PT1436012T - Conjugados poliméricos de antagonistas de opióides - Google Patents

Description

tentativa de resolver este problema, têm sido testados certos compostos antagonistas de opióides que não atravessam facilmente a barreira hematoencefálica para utilização no controlo de efeitos secundários induzidos por opióides.

Por exemplo, o composto antagonista do opióide μ periférico, metilnaltrexona, e compostos afins, têm sido sugeridos para utilização no alivio de efeitos secundários induzidos por opióides. Ver por exemplo, as Patentes dos E.U.A. n.2 5972954, 5102887, 4861781 e 4719215, que descrevem a utilização de metilnaltrexona e compostos afim para controlar prurido, náuseas e/ou vómitos induzidos por opióides. No entanto, a metilnaltrexona é um fármaco experimental e não está comercialmente disponível. Infelizmente, a maioria dos antagonistas de opióides atualmente disponíveis, tais como o antagonista de opióide terciário, naloxona, são moléculas pequenas que não só possuem atividade antagonista dos recetores periféricos associados ao intestino, mas também possuem atividade antagonista nos recetores do SNC, uma vez que cruzam a barreira hematoencefálica. Consequentemente, muitos antagonistas de opióides interferem com o alívio da dor resultante da administração de analgésicos à base de opióides. Assim, presentemente, os pacientes que recebem medicação opióide para a dor enfrentam a difícil opção de sofrerem incómodos efeitos adversos, tais como obstipação, ou analgesia ineficaz.

Olde et al. (Neuroscience, 1985, 15(4), 1247-1253) e Johansson et al. (Journal of Chromatography, 1994, 652 (2), 137-147) ambos descrevem a partição de membranas sinápticas para extrair recetores ligados à membrana daí. São utilizados conjugados de naloxona PEGilados contendo 136-170 monómeros de poli (etilenoglicol) para extração de recetores.

Existe necessidade na especialidade de compostos alternativos ou de abordagens para modificar ou melhorar os compostos existentes, que possam reduzir ou eliminar os efeitos secundários induzidos por opióides, tais como a obstipação, mesmo quando administrados em doses elevadas, sem interferência com os efeitos supressores de dor dos opióides.

Sumário do Invento 0 presente invento baseia-se no desenvolvimento de compostos antagonistas de opióides modificados por polímeros, hidrossolúveis, concebidos para o tratamento de efeitos secundários induzidos por opióides, tais como a obstipação, sem que revertam a analgesia ou a influenciem. 0 presente invento proporciona uma composição farmacêutica, compreendendo: um conjugado polimérico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo um polímero de poli (etilenoglicol) ligado por covalência a um antagonista de opióide em que o peso molecular do polímero é inferior a 2 000 Da, e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o conjugado polimérico tem a estrutura

em que: POLY é o polímero de poli(etilenoglicol) X é uma ligação hidroliticamente estável; Y é alilo; Z é H ou OH; e a linha a tracejado representa uma ligação dupla opcional.

Polímeros descritos para ligação covalente a um antagonista de opióide incluem poli(alquilenoglicóis), poli(poliol oxietilado), poli(álcool olefínico), poli(vinilpirrolidona), poli(hidroxialquilmetacrilamida), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(sacarídeos), poli(a-hidroxiácido), poli(álcool vinílico), polifosfazeno, polioxazolina, poli(N-acriloilmorfolina), poli(ácido acrílico), carboximetilcelulose, ácido hialurónico, hidroxipropilmetilcelulose e copolímeros, terpolímeros e suas misturas. Na aceção do invento, o polímero é um polietilenoglicol. A porção polimérica de um conjugado do invento pode ser linear, tal como metoxi PEG, ramificada ou bifurcada. Em concretizações particulares do invento em que o polímero é linear, o conjugado pode incorporar um polímero heterobifuncional ou um homobifuncional. Um conjugado de um polímero heterobifuncional é aquele em que uma extremidade do polímero ligado ao antagonista de opióide e a outra extremidade está funcionalizada com uma porção diferente. Um conjugado de um polímero homobifuncional possui uma estrutura onde cada extremidade de um polímero linear está ligada por covalência a um antagonista de opióide, tipicamente através de uma ligação idêntica.

Os antagonistas de opióides descritos incluem os antagonistas de opióides buprenorfina, ciclazocina, ciclorfano, naloxona, N-metilnaloxona, naltrexona, N-metil-naltrexona, nalmefeno, 6-amino-6-desoxo-naloxona, levallorfano, nalbufina, naltrendol, naltrindol, nalorfina, nor-binaltorfimina, oxilorfano, pentazocina, piperidina-N-alquilcarboxilato e polipeptídeos antagonistas de opióides. Na aceção do invento, o antagonista de opióide é naloxona ou um seu derivado, tal como 6-amino-6-desoxo-naloxona. 0 conjugado polimérico está ligado por covalência ao antagonista de opióide através de uma ligação hidroliticamente estável. Ligações hidroliticamente estáveis incluem amida, amina, carbamato, éter, tioéter e ligações à base de ureia. 0 peso molecular do polímero é inferior a cerca de 2000 Da.

Ainda numa concretização mais preferida, o peso molecular do polímero é inferior a cerca de 1000 Da.

Ainda numa outra concretização, o peso molecular do polímero é inferior a cerca de 800 Da.

Noutro aspeto, o invento engloba uma composição farmacêutica contendo um conjugado polimérico conforme descrito anteriormente em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em conformidade com ainda um outro aspeto, a composição farmacêutica do invento pode ser utilizada num método de tratamento de pelo menos um efeito secundário da administração de opióides, em particular efeitos secundários associados ao sistema gastrointestinal (por exemplo, náuseas e obstipação) por administração de um conjugado de um polímero hidrossolúvel e não peptídico ligado por covalência a um antagonista de opióides.

Numa concretização do método, o conjugado é, de preferência, administrado conjuntamente com um agonista opióide, o que significa que o conjugado é administrado ao mesmo tempo que o agonista opióide ou num curto período de tempo antes ou após a administração do agonista opióide. Numa ainda outra concretização do método, o conjugado é administrado oralmente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO 0 presente invento será agora descrito com maior detalhe seguidamente. I. Definições

Os termos e expressões que se seguem tal como aqui são usadas possuem os significados indicados.

Conforme são utilizadas na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", "a", "o" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário.

As expressões "grupo funcional", "porção ativa", "local reativo", "grupo quimicamente reativo" e "porção quimicamente reativa" são usadas na especialidade e aqui para referir porções ou unidades distintas e definíveis de uma molécula. As expressões são de algum modo sinónimas nas especialidades químicas e são aqui usadas para indicar as porções de moléculas que desempenham alguma função ou atividade e são reativas com outras moléculas. 0 termo "ativo" quando usado em conjugação com um grupo funcional, destina-se a incluir os grupos funcionais que reagem facilmente com grupos eletrófilos ou nucleófilos noutras moléculas, ao contrário daqueles grupos que necessitam de catalisadores fortes ou de condições de reação muito impraticáveis para reagir (isto é, grupos "não reativos" ou "inertes"). Por exemplo, como seria entendido na especialidade, a expressão "éster ativo" incluiria os ésteres que reagem facilmente com grupos nucleófilos como as aminas. Ésteres ativos exemplificativos incluem ésteres de N-hidroxisuccinimidilo ou ésteres de 1-benzotriazolilo. Tipicamente, um éster ativo reagirá com uma amina em meio aquoso em questão de minutos, ao passo que determinados ésteres, como os ésteres de metilo ou de etilo, necessitam de um catalisador forte para reagirem com um grupo nucleófilo. Tal com aqui se utiliza, a expressão "grupo funcional" inclui grupos funcionais protegidos. A expressão "grupo funcional protegido" ou "grupo protetor" ou "grupo que protege" refere-se à presença de uma porção (isto é, o grupo protetor) que previne ou impede a reação de um determinado grupo funcional quimicamente reativo numa molécula em certas condições de reação. 0 grupo protetor variará de acordo com o tipo de grupo quimicamente reativo a proteger, assim como das condições de reação a usar e da presença de outros grupos protetores ou reativos na molécula, se existirem. Os grupos protetores conhecidos na técnica podem ser encontrados em Greene, T.W., et al,. PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3a edição, John Wiley & Sons, New York, NY (1999) . 0 termo "ligação" ou "conetor" (L) é aqui usado para referir um átomo ou uma coleção de átomos usados para ligar, de preferência por uma ou mais ligações covalentes, porções intercomunicantes tais como dois segmentos de polimero ou uma extremidade de um polimero e um grupo funcional reativo presente num agente bioativo, tal como um antagonista de opióide. Um conetor pode ser hidroliticamente estável ou pode incluir uma ligação fisiologicamente hidrolisável ou enzimaticamente degradável.

Uma ligação "fisiologicamente hidrolisável" ou "hidroliticamente degradável" é uma ligação fraca que reage com água (isto é, hidrolisa) em condições fisiológicas. As ligações preferidas que possuem um tempo de meia vida de hidrólise a pH 8, 252C de cerca de 30 minutos ou inferior. A tendência de uma ligação para sofrer hidrólise em água dependerá não só do tipo geral de ligação que conecta dois átomos centrais mas também dos substituintes ligados a esses átomos centrais. As ligações degradáveis ou hidroliticamente instáveis adequadas incluem, sem contudo a esses se limitarem, o éster carboxilato, éster fosfato, anidridos, acetais, cetais, éter aciloxialquílico, iminas, orto ésteres, péptidos e oligonucleotídeos.

Uma conexão ou ligação "hidroliticamente estável", refere-se a uma ligação química, tipicamente uma ligação covalente, que é substancialmente estável em água, o que significa dizer que não sofre hidrólise apreciável em condições fisiológicas durante um período de tempo prolongado. Exemplos de ligações hidroliticamente estáveis incluem, sem que contudo a essas se limitem, as seguintes: ligações carbono-carbono (por exemplo, em cadeias alifáticas) , éteres, amidas e uretanos. De modo geral, uma ligação hidroliticamente estável é aquela que exibe uma taxa de hidrólise inferior a cerca de 1-2% por dia em condições fisiológicas. As taxas de hidrólise de ligações químicas representativas podem ser encontradas na maioria dos manuais químicos padrão.

Uma ligação "enzimaticamente instável" ou degradável é uma ligação que pode ser degradada por uma ou mais enzimas. A expressão "esqueleto do polímero" refere-se à cadeia ligada por covalência de repetidas unidades de monómeros que formam o polímero. As expressões "polímero" e "esqueleto do polímero" são usadas indistintamente neste documento. Por exemplo, o esqueleto do polímero de PEG é -CH2CH2O- (CH2CH2O) n-CH2CH2 em que n varia tipicamente de cerca de 2 a cerca de 4000. Conforme se entenderá, o esqueleto do polímero pode estar ligado por covalência a grupos funcionais terminais ou a cadeias laterais funcionalizadas pendentes espaçadas ao longo do esqueleto do polímero. A expressão "polímero reativo" refere-se a um polímero que comporta pelo menos um grupo funcional reativo.

A menos que se faça notar em contrário, o peso molecular é expresso neste documenl ) peso molecular médio em número (Mn), que se define como onde Ni é o número de moléculas de polímero (ou o número de moles dessas moléculas) que possuem peso molecular Mi. O termo "alquilo", "alcenilo" e "alcinilo" refere-se a cadeias de hidrocarbonetos que normalmente variam de cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono de comprimento, de preferência 1 a cerca de 6 átomos, e inclui cadeias lineares e ramificadas. "Cicloalquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos cíclica saturada ou insaturada, incluindo compostos cíclicos em ponte, fundidos ou espiro, de preferência contendo de 3 a cerca de 12 átomos de carbono, com maior preferência de 3 a cerca de 8. A expressão "alquilo substituído", "alcenilo substituído", "alcinilo substituído" ou "cicloalquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo substituído, com um ou mais substituintes não interferentes, tais como, sem que contudo a esses se limitem, cicloalquilo C3-C8, por exemplo, ciclopropilo e ciclobutilo; acetileno; ciano; alcoxi, por exemplo, metoxi e etoxi; alcanoiloxi inferior, por exemplo, acetoxi; hidroxi; carboxilo; amino; alquilamino inferior, por exemplo, metilamino; cetona; halogéneo, por exemplo cloro ou bromo; fenilo; e fenilo substituído. "Alcoxi" refere-se a um grupo -0-R, onde R é alquilo ou alquilo substituído, de preferência alquilo C1-C6 (por exemplo, metoxi ou etoxi). "Arilo" significa um ou mais anéis aromáticos, cada um com 5 ou 6 átomos de carbono centrais. Muitos anéis arilo podem ser fundidos, como no naftilo, ou não fundidos, como no bifenilo. Os anéis arilo podem também ser fundidos ou não fundidos com um ou mais anéis de hidrocarboneto, heteroarilo cíclico ou heterocíclicos. "Arilo substituído" é arilo que possui um ou mais grupos não interferentes como substituintes. Para substituições num anel fenilo, os substituintes podem ter qualquer orientação (isto é, orto, meta ou para). "Heteroarilo" é um grupo arilo contendo de um a quatro heteroátomos, de preferência N, 0 ou S ou uma sua combinação, grupo heteroarilo esse que está opcionalmente substituído no(s) átomo(s) de carbono ou de azoto com alquilo Cl-6, -CF3, fenilo, benzilo ou tienilo, ou um átomo de carbono no grupo heteroarilo junto com um átomo de oxigénio formam um grupo carbonilo, ou esse grupo heteroarilo está opcionalmente fundido com um anel de fenilo. Os anéis de heteroarilo podem também estar fundidos com um ou mais anéis de hidrocarboneto cíclico, heterocíclicos, arilo ou heteroarilo. Heteroarilo inclui, sem que contudo a esses se limite, heteroarilos de 5 membros com um heteroátomo (por exemplo, tiofeno, pirroles, furanos); heteroarilos de 5 membros possuindo dois heteroátomos nas posições 1,2 ou 1,3 (por exemplo, oxazoles, pirazole, imidazole, tiazole, purina); heteroarilos de 5 membros com três heteroátomos (por exemplo, triazoles, tiadiazoles); heteroarilos de 5 membros com 3 heteroátomos; heteroarilos de 6 membros com um heteroátomo (por exemplo, piridina, quinolina, isoquinolina, fenantrina, 5,6-ciclo-heptenopiridina) ; heteroarilos de 6 membros com dois heteroátomos (por exemplo, piridazinas, crinolinas, ftalazinas, pirazinas, pirimidinas, quinazolinas); heteroarilos de 6 membros com três heteroátomos (por exemplo, 1,3,5-triazina); e heteroarilos de 6 membros com quatro heteroátomos. "Heteroarilo substituído" é um heteroarilo que possui um ou mais grupos não interferentes como substituintes. "Heterociclo" ou "heterocíclico" significa um ou mais anéis de 5-12 átomos, de preferência de 5-7 átomos, com ou sem insaturação ou carácter aromático e pelo menos um átomo de anel que não é carbono. Os heteroátomos preferidos incluem enxofre, oxigénio e azoto. Podem estar fundidos muitos anéis, como na quinolina ou no benzofurano. "Heterociclo substituído" é um heterociclo com uma ou mais cadeias laterais formadas por substituintes não interferentes. "Substituintes não interferentes" são os grupos que, quando presentes numa molécula, são normalmente não reativos com outros grupos funcionais contidos na molécula.

Substituintes ou radicais não interferentes adequados incluem, sem contudo a esses se limitarem, halogéneo, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, alcoxi C1-C10, aralquilo C7-C12, alcarilo C7-C12, cicloalquilo C3-C10, cicloalcenilo C3-C10, fenilo, fenilo substituído, toluoilo, xilenilo, bifenilo, alcoxialquilo C2-C12, alcoxiarilo C7-C12, ariloxialquilo C7-C12, oxiarilo C6-C12, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C10, - (CH2) m—0— (alquilo C1-C10) onde m é de 1 a 8, arilo, arilo substituído, alcoxi substituído, fluoroalquilo, radical heterocíclico, radical heterocíclico substituído, nitroalquilo, -NO2, -CN, -NRC (0) - (alquilo C1-C10) , -C (0)-(alquilo C1-C10) , tioalquilo C2-C10, -C (0) 0-(alquilo C1-C10) , -OH, -SO2, =S, -C00H, -NR, carbonilo, -C (0) - (alquilo C1-C10)-CF3, -C(0)-CF3, -C(0)NR2, -(alquilo C1-C10) -S-(arilo C6-Ci2) , -C(0)-(arilo C6-C12) , - (CH2) m-0- (CH2) m-0- (alquilo C1-C10) onde cada m é de 1 a 8, -C(0)NR, -C(S)NR, -S02NR, -NRC(0)NR, -NRC(S)NR e os seus sais. Cada R conforme é aqui usado é H, alquilo ou alquilo substituído, arilo ou arilo substituído, aralquilo ou alcarilo. "Heteroátomo" significa qualquer átomo que não seja carbono num composto análogo de hidrocarbonetos. Exemplos incluem oxigénio, enxofre, azoto, fósforo, arsénio, silício, selénio, telúrio, estanho e boro. A expressão "fármaco", "molécula biologicamente ativa", "porção biologicamente ativa" ou "agente biologicamente ativo", quando utilizada aqui significa qualquer substância que possa afetar quaisquer propriedades físicas ou bioquímicas de um organismo biológico, incluindo mas não limitado a vírus, bactérias, fungos, plantas, animais e seres humanos. Em particular, tal como se utiliza aqui, as moléculas biologicamente ativas incluem qualquer substância destinada ao diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças em seres humanos ou outros animais, ou para melhorar o bem-estar físico ou mental de seres humanos ou animais. Exemplos de moléculas biologicamente ativas incluem, mas não estão limitados a, péptidos, proteínas, enzimas, fármacos de moléculas pequenas, corantes, lípidos, nucleósidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, ácidos nucleicos, células, vírus, lipossomas, micropartículas e micelas. Classes de agentes biologicamente ativos que são adequados para utilização com o invento incluem, mas não estão limitados a, antibióticos, fungicidas, agentes antivirais, agentes anti-inflamatórios, agentes antitumorais, agentes cardiovasculares, agentes antiansiedade, hormonas, fatores de crescimento, e agentes esteroidais. "Álcool poliolefínico" refere-se a um polímero que contém um esqueleto poliolefínico, tal como o polietileno, com vários grupos hidroxilo pendentes ligados ao esqueleto do polímero. Um álcool poliolefínico exemplificativo é álcool polivinílico.

Conforme se usa neste documento, "não peptídico" refere-se a um esqueleto do polímero substancialmente sem ligações peptídicas. No entanto, o esqueleto do polímero pode incluir um pequeno número de ligações peptídicas espaçadas ao longo do comprimento da estrutura de base, tal como, por exemplo, não mais de cerca de 1 ligação peptídica por cerca de 50 unidades de monómero. "Polipeptídeo" refere-se a qualquer molécula contendo uma série de resíduos aminoácido, normalmente pelo menos cerca de 10-20 resíduos, ligados através de conexões de amida (também referidas como ligações peptídicas) ao longo do esqueleto de carbono alfa. Embora em alguns casos as expressões possam, neste documento, ser usadas sinonimamente, um polipeptídeo é um peptídeo que possui normalmente um peso molecular até cerca de 10000 Da, ao passo que os péptidos com peso molecular superior são vulgarmente referidos por proteínas. Modificações das cadeias laterais de peptídeo podem estar presentes, junto com glicosilações, ou hidroxilações. Também, podem estar ligadas ao polipeptídeo outras moléculas não peptídicas, incluindo lípidos e pequenas moléculas de fármacos.

Por "resíduo" entenda-se a porção de uma molécula que permanece após a reação com uma ou mais moléculas. Por exemplo, um resíduo de antagonista de opióide no conjugado polimérico do invento é a porção de um antagonista de opióide que resta após a ligação covalente a um esqueleto de polímero. "Oligómero" refere-se a pequenas cadeias de monómero contendo 2 a cerca de 10 unidades de monómero, de preferência 2 a cerca de 5 unidades de monómero. O termo "conjugado" pretende referir a entidade formada como resultado de uma ligação covalente de uma molécula, por exemplo, uma molécula biologicamente ativa tal como um antagonista de opióide, a uma molécula de polímero reativa, de preferência poli(etilenoglicol) . "Bifuncional" no contexto de um polímero do invento refere-se a um polímero que possui dois grupos funcionais reativos que podem ser o mesmo ou diferentes. "Multifuncional" no contexto de um polímero do invento refere-se a um polímero que possui 3 ou mais grupos funcionais nele ligados, onde os grupos funcionais podem ser o mesmo ou diferentes. Os polímeros multifuncionais do invento compreenderão normalmente de cerca de 3-100 grupos funcionais, de 3-50 grupos funcionais, de 3-25 grupos funcionais, de 3-15 grupos funcionais ou de 3 a 10 grupos funcionais, ou conterão 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 grupos funcionais ligados ao esqueleto do polímero. II. Conjugados poliméricos de antagonistas de opióides

Conforme se descreveu anteriormente de modo geral, os conjugados poliméricos do invento compreendem um polímero hidrossolúvel e não peptídico ligado covalentemente a um antagonista de opióide. Os conjugados poliméricos do invento são úteis para o tratamento de um ou mais efeitos secundários da administração de analgésicos opióides, tais como náuseas, prurido ou obstipação. Os conjugados do invento compreendem um polímero possuindo um peso molecular inferior a 2000 Da selecionado de modo que o conjugado (i) não passe em quantidade apreciável através da parede intestinal e para a corrente sanguínea, para aumentar a concentração localizada de conjugado polimérico no intestino e promover a ligação aos recetores opióides na parede intestinal e/ou (ii) não passe através da barreira hematoencefálica e para o SNC. Em conformidade com uma caraterística do invento, aquando da administração, o conjugado polimérico é retido no sistema gastrointestinal e atua diretamente no intestino ou pelo menos no exterior do SNC, para reduzir a probabilidade do antagonista de opióide interferir com os efeitos analgésicos do composto de opióides. Deste modo, os conjugados poliméricos do invento são capazes de tratar os efeitos secundários comuns da utilização de opióides, reagindo seletivamente com os recetores periféricos sem diminuir adversamente o efeito analgésico do opióide.

Assim, essencialmente, a ligação covalente do polímero ao antagonista de opióide pode aumentar a resistência do conjugado ao transporte na barreia intestinal (por exemplo, para a circulação) e ao transporte na barreira hematoencefálica, quando comparado ao antagonista de opióide não modificado, pelo que (i) evita que o antagonista de opióide interfira com o alívio de dor proporcionado pelo opióide e (ii) melhora a eficácia do antagonista de opióide não modificado.

Para o tratamento mais eficaz de obstipação induzida por opióides, decorrente da interação do opióide com os recetores de opióides na parede intestinal, prefere-se selecionar um peso molecular de polímero que previna ou pelo menos reduza significativamente a penetração do conjugado polimérico através da parede intestinal e para a corrente sanguínea. De preferência, o peso molecular do polímero é seleciona de modo a não impedir a penetração do conjugado polimérico na membrana da mucosa da barreira intestinal. Conforme será entendido, a membrana da mucosa é a principal barreira intestinal para antigénios e bactérias potencialmente prejudiciais e contém células epiteliais que segregam e estão revestidas com uma camada de muco com cerca de 2 mm de espessura, que adere firmemente às membranas celulares. 0 muco lubrifica as superficies das células epiteliais e previne os danos mecânicos pelo conteúdo do estômago. Embora não esteja vinculado a nenhuma teoria em particular, acredita-se que a penetração na membrana da mucosa promove a interação entre o conjugado polimérico do invento e os recetores opióides periféricos na parede intestinal. Deste modo, os conjugados do invento são concebidos, de preferência, para conseguir um equilíbrio de fatores, tais como (i) manter a atividade antagonista do antagonista de opióide, (ii) penetrar a barreira da mucosa do intestino embora não atravesse uma quantidade significativa do intestino para a corrente sanguínea e (iii) se presente na circulação geral, exibir a incapacidade de atravessar a barreira hematoencefálica em qualquer grau significativo. 0 peso molecular médio em número da porção de polímero de um conjugado polimérico do invento é inferior a cerca de 2000 Da. Numa concretização ainda mais preferida do invento, o polímero possui um peso molecular de cerca de 1000 Da ou menos ou de cerca de 800 Da ou menos. Ao voltar agora para intervalos de peso molecular para a porção de polímero do conjugado, o intervalo de peso molecular é geralmente de cerca de 100 Da a cerca de 2000 Da, de preferência de cerca de 100 Da a cerca de 1000 Da, com maior preferência de cerca de 100 Da a cerca de 800 Da ou de cerca de 100 Da a cerca de 500 Da. As estruturas de base de polímeros com um peso molecular médio em número de cerca de 100 Da, cerca de 200 Da, cerca de 300 Da, cerca de 400 Da, cerca de 500 Da, cerca de 550 Da, cerca de 600 Da, cerca de 700 Da, cerca de 800 Da, cerca de 900 Da e cerca de 1000 Da são particularmente preferidos. Os polímeros do invento são hidrofílicos por natureza, conferindo desse modo hidrofilicidade aos conjugados resultantes e tornando-os incapazes de atravessar a barreira hematoencefálica em quantidade significativa.

Para reduzir a possibilidade de desativação da atividade antagonista do composto antagonista de opióide e manter o peso molecular total da porção de esqueleto do polímero do conjugado num intervalo preferido, por vezes é preferível apenas ligar um único esqueleto do polímero à molécula de antagonista de opióide ou, se se empregar um polímero ramificado, utilizar um polímero na extremidade inferior dos intervalos de pesos moleculares preferidos descritos acima. Alternativamente, pode ser utado um polímero linear ou bifurcado possuindo duas moléculas de antagonista de opióides ligadas para atingir o desejado equilíbrio de atividade e caraterísticas de penetração. A ligação entre o esqueleto do polímero e o antagonista de opióide é de preferência hidroliticamente estável para que o antagonista de opióide não seja libertado do polímero a seguir à administração ao paciente. A libertação do antagonista de opióide in vivo pode conduzir a uma perda do efeito analgésico do composto opióide devido à passagem do antagonista de opióide libertado para o SNC. Ligações representativas para conectar o antagonista de opióide e o polímero incluem ligações éter, amida, uretano (também conhecido por carbamato), amina, tioéter (também conhecido por sulfureto) e ureia (também conhecido por carbamida). A ligação e a química de ligação específicas usadas dependerão do antagonista de opióides em questão e dos grupos funcionais na molécula disponíveis ou para ligação a um polímero ou conversão para um local de ligação adequado, e da presença de grupos funcionais adicionais na molécula, e podem ser facilmente determinadas por um perito na técnica com base nas orientações apresentadas neste documento.

Os conjugados de polímero do invento mantêm pelo menos um grau mensurável de atividade antagonistica opióide específica. 0 que significa dizer que um conjugado polimérico em conformidade com o invento possuirá de qualquer forma de cerca de 1% a cerca de 100% ou mais da atividade específica do composto antagonista de opióide não modificado progénie. Essa atividade pode ser determinada usando modelos in vivo ou in vitro adequados, dependendo da atividade conhecida do composto antagonista de opióide progénie em particular. Por exemplo, pode usar-se um teste de analgesia da placa quente ou da retirada de cauda para avaliar o nível de atividade antagonista dos conjugados poliméricos do invento (ver, por exemplo, Tulunay, et al., J Pharmacal Exp Ther 1974;190:395-400;

Takahashi, et al.r Gen Pharmacol 1987; 18(2):201-3/ Fishman, et al., Pharmacology 1975/ 13(6) :513-9) . Em geral, um conjugado polimérico do invento possuirá uma atividade especifica de pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90% ou mais em relação à do antagonista de opióide progénie não modificado, guando medida num modelo adeguado, como os bastante conhecidos na especialidade. De preferência, um conjugado do invento manterá pelo menos 50% ou mais da atividade antagonista de opióide do composto progénie não modificado.

Para além de manter pelo menos uma porção da atividade antagonista de opióide do composto antagonista de opióide progénie, os conjugados poliméricos do invento também exibem níveis elevados de atividade no gue diz respeito a recetores opióides periféricos em tecidos gastrointestinais, ao mesmo tempo gue exibem substancialmente nenhuma atividade no gue diz respeito a recetores opióides no SNC. A expressão "substancialmente nenhuma atividade no SNC", conforme é usada neste documento, significa que os conjugados poliméricos do invento causam menos de cerca de 25% de redução no efeito analgésico do agonista opióide, que pode ser medida, por exemplo, usando um teste de analgesia de retirada da cauda ou placa quente descritos anteriormente. Em concretizações preferidas, os conjugados poliméricos do invento causam menos de cerca de 20% de redução no efeito analgésico do agonista opióide, com maior preferência menos de cerca de 15% de redução, ou mesmo menos de cerca de 10% ou menos de cerca de 5% de redução. Uma redução de efeito analgésico de cerca de 0% (isto é, nenhuma redução em analgesia) é a mais preferida.

Estão descritos conjugados poliméricos compreendendo um poli (etilenoglicol) hidrossolúvel, ligado por covalência a um antagonista de opióide e possuindo uma estrutura generalizada conforme se apresenta a seguir.

POLY-X-Ao Fórmula I onde: POLY é um poli (etilenoglicol) hidrossolúvel; X é uma ligação, de preferência uma ligação hidroliticamente estável que liga por covalência o polímero ao antagonista de opióide; e

Ao é o antagonista de opióide.

Na invenção, o conjugado de Fórmula I tem a estrutura:

Fórmula Ia onde: Y é alilo; Z é H ou OH; A linha a tracejado indica uma ligação dupla opcional; X é uma ligação hidroliticamente estável; e POLY é o polímero de poli(etilenoglicol) como definido acima. É descrito um conjugado de Fórmula I possuindo a estrutura:

Fórmula Ib em que:

Ri e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou OH, ou juntos formam =0¾ ou =0; e X, Y, Z, a linha a tracejado e POLY são como definidos acima.

Tanto na Fórmula Ia como na Fórmula Ib, os grupos Y podem incluir alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 substituído (p. ex., alquilo C1-C6 substituído com cicloalquilo C3-C6), alcenilo C2-C6 (p. ex., alilo), alcenilo C2-C6 substituído (p. ex., cloroalilo), alcinilo C2-C6 (p. ex., propargilo), alcinilo C2-C6 substituído, cicloalquilo C3-C6 e cicloalquilo C3-C6 substituído.

Como será entendido, os grupos Y, Z, Ri e R2 particulares empregados dependerão do antagonista de opióide específico usado para formar o conjugado polimérico. Na invenção, o antagonista de opióide é naloxona ou seus derivados (i. e., Y = alilo, Z = OH, Ri e R2 juntos formam =0, sem ligação dupla opcional). Também são descritos nalbufina ou seus derivados (i. e., Y = (ciclobutil) metilo, Z = OH, Ri = H, R2= OH, sem ligação dupla opcional), nalmefeno ou seus derivados (i. e., Y = (ciclopropil) metilo, Z = OH, Ri e R2 em conjunto formam =CH2, sem ligação dupla opcional), naltrexona ou seus derivados (i. e., Y = (ciclopropil)metilo, Z = OH, Ri e R2 em conjunto formam =0, sem ligação dupla opcional) e nalorfina ou seus derivados (Y = alilo, Z = H, Ri= H, R2= OH, ligação dupla opcional presente).

Os conjugados poliméricos do invento podem ser administrados per se ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e qualquer referência aos conjugados poliméricos do invento neste documento destina-se a incluir sais farmaceuticamente aceitáveis. Quando usado, um sal do conjugado polimérico deve ser farmacológica e farmaceuticamente aceitável, mas para preparar o composto ativo livre ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados convenientemente sais farmaceuticamente não aceitáveis. Esses sais farmacológica e farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por reação do conjugado polimérico com um ácido orgânico ou inorgânico, usando métodos padrão detalhados na literatura. Exemplos de sais úteis incluem, sem que contudo a esses se limitem, os preparados a partir dos seguintes ácidos: clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p-toluenossulfónico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, fórmico, malónico, succínico, naftaleno-2-sulfónico e benzenossulfónico. Também, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados na forma de sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, como os sais de sódio, de potássio ou de cálcio de um grupo ácido carboxilico. A. Esqueleto do polímero

Em geral, a porção de polímero hidrossolúvel e não peptídica do conjugado deve ser não tóxica e biocompatível, o que significa que o polímero consegue coexistir com tecidos ou organismos vivos, sem causar prejuízo. Quando se refere um conjugado polimérico, deve entender-se que o polímero pode ser qualquer um de vários polímeros hidrossolúveis e não peptídicos, como os aqui descritos. No invento, o poli(etilenoglicol) (PEG) é o esqueleto do polímero. 0 termo PEG inclui poli(etilenoglicol) em qualquer de várias geometrias ou formas, incluindo formas lineares (por exemplo, PEG alcoxi ou PEG bifuncional), formas ramificadas ou multi-braços (por exemplo, PEG bifurcado ou PEG unido a um núcleo poliol), PEG pendente ou com menor preferência PEG contendo ligações degradáveis, para serem descritos com melhor detalhe a seguir.

Na sua forma mais simples, PEG tem a fórmula

Fórmula II em que n é de cerca de 2 a cerca de 45, tipicamente de cerca de 2 a cerca de 20.

Conforme descrito acima, polímeros com terminais rematados ("capped"), o que significa polímeros possuindo pelo menos uma extremidade rematada com um grupo relativamente inerte (p. ex., um grupo alcoxi), podem ser utilizados como um polímero do invento. Por exemplo, metoxi-PEG-OH, ou abreviadamente mPEG, é uma forma de PEG onde uma extremidade do polímero é um grupo metoxi, enquanto a outra extremidade é um grupo hidroxilo que está sujeito a fácil modificação química. A estrutura de mPEG é dada a seguir:

Fórmula III onde n é como descrito acima.

Como polímero de PEG podem também ser utilizadas moléculas de PEG multibraços ou ramificadas, como as descritas na Patente dos E.U.A. n.2 5932462. Falando de um modo geral, um polímero multibraços ou ramificado possui dois ou mais "braços" de polímero que se estendem a partir de um ponto de ramificação central (por exemplo, C na estrutura a seguir) que se liga por covalência, direta ou indiretamente através de átomos de conexão intervenientes, a uma porção ativa tal como um antagonista de opióide. Por exemplo, um polímero de PEG ramificado exemplificativo pode possuir a estrutura:

Fórmula IV onde: polya e polyb são as estruturas de base de PEG, tais como metoxi-poli (etilenoglicol); R" é uma porção não reativa, tal como H, metilo ou um esqueleto de PEG; e P e Q são ligações não reativas. Numa concretização preferida, o polímero PEG ramificado é lisina dissubstituída com metoxi-poli(etilenoglicol). 0 polímero PEG pode alternativamente compreender um PEG bifurcado. Falando de modo geral, um polímero com uma estrutura bifurcada caracteriza-se por ter uma cadeia polimérica ligada a dois ou mais agentes ativos via ligações covalentes que se estendem a partir de um ponto de ramificação hidroliticamente estável no polímero. Um exemplo de um PEG bifurcado representa-se por PEG-YCHZ2, onde Y é um grupo de ligação e Z é um grupo terminal ativado, tal como um grupo aldeído, para ligação covalente a um antagonista de opióide, ligado ao CH através de uma cadeia de átomos de comprimento definido. 0 Pedido Internacional N.2 PCT/US99/05333 apresenta várias estruturas de PEG bifurcado capazes de ser utilizadas no presente invento. A cadeia de átomos que liga os grupos funcionais Z ao átomo de carbono da ramificação funciona como grupo de ligação e pode compreender, por exemplo, uma cadeia alquilo, conexão éter, conexão éster, conexão amida ou suas combinações. 0 polímero de PEG pode compreender uma molécula de PEG pendente possuindo grupos reativos, tal como o carboxilo, ligados por covalência ao longo do comprimento do esqueleto PEG em vez de no final da cadeia de PEG. Os grupos reativos pendentes podem estar ligados diretamente ao esqueleto PEG ou através de uma porção ligante, tal como um grupo alquileno.

Além das formas de PEG descritas acima, são descritos polímeros preparados com uma ou mais ligações fracas ou degradáveis no esqueleto do polímero, incluindo qualquer dos polímeros acima descritos. Por exemplo, o PEG pode ser preparado com ligações éster no esqueleto do polímero que estão sujeitas a hidrólise. Como mostrado abaixo, esta hidrólise resulta na clivagem do polímero em fragmentos de peso molecular inferior: -PEG-CO2-PEG- + H20 - -PEG-CO2H + HO-PEG-

Outras ligações hidroliticamente degradáveis, úteis como ligação degradável num esqueleto de polímero, incluem ligações carbonato; ligações imina resultantes, por exemplo, da reação de uma amina e um aldeído (ver, p. ex., Ouchi et al., Polymer Preprints, 38 (1): 582-3 (1997)); ligações éster fosfato, formadas, por exemplo, por reação de um álcool com um grupo fosfato; ligações hidrazona que são tipicamente formadas por reação de uma hidrazida e um aldeído; ligações acetal que tipicamente são formadas por reação entre um aldeído e um álcool; ligações orto éster que são, por exemplo, formadas por reação entre um formato e um álcool; ligações peptídicas formadas por um grupo amina, p. ex., numa extremidade de um polímero tal como PEG e um grupo carboxilo de um péptido; e ligações oligonucleotídicas formadas, por exemplo, por um grupo fosforamidita, p. ex., na extremidade de um polímero e um grupo hidroxilo 5 'de um oligonucleótido.

Os peritos na técnica entendem que o termo poli (etilenoglicol) ou PEG representa ou inclui todas as formas anteriores de PEG. B. Ligação entre o esqueleto do polímero e o Antagonista de opióide A ligação entre o antagonista de opióide e o esqueleto do polímero (isto é, X na Fórmula I) é uma ligação hidroliticamente estável e resulta da reação de um grupo funcional reativo do polímero com um grupo funcional numa molécula de antagonista de opióide. A ligação específica dependerá da estrutura dos grupos funcionais utilizados e normalmente será orientada pelos grupos funcionais contidos na molécula de antagonista de opióide. Por exemplo, uma conexão amida pode formar-se por reação de um polímero que possui um grupo ácido carboxílico terminal ou um seu éster ativo com um antagonista de opióide que possui um grupo amina. Em alternativa, pode formar-se uma ligação sulfureto por reação de um polímero que termina com um grupo tiol com um antagonista de opióide que comporta um grupo hidroxilo. Numa outra concretização, forma-se uma conexão amina por reação de um polímero com terminação amina com um antagonista de opióide que comporta um grupo hidroxilo. A química de acoplamento particularmente usada dependerá da estrutura do antagonista de opióide, da potencial presença de múltiplos grupos funcionais no antagonista de opióide, da necessidade de etapas de proteção/desproteção e da estabilidade química da molécula, sendo facilmente determinada por um especialista na técnica. Química de ligação ilustrativa útil na preparação dos conjugados poliméricos do invento pode ser encontrada, por exemplo, em Wong, S.H., (1991), "Chemistry of Protein Conjugation and Crosslinking", CRC Press, Boca Raton, FL e em Brinkley, M. (1992) "A Brief Survey of Methods for Preparing Protein Conjugates with Dyes, Haptens, and Crosslinking Reagent's", em Bioconjug. Chem., 3, 2013. A ligação é hidroliticamente estável para prevenir a libertação do antagonista de opióide após a administração ao paciente, reduzindo desse modo a possibilidade do transporte do antagonista através da barreira intestinal e para a corrente sanguínea. Uma vez na corrente sanguínea, existe uma maior possibilidade de o antagonista passar através da barreira hematoencefálica e interferir negativamente com o efeito analgésico do opióide, dependendo naturalmente dos detalhes do antagonista de opióide em particular. Ligações hidroliticamente estáveis exemplificativas incluem amida, amina, carbamato, éter, tioéter e ureia. A ligação global X destina-se a englobar qualquer ligação entre o polímero e a molécula de antagonista de opióide que possua um comprimento total de 1 a cerca de 20 átomos, de preferência de 1 a cerca de 10 átomos.

Na Fórmula Ia anterior, a ligação X é de preferência uma ligação amida ou amina secundária.

Numa concretização da Fórmula la, X tem a fórmula -NH- (CHRo) m-O- ou NH-C (O) - (CHRo) n-O-, em que m ou n é 1-12, de preferência 1-4 (i.e., 1, 2, 3 ou 4) e cada Ro é independentemente H ou alquilo C1-C6 (p. ex., metilo ou etilo) . Na Fórmula Ib acima, a ligação X é de preferência um heteroátomo, tal como uma ligação éter ou tioéter (i. e., X = O ou S) . C. Antagonistas de opióides

Conforme se usa neste documento, um "antagonista de opióide" é qualquer molécula que bloqueia a ação de um agonista opióide num ou mais tipos de recetores opióides, incluindo as chamadas moléculas "agonistas-antagonistas" que atuam como antagonistas para um tipo de recetor opióide e como agonistas para um outro tipo de recetor (por exemplo, nalorfina ou pentazocina). O antagonista de opióide não exibe, de preferência, nenhuma atividade agonista para nenhum tipo de recetor opióide e exibe, de preferência, atividade antagonista para recetores μ. Muitos antagonistas de opióides são estruturalmente semelhantes ao análogo agonista mais próximo, com a exceção de um grande grupo hidrocarboneto ligado na posição Ni7. Por exemplo, a nalorfina é estruturalmente idêntica à morfina com a exceção da substituição do grupo metilo do N17 com um grupo alilo. Os antagonistas de opióides incluem, os antagonistas de opióides buprenorfina, ciclazocina, ciclorfano, naloxona, N-metilnaloxona, naltrexona, N-metilnaltrexona, nalmefeno, 6-amino-6-desoxo-naloxona, levallorfano, nalbufina, naltrendol, naltrindole, nalorfina, nor-binaltorfimina, oxilorfano, pentazocina, piperidina-N-alquilcarboxilato como os descritos nas Patentes dos E.U.A. N.2 5159081, N.2 5250542, N.2 5270328 e N.2 5434171, polipeptídeos antagonistas de opióides (tais como os descritos por R.J. Knapp, L.K. Vaughn, e H.I. Yamamura em "The Pharmacology of Opioid Peptides", L.F. Tseng, Ed., p.15, Harwood Academic Publishers, (1995)), e seus derivados e misturas . D. Método de formação de Conjugados Poliméricos de Antagonistas de opióides 0 conjugado polimérico do invento pode ser formado usando técnicas conhecidas para ligação covalente de um polímero ativado, tal como um PEG ativado, a um agente biologicamente ativo (ver, por exemplo, POLY (ETHYLENE GLYCOL) CHEMISTRY AND BIOLOGICAL APPLICATIONS, American Chemical Society, Washington, DC (1997)). 0 método geral envolve a seleção de um polímero reativo que comporte um grupo funcional adequado à reação com um grupo funcional da molécula de antagonista de opióide e a reação do polímero reativo com o antagonista de opióide em solução para formar um conjugado ligado por covalência. A seleção do grupo funcional do polímero dependerá, em parte, do grupo funcional da molécula antagonista de opióides. 0 grupo funcional do polímero é preferivelmente escolhido de modo a resultar na formação de uma ligação hidroliticamente estável entre o antagonista de opióide e o polímero. Um polímero do invento adequado ao acoplamento de uma molécula antagonista de opióide terá tipicamente um grupo funcional terminal como os seguintes: carbonato de N-succinimidilo (ver, por exemplo, as Patentes dos E.U.A. N.2 5281698, N.2 5468478), amina (ver, por exemplo, Buckmann et ai., Makromol. Chem. 182:1379 (1981), Zalipsky et ai., Eur. Polym. J. 19:1177 (1983)), hidrazida (ver, por exemplo, Andresz et ai., Makromol. Chem. 179:301 (1978)), propionato de succinimidilo e butanoato de succinimidilo (ver, por exemplo, Olson et ai. em "Poly(ethylene glycol) Chemistry & Biological Applications", pp. 170-181, Harris & Zalipsky Eds., ACS, Washington, DC, 1997; ver também a Patente dos E.U.A. N.2 5672662), sucinato de sucinimidilo (ver, por exemplo, Abuchowski et al., Cancer Biochem. Biophys. 7:175 (1984) e Joppich et al., Makromol. Chem. 180:1381 (1979)), éster de succinimidilo (ver, por exemplo, a Patente dos E.U.A. N2 4670417), carbonato de benzotriazol (ver, por exemplo, a Patente dos E.U.A. N2 5650234), éter glicidílico (ver, por exemplo, Pitha et al., Eur. J. Biochem. 94:11 (1979), Elling et al., Biotech. Appl. Biochem. 13:354 (1991)), oxicarbonilimidazole (ver, por exemplo, Beauchamp, et al., Anal. Biochem. 31:25 (1983), Tondelli et al., J. Controlled Release 1:251 (1985)), carbonato de p-nitrofenilo (ver, por exemplo, Veronese et al., Appl. Biochem. Biotech., 11:141 (1985); e Sartore et al., Appl. Biochem. Biotech., 27:45 (1991)), aldeído (ver, por exemplo, Harris et al., J. Polym. Sei. Chem. Ed. 22:341 (1984), Patente dos E.U.A. N.2 582484, Patente dos E.U.A. N.2 5252714)), maleimida (ver, por exemplo, Goodson et al., Bio/Technology 8:343 (1990), Romani et al. em Chemistry of Peptides and Proteins 2:29 (1984)), e Kogan, Synthetic Comm. 22:2417 (1992)), ortopiridil-dissulfureto (ver, por exemplo, Woghiren et al., Bioconj. Chern. 4:314 (1993)), acrilol (ver, por exemplo, Sawhney et al., Macromolecules, 26:581 (1993)), vinilsulfona (ver, por exemplo, a Patente dos E.U.A. N.2 5900461).

Numa concretização particular exemplificada nos Exemplos 1-4, o grupo cetona da naloxona ou da naltrexona é submetido a aminação redutiva para formar um derivado aminado de naloxona ou naltrexona usando a metodologia descrita por Jiang, et al. (J Med. Chem., 1977, 20:1100-1102). O derivado aminado reage então com (i) um polímero com terminação aldeído na presença de um agente redutor para formar uma ligação amina secundária ou (ii) um polímero com terminação éster ativo para formar uma ligação amida. O produto conjugado polimérico pode ser purificado e recolhido usando métodos conhecidos na técnica para conjugados biologicamente ativos deste tipo. Normalmente o conjugado polimérico é separado por precipitação seguida de filtração e secagem. E. Estruturas de Conjugado Exemplificativas

Serão agora descritas concretizações estruturais mais específicas dos conjugados, visando-se gue todas figuem abrangidas pela estrutura da Fórmula I acima.

Uma concretização de um polímero linear do invento pode ser representada estruturalmente conforme a seguir se apresenta:

R-POLY-X-Ao Fórmula V onde POLY é poli (etilenoglicol) , R é um grupo de remate (capping group) ou um grupo funcional e X e Ao são conforme definidos anteriormente. No invento, R é metoxi, POLY é poli(etilenoglicol), X é uma ligação hidroliticamente estável tal como amida, amina, carbamato, sulfureto, éter, tioéter ou ureia e Ao tem a estrutura apresentada anteriormente na Fórmula Ia. 0 grupo R pode ser um grupo de remate relativamente inerte, tal como alcoxi (p. ex., metoxi ou etoxi), alquilo, benzilo, arilo ou ariloxi (p. ex., benziloxi) . Alternativamente, o grupo R pode ser um grupo funcional capaz de reagir facilmente com um grupo funcional numa molécula biologicamente ativa tal como outro antagonista de opióide. Grupos funcionais exemplares incluem hidroxilo, éster ativo (p. ex. éster N-hidroxisuccinimidílico ou éster 1-benzotriazolílico), carbonato ativo (p. ex. carbonato de N-hidroxisuccinimidilo e carbonato de 1-benzotriazolilo) , acetal, aldeído, hidrato de aldeído, alcenilo, acrilato, metacrilato, acrilamida, sulfona ativa, amina, hidrazida, tiol, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, maleimida, vinilsulfona, ditiopiridina, vinilpiridina, iodoacetamida, epóxido, glioxal, diona, mesilato, tosilato ou tresilato.

Numa concretização homobifuncional da Fórmula V, R tem a estrutura -X-Ao, em que X e Ao são como definidos acima.

Um exemplo de uma concretização multibraços do conjugado polimérico do invento tem a estrutura:

R'[-POLY-X-Ao]y Fórmula VI onde cada POLY é um poli(etilenoglicol), R' é uma molécula do núcleo central, y é de cerca de 3 a cerca de 100, de preferência de 3 a cerca de 25 e X e Ao são conforme se definiu anteriormente. A porção do núcleo, R', é um resíduo de uma molécula selecionada do grupo que consiste em polióis, poliaminas e moléculas com uma combinação de grupos álcool e grupos amina. Exemplos específicos de moléculas centrais do núcleo incluem glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol e lisina. A molécula do núcleo central é preferivelmente um resíduo de um poliol que possua pelo menos três grupos hidroxilo disponíveis para a ligação do polímero. Um "poliol" é uma molécula que contém uma multiplicidade de grupos hidroxilo disponíveis. Dependendo do número desejado de braços do polímero, o poliol conterá tipicamente de 3 a cerca de 25 grupos hidroxilo. 0 poliol pode incluir também outros grupos funcionais protegidos ou não protegidos sem haver afastamento do invento. Embora o espaçamento entre os grupos hidroxilo varie de poliol para poliol, existem tipicamente 1 a cerca de 20 átomos, tais como átomos de carbono, entre cada grupo hidroxilo, de preferência de 1 a cerca de 5. Polióis preferidos incluem glicerol, açucares redutores como o sorbitol, pentaeritritol e oligómeros de glicerol como o hexaglicerol. Pode sintetizar-se um polímero com 21 braços usando hidroxipropil-p-ciclodextrina, que possui 21 grupos hidroxilo disponíveis. O poliol escolhido dependerá do número desejado de grupos hidroxilo necessário para a ligação aos braços do polímero. Nesta concretização particular, à medida que o número de braços do polímero no conjugado aumenta, o peso molecular ou o número de subunidades de monómero de cada um dos braços do polímero diminui de preferência, para se manter nos intervalos de peso molecular preferidos para um conjugado de acordo com o invento. III. Composições Farmacêuticas que incluem um Conjugado Polimérico do Invento O invento proporciona formulações ou composições farmacêuticas, para utilização em medicina veterinária e humana, que contem um ou mais conjugados poliméricos do invento ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente quaisquer outros componentes ou estabilizantes terapêuticos. O veículo ou os veículos devem ser farmaceuticamente aceitáveis no sentido de serem compatíveis com outros componentes da formulação e não serem impropriamente prejudiciais ao seu recetor. As composições do invento podem também incluir excipientes/ aditivos ou veículos poliméricos, por exemplo, polivinilpirrolidonas, celuloses derivadas, tais como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, Ficoll (um açúcar polimérico), hidroxietilamido (HES), dextratos (por exemplo, ciclodextrinas, tais como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina e sulfobutiléter-p-ciclodextrina), polietilenoglicóis, e pectina. As composições podem incluir ainda diluentes, tampões, aglutinantes, desagregantes, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes), agentes aromatizantes, agentes que disfarçam o sabor, sais inorgânicos (por exemplo, cloreto de sódio), agentes antimicrobianos (por exemplo, cloreto de benzalcónio), edulcorantes, agentes antiestáticos, tensioativos (por exemplo, polissorbato como o "TWEEN 20" e o "TWEEN 80", plurónicos como o F68 e o F88, disponibilizados pela BASF), ésteres de sorbitano, lípidos (por exemplo, fosfolípidos como a lecitina e outras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, ácidos gordos e ésteres gordos, esteroides (por exemplo, colesterol) e agentes quelantes (por exemplo, EDTA, zinco e outros catiões adequados). Outros excipientes e/ou aditivos farmacêuticos adequados à utilização nas composições em conformidade com o invento encontram-se listados em "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19a edição, Williams & Williams, (1995), e no "Physician's Desk Reference", 52a edição, Medical Economics, Montvale, NJ (1998), e no "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Terceira Edição, Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000.

Os conjugados do invento podem ser formulados em composições que incluem as adequadas a administração por via oral, retal, tópica, nasal, oftálmica ou parentérica (incluindo a injeção intraperitoneal, intravenosa, subcutânea ou intramuscular). As composições podem ser apresentadas convenientemente sob a forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Todos os métodos incluem a etapa de associar o agente ou composto ativo (isto é, o conjugado polimérico) com um veículo que constitui um ou mais componentes auxiliares. De modo geral, as composições são preparadas associando o composto ativo com um veículo líquido para formar uma solução ou uma suspensão, ou em alternativa associar o composto ativo com componentes de formulação adequados para formar um sólido, opcionalmente um produto em partículas e depois, se autorizado, dar ao produto a forma de entrega desejado. As formulações sólidas do invento, quando em partículas, compreenderão tipicamente partículas com tamanhos que variam de cerca de 1 nanómetro a cerca de 500 micrómetros. Em geral, nas formulações sólidas destinadas a administração intravenosa, as partículas variarão tipicamente de cerca de 1 nm a cerca de 10 micrómetros em diâmetro. A quantidade de conjugado polimérico na formulação variará dependendo do antagonista de opióide específico utilizado, da sua atividade na forma conjugada, do peso molecular do conjugado e de outros fatores tais como a forma de dosagem, a população de pacientes alvo e de outras considerações, e em geral será facilmente determinada por um especialista na técnica. A quantidade de conjugado na formulação será a necessária para entregar, a um paciente com essa necessidade, a quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista de opióide para atingir pelo menos um dos efeitos terapêuticos associados ao antagonista de opióide, por exemplo, alívio de um ou mais efeitos secundários da utilização de opióides, tais como náuseas, obstipação ou prurido. Na prática, esta variará bastante dependendo do conjugado em particular, da sua atividade, da gravidade da condição a tratar, da população de pacientes e da estabilidade da formulação. As composições conterão geralmente algo como cerca de 1% em massa a cerca de 99% em massa de conjugado, tipicamente de cerca de 2% a cerca de 95% em massa de conjugado e mais tipicamente de cerca de 5% a 85% em massa de conjugado e dependerá também das quantidades relativas de excipientes/ aditivos contidos na composição. Mais concretamente, a composição conterá tipicamente pelo menos uma das seguintes percentagens de conjugado: 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ou mais em peso.

As composições do presente invento adequadas a administração oral podem ser apresentadas sob a forma de unidades discretas tais como cápsulas, hóstias, comprimidos ou pastilhas, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do agente ativo na forma de pó ou grânulos, ou uma suspensão num licor aquoso ou num líquido não aquoso tal como um xarope, um elixir, uma emulsão ou uma poção.

Um comprimido pode ser produzido por compressão ou por moldagem, opcionalmente com um ou mais componentes auxiliares. Os comprimidos obtidos por compressão podem ser preparados por compressão numa máquina adequada, estando o composto ativo numa forma fluida tal como um pó ou grânulos que são opcionalmente misturados com um aglutinante, desagregante, lubrificante, diluente inerte, agente tensioativo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados compostos com um veiculo adequado podem ser produzidos por moldagem numa máquina apropriada.

Um xarope pode ser produzido adicionando o composto ativo a uma solução aquosa concentrada de um açúcar, por exemplo sucrose, à qual podem ser também adicionados quaisquer componentes auxiliares. Esses componentes auxiliares podem incluir aromatizantes, conservantes adequados, um agente para retardar a cristalização do açúcar e um agente para aumentar a solubilidade de qualquer outro componente, tal como álcool poli-hídrico, por exemplo, glicerol ou sorbitol.

As formulações adequadas a administração parentérica compreendem convenientemente uma preparação aquosa estéril do conjugado, que pode ser formulado para ser isotónico com o sangue do recetor.

As formulações de pulverização nasal compreendem soluções aquosas purificadas do agente ativo com agentes conservantes e agentes isotónicos. Essas formulações são, de preferência, ajustadas a um pH e a um estado isotónico compatível com as membranas mucosas nasais.

As formulações para administração retal podem ser apresentadas na forma de supositório com um veículo adequado tal como a manteiga de cacau ou gorduras hidrogenadas ou ácidos carboxílicos gordos hidrogenados.

As formulações oftálmicas são preparadas por um método semelhante à pulverização nasal, exceto o facto de os fatores pH e isotónico serem ajustados, de preferência, para se compatibilizarem com os do olho.

As formulações tópicas compreendem o composto ativo dissolvido ou em suspensão num ou mais meios, tais como óleo mineral, vaselina, álcoois poli-hídricos ou outras bases, para formulações tópicas. Pode ser desejável a adição de outros componentes auxiliares, conforme anteriormente se fez notar.

Proporcionam-se também formulações farmacêuticas que são adequadas a administração na forma de aerossol, por inalação. Essas formulações compreendem uma solução ou suspensão do conjugado polimérico desejado ou um seu sal. A formulação desejada pode ser colocada numa pequena câmara e nebulizada. A nebulização pode ser conseguida por ar comprimido ou por energia ultrassónica para formar uma multiplicidade de goticulas de liquido ou de partículas sólidas contendo os conjugados ou os seus sais. IV. Método de utilização dos Conjugados Poliméricos

Os conjugados poliméricos do invento podem ser utilizados para tratar qualquer condição responsiva a antagonistas de opióides em qualquer animal, em particular mamíferos, incluindo humanos. Uma condição preferida para tratamento é qualquer efeito secundário associado à utilização de analgésicos opióides, tal como náuseas, obstipação ou prurido. Em alternativa, o conjugado polimérico do invento pode ser usado profilaticamente para prevenir os efeitos secundários da utilização de opióides. 0 método de tratamento compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição ou formulação que contenha um conjugado polimérico de um antagonista de opióide descrito anteriormente. A quantidade de dosagem terapeuticamente eficaz de qualquer conjugado específico variará um pouco de conjugado para conjugado, de paciente para paciente, e dependerá de fatores como a condição do paciente, a atividade do antagonista de opióide utilizado em particular e a via de entrega. Conforme será entendido, se um conjugado polimérico de um antagonista de opióide possuir atividade antagonista reduzida quando comparado à molécula progénie não conjugada, poderão ser usadas doses superiores para compensar a atividade reduzida. Como proposta geral, uma dosagem de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de massa corporal, de preferência de cerca de 1,0 a cerca de 20 mg/kg, terá eficácia terapêutica. Quando administrado conjuntamente com outros agentes farmaceuticamente ativos, até menos de conjugado polimérico pode ser terapeuticamente eficaz. O conjugado polimérico pode ser administrado uma vez ou várias vezes por dia. A duração do tratamento pode ser uma vez por dia durante um período de duas a três semanas e pode continuar durante um período de meses ou mesmo de anos. A dose diária pode ser administrada por uma monodose na forma de uma unidade de dosagem individual ou várias unidades de dosagem menores ou pela administração múltipla de dosagens subdivididas com determinados intervalos. 0 conjugado polimérico pode ser administrado conjuntamente com o agonista opióide, o que significa que o conjugado polimérico e o agonista opióide são administrados ao mesmo tempo ou que o agonista opióide e o conjugado polimérico são administrados num curto intervalo de tempo por qualquer ordem. De preferência, o agonista opióide e o conjugado polimérico são administrados ao mesmo tempo ou espaçados de cerca de uma hora, com maior preferência espaçados de cerca de 30 minutos, com ainda maior preferência espaçados de cerca de 15 minutos (em qualquer ordem). Conforme será entendido na especialidade, se o agonista opióide e o conjugado polimérico forem administrados conjuntamente, os dois agentes terapêuticos poderão ser administrados na mesma formulação (isto é, na mesma unidade de dosagem). A entrega oral é a via de administração preferida para o agonista opióide e para o conjugado polimérico do invento. No entanto, os dois agentes terapêuticos podem ser entregues usando outras vias, podendo ser usadas diferentes vias de administração para cada um dos agentes terapêuticos. Por exemplo, o agonista opióide pode ser entregue por via intravenosa e o conjugado polimérico do invento pode ser entregue por via oral.

Conforme se utiliza neste documento, um "agonista opióide" é qualquer alcaloide natural ou sintético do ópio que ative um ou mais tipos de recetores opióides, incluindo agonistas parciais (isto é, compostos que exibem atividade contra menos do que todos os tipos de recetores opióides) e agonistas— antagonistas (isto é, compostos que exibem atividade agonista num tipo de recetor e atividade antagonista num outro tipo de recetor). O agonista opióide pode ser um alcaloide natural, tal como um fenantreno (por exemplo, morfina) ou benzilisoquinolina (por exemplo, papaverina), um derivado semissintético (por exemplo, hidromorfona) ou qualquer uma das várias classes de derivados sintéticos (por exemplo, fenilpiperidinas, benzomorfanos, priopionanilidas e morfinanos). Agonistas opióides exemplificativos incluem alfentanilo, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, codeína, ciclazocina, dezocina, diacetilmorfina (isto é, heroína), di-hidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, noscapina, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, petidina, fenazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tebaina e tramadol. De preferência, o agonista opióide é selecionado do grupo que consiste em morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, di-hidrocodeína, propoxifeno, fentanilo e tramadol. V. Exemplos

Todos os reagentes PEG referidos nos exemplos anexados são disponibilizados pela Shearwater Corporation of Huntsville, AL. Todos os dados de 1H-RMN foram gerados por um espectrómetro de RMN de 300 ou 400 MHz fabricado pela Bruker.

Os Exemplos 1-4 ilustram métodos de produzir conjugados poliméricos usando como esqueleto do polímero o mPEG e como antagonista de opióide a 6-amino-6-desoxo-naloxona. Os Exemplos 1 e 3 ilustram a formação de uma ligação de amina secundária hidroliticamente estável entre o esqueleto do polímero e o antagonista de opióide. Os Exemplos 2 e 4 ilustram a formação de uma conexão amida hidroliticamente estável entre o esqueleto do polímero e o antagonista de opióide. Saliente-se que a 6-amino-6-desoxo-naloxona existe na forma de uma mistura de dois epímeros, alfa e beta. Acredita-se que os dois epímeros são ativos e, desse modo, pode-se usar uma mistura dos dois epímeros. Contudo, embora não exemplificado a seguir, os dois epímeros podem ser separados usando os métodos de separação conhecidos na técnica.

Exemplo 1

Preparação de 6—mPEG(550 Da)—NH—6—desoxo—naloxona (mistura de 6-epímeros) A. Síntese de 6-amino-6-desoxo-naloxona (mistura de 6- aminoepímeros)

Submeteu-se naloxona a aminação redutiva por métodos semelhantes aos de Jiang, et al. (J. Med. Cherm., 20: 1100- 1102, 1977) . Adicionou-se uma solução metanólica (40 ml) de

NaCNBSh (1,4 g) a uma mistura de naloxona (7,4 g) e acetato de amónio (15,4 g) , dissolvido em metanol (50 ml), sob azoto. Ajustou-se a solução resultante até pH 7,0 com HC1 concentrado, agitou-se durante 20 horas e acidificou-se até pH 1 com a adição de HC1 concentrado. Após a remoção do solvente e da dissolução do resíduo em água, submeteu-se a solução aquosa a extração com clorofórmio para remover o material insolúvel em água e depois ajustou-se até pH 9,0 com Na2C03. Saturou-se a mistura com NaCl e submeteu-se a extração com CHCI3. Secou-se a fase do CHCI3 com Na2SC>4 e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo oleoso em 60 ml de metanol, acidificou-se até pH 1,0 com HC1 concentrado e deixou-se repousar durante a noite a 42C. Evaporou-se o solvente até à secura e secou-se o resíduo sob vácuo.

Rendimento: 7,13 g. ΧΗ RMN (DMSO-d6): δ 6,56 ppm e δ 6,52 ppm (1H cada, dois dupletos, H aromático), δ 5,83 ppm (1H multipleto, H olefínico) , δ 5,18 ppm (2H multipleto, H olefínico) , δ 5,01 ppm (1H singleto), δ 4,76 ppm (1H singleto). B. Síntese de 6-mPEG(550 Da)-NH-6-desoxo-naloxona (mistura de 6-epímeros)

Adicionou-se uma solução aquosa (20 ml) de NaCNBfh (0,15 g, 2,4 mmol) a uma mistura de mPEG-550-aldeído (Shearwater Corporation, M.M. 550 Da 2,0 g, 3,3 mmol) e 6-NH2-naloxona 2HC1 (1,6 g, 4,0 mmol) (do Passo A) dissolvidos em água desionizada (25 ml) sob árgon. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente sob árgon, durante a noite (18 h) . Diluiu-se então a solução com água desionizada (350 ml), acidificou-se com HC1 concentrado até pH 1 e lavou-se com CHCI3 (3x150 ml) para remover o PEG não ligado. Adicionou-se Na2HP04 (6,0 g, 42 mmol, -100 mM) à fase aquosa, ajustou-se o pH até 6,0 com NaOH e submeteu-se a solução resultante a extração com CHCI3 (3x200 ml) . Combinaram-se os extratos de CHCI3, lavaram-se com um tampão de fosfato de pH 6,5 (100 mM, 3x200 ml), secaram-se sobre Na2SC>4 anidro, evaporaram-se sob vácuo e secaram-se sob vácuo durante 2 dias. Obteve-se o conjugado puro sob a forma de um líquido amarelo claro (1,3 g, 1,4 mmol, 42% de rendimento). íH-RMN (CDCI3) : δ 6,51-6,74 (2H, multipleto, protões aromáticos de naloxona); 5,72-5,85 (1H, multipleto, protão olefínico de naloxona); 5,16 (2H, tripleto, protões olefínicos de naloxona); 4,76 e 4,46 (1H, dois dupletos, protão de C5 de α e β naloxona); 3,64 (~57H, multipleto, PEG); 3,38 (3H, singleto, protões de metoxi do PEG); 1,34-3,12 (20H, multipleto, protões de naloxona e PEG) ppm.

Exemplo 2

Preparação de 6-mPEG(550 Da)-C0NH-6-desoxo-naloxona (mistura de 6-epímeros)

Dissolveu-se em CHCI3 (50 ml) , sob árgon, propionato de mPEG(550)-N-succinimidilo (Shearwater Corporation, 4,0 g, 5,5 mmol) e 6-amino-6-desoxo-naloxona (2,0 g, 6,1 mmol) (do Passo A do Exemplo 1) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite (20 h). Adicionou-se CHCI3 (250 ml) e submeteu-se a solução a extração com solução de HC1 a pH 1 (3x200 ml) . Aos extratos aguosos combinados adicionou- se Na2HP04 e extrataram-se com CHCI3 (3x200 ml) . Combinaram-se os extratos de CHCI3, lavaram-se com uma solução de tampão de fosfato pH 5,5 (50 mM, 3x200 ml), secaram-se sobre Na2S04 anidro e filtraram-se. Removeram-se todos os solventes com um evaporador rotativo e secou-se o produto resultante sob vácuo, durante 2 dias, para originar o conjugado m-PEG-550-CONH-Naloxona puro na forma de um liguido incolor (3,5 g, 3,7 mmol, 66% de rendimento). 1H-RMN (CHCI3) : δ 7,12 e 6,88 (1H, dois dupletos, NHCO de conjugados a e β); 6,50-6,71 (2H, multipleto, protões aromáticos de naloxona); 5,72-5,87 (1H, multipleto, protão olefinico de naloxona); 5,17 (2H, tripleto, protões olefinicos de naloxona); 4,58 e 4,40 (1H, dois dupletos, protão do C5 da α e β naloxona); 3,64 (~54H, multipleto, PEG); 3,38 (3H, singleto, protões de metoxi do PEG); 0,83-3,13 (14H, multipleto, protões de naloxona) ppm.

Exemplo 3 Síntese de mPEG(2000 Da)-6-desoxo-naloxona

Adicionou-se solução de tampão de fosfato (pH 6,5, 5 ml) de NaCNBH3 a uma mistura de 6-amino-6-desoxonaloxona.2HC1 (0,6 g) (do Passo A do Exemplo 1) e mPEG-(2000 Da)-propionaldeído (6,0 g) dissolvido em tampão de fosfato 0,1 M de pH 6,5. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite. Diluiu-se a mistura de reação para 500 ml, saturou-se com NaCl e submeteu-se a extração com diclorometano. Secou-se com Na2SC>4 o diclorometano extraído, evaporou-se e precipitou-se com éter etílico. Secou-se o produto sob vácuo durante a noite. Rendimento: 5,63 g GPC: -25% de conjugados.

Purificou-se o produto da mistura através de cromatografia de permuta catiónica usando resina Poros 50 HS (100 ml) . Dissolveu-se a mistura em 200 ml de água desionizada e carregou-se na coluna de permuta catiónica (3,5x28 cm). Após a lavagem da coluna com 500 ml de água desionizada, usou-se solução de NaCl IN (500 ml) para eluir a coluna. Obteve-se o conjugado desejado após a extração com DCM, a evaporação e a precipitação com Et20. Rendimento: ~1,38 g.

Purificou-se, ainda, o conjugado por cromatografia de HPLC de fase inversa (coluna C18 Betasil, Keystone Scientific).

Exemplo 4 Síntese de mPEG(2000 Da)-6-desoxo-naloxona

Dissolveu-se propionato de mPEG(2000 Da)-N-succinimidilo (5,0 g) em 50 ml de diclorometano. Adicionaram-se à solução 1,88 g de 6-amino-naloxona*2HCl (do Passo A do Exemplo 1) e 1,4 ml de trietilamina. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite. Filtrou-se a mistura de reação e evaporou-se o filtrado e precipitou-se com isopropanol/ éter dietilico. Secou-se o produto sob vácuo, durante a noite. Depois, dissolveu-se novamente em 500 ml de água desionizada, ajustou-se o pH até 9,0 com NaOH 1 N, saturou-se com NaCl, lavou-se com éter dietilico e finalmente submeteu-se a extração com diclorometano. Secou-se com Na2SC>4 o diclorometano extratado, removeu-se o solvente sob vácuo e precipitou-se o produto a partir de Et20. Durante a noite secou-se o produto sob vácuo.

Rendimento: 3,6 g. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,08 ppm e 7,53 ppm (1H, dois dupleto, H da amida), δ 6,60-5,45 ppm (2H multipleto, H aromático), δ 5,83 ppm (1H multipleto, H olefinico) , δ 5,25-5,12 ppm (2H multipleto, H olefinico), δ 4,76 ppm (1H singleto). GPC: ~97% de conjugação. HPLC: não mostrou qualquer amino-naloxona livre.

Lisboa, 2018-03-20

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica, compreendendo: um conjugado polimérico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo um polímero de poli (etilenoglicol) ligado covalentemente a um antagonista de opióide em que o peso molecular do polímero é inferior a 2000 Da, e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o conjugado polimérico tem a estrutura

em que: POLY é o polímero de poli (etilenoglicol) X é uma ligação hidroliticamente estável; Y é alilo; Z é H ou OH; e a linha a tracejado representa uma ligação dupla opcional. 2. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o antagonista de opióide é naloxona. 3. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que a ligação hidroliticamente estável é selecionada do grupo que consiste em amida, amina, carbamato, éter, tioéter e ureia. 4. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o peso molecular do polímero é inferior a cerca de 1000 Da. 5. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o peso molecular do polímero é inferior a cerca de 800 Da.

Claims (9)

1. 6. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que X é -NH- (CHRo) m-0- ou -NH-C (0) - (CHRo)m-O-, m ou n é 1-12, e cada Ro é independentemente H ou alquilo Ci-Cô.
2. 7. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que X é um heteroátomo.
3. 8. Composição farmacêutica da reivindicação 1, compreendendo ainda um aqonista opióide.
4. 9. Composição farmacêutica da reivindicação 8, em que o agonista opióide é selecionado do grupo que consiste em alfentanilo, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, codeína, ciclazocina, dezocina, diacetilmorfina, di-hidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, noscapina, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, petidina, fenazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tebaína e tramadol.
5. 10. Composição farmacêutica da reivindicação 1 para utilização no tratamento de um efeito secundário resultante da administração de um agonista opióide a um mamífero.
6. 11. Composição farmacêutica da reivindicação 10, em que o efeito secundário é selecionado do grupo consistindo em náusea, obstipação e prurido.
7. 12. Composição farmacêutica da reivindicação 10, em que a composição farmacêutica é administrada oralmente.
8. 13. Composição farmacêutica da reivindicação 10, em que a composição farmacêutica é administrada conjuntamente com o agonista opióide.
9. 14. Composição farmacêutica da reivindicação 13, em que o conjugado polimérico e o agonista opióide são formulados numa unidade de dosagem individual. Lisboa, 2018-03-20