JP2014532714A5

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Publication number: JP2014532714A5
Application number: JP2014540093A
Authority: JP
Filing date: 2012-11-01
Publication date: 2015-12-17
Anticipated expiration: 2032-11-01

Claims

ポリ（オキサゾリン）ポリマーと薬剤とを含み、前記薬剤が、放出可能なリンカーによりポリ（オキサゾリン）ポリマーに連結され、前記放出可能なリンカーが対象において切断可能であり、前記薬剤の持続性の制御可能な送達を、数日から数週間にわたって提供する、ポリマーコンジュゲート。
薬剤が、診断薬または治療薬である、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、パーキンソン病またはドーパミン不足に関連する疾患もしくは病態の治療に有用である、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、ドーパミン作動薬、アデノシンＡ_２Ａ拮抗薬、抗コリン薬、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、ロチゴチン、プラミペキソール、キナゴリド、フェノルドパム、アポモルヒネ、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、ブロモクリプチン、トリヘキシフェニジル、セレギリン、トルカポンまたはイストラデフィリンである、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、（−）ロチゴチンまたはロピニロールである、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、ヒヨスチアミン、セレギリン、ラサギリン、トルカポン、エンタカポン、カフェイン、テオフィリン、イストラデフィリンまたはプレラデナントである、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、過剰なＧＡＢＡ再取り込みもしくはＧＡＢＡ再取り込みにより特徴付けられる障害または不安障害、社会不安障害、パニック障害、神経障害性疼痛、慢性疼痛、筋振戦、筋痙攣、発作、ひきつけもしくはてんかんの治療に有用である、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、ＧＡＢＡ取り込み阻害剤である、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、チアガビンまたはニペコチン酸である、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、チアガビンである、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
ポリ（オキサゾリン）ポリマーが、３００Ｄａから２００，０００Ｄａの範囲の分子量を有する、請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
ポリ（オキサゾリン）ポリマーが、式

を有し、式中、
Ｒが開始基であり、
Ｌが、対象において切断可能な切断可能部分を含有し、持続性の制御可能なドーパミン作動薬の送達を、数日から数週間にわたって提供する放出可能なリンカーであり、
Ａが薬剤であり、
ＰＯＺがポリ（オキサゾリン）ポリマーであり、
ｎが１から１０００であり、
ｂが１から５０であり、ただしｂは以下であり、ならびに
Ｔが末端基である、
請求項１に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｔが−Ｚ−Ｂ−Ｑであり、
式中、
Ｚが、Ｓ、ＯまたはＮであり、
Ｂが、任意の連結基であり、ならびに
Ｑが、末端求核試薬の末端部分である、
請求項１３に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｒが、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項１３に記載のポリマーコンジュゲート。
切断可能部分が、少なくとも１つのエステル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、カーバメート、ジスルフィド、アセタール、ヘミアセタール、ホスフェート、ホスホネートまたはアミド基を含有する、請求項１３に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｌが、構造

を有し、式中、
Ｒ_３が、トリアゾール部分とポリマー鎖とを連結するリンカーであり、
Ｒ_４が−Ｒ_６−Ｒ_７−Ｒ_８−であり、
Ｒ_６が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであり、
Ｒ_７が、切断可能部分の少なくとも一部を含有する基であり、
Ｒ_８が不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＣＲ_ｃもしくはＮＲ_ｃであり、ならびに
Ｒ_ｃがＨまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
請求項１３に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｒ_７が、−Ｒ_ａ−（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_６Ｈ_４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｓ−Ｓ−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１１）−Ｒ_ｂ−または−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それぞれ独立して、不在であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ_１１が、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項１７に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｒ_７が、−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_ｂ−であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_８がそれぞれ不在であり、Ｒ_７が−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_ｂ−または−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１１）−Ｒ_ｂ−であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ不在であり、Ｒ_８がＯであり、Ｒ_７が−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−または−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ不在であり、Ｒ_８がＮＨであり、またはＲ_７が−Ｒ_ａ−Ｓ−Ｓ−Ｒ_ｂ−であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ不在であり、Ｒ_８が不在である、請求項１７に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｒ_３が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３であり、Ｒ_４が−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏである、請求項１７に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｒ_３が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３であり、Ｒ_４が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_６Ｈ_４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｄ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｄが１から１０である、請求項１７に記載のポリマーコンジュゲート。
構造

を有し、式中、
Ｒが開始基であり、
Ｌが、対象において切断可能な切断可能部分を含有し、ドーパミン作動薬の持続性の制御可能な送達を、数日から数週間にわたって提供する放出可能なリンカーであり、
Ａが薬剤であり、
ＰＯＺがポリ（オキサゾリン）ポリマーであり、
ａが、ランダムコポリマーを示すラン（ｒａｎ）またはブロックコポリマーを示すブロックであり、
ｏが１から５０であり、
ｍが１から１０００であり、ならびに
Ｔが末端基である、
請求項１３に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｔが、−Ｚ−Ｂ−Ｑであり、
式中、
Ｚが、Ｓ、ＯまたはＮであり、
Ｂが、任意の連結基であり、ならびに
Ｑが、末端求核試薬の末端部分である、
請求項２２に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｒが、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項２２に記載のポリマーコンジュゲート。
放出可能なリンカーが、少なくとも１つのエステル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、カーバメート、ジスルフィド、アセタール、ヘミアセタール、ホスフェート、ホスホネートまたはアミド基を含有する、請求項２２に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｌが、構造

を有し、式中、
Ｒ_３が、トリアゾール部分とポリマー鎖とを連結するリンカーであり、
Ｒ_４が−Ｒ_６−Ｒ_７−Ｒ_８−であり、
Ｒ_６が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであり、
Ｒ_７が、切断可能部分の少なくとも一部を含有する基であり、
Ｒ_８が不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＣＲ_ｃもしくはＮＲ_ｃであり、ならびに
Ｒ_ｃがＨまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
請求項２２に記載のポリマーコンジュゲート。
ポリマーコンジュゲートであって、Ｒ_７が、−Ｒ_ａ−（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_６Ｈ_４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｓ−Ｓ−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１１）−Ｒ_ｂ−または−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それぞれ独立して、不在であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ_１１が、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５アルキルである、請求項２６に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｒ_７が、−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_ｂ−であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_８がそれぞれ不在であり、Ｒ_７が−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−、−Ｒ_ａ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_ｂ−または−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１１）−Ｒ_ｂ−であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ不在であり、Ｒ_８がＯであり、Ｒ_７が−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂ−または−Ｒ_ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ不在であり、Ｒ_８がＮＨであり、またはＲ_７が−Ｒ_ａ−Ｓ−Ｓ−Ｒ_ｂ−であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ不在であり、Ｒ_８が不在である、請求項２６に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｒ_３が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３であり、Ｒ_４が−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏである、請求項２６に記載のポリマーコンジュゲート。
Ｒ_３が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３であり、Ｒ_４が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_６Ｈ_４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｄ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｄが１から１０である、請求項２６に記載のポリマーコンジュゲート。
ポリマーコンジュゲートが、構造

を有する、請求項２３に記載のポリマーコンジュゲート。
ポリマーコンジュゲートが、構造

を有し、式中、
ｐが１から１８である、
請求項２６に記載のポリマーコンジュゲート。
請求項２３に記載のポリマーコンジュゲートであって、ポリマーコンジュゲートが、構造

を有する、ポリマーコンジュゲート。
請求項２６に記載のポリマーコンジュゲートであって、ポリマーコンジュゲートが、構造

を有し、式中、
ｐが１から１８である、
ポリマーコンジュゲート。
水溶性ポリマーと薬剤とを含み、前記薬剤が、放出可能なリンカーによりポリマーに連結され、前記放出可能なリンカーが対象において切断可能であり、前記薬剤の持続性の制御可能な送達を、数日から数週間にわたって提供する、ポリマーコンジュゲート。
薬剤が、診断薬または治療薬である、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、ドーパミン不足の治療に有用である、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、ドーパミン作動薬、アデノシンＡ_２Ａ拮抗薬、抗コリン薬、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、ロチゴチン、プラミペキソール、キナゴリド、フェノルドパム、アポモルヒネ、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、ブロモクリプチン、トリヘキシフェニジル、セレギリン、トルカポンまたはイストラデフィリンである、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、（−）ロチゴチンまたはロピニロールである、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、ヒヨスチアミン、セレギリン、ラサギリン、トルカポン、エンタカポン、カフェイン、テオフィリン、イストラデフィリンまたはプレラデナントである、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、過剰なＧＡＢＡ再取り込みもしくはＧＡＢＡ再取り込みにより特徴付けられる障害または不安障害、社会不安障害、パニック障害、神経障害性疼痛、慢性疼痛、筋振戦、筋痙攣、発作、ひきつけもしくはてんかんの治療に有用である、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、ＧＡＢＡ取り込み阻害剤である、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、チアガビンまたはニペコチン酸である、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
薬剤が、チアガビンである、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
水溶性ポリマーが、ポリ（オキサゾリン）、ポリ（５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン）、ポリ（エチレングリコール）、デキストラン、酸化により変性させたデキストラン、ポリ（グリセロール）、ポリ（グルタメート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（グリコサミノグリカン）、ポリ（シアル酸）、ポリ（アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）および前述のもののコポリマーである、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
水溶性ポリマーが、ポリ（オキサゾリン）、ポリ（エチレングリコール）、デキストランまたは酸化により変性させたデキストランである、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
水溶性ポリマーが、ポリ（オキサゾリン）である、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
ポリ（オキサゾリン）が、ペンダント基を含有し、薬剤が、前記ペンダント基によってポリ（オキサゾリン）に連結される、請求項４７に記載のポリマーコンジュゲート。
ポリ（オキサゾリン）が、２から５０個のペンダント基を含有し、薬剤が、前記ペンダント基の少なくとも一部によってポリ（オキサゾリン）に連結される、請求項４８に記載のポリマーコンジュゲート。
水溶性ポリマーが、ポリ（エチレングリコール）である、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
ポリ（エチレングリコール）が、線形、マルチアーム、分枝型、フォーク状、ペンダントまたは樹枝状である、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
水溶性ポリマーが、デキストランまたは酸化により変性させたデキストランである、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
水溶性ポリマーが、３００Ｄａから２００，０００Ｄａの範囲の分子量を有する、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
切断可能部分が、少なくとも１つのエステル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、カーバメート、ジスルフィド、アセタール、ヘミアセタール、ホスフェート、ホスホネートまたはアミド基を含有する、請求項３４に記載のポリマーコンジュゲート。
末梢神経系もしくは中枢神経系におけるドーパミン不足に関連する疾患または病態を治療するための組成物であって、前記組成物がポリマーコンジュゲートを含み、前記コンジュゲートが水溶性ポリマーと、ドーパミン不足の治療に有用な薬剤とを含み、前記薬剤が、放出可能なリンカーによりポリマーに連結され、前記放出可能なリンカーが対象において切断可能であり、薬剤の持続性の制御可能な送達を、数日から数週間にわたって提供する、組成物。
疾患または病態が、パーキンソン病である、請求項５５に記載の組成物。
疾患または病態が、レストレスレッグ症候群である、請求項５５に記載の組成物。
薬剤が、ドーパミン作動薬、アデノシンＡ_２Ａ拮抗薬、抗コリン薬、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である、請求項５５に記載の組成物。
薬剤が、ロチゴチン、プラミペキソール、キナゴリド、フェノルドパム、アポモルヒネ、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、ブロモクリプチン、トリヘキシフェニジル、セレギリン、トルカポンまたはイストラデフィリンである、請求項５５に記載の組成物。
薬剤が、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、ヒヨスチアミン、セレギリン、ラサギリン、トルカポン、エンタカポン、カフェイン、テオフィリン、イストラデフィリンまたはプレラデナントである、請求項５５に記載の組成物。
水溶性ポリマーが、ポリ（オキサゾリン）、ポリ（５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン）、デキストラン、酸化により変性させたデキストラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリグルタミン酸、ポリ乳酸−ポリグルタミン酸混合物、ポリシアル酸、ポリカプロラクトン、ポリビニルピロリドン、ポリ（シアル酸）、ポリグリコサミノグリカン、ポリグリセロール、ポリ（アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）およびホスホリルコリンの合成型とのメタクリレートをベースとするコポリマーならびに前述のもののコポリマーである、請求項５５に記載の組成物。
水溶性ポリマーが、ポリ（オキサゾリン）、ポリ（エチレングリコール）、デキストランまたは酸化により変性させたデキストランである、請求項５５に記載の組成物。
ポリマーコンジュゲートが、皮下投与により投与される、請求項５５に記載の組成物。
薬剤の放出が、連結基の性質、ポリマーの性質、薬剤の性質、ポリマーのサイズ、送達方法または前述のものの組み合わせにより制御される、請求項５５に記載の組成物。
ポリマーコンジュゲートが、請求項１３、２２、３１および３２のいずれか一項に記載のコンジュゲートである、請求項５５に記載の組成物。
過剰なＧＡＢＡ再取り込みもしくはＧＡＢＡ再取り込みにより特徴付けられる疾患または病態を治療するための組成物であって、前記組成物がポリマーコンジュゲートを含み、前記コンジュゲートが水溶性ポリマーと、ＧＡＢＡ再取り込みの阻害に有用な薬剤とを含み、前記薬剤が、放出可能なリンカーによりポリマーに連結され、前記放出可能なリンカーが対象において切断可能であり、薬剤の持続性の制御可能な送達を、数日から数週間にわたって提供する、組成物。
疾患または病態が、不安障害、社会不安障害、パニック障害、神経障害性疼痛、慢性疼痛、筋振戦、筋痙攣、発作、ひきつけまたはてんかんである、請求項６６に記載の組成物。
薬剤が、チアガビンまたはニペコチン酸である、請求項６６に記載の組成物。
水溶性ポリマーが、ポリ（オキサゾリン）、ポリ（５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン）、デキストラン、酸化により変性させたデキストラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリグルタミン酸、ポリ乳酸−ポリグルタミン酸混合物、ポリシアル酸、ポリカプロラクトン、ポリビニルピロリドン、ポリ（シアル酸）、ポリグリコサミノグリカン、ポリグリセロール、ポリ（アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）およびホスホリルコリンの合成型とのメタクリレートをベースとするコポリマーならびに前述のもののコポリマーである、請求項６６に記載の組成物。
ポリマーコンジュゲートのポリマーが、ポリ（オキサゾリン）、ポリ（エチレングリコール）、デキストランまたは酸化デキストランである、請求項６６に記載の組成物。
ポリマーコンジュゲートが、皮下投与により投与される、請求項６６に記載の組成物。
薬剤の放出が、連結基の性質、ポリマーの性質、薬剤の性質、ポリマーのサイズ、送達方法または前述の組み合わせにより制御される、請求項６６に記載の組成物。
ポリマーコンジュゲートが、請求項１３、２２、３３および３４のいずれか一項に記載のコンジュゲートである、請求項６６に記載の組成物。