.13-7.10(m,2H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.91(mr,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(br,1H),5.83(br,1H),4.30(d,J＝5.5Hz,2H),3.39–3.36(dd,J＝12.5Hz,6.0Hz,2H),2.96-2.88(m,4H),2.83-2.73(m,4H),2.54-2.49(m,3H),2.31(t,J＝6.0Hz,2H),2.17(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(br,1H),1.86-1.83(m,2H),1.61-1.58(m,5H),1.28-1.25(m,24H),0.91-0.86(m,6H).MS(m/z)：696.58[M+H]⁺。

实施例23(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(4-硬脂酰胺基丁酰基)甘氨酸酯

按照实施例22的方法，以(4-硬脂酰胺基丁酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(4-棕榈酰氨基丁酰基)甘氨酸，制备得化合物23(0.60g，收率43.6％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.13(m,3H),7.00(d,J＝3.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.85–6.83(m,2H),5.83(br,1H),4.30(d,J＝5.5Hz,2H),3.40–3.36(m,2H),2.97(m,4H),2.83(m,4H),2.54(m,3H),2.31(t,J＝6.5Hz,2H),2.17(t,J＝7.5Hz,2H),2.04(m,1H),1.91–1.82(m,2H),1.62–1.58(m,5H),1.28–1.25(m,28H),0.90–0.86(m,6H).MS(m/z)：724.66[M+H]⁺。

实施例24(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(4-花生酰胺基丁酰基)甘氨酸酯

按照实施例22的方法，以(4-花生酰胺基丁酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(4-棕榈酰氨基丁酰基)甘氨酸，制备得化合物24(0.78g，收率65.4％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.12(m,2H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(m,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(br,1H),5.85(br,1H),4.30(d,J＝5.5Hz,2H),3.39-3.36(m,2H),2.99-2.97(m,4H),2.85-2.82(m,4H),2.53(m,3H),2.31(t,J＝6.5Hz,2H),2.17(t,J＝8.0Hz,2H),2.03(m,1H),1.87-1.83(m,2H),1.64-1.59(m,3H),1.60(m,3H),1.50(m,2H),1.25(m,32H),0.93-0.86(m,6H).MS(m/z)：752.65[M+H]⁺。

实施例25(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸酯

向50mL单口瓶中加入罗替戈汀(0.4g，1.14mmol)、(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸(0.56g，1.35mmol，1.10eq)、N,N-二异丙基乙胺(0.44g，3.41mmol，3.0eq)和CH₃CN(8mL)，混合物在搅拌下加入EDCI(0.33g，1.71mmol，1.5eq)和HOBT(30.7mg，0.23mmol，0.20eq)，80℃下搅拌过夜，TLC显示原料反应完毕。过滤，滤饼用水洗，然后用二氯甲烷溶解滤饼，过滤掉不溶物，滤液减压浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到化合物25(0.04g，收率5.3％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.40(br,1H),7.28(d,J＝4.5Hz,1H),7.19(br,1H),7.11(t,J＝4.5Hz,1H),6.99(d,J＝3.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(br,1H),4.06(d,J＝5.5Hz,2H),2.92–2.81(m,4H),2.76–2.71(m,4H),2.50–2.36(m,3H),2.13(t,J＝7.0Hz,2H),2.01(t,J＝7.0Hz,2H),1.90(m,1H),1.50–1.38(m,7H),1.22–1.19(m,24H),0.82(t,J＝7.0Hz,3H).MS(m/z)：668.64[M+H]⁺。

实施例26(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(16-氨基-16-氧代棕榈酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以(16-氨基-16-氧代棕榈酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物26(0.2g，收率55％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.40(br,1H),7.29(d,J＝4.0Hz,1H),7.20(br,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝3.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(br,1H),4.08(d,J＝5.5Hz,2H),2.92–2.82(m,4H),2.76–2.67(m,4H),2.50–2.37(m,3H),2.15(t,J＝7.0Hz,2H),2.01(t,J＝7.0Hz,2H),1.92(d,J＝13.5Hz,1H),1.54–1.38(m,7H),1.23–1.20(m,20H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H).MS(m/z)：640.56[M+H]⁺。

实施例27(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(14-氨基-14-氧代肉豆蔻酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以(14-氨基-14-氧代肉豆蔻酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物27(1.0g，收率57.5％)，为白色固体粉末。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.40(br,1H),7.28(d,J＝5.5Hz,1H),7.20(br,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(dd,J＝5.5Hz,3.5Hz,1H),6.87(d,J＝3.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(br,1H),4.07(d,J＝6.0Hz,2H),2.92-2.82(m,4H),2.76-2.67(m,4H),2.48(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.14(t,J＝7.0Hz,2H),2.00(t,J＝7.5Hz,2H),1.92-1.90(m,1H),1.52-1.35(m,7H),1.23-1.20(m,16H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H).MS(m/z)：612.45[M+H]⁺。

实施例28(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(20-(乙基氨基)-20-氧代花生酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以(20-(乙基氨基)-20-氧代花生酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物28(0.38g，收率52％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：724.55[M+H]⁺。

实施例29(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(19-(乙基氨基)-19-氧代十九烷酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以(19-(乙基氨基)-19-氧代十九烷酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物29(0.25g，收率50％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：710.52[M+H]⁺。

实施例30(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(18-(乙基氨基)-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以16-乙氨基-16-氧代硬脂酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物30(1.27g，收率60％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：696.53[M+H]⁺。

实施例31(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(17-(乙基氨基)-17-氧代十七烷酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以(17-(乙基氨基)-17-氧代十七烷酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物31(0.26g，收率62％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：682.46[M+H]⁺。

实施例32(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(16-(乙基氨基)-16-氧代棕榈酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以(16-(乙基氨基)-16-氧代棕榈酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物32(0.48g，收率73.8％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.40(br,1H),7.71(br,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝3.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.87(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(d,J＝5.0Hz,2H),3.05(t,J＝6.5Hz,2H),2.91–2.82(m,4H),2.75–2.63(m,4H),2.50-2.37(m,3H),2.14(t,J＝7.0Hz,2H),2.01(t,J＝7.0Hz,2H),1.90(br,1H),1.50–1.38(m,7H),1.23–1.20(m,20H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H).MS(m/z)：668.60[M+H]⁺。

实施例33(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(15-(乙基氨基)-15-氧代十五烷酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以(15-(乙基氨基)-15-氧代十五烷酰基)甘氨酸(1.1eq)代替辛酰(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物33(0.42g，收率70％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：654.45[M+H]⁺。

实施例34(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(14-(乙基氨基)-14-氧代肉豆蔻酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以(14-(乙基氨基)-14-氧代肉豆蔻酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物34(0.37g，收率65％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.41(br,1H),7.72(m,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝3.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.87(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(d,J＝5.0Hz,2H),3.05(t,J＝6.5Hz,2H),2.92–2.81(m,4H),2.75–2.62(m,4H),2.51-2.35(m,3H),2.14(t,J＝7.0Hz,2H),2.01(t,J＝7.0Hz,2H),1.90(m,1H),1.50–1.38(m,7H),1.23–1.18(m,16H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H).MS(m/z)：640.46[M+H]⁺。

实施例35(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(16-(丙氨基)-16-氧代棕榈酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以(16-(丙氨基)-16-氧代棕榈酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物35(0.62g，收率64％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.13-7.12(m,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(t,J＝4.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.02(br,1H),5.42(m,1H),4.31(d,J＝5.5Hz,2H),3.21(dd,J＝8.5Hz,7.0Hz,2H),2.96(m,4H),2.82(m,4H),2.54(m,3H),2.27(t,J＝7.5Hz,2H),2.15(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(m,1H),1.67-1.48(m,9H),1.31-1.24(m,20H),0.92(m,6H).MS(m/z)：682.67[M+H]⁺。

实施例36(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(15-(丙氨基)-15-氧代十五烷酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以15-丙氨基-15-氧代十五烷酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物36(0.34g，收率62％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：668.60[M+H]⁺。

实施例37(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(14-(丙氨基)-14-氧代肉豆蔻酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以14-丙氨基-14-氧代肉豆蔻酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物37(0.42g，收率73％)，为白色固体粉末。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)7.14-7.11(m,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(t,J＝4.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.02(br,1H),5.42(br,1H),4.31(d,J＝5.5Hz,2H),3.21(dd,J＝8.5Hz,7.0Hz,2H),2.96(m,4H),2.82(m,4H),2.54(m,3H),2.27(t,J＝7.5Hz,2H),2.15(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(m,1H),1.67-1.47(m,9H),1.30-1.23(m,16H),0.95-0.83(m,6H).MS(m/z)：654.46[M+H]⁺。

实施例38(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(13-(丙氨基)-13-氧代十三烷酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以13-丙氨基-13-氧代十三烷酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物38(0.18g，收率60％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：640.43[M+H]⁺。

实施例39(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(12-(丙氨基)-12-氧代月桂酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以12-丙氨基-12-氧代月桂酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物39(0.20g，收率65％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：626.40[M+H]⁺。

实施例40(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(15-(丁基氨基)-15-氧代十五烷酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以15-丁氨基-15-氧代十五烷酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物40(0.26g，收率67％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：696.50[M+H]⁺。

实施例41(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(14-(丁基氨基)-14-氧代肉豆蔻酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以(14-(丁基氨基)-14-氧代肉豆蔻酰基)甘氨酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物41(0.45g，收率70％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.15-7.10(m,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.94-6.91(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.5Hz,1H),6.07(br,1H),5.41(s,1H),4.31(d,J＝5.5Hz,2H),3.24(q,J＝6.5Hz,2H),2.83-2.74(m,4H),2.55-2.47(m,3H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.14(t,J＝8.0Hz,2H),2.03(m,1H),1.67-1.66(m,1H),1.61-1.55(m,4H),1.50-1.46(m,4H),1.36-1.32(m,2H),1.38-1.23(m,16H),0.94-0.85(m,6H).MS(m/z)：668.52[M+H]⁺。

实施例42(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(13-(丁基氨基)-13-氧代十三烷酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以13-丁氨基-13-氧代十三烷酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物42(0.19g，收率64％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：654.47[M+H]⁺。

实施例43(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(12-(丁基氨基)-12-氧代月桂酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以12-丁氨基-12-氧代月桂酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物43(1.50g，收率82.5％)，为白色固体粉末。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.14-7.11(m,2H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.5Hz,1H),6.07(br,1H),5.41(s,1H),4.31(d,J＝5.5Hz,2H),3.24(q,J＝6.5Hz,2H),2.83-2.74(m,4H),2.55-2.47(m,3H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.14(t,J＝8.0Hz,2H),2.03(br,1H),1.67-1.66(m,1H),1.61-1.55(m,4H),1.50-1.46(m,4H),1.36-1.32(m,2H),1.26(m,12H),0.93-0.88(m,6H).MS(m/z)：640.72[M+H]⁺。

实施例44(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(12-(己氨基)-12-氧代月桂酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以12-己氨基-12-氧代月桂酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物44(0.90g，收率41％)，为白色固体粉末。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.17–7.11(m,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.97–6.92(m,1H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝3.4Hz,1H),6.15(t,J＝5.3Hz,1H),5.48(t,J＝5.9Hz,1H),4.33(d,J＝5.3Hz,2H),3.25(q,J＝6.7Hz,2H),3.03–2.74(m,8H),2.62–2.47(m,3H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.16(t,J＝7.6Hz,2H),2.09–2.03(m,1H),1.70–1.56(m,5H),1.51(q,J＝7.8Hz,4H),1.37–1.24(m,18H),0.93–0.88(m,6H).MS(m/z)：668.92[M+H]⁺。

实施例45(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(10-(丁基氨基)-10-氧代癸酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以10-丁氨基-10-氧代癸酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物45(0.18g，收率52％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：612.40[M+H]⁺。

实施例46(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(16-(甲氨基)-16-氧代棕榈酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以16-甲氨基-16-氧代棕榈酰胺基乙酸(1.29g，3.49mmol，1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物46(0.7g，收率75.4％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.40(t,J＝6.0Hz,1H),7.66(br,1H),7.28(dd,J＝5.0Hz,1.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.87(d,J＝3.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(d,J＝6.0Hz,2H),2.91-2.82(m,4H),2.76-2.67(m,4H),2.57(d,J＝4.5Hz,3H),2.48(m,2H),2.43-2.36(m,1H),2.14(t,J＝7.5Hz,2H),2.01(t,J＝7.0Hz,2H),1.92-1.90(m,1H),1.51-1.36(m,7H),1.22-1.19(m,20H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H).MS(m/z)：654.54[M+H]⁺。

实施例47(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(14-(甲氨基)-14-氧代棕榈酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以14-甲氨基-14-氧代棕榈酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物47(1.2g，收率67.5％)，为白色固体粉末。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.41(t,J＝5.5Hz,1H),7.67(br,1H),7.29(d,J＝4.5Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(dd,J＝5.5Hz,3.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(br,1H),4.07(d,J＝5.5Hz,2H),2.92-2.83(m,4H),2.73-2.71(m,4H),2.54(d,J＝4.5Hz,3H),2.49(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.15(t,J＝7.5Hz,2H),2.02(t,J＝7.0Hz,2H),1.93-1.91(m,1H),1.51-1.40(m,7H),1.24-1.20(m,16H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).MS(m/z)：626.41[M+H]⁺。

实施例48(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(12-(甲氨基)-12-氧代月桂酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以12-甲氨基-12-氧代月桂酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物48(1.0g，收率58.9％)，为白色固体粉末。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.40(t,J＝6.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.29(d,J＝5.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(dd,J＝5.5Hz,3.5Hz,1H),6.87(d,J＝3.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),4.07(d,J＝6.0Hz,2H),2.92-2.82(m,4H),2.76-2.71(m,4H),2.53(d,J＝4.5Hz,3H),2.49(m,2H),2.43-2.37(m,1H),2.14(t,J＝7.5Hz,2H),2.01(t,J＝7.5Hz,2H),1.90(m,1H),1.50-1.38(m,7H),1.23(s,4H),1.19(s,8H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H).MS(m/z)：598.43[M+H]⁺。

实施例49(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基(4-(十六烷基氨基)-4-氧代丁酰基)甘氨酸酯

按照实施例25的方法，以4-十六烷基氨基-4-氧代丁酰胺基乙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物49(0.27g，收率45.5％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.46(br,1H),7.78(s,1H),7.29(d,J＝4.5Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,1H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(d,J＝5.0Hz,2H),3.00-2.99(m,2H),2.91-2.82(m,4H),2.77-2.64(m,4H),2.50(s,2H),2.40-2.39(m,3H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),1.91(m,1H),1.51-1.48(m,1H),1.41(dd,J＝14.0Hz,7.0Hz,2H),1.35(m,2H),1.23(s,26H),0.86-0.85(m,6H).MS(m/z)：696.58[M+H]⁺。

实施例50(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(20-(乙氨基)-20-氧代花生酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-((20-乙氨基)-20-氧代花生酰胺基)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物50(0.23g，收率41％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：738.56[M+H]⁺。

实施例51(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(19-(乙氨基)-19-氧代十九烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-((19-乙氨基)-19-氧代十九烷酰胺基)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物51(0.31g，收率44％)，为类白色固体粉末。MS(m/z)：724.35[M+H]⁺。

实施例52(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(18-(乙氨基)-18-氧代硬脂酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-((18-乙氨基)-18-氧代硬脂酰胺基)丙酸(1.29g，3.49mmol，1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物52(0.25g，收率60％)，为类白色固体粉末。MS(m/z)：710.39[M+H]⁺。

实施例53(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(17-(乙氨基)-17-氧代十七烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-((17-乙氨基)-17-氧代十七烷酰胺基)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物53(0.28g，收率65％)，为类白色固体粉末。MS(m/z)：696.42[M+H]⁺。

实施例54(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(16-(乙氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(16-(乙氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物54(2.5g，收率87.5％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.14-7.11(m,2H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.83-6.81(m,2H),6.06(br,1H),5.39(br,1H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),3.31-3.26(m,2H),2.93-2.89(m,4H),2.83-2.74(m,6H),2.55-2.45(m,3H),2.17-2.12(m,4H),2.03-2.00(m,1H),1.63-1.56(m,5H),1.51-1.47(m,2H),1.28-1.24(m,20H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).MS(m/z)：682.98[M+H]⁺。

实施例55(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(15-(乙氨基)-15-氧代十五烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(15-(乙氨基)-15-氧代十五烷酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物55(0.28g，收率63％),为白色固体粉末。MS(m/z)：668.60[M+H]⁺。

实施例56(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(14-(乙氨基)-14-氧代肉豆蔻酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(14-(乙氨基)-14-氧代肉豆蔻酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物56(1.0g，收率74％)，为白色固体粉末。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.14-7.10(m,2H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),6.83-6.81(m,2H),6.06(br,1H),5.39(br,1H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),3.31-3.26(m,2H),2.90-2.89(m,4H),2.83-2.74(m,6H),2.55-2.45(m,3H),2.17-2.10(m,4H),2.03-2.00(m,1H),1.62-1.56(m,5H),1.50-1.46(m,2H),1.28-1.24(m,16H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).MS(m/z)：654.43[M+H]⁺。

实施例57(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(13-(乙氨基)-13-氧代十三烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(13-(乙氨基)-13-氧代十三烷酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物57(0.18g，收率63％)，为白色固体粉末。MS(m/z)：640.38[M+H]⁺。

实施例58(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(12-(乙氨基)-12-氧代月桂酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(12-(乙氨基)-12-氧代月桂酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物58(0.8g，收率70％)，为白色固体粉末。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.16-7.09(m,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),6.84-6.81(m,2H),6.06(br,1H),5.39(br,1H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),3.31-3.26(m,2H),2.91-2.89(m,4H),2.83-2.74(m,6H),2.55-2.45(m,3H),2.18-2.09(m,4H),2.03-2.01(m,1H),1.62-1.56(m,5H),1.51-1.45(m,2H),1.28-1.23(m,12H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).MS(m/z)：626.40[M+H]⁺。

实施例59(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(16-(丙氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(16-(丙氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物59(0.8g，收率74％)，为白色固体粉末。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.14-7.10(m,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),6.84-6.81(m,2H),6.06(br,1H),5.39(br,1H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),3.31-3.26(m,2H),2.91-2.89(m,4H),2.83-2.74(m,6H),2.55-2.45(m,3H),2.18-2.09(m,4H),2.02(m,1H),1.68-1.47(m,9H),1.30-1.24(m,20H),0.93-0.85(m,6H).MS(m/z)：696.48[M+H]⁺。

实施例60(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(15-(丙氨基)-15-氧代十五烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(15-(丙氨基)-15-氧代十五烷酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物60(0.13g，收率51％)，为类白色固体。MS(m/z)：682.38[M+H]⁺。

实施例61(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(14-(丙氨基)-14-氧代肉豆蔻酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(14-(丙氨基)-14-氧代肉豆蔻酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物61(0.39g，收率67％)，为类白色固体。MS(m/z)：668.33[M+H]⁺。

实施例62(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(13-(丙氨基)-13-氧代十三烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(13-(丙氨基)-13-氧代十三烷酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物62(0.31g，收率63％)，为类白色固体。MS(m/z)：654.45[M+H]⁺。

实施例63(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(12-(丙氨基)-12-氧代月桂酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(12-(丙氨基)-12-氧代月桂酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物63(0.87g，收率72％)，为类白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.13-7.09(m,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.83-6.80(m,2H),6.06(br,1H),5.39(br,1H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),3.33-3.25(m,2H),2.91-2.89(m,4H),2.84-2.75(m,6H),2.54-2.43(m,3H),2.17-2.08(m,4H),2.02(m,1H),1.70-1.48(m,9H),1.30-1.24(m,12H),0.93-0.85(m,6H).MS(m/z)：640.47[M+H]⁺。

实施例64(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(17-(丙氨基)-17-氧代十七烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(17-(丙氨基)-17-氧代十七烷酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物64(0.13g，收率43％)，为类白色固体。MS(m/z)：710.52[M+H]⁺。

实施例65(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(18-(丙氨基)-18-氧代硬脂酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(18-(丙氨基)-18-氧代硬脂酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物65(0.31g，收率67％)，为类白色固体。MS(m/z)：724.43[M+H]⁺。

实施例66(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(16-(丁氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(16-(丁氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物66(0.67g，收率76％)，为类白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.16-7.10(m,2H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.84-6.80(m,2H),6.10(t,J＝6.0Hz,1H),5.42(br,1H),3.61(q,J＝6.0Hz,2H),3.23(q,J＝6.5Hz,2H),3.01-2.88(m,4H),2.83-2.72(m,6H),2.56-2.46(m,3H),2.18-2.11(m,4H),2.03(m,1H),1.67(m,1H),1.61(m,5H),1.51-1.43(m,4H),1.37-1.31(m,2H),1.27-1.24(m,20H),0.95-0.86(m,6H).MS(m/z)：710.42[M+H]⁺。

实施例67(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(15-(丁氨基)-15-氧代十五烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(15-(丁氨基)-15-氧代十五烷酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物67(0.23g，收率57％)，为白色固体。MS(m/z)：696.40[M+H]⁺。

实施例68(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(14-(丁氨基)-14-氧代肉豆蔻酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(14-(丁氨基)-14-氧代肉豆蔻酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物68(0.8g，收率69％)，为类白色固体。MS(m/z)：682.47[M+H]⁺。

实施例69(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(13-(丁氨基)-13-氧代十三烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(13-(丁氨基)-13-氧代十三烷酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物69(0.37g，收率71％)，为类白色固体。MS(m/z)：668.43[M+H]⁺。

实施例70(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(12-(丁氨基)-12-氧代月桂酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(12-(丁氨基)-12-氧代月桂酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物70(1.53g，收率82.4％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.14-7.11(m,2H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.83-6.81(m,2H),6.10(t,J＝6.0Hz,1H),5.42(s,1H),3.61(q,J＝6.0Hz,2H),3.23(q,J＝6.5Hz,2H),2.96-2.89(m,4H),2.83-2.74(m,6H),2.56-2.46(m,3H),2.17-2.12(m,4H),2.03(br,1H),1.67-1.66(m,1H),1.61(br,5H),1.50-1.44(m,4H),1.36-1.31(m,2H),1.27-1.26(m,12H),0.93-0.88(m,6H).MS(m/z)：654.69[M+H]⁺。

实施例71(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(13-(戊氨基)-13-氧代十三烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25方法，以3-(13-(戊氨基)-13-氧代十三烷酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物71(0.16g，收率55％)，为类白色固体。MS(m/z)：682.50[M+H]⁺。

实施例72(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(12-(己氨基)-12-氧代月桂酰胺)丙酸酯

按照实施例25方法，以3-(12-(己氨基)-12-氧代月桂酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物72(0.96g，收率42％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.13(t,J＝7.6Hz,2H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.94–6.89(m,1H),6.82(t,J＝5.4Hz,2H),6.15(t,J＝6.2Hz,1H),5.49(t,J＝6.0Hz,1H),3.61(q,J＝6.2Hz,2H),3.23(q,J＝6.7Hz,2H),3.05–2.71(m,10H),2.61–2.43(m,3H),2.15(dt,J＝12.3,7.6Hz,4H),2.05–2.02(m,1H),1.66–1.55(m,5H),1.49(dt,J＝13.4,7.0Hz,4H),1.35–1.17(m,18H),0.94–0.82(m,6H).MS(m/z)：682.58[M+H]⁺。

实施例73(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(11-(庚氨基)-11-氧代十一烷酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(11-(庚氨基)-11-氧代十一烷酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物73(0.21g，收率58％)，为类白色固体。MS(m/z)：682.52[M+H]⁺。

实施例74(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(10-(己氨基)-10-氧代癸酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(10-(己氨基)-10-氧代癸酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物74(0.29g，收率63％)，为类白色固体粉末。MS(m/z)：654.31[M+H]⁺。

实施例75(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(8-(己氨基)-8-氧代辛酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(8-(己氨基)-8-氧代辛酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物75(0.33g，收率72％)，为类白色固体粉末。MS(m/z)：626.47[M+H]⁺。

实施例76(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(12-(叔丁氨基)-12-氧代月桂酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(12-(叔丁氨基)-12-氧代月桂酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物76(2.12g，收率89.8％)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.14-7.11(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.91(m,1H),6.83-6.81(br,2H),6.10(t,J＝6.0Hz,1H),5.24(s,1H),3.61(q,J＝6.0Hz,2H),2.97-2.83(m,4H),2.02(br,1H),1.73(br,1H),1.62-1.56(m,4H),1.52-1.46(m,2H),1.33(s,9H),1.26(br,12H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H).MS(m/z)：655.35[M+H]⁺。

实施例77(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(16-(甲氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(16-(甲氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物77(1.60g，收率56.3％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.14-7.11(m,2H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.83-6.81(m,2H),6.07(t,J＝6.0Hz,1H),5.45(br,1H),3.63-3.60(m,2H),3.31-3.26(m,2H),2.99-2.89(m,3H),2.84-2.74(m,8H),2.57-2.48(m,3H),2.17-2.14(m,4H),2.04-2.00(m,1H),1.63-1.58(m,5H),1.52-1.47(m,2H),1.28-1.24(m,22H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H).MS(m/z)：668.69[M+H]⁺。

实施例78(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(16-(甲氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸酯

按照实施例25的方法，以3-(16-(甲氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸(1.1eq)代替(18-氨基-18-氧代硬脂酰基)甘氨酸，制备得化合物78(1.20g，收率69％)，为白色固体粉末。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(s,1H),7.32(br,2H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,3H),6.94(br,2H),2.95-2.76(m,8H),2.55(d,J＝9.5Hz,3H),2.37(t,J＝7.5Hz,3H),2.03(t,J＝7.5Hz,2H),1.61(t,J＝7.0Hz,2H),1.47(t,J＝7.0Hz,2H),1.30-1.25(m,12H),0.87(t,J＝6.5Hz,3H).MS(m/z)：660.46[M+H]⁺。

实施例79(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(16-(甲氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸酯

向100mL单口瓶中加入罗替戈汀(2.0g，5.68mmol)、Boc甘氨酸(1.04g，5.966mmol，1.05eq)、三乙胺(1.73g，17.05mmol，3.0eq)、THF(20.0mL)，在搅拌下加入EDCI(1.64g，8.52mmol，1.5eq)和HOBT(0.15g，1.14mmol，0.2eq)，室温反应3小时，LCMS显示原料反应完毕，加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压浓缩，残余物加入二氯甲烷(20.0mL)溶解，加入三氟乙酸(5.0mL)，室温反应2小时，TLC显示原料反应完毕，将反应液减压浓缩，残余物加入四氢呋喃(20.0mL)溶解，然后加入DIPEA(2.53g，19.60mmol，4.0eq)和(2.06g，5.88mmol，1.2eq)室温反应2小时，TLC显示原料反应完毕，加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压浓缩，经柱层析得化合物79(0.88g，总收率24.2％)，为淡黄色油状物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.28(dd,J＝5.0Hz,1.5Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.91(m,2H),6.87-6.86(m,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(t,J＝5.5Hz,1H),6.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.02(d,J＝6.5Hz,2H),2.99(q,J＝1.5Hz,2H),2.90(t,J＝7.0Hz,2H),2.85-2.81(m,2H),2.76-2.60(m,4H),2.44-2.38(m,1H),1.92-1.90(m,1H),1.50-1.46(m,1H),1.42-1.34(m,4H),1.24-1.22(m,20H),0.86-0.82(m,6H).MS(m/z)：584.59[M+H]⁺。

实施例80(R)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基3-(16-(甲氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸酯

按照实施例1的方法，以3-(16-(甲氨基)-16-氧代棕榈酰胺)丙酸(1.1eq)代替辛酰胺基乙酸，制备得化合物80(0.25g，收率66.7％)，为淡黄色油状物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.21(s,1H),7.12-7.10(br,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.91(br,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),5.88(s,1H),4.29(d,J＝5.5Hz,2H),3.39–3.36(dd,J＝12.0Hz,6.0Hz,2H),2.98-2.89(br,4H),2.84-2.82(br,4H),2.55-2.49(br,3H),2.31(t,J＝6.0Hz,2H),2.17(t,J＝7.5Hz,2H),2.04(br,1H),1.87–1.83(m,2H),1.63–1.60(br,5H),1.29–1.27(br,8H),0.91–0.86(m,6H).MS(m/z)：584.44[M+H]⁺。

实施例81本发明化合物理化性质测定

取本发明受试化合物适量装入铝制坩埚中，测定DSC，结果如表1所示。试验结果表明，本发明化合物均具有较高的熔点，可以满足研磨法制备长效药物的需求。

仪器型号：NETZSCH DSC 3500

升温速率：10.0K/min

气氛：N₂

表1.本发明化合物DSC熔点测定结果

实施例82药代样品的制备

精密称定本发明化合物适量置于20ml西林瓶中，加入空白基质溶液和氧化锆磨球进行涡旋研磨。研磨结束后，将混悬样品转移，用空白基质溶液定容，分装于7ml西林瓶中，配制成约20mg/ml的混悬剂，测定含量后，用于大鼠药代实验。

实施例83本发明化合物大鼠体内的药代实验

取按实施例82方法制备得到的实施例15、24、27、32和54的混悬液，按照9mg/kg(以罗替戈汀计)的剂量，每个化合物3只动物，SD大鼠肌肉注射给药，分别于1h，4h，8h，24h，48h，72h，96h，120h，168h，216h，264h，312h，360h时间点取全血，0.3ml/时间点，加入K₂EDTA/肝素钠抗凝，加入稳定剂BNPP，30min内离心取血浆检测，结果如表2和图1所示：

表2.本发明化合物混悬液大鼠肌肉注射给药后在不同时间点原药的血药浓度(ng/ml)

试验表明，本发明化合物可在体内持续、缓慢释放，起效时间短，药效时间长。

总之，本发明化合物水溶性小，熔点较高，可很好地制成混悬制剂，起效时间短，药效时间长，具备较佳的临床应用前景。

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