JP2011527727A - 不活性末端基を有するポリオキサゾリン類、保護された開始基から調製されるポリオキサゾリン類及び関連化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
一般に、本開示は、特定のポリオキサゾリン誘導体、かかるポリオキサゾリン誘導体の合成方法、かかるポリオキサゾリン誘導体の製造に有用な中間体化合物、並びにポリオキサゾリン誘導体と、標的分子、例えば治療薬、診断薬及び/又は標的薬との複合体に関する。具体的には、本明細書の開示は、不活性化学基で終端するポリオキサゾリン誘導体に関する。
重合体修飾治療薬は、現代の薬学において極めて有用であることが証明されている。重合体修飾治療薬の成功により、特に従来の重合体が有していない特性を有する重合体を提供するために、このような用途に適した重合体の範囲を拡大することが重要である。標的分子との所望の複合体を調製するのに使用できる官能性で、水溶性で、毒性のない重合体に対する要求がある。これらの治療複合体を調製するためには、高分子量及び高純度の水溶性重合体を合成することが必要であることが多い。本開示は、不活性基で終端されたホモ官能性ポリオキサゾリン化合物であって、一連の標的分子、例えば以下に限定されないが、治療、診断及び/又は標的部分に対して容易な結合を提供する、不活性基で終端されたホモ官能性ポリオキサゾリン化合物を提供する。また、本開示は、ホモ官能性であってもよいし又はホモ官能性でなくてもよく、初めて本明細書に開示された新規なポリオキサゾリン開始剤から調製される幾つかの新規ポリオキサゾリン類を提供する。
定義
本明細書で使用するとき、「POZ」、「POZ化合物」又は「POZ重合体」という用語は、構造−[N(COR2)CH2CH2]n−(式中、R2は、それぞれの反復単位について、非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され、nは3〜1000である。)を有する反復単位を含有する2−置換−2−オキサゾリンの重合体を指す;一つの実施形態において、前記の非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基は、1〜10個の炭素原子を含有し、さらに具体的な実施形態において、R2は、メチル、エチル又はn−プロピルである。
ポリオキサゾリン(POZ)は、2−置換−2−オキサゾリン単量体から調製される重合体である。これらの重合体は水溶性であり、哺乳動物モデル系において無毒性であると報告されている。POZは、一般に、適切な化学量論量の2−アルキル−2−オキサゾリンと、求電子性開始剤、例えばトリフリック酸(CF3−SO3−H)、p−トルエンスルホン酸メチル(又は「トシレート」、CH3−OSO2−C6H4−CH3)又はトリフリック酸メチル(CH3−OSO2−CF3)との反応、次いで求核試薬、例えば水酸化物又はアミンを用いた停止によって調製される。製造される重合体は、左端基で示され開始基及び右端基で示される停止基を用い、中央に2−アルキル−2−オキサゾリン成分を用いて、略語で都合よく記載される。従って、この略語での記載が本願明細書で使用される場合には、特に示されない限り、前記指定の左側は「開始剤末端」を示し、前記指定の右側は「停止末端(terminal end)」を示すことが意図される。例えば、2−置換−2−オキサゾリンが2−メチル−2−オキサゾリンである場合には、トシル酸メチルが開始剤として使用され、水酸化物が停止剤として使用され、以下の重合体:
CH3−[N(COCH3)CH2CH2]n−OH
が製造される。
CH3−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−OH M−PEOZ−OH
を提供する。
C6H5−CH2−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−NH−CH2CH2−NH2
を生成する。
CH3−[N(COCH3)CH2CH2]n−N(COCH3)CH2CH2 +
M−PMOZ−O2C−CH2CH2CH2−CO2H
上記重合体は、スクシンイミジルエステルとして活性化され、リン脂質に結合され、調製されたPOZ修飾リポソームに使用された。これらのリポソームは、PEG修飾リポソームに類似した特性を有することが認められた。
HO2C−CH2CH2−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−OH
を生じる。
HOOCCH2CH2−N(COCH3)CH2CH2−PMOZ−OH
M−PMOZ−N(COCH3)CH2CH2−O−CH2CH2COOH
上付き文字「ran」は、重合体がランダム共重合体であることを示す。ブロック共重合体も調製できる。nの値は、典型的には約20〜30であり、一方、mは約2〜5である。上記の場合、アセチレン基は、活性基であり、種々の付加環化及びその他の反応に関与できる。
本開示は、不活性化学基を用いてポリオキサゾリンリビングカチオンを停止させることによって調製される新規な官能性ポリオキサゾリン誘導体を提供する。ポリオキサゾリンへのこの経路は、これまでに利用されていなかった。一つの実施形態において、前記不活性化学基は、重合反応を停止させるのに使用される求核性基である。典型的な不活性化学基としては、置換又は非置換アルキル又はアリールメルカプチド部分が挙げられる。これらのアルキル又はアリールメルカプチド部分は、停止求核試薬として重合反応を停止させるのに使用でき、不活性アルキル又はアリールチオエーテル末端基を有するポリオキサゾリン誘導体を提供できる。対照的に、これまでに記載されている全てのPOZ誘導体は、化学反応性の官能性末端基、典型的にはヒドロキシル(水酸化末端に由来)、エステル(カルボキシル末端に由来)又はアミン(アミン末端に由来)を有している。末端部位に不活性化学基を有するこのようなポリオキサゾリン誘導体は、開始剤位置又はペンダント位置に1個以上の活性官能基を含有していてもよい。
一つの実施形態において、本開示は、末端位置に不活性部分を有するポリオキサゾリン誘導体を提供する。一つの実施形態において、末端位置に不活性部分を有するポリオキサゾリン誘導体は、一官能性ポリオキサゾリン誘導体である。このような実施形態において、第一の活性官能基は、開始剤位置あるいは1つ又はそれ以上のペンダント位置に存在していてもよい。別の実施形態において、末端位置に不活性部分を有するポリオキサゾリン誘導体は、複数のペンダント位置に同一の官能基の多数のコピーを含有し、開始剤位置に不活性部分を含有する。さらに別の実施形態において、末端位置に不活性部分を有するポリオキサゾリン誘導体は、開始剤位置に活性官能基を含有し、ペンダント位置に不活性部分を含有する。さらに別の実施形態において、末端位置に不活性部分を有するポリオキサゾリン誘導体は、複数のペンダント位置に同一の官能基の多数のコピーを含有し、開始剤位置に同じ活性官能基を含有する。
Iは、開始基(開始剤位置に存在する基)を表し;
2−R2−2−Oxは、2−置換2−オキサゾリン単量体を表し;
n=3から1000であり、
R2は、それぞれの反復単位について非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され;一つの実施形態において、前記非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基は、1〜10個の炭素原子を含有し、さらに具体的な実施形態において、R2は、メチル、エチル、イソプロピル又はn−プロピルであり;R2は、ペンダント位置を占めると定義され;
Cat+は、カチオン、例えば、以下に限定されないが、金属カチオン、例えば、以下に限定されないが、Li+、Na+及びK+を表し;
Sは、硫黄原子であり;及び
R*は、R2と同じ基から選択されるが、R2と無関係である。)。
本開示の特定の実施形態において、求電子性開始基は、保護される。本明細書に記載のように、保護されたスルホン酸エステル、例えば、以下に限定されないが、トリフラートは、求電子性開始基として使用されてもよい。保護された活性官能基を含有するトリフラート開始剤の調製及び利用は、保護された活性官能基がトリフラート調製及びトリフラート開始オキサゾリン重合の両方に安定でなければならないという点でやりがいがある。また、保護基は、得られるPOZ誘導体を破壊せずに又は得られるPOZ誘導体におい望まれない反応を引き起こすことなく容易に除去されねばならない。モノ保護されたジオールの場合が、実例となる。常用されるアルコール保護基は、ベンジルエーテルである。しかし、この保護基は、一般に、水素添加又は強酸によって除去され、これらの反応条件下では、POZ誘導体のアミド活性官能基は、損傷するであろう。
前記の新規な求電子性開始剤(例えば、本明細書に記載の保護されたトリフラート基及びその他の基)は、上記の群の他に新規ポリオキサゾリン誘導体を調製するのに使用し得る。一つの実施形態において、このような化合物は、以下のスキーム10に示す一般式で表し得る。
D−R3−POZ−R4−X
スキーム10
(式中:
Dは、−OH、−CO2Hであるか、あるいは活性−OH基又は活性−CO2H基を含有する基であり;
R3及びR4は、結合基であり;
POZは、構造[N(COR2)CH2CH2]nのポリオキサゾリン重合体であり;
R2は、ポリオキサゾリン重合体のそれぞれの反復単位について、非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され;
Xは、活性官能基であるか又は活性官能基に転化させることができる基であり、前記標活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成でき;及び
nは、3〜1000の整数である。)。
CH3O2C−(CH2)5−[N(COCH3)CH2CH2]n−OH
脱保護は、以下を生成する:
HO2C−(CH2)5−[N(COCH3)CH2CH2]n−OH
HO−(CH2)12−[N(COCH3)CH2CH2]n−OH
E−R3−{POZI−POZII}a−S−R*
スキーム11
〔式中:
R3及びR2は、上記スキーム10で定義した通りであり;
Eは、−OH、−CO2Hであるか、あるいは活性−OH基又は活性−CO2H基を含有する基であり;
POZIは、構造[N(CO−R’−Z)CH2CH2]mのポリオキサゾリン重合体であり;
POZIIは、構造[N(COR2)CH2CH2]nのポリオキサゾリン重合体であり;
R’は、任意の結合基であり;
Zは、活性官能基であるか又は活性官能基に転化させることができる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;
R*は、非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル基、又は活性官能基、あるいは活性官能基に転化させることができる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;
nは、0〜1000の整数であり、但し、n=0である場合には、m>1であることを条件とし;
mは、1〜1000の整数であり;及び
aは、ランダム共重合体を示すran、又はブロック共重合体を示すblockである。〕。
本開示は、前記のような標的分子−POZ複合体を生成させるために標的分子と結合を形成できる種々様々なPOZ誘導体を記載する。一般的な実施形態において、本開示は、スキーム9に示す一般式を有する標的分子−POZ複合体を提供する:
Aa−B−TMt
スキーム9
式中、
Aは、本明細書に記載のPOZ誘導体であって、前記POZ誘導体の活性官能基と標的分子の結合パートナーとの反応中に除去される脱離基がないPOZ誘導体であり
TMは、結合パートナーを含有する標的分子であり;
aは、結合されたPOZ誘導体の数を示し、POZ誘導体の活性官能基の数及び標的分子の結合パートナーの数に応じて変化し;
TMは、標的分子であり;
下付き文字tは、結合されたTMの数を示す整数であり、POZ誘導体の活性官能基の数及び標的分子の結合パートナーの数に応じて変化し;
Bは、本開示のPOZ誘導体の官能性活性基と標的分子の結合パートナーの間に形成される結合であり、結合Bの性質は、一官能性POZ誘導体の活性官能基及び標的分子の結合パートナーの性質に依存することが理解される。一つの実施形態において、B結合は、加水分解安定性結合である。典型的な活性基、結合パートナー及びB結合は、特許協力条約出願第PCT/US2008/002626号明細書に記載されている(特にその表3参照)、前記明細書は、このような教示について参照により本明細書に組み込まれる(このようなリストは、包括的であることを意味せず、その他の組み合わせ及び得られるB結合は、本開示の教示を与えると想定し得る。)。
本開示はまた、ポリオキサゾリン−脂質複合体を提供する。本開示のポリオキサゾリン−脂質複合体は、ポリオキサゾリン部分に結合された脂質分からなる。一つの実施形態において、脂質部分は、少なくとも1つの疎水性部分と、ポリオキサゾリン部分の化学基と結合を形成できる化学基とを含有する。別の実施形態において、脂質部分は、2つの疎水性部分を含有し、化学基は、頭部基位置に配置され、ポリオキサゾリン部分は、頭部基位置に配置された化学基を介して脂質部分に結合される。
式中、
POZIは、構造[N(CO−R’−Z)CH2CH2]mのポリオキサゾリン重合体であり;
POZIIは、構造[N(COR2)CH2CH2]nのポリオキサゾリン重合体であり;
R’、LI及びLIIは、それぞれ任意の結合基であり;
Zは、活性ペンダント官能基であるか又は活性官能基に変換できる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;
R2は、前記ポリオキサゾリン重合体のそれぞれの反復単位について非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され;
R*は、非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基、又は活性官能基、あるいは活性官能基に転化させることができる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;
Iは、開始剤位置に存在する基であり;
nは、0〜1000の整数であり、但し、n=0である場合には、mは>1であることを条件とし;
mは、1〜1000の整数であり;及び
aは、ランダム共重合体を示すran、又はブロック共重合体を示すblockであり、但し、n=0である場合には、aはblockである。
ポリオキサゾリン−脂質重合体を組み込む本開示のリポソーム組成物は、本開示のポリオキサゾリン−脂質重合体を組み込んでいない同様のリポソーム組成物よりも多数の利点を提供する。例えば、本開示のリポソーム組成物は、体内でのリポソーム組成物について長い滞留時間を提供し;例えば、リポソーム組成物は、取り込まれた標的分子、例えば治療薬を、長長時間にわたって放出することができる。また、長期滞留時間は、リポソーム組成物が体内の種々の部位に効率的に到達し、このような領域に入ることを可能にする。
試薬は、EM Science社、Acros Organics社、ABCR社又は社又はAldrich社から購入した。乾燥溶媒は、蒸留し、次いで水素化カルシウム上で蒸留するで乾燥することによって調製した。単量体は、水素化カルシウム上で蒸留するか又は乾燥ベンゼンを使用して凍結乾燥した。GPCは、Agilent Technologies社の装置でRI検出器を用いて行った。2本のPhenogel GPCカラム(Phenomenex製、5ミクロン、300×7.8mm)を、直列で60℃で使用した。移動相は、DMFであった。較正曲線は、MALDI TOFによって測定される異なる分子量のM−PEOZ−OH試料を用いて作成した。MALDI−TOF MSは、ジトラノールマトリクスを用いてBruker社のMicroflex又はBiflex IIIを用いて行った。試料は、重合体のクロロホルム溶液とマトリックス(10mg/mL)とを1:1(v/v)の比率で混合することによって調製した。NMRスペクトルは、CDCl3中でBruker ARX−300又はVarian 500MHz装置で記録した。EI質量スペクトルは、Finigann MAT8200で、70eVで得た。
シュレンクフラスコで、1,12−ドデカンジオール(7.96g、39.4ミリモル、1当量)を、40mLの乾燥DMFに窒素下で溶解した。イミダゾール(2.63g、38.6ミリモル、1当量)と、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(TBDPS)(10.84g、39.4ミリモル、1当量)とを加え、この反応混合物を45℃に加熱した。48時間攪拌した後に、300mLの蒸留水を用いて反応を停止させた。水相を、ジエチルエーテルで4回抽出し、有機相を採取し、2NのHCl(2×100mL)で2回洗浄し、飽和NaHCO3(200mL)で1回洗浄し、飽和NaCl(200mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。10:1のヘキサン:酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲル上でのカラム−クロマトグラフィーにより、7.98g(46%)の所望生成物を淡黄色油状物として得た。1H NMR(300.13MHz):δ(ppm)=1.05(s、9H、tert−ブチル)、1.26(br、16H、−O−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.58(m、4H、−O−CH2−CH2−)、3.65(m、4H、−O−CH2−)、7.40(m、6H、フェニル)、7.69(m、4H、フェニル)。13C NMR(75.48MHz):δ(ppm)=19.2、25.7、25.8、25.9、29.3、29.4、29.58、29.6、32.6、32.8、63.1、64.0、127.5、129. 4、134.1、135.6
シュレンクフラスコに、アルゴン雰囲気下で無水K2CO3(320mg、23.4ミリモル、10当量)を装填し、次いで前記(1)(103mg、2.34ミリモル、1当量)を装填した。その後に、3.2mlの乾燥クロロホルム中の無水トリフルオロメタンスルホン酸の溶液を加え、得られた懸濁物を激しく攪拌した。16時間後に、溶媒を真空中で蒸発させ、次いで3mLの乾燥クロロホルムを加えた。保護雰囲気下でPTFEシリンジフィルターに通して濾過し、次いで溶媒を蒸発させて、表記(2)134mg(100%)を無色液体として得た。1H NMR(250.13MHz):δ(ppm)=1.05(s、9H、tert−ブチル)、1.26(br、16H、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.56(m、2H、−Si−O−CH2−CH2−)、1.83(m、2H、F3C−SO2−O−CH2−CH2−)、3.66(t、2H、3J=5Hz、−Si−O−CH2−)、4.53(t、2H、3J=6.5Hz、F3C−SO2−O−CH2−)、7.40(m、6H、フェニル)、7.69(m、4H、フェニル)
表記の物質を、10.3gの10−ウンデシン−1−オール(61.2ミリモル)から出発してBader及びRingsdorfによって報告された方法(J.Polym.Sci.,1982,20,1623)に従って合成した。この反応により、9.5g(28.4ミリモル、93%)の所望生成物を得た。1H NMR(250.13MHz):δ(ppm)=1.26(br、20H、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.54(m、8H、−O−CH2−CH2−及び−C≡C−CH2−CH2−)、2.24(t、4H、3J=6.8Hz、−C≡C−CH2−)、3.64(t、3J=6.7Hz、HO−CH2−)
この物質は、前記(1)に関する方法と同じ方法に従って合成し、9.40gの前記(3)(28.1ミリモル)をジオール成分として使用して、同等の収量で得た。4.25gの1−(tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ−10,12−ドコサジイン−22−オール(7.24ミリモル)が26%の収率で得られた。1H NMR(250.13MHz):δ(ppm)=1.05(s、9H、tert−ブチル)、1.26(br、20H、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.53(m、8H、−O−CH2−CH2−及び−C≡C−CH2−CH2−)、2.24(t、4H、3J=6.8Hz、−C≡C−CH2−)、3.64(t、2H、3J=6.5Hz、−Si−O−CH2−)、3.65(t、2H、3J=6.5Hz、HO−CH2−)、7.40(m、6H、フェニル)、7.69(m、4H、フェニル)。13C NMR(75.48MHz):δ(ppm)=25.69、25.72、26.9、28.30、28.34、28.8、29.00、29.04、29.30、29.34、29.4、32.5、32.8、63.1、64.0、127.5、129.5、134.1、135.6
この分子は、前記(2)と同じ方法で合成して所望の生成物を定量的に得た。1H NMR:δ(ppm)=1.05(s、9H、tert−ブチル)、1.30(br、20H、−O−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.54(br、8H、−O−CH2−CH2−、−C≡C−CH2−CH2−)、2.24(m、2H、CF3SO2−O−CH2−CH2−)、3.65(t、2H、3J=7Hz、−C≡C−CH2−)、4.53、(t、2H、3J=7Hz、F3C−SO2−O−CH2−)、7.40(m、6H、フェニル)、7.68(m、4H、フェニル)。19F NMR:δ=−29.31ppm(−OSO2−CF3)。EI−MS:m/z=646.9[M−tert−ブチル]+、496.9[M−tert−ブチル、−OSO2CF3]+。
乾燥アルゴン雰囲気下のシュレンクフラスコで、0.23ミリモル(1当量)のω−TBDPS保護トリフラートを、6mLの乾燥クロロホルムに溶解した。2−メチル−2−オキサゾリン(587mg、6.91ミリモル、30当量)を加えた。反応混合物を、60℃に加熱し、攪拌した。24時間後に、212mgのピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.14ミリモル、5当量)を加え、この混合物をさらに4時間攪拌し、次いで300mgのK2CO3を加え一夜攪拌した。室温まで冷却した後に、得られた溶液を、10倍量過剰の氷冷ジエチルエーテルに注入することによって沈殿させ、15分間4000rpmで遠心分離した。液相のデカンテーション後に、固相を、穏やかな空気流下で乾燥し、蒸留水に溶解した。その後の凍結乾燥により、所望の重合体を得た。
上記重合体を、前記(2)(125mg、0.22ミリモル、1当量)と2−メチル−2−オキサゾリン(650mg、7.65ミリモル、35当量)から合成した。40時間後に、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(406mg、2.18ミリモル、10当量)を加えることによって、カチオン重合を停止させた。収量:644mg(82%).1H NMR:δ(ppm)=1.03(s、9H、−Si−C(CH3)3)、1.26(br、16H、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.44(s、9H、−CO−O−(CH3)3)、1.54(br、4H、−O−CH2−CH2−)、2.07−2.12(br、146H、−N−CO−CH3)、3.45(b、191H、−N−CH2−CH2−N−)、3.65(t、2H、3J=6.75Hz、−Si−O−CH2−)、7.38(m、6H、フェニル)、7.67(m、4H、フェニル)。MALDI−TOF:Mn=3586g/モル、PDI=1.01
上記重合体を、前記(2)(462mg、0.81ミリモル、1当量)と2−メチル−2−オキサゾリン(1.23g、14.5ミリモル、18当量)から合成した。重合は、ピペリジン(500mg、5.87ミリモル、7.25当量)を加えることにより停止させた。収量:984mg(57%)。1H NMR:δ(ppm)=1.03(s、9H、−Si−C(CH3)3)、1.24(br、16H、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.55(br、4H、−O−CH2−CH2−)、1.70(br、2H)、1.86(br、5H)、2.07−2.14(br、53H、−N−CO−CH3)、2.47(br、2H)、3.12(bm、7H)、3.45(br、65H、−N−CH2−CH2−N−)、3.64(t、2H、3J=5.5Hz、−Si−O−CH2−)、7.38(m、6H、フェニル)、7.67(m、4H、フェニル)。MALDI−TOF:Mn=1922g/モル、PDI=1.03
上記重合体を、前記(2)(66mg、0.12ミリモル、1当量)と2−メチル−2−オキサゾリン(176mg、2.07ミリモル、17当量)から2.75mLのクロロホルム中で合成し、2.75mLの水と5.75mLのメタノールとの混合物に溶解した280mgの炭酸カリウム(2.03ミリモル、17当量)を加えることによって重合を停止させた。この混合物を、60℃に加熱し、一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形残留物を、クロロホルム(4mL)で抽出した。10倍過剰のジエチルエーテルにPTFEシリンジフィルターによって注入し、その後に水を使用して凍結乾燥して、120mg(51%)の重合体を得た。1H NMR:δ(ppm)=1.28、(br、20H、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.53(br、8H、−O−CH2−CH2−及び−C≡C−CH2−CH2−)、2.06−2.13(b、95H、−N−CO−CH3)、3.25(2H、−N−CH2−CH2−Nピペラジン−)、3.49(br、60H、−N−CH2−CH2−N−)、3.56(t、2H、3J=6.5Hz、HO−CH2−)、3.64(t、2H、3J=6.5Hz、−Si−O−CH2−)、3.77(2H、−CH2−CH2−CH2−N−),7.38(m、6H、フェニル)、7.67(m、4H、フェニル)。MALDI−TOF:Mn=1980g/モル、PDI=1.02
上記重合体を、前記(2)(89mg、0.17ミリモル、1当量)と2−メチル−2−オキサゾリン(720mg、8.46ミリモル、50当量)から4.5mLのクロロホルム中で合成し、3mLのクロロホルム中450mgピペラジン(5.23ミリモル、31当量)の溶液を60℃で注入することによって重合を停止させた。収量:551mg(67%)。1H NMR:δ=1.03ppm(s、9H、−Si−C(CH3)3)、1.24(br、16H、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.54(br、4H、−O−CH2−CH2−)、2.07−2.13(br、53H、−N−CO−CH3)、2.93(br、16H)、3.07(s、12H)、3.23(br、8H)、3.45(br、65H、−N−CH2−CH2−N−)、3.64(t、2H、3J=5.5Hz、−Si−O−CH2−)、7.38(m、6H、フェニル)、7.67(m、4H、フェニル)。MALDI−TOF:Mn=4951g/モル、PDI=1.01
tert−ブチルジフェニルシリル−及び/又はtert−ブチルカルボン酸−保護ポリ(2−オキサゾリン)を、2Nの水性塩酸(3mL/100mg重合体)に溶解し、攪拌した。24時間後に、得られた懸濁液をNaHCO3で中和し、セルロースに通して濾過し、凍結乾燥した。固形残留物を、クロロホルム(3mL/100mg重合体)で3時間抽出した。10倍過剰のジエチルエーテルに室温で注入することによって、重合体を沈殿させた。エーテル相のデカンテーション、その後の水を使用する固相の凍結乾燥により、所望の重合体を得た。
前記(8)(50mg、13.9μモル)の脱保護により、40mg(88%)の表記(11)を得た。1H NMR:δ=1.26ppm(br、16H、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.53(br、5H、−O−CH2−CH2−)、2.06−2.12(b、96H、−N−CO−CH3)、2.33(br、13H)、2.47(br、4H、−CH2−CH2−NHピペラジン)、2.87(br、3H、CH2−CH2−NHピペラジン)、3.44(br、125H、−N−CH2−CH2−N−)、3.56(t、2H、3J=6.5Hz、−Si−O−CH2−)
前記(10)(217mg、67.7μモル)の脱保護により、149mg(77%)の上記(12)を得た。1H NMR:δ=1.28(br、30H、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−)、1.51(br、8H、−O−CH2−CH2−及び−C≡C−CH2−CH2)、2.06−2.13(br、96H、−N−CO−CH3)、2.23(t、5H、3J=5.75Hz、−C≡C−CH2−)、2.42(br、5H)、2.50(br、3H)、3.00(br、9H)、3.21(br、7H)、3.44(br、174H、−N−CH2−CH2−N−)
重合体14(1.421g、0.667ミリモル)を、H2O(60mL)に溶解し、次いでNaOH(0.133g、3.33ミリモル)を固体として加えた。1時間攪拌した後に、混合物を、5%水性HCl溶液で酸性にし、次いでジクロロメタンで3回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルに加えることによって沈殿させた。エーテルをデカントし、残留物を真空下で乾燥して、淡黄色粉末を定量的収率で得た。NMR(Varian、500MHz、10mg/mL CDCl3)は、通常の骨格ピークを1.13ppm(s、3H、CH3CH2CO−);2.32ppm(small s)及び2.42(large s)(全面積2H、CH3CH2CO−);及び3.48ppm(s、4H、−NCH2CH2N−)に示す。開始ヘキサン酸エチルピーク及び終端ベンジルメルカプタンピークは、1.36(m、2H、−CH2CH2CH2CH2N−)、1.58−1.65(m、4H、−CH2CH2CH2CH2N−及び−CH2CH2CH2CH2N−)、2.18(m、2H、CH3CH2OC(=O)CH2−)、2.54(m、2H、−CH2SCH2Ar)、3.3l(t、J=7.0Hz、2H、−CH2CH2CH2N−)、3.74(s、2H、−SCH2Ar)、7.27(m、1H、−Ar)、7.33(m、5H、−Ar)に出現する。また、1H NMRは、加水分解で1.27及び4.13のエステル基(CH3CH2OC(=O)−)のプロトンピークの消失を示した。トリフルオロアセチル化生成物のNMR分析は、重合体がNaSBzによる不完全停止により形成された〜6%のCO2H−PEOZ−OHを含有していることを明らかにした。
Claims (77)
- 一般構造:
X−R’−POZ−S−R*
(式中、
POZは、構造−[N(COR2)CH2CH2]nのポリオキサゾリン重合体であり;
Xは、活性官能基であるか又は活性官能基に変換できる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;
R’は、結合基であり;
R2は、前記ポリオキサゾリン重合体のそれぞれの反復単位について非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され;
R*は、非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から選択される不活性基であり;及び
nは、3〜1000の整数である。)
の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。 - Xが、アルキン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化カルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ヒドラジド、アミン、保護アミン、チオール、ビニルスルホン、マレイミド又はオルトピリジルジスルフィドである、請求項1の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2が不活性基である、請求項1の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2及びR*が、それぞれ独立して非置換アルキル基又はアラルキルである、請求項1の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2及びR*が、それぞれ独立してC1−C12アルキル基である、請求項1の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2がメチル、エチル、イソプロピル又はn−プロピルである、請求項1の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R*が、−(CH2)o−C6H5であり、及びoが1〜25の整数である、請求項1の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- 活性官能基が保護される、請求項1の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- POZが1.2以下、1.1以下又は1.05以下の多分散性値を有する、請求項1の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- 一般構造:
I’−{POZI−POZII}a−S−R*
〔式中:
I’は、開始剤位置に存在する不活性基であり;
POZIは、構造[N(CO−R’−Z)CH2CH2]mのポリオキサゾリン重合体であり;
POZIIは、構造[N(COR2)CH2CH2]nのポリオキサゾリン重合体であり;
R’は、任意の結合基であり;
Zは、活性官能基であるか又は活性官能基に変換できる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;
R2は、前記ポリオキサゾリン重合体のそれぞれの反復単位について非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され;
R*は、非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から選択される不活性基であり;
nは、0〜1000の整数であり、但し、n=0である場合には、mは>1であることを条件とし;
mは、1〜1000の整数であり;及び
aは、ランダム共重合体を示すran、又はブロック共重合体を示すblockである。〕
の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。 - Zが、アルキン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化カルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ヒドラジド、アミン、保護アミン、チオール、ビニルスルホン、マレイミド又はオルトピリジルジスルフィドである、請求項10の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R’が−(CH2)p−であり、及びpが0〜25の整数である、請求項10の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2が不活性基である、請求項10の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2及びR*が、それぞれ独立してC1−C12アルキル基である、請求項10の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2がメチル、エチル、イソプロピル又はn−プロピルである、請求項10の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R*が、−(CH2)o−C6H5であり、及びoが1〜25の整数である、請求項10の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- 活性官能基が保護される、請求項10の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- I’基がH又はメチルである、請求項10の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- POZI及びPOZIIの少なくとも1つが、1.2以下、1.1以下又は1.05以下の多分散性値を有する、請求項10の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- POZI及びPOZIIのそれぞれが、1.2以下、1.1以下又は1.05以下の多分散性値を有する、請求項10の一官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- 一般構造:
D−R3−POZ−R4−X
〔式中:
Dは、−OH又は−CO2Hであるか、あるいは活性−OH基又は活性−CO2H基を含有する基であり;
POZは、構造−[N(COR2)CH2CH2]nのポリオキサゾリン重合体であり;
R3及びR4は、結合基であり;
R2は、前記ポリオキサゾリン重合体のそれぞれの反復単位について非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され;
Xは、活性官能基であるか又は活性官能基に変換できる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;及び
nは、3〜1000の整数である。)
ヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。 - Xが、アルキン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化カルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ヒドラジド、アミン、保護アミン、チオール、ビニルスルホン、マレイミド又はオルトピリジルジスルフィドである、請求項21のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R3が−(CH2)p−であり、及びpが1〜25の整数である、請求項21のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R4が−S−(CH2)o−であり、及びoが1〜25の整数である、請求項21のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2がC1−C12アルキル基である、請求項21のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2が、メチル、エチル、イソプロピル又はn−プロピルである、請求項21のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- X基が保護される、請求項21のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- POZが、1.2以下、1.1以下又は1.05以下の多分散性値を有する、請求項21のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- 構造:
HO−(CH2)p−POZ−S−(CH2)o−X
を有し、p及びoは、1〜25から独立して選択される整数である、請求項21のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。 - 構造:
HO2C−(CH2)p−POZ−S−(CH2)o−X
を有し、p及びoは、1〜25から独立して選択される整数である、請求項21のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。 - 次の一般構造:
E−R3−{POZI−POZII}a−S−R*
〔式中:
Eは、−OH又は−CO2Hであるか、あるいは活性−OH基又は活性−CO2H基を含有する基であり;
POZIは、構造[N(CO−R’−Z)CH2CH2]mのポリオキサゾリン重合体であり;
POZIIは、構造[N(COR2)CH2CH2]nのポリオキサゾリン重合体であり;
R’は、任意の結合基であり;
R3は、結合基であり;
Zは、活性官能基であるか又は活性官能基に変換できる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;
R2は、前記ポリオキサゾリン重合体のそれぞれの反復単位について非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され;
R*は、非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基であるか、あるいは活性官能基であるか又は活性官能基に変換できる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;
nは、0〜1000の整数であり、但し、n=0である場合には、mは>1であることを条件とし;
mは、1〜1000の整数であり;及び
aは、ランダム共重合体を示すran、又はブロック共重合体を示すblockである。〕
のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。 - X及びR*の少なくとも1つが、独立して、アルキン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化カルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ヒドラジド、アミン、保護アミン、チオール、ビニルスルホン、マレイミド又はオルトピリジルジスルフィドである、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R3が−(CH2)p−であり、pが1〜25の整数である、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R’が−S−(CH2)o−であり、oが1〜25の整数である、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2及びR*が、それぞれ独立してC1−C12アルキル基である、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R2が、メチル、エチル、イソプロピル又はn−プロピルである、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R*が、−(CH2)q−C6H5であり、及びqが1〜25の整数である、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- R*が不活性基である、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- 少なくとも1つの活性官能基が保護される、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- POZI及びPOZIIの少なくとも1つが、1.2以下、1.1以下又は1.05以下の多分散性値を有する、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- POZI及びPOZIIのそれぞれが、1.2以下、1.1以下又は1.05以下の多分散性値を有する、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。
- 構造:
HO−(CH2)p−{POZI−POZII}a−S−R*
を有しpは、1〜25から選択される整数である、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。 - 構造:
HO2C−(CH2)p−{POZI−POZII}a−S−R*
を有し、pは、1〜25から選択される整数である、請求項31のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体。 - 一般式:Aa−B−TMt
(式中、Aは、請求項1から43のいずれか一項のPOZ誘導体であって、前記POZ誘導体の活性官能基と標的分子の結合パートナーとの反応中に除去される脱離基がないPOZ誘導体であり;
TMは、結合パートナーを含有する標的分子であり;
Bは、活性官能基と結合パートナーの間で形成される結合であり;
aは、1からTMの活性官能基の数までの範囲の整数であり;及び
tは、1からAの活性官能基の数までの範囲の整数である。)
の標的分子−POZ複合体。 - Aが請求項1から9のいずれか一項のPOZ誘導体である、請求項44の標的分子−POZ複合体。
- Aが請求項10から20のいずれか一項のPOZ誘導体である、請求項44の標的分子−POZ複合体。
- Aが請求項21から30のいずれか一項のPOZ誘導体である、請求項44の標的分子−POZ複合体。
- Aが請求項31から43のいずれか一項のPOZ誘導体である、請求項44の標的分子−POZ複合体。
- 標的分子が、有機小分子、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、抗体断片、タンパク質、炭水化物又は脂質である、請求項44の標的分子−POZ複合体。
- 脂質がリン脂質である、請求項49の標的分子−POZ複合体。
- 標的分子が、標的薬、診断薬又は治療薬である、請求項44の標的分子−POZ複合体。
- ポリオキサゾリン−リン脂質複合体であって、構造:−LI{POZI−POZII}a−S−LII−R*又はI−{POZI−POZII}a−S−LII−;
〔式中:
POZIは、構造[N(CO−R’−Z)CH2CH2]mのポリオキサゾリン重合体であり;
POZIIは、式[N(COR2)CH2CH2]nのポリオキサゾリン重合体であり;
R’、LI及びLIIは、それぞれ任意の結合基であり;
Zは、活性官能基であるか又は活性官能基に変換できる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;
R2は、前記ポリオキサゾリン重合体のそれぞれの反復単位について非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され;
R*は、非置換又は置換アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロシクリルアルキル基であるか、あるいは活性官能基であるか又は活性官能基に変換できる基であり、前記活性官能基は、標的分子の結合パートナーと結合を形成できるものであり;
I’は、開始剤位置に存在する基であり;
nは、0〜1000の整数であり、但し、n=0である場合には、mは>1であることを条件とし;
mは、1〜1000の整数であり;及び
aは、ランダム共重合体を示すran、又はブロック共重合体を示すblockである。〕
を有するポリオキサゾリン部分に結合された脂質部部分を含有するポリオキサゾリン−リン脂質複合体。 - Z及びR*の少なくとも1つが、独立して、アルキン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化カルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ヒドラジド、アミン、保護アミン、チオール、ビニルスルホン、マレイミド又はオルトピリジルジスルフィドである、請求項52のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- 脂質部位が、2つの疎水性部分と親水性部分とを含有し、及び前記脂質部位が前記親水性部分で前記ポリオキサゾリン部分に結合される、請求項52のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- ポリオキサゾリン−リン脂質複合体の脂質部分が、リン脂質又は糖脂質である、請求項52のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジリホリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸及びスフィンゴミエリンからなる群から選択される、請求項52のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- POZIIが、ランダム共重合体又はブロック共重合体である、請求項52のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- POZIIが、第二のポリオキサゾリンの1つ以上の単位によって隔てられる第一のポリオキサゾリンの1つ以上の単位を含有するランダム共重合体又はブロック共重合体であり、前記第一のポリオキサゾリン及び第二のポリオキサゾリンのR2基が、独立して、メチル、エチル、イソプロピル又はn−プロピルである、請求項52のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- R*が、アルキン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタール、エステル、カルボン酸、活性化カルボン酸、活性カルボナート、クロロホルマート、アルコール、アジド、ヒドラジド、アミン、保護アミン、チオール、ビニルスルホン、マレイミド又はオルトピリジルジスルフィドである、請求項59のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- R*が不活性基である、請求項59のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- Iが、H及びアルキルからなる群から選択される不活性開始基である、請求項62のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジリホリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸及びスフィンゴミエリンからなる群から選択される、請求項59又は62のいずれか一項のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- LI及びLIIが、それぞれ独立して、−(CH2)f−NHCO−(CH2)g−、−(CH2)fNHCO2−(CH2)g−及び−(CH2)h−からなる群から選択され、f、g及びhは、それぞれ、0〜10から独立して選択される整数である請求項59又は62のいずれか一項のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- POZIIが、ランダム共重合体又はブロック共重合体である、請求項59又は62のいずれか一項のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- POZIIが、第二のポリオキサゾリンの1つ以上の単位によって隔てられる第一のポリオキサゾリンの1つ以上の単位を含むランダム共重合体又はブロック共重合体であり、前記第一のポリオキサゾリン及び第二のポリオキサゾリンのR2基が、独立して、メチル、エチル、イソプロピル又はn−プロピルである、請求項59又は62のいずれか一項のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- RH1及びRH2が、それぞれ独立して、C14からC24飽和アルキル基又はC14からC24不飽和アルキル基である、請求項59又は62のいずれか一項のポリオキサゾリン−リン脂質複合体。
- リポソームを含有してなるリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物が、ベシクル形成脂質と、請求項52から68のいずれか一項のポリオキサゾリン−リン脂質複合体とを含有するものであり、前記リポソームが、約0.025ミクロンから約10ミクロンのサイズを有するものであるリポソーム組成物。
- ポリオキサゾリン−リン脂質複合体が、約1モル%から約50モル%の濃度で存在する、請求項69のリポソーム組成物。
- ベシクル形成脂質がリン脂質である、請求項69のリポソーム組成物。
- リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジリホリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸及びスフィンゴミエリンである、請求項71のリポソーム組成物。
- さらに標的分子を含有する、請求項69のリポソーム組成物。
- 標的分子が、ポリオキサゾリン−リン脂質複合体に結合されるか又は前記リポソーム内に取り込まれる、請求項69のリポソーム組成物。
- 標的分子が、有機小分子、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、抗体断片、タンパク質、又は炭水化物である、請求項69のリポソーム組成物。
- 標的分子が、標的薬、診断薬又は治療薬である、請求項69のリポソーム組成物。
- 標的分子が、リポソーム外環境に曝される、請求項69のリポソーム組成物。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015503556A (ja) * | 2012-01-02 | 2015-02-02 | ユニヴェルシテイト ヘントUniversiteit Gent | ポリオキサゾリンポリマー及びそれらの製造方法、これらのポリマーのコンジュゲート並びにそれらの医学的使用 |
JP2016533409A (ja) * | 2013-10-02 | 2016-10-27 | フリードリヒ−シラー−ユニバーシタット イエナ | 遺伝物質、特にdna/rnaへの結合及びその放出のための新規ポリ(エチレンイミン)系コポリマー、並びに該コポリマーの製造方法及び使用 |
WO2018016513A1 (ja) * | 2016-07-22 | 2018-01-25 | 公益財団法人川崎市産業振興財団 | 末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法 |
US11027026B2 (en) | 2014-10-16 | 2021-06-08 | Canon Kabushiki Kaisha | Polymer, and contrast agent for photoacoustic imaging, including the polymer |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2613498T3 (es) | 2009-07-01 | 2017-05-24 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Nuevas formulaciones de lípidos para el suministro de agentes terapéuticos a tumores sólidos |
US8716464B2 (en) | 2009-07-20 | 2014-05-06 | Thomas W. Geisbert | Compositions and methods for silencing Ebola virus gene expression |
US9222086B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-12-29 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing genes expressed in cancer |
US20130123338A1 (en) | 2010-05-12 | 2013-05-16 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Novel cationic lipids and methods of use thereof |
US10077232B2 (en) | 2010-05-12 | 2018-09-18 | Arbutus Biopharma Corporation | Cyclic cationic lipids and methods of use |
CA2824471C (en) * | 2011-01-04 | 2020-07-21 | Bender Analytical Holding B.V. | Cross-linked polymers and implants derived from electrophilically activated polyoxazoline |
US20160024252A1 (en) | 2011-08-03 | 2016-01-28 | Anp Technologies, Inc. | Oxazoline Polymer Compositions and Use Thereof |
US8383093B1 (en) | 2011-11-01 | 2013-02-26 | Serina Therapeutics, Inc. | Subcutaneous delivery of poly(oxazoline) conjugates |
US9035039B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-19 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing SMAD4 |
SG11201405157PA (en) | 2012-02-24 | 2014-10-30 | Protiva Biotherapeutics Inc | Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof |
EP2825582B1 (en) | 2012-03-16 | 2016-01-13 | Bender Analytical Holding B.V. | Cross-linked polymers and medical products derived from nucleophilically activated polyoxazoline |
RS62243B9 (sr) | 2012-11-15 | 2022-11-30 | Apellis Pharmaceuticals Inc | Analozi kompstatina sa produženim trajanjem dejstva i njihove kompozicije i postupci |
CN103897181B (zh) * | 2012-12-27 | 2017-02-08 | 张昊 | 聚合物、其制备方法和应用 |
CN110974981A (zh) | 2013-07-23 | 2020-04-10 | 野草莓树生物制药公司 | 用于递送信使rna的组合物和方法 |
US10415037B2 (en) | 2014-10-02 | 2019-09-17 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions and methods for silencing hepatitis B virus gene expression |
AU2015328825B2 (en) | 2014-10-06 | 2019-02-21 | Gatt Technologies B.V. | Tissue-adhesive porous haemostatic product |
DK3274396T3 (da) * | 2015-03-24 | 2023-06-12 | Penn State Res Found | Vesikler, der er dannet fra blokcopolymerer, og nye blokcopolymerer |
WO2016197133A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Delivering crispr therapeutics with lipid nanoparticles |
US20180245074A1 (en) | 2015-06-04 | 2018-08-30 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Treating hepatitis b virus infection using crispr |
WO2017019891A2 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression |
MX2018002090A (es) | 2015-08-24 | 2018-09-12 | Halo Bio Rnai Therapeutics Inc | Nanoparticulas de polinucleótido para modulación de expresión génica y sus usos. |
EP3359555B1 (en) | 2015-10-07 | 2023-12-20 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens |
WO2017149138A1 (en) * | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Anti-fouling and specific binding surface, dispersions comprising particles having such surfaces, and methods of making these |
MX2018016389A (es) | 2016-06-30 | 2019-08-16 | Arbutus Biopharma Corp | Composiciones y metodos para suministro de arn mensajero. |
KR20190125310A (ko) | 2017-03-10 | 2019-11-06 | 퀴아펙 파마슈티칼스 에이비 | 방출가능한 접합체 |
JP2020516296A (ja) | 2017-04-11 | 2020-06-11 | アルブータス・バイオファーマー・コーポレイション | 標的化組成物 |
DE102018000650A1 (de) * | 2018-01-27 | 2019-08-01 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Verfahren zur Bestimmung von Verunreinigungen in Polyalkylenethern oder Polyalkylenaminen und dessen Verwendung |
US10822569B2 (en) | 2018-02-15 | 2020-11-03 | Afton Chemical Corporation | Grafted polymer with soot handling properties |
US10851324B2 (en) | 2018-02-27 | 2020-12-01 | Afton Chemical Corporation | Grafted polymer with soot handling properties |
EP3762037B1 (en) | 2018-03-09 | 2023-12-27 | QuiaPEG Pharmaceuticals AB | Releasable antibody conjugates |
WO2020053815A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Quiapeg Pharmaceuticals Ab | Releasable glp-1 conjugates |
US10899989B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-01-26 | Afton Chemical Corporation | Amino acid grafted polymer with soot handling properties |
US11046908B2 (en) | 2019-01-11 | 2021-06-29 | Afton Chemical Corporation | Oxazoline modified dispersants |
WO2020202192A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Cipla Limited | Pharmaceutical combination formulations comprising tizanidine, resveratrol and piperine |
EP3986456A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-04-27 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and hbv-targeting rnai |
CN114206988B (zh) * | 2019-07-30 | 2024-06-21 | 加特技术公司 | 包含钙结合基团的聚噁唑啉共聚物 |
WO2021046265A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Generation Bio Co. | Lipid nanoparticle compositions comprising closed-ended dna and cleavable lipids and methods of use thereof |
JP2023502576A (ja) | 2019-11-22 | 2023-01-25 | ジェネレーション バイオ カンパニー | イオン化可能な脂質およびそれらのナノ粒子組成物 |
CN110862536B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-06-14 | 辽宁师范大学 | 一种pH敏感脂质材料及其制备方法和用途 |
CN113354811B (zh) * | 2020-02-19 | 2024-05-07 | 华东理工大学 | 一种侧链含有氨基和/或羟基的噁唑啉聚合物,其制备方法及应用 |
AU2021232598A1 (en) | 2020-03-04 | 2022-09-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for sensitization of tumor cells to immune therapy |
EP4127186A1 (en) | 2020-03-24 | 2023-02-08 | Generation Bio Co. | Non-viral dna vectors and uses thereof for expressing gaucher therapeutics |
KR20230003477A (ko) | 2020-03-24 | 2023-01-06 | 제너레이션 바이오 컴퍼니 | 비-바이러스성 dna 벡터 및 인자 ix 치료제 발현을 위한 이의 용도 |
CN112661961B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-05-06 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 两亲性聚噁唑啉共聚物、其制备方法及应用 |
CN117098558A (zh) * | 2021-02-09 | 2023-11-21 | 塞瑞纳治疗公司 | 聚噁唑啉-脂质缀合物及包含其的脂质纳米颗粒和药物组合物 |
WO2022232286A1 (en) | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Generation Bio Co. | Non-viral dna vectors expressing anti-coronavirus antibodies and uses thereof |
CA3216585A1 (en) | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Nathaniel SILVER | Non-viral dna vectors expressing therapeutic antibodies and uses thereof |
AU2022336664A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-01-18 | CureVac SE | Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids comprising phosphatidylserine |
CA3230031A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Patrick Baumhof | Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids |
WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
WO2023144792A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Genevant Sciences Gmbh | Poly(alkyloxazoline)-lipid conjugates and lipid particles containing same |
WO2023177655A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Generation Bio Co. | Heterologous prime boost vaccine compositions and methods of use |
WO2023220603A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vectors and methods for in vivo antibody production |
WO2023239756A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Generation Bio Co. | Lipid nanoparticle compositions and uses thereof |
CN114989426B (zh) * | 2022-06-20 | 2024-03-15 | 合肥工业大学 | 一种聚异腈接枝聚噁唑啉的聚合物刷及其制备方法 |
DE102022002240A1 (de) | 2022-06-21 | 2023-12-21 | Friedrich-Schiller-Universität Jena, Körperschaft des öffentlichen Rechts | Poly(oxazolin)- und Poly(oxazin)-basierte Lipide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
WO2024026474A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle |
WO2024040222A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Generation Bio Co. | Cleavable closed-ended dna (cedna) and methods of use thereof |
US20240182561A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-06-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle |
WO2024107765A2 (en) | 2022-11-14 | 2024-05-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes |
WO2024119103A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Generation Bio Co. | Lipid nanoparticles comprising nucleic acids and lipid-anchored polymers |
WO2024119074A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Generation Bio Co. | Stealth lipid nanoparticle compositions for cell targeting |
WO2024119051A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Generation Bio Co. | Novel polyglycerol-conjugated lipids and lipid nanoparticle compositions comprising the same |
WO2024119039A2 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Generation Bio Co. | Stealth lipid nanoparticles and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02182724A (ja) * | 1989-01-10 | 1990-07-17 | Kao Corp | ポリ(n―アシルアルキレンイミン)系共重合体及びその用途 |
US20060051315A1 (en) * | 2002-02-01 | 2006-03-09 | Scaria Puthupparampil V | Polymers for delivering peptides and small molecules in vivo |
WO2007026932A1 (ja) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Japan Science And Technology Agency | オキサゾリンのランダム共重合体 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4001068A (en) | 1975-10-02 | 1977-01-04 | Imc Chemical Group, Inc. | Process for sealing glass to metal |
DE2622920A1 (de) | 1976-05-21 | 1977-12-01 | Bayer Ag | Vernetzte acrylnitrilcopolymerisate |
DE2933173A1 (de) | 1978-08-17 | 1980-02-28 | Sumitomo Naugatuck | Urethanschaumstoff-verbundmaterial |
US4436789A (en) | 1980-08-28 | 1984-03-13 | The Dow Chemical Company | Polyoxazoline-modified, paper coating |
US4464438A (en) | 1983-05-02 | 1984-08-07 | Mobil Oil Corporation | Blends of polyvinyl alcohol and ethylene-vinyl alcohol copolymer as grease resistant melt extrudable films |
US4525495A (en) | 1983-07-22 | 1985-06-25 | The Dow Chemical Company | Mineral filled composites |
US4593103A (en) | 1983-08-22 | 1986-06-03 | The Dow Chemical Company | Polyoxazoline compounds |
DE3345399A1 (de) | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Epoxidharz-diammoniumsalz-emulsion und verfahren zu ihrer herstellung |
US4753987A (en) | 1986-06-03 | 1988-06-28 | Arco Chemical Company | Carbonamide modified thermoplastic elastomer-polyoxazoline molding compositions |
US5098954A (en) | 1989-05-23 | 1992-03-24 | Virginia Tech Intellectural Properties Inc. | Polyalkylvinyl ether/polyalkyloxazoline copolymers, processes for making, and uses |
US4988772A (en) | 1989-05-23 | 1991-01-29 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Polyalkylvinyl ether/polyalkyloxazoline copolymers, processes for making, and uses |
US5183861A (en) | 1989-05-23 | 1993-02-02 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Polyalkyloxazoline/polylactone copolymers, processes for making, and uses |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
US6180134B1 (en) | 1993-03-23 | 2001-01-30 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced ciruclation effector composition and method |
US5439978A (en) | 1993-08-09 | 1995-08-08 | Sri International | Oxazine -and oxazoline-based copolymers useful as antielectrostatic agents and polymeric compositions prepared therewith |
US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
US5837768A (en) | 1994-12-08 | 1998-11-17 | Hercules Incorporated | Creping adhesives containing oxazoline polymers and methods of use thereof |
US5602209A (en) | 1994-12-08 | 1997-02-11 | Houghton International, Inc. | Creping adhesive containing oxazoline polymers |
US6251597B1 (en) | 1996-03-29 | 2001-06-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for detecting fohy030 |
US5635571A (en) * | 1995-06-30 | 1997-06-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Polymerizable macromonomers and polymers prepared therefrom |
TW520297B (en) | 1996-10-11 | 2003-02-11 | Sequus Pharm Inc | Fusogenic liposome composition and method |
US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
US5854331A (en) | 1997-11-04 | 1998-12-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Block copolymers of oxazolines and oxazines as pigment dispersants and their use in ink jet inks |
EP1029630B1 (en) | 1998-04-14 | 2007-02-14 | Harima Chemicals, Inc. | A brazing composition, and method of brazing aluminium materials |
US6465582B1 (en) | 1999-11-02 | 2002-10-15 | Solutia Inc. | Polyoxazoline compounds and their use in surface coating compositions |
AU2742401A (en) | 1999-12-30 | 2001-07-16 | Acrymed | Methods and compositions for improved delivery devices |
EP1453545B1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-04-18 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid |
JP2003155420A (ja) | 2001-11-22 | 2003-05-30 | Nippon Shokubai Co Ltd | 水系樹脂組成物 |
US7178610B2 (en) | 2004-08-11 | 2007-02-20 | Halliburton Energy Services, Inc. | Subterranean treatment fluids comprising polyoxazoline compositions and methods of use in subterranean formations |
EP2034544A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-11 | Exergy Fuel Cells S.R.L. | Bipolar plate for fuel cells |
KR101486449B1 (ko) * | 2008-01-11 | 2015-01-26 | 세리나 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 다작용성 형태의 폴리옥시졸린 공중합체 및 이를 포함하는 약물 조성물 |
-
2009
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-
2014
- 2014-11-10 US US14/537,516 patent/US9284411B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02182724A (ja) * | 1989-01-10 | 1990-07-17 | Kao Corp | ポリ(n―アシルアルキレンイミン)系共重合体及びその用途 |
US20060051315A1 (en) * | 2002-02-01 | 2006-03-09 | Scaria Puthupparampil V | Polymers for delivering peptides and small molecules in vivo |
WO2007026932A1 (ja) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Japan Science And Technology Agency | オキサゾリンのランダム共重合体 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015503556A (ja) * | 2012-01-02 | 2015-02-02 | ユニヴェルシテイト ヘントUniversiteit Gent | ポリオキサゾリンポリマー及びそれらの製造方法、これらのポリマーのコンジュゲート並びにそれらの医学的使用 |
JP2016533409A (ja) * | 2013-10-02 | 2016-10-27 | フリードリヒ−シラー−ユニバーシタット イエナ | 遺伝物質、特にdna/rnaへの結合及びその放出のための新規ポリ(エチレンイミン)系コポリマー、並びに該コポリマーの製造方法及び使用 |
US11027026B2 (en) | 2014-10-16 | 2021-06-08 | Canon Kabushiki Kaisha | Polymer, and contrast agent for photoacoustic imaging, including the polymer |
WO2018016513A1 (ja) * | 2016-07-22 | 2018-01-25 | 公益財団法人川崎市産業振興財団 | 末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8883211B2 (en) | 2014-11-11 |
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