JP5615558B2 - 活性ポリオキサゾリンおよびそれを含む組成物 - Google Patents
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Description
本願で使用する「POZ」「POZ化合物」または「POZ重合体」という用語は、構造−[N(COR7)CH2CH2]n−を有する反復単位を含む2−置換−2−オキサゾリンの重合体を指し、R7は、各反復単位について、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され、nは3から1000であり、一実施形態では、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロシクリルアルキル基は、1から10個の炭素原子を含み、さらに具体的な実施形態では、R7は、メチル、エチルまたはn−プロピルである。
ポリオキサゾリン(POZ)は、2−置換−2−オキサゾリンモノマーから調製される重合体である。これらの重合体は水溶性であり、哺乳類のモデル系において無毒性であると報告されている。POZは、化学量論的に適切な量の2−アルキル−2−オキサゾリンと、メチルp−トルエンスルホナート(または「トシレート」、CH3−OSO2−C6H4−CH3)またはメチルトリフラート(CH3−OSO2−CF3)、等の求電子性開始剤との反応によって一般的に調製され、続いて水酸化物またはアミン等の求核試薬による末端停止が行われる。産生される重合体は、便宜上、開始基が最も左の基で表され、末端基が最も右の基で表され、2−アルキル−2−オキサゾリン成分が中央に表される省略形で説明される。したがって、この省略型の説明が本願明細書において使用される場合、別様に表されない限り、左側は「開始末端」を表し、右側は「停止末端」を表すことが意図される。
CH3−[N(COCH3)CH2CH2]n−OH
上の重合体は便宜上、M−PMOZ−OHという簡便な表記法で説明され、式中、メチル開始剤は最も左のM(開始末端)で表され、PMOZは反復単位のメチルがPMOZのMで表されるポリメチルオキサゾリンを表し、停止ヒドロキシルは(停止末端における)−OHで表される。重合度合である、nは、約3から約1000の範囲であり得る。
CH3−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−OH
上の重合体は便宜上、M−PEOZ−OHという簡便な表記法で説明され、メチル開始剤は最も左のM(開始末端)で表され、PEOZは反復単位のメチルがPEOZのEで表されるポリメチルオキサゾリンを表し、停止ヒドロキシルは(停止末端における)−OHで表される。
C6H5−CH2−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−NH−CH2CH2−NH2
また、同一の重合体に異なるモノマーを使用して、さまざまなランダムまたはブロック共重合体を得ることができる。
CH3−[N(COCH3)CH2CH2]n−N(COCH3)CH2CH2 +
本開示において、このカチオンはM−PMOZ+と表される。上に記載のとおり、このPOZカチオンは水酸化物またはアミンなどの求核試薬と反応することによって「末端停止」され得る。興味深いことに、弱い求核試薬水による末端停止では、5−攻撃(「熱力学的」生成物)の所望の生成物が得られず、2位の攻撃(「動的」生成物)が得られる。この動的生成物は安定でなく、再配列してエステル生成物をもららすか、またはカチオンに戻り得る(O.Nuyken、G.Maier、A.Gross、Macromol.Chem.Phys.197、83−85(1996))。
M−PMOZ−O2C−CH2CH2CH2−CO2H
上の重合体は、スクシニミジルエステルとして活性化され、リン脂質にカップリングされてPOZ修飾されたリポソームの調製に使用された。これらのリポソームは、PEG修飾されたリポソームに類似した特性を有することが明らかとなった。
HO2C−CH2CH2−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−OH
HOOCCH2CH2−N(COCH3)CH2CH2−PMOZ−OH
M−PMOZ−N(COCH3)CH2CH2−O−CH2CH2COOH
CH3−{[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−[N(COCH2CH2CH2−CCH)CH2CH2]m}ran−NC4H8NH
下付き文字「ran」は、重合体がランダム共重合体であることを示す。nの値は典型的には約20から30であり、mは約2から5である。
M−PMOZ−O2C−CH2CH2CH2−CO2−NHS
−>M−PMOZ−O2C−CH2CH2CH2−CONH−タンパク質
加水分解に不安定なエステル結合の結果として、産生された標的分子−POZ複合体は、ヒトや他の哺乳類等の生体系の中において、生理学的条件下で安定せず、加水分解してPOZをタンパク質から開裂する。
M−PMOZ−O2C−CH2CH2CH2−CONH−タンパク質−>
−>M−PMOZ−OH+HO2C−CH2CH2CH2−CONH−タンパク質
2−アリール−ならびに2−アルキル−2−オキサゾリンの重合の現行の従来技術は、Kobayshi、Nuyken and Jordan(S.Kobayashi、E.Masuda、S.Shoda and Y.Shimano、Macromolecules、1989、22、2878−2884;A.Gross、G.Maier and O.Nuyken、Macromol.Chem.Phys.、1996、197、281 1−2826、およびF.C.Gaertner、R.Luxenhofer、B.Blechert、R.Jordan and M.Essler、J.Controlled Release、2007、119、291−300)の公開に由来する。これらの方法において、重合は、アルキルトシレートまたはアルキルトリフラート等の求電子試薬によって開始され、一実施形態では、メチルトシレートもしくはメチルトリフラートが使用される。これらの強力な求電子試薬は、リビングカチオン構造が理論上では末端停止または連鎖移動反応を得ないため、この構造による重合を助けるために使用される(Q.Liu、M.Konas and J.S.Riffle、Macromolecules、1993、26、5572−5576)(図1参照)。しかしながら、連鎖移動反応は発生し、この反応はリビングカチオン構造によって正確に進行しないことが従来技術によって知られている。ハロゲン化アルキル等(必ずしもこれらに限定されない)の弱い求電子試薬が使用される場合、反応は共有結合構造によって進行し、結果としてPDの顕著な増加を伴なう。従来技術の重合方法は、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンまたはアセトニトリルを溶媒として使用する。生長相は、約80℃で約1から3日間実施される。炭酸ナトリウム水溶液で80から90℃で加熱することによって、ヒドロキシル末端基を与えるか、またはモルホリンもしくはピペリジン等の第2アミンと反応させることにより、末端第3アミンを得ることにより、末端停止が行なわれる。
本開示は、記載される一官能性POZ誘導体を合成する新規の方法を提供する。新規の合成方法は、本願では概してビルディングブロック法と称される。ビルディングブロック法の一実施形態では、1つのステップによる合成方法が開示され、ビルディングブロック法の代替の実施形態では、2つのステップによる方法が開示される。ビルディングブロック法のさらなる代替の実施形態では、リビング重合体合成が説明される。各方法は、以下に詳述される。
ビルディングブロックのアプローチの第1の実施形態では、1つのステップによる方法が開示される。1つのステップによる方法では、末端が官能基化された単一のPOZ分子と所望の活性基を含む一連の化合物との間の反応を通して、一連の一官能性POZ誘導体が単一のステップで生成される。これによると、末端が官能基化された単一のPOZ分子は、一連の活性化された一官能性POZ誘導体に変換され得る。このアプローチは、単一の一官能性POZ誘導体の生成に、重合化学を最適化することだけを必要とすることを意味する。一連の活性基を提供するこの範囲の反応を可能にするため、POZ末端基(下記ではY)は注意深く選択される。1つのステップによる方法は、スキーム1中の一般形態として以下のように表され得る。
スキーム1
式中、
POZは−[N(COR7)CH2CH2]n−であり、
R7は、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基から各反復単位について独立して選択され、一実施形態では、1個から12個の炭素を有し、
R1は、水素、または置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基であり、
R2からR4、R11およびR14からR15は、それぞれ独立して水素または置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基群から選択され、一実施形態では、1個から10個の炭素を有し、
R8は、−C6H10−CH2−(シクロヘキシルメチレン)であり、
R23は、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基群であり、一実施形態では、1個から10個の炭素原子を有し、または置換もしくは置換されていないアリール基であり、
Yは、−OH、−SH、−S−(CH2)k−CO2H、ピペラジニル、置換されているピペラジニル、置換されているピペリジニル、または−NHR2であり、
Pは結合基であり、Pはスキーム1に示す結合を形成することができるいかなる基でもあり得、これとともに結合を形成する基の化学的特質によって選択され得、代表的なP基には−O−、−S−、−NH−、−NR11−またはピペラジニル(NC4H8N)等(必ずしもこれらに限定されない)の置換されていないヘテロシクリルを含むがこれらに限定されず、
Qは結合基であり、Qはスキーム1に示す結合を形成することができるいかなる基でもあり得、これとともに結合を形成する基の化学的特質によって選択され得、代表的なQ基には、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはアリール基、−(CH2)m−CONH−(CH2)m−、−NH−(CH2)m−NHCO−(CH2)m、−CO−(CH2)m−、−CO−C6H4−、または−CO−R8、−(R15)mまたは−(CR3R4)mを含むがこれらに限定されず、
nは、3から1000までの整数であり、
kおよびmは、1から10から独立して選択される整数であり、
pおよびqは、0または1から独立して選択される整数であり、
Xは、標的分子とともに結合を形成して加水分解に安定な標的分子−POZ複合体を産生することができる活性官能基である。
Zは、N−スクシンイミジルオキシ、塩素、臭素、スルホ−N−スクシンイミジルオキシ、p−ニトロフェノキシ、1−イミダゾリル、および1−ベンゾトリアゾールイルオキシを含む当技術分野で周知の多くのものがある活性化基である。
代替的な実施形態では、2つのステップによる合成方法が開示される。2つのステップによる方法の第1のステップにおいて、上に記載の重合によって調製された開始重合体生成物(下記のR1−POZ−Y)は、所望の化合物と反応してPOZ中間物(下記のR1−POZ−Y’)を産生する。2つのステップによる方法の第2のステップにおいて、POZ中間物は種々の官能性活性基を含む種々の化合物とさらに反応して、加水分解に安定な標的分子−POZ複合体を形成することができる一連の一官能性POZ誘導体(下記のR1−POZ−X)を形成する。2つのステップによる合成方法は、2つの反応のみを使用し、単一の開始重合体生成物(R1−POZ−Y)から開始して、種々の一官能性POZ誘導体を提供する長所を供し、したがって、複数の重合体生成物の重合の条件の必要を最小限にする。2つのステップによる方法は、1つのステップによる方法によっては入手できない一官能性POZ誘導体を提供する。最も一般的な形態において、ビルディングブロック2つのステップによる方法の転換は下記のスキーム2で説明される。
スキーム2
ビルディングブロック2つのステップによる方法は、下記のとおりスキーム3に詳細な形態で表され得る。スキーム3において、Y’は活性エステルおよび活性カーボネートを含むがこれらに限定されない、官能性求核試薬と反応することができ、T基で表される活性基である。
ステップ1
R1−POZ−Y−>R1−POZ−Pp−Qq−Y’
ステップ2
R1−POZ−Pp−Qq−Y’+T−Uu−X−>R1−POZ−Pp−Qq−Ww−Uu−X III
スキーム3
式中、
R1からR4、R7、R8、R11、R14からR15、R23、POZ、P、Q、k、m、n、p、q、Y、およびXは、上に説明のとおりであり、
Uは結合基であり、Uはスキーム3に示す結合を形成することができるいかなる基でもあり得、これとともに結合を形成する基の化学的特質によって選択され得、代表的なU基は、−(R16)o−、−(CR5R6)O−、−NH−R21−NHCO−R22−を含むがこれらに限定されず、
oは1から10の整数であり、
wおよびuは、1または0から独立して選択される整数であり、
R5、R6、R16、R21およびR22は、それぞれ独立して水素または置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基群から選択され、一実施形態では、1個から10個の炭素原子を有し、
R17水素または置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基群から選択され、一実施形態では、1個から10個の炭素原子、または置換されているもしくは置換されていないアリール基を有する。
H−PMOZ−OH−>M−PMOZ−O−CO2−NHS
H−PMOZ−O−CO2−NHS+NH2−CH2CH2−CH(OEt)2−>
H−PMOZ−OCONH−CH2CH2−CH(OEt)2、
加水分解後に、
H−PMOZ−OCONH−CH2CH2−CHOを得る。
M−PMOZ−OH−>M−PMOZ−O−CH2CH2−CO2H
M−PMOZ−O−CH2CH2−CO2H+NH2−CH2CH2−CH(OEt)2−>
M−PMOZ−O−CH2CH2−CONH−CH2CH2−CH(OEt)2
加水分解後に、
M−PMOZ−O−CH2CH2−CONH−CH2CH2−CHOを得る。
本発明のさらに代替的な実施形態では、オキサゾリン重合を末端停止して、標的分子と反応して加水分解に安定な標的分子−POZ複合体を形成することができる一官能性POZ誘導体を直接提供するために、小さな反応分子が使用され得る。この方法はリビング重合体法と称される。リビング重合体法は、下記のスキーム4において最も一般的に示され得る。
スキーム4
式中、
R1からR4、R7、R8およびR14からR15、R23、POZ、Q、k、m、n、q、Y、およびX上に記載のとおりであり、
POZ+はオキサゾリン重合中に形成されるカチオン−[N(COR7)CH2CH2]n +を示し、
R19は水素または置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基群から選択され、一実施形態では1個から10個の炭素原子を有し、
Nucは、末端カチオン−N(COR7)CH2CH2 +と相互に作用することによってリビングPOZ重合反応を末端停止して加水分解に安定な結合Cを形成することが可能な求核試薬であり、Nuc基および得られたC結合は表2に示す基および結合から選択され得る。
CH3−PMOZ++−S−CH2−CO2CH3−>CH3−PMOZ−S−CH2−CO2H
Xは上記に定義されるとおりであり、
R25は金属であり、一実施形態ではR25はLi、Na、またはKであり、
Dは置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはアリール基、−(CH2)b−CONH−(CH2)b−、−NH−(CH2)b−NHCO−(CH2)b、−CO−(CH2)b−、−CO−C6H4−、または−CO−R26または−(CR27R28)bを含むがこれらに限定されない結合基であり、 R27およびR28は、それぞれ独立して水素または置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基群から選択され、一実施形態では1個から10個の炭素を有し
R26は−C6H10−CH2−(シクロヘキシルメチレン)であり、
dは0または1であり、
bは1から10の整数である。
本開示は、上に記載の方法によって調製され得るさまざまな一官能性POZ誘導体について記載する。さらに、本開示は、本開示の一官能性POZ誘導体の合成において有用な多くの化合物について記載する。
R1−POZ−Pp−Qq−Ww−Uu−X (III)
R1−POZ−C−Qq−X (IV)
一般式(I)、(II)および(III)の定義は、スキーム1からスキーム4を参照して上記に提供されるとおりである。
Gは、フルオロアルキル基等(必ずしもこれらに限定されない)の置換されていないかまたは置換されているアリール基または置換もしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
Arは置換されていないアリールまたは置換されているアリール基である。
POZ−P−(CR3R4)m−CH(OR14)2
POZ−P−(CR3R4)m−CHOおよびPOZ−NHCO−C6H4−CHO
POZ−P−(CR3R4)m−CO2H
POZ−P−(CR3R4)m−CO−Z
POZ−P−(CR3R4)m−CO−NH−NH2
POZ−O2C−O−Z
POZ−O−SO2−G
POZ−N3
POZ−P−(CR3R4)n−CH(OR14)2
POZ−P−(CR3R4)n−CHO
POZ−OCN
POZ−SCN
POZ−CN
POZ−P−(CR3R4)H−CCH
POZ−P−(CR3R4)n−CO2HおよびPOZ−P−(CR3R4)n−CO−Z
POZ−P−Ar−CO2HおよびPOZ−P−Ar−CO−Z
POZ−L−CO−は、本願に記載の任意の活性カルボン酸エステルに由来し、
Lは、POZをカルボキシル基に結合し、−P−(CR3R3)m−、−P−Ar−およびピジリニウム−NC5H4 +−を含む、上記に示す任意の結合部分である。
POZ−P−(CR3R4)n−CO2H
POZ−P−Ar−CO2HおよびPOZ−P−Ar−CO−Z
本願に説明されるように、リビングPOZカチオンは、置換もしくは置換されていないピペリジンまたはピペラジンまたは前述のものの誘導体によって末端停止され得る。置換は、置換されているアルキルおよび置換および置換されていないアルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルに関連して記載される基を含むがこれらに限定されない。これらのPOZ誘導体は、スキーム4中でCと表される結合基が、ピペリジンまたはピペラジン環構造の一部であるため、上記のスキーム1からスキーム4で説明することが困難である。例えば、POZカチオンは4−ピペリジンメタノールに捕捉されてPOZアルコールを得、4−ピペリジン酪酸に捕捉されてPOZカルボン酸を得、またはピペラジン自身に捕捉されてPOZアミンを得る。
記載の一官能性POZ誘導体は、官能性活性基を介して、加水分解に安定な標的分子−POZ複合体を産生するために使用され得る。また、本願に記載の一官能性POZ誘導体を使用すると、1つの標的分子は各POZ誘導体によって結合される。換言すると、1つの標的分子しか各POZ誘導体に結合しない。一官能性POZ誘導体に存在する官能性活性基の多様性は、一官能性POZ誘導体が、さまざまな反応化学を使用して標的分子上の種々の基にカップリングされることを可能にする。例えば、官能性活性基がアルデヒドである場合、一官能性POZ誘導体は主に標的タンパク質分子のN−端アミンと規定のpH範囲内で.反応する。官能性活性基が活性エステルである場合、一官能性POZ誘導体は、標的分子上のリジン基を含むがこれらに限定されないアミンと主に反応する。同様に、官能性活性が活性カーボネートまたはトレシレートである場合、一官能性POZ誘導体はアミンと反応するが、反応条件および選択性は活性エステルおよびアルデヒドとは異なる。さらに、官能性活性基がビニルスルホン、マレイミドまたはヨードアセトアミドである場合、一官能性POZ誘導体は主にチオールと反応するが、反応条件はこれらの各基によって異なり、種々の標的分子に適した種々の反応条件を提供する。
M−POZ−OCO−O−NHS+GCSF−NH2−>
M−POZ−OCONH−GCSF
この実施形態では、GCSF上に見られるアミンは、利用可能ないくつかのリジン基のうちの1つを示す。
M−POZ−O−CH2−CONH−インスリン
代替の実施形態では、標的分子は小分子、薬剤または診断用薬である。
本開示は、標的分子と結合を形成して、上に記載のとおり加水分解に安定な標的分子−POZ複合体を生成することができる様々な一官能性POZ誘導体について記載する。一般的な実施形態では、本開示は、一般式(IV)を有する加水分解に安定な標的分子−POZ複合体
A−B−TM (IV)
を提供し、式中、
Aは、本願に記載の一官能性POZ誘導体であって、POZ誘導体の官能性活性基と標的分子上にある結合パートナーとの反応中に除去されるいかなる離脱基も含まず、
TMは、標的分子であり、
Bは、本開示の一官能性POZ誘導体の官能性活性基と、標的分子上の結合パートナーとの間に形成される加水分解に安定な結合であって、これは加水分解に安定なB結合の性質は、一官能性POZ誘導体上の活性官能基と、標的分子上の結合パートナーの性質に依存することが理解される。例示的な官能性活性基、結合パートナーおよびB結合を以下の表3に提供する。表3に列挙されているものは、網羅的であることを意味せず、本開示の教示を鑑みて他の組み合わせ、および、それにより得られるB結合が想定され得る。
試薬は、EM Science社またはAldrich社より購入し、使用前に蒸留した。クロロベンゼンおよびオキサゾリンは、水酸化カルシウムより蒸留した。ゲル透過クロマトグラフィ(GPC)をAgilent Technologies社の機器によって1100クォータナリポンプとRI検出器を用いて実施した。2つのPhenogel(商標)GPCカラム(Phenomenex製、5μ、500A°、300x7.8mm)をカラムヒーター(60℃)において順に使用した。移動相は流速lmL/分で100%N、N’−ジメチルホルムアミド(DMF)であった。較正曲線は、MALDI(750、1K、2K、5Kおよび10K)によって判定される、異なる分子量のM−PEOZ−OH試料を用いて作成した。ゲル浸透クロマトグラフィ(GFC)を、同一のシステムで、ShodexKW−803カラムを使用して、移動相として1mMのHEPESのpH7.0緩衝液を用いて実施した。228nmを監視するためにUV検出器を使用した。ジトラノールをマトリクスとして、Bruker社のMicroflex(商標)装置を用いてMALDI−TOFMSを実施した。NMRはVarian500MHz装置で実施した。
メチルトリフラート(0.113mL、0.001mol)をアセトニトリル(3.0mL、6.7M)中の2−エチル−2−オキサゾリン(2.02mL、0.020mol)の溶液に加え、溶液を10分間攪拌した。反応物を次に80℃まで加熱し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム(1.167g)および水(1mL)を加え、得られた混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を塩化メチレン(40mL)で希釈し、次に分液漏斗にデカンタした。水(5mL)および塩水(3mL)を加えて振とうした。下層を廃棄し、水層を塩化メチレン(2x20mL)で2度抽出した。混合された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。この粗油をアセトンに溶解し、ジエチルエーテル(80mL)一滴ずつ加えて沈殿させた。得られた粉末を真空で乾燥させた(1.90g、収率94%)。
クロロベンゼン(6.9mL)、アセトニトリル(2.3mL)とメチルトリフラート(0.164mL、1.5mmole)を窒素下で、周囲温度で混合した。2−エチル−2−オキサゾリン(3.05mL、3.0g、30mmole)を次にゆっくりと攪拌しながら加えた。混合物を70℃まで加熱し、8時間.攪拌した。反応混合物を次に氷浴に浸して室温に冷却した。メタノール1mL中の水酸化カリウム(2mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。混合物を次に塩化メチレン(40mL)で抽出した。塩化メチレン層を分離し、水(総量40mL)で3回洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって5mLに濃縮した。生成物をジエチルエーテル(100mL)に加えることによって沈殿させ、真空下で乾燥させた(収率0.7g)。
メチルトリフラート(0.0566mL、0.5mmol)をクロロベンゼン(5mL、2M)中の2−エチル−2−オキサゾリン(1.01mL、10.0mmol)の溶液に室温で加え、溶液を10分間攪拌した。溶液を次に110℃まで加熱し、30分間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.261mL、1.5mmol)を加え、得られた混合物を50℃で18時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(50mL)に一滴ずつ加えると、白色沈殿物を得た。固形物を真空下でほぼ定量的収量に乾燥させた。
メチルトリフラート(0.0424mL、0.375mmol)をクロロベンゼン(3.75mL)中の2−エチル−2−オキサゾリン(0.758mL、7.5mmol)の溶液に室温で加え、溶液を10分間攪拌した。溶液を次に110℃まで加熱し、30分間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、2、6−ルチジン(0.170mL、1.5mmol)を加え、得られた混合物を50℃で18時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(20mL)に一滴ずつ加え、白色沈殿物を得た。固形物は真空下でほぼ定量的収量に乾燥させた。
メチルトリフラート(0.453mL、0.004mol)をクロロベンゼン(5mL、2M)中の2−エチル−2−オキサゾリン(4.04mL、0.040mol)の溶液に室温で加え、溶液を10分間攪拌した。溶液を次に110℃まで加熱し、30分間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、2、6−ルチジン(0.929mL、0.008mol)およびメチルグリコール酸塩(0.609mL、0.008mol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(1500mL)に一滴ずつ加えると、白色沈殿物を得た。固形物は真空下でほぼ定量的収量に乾燥させた。
クロロベンゼン(30mL)とMeOTf(344μL、3.0mmol)を、室温で窒素下で混合し、クロロベンゼン20mL中の2−Et−2−Ox(6.06mL、60mmol)に加えた。混合物を110℃まで加熱しながら35分間攪拌した。混合物を次に0℃に冷却し、次に水40mL中の水溶液炭酸ナトリウム(2.12g)を加え、一晩攪拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、水40mLを加えた。最下層を除去し、水層を塩化メチレン(3x60mL)で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。濃い油状の残留物を塩化メチレン7mLに溶解し、ジエチルエーテル(80mL)に0℃で一滴ずつ加えた。この沈殿を繰り返すと、白色粉末4.2g(収率84%)を提供した。
p−ニトロフェニル炭酸塩の誘導体化
生成物をp−ニトロフェニル炭酸塩に変換し、次に0.2NのNaOH溶液(pH8)存在下で精製し、加水分解した。p−ニトロフェノール(400nmのUV吸収、ε=18、000M−1cm−1)を測定すると、−OHの置換度99%を得た。
クロロベンゼン(80mL)とMeOTf(354μL、3.2mmole)を、室温で窒素下で250mLの丸底一口フラスコ内で混合した。2−Et−2−Ox(16.4mL、16.0g、160mmol)を攪拌しながらフラスコにゆっくりと加えた。混合物はオキサゾリンを加えると混濁した。混合物を42℃に加熱し、1時間攪拌した。混合物は温度が上がると透明化した。次に混合物を80度まで加熱し、3.75時間攪拌した。混合物は次に氷浴に15分間浸して室温に冷却した。
p−ニトロフェニル炭酸塩の誘導体化 生成物をp−ニトロフェニル炭酸塩に変換し、次に精製し、0.2NのNaOH溶液(pH8)存在下で加水分解した。p−ニトロフェノール(400nmでUV吸収、ε=18、000M−1cm−1)を測定すると、99%の−OH置換度を得た。
p−ニトロフェニル炭酸塩の置換 生成物を0.2NのNaOH溶液存在下で加水分解した。遊離p−ニトロフェノール(400nmでUV吸収、ε=17、000M−1cm−1)を測定すると、100%の−OH置換度を得た。
NMR(Varian製、500MHz、10mg/mL CDCl3)では、通常の骨格ピークを1.12ppm(s、3H、CH3CH2CO−)、2.31ppm(小さいs)および2.41ppm(大きいs)(総面積2H、CH3CH2CO−)、および3.47ppm(s、4H、−NCH2CH2N−)で示す。開始メチルのピークは2.9ppm(小)および3.05ppm(大)(CH3−NCH2CH2)で2つの一重項として出現する。末端メチレン(−CH2−OCO−NH−)は4.2ppm(brs、2H)で出現し、エチレンジアミンに関連するプロトンは2.82ppm(m、2H、−NH−CH2−CH2−NH2)および3.23ppm(m、2H、−NH−CH2−CH2−NH2)で出現する。
M−PEOZ−OH(0.5g、0.23mmol)の溶液を無水ジクロロメタンまたは無水アセトニトリル5mL中で調製し、回転蒸発によって濃縮した。ジスクシニミジル炭酸塩(0.24g、0.9mmol)の懸濁液を無水ジクロロメタンまたは無水アセトニトリル5mL中で調製した。ピリジン(0.094mL、1.16mmol)をこの懸濁液に加えた。M−PEOZ−OH溶液を上記の懸濁液に一滴ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、回転蒸発を使用して濃縮し、次にジエチルエーテルに加えた。溶剤をデカンタし、白色粉末を真空下で乾燥させた。この粉末を乾燥アセトンに溶解し、ジエチルエーテルに加えて沈殿させた。収量0.6gであった。NMR(Varian製、500MHz、10mg/mL CDCl3)は、1.12ppm(s、3H、CH3CH2CO−)、2.31ppm(小さいm)および2.41ppm(大きいs)(総面積2H、CH3CH2CO−)、3.47ppm(s、4H、−NCH2CH2N−)、2.70ppm(s、4H、SC基)で通常の骨格ピークを示す。開始メチルのピークは2.9ppm(小)および3.03ppm(大)(CH3−NCH2CH2)で2つの一重項として出現しする。末端メチレン(−CH2−O−CO−)は、4.24ppm(s)で出現する。
a.メチルエーテルの合成
NMR(Varian製、500MHz、10mg/mL CDCl3)では、1.12ppm(s、3H、CH3CH2CO−)、2.31ppm(小さいm)および2.41ppm(大きいs)(総面積2H、CH3CH2CO−)、3.47ppm(s、4H、−NCH2CH2N−)で通常の骨格ピークを示す。開始メチルのピークは、2.9ppm(小)および3.03ppm(大)(CH3−NCH2CH2)で2つの一重項として出現する。末端メチレン(−CH2−COO−CH3)は2.64ppm(s)で出現し、その隣接するメチレン(S−CH2−CH2−CO−)は2.81ppm(s)で出現し、硫黄族隣接するメチレン(−CH2−S−CH2−)は、2.71ppm(s)で出現する。メチルエーテル基(−CH2−COO−CH3)は、3.71ppmで鋭い一重項として出現する。
チオ酸の合成
メタノール20mL中の上記のエステル溶液(8.1g、0.004mol)を調製し、0.05NのNaOH溶液(0.02mol)30mLと混合した。混合物を室温で40分間攪拌し、次に5%HClで酸性化した。メタノールを回転蒸発で除去し、溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、エーテルに加えることにより沈殿させた。エーテルをデカントし、残留物を真空下で乾燥させた。NMRスペクトルは、メチルエステルのピークの3.71ppmでの消滅を示した。GPCでは、6%の高MWショルダを示した。主ピークは、Mnは1870Da、PDは1.15であった。DEAEセファロースFFの手段を使用したイオン交換クロマトグラフィによって、試料を精製した。生成物のGPCでは、高MWショルダのない単一の主ピークを得、Mnは1970DaおよびPDは1.08であった。MALDIでは、Mn2090DaおよびPD1.04であった。
クロロベンゼン(25mL)中の2−エチル−2−オキサゾリン(5.05mL、0.05mol)の水溶液に、メチルトリフラート(0.283mL、0.0025mol)を加えた。室温で10分間攪拌した後、混合物を110℃まで30分間加熱し、続いて0℃まで冷却した。末端停止試薬を得るために、クロロベンゼン(5mL)中のカリウムtert−ブトキサイド(0.561g、0.005mol)懸濁液にBoc−システアミン(0.84mL、0.0075mol)を滴下で0℃で加えた。その低温で混合物を1時間攪拌して透明な溶液を得た後、クロロベンゼン中のM−PEOZ+の溶液を、注射器を使用して滴下で0℃で加えた。混合物をその低温で4時間攪拌し、次に室温で18時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルにゆっくりと加えると、白色沈殿物を得た。エーテルをデカントし、残留物を水に溶解し、続いてジクロロメタンで抽出した。混合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、エーテルに加えることにより沈殿させた。混合物を濾過し、得られた白色粉末を真空下で乾燥すると、4.0gの標的化合物を収率87%で得た。
アミンの合成
M−PEOZ−T−NH(Boc)(Mn1850Da、3.218g、1.74mmol)を含むフラスコ内に塩酸(ジオキサン中の4M溶液、34.0mL)を0℃で激しく攪拌しながら加えた。混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、水(50mL)で希釈し、pHを約13に調整した。得られた水溶液を、ジクロロメタンで3回抽出した。混合された有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エーテル中に沈殿すると白色粉末を得、これを濾過し、真空下で乾燥すると2.5gの生成物を得た。CMセファロースFFの媒体を使用したイオン交換クロマトグラフィによってさらなる精製が行われた。2つの留分をカラム精製によって採取した。一方の0.2gの留分は純アミン重合体を含み、2つ目の2.2gの留分は前述の手順から持ち越された8%の不純物(M−PEOZ−OH)を有するアミン重合体を含んでいた。
酸の合成
クロロベンゼン(100mL)と2−エチル−2−オキサゾリン(39.7g、0.4mole、50等量)をアルゴン下で混合し、0℃で30分間攪拌した。メチルトリフラート(1.31g、1等量)を攪拌しながらフラスコに加え、0℃で30分間、25℃で30分間、42℃で1時間、次に80℃で3.5時間、攪拌を継続した。混合物を室温に冷却した。カリウムt−ブトキサイド(2.25g、5等量)とメチル2−メルカプト酢酸塩(2.9g、6等量)およびクロロベンゼン(100mL)を混合して別個のフラスコ内で末端停止混合物を調製し、0℃で1時間攪拌した。重合混合物を末端停止混合物に加え、室温で一晩攪拌した。混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、濾過し、ジエチルエーテル(750mL)に加えた。浮遊物をデカンタし、沈殿物を採取して真空下で1時間乾燥させた。この粉末を0.1MのNaOH100mLに溶解し、4時間攪拌した。0.5MのHClを25mL加えて混合物を酸性化した。この水溶液を塩化メチレン(150mLx3回)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、50mLに濃縮し、ジエチルエーテル(400mL)中に沈殿した。得られた白色粉末を真空下で乾燥させた。
NHSエステルの合成
N−ヒドロキシスクシンイミド(0.139g、1.21mmol)およびDCC(0.249g、1.21mmol)をジクロロメタン(60mL)中に溶解したM−PEOZ−T−CM(M−PEOZ−S−CH2−CO2H、Mn4970Da、6.0g、1.21mmol)を含む溶液に0℃で加えた。この温度で2時間攪拌後、透明で無色の混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。白色沈殿物のある混合物をシリンジフィルタを用いて濾過した。濾液を攪拌しながらジエチルエーテルに加え、白色粉末様の沈殿物を産生した。焼結ガラス漏斗を使用して残留物を採取し、真空下で乾燥させて所望の生成物(収率85%)5.2gを得た。
チオNHSエステルM−PEOZ−T−SCM 5KおよびM−PEOZ−T−SPA 5Kの反応性をpH8のホウ酸塩緩衝剤中で評価した。正確に計量した両エステルの試料を100mLの容量フラスコに入れ、pH8ホウ酸塩緩衝剤(0.2M)に溶解した。各フラスコから、始めは1分毎に、後には10分毎にアリコートを取り出し、260nmのλmax吸収で紫外分光法を用いて分析した。吸収値の上昇速度を時間に対してプロットした。これらの計算から、最大吸収値50%の速度が決定された。M−PEOZ−T−SCM 5KとM−PEOZ−T−SPA 5Kのt1/2の計算値はは、それぞれ1分未満および15分であった。
以下のとおり、単官能性誘導体M−PEOZ−OCO2−NHSを本実施例ではGCSFである標的分子に共役した。4mgのGCSF(0.215μmol、MW=18.6kDa)を0.2Mホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.5)1mlに溶解し、GCSFの各アミノ基(合計5リジンに加えてα−アミン)につき3等量のM−PEOZ−OCO2−NHSと室温で60分間反応させた。これらの反応条件下において、一官能性POZ誘導体とGCSF上のアミノ基の間の反応は、主としてより曝露した求核アミンにおいて発生する。
以下のとおり、一官能性POZ誘導体M−PEOZ−OCO2−NHSを、本実施例ではリボヌクレアーゼA(RNAseA)である標的分子に共役した。0.2Mホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.5)1mlに溶解したRNAseA(0.36μmol、MW13KDa)5mgを、RNAseAの各アミノ基(合計5リジンに加えてα−アミン)につき、3等量のM−PEOZ−OCO2−NHSと反応させた。反応は室温で60分間行った。RNAseA修飾の程度を、80%緩衝剤A(HPLCグレードH2Oを含む0.05%TFA)で平衡し、1%緩衝剤B/分(90%CH3CNおよび0.05%TFA)の直線傾斜で流速は1ml/分にて30分間溶出した分析用C4Agilentカラムを使用したRP−HPLCによって分析した。溶出した物質を吸収度280nmで検出した。クロマトグラムは、少量の(<10%)非修飾タンパク質を示す。POZ修飾タンパク質のピークはかなり広く、RNAseA分子に共役するPOZ分子の数に関してRNAseA−POZ複合体の不均質性を示唆した。アミノ基含有量のHabeebアッセイは、RNAseAのアミノ基の26%が修飾されたことを示した。
本実施例では、一官能性POZ誘導体M−PEOZ−マレイミドをM−PEOZ−NH2(上記)から調製した。4−マレイミド酪酸100mg(0.55mmol、3等量)に、無水クロロホルム中のHOBT(1.09mmol)126mgおよびDCC(1.09mmol)226mgを加えた。3時間後、これに続いてM−PEOZ−NH216mg(0.00254mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩放置した。反応混合物を0.1NのHClで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。エチルエーテルを加え、沈殿物を濾過して採取し、乾燥させた。反応の収率は65%であった。
M−PEOZ−マレイミドとM−PEOZ−OPSSの反応性を評価するため、およびM−PEOZ−マレイミドとM−PEOZ−OPSS誘導体をそれらの対応するPEG誘導体の反応性と比較するため、PEOZとPEG重合体をシステインを含むトリペプチドグルタチオンに共役した。グルタチオンとの反応を当技術分野で周知のEllmanのアッセイで監視した。20mMのPEOZまたはPEG誘導体の溶液と2mMのチオールとをpH=7、0.1Mのリン酸エステル緩衝剤中(5mMのEDTAを含む)で調製した。アリコート(30μl)を回収して、920μlのpH7の緩衝剤に加えて反応停止した。DTNB50マイクロリッターを加え、5分後に420nmでの吸光度を測定して残留チオールを評価した。表4にシステイン修飾の度合いを報告する。
M−PEOZ−p−ニトロフェニル炭酸塩および対応するPEG−p−ニトロフェニル炭酸塩の加水分解速度を、0.1M、pH8のホウ酸塩緩衝剤において412nmで室温で放出されるp−ニトロフェノールの以下の紫外吸光度またはアミンに対する重合体の反応性を追跡することによって評価した。本実施例では、Gly−Gly(Gly−Gly/重合体は1:1の割合)の水溶液を活性化されたPEOZまたはPEG溶液に加えた。表5に加水分解およびアミノリシスの速度を半減期として報告する。
M−PEOZ−OH(1.5g、0.00024モル、1等量)を共沸的にトルエン60ml中で蒸留し、30mlの蒸留液を除去した。反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、続いてt−ブタノール中のカリウムt−ブトキサイド1.0M溶液0.5ml(0.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、続いてt−ブチルブロモ酢酸塩94mg(0.48mmol)を加えた。得られた混濁した混合物を還流まで加熱し、冷却して室温で18時間攪拌した。反応混合物をCeliteで濾過し、溶剤を真空下で除去した。残留物をエチルエーテル中に沈殿させた。生成物を4℃で遠心分離し、3回洗浄し、溶剤を除去した。NMRでのt−ブチルのピーク(1.47ppm)と末端メチルピークとの比較は、定量的変換を示した。
M−PEOZ−COOH(600mg、0.11mmol)をジクロロメタン15mLに溶解しN−ヒドロキシスクシンイミド(104mg0.9mmol)およびDCC(185mg、0.9mmol)を加えた。反応混合物を24時間放置して反応させ、エチルエーテルを加えることにより生成物を沈殿させ、濾過して採取し、乾燥させた。グリシン−グリシンを基質とするアミノ基修飾により、残留NH2基の判定のためにTNBSを使用して測定された活性度は85%であった。
M−PEOZ−O−CH 2 −CO2−NHSとPEG−O−CH 2 −CO2−NHSの加水分解速度を、室温で0.1M、pH8のホウ酸塩緩衝剤中で、260nmにおいて、放出されるN−ヒドロキシスクシンイミドの紫外吸光度を測定して、評価した。アミンに対する重合体の反応性を評価するため、Gly−Gly溶液(Gly−Gly/重合体の割合は1:1)をM−PEOZ−O−CH 2 −CO2−NHSとPEG−O−CH 2 −CO2−NHS(当技術分野で周知のとおりに調製)の溶液に比較のために加えた。表6に加水分解およびアミノリシスを半減期として報告する。
0.2Mホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.5)1mlに溶解した、GCSF(0.134μmol、MW=18.6KDa)2.5mgを、GCSFの各アミノ基(合計5リジンに加えてα−アミン)につき3等量のM−PEOZ−O−CH2−CO2−NHSと室温で60分間反応させた。この条件下で、修飾は主としてより曝露した求核アミンで発生する。
本開示のPOZ誘導体による重合および当技術分野で周知の対応するPEG重合体による重合の関数としての、酵素特性への異なる効果を評価するため、3つの異なる酵素、すなわち、リボヌクレアーゼA、ウリカーゼおよびカタラーゼをM−PEOZ−O−CH2−CO2−NHS(6kDa)およびPEG−O−CH2−CO2−NHS(5.5kDa)で修飾した。比較を容易にするため、重合体対酵素比、緩衝剤、pHおよび反応温度に関して、各酵素は類似の条件下で修飾した。
本実施例では、酵素TGAseを使用したPOZ−NH2によるG−CSFの部位特異性修飾を調査した。比較のため、PEG−NH2を使用した同一の反応も同一の試薬濃度で行われた。
pH8.0の0.1Mホウ酸緩衝剤(3mL)中の3−アミノ−l、2−プロパンジオール(1.41gm、15mmol)をガラスバイアル中で調製した。濃縮HClを使用して溶液のpHをpH9に調節した。この溶液に、上に記載のとおりに調製したM−PEOZNHSエステル(1.00gm、0.197mmol)を激しく攪拌しながら加えた。1NのNaOHを加えて溶液のpHを9に維持した。溶液を室温で3時間放置して攪拌した。1NのHClを使用して溶液のpHをpH6.8に調節した。この溶液に、塩化ナトリウム(3gm)を加えた。この溶液に水(1mL)を加え、続いてジクロロメタン(3x10mL)で3回抽出した。水相を廃棄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。濃縮した溶液をジエチルエーテル(100mL)中に沈殿させた。得られた粉末を一晩高真空で乾燥させた。収量0.7gm。NMRでは置換は96%、およびGFCでは95%であった。DMSO−d6のNMR:−C(=O)NHCH2CH(OH)CH2OH:1H、δ4.49、t;−C(=O)NHCH2CH(OH)CH2OH:1H、δ4.70、d;−C(=O)NHCH2CH(OH)CH2OH:1H、δ7.87、t(不十分な解析)。
アルデヒドへの酸化
ジオール(0.500gm、0.112mmol)を水(8mL)に溶解した。0.1NのNaOHを加えて溶液のpHを6.85に調節し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(27.9mg、0.130mmol)を加えた。溶液を室温で1時間攪拌した。水(2mL)とNaCl(2gm)をこの溶液に加えた。溶液をジクロロメタン(3x10mL)で3回抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、続いて濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテル(50mL)に加えることによって沈殿させた。濾過に続いて、得られた粉末を高真空下で乾燥させた。収量0.47gm。Mnは、GPCによって4840Daと決定された。アルデヒドの置換はCDCl3のNMRによると89%であった。CDCl3のIH−NMR:−C(=O)NHCH2CHO、IH、δ9.635、s;−C(=O)NHCH2CHO、2H、δ4.175、q(良好に解析されなかった)。
メチルトリフラート(2.83mL、25.0mmol)をクロロベンゼン(250mL)中の2−エチル−2−オキサゾリン単量体(50.47mL、0.500mol)の水溶液に室温で加えた。10分間攪拌後、反応混合物を110℃まで40分間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、次にイソニペコチン酸エチル(11.55mL、75.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、これをエーテル(1500mL)中に沈殿して白色粉末57gを得た。沈殿物を200mLのH2Oに溶解し、次に200mLの塩化メチレンで3回抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粘り気のある油状の残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、ジエチルエーテル(1000mL)に沈殿させた。溶剤をデカンタした後、残留物を真空中で乾燥させ、白色粉末43.5gを収率86%で提供した。NMR(500MHz、10mg/mL CDCl3)では、1.12ppm(s、3H、CH3CH2CO−)、2.31ppm(小さいs)および2.41(大きいs)(総面積2H、CH3CH2CO−)、および3.46ppm(s、4H、−NCH2CH2N−)で通常の骨格ピークを示す。開始メチルのピークは、2.9ppm(小)および3.03ppm(大)(CH3−NCH2CH2)で2つの一重項として出現する。ピペリジンのピークは、1.68ppm(br s、3H)、1.90ppm(br s、2H)、2.15ppm(br s、2H)、および2.84ppm(br s、2H)で示される。末端エチルエステルのピークは、1.26ppm(t、3H、J=7.0MHz、−C(=O)OCH2CH3)および4.13ppm(q、2H、J=6.5MHz、−C(=O)OCH2CH3)で出現する。GPCでは、Mn=1770DaおよびPD=1.06を示す。MALDIでは、Mn=2050DaおよびPD=1.02を示す。
酸の合成
M−PEOZエチルエーテル(Mn=2050Da、10.0g、4.89mmol)をH2O(60mL)に溶解した。H2O(20mL)中のNaOH(0.977g、24.4mmol)溶液を加え、混合物を40分間攪拌した。混合物を5%HCl水溶液で酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した。混合された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、エーテルに加えることにより沈殿させた。エーテルをデカントし、残留物を真空下で乾燥すると白色粉末9.0gを91%収率で得た。1H NMRは、エチルエステル基のピークが加水分解によって完全に消失したことを示した。
NHSエステルの合成
N−ヒドロキシスクシンイミド(0.173g、1.50mmol)およびDCC(0.310g、1.5mmol)をジクロロメタン(50mL)中のM−PEOZ−CO2H(Mn2020Da、3.0g、1.49mmol)の溶液に0℃で加えた。この低温で2時間攪拌した後、混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルに加えると白色粉末を得た。生成物を濾過によって採取し、真空下で乾燥させた(2.8g、収率93%)。1H NMRスペクトルは、2.89ppm(s、2H)でスクシニミジルプロトンおよび通常の骨格ピークを示した。
レチノイン酸(0.0102g、0.0425mmol)とヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt、0.0115g、0.0849mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、回転蒸発を使用して共沸した。残留物をジクロロメタン(3mL)に再溶解した。固形のDCC(0.0088g、0.0425mmol)を加え、混合物を2時間攪拌した。4300DaのM−PEOZ−NH2(0.122g、0.0283mmol)を混合物に加え、放置して40時間攪拌させた。混合物をジエチルエーテルにゆっくりと加えると、黄白色粉末を得た。生成物を濾過し、乾燥すると、生成物0.0823gを収率63%で得た。
M−PEOZ−O−CH2−CO2−NHS(M−PEOZ−SCM5000)(180mg、0.034mmol)をピリジン11mLに溶解し、無水ピリジン5mLに事前に溶解したシトシンアラビノースの溶液(Ara−C)(5.7mg、0.023mmol)に0℃で加えた。得られた溶液を、72時間室温で攪拌した。逆相HPLC(C−18カラム)は反応の完了を示した。溶剤の蒸発後、生成物を塩化メチレン(5mL)に溶解し、150mLエーテルに一滴ずつ加えた。沈殿物を遠心分離で4oCで採取し、真空下で乾燥させた。収量150mg、80%。NMRは、通常のM−PEOZ骨格(上記)に加えて、7.31、7.67、8.16、および8.62ppmで、Ara−Cのピリミジンプロトンのピークを示した。共役のpH8緩衝剤への曝露は、Ara−Cがゆっくりと放出されることを示し(24時間後で15%)、しかるに共役はプロドラッグと見なされ得る。
共役活性
標準的な手順で培養したヒト頚部腺癌細胞(HeLa)を、24ウェル細胞培養プレートの各ウェルの中に播種した。24時間後、培地を新鮮培地と取替え、細胞をM−PEOZ−Ara−Cまたは遊離Ara−C(Ara−C中20mM)の水溶液で濃度を上昇させながら処理した。細胞を標準状態で72時間培養した。Trypan Blueアッセイを実施して、細胞の生存を判定した。このアッセイにより、共役されたAra−Cは、HeLa細胞に対して細胞障害性であることが示されたが、遊離Ara−Cと比較して30分の1の細胞障害性であり、共役の持続放出プロセスと一致する。類似の手法で調製されたPEG−Ara−Cと比較すると、PEG−とPOZ−複合体は類似の特性を有することが示された。
クロロベンゼン(25mL)と2−エチル−2−オキサゾリン(9.92g、0.1mol、200等量)を周囲温度でアルゴン下で混合し、0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.075g、1等量)を攪拌しながら加え、反応混合物を30分間攪拌した。混合物を次に80℃まで加熱し、7時間攪拌した。カリウムt−ブトキサイド(168mg、3等量)およびメチル3−メルカプトプロピオン酸(0.360g、6等量)を0℃で6時間反応させることにより、末端停止混合物を別個に調製した。末端停止混合物を重合反応物に0℃で加え、次に室温で一晩攪拌した。溶液を次に0.25Mの水酸化ナトリウム50mLと混合し、1時間攪拌した。水層を分離し、塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレン(250mLx3)で抽出した。塩化メチレンを回転蒸発で除去し、重合体を真空下で乾燥させた。
Claims (18)
- 末端を活性化したポリオキサゾリン(POZ)化合物であって、前記POZ化合物はその停止末端部に単一の活性官能基を有するPOZ重合体によって構成され、前記官能基は、標的分子の基と反応して標的分子−POZ複合体を生成することができ、前記標的分子と前記POZ化合物との間の全ての結合は加水分解に安定な結合であり、
前記POZ重合体は、一般構造
R 1 −[N(COR 7 )CH 2 CH 2 ] n −P p −Q q −X
(Xは、標的分子と加水分解に安定な結合を形成して標的分子−POZ複合体を形成することができる活性官能基であり、ここで、該活性官能基は、アルデヒド、活性カーボネート、マレイミド、スルホン酸エステル、ヒドラジド、エポキシド、ヨードアセトアミド、アルキン、アジド、イソシアネート、シアン酸塩、イソチオシアン酸塩、チオシアン酸塩、ニトリル、カルボニルジイミダゾール誘導体、ビニルスルホン、カルボン酸ハロゲン化物、活性エステルおよびカルボン酸から成る群から選択され、該活性官能基のいずれも置換されているかまたは置換されていなくてもよく、
Pは、−O−、−S−、NH、−NR 11 −、置換されていないヘテロシクリレンからなる群より選択される連結基であり、ここで、R 11 が、水素、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルおよびアラルキル基からなる群より選択され、
Qは、置換されていないかまたは置換されているアルキレン基、アルケニレン基、アラルキレン基、ヘテロシクリレン基、アリーレン基、−(CH 2 ) m −CONH−(CH 2 ) m −、−NH−(CH 2 ) m −NHCO−(CH 2 ) m −、−CO−(CH 2 ) m −、−CO−C 6 H 4 −、−CO−R 8 、−(R 15 ) m −、−(CR 3 R 4 ) m −からなる群より選択される連結基であり、ここで、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立して水素、置換されていないかまたは置換されているアルキル基、アルケニル基またはアラルキル基から選択され、R 15 は、置換されていないかまたは置換されているアルキレン基、アルケニレン基またはアラルキレン基から選択され、R 8 は、−C 6 H 10 −CH 2 −であり、mは、1〜10までの整数であり、
R 1 は、水素、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基であり、
R 7 は、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基から各反復単位について独立して選択され、
nは3〜1000の整数であり、並びに
pおよびqは、0または1から独立して選択される整数であり、
但し、−P p −Q q −Xの構造は、−OOC(CH 2 ) 3 COOH又は−(CH 2 ) 2 COOHではなく、
R 7 がエチルまたはイソプロピルから各反復単位について独立して選択され、かつpおよびqの両方が0である場合、Xは、−CN又は−COOHではない)
を有する、化合物。 - POZ重合体が、1.2以下の多分散性値を有する、請求項1に記載の化合物。
- 活性官能基が保護されており、その保護基が、シリルエーテル、置換されたメチルエーテル、置換されたエチルエーテル、エステル、アミド、イミド、チオエーテル又は置換されたS−メチル誘導体である請求項1に記載の化合物。
- R7が、1〜12個の炭素原子を有する、請求項1に記載の化合物。
- R7が、メチル、エチルまたはn−プロピルである、請求項1に記載の化合物。
- 活性カーボネートが式−O−CO−Zで表され、スルホン酸エステルが−OSO2−R23で表され、活性エステルが−CO−Zで表され、ここで、Zは活性化基であり、R23は置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルまたはアリール基である、請求項1に記載の化合物。
- 一般式A−B−TMを有する標的分子POZ複合体であって、
式中、Aは、請求項1〜6のいずれか1項に記載のPOZ化合物であり、
TMは、ポリペプチド、薬または診断用薬から選択される標的分子であり、並びに
Bは、該Aと該TMとの間に形成される加水分解に安定な結合である、複合体。 - Bが、A上のトレシレート基とTM上のSH基との間に形成されるチオエーテル結合である、請求項7に記載の複合体。
- Bが、A上のマレイミド基とTM上のSH基との間に形成されるチオエーテル結合である、請求項7に記載の複合体。
- Bが、A上の活性カーボネート基とTM上のNH2基との間に形成されるウレタン結合である、請求項7に記載の複合体。
- Bが、A上の活性エステル基とTM上のNH2基との間に形成されるアミド結合である、請求項7に記載の複合体。
- Bが、A上のアルデヒド基とTM上のNH2基との間に形成されるアミン結合である、請求項7に記載の複合体。
- 請求項1に記載の末端を活性化したポリオキサゾリン化合物を合成する方法であって、
(a)POZ重合を開始して停止末端に陽イオンを有するPOZ重合体を形成するステップ、および
(b)前記POZ重合体を求核試薬で末端停止するステップであって、ここで、該求核試薬が、R25S−Dd−X(式中、Xは、アルデヒド、活性カーボネート、マレイミド、スルホン酸エステル、ヒドラジド、エポキシド、ヨードアセトアミド、アルキン、アジド、イソシアネート、シアン酸塩、イソチオシアン酸塩、チオシアン酸塩、ニトリル、カルボニルジイミダゾール誘導体、ビニルスルホン、カルボン酸ハロゲン化物、活性エステルおよびカルボン酸から成る群から選択される活性官能基であり、該活性官能基のいずれも置換されているかまたは置換されていなくてもよく、
R25は、金属であり、
Dは、置換されていないかまたは置換されているアルキレン基、アルケニレン基、ヘテロシクリレン基、アリーレン基、−(CH 2 ) b −CONH−(CH 2 ) b −、−NH−(CH 2 ) b −NHCO−(CH 2 ) b −、−CO−(CH 2 ) b −、−CO−C 6 H 4 −、−CO−R 26 、−(CR 27 R 28 ) b −からなる群より選択される連結基であり、ここで、R 27 およびR 28 は、それぞれ独立して水素、または置換されていないかもしくは置換されているアルキル基、アルケニル基またはアラルキル基から選択され、R 26 は−C 6 H 10 −CH 2 −であり、bは1〜10の整数であり、
dは0または1である)
の構造を含む、ステップ
を含む、方法。 - 求核試薬がメルカプチドである、請求項13に記載の方法。
- R25はLi、NaまたはKである、請求項13に記載の方法。
- 以下の構造、
(a)CH3−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−OCONH−CH2CH2−NH2
(b)CH3−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−S−CH2CH2−CO2H
(c)CH3−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−S−CH2−CO2H
(d)CH3−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−S−CH2CH2−NH2
(e)CH3−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−OCONH−CH2−CHO
(f)CH3−[N(COCH2CH2CH3)CH2CH2]n−S−CH2CH2−CO2H
(g)H−[N(COCH2CH3)CH2CH2]n−S−CH2CH2−CO2H
を有する、請求項1に記載の末端を活性化したポリオキサゾリン化合物。 - POZ重合体が、1.1以下の多分散性値を有する、請求項1に記載の化合物。
- POZ重合体が、1.05以下の多分散性値を有する、請求項1に記載の化合物。
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