CN102149749B - 具有惰性端基的聚噁唑啉、由被保护的引发基团制备的聚噁唑啉以及相关化合物 - Google Patents
具有惰性端基的聚噁唑啉、由被保护的引发基团制备的聚噁唑啉以及相关化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供通过用惰性化学基团终止聚噁唑啉聚合而制备的新型官能性聚噁唑啉衍生物。此外，本发明展示了具有被保护官能团的新型亲电引发剂的合成，所述亲电引发剂能够引发噁唑啉聚合并能经受住聚合条件。这些引发剂用来合成上述惰性末端的聚噁唑啉衍生物以及具有活性端基的其它聚噁唑啉。此外，本发明提供聚噁唑啉-脂质轭合物和使用这种聚噁唑啉-脂质轭合物制备的脂质体组合物。本发明还公开了使用前述物质制备其与靶分子的轭合物的方法。
Description
本发明要求2008年7月10日提交的美国临时申请No.61/079,799的优先权。
技术领域
一般来说，本发明涉及某些聚噁唑啉衍生物、这种聚噁唑啉衍生物的合成方法、适用于制备这种聚噁唑啉衍生物的中间化合物以及聚噁唑啉衍生物与靶分子(如治疗、诊断和/或靶向试剂)的轭合物。具体而言，本发明涉及以惰性化学基团封端的聚噁唑啉衍生物。
背景技术
已经证明，聚合物修饰的治疗剂在现代医药科学中具有重要的用途。由于聚合物修饰的治疗剂的成功，有意义的是扩展适用于这一应用领域的聚合物的范围，特别是提供具有现有技术的聚合物不具备的性质的聚合物。需要功能性、水溶性、无毒性的聚合物，其可用于制备所需的与靶分子的轭合物(conjugate)。为了制备这些治疗性轭合物，经常需要合成高分子量和高纯度的水溶性聚合物。本发明提供以惰性基团封端的同官能团聚噁唑啉化合物，其能够与一系列靶分子(例如但不限于治疗、诊断和/或靶向部分)偶合。此外，本发明提供一些新型聚噁唑啉，它们可以是或者不是同官能团的，并且是首次由本文公开的聚噁唑啉引发剂制备的。
发明详述
定义
如本文所用，术语“POZ”、“POZ化合物”或“POZ聚合物”是指含具有-[N(COR2)CH2CH2]n-结构的重复单元的2-取代-2-噁唑啉的聚合物，其中对于每个重复单元，R2独立地选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基，n是3-1000；在一个实施例中，未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基包含1-10个碳原子，在更具体的实施例中，R2是甲基、乙基、异丙基或正丙基。
如本文所用，术语“PMOZ”是指含具有-[N(COCH3)CH2CH2]n-结构的重复单元的POZ。
如本文所用，术语“PEOZ”是指含具有-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-结构的重复单元的POZ。
如本文所用，术语“PiPrOZ”是指含具有-[N(COCH(CH3)2)CH2CH2]n-结构的重复单元的POZ。
如本文所用，术语“PnPrOZ”是指含具有-[N(CO(CH2CH2CH3))CH2CH2]n-结构的重复单元的POZ。
如本文所用，术语M-POZ、M-PMOZ、M-PEOZ、M-PiPrOZ以及M-PnPrOZ是指其中引发端上的氮与甲基结合的上述聚合物。
如本文所用，术语“POZ衍生物”或“聚噁唑啉衍生物”是指包含POZ聚合物的结构，所述POZ聚合物在其引发剂端、末端或侧位的至少一者上具有活性官能团，该活性官能团能与靶分子上的化学基团直接或间接地形成键合。
如本文所用，术语“靶分子”是指具有治疗或诊断用途或靶向功能的任何分子，其中靶分子能够与在本发明中的POZ聚合物或POZ衍生物上的活性官能团形成键合，所述靶分子包括但不限于：治疗剂(例如但不限于药物)、诊断剂、靶向剂、有机小分子、寡核苷酸、多肽、抗体、抗体片段、蛋白质、碳水化合物(如肝素或透明质酸)或脂质(如磷脂)。
如本文所用，术语“活性官能团”是指容易与亲电或亲核基团发生反应或者容易通过环加成反应而发生反应的基团，这与需要强催化剂、高温或不切实际的反应条件才能发生反应的基团相反。
如本文所用，术语“惰性基团”、“惰性部分”或“惰性化学基团”意指不容易与靶分子或POZ衍生物上的化学基团直接或间接地形成键合的基团。
如本文所用，当用于本文所述的POZ衍生物或其组分时，术语“连接”、“连接的”、“键合”或“连接剂”是指这样的基团或键，其通常由于化学反应而形成，并且通常是共价键。
如本文所用，针对羟基、胺基、巯基及其它活性基团的术语“被保护”是指这些官能团的被保护形式，其中用本领域技术人员已知的保护基团保护这些官能团，以使其免于发生不希望的反应，上述保护基团例如为在“Protective Groups in Organic Synthesis(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，3rd Edition，1999)”中给出的那些，它们可以用该文中给出的过程进行添加或去除。被保护的羟基的例子包括但不限于：甲硅烷基醚，如通过使羟基与诸如(但不限于)叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷等试剂反应所得到的那些；取代的甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯，例如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保护的胺基的例子包括但不限于：酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺，如邻苯二甲酰亚胺和二硫代琥珀酰亚胺；等等。被保护的巯基的例子包括但不限于：硫醚，如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，如半硫代、二硫代和氨基硫代缩醛；等等。
如本文所用，术语“烷基”(不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用)包括具有一到二十个碳原子的直链烃基。因此该用语包括直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、奎基、十一烷基、十二烷基等。该用语也包括直链烷基的支链异构体，其包括但不限于通过例子给出的以下基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，等等。该用语还包括环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及用上文定义的直链和支链烷基取代的这种环。该用语还包括多环烷基，例如但不限于胆甾醇基、金刚烷基、降冰片基和双环[2.2.2]辛基，以及用上文定义的直链和支链烷基取代的这种环。
如本文中所用，术语“烯基”(不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用)包括在任意两个相邻碳原子之间具有至少一个双键的烷基。
如本文中所用，术语“炔基”(不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用)包括在任意两个相邻碳原子之间具有至少一个三键的烷基。
如本文中所用，术语“未取代的烷基”、“未取代的烯基”和“未取代的炔基”是指不含杂原子的烷基、烯基和炔基。
术语“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”是指上述定义的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个与碳或氢相连的键被与非氢或非碳原子相连的键替代，所述非氢或非碳原子例如是(但不限于)：诸如烷氧基和芳氧基等基团中的氧原子；诸如烷基和芳基硫化物基团、砜基、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。
如本文所用，术语“未取代的芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳烃基团，例如但不限于不含杂原子的苯基、萘基、蒽基、联苯基和二苯基。虽然用语“未取代的芳基”包括含稠环的基团(如萘)，但它不包括具有与环原子之一键合的其它基团(如烷基或卤素基团)的芳基，因为诸如甲苯基等芳基在本文中被视为是取代的芳基，如下所述。然而未取代的芳基可与母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子键合。
如本文所用，术语“取代的芳基”相对于未取代的芳基具有的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基具有的含义相同。然而，取代的芳基还包括其中一个芳碳与非碳或非氢原子(例如但不限于上文针对取代的烷基所述的那些原子)之一键合的芳基，并且还包括其中芳基的一个或多个芳碳与本文定义的取代和/或未取代的烷基或烯基键合的芳基。这包括其中芳基的二个碳原子与烷基或烯基的二个原子键合以限定出稠环体系(例如，二氢萘基或四氢萘基)的键合排列。因此，用语“取代的芳基”包括但不限于甲苯基和羟苯基等。
如本文所用，术语“未取代的芳烷基”是指其中未取代或取代的烷基或烯基的氢或碳键被与上文定义的取代或未取代的芳基相连的键替代的未取代的烷基或烯基。例如，甲基(CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被与苯基相连的键替代(比如如果甲基的碳与苯的碳键合)，那么该化合物是未取代的芳烷基(即，苄基)。
如本文所用，术语“取代的芳烷基”相对于未取代的芳烷基具有的含义与取代的芳基相对于未取代的芳基具有的含义相同。然而取代的芳烷基还包括其中基团的烷基部分的碳或氢键被与非碳或非氢原子相连的键替代的基团。
如本文所用，术语“未取代的杂环基”指芳环及非芳环化合物，包括单环、双环及多环化合物，例如但不限于含3个或更多环原子的奎宁环基，其中的一个或多个环原子是杂原子，如(但不限于)N、O和S。尽管用语“未取代的杂环基”包括稠杂环(如苯并咪唑基)，但它不包括具有与环原子之一键合的其它基团(如烷基或卤素基团)的杂环基，因为诸如2-甲基苯并咪唑基的化合物为如下定义的“取代的杂环”基团。杂环基的例子包括但不限于：含1至4个氮原子的不饱和3至8元环，例如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基；含1至4个氮原子的饱和3至8元环，例如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含1至4个氮原子的稠合不饱和杂环基团，例如但不限于吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元环，例如但不限于噁唑基、异噁唑基、噁二唑基；含1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元环，例如但不限于吗啉基；含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠杂环基团，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(例如2H-1，4-苯并噁嗪基等)；含1至3个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元环，例如但不限于噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)；含1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元环，例如但不限于噻唑烷基(thiazolodinyl)；含1至2个硫原子的饱和及不饱和3至8元环，例如但不限于噻吩基、二氢联二噻吩基、二氢二亚硫酰基、四氢噻吩、四氢噻喃；含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠杂环，例如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如，2H-1，4-苯并噻嗪基等)、二氢苯并噻嗪基(例如2H-3，4-二氢苯并噻嗪基等)，含氧原子的不饱和3至8元环，例如但不限于呋喃基；含1至2个氧原子的不饱和稠杂环，如苯并二氧代基(例如1，3-苯并二氧代基等)；含氧原子和1至2个硫原子的不饱和3至8元环，例如但不限于二氢氧硫杂环己二烯基；含1至2个氧原子和1至2个硫原子的饱和3至8元环，如1，4-氧硫杂环己烷；含1至2个硫原子的不饱和稠环，如苯并噻吩基、苯并联二噻吩基；以及含氧原子和1至2个氧原子的不饱和稠杂环，如苯并杂环己二烯基。杂环基团还包括上述中一个或多个环S原子与一个或二个氧原子形成双键的那些(亚砜和砜)。例如，杂环基团包括四氢噻吩、氧化四氢噻吩和1，1-二氧化四氢噻吩。优选的杂环基团含5或6个环原子。更优选的杂环基团包括吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、硫代吗啉、其中硫代吗啉的S硫原子与一个或多个O原子键合的硫代吗啉、吡咯、高哌嗪、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁唑、奎宁环、噻唑、异噁唑、呋喃和四氢呋喃。
如本文所用，术语“取代的杂环”相对于未取代的杂环基团具有的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基具有的含义相同。然而，取代的杂环基还包括其中一个碳与非碳或碳原子(例如但不限于上文针对取代的烷基和取代的芳基所述的那些原子)之一键合的杂环基，并且还包括其中杂环基的一个或多个碳与本文所定义的取代和/或未取代的烷基、烯基或芳基键合的杂环基。这包括其中杂环基的二个碳原子与烷基、烯基或炔基的二个原子键合以限定出稠环体系的键合排列。其例子包括但不限于2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、1-甲基哌嗪基和2-氯吡啶基等。
如本文所用，术语“未取代的杂环烷基”指如上定义的未取代的烷基或烯基，其中未取代的烷基或烯基的氢或碳键被与如上定义的取代或未取代的杂环基相连的键替代。例如甲基(CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被与杂环基相连的键所替代(比如如果甲基的碳与吡啶的碳2(与吡啶的N键合的碳之一)或吡啶的碳3或4键合)，那么该化合物是未取代的杂环烷基。
如本文所用，术语“取代的杂环烷基”相对于未取代的杂环烷基具有的含义与取代的芳基相对于未取代的芳基具有的含义相同。然而，取代的杂环烷基还包括其中非氢原子与杂环烷基的杂环基中的杂原子(例如但不限于哌啶烷基的哌啶环中的氮原子)键合的基团。
一般描述
聚噁唑啉(POZ)是由2-取代-2-噁唑啉单体制备的聚合物。这些聚合物是水溶性的并且已经被报道在哺乳动物模型体系中是无毒的。通常通过适当化学计量的2-烷基-2-噁唑啉与亲电引发剂反应，然后以亲核试剂(如氢氧化物或胺)封端而制备POZ，其中亲电引发剂例如为三氟甲磺酸(CF3-SO3-H)、对甲苯磺酸甲酯(或“甲苯磺酸酯”，CH3-OSO2-C6H4-CH3)或三氟甲磺酸甲酯(CH3-OSO2-CF3)。方便的是以简写的方式描述所制备的聚合物，指定最左边的基团为引发基团，指定最右边的基团为封端基团，中间为2-烷基-2-噁唑啉部分。因此除非另外指定，否则当本说明书中使用这种简写描述时，其意指名称的左侧表示“引发剂端”，名称的右侧表示“末端”。例如，当2-取代-2-噁唑啉是2-甲基-2-噁唑啉时，甲苯磺酸甲酯用作引发剂，氢氧化物用作封端剂，生成如下的聚合物：
CH3-[N(COCH3)CH2CH2]n-OH
方便的是将上述聚合物以简写符号的形式描述为M-PMOZ-OH，其中甲基引发剂由最左边的M(在引发剂端)表示，PMOZ表示聚甲基噁唑啉，其中重复单元的甲基由PMOZ的M表示，端羟基由-OH(在末端)表示。聚合度n的范围从大约3至约1000。
另一常用的单体是2-乙基-2-噁唑啉，其以三氟甲磺酸甲酯引发，以氢氧化物封端，得到如下的POZ聚合物：
CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-OH M-PEOZ-OH
方便的是将上述聚合物以简写符号的形式描述为M-PEOZ-OH，其中甲基引发剂由最左边的M(在引发剂端)表示，PEOZ表示聚乙基噁唑啉，重复单元的乙基由PEOZ的E表示，端羟基由-OH(在末端)表示。其它常用的单体有2-正丙基-2-噁唑啉和2-异丙基-2-噁唑啉。
可以使用更复杂的亲电试剂和亲核试剂。例如，用苄基溴引发2-乙基-2-噁唑啉聚合，并用过量的乙二胺封端，产生如下的聚合物：
C6H5-CH2-[N(COCH2CH3)CH2CH2In-NH-CH2CH2-NH2
另外，不同的单体可用于同一聚合物以产生各种无规共聚物和嵌段共聚物。
该聚合过程被称为活性阳离子聚合，因为用亲电试剂引发产生噁唑啉鎓阳离子，然后该噁唑啉鎓阳离子在链式反应中与另外的单体单元反应，从而得到噁唑啉鎓阳离子在链末端的生长的“活性”阳离子。
虽然实际上环形式确实是最重要的，但可假定活性阳离子可以按以下的非环形式表示，由此可以预测封端的产物，并且所需产物是通过对环5位的亲核攻击得到的：
CH3-[N(COCH3)CH2CH2]n-N(COCH3)CH2CH2 +
在本发明中，这种阳离子将表示为M-PMOZ+。如上所述，这种POZ阳离子可通过与诸如氢氧化物或胺等亲核试剂反应而被“封端”。有意思的是，用弱亲核试剂水封端不会给出在环5位攻击的所需产物(“热力学”产物)，而给出的是在2位上的攻击的产物(“动力学”产物)。这种动力学产物不稳定，可重排得到酯产物，或者经历逆转而成为阳离子(O.Nuyken，G.Maier，A.Gross，Macromol.Chem.Phys.197，83-85(1996))。酯的水解产生仲胺杂质。另一常见的杂质由链转移造成，其中一条链被封端，并且由质子引发新链(讨论在专利合作条约申请No.PCT/US200802626中)。作为链转移的结果，迄今以官能性引发剂制备的聚噁唑啉含有相当量的没有官能性引发剂的产物。Greg：留此以供参考。
可进一步修饰羟基封端的聚合物以得到活性衍生物。例如，Zalipsky使端-OH与戊二酸酐反应得到以戊二酸酯基团封端的POZ(M.C.Woodle，C.M.Engbers和S.Zalipsky，Bioconjugate Chem.，1994，5，493-496)。
M-PMOZ-O2C-CH2CH2CH2-CO2H
将上述聚合物活化为琥珀酰亚胺酯，与磷脂偶合并用于制备POZ-修饰的脂质体。发现这些脂质体与PEG修饰的脂质体性质相似。
胺封端的聚合物也可提供适用于进一步衍生化的活性基团。例如，用环二胺哌嗪封端给出以-NC4H8NH活性基团封端的POZ。
也可以用络合亲核试剂封端活性POZ阳离子以得到酯基，该酯基可被去保护而给出羧酸(描述于专利合作条约申请No.PCT/US08/02626，在此以引用的方式并入本文作为教导)：
M-PMOZ++Na+-S-CH2CH2-CO2CH3→M-PMOZ-S-CH2CH2-CO2CH3
也可以用官能性亲电试剂引发噁唑啉聚合。例如，亲电引发剂3-溴丙酸乙酯已用于引发2-乙基-2-噁唑啉聚合。用氢氧化物封端给出如下双官能聚合物：
HO2C-CH2CH2-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-OH
一种可供选择的官能性引发剂是通过使用官能性的噁唑啉鎓阳离子而提供的。例如Gaertner使一摩尔的三氟甲磺酸甲酯与一摩尔的各种2-取代-2-噁唑啉反应，得到相应的噁唑啉鎓阳离子，并用该亲电试剂引发聚合，并且得到在引发剂位置具有官能团的聚噁唑啉(F.C.Gaertner，R.Luxenhofer，B.Blechert，R.Jordan和M.Essler，J.Controlled Release，2007，119，291-300)。如上所述，链转移导致形成相当量的以质子而不是官能性引发剂引发的聚合物。
值得注意的是，在引发剂端和末端具有相同官能团的POZ在化学上是不同的；引发剂端的基团连接于氮，而末端的基团连接于碳。例如，下列两种聚合物都是PMOZ的丙酸衍生物，但不同的是，引发剂端的丙酸连接于氮，末端的丙酸连接于碳(为清楚起见，示出开头或结尾的单体单元)：
HOOCCH2CH2-N(COCH3)CH2CH2-PMOZ-OH
M-PMOZ-N(COCH3)CH2CH2-O-CH2CH2COOH
除用官能性亲电试剂或亲核试剂引发或封端外，制备具有活性官能团的聚噁唑啉的第三种途径是使诸如2-乙基-2-噁唑啉等单体与在2位置具有活性官能团的噁唑啉单体共聚。例如，Jordan及其同事已经制备了具有炔和在2位置被保护的醛、羧酸和胺的噁唑啉(F.C.Gaertner，R.Luxenhofer，B.Blechert，R.Jordan和M.Essler，J.Controlled Release，2007，119，291-300)。这些官能性单体与2-乙基-2-噁唑啉的共聚给出具有多个侧链或活性官能“侧”基的无规共聚物。例如，用三氟甲磺酸甲酯引发2-乙基-2-噁唑啉与2-戊炔-2-噁唑啉的共聚，然后以哌嗪(NHC4H8NH)封端，给出如下无规共聚物：
CH3-{[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-[N(COCH2CH2CH2-CCH)CH2CH2]m}无规-NC4H8NH
上标“无规”表示聚合物是无规共聚物。也可以制备嵌段共聚物。n值通常为大约20-30，而m通常为大约2-5。在以上的情况中，乙炔基是活性基团，且能够参与各种环加成及其它反应。
这些不同的官能性聚噁唑啉已经与肽、蛋白质和脂质体偶合，以用于一系列生物医学应用。
合成POZ聚合物和POZ衍生物的一般方法可见于专利合作条约申请No.PCT/US08/02626(具体在第14-21页)，该申请在此以引用的方式并入本文。
发明概述
本发明提供通过以惰性化学基团封端聚噁唑啉活性阳离子而制备的新型官能性聚噁唑啉衍生物。先前没有用过这种制备聚噁唑啉的途径。在一个实施例中，惰性化学基团是用来终止聚合反应的亲核基团。示例性的惰性化学基团包括取代或未取代的烷基或芳基硫醇盐部分。这些烷基或芳基硫醇盐部分可用作封端亲核试剂以终止聚合反应并得到具有惰性烷基-硫醚封端基团或芳基-硫醚封端基团的聚噁唑啉衍生物。与此形成对比的是，所有迄今描述的POZ衍生物均具有化学反应性的官能性封端基团，通常为羟基(来自氢氧化物封端)、酯(来自羧基封端)或胺(来自胺封端)。在末端位置具有惰性化学基团的这种聚噁唑啉衍生物可以在引发剂位置或侧位含一个或多个活性官能团。
此外，本发明展示了具有被保护官能团的新型亲电引发剂的合成，所述亲电引发剂能引发噁唑啉聚合并能经受住聚合条件合成。这些引发剂用于合成上述惰性末端的聚噁唑啉衍生物以及具有活性端基的其它聚噁唑啉。
此外，本发明提供新型的官能性聚噁唑啉衍生物，其是通过用具有被保护官能团的新型亲电引发剂引发噁唑啉聚合制备的。所制得的聚噁唑啉衍生物在末端位置可具有惰性化学基团或活性官能团。此外，这种聚噁唑啉衍生物在引发剂位置和/或侧位可含有一个或多个活性官能团。
此外，本发明提供新型的聚噁唑啉-脂质轭合物和含有该聚噁唑啉-脂质轭合物的脂质体组合物。在一个实施例中，聚噁唑啉-脂质轭合物的聚噁唑啉部分在侧位包含活性官能团。聚噁唑啉部分也可包含另外的活性官能团。
在本发明中，每当提到聚噁唑啉衍生物或聚噁唑啉聚合物时，该聚噁唑啉聚合物可以是具有低多分散度(PD)值和高纯度特征的聚噁唑啉聚合物；这种聚合物在制药用途中是有用的。在具体的实施例中，本发明的方法提供在高MW值下具有低PD值的聚噁唑啉衍生物。在这种实施例中，至少一个聚噁唑啉聚合物链的多分散度值小于或等于1.2、小于或等于1.1或者小于或等于1.05。合成具有低PD值的聚噁唑啉聚合物及其衍生物的方法讨论于专利合作条约申请No.PCT/US2008/002626和No.PCT/US2008/078159中，这两个申请在此以引用的方式并入作为这种教导。
在末端位置具有惰性化学基团的聚噁唑啉衍生物
在一个实施例中，本发明提供在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物。在一个实施例中，在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物是单官能聚噁唑啉衍生物。在这种实施例中，第一活性官能团可存在于引发剂位置或一个或多个侧位。在一个替代的实施例中，在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物含有相同官能团在侧位的多个复制体以及在引发剂位置的惰性部分。在另一替代的实施例中，在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物含有在引发剂位置的活性官能团和在侧位的惰性部分。在又一替代的实施例中，在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物含有相同官能团在侧位的多个复制体以及在引发剂位置的相同活性官能团。
在末端位置具有惰性部分的聚噁唑啉衍生物的制备方式可以是，用亲电试剂引发噁唑啉聚合以产生噁唑啉鎓离子，后者引发如上所述的活性阳离子聚合，所述亲电试剂例如为(但不限于)含有三氟甲磺酸(H-SO3-CF3)或含三氟甲磺酸酯-(-OSO2-CF3)或甲苯磺酸酯-(-OSO2-C6H4-CH3)的部分。亲电试剂可含有如上所述的活性官能团。在替代方法中，可通过混合等摩尔量的亲电引发剂与噁唑啉单体而引发噁唑啉聚合，所述亲电引发剂例如为(但不限于)三氟甲磺酸(CF3-SO3-H)、三氟甲磺酸烷基酯(R-OSO2-CF3)或甲苯磺酸烷基酯(R-OSO2-C6H4-CH3)，所述噁唑啉单体例如为2-取代-2-噁唑啉单体。当2-取代基含官能团或被保护的官能团时，反应的结果是在侧位具有活性官能团的噁唑啉鎓阳离子。然后该噁唑啉鎓阳离子可用于引发噁唑啉聚合。这种引发方法给出活性官能团连接于引发剂位置的聚噁唑啉。如果亲电引发基团含活性官能团，该活性官能团可以被保护(例如但不限于，将羧酸保护为酯)。
活性官能团也可存在于聚噁唑啉聚合物链的侧位。侧链上的活性官能团也可以被保护。专利合作条约申请No.PCT/US2009/030762提供了在无规共聚物和嵌段共聚物的侧位上的活性官能团的例子，该申请在此以引用的方式并入作为教导。
这种使用在末端位置具有惰性基团的聚噁唑啉衍生物比现有技术具有若干优点。如上所述，具有惰性端基的聚噁唑啉衍生物可以制备成单官能POZ衍生物或多官能POZ衍生物。此外，当POZ衍生物是在引发剂位置具有活性官能团的单官能POZ衍生物时，可以仅使用化学计量的含活性官能团的亲电引发剂进行合成。使用含活性官能团的亲核封端基团合成单官能POZ衍生物的替代方法需要显著过量的封端剂(通常过量2至3倍)。过量试剂的使用是昂贵的(特别是对于复杂的封端基团)，并且使纯化复杂，这可导致产量降低、杂质百分比提高和成本增加。本发明另外的优点是，除非有链转移，否则一旦完成聚合，活性官能团的结合是自动定量的。对有些亲核试剂来说，使用含活性官能团的亲核封端基团进行官能化不成功，并且可能产生副产物(O.Nuyken，G.Maier，A.Gross，Macromol.Chem.Phys.197，83-85(1996))。用本文所述的惰性亲核基团(例如但不限于烷基硫醇、盐和芳基硫醇盐)封端是高效的反应，并且不容易产生不需要的副产物。单官能POZ衍生物适用于与复杂的多官能靶分子(如蛋白质)偶合。通过使用单官能衍生物可避免交联和聚集。多官能POZ衍生物也是有用的(见专利合作条约申请No.PCT/US2009/030762，其在此以引用的方式并入本文作为教导)。
合成在引发位置具有官能团的单官能POZ衍生物的主要优点是可容易地除去链转移杂质。例如，申请人用三氟甲磺酸甲酯引发聚合，接着用巯基丙酸乙酯封端(接着进行水解)，由此制得CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2CH2-CO2H。这种产物会被链转移产物污染，其中引发甲基被氢原子代替。这种链转移产物不能被除去。另一方面，如本发明所描述，如果引发基团中存在酸基团，则链转移产物可被除去。例如，在用酸引发和用苄硫醇盐封端的情况中，所需产物是下面示出的酸，链转移产物是在引发位置具有氢的聚合物。可用离子交换色谱法分离出不含链转移产物的所需产物。这种色谱法还可除去通过用水杂质封端形成的仲胺。我们已经发现这些杂质可构成相当比例的反应产物。
HO2C-(CH2)5-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-CH2-C6H5 所需产物
H-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-CH2-C6H5 链转移产物
如下所示，由于链转移导致引发剂位置的官能团损失，这种去除链转移产物的方法也适用于制备多官能材料。
如上所述，一般使用亲电试剂进行噁唑啉聚合的引发，亲电试剂例如为(但不限于)含三氟甲磺酸酯-(-OSO2-CF3-)或甲苯磺酸酯-(-OSO2-C6H4-CH3)的部分。也可以使用其它亲电试剂，但是一般必须避免卤化物，因为它们不提供所需的活性阳离子聚合机制(专利合作条约申请No.PCT/US2008/002626，其在此以引用的方式并入本文作为这种教导)。由于许多基团可与亲电引发剂反应，所以在某些实施例中，亲电引发剂被保护。例如，当三氟甲磺酸酯是亲电引发剂时，三氟甲磺酸酯可以提供为被保护的三氟甲磺酸酯。在这个被保护的形式中，亲电引发剂能够引发聚合，并且亲电引发剂上的任何反应性基团都保持在非反应性的形式。
下面的方案1提供了在末端位置具有惰性化学基团的聚噁唑啉衍生物及其合成方法的一个实施例的一般表示。
I+n2-R2-2-Ox→I-[N(COR2)CH2CH2]n +
I-[N(COR2)CH2CH2]n ++Cat+-S-R*→I-[N(COR2)CH2CH2]n-S-R*
方案1
其中：
I表示引发基团(存在于引发剂位置的基团)；
2-R2-2-Ox表示2-取代2-噁唑啉单体；
n＝3至1000，
对每个重复单元，R2独立地选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基；在一个实施例中，未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基包括1-10个碳原子，在更具体的实施例中，R2是甲基、乙基、异丙基或正丙基；R2定义为占据侧位；
Cat+表示阳离子，包括但不限于金属阳离子，如(但不限于)Li+、Na+和K+；
S是硫原子；以及
R*选自与R2相同的组，但独立于R2。
在这一实施例中，I可以是活性官能团或惰性部分。此外，在R2处的基团可以是活性官能团或惰性部分。然而，最终的聚噁唑啉衍生物应该存在有一个活性官能团。活性官能团可以是能够与本文所述的靶分子上的结合配偶体形成键合的任何化学基团。在一个实施例中，活性官能团可以是炔、羟基胺、醛、酮、酯、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶二硫醚(orthopyridyl disulfide)。
在一个实施例中，I是含三氟甲磺酸酯-(-OSO2-CF3)或甲苯磺酸酯-(-OSO2-C6H4-CH3)的部分。应该注意的是，在最终的聚合物中可存在一个或多个活性官能团，其中所述活性官能团在引发剂位置(由上面I表示)或在一个或多个侧位(由上面R2表示)。
I基团也可以是如本文所讨论的被保护形式。在一个实施例中，被保护的I基团是如本文所述的被保护的三氟甲磺酸酯。在这一实施例中，下面的方案2提供了在末端位置具有惰性化学基团的聚噁唑啉衍生物及其合成方法。
p-I+n2-R2-2-Ox→p-I-[N(COR2)CH2CH2]n +
p-I-[N(COR2)CH2CH2]n ++Cat+-S-R*→p-I-POZ-S-R*
去保护
p-I-POZ-S-R*→I-POZ-S-R*
方案2
在这些反应中，除p表示保护基团外，取代基如上面的方案1所定义。
下面的方案3提供了在末端位置具有惰性化学基团的聚噁唑啉衍生物及其合成方法的其它实例。在这个实例中，引发基团I由被保护的亲电引发基团(在此例中为含三氟甲磺酸酯的部分)表示。
Q-X-R’-OTf+n2-R2-2-Ox→Q-X-R’-[N(COR2)CH2CH2]n ++OTf-
Q-X-R’-[N(COR2)CH2CH2]n ++R*-S-Cat+→Q-X-R’-[N(COR2)CH2CH2]n-S-R*
去保护
Q-X-R’-[N(COR2)CH2CH2]n-S-R*→X-R’-[N(COR2)CH2CH2]n-S-R*
方案3
在这些反应中，Q-X-R′-OTf表示亲电引发剂，在此例中为含有被保护的活性官能团的含三氟甲磺酸酯的引发部分，其中Q-X-表示被保护的活性官能团，X表示官能团，R′表示连接基团，且2-R2-2-Ox、n、R2、R*和Cat+如上面的方案1所定义。
官能团X可以是(但不限于)下列基团中的一种：炔、羟基胺、醛、酮、酯、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶二硫醚。
下面的方案4中示出的反应提供了方案3表示的反应式的具体实施例。在这个反应中，2-Et-2-Ox表示2-乙基-2-噁唑啉，酯-三氟甲磺酸酯CH3-O2C-(CH2)5-OTf是Q-X-R′-OTf(被保护的亲电引发部分)，甲酯基团CH3-O2C-是Q-X-(被保护的活性官能团)，HO2C-是X(去保护的官能团)，Na+是Cat+，R2是乙基，R*是-CH2-C6H5，R′是-(CH2)5-。
CH3O2C-(CH2)5-OTf+n2-Et-2-Ox→
CH3O2C-(CH2)5-[(NCOCH2CH3)CH2CH2]n ++OTf-
CH3O2C-(CH2)5-[(NCOCH2CH3)CH2CH2]n ++C6H5-CH2-S-Na+→
CH3O2C-(CH2)5-[(NCOCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2-C6H5
去保护(OH-/H2O)
CH3O2C-(CH2)5-[(NCOCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2-C6H5→
HO2C-(CH2)5-[(NCOCH2CH3)CH2CH2]n-S-CH2-C6H5
方案4
下面的方案5提供了在末端位置具有惰性化学基团的聚噁唑啉衍生物及其合成方法的其它实例。如本文所讨论，活性官能团可存在于噁唑啉聚合物链中的至少一个侧位上。在这个实例(方案5)中，I′是惰性基团，且亲核惰性基团用于终止噁唑啉聚合物的聚合，该噁唑啉聚合物在聚噁唑啉聚合物的至少一个侧位具有活性官能团。
I’+n2-R2-2-Ox+m2-(Q-Z-R’)-2-Ox→
I’-{[N(CO-R’-Z-Q)CH2CH2]m[N(COR2)CH2CH2]n}无规+
I’-{[N(CO-R’-Z-Q)CH2CH2]m[N(COR2)CH2CH2]n}无规++Cat+-S-R*→
I’-{[N(CO-R’-Z-Q)CH2CH2]m[N(COR2)CH2CH2]n}无规-S-R*
去保护
I’-{[N(CO-R’-Z-Q)CH2CH2]m[N(COR2)CH2CH2]n}无规-S-R*→
→I’-{N(CO-R’-Z)CH2CH2]m[N(COR2)CH2CH2]n}无规-S-R*
方案5
在这一系列反应中，I′是惰性基团，其选自方案1的R2中所描述的基团；在一个实施例中，I′是氢或烷基。2-(Q-Z-R′)-2-Ox表示在R2-位置具有被保护的活性官能团Q-Z-R′-的2-取代2-噁唑啉单体，其中Q是保护基团，Z是被保护的活性官能团，R′是连接基团。在一个实施例中，Z是在专利合作条约申请No.PCT/US08/02626中描述的活性官能团，该申请在此以引用的方式并入本文；作为另外的选择，Z可以是上面方案3描述的基团中的一种。m是1-1000的整数，n是0-1000的整数。2-R2-2-Ox、R2、Cat+和R*如上面的方案1所定义。此外，在某些实施例中，在R2位置含活性官能团的噁唑啉单体可以是所使用的唯一单体(其中n＝0)。
也可以根据上文合成在末端位置具有惰性化学基团的聚噁唑啉衍生物的嵌段共聚物，并且可以表示成如下面的方案6所示：
I′-{[N(CO-R′-Z)CH2CH2]m[N(COR2)CH2CH2]n}嵌段-S-R2
方案6
由方案7中示出的产物示例了方案5中示出的合成的具体实例。在这个实例中，I′是三氟甲磺酸甲酯，2-(Q-Z-R′)-2-Ox是下面示出的噁唑啉单体，其中Q-Z-是甲酯，R′是-CH2CH2-，2-R2-2-Ox中的R2基团是-CH2CH3，且Cat+-S-R*是C6H5-CH2-S-Na+。
CH3-{[N(CO-CH2CH2CO2CH3)CH2CH2]m[N(COCH2CH3)CH2CH2]n}无规-S-CH2C6H5
方案7
通过酯水解将Z基团去保护后，产生如下的POZ衍生物。
CH3-{[N(CO-CH2CH2CO2H)CH2CH2]m[N(COCH2CH3)CH2CH2]n}无规-S-CH2C6H5
如上文讨论和方案8所示，也可以合成嵌段共聚物形式的相同的POZ衍生物。
CH3-{[N(CO-CH2CH2CO2H)CH2CH2]m[N(COCH2CH3)CH2CH2]n}嵌段-S-CH2C6H5
方案8
在上面含不同聚噁唑啉基团的实施例(方案5-8)中，聚噁唑啉聚合物可以是均聚物；同样地，聚噁唑啉聚合物可以是含有由一个或多个第二聚噁唑啉单元隔开的一个或多个第一聚噁唑啉单元的无规共聚物或嵌段共聚物。例如，当n＝0时，聚噁唑啉聚合物可以是均聚物。此外，当n＞1时，聚噁唑啉聚合物可以是无规共聚物或嵌段共聚物。在这种实施例中，第一聚噁唑啉的单个单元或嵌段可以被第二聚噁唑啉的单个单元或嵌段隔开。
在一个实施例中，含R2的聚噁唑啉聚合物可以是均聚物或无规共聚物或嵌段共聚物，通过选择适当的R2基团，所述无规共聚物或嵌段共聚物含有由一个或多个第二聚噁唑啉单元隔开的一个或多个第一聚噁唑啉单元。对于聚噁唑啉聚合物的每个重复单元独立地选择R2。在一个实施例中，第一聚噁唑啉和第二聚噁唑啉的R2基团独立地为甲基、乙基、异丙基或正丙基。在一个替代的实施例中，第一聚噁唑啉和第二聚噁唑啉的R2基团独立地为C1至C4烷基。
在一个实施例中，含R2的聚噁唑啉聚合物是C1-C2烷基(如甲基或乙基)的均聚物或C1-C2烷基的无规共聚物或嵌段共聚物。在这种实施例中，C1-C2烷基均聚物或无规共聚物或嵌段共聚物可占存在的全部聚噁唑啉聚合物的50％、75％、90％、95％或99％。
无规共聚物或嵌段共聚物的制备描述在专利合作条约申请No.PCT/US2009/030762中，该申请在此以引用的方式并入本文作为这种教导。
在上述任一种实施例中，保护基团是可选的，并且可根据需要将其引入或去除。
被保护的三氟甲磺酸酯的合成
在本发明的某些实施例中，亲电引发基团是被保护的。如本文所讨论，被保护的磺酸酯(包括但不限于三氟甲磺酸酯)可以用作亲电引发基团。制备和利用含被保护的活性官能团的三氟甲磺酸酯引发剂的难度在于，被保护的活性官能团必须对三氟甲磺酸酯的制备和三氟甲磺酸酯引发的噁唑啉聚合都是稳定的。另外，保护基团必须容易除去而不破坏所得POZ衍生物或导致所得POZ衍生物中产生不需要的反应。单保护的二醇的情况是示例性的。常用的醇保护基团是苄醚。然而，一般通过加氢或强酸去除这个保护基团，而在这些反应条件下，POZ衍生物的酰胺活性官能团会被破坏。
在我们的试验中，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)是所确认在三氟甲磺酸酯制备和阳离子聚合过程中稳定的惟一羟基保护基团。发现醇保护基团TBDPS可以满足上述所有要求。已被TBDPS基团单保护的二醇的未被保护的羟基可转化为三氟甲磺酸酯而不损害TBDPS基团。另外TBDPS基团对噁唑啉聚合有耐受性，且容易通过用弱酸处理除去而不损害所得POZ衍生物或导致所得POZ衍生物中产生不需要的反应。下面方案9中示出一个示例性的TBDPS保护的三氟甲磺酸酯基团。
方案9
类似地，我们发现6-羟基己酸乙酯可用作保护基团，并且在三氟甲磺酸酯制备和阳离子聚合过程中是稳定的。像TBDPS那样，6-羟基己酸乙酯的6位上的羟基可转化为三氟甲磺酸酯，并且该三氟甲磺酸酯可用于引发噁唑啉聚合。最后，酯基可被弱碱水解，从而产生羧酸基团而不损害所得POZ衍生物或导致所得POZ衍生物中产生不需要的反应。
上述化合物可用于在本文所描述的任何反应中引发噁唑啉聚合。
另外相关的聚合物
除了制备以上类型的聚噁唑啉衍生物外，新型亲电引发剂(如被保护的三氟甲磺酸酯基团和本文描述的其它基团)还可用来制备新型的聚噁唑啉衍生物。在一个实施例中，这类化合物可以用下面方案10示出的通式表示。
D-R3-POZ-R4-X
方案10
其中：
D是-OH、-CO2H，或者是含活性-OH基团或活性-CO2H基团的基团；
R3和R4是连接基团；
POZ是结构为[N(COR2)CH2CH2]n的聚噁唑啉聚合物；
对于聚噁唑啉聚合物的每个重复单元，R2独立地选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基；
X是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，该活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；且
n是3-1000的整数。
示例性的X基团包括但不限于：炔、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶二硫醚。
示例性R3基团包括但不限于-(CH2)P-，其中p是1-25的整数。示例性R4基团包括但不限于-S-CH2-CH2-。
作为被归入方案10的化合物的实例，使用之前部分中描述的被保护的三氟甲磺酸酯引发2-甲基-2-噁唑啉的聚合，然后用氢氧化物封端，给出如下聚合物：
CH3O2C-(CH2)5-[N(COCH3)CH2CH2]n-OH
去保护产生如下物质：
HO2C-(CH2)5-[N(COCH3)CH2CH2]n-OH
类似地，用上面方案9中示出的TBDPS-羟基保护的三氟甲磺酸酯的引发可用于制备在末端位置或侧位具有活性官能团的POZ衍生物。羟基保护的三氟甲磺酸酯引发剂可以用作亲电引发剂以产生在引发剂位置具有羟基并具有其它封端基团的POZ聚合。
例如，使用之前部分中描述的羟基保护的三氟甲磺酸酯TBDPS引发2-甲基-2-噁唑啉的聚合，然后用氢氧化物封端并去保护，给出如下的有用聚合物：
HO-(CH2)12-[N(COCH3)CH2CH2]n-OH
被保护的三氟甲磺酸酯作为引发剂的具体应用是利用所得酸的离子交换色谱法制备不含链转移杂质的杂官能POZ衍生物。
上述方法也可与三氟甲磺酸酯引发剂一起用来制备具有引发剂羧基和侧官能团的杂官能化合物。在一个实施例中，这种化合物可以用下面方案11中示出的通式表示。
E-R3-{POZIPOZII}a-S-R*
方案11
其中：
R3和R2如上面的方案10所定义；
E是-OH、-CO2H，或者是含活性-OH基团或活性-CO2H基团的基团；
POZI是结构为[N(CO-R′-Z)CH2CH2]m的聚噁唑啉聚合物；
POZII是结构为[N(COR2)CH2CH2]n的聚噁唑啉聚合物；
R′是可选的连接基；
Z是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，该活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；
R*是未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基、杂环烷基，或者是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，该活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；
n是0-1000的整数，条件是当n＝0时，m＞1；
m是1-1000的整数；且
a是无规，表示无规共聚物，或a是嵌段，表示嵌段共聚物。
示例性活性官能团(Z和R*)包括但不限于：炔、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶二硫醚。
示例性R3基团包括但不限于-(CH2)p-，其中p是1-25的整数。
在这个实施例中，Z和/或R*可以是活性官能团，或者Z可以是活性官能团而R*可以是惰性基团。
作为归入方案11的化合物的实例，使用前述部分中描述的被保护的三氟甲磺酸酯引发聚合聚噁唑啉聚合得到如下聚合物：
HO2C-R3-{[N(CO-R′-Z)CH2CH2]m[N(COR2)CH2CH2]n}a-S-R*
作为归入方案11的化合物的另外实例，上面方案9中示出的TBDPS-羟基-保护的三氟甲磺酸酯的引发可用于制备具有引发剂羟基和侧官能团的杂官能化合物。
HO-R3-{[N(CO-R′-Z)CH2CH2]m[N(COR2)CH2CH2]n}a-S-R*
如本文所讨论，聚噁唑啉聚合物可以是均聚物(当n＝0时)或者无规共聚物或嵌段共聚物。
靶分子-POZ轭合物
本发明描述的多种POZ衍生物能够与靶分子形成键合，从而生成如上讨论的靶分子-POZ轭合物。在一般的实施例中，本发明提供具有方案9示出的通式的靶分子-POZ轭合物。
Aa-B-TMt 9
其中，
A是本文描述的POZ衍生物，减去在POZ衍生物上的活性基团与靶分子上的结合配偶体反应过程中消除的任何离去基团；
a表示所结合的POZ衍生物的数量，它随POZ衍生物上的活性官能团以及靶分子上的合适结合配偶体的数量而异；
TM是靶分子；
下标t是表示所结合的TM的数量的整数，它随POZ衍生物上的活性官能团以及POZ衍生物上的合适结合配偶体的数量而异；且
B是形成在本发明的POZ衍生物的活性官能团与靶分子上的结合配偶体之间的键，应理解的是，B键的性质取决于单官能POZ衍生物上的活性官能团以及靶分子上的结合配偶体的性质。在一个实施例中，B键是对水解稳定的键。示例性活性基团、结合配偶体和B键描述于专利合作条约申请No.PCT/US2008/002626中(尤其参见其中的表3)，该申请在此以引用的方式并入本文作为这种教导(这种列举并不意味着是穷举，考虑到本发明的教导，也可设想其它组合及由此得到的B键)。
如本文所用，术语“靶分子”指具有治疗或诊断用途或靶向功能的任何分子，其中靶分子能够与本发明的POZ聚合物或POZ衍生物上的活性官能团反应，所述靶分子包括但不限于：治疗剂、诊断剂、靶向剂、有机小分子、寡核苷酸、寡肽、多肽、抗体、抗体片段、蛋白质、碳水化合物(如肝磷脂或透明质酸)或脂质(如磷脂)。
靶分子-POZ轭合物的例子可见于专利合作条约申请No.PCT/US2008/002626(尤其参见实例17-18、25-27和34-35)和专利合作条约申请No.PCT/US2009/030762(尤其参见实例13-14)，这两个申请在此以引用的方式并入本文作为这种教导。
POZ-脂质轭合物
本发明还提供聚噁唑啉-脂质轭合物。本发明的聚噁唑啉-脂质轭合物包含连接于聚噁唑啉部分的脂质部分。在一个实施例中，脂质部分包含至少一个疏水部分和能够与聚噁唑啉部分上的化学基团形成键合的化学基团。在一个替代的实施例中，脂质部分包含二个疏水部分，化学基团位于头基位置，并且聚噁唑啉部分通过位于头基位置的化学基团连接于脂质部分。
在一般的形式中，本发明的聚噁唑啉-脂质轭合物可以由式LP-L-POZ表示，其中LP表示脂质部分，L表示脂质部分与聚噁唑啉部分之间的键，POZ表示聚噁唑啉部分。下面描述脂质部分和聚噁唑啉部分。
脂质是含有疏水部分和亲水部分的一类分子。疏水和亲水部分为这些分子提供两亲性质，以使它们以特定的方式聚集，从而在水性环境中形成双层和囊泡/脂质体。磷脂是具有这种两亲性质的一类脂质。磷脂的头基是亲水的，而尾基是疏水的。亲水头基含带负电的磷酸基团，并且可含有其它极性基团。疏水尾基一般包含长脂肪酸烃链。当置于水性环境时，磷脂形成多种结构，这取决于磷脂的具体性质。
聚噁唑啉-脂质轭合物的脂质部分可包含能够单独或与脂质体组合物的其它脂质组分组合形成囊泡/脂质体的任何脂质(下面描述)。脂质可以是合成的或天然的。不管包含脂质部分的脂质的确切性质如何，脂质都含有适合与聚噁唑啉部分上的化学基团形成键合的化学基团。键的性质取决于存在于聚噁唑啉部分的化学基团和存在于脂质部分的化学基团。在一个实施例中，与聚噁唑啉部分形成键合的化学基团位于脂质部分的头基中。例如，所述化学基团可以是胺基、羟基、醛基或羧酸基团；不排除其它化学基团。聚噁唑啉部分可通过适当的化学基团轭合在引发剂或聚合物的末端上。
在一个实施例中，聚噁唑啉-脂质轭合物的脂质部分包含两个疏水部分。疏水部分通常为含烷基部分的酰基链。酰基链的烷基部分可长短不一；此外，烷基部分可以是饱和的(不含双键)或含有一个或多个不饱和区域(含一个或多个双键)。当为不饱和时，烷基部分可具有不同的不饱和度，例如1至4个不饱和区域。当烷基部分含不饱和区域时，双键上的氢原子可为顺式或反式构型。在一个实施例中，酰基链的烷基部分含14至24个碳。二个疏水部分的烷基部分可以相同或不同。
在一个实施例中，脂质是磷脂、甘油酯或甾醇脂。在一个具体的实施例中，脂质是磷脂，例如但不限于磷酸甘油脂或鞘脂。示例性的磷酸甘油脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸和磷脂酸；示例性的鞘脂包括但不限于鞘磷脂。在一个具体的实施例中，脂质部分是磷脂酰乙醇胺。磷脂酰乙醇胺含可用于与聚噁唑啉部分形成键的反应性氨基。
可选择聚噁唑啉-脂质轭合物的脂质部分以使本文所述脂质体组合物具有所需特性。例如，可选择不饱和度以对本文所述脂质体组合物提供所需特性。例如，提高脂质部分的不饱和度可使脂质体组合物具有流动性；此外，不饱和区域附近的顺式构型也使脂质体组合物具有增强的流动性。同样，饱和的脂质部分可使脂质体组合物具有刚性。可选择流动性和/或刚性以至少部分地控制脂质体组合物的稳定性和/或药物或聚噁唑啉-脂质轭合物从脂质体组合物中的释放速度。一般来说，流动性较大的脂质比刚性较强的脂质组分更容易进行配制和按尺寸分级。
可以如本文所述制备聚噁唑啉-脂质轭合物的聚噁唑啉部分。在一个实施例中，聚噁唑啉部分含有能够与靶分子上的结合配偶体反应的侧官能团。在这一实施例中，聚噁唑啉部分可以用式-LI-{POZI-POZII}a-S-LII-R*或I-{POZI-POZII}a-S-LII-表示；
其中
POZI是结构为-[N(CO-R′-Z)CH2CH2]m的聚噁唑啉聚合物；
POZII是结构为[N(COR2)CH2CH2]n的聚噁唑啉聚合物；
R′、LI和LII均是可选的连接基团；
Z是活性侧官能团或能够转化为活性官能团的基团，该活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合。
对于聚噁唑啉聚合物的每个重复单元，R2独立地选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基；
R*是未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基、杂环烷基，或者是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，该活性官能团可以与靶分子上的结合配偶体形成键合。
I是存在于引发剂位置的基团；
n是0-1000的整数，条件是当n＝0时，m＞1；
m是1-1000的整数；且
a是无规，表示无规共聚物，或a是嵌段，表示嵌段共聚物，条件是当n＝0时，a是嵌段。
侧活性官能团由POZI中的Z基团表示；代表性的Z基团提供在本说明书中，并且本文公开的任何Z基团可用在所描述的聚噁唑啉-脂质轭合物中。在一个实施例中，Z是炔、羟基胺、醛、酮、酯、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶二硫醚。当为活性官能团时，R*可以是这些相同的基团。I可以是本文所公开的任何引发基团；在一个实施例中，I是惰性基团，如H或烷基。
在一个实施例中，LI和LII各自独立地为-(CH2)f-NHCO-(CH2)g-、-(CH2)f-NHCO2-(CH2)g-或(CH2)h，其中f、g和h各自是独立地选自0-10的整数。
在一个实施例中，轭合物的聚噁唑啉部分在水性环境中是可溶的。侧基的性质可在一定程度上改变溶解度。聚噁唑啉部分的溶解度使聚噁唑啉部分延伸出脂质体表面并进入脂质体外部的环境。聚噁唑啉部分以这种方式可以有效地掩蔽脂质体表面并使靶分子暴露于脂质体外部的环境。
聚噁唑啉部分可以是均聚物；同样，聚噁唑啉部分可以是无规共聚物或嵌段共聚物，该无规共聚物或嵌段共聚物含有由一个或多个第二聚噁唑啉的单元隔开的一个或多个第一聚噁唑啉的单元。例如，当n＝0时聚噁唑啉部分可以是均聚物，且聚噁唑啉部分仅含POZI。此外，当n＞1时，聚噁唑啉部分可以是无规共聚物或嵌段共聚物。在这种实施例中，POZI的单个单元或嵌段可被由POZII表示的聚噁唑啉聚合物的单个单元或嵌段隔开。
在一个实施例中，POZII可以是均聚物或无规共聚物或嵌段共聚物，通过选择适当的R2基团，所述无规或嵌段共聚物含有由一个或多个第二聚噁唑啉的单元隔开的一个或多个第一聚噁唑啉的单元。对于由POZII表示的聚噁唑啉聚合物的每个重复单元，独立地选择R2。在一个实施例中，第一和第二聚噁唑啉的R2基团独立地为甲基、乙基、异丙基或正丙基。在一个替代的实施例中，第一和第二聚噁唑啉的R2基团独立地为C1至C4烷基。
在一个实施例中，POZII是C1-C2烷基(如甲基或乙基)的均聚物，或者是C1-C2烷基的无规共聚物或嵌段共聚物。在这种实施例中，C1-C2烷基均聚物或无规共聚物或嵌段共聚物可占存在于聚噁唑啉部分中的全部聚噁唑啉聚合物的50％、75％、90％、95％或99％。
聚噁唑啉聚合物可含有单个活性官能团或多个活性官能团，多个活性官能团可以相同或不同。例如，在一个实施例中，R*基团和R2基团中的至少一个是惰性基团。在一个替代的实施例中，R*基团和R2基团中的至少一个是活性官能团。
在一个实施例中，聚噁唑啉-脂质轭合物包含磷脂作为脂质部分。在这个实施例中，聚噁唑啉-脂质轭合物可以用如下的通式结构表示：
其中RH1和RH2各自独立地为饱和烷基或不饱和烷基，L是连接脂质部分的亲水部分与聚噁唑啉部分的连接基团。
在一个替代的实施例中，聚噁唑啉-脂质轭合物可以用如下的通式结构表示：
其中RH1和RH2如上所定义。
如上讨论，烷基部分可以是饱和的，或具有一个或多个不饱和区域，并且其链长可不同。如上讨论，键的性质取决于存在于聚噁唑啉部分的化学基团和存在于脂质部分的化学基团。在一个实施例中，与聚噁唑啉部分形成键合的化学基团位于脂质部分的头基和聚噁唑啉部分的引发剂端。例如，该化学基团可以是胺基、羟基、醛基或羧酸基团；不排除其它化学基团。
通常，通过聚噁唑啉部分上的活性化学基团与脂质部分上的互补化学基团的反应实现聚合物与形成囊泡的脂质的共价连接。可在反应之前活化聚噁唑啉部分和/或脂质部分上的化学基团(例如但不限于，去除任何保护基团)。可通过单官能活化剂活化羟基、胺基或羧基以用于偶合，该单官能活化剂例如为N-羟基琥珀酰亚胺、氯甲酸乙酯、DCCD、Woodward试剂K、三聚氰酸和三氟甲磺酰氯等。也可以使用许多具有不同反应性的基团的双官能交联剂。
为说明本发明聚噁唑啉-脂质轭合物的形成，下面的方案示出具有侧乙炔基为活性官能团的POZ NHS酯与氨基磷脂(1，2-二软脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，DPPE)的轭合以形成含有侧乙炔基的聚噁唑啉-脂质轭合物。聚噁唑啉部分描述在本文的实例19，所使用的缩写语可见于实例19-22。本文实例22-24提供本发明的聚噁唑啉-脂质轭合物的另外的实例。
乙炔基适于与靶分子上的结合配偶体形成键合，且聚噁唑啉-脂质轭合物可以用来制备含至少一种聚噁唑啉-脂质轭合物的脂质体组合物。
本领域中知道偶合其它官能团的方法。例如，端羟基的活化公开在(Zalipsky，Biotechnol Appl Biochem.1992，15(1)：100-14)中。在这样一种方法中，带有OH基团的聚噁唑啉聚合物与琥珀酐反应以生成羧基。羧基通过与N-羟基琥珀酰亚胺反应而活化，且聚噁唑啉聚合物与含氨基的磷脂反应。
脂质体组合物
与没有结合本发明的聚噁唑啉-脂质聚合物的类似脂质体组合物相比，结合了聚噁唑啉-脂质聚合物的本发明的脂质体组合物提供了许多优点。例如，本发明的脂质体组合物为脂质体组合物在体内提供更长的停留时间，因为这类脂质体组合物在可较长时间段内释放诸如治疗剂等被包容的靶分子。此外，延长的停留时间使得脂质体组合物可有效地到达体内各位点并进入该区域。
本发明的聚噁唑啉-脂质轭合物用于制备脂质体组合物。在一个实施例中，脂质体组合物含有用于治疗人类疾病的治疗剂。在一个替代的实施例中，脂质体组合物含有诊断剂。在另一个实施例中，脂质体组合物含有将脂质体组合物靶向特定细胞或组织的靶向剂。本发明的脂质体组合物也可含有前述的组合(例如，治疗剂和靶向剂或诊断剂和靶向剂)。在一个实施例中，当结合到脂质体组合物中时，聚噁唑啉-脂质轭合物以摩尔比为约0.5％至约50％的摩尔百分比存在于脂质体组合物的脂质层中、以摩尔比为约1％至约30％的摩尔百分比存在于脂质体组合物的脂质层中、以摩尔比为约2％至约20％的摩尔百分比存在于脂质体组合物的脂质层中或以摩尔比为约5％至约10％的摩尔百分比存在于脂质体组合物的脂质层中。在这种实施例中，相对于缺少聚噁唑啉-脂质轭合物的脂质体而言，聚噁唑啉-脂质轭合物可形成有效延长脂质体的血液循环时间的层。
脂质体组合物包含本发明的聚噁唑啉-脂质轭合物与其它脂质组分(缺少聚噁唑啉组分)的组合，所述其它脂质组分能够形成囊泡和/或脂质体(缺少聚噁唑啉组分的脂质组分被称为未衍生化的脂质)。未衍生化的脂质包括具有疏水部分和极性头基部分的任何两亲脂质，并且该两亲脂质(a)可在水中自发形成双层囊泡或(b)稳定地结合到脂质双层中，其中它的疏水部分与双层膜的内部疏水区接触，它的极性头基部分的取向则朝向膜的外部极性表面。
在一个实施例中，未衍生化的脂质包括两个疏水部分和亲水头基。疏水部分通常为含有烷基部分的酰基链。酰基链的烷基部分可长短不一；此外，烷基部分可以是饱和的(不含双键)或含有一个或多个不饱和区域(含一个或多个双键)。当为不饱和时，烷基部分可具有不同的饱和度，例如1至4个不饱和区域。当烷基部分含不饱和区域时，双键上的氢原子可为顺式或反式构型。在一个实施例中，酰基链的烷基部分含14至24个碳。二个疏水部分的烷基部分可以相同或不同。
在一个实施例中，未衍生化的脂质是磷脂、甘油酯或甾醇酯。在一个具体的实施例中，未衍生化的脂质是磷脂，例如但不限于磷酸甘油脂或鞘脂。示例性的磷酸甘油脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸和磷脂酸；示例性的鞘脂包括但不限于鞘磷脂。在一个具体的实施例中，未衍生化的脂质是磷脂酰乙醇胺。
如本文所描述的方法制备脂质体组合物的聚噁唑啉-脂质轭合物。聚噁唑啉-脂质轭合物存在的摩尔浓度应足以延长缺少聚噁唑啉-脂质轭合物的脂质体组合物的血液循环时间或将靶分子有效地递送至体内的细胞或组织。在一个具体的实施例中，聚噁唑啉-脂质轭合物含有至少一种在侧位具有活性官能团的聚噁唑啉聚合物。
脂质组合物被设计成结合靶分子。靶分子可以游离的形式被包容在脂质体组合物中，或如本文所述与聚噁唑啉-脂质轭合物连接，或兼而有之。靶分子包括靶向剂、诊断剂或治疗剂。示例性的靶分子包括但不限于：有机小分子、寡核苷酸、多肽、抗体、抗体片段、蛋白质或碳水化合物。脂质体组合物可含有多于一种的靶分子。例如，脂质体组合物可以具有包容在脂质体组合物中的治疗或诊断剂，并具有与脂质体组合物的聚噁唑啉轭合物连接的靶向剂。脂质体组合物可以以这种方式靶向体内的特定细胞或组织。在一个实施例中，靶分子的至少一部分暴露于脂质体外部的环境(如体内血流和细胞及组织)。
脂质体组合物中脂质体/囊泡的尺寸可有所不同。在一个实施例中，该尺寸在约0.025和约10微米之间；在一个替代的实施例中，该尺寸在约0.025微米和约5微米之间；在又一个实施例中，该尺寸在约0.025微米和约1微米之间。本文公开了按尺寸分级的方法。
可以用多种方法制备本发明的脂质体组合物。在一个实施例中，用逆向蒸发法制备脂质体(Szoka等，PNAS 1978 vol.75，4194-4198；Smirnov等，Byulleten′Eksperimental′noi Biologii i Meditsiny，1984，Vol.98，pp.249-252；美国专利No.4,235,871)。在该方法中，将形成脂质体的脂质的有机溶液与较小体积的水性介质混合(所述形成脂质体的脂质可包括具有或没有连接的靶分子的聚噁唑啉-脂质轭合物)，然后将混合物分散以形成油包水乳液，优选使用无致热原组分。在亲脂性靶分子的情况下，将待递送的靶分子加到脂质溶液中，或在水溶性靶分子的情况下，将待递送的靶分子加到水性介质中。通过蒸发除去脂溶剂，并且将所得凝胶转化为脂质体。逆向蒸发囊泡(REV)的一般平均尺寸为约0.2-0.4微米，并且主要是寡层状的，即，含有一个或几个脂质双层壳。如下面讨论，可通过挤压容易地将REV按尺寸分级以给出具有选定尺寸(优选在约0.05至0.2微米之间)的寡层状囊泡。
此外可制备多层囊泡(MLV)。在此方法中，在容器中蒸发形成脂质体的脂质溶解在合适的溶剂中的混合物以形成薄膜(所述形成脂质体的脂质可包括具有或没有连接的靶分子的聚噁唑啉-脂质轭合物)，如本文所述的那样。然后用水性介质覆盖薄膜。脂质膜水化从而形成MLV。MLV的一般尺寸在约0.1至10微米之间。可通过挤压或其它本文所述方法将MLV按尺寸分级成所需尺寸范围。
分级REV和MLV的一种有效方法涉及将脂质体的水性悬浮液挤压通过聚碳酸酯膜，该聚碳酸酯膜具有选定的统一孔径，通常为0.05、0.08、0.1、0.2或0.4微米(Szoka等，PNAS 1978 vol.75，4194-4198)。膜的孔径大致对应于通过挤压通过该膜所制备的脂质体的最大尺寸，特别是其中通过将制剂挤压通过相同的膜二次或更多次所制备的脂质体的尺寸。较大尺寸MLV的分级方法提供在Zhu等的(PloS One，2009；4(4)：e5009.Epub 2009 Apr 6)中。
当需要小颗粒尺寸时，可处理REV或MLV制剂以制备特征是尺寸在0.04-0.08微米范围内的小单层囊泡(SUV)。这种颗粒可用适于靶向肿瘤组织或肺组织，其中颗粒可通过毛细管壁被吸收(大于0.1微米的颗粒不能被吸收)。
此外，在用上述技术形成脂质体后，可将具有或没有连接的靶分子的聚噁唑啉-脂质轭合物引入脂质体组合物。在该方法中，在聚噁唑啉-脂质轭合物存在下温育预先形成的脂质体；聚噁唑啉-脂质轭合物通过扩散结合到脂质体当中。可以监测在溶液中游离或被脂质体吸收的聚噁唑啉-脂质轭合物的浓度，并且当达到脂质体组合物中聚噁唑啉-脂质轭合物的期望浓度时，终止该过程。温育溶液可含有表面活性剂或其它试剂以有助于聚噁唑啉-脂质轭合物向脂质体组合物中的扩散。
在使用前可处理脂质体组合物以除去外加组分。例如，如果按上述讨论的那样使用表面活性剂，在使用前可除去过量的表面活性剂。此外，在诸如治疗剂或诊断剂等靶分子被包容在脂质体组合物中的情况中，在使用前可除去过量的或未包容的治疗剂或诊断剂。完成这项任务的分离技术是本领域中已知的，并且具体方法的选择可取决于待去除组分的性质。示例性的适当方法包括但不限于离心、透析和分子筛色谱法。可使用常规的0.45微米深过滤器通过过滤对组合物灭菌。
实例
材料和一般方法
试剂购自EM Science、Acros Organics、ABCR或Aldrich。干溶剂的制备方式是通过蒸馏，然后通过在氢化钙上蒸馏而干燥。将单体在氢化钙上蒸馏或使用干苯进行冷冻干燥。在带有RI检测器的AgilentTechnologies instrument上进行GPC。在60℃串联使用两个Phenogel GPC柱(Phenomenex，5微米，300x7.8mm)。流动相是DMF。使用按MALDITOF确定的不同分子量的M-PEOZ-OH样品产生校准曲线。通过使用蒽三酚基质的Bruker Microflex或Biflex III进行MALDI-TOF MS。通过以1∶1(v/v)的比例混合聚合物的氯仿溶液和基质(10mg/mL)制备样品。在Bruker ARX-300或Varian 500MHz仪器上，于CDCl3中记录NMR光谱。在70eV下在Finigann MAT 8200上得到EI质谱。
实例1.制备1-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧-十二烷-12-醇(1)
在Schlenk烧瓶中，在氮气氛下将1，12-十二烷二醇(7.96g，39.4mmol，1eq)溶解在40mL的干DMF中。加入咪唑(2.63g，38.6mmol，1eq)和叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPS)(10.84g，39.4mmol，1eq)，并将反应混合物加热到45℃。搅拌48h后，用300mL蒸馏水将反应淬灭。用二乙醚萃取水相四次，收集有机相并用2N HCl洗涤二次(2x100mL)，用饱和NaHCO3(200mL)洗涤一次，用饱和NaCl(200mL)洗涤一次，并在Na2SO4上干燥。使用10/1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上进行柱层析产生7.98g(46％)所需产物，其为微黄色油。1H NMR(300.13MHz)：δ(ppm)＝1.05(s，9H，叔丁基)，1.26(br，16H，-O-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.58(m，4H，-O-CH2-CH 2-)，3.65(m，4H，-O-CH 2-)，7.40(m，6H，苯基)，7.69(m，4H，苯基)。13C NMR(75.48MHz)：δ(ppm)＝19.2、25.7、25.8、25.9、29.3、29.4、29.58、29.6、32.6、32.8、63.1、64.0、127.5、129.4、134.1、135.6。
实例2.1-三氟甲烷磺酸-12-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧-十二酯(2)
在氩气氛下向Schlenk烧瓶中装入无水K2CO3(320mg，23.4mmol，10eq)，然后加入(1)(103mg，23.4mmol，1eq)。随后加入在3.2ml干氯仿中的三氟甲烷磺酸酐溶液，并剧烈搅拌悬浮液。16h后，真空中蒸发溶剂，然后加入3mL干氯仿。在保护气氛下用PTFE针筒式滤器过滤，然后蒸发溶剂产生(2)134mg(100％)，其为无色液体。1H NMR(250.13MHz)：δ(ppm)＝1.05(s，9H，叔丁基)，1.26(br，16H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.56(m，2H，-Si-O-CH2-CH 2-)，1.83(m，2H，F3C-SO2-O-CH2-CH 2-)，3.66(t，2H，3J＝5Hz，-Si-O-CH 2-)，4.53(t，2H，3J＝6.5Hz，F3C-SO2-O-CH 2-)，7.40(m，6H，苯基)，7.69(m，4H，苯基)。
实例3.10，12-二十二碳二炔-1，12-二醇(3)
根据Bader和Ringsdorf报道的过程(J.Polym.Sci.，1982，20，1623)合成该物质，由10.3g 10-十一炔-1-醇(61.2mmol)开始。反应产生9.5g(28.4mmol，93％)的所需产物。1H NMR(250.13MHz)：δ(ppm)＝1.26(br，20H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.54(m，8H，-O-CH2-CH 2-和-C≡C-CH2-CH 2-)，2.24(t，4H，3J＝6.8Hz，-C≡C-CH 2-)，3.64(t，3J＝6.7Hz，HO-CH 2-)。
实例4.1-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧-10，12-二十二碳二炔-22-醇(4)
按与(1)相同的过程合成这种物质，并使用9.40g的(3)(28.1mmol)作为二醇组分得到同等的产率。获得4.25g的1-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧-10，12-二十二碳二炔-22-醇(7.24mmol)，产率为26％。1H NMR(250.13MHz)：δ(ppm)＝1.05(s，9H，叔丁基)，1.26(br，20H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.53(m，8H，-O-CH2-CH 2-和-C≡C-CH2-CH 2-)，2.24(t，4H，3J＝6.8Hz，-C≡C-CH 2-)，3.64(t，2H，3J＝6.5Hz，-Si-O-CH 2-)，3.65(t，2H，3J＝6.5Hz，HO-CH 2-)，7.40(m，6H，苯基)，7.69(m，4H，苯基)。13C NMR(75.48MHz)：δ(ppm)＝25.69、25.72、26.9、28.30、28.34、28.8、29.00、29.04、29.30、29.34、29.4、32.5、32.8、63.1、64.0、127.5、129.5、134.1、135.6。
实例5.22-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧-10，12-二十二碳二炔-1三氟甲磺酸
酯(5)
按与(2)相同的方式合成这种分子，从而定量地产生所需产物。1HNMR：δ(ppm)＝1.05(s，9H，叔丁基)，1.30(br，20H，-O-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.54(br，8H，-O-CH2-CH 2-，-C≡C-CH2-CH 2-)，2.24(m，2H，CF3SO2-O-CH2-CH 2-)，3.65(t，2H，3J＝7Hz，-C≡C-CH 2-)，4.53，(t，2H，3J＝7Hz，F3C-SO2-O-CH 2-)，7.40(m，6H，苯基)，7.68(m，4H，苯基)。19F NMR：δ＝-29.31ppm(-OSO2-CF3).EI-MS：m/z＝646.9[M-叔丁基]+，496.9[M-叔丁基，-OSO2CF3]+。
实例6.聚合的一般合成过程
在干氩气氛下在schlenk烧瓶中，将0.23mmol(1eq)的ω-TBDPS-保护的三氟甲磺酸酯溶解于6mL的干氯仿中。加入2-甲基-2-噁唑啉(587mg，6.91mmol，30eq)，将反应混合物加热到60℃并搅拌。24h后，加入212mg叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.14mmol，5eq)，再搅拌混合物5小时，然后加入300mg K2CO3并搅拌过夜。冷却到室温后，通过注入到10倍过量的冰冷二乙醚中而使溶液沉淀，并在4000rpm下离心15分钟。倾析液相后，在温和空气流下干燥固相并溶解在蒸馏水中。随后进行冷冻干燥产生所需聚合物。
实例7.制备TBDPS-O-(CH
2
)
12
-[N(COCH
3
)CH
2
CH
2
]
35
-NC
4
H
8
N-Boc(6)
由(2)(125mg，0.22mmol，1eq)和2-甲基-2-噁唑啉(650mg，7.65mmol，35eq)合成该聚合物。在40h后，通过加入叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(406mg，2.18mmol，10eq)终止阳离子聚合。产量：644mg(82％)。1HNMR：δ(ppm)＝1.03(s，9H，-Si-C(CH 3)3)，1.26(br，16H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.44(s，9H，-CO-O-(CH 3)3)，1.54(br，4H，-O-CH2-CH 2-)，2.07-2.12(br，146H，-N-CO-CH 3)，3.45(b，191H，-N-CH2-CH 2-N-)，3.65(t，2H，3J＝6.75Hz，-Si-O-CH2-)，7.38(m，6H，苯基)，7.67(m，4H，苯基)。MALDI-TOF：Mn＝3586g/mol，PDI＝1.01。
实例8.制备TBDPS-O-(CH
2
)
12
-[N(COCH
3
]CH
2
CH
2
]
16
-NC
5
H
10
(7)
由(2)(462mg，0.81mmol，1eq)和2-甲基-2-噁唑啉(1.23g，14.5mmol，18eq)合成聚合物。通过加入哌啶(500mg，5.87mmol，7.25eq)终止聚合。产量：984mg(57％)。1H NMR：δ(ppm)＝1.03(s，9H，-Si-C(CH 3)3)，1.24(br，16H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.55(br，4H，-O-CH2-CH 2-)，1.70(br，2H)，1.86(br，5H)，2.07-2.14(br，53H，-N-CO-CH 3)，2.47(br，2H)，3.12(bm，7H)，3.45(br，65H，-N-CH2-CH2-N-)，3.64(t，2H，3J＝5.5Hz，-Si-O-CH 2-)，7.38(m，6H，苯基)，7.67(m，4H，苯基)。MALDI-TOF：Mn＝1922g/mol，PDI＝1.03。
实例9.制备TBDPS-O-(CH
2
)
12
-[N(COCH
3
)CH
2
CH
2
]
18
-OH(8)
由(2)(66mg，0.12mmol，1eq)和2-甲基-2-噁唑啉(176mg，2.07mmol，17eq)在2.75mL氯仿中合成该聚合物，通过加入溶解在2.75mL水和5.75mL甲醇混合物中的280mg碳酸钾(2.03mmol，17eq)终止。在60℃下加热该混合物并搅拌过夜。蒸发溶剂，并用氯仿(4mL)萃取固体残留物。通过PTFE针筒式滤器注入到10倍过量的二乙醚中，随后用水冷冻干燥，得到120mg(51％)聚合物。1H NMR：δ(ppm)＝1.28，(br，20H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.53(br，8H，-O-CH2-CH2-和-C≡C-CH2-CH 2-)，2.06-2.13(b，95H，-N-CO-CH 3)，3.25(2H，-N-CH2-CH2-N哌嗪-)，3.49(br，60H，-N-CH 2-CH 2-N-)，3.56(t，2H，3J＝6.5Hz，HO-CH 2-)，3.64(t，2H，3J＝6.5Hz，-S1-O-CH 2-)，3.77(2H，-CH2-CH2-CH2-N-)，7.38(m，6H，苯基)，7.67(m，4H，苯基)。MALDI-TOF：Mn＝1980g/mol，PDI＝1.02。
实例10.制备TBDPS-O-(CH
2
)
12
-[N(COCH
3
)CH
2
CH
2
]
53
-NC
4
H
8
NH(9)
由(2)(89mg，0.17mmol，1eq)和2-甲基-2-噁唑啉(720mg，8.46mmol，50eq)在4.5mL氯仿中合成该聚合物，并通过在60℃注入3mL氯仿中的450mg哌嗪(5.23mmol，31eq)的溶液终止。产量：551mg(67％)。1HNMR：δ＝1.03ppm(s，9H，-Si-C(CH 3)3)，1.24(br，16H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.54(br，4H，-O-CH2-CH 2-)，2.07-2.13(br，53H，-N-CO-CH 3)，2.93(br，16H)，3.07(s，12H)，3.23(br，8H)，3.45(br，65H，-N-CH 2-CH 2-N-)，3.64(t，2H，3J＝5.5Hz，-Si-O-CH 2)，7.38(m，6H，苯基)，7.67(m，4H，苯基)。MALDI-TOF：Mn＝4951g/mol，PDI＝1.01。
实例11.
TBDPS-O-(CH
2
)
9
-CC-CC-(CH
2
)
9
-[N(COCH
3
)CH
2
CH
2
]
35
-NC
4
H
8
N-Boc(10)
由(5)(203mg，0.29mmol，1eq)和2-甲基-2-噁唑啉(788mg，9.26mmol，32eq)在6mL氯仿中合成该聚合物，并用叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(374mg，2.02mmol，7eq)终止。产量：699mg(68％)。1H NMR：δ＝1.03ppm(s，9H，-Si-C(CH 3)3)，1.28(br，30H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.44-1.46(m，33H，-CO-O-C(CH 3)3)，1.51(br，8H，-O-CH2-CH 2-和-C≡C-CH2-CH 2-)，2.00(s，5H)，2.07-2.13(br，53H，-N-CO-CH 3)，2.23(t，5H3J＝5.75Hz，-C≡C-CH 2-)，2.42(br，5H)，2.50(br，3H)，3.00(br，9H)，3.21(br，7H)，3.44(br，174H，-N-CH 2-CH 2-N-)，3.61-3.71(m，4H，-Si-O-CH 2，和HO-CH 2-)，7.38(m，6H，苯基)，7.67(m，4H，苯基)。MALDI-TOF：Mn＝3205g/mol，PDI＝1.01。
实例12.叔丁基羧酸酯去保护的一般过程和聚(2-噁唑啉)的叔丁基二苯
基甲硅烷基保护基团
将叔丁基二苯基甲硅烷基-和/或叔丁基羧酸酯-保护的聚(2-噁唑啉)溶解于2N盐酸水溶液(3mL/100mg聚合物)中并搅拌。24小时后，用NaHCO3中和所得悬浮液，通过纤维素过滤并且冷冻干燥。用氯仿(3mL/100mg聚合物)萃取固体残留物三小时。通过在室温下注入到10倍过量的二乙醚中使聚合物沉淀。倾析醚相，然后用水冷冻干燥固相得到所需聚合物。
实例13.制备HO-(CH
2
)
12
-[N(COCH
3
)CH
2
CH
2
]
18
-OH(11)
将(8)(50mg，13.9μmol)去保护得到40mg(88％)的(11)。1HNMR：δ＝1.26ppm(br，16H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.53(br，5H，-O-CH2-CH 2-)，2.06-2.12(b，96H，-N-CO-CH 2)，2.33(br，13H)，2.47(br，4H，-CH2-CH 2-NH哌嗪)，2.87(br，3H，CH 2-CH2-NH哌嗪)，3.44(br，125H，-N-CH 2-CH 2-N-)，3.56(t，2H，3J＝6.5Hz，-Si-O-CH 2-)。
实例14.制备HO-(CH
2
)
9
-CC-CC-(CH
2
)
9
[N(COCH
3
)CH
2
CH
2
]
35
-NC
4
H
8
NH
(12)
将(10)(217mg，67.7μmol)去保护得到149mg(77％)的(12)。1HNMR：δ＝1.28(br，30H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)，1.51(br，8H，-O-CH2-CH2-和-C≡C-CH2-CH 2，2.06-2.13(br，96H，-N-CO-CH 3)，2.23(t，5H3J＝5.75Hz，-C≡C-CH2-)，2.42(br，5H)，2.50(br，3H)，3.00(br，9H)，3.21(br，7H)，3.44(br，174H，-N-CH 2-CH2-N-)。
实例15.制备6-羟基己酸乙酯的三氟甲磺酸酯
在-10℃下，将三氟甲磺酸酐(4.8mL，28.5mmol)滴加到2，6-二甲基吡啶(3.31mL，28.5mmol)在二乙醚(150mL)中的溶液中。搅拌15分钟后，滴加6-羟基己酸乙酯(4.64mL，28.5mmol)并使所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并采用旋转蒸发浓缩滤液。通过硅胶层析(二氯甲烷∶己烷＝1∶1)纯化粗产物，得到4.95g(65％产量)所需产物，其为黄色的油。1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)：δ1.27(t，J＝7.0Hz，3H，-CH2CH3)，1.48(p，J＝7.5Hz，2H，TfOCH2CH2CH2CH2-)，1.69(p，J＝7.5Hz，2H，TfOCH2CH2CH2CH2-)，1.86(p，J＝7.5Hz，2H，TfOCH2CH2CH2CH2-)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H，-CH2C(＝0)OCH2CH3)，4.14(q，J＝7.5Hz，2H，-CH2CH3)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H，TfOCH2CH2-)。
实例16.聚合物13的制备
向三氟甲磺酸酯(0.146g，0.5mmol)在氯苯(5mL)中的溶液当中加入2-乙基-2-噁唑啉(1.01mL，10.0mmol)。加热混合物到110℃达30分钟，冷却到室温，然后通过加入哌啶(0.2mL，2.0mmol)终止。室温下搅拌18小时后，将混合物加入到二乙醚中沉淀。倒出醚，真空干燥残留物得到0.98g(99％产率)白色粉末产物。NMR(Varian，500MHz，10mg/mLCDCI3)显示普通主干峰在1.12ppm(s，3H，CH3CH2CO-)；2.31ppm(小s)和2.41(大s)(总面积2H，CH3CH2CO-)；和3.46ppm(s，4H，-NCH2CH2N-)。起始己酸乙酯和封端哌啶峰出现在1.26(t，J＝7.5Hz，3H，CH3CH2OC(＝O)-)，1.33(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)，1.45(m，2H，-CH2CH2CH-2CH2N-)，1.58(m，4H，哌啶基-)，1.64(m，2H，哌啶基-)，1.69(m，2H，-CH2CH2CH-2CH2N-)，2.20(m，2H，CH3CH2OC(＝O)CH2-)，3.23(m，2H，-CH2CH2CH2N-)，4.13(q，J＝6.5Hz，2H，CH3CH2OC(＝O)-)。MALDI给出Mn为2260Da和PD为1.02。
实例17.聚合物14的制备
在0℃下，将苄硫醇(0.47mL，4.0mmol)滴加到NaH(60％，在矿物油中，0.08g，2.0mmol)在氯苯(4mL)中的悬浮液中。在冷条件下将混合物搅拌3小时。将2-乙基-2-噁唑啉(2.02mL，20.0mmol)加到三氟甲磺酸酯(0.292g，1.0mmol)在氯苯(10mL)中的溶液中。混合物加热到110℃达30分钟，冷却到室温，然后加到装有封端剂的烧瓶中。室温下搅拌18小时后，通过加到二乙醚中使混合物沉淀。倒出醚，真空干燥残留物得到1.42g浅黄色粉末产物。NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)显示普通主干峰在1.12ppm(s，3H，CH3CH2CO-)；2.30ppm(小s)和2.40(大s)(总面积2H，CH3CH2CO-)；和3.46ppm(s，4H，-NCH2CH2N-)。起始己酸乙酯和末端苄硫醇峰出现在1.27(t，J＝7.5Hz，3H，CH3CH2OC(＝O)-)，1-33(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)，1.57(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)，1.65(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)，2.17(m，2H，CH3CH2OC(＝O)CH2-)，2-56(m，2H，-CH2SCH2Ar)，3.25(t，J＝7.0Hz，2H，-CH2CH2CH2N-)，3.74(s，2H，-SCH2Ar)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H，CH3CH2OC(＝O)-)，7.27(m，1H，-Ar)，7.33(m，5H，-Ar)。MALDI给出Mn为2130Da和PD为1.04。
实例18.聚合物14的去保护
将聚合物14(1.421g，0.667mmol)溶解于H2O(60mL)中，然后加入固体NaOH(0.133g，3.33mmol)。搅拌1小时后，用5％HCl水溶液酸化混合物，然后用二氯甲烷萃取三次。在硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤，浓缩，加到二乙醚中沉淀。倒出醚，真空干燥残留物得到定量产量的浅黄色粉末。NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCI3)显示普通主干峰在1.13ppm(s，3H，CH3CH2CO-)；2.32ppm(小s)和2.42(大s)(总面积2H，CH3CH2CO-)；和3.48ppm(s，4H，-NCH2CH2N-)。起始己酸和末端苄硫醇峰出现在1.36(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)，1.58-1.65(m，4H，-CH2CH2CH2CH2N-和-CH2CH2CH2CH2N-)，2.18(m，2H，CH3CH2OC(＝O)CH2-)，2.54(m，2H，-CH2SCH2Ar)，3.31(t，J＝7.0Hz，2H，-CH2CH2CH2N-)，3.74(s，2H，-SCH2Ar)，7.27(m，1H，-Ar)，7.33(m，5H，-Ar)。另外，1H NMR显示经过水解，在1.27和4.13处的酯基(CH3CH2OC(＝O)-)的质子峰消失。三氟乙酰化产物的NMR分析显示聚合物含～6％的CO2H-PEOZ-OH，其是由于用NaSBz不完全封端而形成的。
实例19.制备具有乙炔侧基的己酸酯引发的POZ-HA-[(Ptyn)
2
(Et)
20
]-SBz
室温下，将苄硫醇(1.47mL，12.5mmol)滴加到NaH(60％，在矿物油中，0.30g，7.5mmol)在氯苯(38mL)中的悬浮液当中。室温下搅拌混合物2小时。把2-(戊-4-炔基)-2-噁唑啉(PtynOZ，0.686g，5.0mmol)在氯苯(5mL)中的溶液加到己酸乙酯-三氟甲磺酸酯(0.731g，2.5mmol)在氯苯(20mL)中的溶液中，并在室温下搅拌所得混合物10分钟。加入2-乙基-2-噁唑啉(5.05mL，50.0mmol)并加热混合物到80℃达90分钟，冷却到室温，然后用插管加到装有封端剂的烧瓶中。室温下搅拌18小时后，将混合物加到二乙醚中沉淀。用玻璃料收集沉淀物并在真空下干燥得到4.37g浅黄色粉末产物。NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCI3)显示普通主干峰在1.12ppm(s，3H，CH3CH2CO-)；2.30ppm(小s)和2.40(大s)(总面积2H，CH3CH2CO-)；以及3.46ppm(s，4H，-NCH2CH2N-)。起始己酸乙酯和末端苯甲硫基峰出现在1.26ppm(t，J＝7.5Hz，3H，CH3CH2OC(＝0)-)；1.33ppm(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)；1.57ppm(m，2H，-CH2CH2CH-2CH2N-)；1.65ppm(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)；2.17ppm(m，2H，CH3CH2OC(＝O)CH2-)；2.56ppm(m，2H，-CH2SCH2Ar)；3.25ppm(t，J＝7.0Hz，2H，-CH2CH2CH2N-)；3.74ppm(s，2H，-SCH2Ar)；4.13ppm(q，J＝7.0Hz，2H，CH3CH2OC(＝O)-)；7.27ppm(m，1H，-Ar)；以及7.33ppm(m，5H，-Ar)。侧基峰显示在1.83ppm(m，2H，-CH2CH2C≡CH)和2.00ppm(m，1H，-CH2CH2C≡CH)。戊炔基和EOZ的比例测定为1.88∶20。GPC给出Mn＝1960Da和Mp＝2100Da，PDI为1.07。MALDI给出Mn为2380Da和PD为1.05。
将己酸乙酯聚合物(0.42g，0.214mmol)溶解于NaOH水溶液(10mL，pH13)中并搅拌1小时。使混合物酸化(pH～3)，装入NaCl(15重量/重量％)，并用二氯甲烷萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤，浓缩，并加到二乙醚中沉淀。用玻璃料过滤沉淀物并在真空下干燥得到0.39g白色粉末的产物。NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCIx)显示普通主干峰在1.12ppm(s，3H，CH3CH2CO-)；2.32ppm(小s)和2.42(大s)(总面积2H，CH3CH2CO-)和3.48ppm(s，4H，-NCH2CH2N-)。起始己酸和末端苄硫基峰出现在1.37ppm(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)；1.58-1.65ppm(m，4H，-CH2CH2CH2CH2N-和-CH2CH2CH2CH2N-)；2.17ppm(m，2H，CH3CH2OC(＝O)CH2-)；2.55ppm(m，2H，-CH2SCH2Ar)；3.31ppm(br s，2H，-CH2CH2CH2N-)；3.75ppm(s，2H，-SCH2Ar)；7.27ppm(m，1H，-Ar)和7.34ppm(m，5H，-Ar)。侧基峰显示在1.85ppm(m，2H，-CH2CH2C≡CH)和2.00ppm(m，1H，-CH2CH2C≡CH)。另外，1HNMR显示经过水解，在1.26ppm和4.13ppm的酯基团(CH3CH2OC(＝Q)-)的质子峰消失。GFC显示70％的聚合物在聚合物开头含有CO2H-官能团。GPC给出Mn＝1900Da和Mp＝2050Da，PDI为1.07。在DEAE琼脂糖上进行层析得到纯酸。
实例20.制备具有侧乙炔基和末端胺的己酸酯引发的POZ
-HA-[(Ptyn)
2
(Et)
20
]-T-NHBoc
在室温下，将t-Boc巯基乙胺(2.11mL，12.5mmol)滴加到NaH(60％，在矿物油中，0.30g，7.5mmol)在氯苯(38mL)中的悬浮液中。室温下搅拌混合物2小时。把2-(戊-4-炔基)-2-噁唑啉(PtynOZ，0.686g，5.0mmol)在氯苯(5mL)中的溶液加到己酸乙酯-三氟甲磺酸酯(0.731g，2.5mmol)在氯苯(20mL)中的溶液中，并在室温下搅拌所得混合物10分钟。加入2-乙基-2-噁唑啉(5.05mL，50.0mmol)并加热混合物到80℃达90分钟，冷却到室温，然后用插管加到装有封端剂的烧瓶中。室温下搅拌18小时后，将混合物加到二乙醚中沉淀。用玻璃料过滤沉淀物并在真空下干燥得到4.71g浅黄色粉末的产物。NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCI3)显示普通主干峰在1.12ppm(s，3H，CH3CH2CO-)；2.30ppm(小s)和2.40(大s)(总面积2H，CH3CH2CO-)；以及3.46ppm(s，4H，-NCH2CH2N-)。起始己酸乙酯和端基峰出现在1.26ppm(t，J＝7.5Hz，3H，CH3CH2OC(＝O)-)；1.33ppm(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)；1.44ppm(s，9H，-NHBoc)；1.59ppm(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)；1.66ppm(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)；2.17ppm(m，2H，CH3CH2OC(＝O)CH2-)；2.67ppm(m，2H，-SCH2CH2NHBoc)；2.71ppm(m，2H，-CH2SCH2CH2NHBoc)；3.32ppm(m，2H，-SCH2CH2NHBoc)；和4.13ppm(q，J＝7.0Hz，2H，CH3CH2OC(＝O)-)。侧基峰出现在1.84ppm(m，2H，-CH2CH2C≡CH)和2.01ppm(m，1H，-CH2CH2C≡CH)。戊炔基和EOZ的比例确定为1.9∶20。GPC给出Mn＝2090Da和Mp＝2200Da，PDI为1.06。MALDI给出Mn为2620Da和PD为1.05。
将己酸乙酯聚合物(0.42g，0.201mmol)溶解在NaOH水溶液(10mL，pH 13)中并搅拌1小时。使混合物酸化(pH～3)，装入NaCl(15重量/重量％)并用二氯甲烷萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤，浓缩，并加到乙醚中沉淀。用玻璃料过滤沉淀物并在真空下干燥得到0.39g白色粉末产物。NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCI3)显示普通主干峰在1.12ppm(s，3H，CH3CH2CO-)；2.30ppm(小s)和2.40(大s)(总面积2H，CH3CH2CO-)和3.46ppm(s，4H，-NCH2CH2N-)。起始己酸和端基峰出现在1.37ppm(m，2H，-CH2CH2CH2CH2N-)；1.44ppm(s，9H，-NHBoc)；1.61ppm-1.72ppm(m，4H，-CH2CH2CH2CH2N-和-CH2CH2CH2CH2N-)；2.17ppm(m，2H，HO2C(＝O)CH2-)；2.67ppm(m，2H，-SCH2CH2NHBoc)；2.71ppm(m，2H，-CH2SCH2CH2NHBoc)和3.32ppm(m，2H，-SCH2CH2NHBoc)。侧基峰出现在1.85ppm(m，2H，-CH2CH2C≡CH)和2.01ppm(m，1H，-CH2CH2C≡CH)。另外，1N NMR显示经过水解，酯基团(CH3CH2OC(＝O)-)在1.26和4.13的质子峰消失。GFC显示70％的聚合物在聚合物的引发剂端含有CO2H-官能团。GPC给出Mn＝2040Da和Mp＝2180Da，PDI为1.06。在DEAE琼脂糖上进行层析得到纯酸。
实例21.制备具有侧乙炔基和惰性末端的POZ-H-[(Ptyn)
2
(Et)
20
]-SBz
在室温下，将苄硫醇(1.18mL，10.0mmol)滴加到NaH(60％，在矿物油中，0.24g，6.0mmol)在氯苯(30mL)中的悬浮液中。室温下搅拌混合物2小时。把三氟甲磺酸(HOTf，0.177mL，0.002mol)加到2-(戊-4-炔基)-2-噁唑啉(PtynOZ，0.686g，5.0mmol)在氯苯(20mL)中的溶液中，并在室温下搅拌所得混合物10分钟。
加入2-乙基-2-噁唑啉(4.04mL，40.0mmol)并加热混合物到80℃达90分钟，冷却到室温，然后用插管加到装有封端剂的烧瓶中。室温搅拌18小时后，将混合物加到二乙醚中沉淀。用玻璃料过滤沉淀物并在真空下干燥得到3.64g白色粉末的产物。NMR(Varian，500MHz，10mg/mLCDCI3)显示普通主干峰在1.12ppm(s，3H，CH3CH2CO-)；2.29ppm(小s)和2.40(大s)(总面积2H，CH3CH2CO-)和3.46ppm(s，4H，-NCH2CH2N-)。末端苄硫基峰出现在2.56ppm(m，2H，-CH2SCH2Ar)；3.32ppm(m，2H，-CH2CH2CH2N-)，3.74ppm(s，2H，-SCH2Ar)；7.27ppm(m，1H，-Ar)；和7.33ppm(m，5H，-Ar)。侧基峰出现在1.84ppm(m，2H，-CH2CH2C≡CH)；和2.00ppm(m，1H，-CH2CH2C≡CH)。戊炔基和EOZ的比例确定为1.85∶20。GPC给出Mn＝2150Da和Mp＝2280Da，PDI为1.09。
实例22.M-PEOZ-DSPE的合成
将M-PEOZ-T-SPA(Mn 5050Da，70.0mg，0.0139mmol)和1，2-二硬酯酰基-sn-甘油基-3-磷酰乙醇胺(DSPE，15.6mg，0.0208mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。加入TEA(5.8μL，0.0416mmol)后，室温下搅拌所得混合物16小时。混合物与Na2CO3(102mg，0.964mmol)一起搅拌30分钟并过滤。浓缩滤液并加到二乙醚中沉淀。倒出二乙醚溶液，真空干燥剩余白色粉状物料得到所需产物，M-PEOZ-DSPE(72.0mg，91％)。通过MALDI给出Mn为5470Da和1H NMR光谱证实了DSPE的轭合，所述光谱除了显示出普通主干峰外，还显示出在0.87(t，6H)、3.97(m，4H)、4.16(m，1H)、4.38(m，1H)和5.22(m，1H)处的末端DSPE质子和烷基链的脂族质子峰。HPLC(ZORBAX 300SB-C3反相柱)显示取代产率为92％。
实例23.M-PEOZ-DPPE的合成
将M-PEOZ-T-SPA(Mn 5050Da，70.0mg，0.0139mmol)和1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酰乙醇胺(DPPE，14.4mg，0.0208mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。加入TEA(5.8μL，0.0416mmol)后，室温下搅拌所得混合物16小时。混合物与Na2CO3(102mg，0.964mmol)一起搅拌30分钟并过滤。浓缩滤液并加到二乙醚中沉淀。倒出二乙醚溶液并真空干燥剩余白色粉状物料得到所需产物，M-PEOZ-DPPE(69.0mg，89％)。通过MALDI给出Mn为5530Da和1H NMR光谱证实了DPPE的轭合，所述光谱除了显示出普通主干峰之外，还显示出在0.87(t，6H)、3.98(m，4H)、4.16(m，1H)、4.38(m，1H)和5.22(m，1H)处的末端DPPE质子和烷基链的脂族质子峰。HPLC(ZORBAX 300SB-C3反相柱)显示取代产率为99％。
实例24.H-r(Ptyn)
5
(Et)
50
]-DPPE的合成
将H-[(Ptyn)5(Et)50]-T-SPA(Mn 5747Da，91.3mg，0.0159mmol)和1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酰乙醇胺(DPPE，16.5mg，0.0238mmol)溶解在氯仿(4mL)中。加入TEA(6.64μL，0.0477mmol)后，室温下搅拌所得混合物16小时。混合物与Na2CO3(102mg，0.964mmol)一起搅拌30分钟并过滤。浓缩滤液并加到二乙醚中沉淀。用玻璃料过滤沉淀后的溶液并真空干燥得到所需产物，H-[(Ptyn)5(Et)50]-DPPE(92.3mg，92％)。通过MALDI给出Mn为6492Da和1H NMR光谱证实了DPPE的轭合，所述光谱除了显示出普通主干峰之外，还显示出在0.87(t，6H)、4.12(m，4H)、4.16(m，1H)、4.35(m，1H)和5.24(m，1H)处的末端DPPE质子和烷基链的脂族质子峰。HPLC(ZORBAX 300SB-C3反相柱)显示取代产率为99.7％。
实例25制备具有荧光素标记物的2kDa聚(2-乙基)噁唑啉胆固醇轭合
物
把2-乙基-2-噁唑啉(8.08mL，80.0mmol)加入到己酸乙酯三氟甲磺酸酯(1.169g，4.00mmol)在氯苯(40mL)中的溶液中。将混合物加热到110℃达30分钟，然后冷却到室温。在单独的烧瓶中制备封端剂。在室温下，将Boc-巯基乙胺(3.38mL，20.0mmol)滴加到氢化钠(60％，在矿物油中，0.48g，80.0mmol)在氯苯(24mL)中的悬浮液中。在冷条件下搅拌该混合物2小时后，将活性聚合物在氯苯中的溶液(从第一个烧瓶)转移到Boc-巯基乙胺封端混合物中。室温下将该混合物再搅拌16小时，然后加到二乙醚中沉淀。过滤醚溶液，干燥沉淀物得到9.03g的端基为乙酯和-NHBoc的聚合物。GPC分析结果显示Mn＝2260Da和Mp＝2390Da，PDI为1.03；MALDI显示Mn为2140Da和PD为1.04。
然后将沉淀物溶解在水中，并通过添加氢氧化钠溶液将pH调节到12。搅拌1小时后，酸化混合物(pH～3)并通过离子交换色谱法(DEAE琼脂糖FF)纯化，得到白色粉末形式的所需产物(HO2C-PEOZ-T-NHBoc，2K)(5.3g，产率为59％)。产物的分析结果：1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)显示普通主干峰在1.13ppm(m，3H，CH3CH2CO-)；2.32ppm(m)和2.41(s)(总面积2H，CH3CH2CO-)和3.47ppm(m，4H，-NCH2CH2N)。端基峰出现在1.35ppm(m，2H，HO2CCH2CH2CH2CH2CH2-)，1.61(m，4H，HO2CCH2CH-2CH2CH2CH2-)，2.69ppm(m，4H，-CH2SCH2CH2NHBoc)和3.31ppm(m，2H，HO2CCH2CH2CH2CH2CH2-和2H，-SCH2CH2NHBoc)；MALDI给出Mn为2063Da和PD为1.03。
在-5℃下，将氯甲酸胆固醇酯(5.00g，11.1mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液滴加到乙二胺(14.9mL，223mmol)在二氯甲烷(110mL)中的溶液中。在冷条件下搅拌30分钟后，用旋转式蒸发器除去大部分挥发物。将残留物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤并随后用盐水溶液洗涤。将所得溶液在Na2SO4上干燥、过滤并用旋转式蒸发器浓缩。使用乙醇通过重结晶纯化粗混合物，以65％的产率给出3.4g白色粉末形式的胆甾醇基2-氨乙基氨基甲酸酯。1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)显示氨乙基质子峰在2.80ppm(t，J＝6.0Hz，2H，-OC(＝O)NHCH2CH2NH2)和3.21ppm(m，2H，-OC(＝O)NHCH2CH2NH2)，以及对应于胆甾醇基的峰。
a)DCC，HOBT，胆甾醇基2-氨乙基氨基甲酸酯；b)3N甲醇HCI；c)异硫氰酸酯荧光素，异构体I
把通过使用乙腈(15mL)共沸蒸馏干燥的HOBT(0.298g，2.21mmol)和HO2C-PEOZ-T-NHBoc(Mn 2063Da，2.0g，0.969mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。加入DCC(0.273g，1.32mmol)后，室温下搅拌混合物2.5小时。加入胆甾醇基2-氨乙基氨基甲酸酯，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。使用滤纸将混合物过滤到二乙醚中以得到白色沉淀。倒出醚溶液。将所得白色沉淀重新溶解在二氯甲烷中并加到二乙醚中再沉淀。倒出醚，真空干燥残留物得到所需产物(Chol-PEOZ-T-NHBoc)。1HNMR显示末端Boc基团与胆甾醇基的相对积分比为1∶1。
然后将Chol-PEOZ-T-NHBoc产物溶解在3N甲醇HCI(80mL)中并在室温下搅拌1小时。使用旋转式蒸发器除去大部分挥发物。将残留物溶解在水中，然后调节pH值到10。在水溶液中装入NaCl(15重量/体积％)并用二氯甲烷萃取二次。在Na2SO4上干燥合并的有机相、过滤、浓缩并真空干燥，得到1.95g所需产物(Chol-PEOZ-T-NH2)，产率为83％。通过1NNMR显示Boc基团在1.43ppm的质子峰的消失证实了Boc基团的去保护。
将异硫氰酸酯荧光素(0.054g，0.139mmol)加到Chol-PEOZ-NH2(Calc.Mn 2517Da，0.3g，0.119mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。加入三乙胺(39μL，0.277mmol)后，室温下在黑暗中将混合物搅拌18小时。在真空中除去大部分挥发物并在pH 9.0下将残留物再溶解在水中。将pH调节到3.0后，用二氯甲烷萃取混合物。在Na2SO4上干燥萃取物、过滤、浓缩并真空干燥，得到0.31g黄色粉末，产率为90％。
前面的说明书例示并描述了本发明的化合物和应用的某些实施例。另外，所公开的内容仅显示和描述了化合物及应用的示例性实施例，但如上所述，应该理解的是，本发明的教导可以用于各种其它的组合、更改和情况中，并且可在如本文所述概念的范围内变化或修改，适应上述教导和/或相关领域的技术或知识。上述的实施例进一步旨在说明实施本发明的最佳模式，并使本领域其它技术人员能够以这种实施例或其它实施例应用本发明，根据本发明的具体应用或用途的要求做出各种修改。因此，本说明书不旨在将本发明限制于本文公开的形式。本文所引用的所有参考文献以引用的方式并入，就如同全文在本文中给出一样。
Claims (94)
1.一种由以下通式结构表示的单官能聚噁唑啉衍生物：
X-R′-POZ-S-R*
其中：
POZ是结构为-[N(COR2)CH2CH2]n-的聚噁唑啉聚合物；
X是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，所述活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；
R′是连接基团；
对于所述聚噁唑啉聚合物的每个重复单元，R2独立地选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基；
R*是选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基中的惰性基团；且
n是3-1000的整数。
2.根据权利要求1所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中X是炔、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻二硫吡啶。
3.根据权利要求2所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中所述酯为活性碳酸酯或氯甲酸酯。
4.根据权利要求1所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中R2是惰性基团。
5.根据权利要求1所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中R2和R*均独立地为未取代的烷基或芳烷基。
6.根据权利要求1所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中R2和R*均独立地为C1-C12烷基。
7.根据权利要求1所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中R2是甲基、乙基、异丙基或正丙基。
8.根据权利要求1所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中R*是-(CH2)o-C6H5，且o是1-25的整数。
9.根据权利要求1所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中所述活性官能团被保护。
10.根据权利要求1所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中POZ的多分散度值小于或等于1.2。
11.根据权利要求1所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中POZ的多分散度值小于或等于1.1。
12.根据权利要求1所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中POZ的多分散度值小于或等于1.05。
13.一种由以下通式结构表示的单官能聚噁唑啉衍生物：
I′-{POZI-POZII}a-S-R*
其中：
I′是存在于引发剂位置的惰性基团；
POZI是结构为-[N(CO-R′-Z)CH2CH2]m-的聚噁唑啉聚合物，
POZII是结构为-[N(COR2)CH2CH2]n-的聚噁唑啉聚合物，
R′是可选的连接基团；
Z是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，所述活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；
对于所述聚噁唑啉聚合物的每个重复单元，R2独立地选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基；
R*是选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基中的惰性基团；
n是0-1000的整数，条件是当n=0时，m>1；
m是1-1000的整数；且
a是无规，表示无规共聚物，或a是嵌段，表示嵌段共聚物。
14.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中Z是炔、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻二硫吡啶。
15.根据权利要求14所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中所述酯为活性碳酸酯或氯甲酸酯。
16.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中R′是-(CH2)p-，且p是0-25的整数。
17.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中R2是惰性基团。
18.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中R2和R*均独立地为C1-C12烷基。
19.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中R2是甲基、乙基、异丙基或正丙基。
20.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中R*是-(CH2)o-C6H5，且o是1-25的整数。
21.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中所述活性官能团被保护。
22.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中I′基团是H或甲基。
23.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII中的至少一者的多分散度值小于或等于1.2。
24.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII中的至少一者的多分散度值小于或者等于1.1。
25.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII中的至少一者的多分散度值小于或者等于1.05。
26.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII的多分散度值均小于或等于1.2。
27.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII的多分散度值均小于或等于1.1。
28.根据权利要求13所述的单官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII的多分散度值均小于或等于1.05。
29.一种由以下通式结构表示的杂官能聚噁唑啉衍生物：
D-R3-POZ-R4-X
其中：
D是-OH、-CO2H，或者是含活性-OH基团或活性-CO2H基团的基团；
POZ是结构为-[N(COR2)CH2CH2]n-的聚噁唑啉聚合物；
R3是连接基团，R4是-S-(CH2)o-，且o是1-25的整数；
对于所述聚噁唑啉聚合物的每个重复单元，R2独立地选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基；
X是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，所述活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；且
n是3-1000的整数。
30.根据权利要求29所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X是炔、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻二硫吡啶。
31.根据权利要求30所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述酯为活性碳酸酯或氯甲酸酯。
32.根据权利要求29所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R3是-(CH2)p-，且p是1-25的整数。
33.根据权利要求29所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R2是C1-C12烷基。
34.根据权利要求29所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R2是甲基、乙基、异丙基或正丙基。
35.根据权利要求29所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X基团被保护。
36.根据权利要求29所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中POZ的多分散度值小于或等于1.2。
37.根据权利要求29所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中POZ的多分散度值小于或等于1.1。
38.根据权利要求29所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中POZ的多分散度值小于或等于1.05。
39.根据权利要求29所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其结构为HO-(CH2)p-POZ-S-(CH2)o-X，
其中p和o为独立地选自1-25中的整数。
40.根据权利要求29所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其结构为HO2C-(CH2)p-POZ-S-(CH2)o-X，
其中p和o为独立地选自1-25中的整数。
41.一种由以下通式结构表示的杂官能聚噁唑啉衍生物：
E-R3-{POZIPOZII}a-S-R*
其中：
E是-OH、-CO2H，或者是含活性-OH基团或活性-CO2H基团的基团；
POZI是结构为-[N(CO-R′-Z)CH2CH2]m-的聚噁唑啉聚合物；
POZII是结构为-[N(COR2)CH2CH2]n-的聚噁唑啉聚合物；
R′是可选的连接基团；
R3是连接基团；
Z是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，所述活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；
对于所述聚噁唑啉聚合物的每个重复单元，R2独立地选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基；
R*是未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基、杂环烷基，或者是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，所述活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；
n是0-1000的整数，条件是当n=0时，m>1；
m是1-1000的整数；且
a是无规，表示无规共聚物，或a是嵌段，表示嵌段共聚物。
42.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Z和R*中的至少一者独立地为炔、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻二硫吡啶。
43.根据权利要求42所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述酯为活性碳酸酯或氯甲酸酯。
44.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R3是-(CH2)p-，其中p是1-25的整数。
45.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R′是-(CH2)o-，其中o是1-25的整数。
46.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R2和R*均独立地为C1-C12烷基或芳烷基。
47.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R2是甲基、乙基、异丙基或正丙基。
48.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R*是-(CH2)q-C6H5，且q是1-25的整数。
49.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R*是惰性基团。
50.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中至少一个活性官能团被保护。
51.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII中的至少一者的多分散度值小于或等于1.2。
52.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII中的至少一者的多分散度值小于或等于1.1。
53.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII中的至少一者的多分散度值小于或等于1.05。
54.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII的多分散度值均小于或等于1.2。
55.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII中的多分散度值均小于或等于1.1。
56.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中POZI和POZII中的多分散度值均小于或等于1.05。
57.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其结构为HO-(CH2)p-{POZI-POZII}a-S-R*，其中p是选自1-25中的整数。
58.根据权利要求41所述的杂官能聚噁唑啉衍生物，其结构为HO2C-(CH2)p-{POZI-POZII}a-S-R*，其中p是选自1-25中的整数。
59.一种通式为Aa-B-TMt的靶分子-聚噁唑啉轭合物，其中
A是根据权利要求1-58中任一项所述的聚噁唑啉衍生物，减去在所述聚噁唑啉衍生物上的活性官能团与靶分子上的结合配偶体的反应过程中消除的任何离去基团；
TM是含所述结合配偶体的所述靶分子；
B是形成在所述活性官能团与所述结合配偶体之间的键；
a是从1到TM上的活性官能团数的范围内的整数；且
t是从1到A上的活性官能团数的范围内的整数。
60.根据权利要求59所述的靶分子-聚噁唑啉轭合物，其中A是权利要求1-10中任一项所述的聚噁唑啉衍生物。
61.根据权利要求59所述的靶分子-聚噁唑啉轭合物，其中A是权利要求13-26中任一项所述的聚噁唑啉衍生物。
62.根据权利要求59所述的靶分子-聚噁唑啉轭合物，其中A是权利要求29-41中任一项所述的聚噁唑啉衍生物。
63.根据权利要求59所述的靶分子-聚噁唑啉轭合物，其中A是权利要求42-58中任一项所述的聚噁唑啉衍生物。
64.根据权利要求59所述的靶分子-聚噁唑啉轭合物，其中所述靶分子是有机小分子、寡核苷酸、多肽、抗体、抗体片段、蛋白质、碳水化合物或脂质。
65.根据权利要求64所述的靶分子-聚噁唑啉轭合物，其中所述脂质是磷脂。
66.根据权利要求59所述的靶分子-聚噁唑啉轭合物，其中所述靶分子是靶向剂、诊断剂或治疗剂。
67.一种包含连接于聚噁唑啉部分的脂质部分的聚噁唑啉-磷脂轭合物，所述聚噁唑啉部分具有的结构为-LI-{POZI-POZII}a-S-LII-R*或I-{POZI-POZII}a-S-LII-；
其中
POZI是结构为-[N(CO-R′-Z)CH2CH2]m-的聚噁唑啉聚合物；
POZII是结构为-[N(COR2)CH2CH2]n-的聚噁唑啉聚合物；
R′、LI和LII均为可选的连接基团；
Z是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，所述活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；
对于所述聚噁唑啉聚合物的每个重复单元，R2独立地选自未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基；
R*是未取代或取代的烷基、烯基、芳烷基、杂环烷基，或者是活性官能团或能够转化为活性官能团的基团，所述活性官能团能够与靶分子上的结合配偶体形成键合；
I是存在于引发剂位置的基团；
n是0-1000的整数，条件是当n=0时，m>1；
m是1-1000的整数；且
a是无规，表示无规共聚物，或a是嵌段，表示嵌段共聚物。
68.根据权利要求67所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中Z和R*中的至少一者独立地为炔、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻二硫吡啶。
69.根据权利要求68所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中所述酯为活性碳酸酯或氯甲酸酯。
70.根据权利要求67所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中所述脂质部分包含两个疏水部分和亲水部分，且所述脂质部分通过所述亲水部分连接于所述聚噁唑啉部分。
71.根据权利要求67所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中所述聚噁唑啉-磷脂轭合物的脂质部分是磷脂或糖脂。
72.根据权利要求67所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中所述磷脂选自由磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸和鞘磷脂所组成的组。
73.根据权利要求67所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中POZII是无规共聚物或嵌段共聚物。
74.根据权利要求67所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中POZII是无规共聚物或嵌段共聚物，其含有被一个或多个第二聚噁唑啉单元隔开的一个或多个第一聚噁唑啉单元，其中所述第一聚噁唑啉和所述第二聚噁唑啉的R2基团独立地为甲基、乙基、异丙基或正丙基。
75.根据权利要求67所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中所述脂质部分是磷脂，且所述聚噁唑啉-磷脂轭合物的通式结构为：
其中
RH1和RH2各自独立地为饱和烷基或不饱和烷基。
76.根据权利要求75所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中R*是炔、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化羧酸、醇、叠氮化物、酰肼、胺、被保护的胺、硫醇、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻二硫吡啶。
77.根据权利要求76所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中所述酯为活性碳酸酯或氯甲酸酯。
78.根据权利要求75所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中R*是惰性基团。
79.根据权利要求67所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中所述脂质部分是磷脂，且所述聚噁唑啉-磷脂轭合物的通式结构为：
其中
RH1和RH2各自独立地为饱和烷基或不饱和烷基。
80.根据权利要求79所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中I是选自由H和烷基组成的组中的惰性引发基团。
81.根据权利要求75或79的任一项所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中所述磷脂选自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸和鞘磷脂。
82.根据权利要求75或79的任一项所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中LI和LII各自独立地选自由-(CH2)f-NHCO-(CH2)g-、-(CH2)f-NHCO2-(CH2)g-和-(CH2)h-组成的组中，其中f、g和h均为独立地选自0-10中的整数。
83.根据权利要求75或79的任一项所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中POZII是无规共聚物或嵌段共聚物。
84.根据权利要求75或79的任一项所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中POZII是无规共聚物或嵌段共聚物，其含有被一个或多个第二聚噁唑啉单元隔开的一个或多个第一噁唑啉单元，其中所述第一聚噁唑啉和所述第二聚噁唑啉的R2基团独立地为甲基、乙基、异丙基或正丙基。
85.根据权利要求75或79的任一项所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中RH1和RH2各自独立地为C14至C24饱和烷基或C14至C24不饱和烷基。
86.一种包含脂质体的脂质体组合物，所述脂质体组合物包含形成囊泡的脂质和根据权利要求67-85中任一项所述的聚噁唑啉-磷脂轭合物，其中所述脂质体的尺寸为0.025微米至10微米。
87.根据权利要求86所述的脂质体组合物，其中所述聚噁唑啉-磷脂轭合物存在的浓度为1摩尔％至50摩尔％。
88.根据权利要求86所述的脂质体组合物，其中所述形成囊泡的脂质是磷脂。
89.根据权利要求88所述的脂质体组合物，其中所述磷脂是磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸和鞘磷脂。
90.根据权利要求86所述的脂质体组合物，还包含靶分子。
91.根据权利要求86所述的脂质体组合物，其中所述靶分子连接于所述聚噁唑啉-磷脂轭合物或被包容在所述脂质体内。
92.根据权利要求86所述的脂质体组合物，其中所述靶分子是有机小分子、寡核苷酸、多肽、抗体、抗体片段、蛋白质或碳水化合物。
93.根据权利要求86所述的脂质体组合物，其中所述靶分子是靶向剂、诊断剂或治疗剂。
94.根据权利要求86所述的脂质体组合物，其中所述靶分子暴露于脂质体外部的环境。
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