ES2569262T3 - Conjugados poliméricos de antagonistas de opioides - Google Patents

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ES2569262T3 ES15172363.2T ES15172363T ES2569262T3 ES 2569262 T3 ES2569262 T3 ES 2569262T3 ES 15172363 T ES15172363 T ES 15172363T ES 2569262 T3 ES2569262 T3 ES 2569262T3
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Abstract

Un conjugado polimérico de acuerdo con la fórmula:**Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Y es alilo; Z es OH; X es un enlace seleccionado de amida, amina, carbamato, éter, tioéter o urea; y POLI tiene la fórmula CH3O-(CH2 CH2O)n- CH2 CH2- donde n es de 2 a 45.

Description

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DESCRIPCION

Conjugados polimericos de antagonistas de opioides Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a conjugados polimericos hidrosolubles del antagonista de opioides naloxona y a composiciones farmaceuticas relacionadas y a usos de las mismas.

Antecedentes de la invencion

Los alcaloides naturales y sinteticos de opio (es decir, opioides) son utiles como analgesicos para el tratamiento del dolor intenso. Los opioides estan dirigidos a tres tipos de receptores de opioides endogenos: Los receptores |j, 6, y k. Muchos opioides, como la morfina, son agonistas del receptor j que son compuestos analgesicos altamente eficaces debido a su activacion de los receptores de opioides en el cerebro y el sistema nervioso central (SNC). No obstante, los receptores de opioides no solo estan limitados al SNC sino que se pueden encontrar en otros tejidos por todo el cuerpo. Estos receptores situados fuera del SNC se conocen como receptores perifericos. Una serie de efectos secundarios asociados con el uso de opioides estan causados por la activacion de estos receptores perifericos. Por ejemplo, la administracion de agonistas de opioides a menudo da lugar a disfuncion intestinal debido a la accion del agonista de opioide sobre el gran numero de receptores en la pared intestinal. Espedficamente, en general se sabe que los opioides producen nauseas y vomitos, asf como inhibicion de la funcion gastrointestinal propulsiva normal en los animales, lo que da lugar a efectos secundarios tales como estrenimiento.

Los efectos secundarios inducidos por opioides son un serio problema para los pacientes a los que se administra analgesicos opioides para el tratamiento del dolor tanto a corto como a largo plazo. Por ejemplo, mas de 250.000 pacientes terminales de cancer cada ano toman opiaceos, tal como morfina, para aliviar el dolor, y aproximadamente la mitad de estos pacientes experimentan estrenimiento grave. En muchas situaciones, el malestar puede ser tan grande que los pacientes deciden evitar el alivio del dolor con el fin de evitar el estrenimiento. En un esfuerzo para hacer frente a este problema, se han probado ciertos compuestos antagonistas de opioides que no atraviesan facilmente la barrera hematoencefalica para su uso en la reduccion de los efectos secundarios provocados por los opioides.

Por ejemplo, se ha sugerido el compuesto antagonista de los receptores opioides j perifericos, metilnaltrexona, y los compuestos relacionados se han sugerido para su uso en el alivio de los efectos secundarios inducidos por los opioides. Vease, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n° 5.972.954, 5.102.887, 4.861.781, y 4.719.215, que describen el uso de metilnaltrexona y compuestos relacionados en el control de prurito, las nauseas y / o los vomitos inducidos por opioides. La metilnaltrexona, sin embargo, es un farmaco experimental y no esta disponible comercialmente. Desgraciadamente, la mayona de los antagonistas de opioides disponibles actualmente, tales como el antagonista terciario de opioide, naloxona, son moleculas pequenas que no solo poseen actividad antagonista en los receptores perifericos asociados con el intestino, sino que tambien poseen actividad antagonista en los receptores del SNC, ya que cruzan la barrera hematoencefalica. En consecuencia, muchos antagonistas de opioides interfieren con el alivio del dolor causado por la administracion de analgesicos basados en opioides. Por lo tanto, en la actualidad, los pacientes que reciben analgesicos opioides se enfrentan a la diffcil decision de sufrir efectos adversos molestos, tales como estrenimiento o una analgesia ineficaz.

Bennett et al, 1991, Journal of Controlled Release, Vol. 16, paginas 43-52 divulga supuestamente un sistema de liberacion de farmacos polimericos biodegradables para la naltrexona donde la naltrexona esta conjugada con un polfmero.

Zalipsky, 1995, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 16, paginas 157-182 se centra en la identificacion y resumen de las caractensticas de diversos metodos descritos en la literatura espedfica para la preparacion de peptidos, protemas, farmacos de bajo peso molecular, lfpidos y otras macromoleculas biologicas conjugadas con PEG.

Olde et al., 1985, Neuroscience, 15(4), 1247-1253 describe que las membranas sinapticas brutas aisladas de la corteza cerebral de ternero se sometieron a un sistema acuoso de dos fases y se estudio el reparto los diversos constituyentes de la membrana y actividades entre las dos fases. Estos constituyentes eran fosfato, colesterol y protemas. Las actividades medidas fueron acetil-colinesterasa, succinato deshidrogenasa, 2',3'-nucleotido dclico-3'- fosfohidrolasa y union a opiaceos estereoespedfica. El fraccionamiento con exito de las membranas se logro mediante el uso de un sistema acuoso de dos fases en un proceso de distribucion a contracorriente. Un ligando unido a poli(etilenglicol) con una afinidad por los receptores de opiaceos se sintetizo mediante la reaccion de 6- aminonaloxona con tresilpoli(etilenglicol). El ligando-polfmero se utilizo para extraer los receptores de opiaceos unidos a la membrana en la fase superior rica en poli(etilenglicol).

Por lo tanto, hay una necesidad en la tecnica de compuestos alternativos o de enfoques para modificar o mejorar los compuestos existentes, que puede reducir o eliminar los efectos secundarios inducidos por opioides, tales como estrenimiento, incluso cuando se administran a dosis altas, sin interferir con los efectos supresores del dolor del

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opioide.

Sumario de la invencion

La presente invencion se basa en el desarrollo de compuestos antagonistas hidrosolubles, modificados con polfmeros disenados para el tratamiento de los efectos secundarios inducidos por opioides, tal como el estrenimiento, aunque no sin invertir ni afectar a la analgesia.

En un aspecto, la presente invencion proporciona un conjugado de polfmero que comprende un polfmero hidrosoluble y no peptfdico unido covalentemente a un antagonista de opioides.

En la invencion, el polfmero es un polietilenglicol. La porcion de polfmero de un conjugado de la invencion es un metoxi PEG lineal. Se han descrito conjugados que pueden incorporar un polfmero heterobifuncional u homobifuncional. Un conjugado de un polfmero heterobifuncional es uno donde un extremo del polfmero unido al antagonista de opioides y el otro extremo esta funcionalizado con un resto diferente. Un conjugado de un polfmero homobifuncional posee una estructura donde cada extremo de un polfmero lineal esta unido covalentemente a un antagonista de opioides, tfpicamente mediante un enlace identico.

Los antagonistas de opioides descritos incluyen buprenorfina, ciclazocina, ciclorfano, naloxona, N-metilnaloxona, naltrexona, N-metilnaltrexona, nalmefeno, 6-amino-6-desoxo-naloxona, levalorfano, nalbufina, naltrendol, naltrindol, nalorfina, nor-binaltorfimina, oxilorfano, pentazocina, antagonistas de opioides de piperidina-N-alquilcarboxilato, y polipeptidos antagonistas de opioides. El antagonista de opioides usado en la invencion es naloxona o un derivado de la misma, tal como 6-amino-6-desoxo-naloxona.

El conjugado de polfmero se une covalentemente al antagonista de opioides mediante un enlace hidroltticamente estable seleccionado de enlaces amida, amina, carbamato, eter, tioeter, y a base de urea.

El peso molecular del polfmero es menor que aproximadamente 2.000 Da.

En aun una realizacion todavfa mas preferida, el peso molecular del polfmero es menor que 1.000 Da.

En aun otra realizacion, el peso molecular del polfmero es menor que 800 Da.

En otro aspecto, la invencion abarca una composicion farmaceutica que contiene un conjugado de polfmero como se ha descrito anteriormente en combinacion con un vetuculo farmaceuticamente aceptable.

De acuerdo con todavfa otro aspecto, la invencion proporciona un conjugado de un polfmero hidrosoluble y no peptfdico unido covalentemente a un antagonista de opioides para uso en un metodo de tratamiento de al menos un efecto secundario de la administracion de opioides, en particular los efectos secundarios asociados con el sistema gastrointestinal (por ejemplo, nauseas y estrenimiento).

En una realizacion del metodo, el conjugado se administra, preferiblemente, junto con un agonista de opioides, es decir, el conjugado se administra al mismo tiempo que el agonista de opioides o dentro de un corto penodo de tiempo antes o despues de la administracion del agonista de opioides. En aun otra realizacion del metodo, el conjugado se administra por via oral.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se describira ahora con mas detalle mas adelante en el presente documento.

I. Definiciones

Como se usa en el presente documento, los terminos siguientes tienen los significados indicados.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "uno", "una" y "el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contenido indique claramente lo contrario.

Las expresiones "grupo funcional", "resto activo", sitio reactivo", "grupo qmmicamente reactivo" y "resto qmmicamente reactivo" se usan en la tecnica y en el presente documento para hacer referencia a distintas porciones o unidades definibles de una molecula. Los terminos son de algun modo sinonimos en las tecnicas qmmicas y en el presente documento se usan para indicar las porciones de las moleculas que realizan alguna funcion o actividad y que son reactivas con otras moleculas. El termino "activo", cuando se utiliza junto con un grupo funcional, se pretende que incluya los grupos funcionales que reaccionan facilmente con grupos electrofflicos o nucleofflicos en otras moleculas, en contraste con los grupos que requieren catalizadores fuertes o condiciones de reaccion muy poco practicas con el fin de reaccionar (es decir, grupos "no reactivos" o "inertes"). Por ejemplo, como se entiende en la tecnica, la expresion "ester activo" incluina los esteres que reaccionan facilmente con grupos nucleofilos tales

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como aminas. Ejemplos de esteres activos incluyen esteres de N-hidroxisuccinimidilo o esteres de 1-benzotriazolilo. ^picamente, un ester activo reaccionara con una amina en medio acuoso en cuestion de minutos, mientras que ciertos esteres, tales como esteres de metilo o etilo, requieren un catalizador fuerte con el fin de reaccionar con un grupo nucleofilo. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "grupo funcional" incluye grupos funcionales protegidos.

La expresion "grupo funcional protegido" o "grupo protector' se refiere a la presencia de un resto (es decir, el grupo protector) que impide o bloquea la reaccion de un grupo funcional qmmicamente reactivo particular en una molecula en ciertas condiciones de reaccion. El grupo protector variara dependiendo del tipo de grupo qmmicamente reactivo protegido, asf como de las condiciones de reaccion que se van a usar y la presencia de grupos reactivos o protectores adicionales en la molecula, si los hubiera. Los grupos conocidos en la tecnica se pueden encontrar en Greene, T.W., et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3a ed., John Wiley & Sons, New York, NY (1999).

El termino "enlace" o "enlazador" (L) se utiliza en el presente documento para referirse a un atomo o una coleccion de atomos utilizados para conectar, preferiblemente mediante uno o mas enlaces covalentes, restos de interconexion, tales como dos segmentos polimericos o un extremo de un poftmero y un grupo funcional reactivo presente en un agente bioactivo, tal como un antagonista de opioides. Un enlazador de la invencion puede ser hidrolfticamente estable o puede incluir un enlace fisiologicamente hidrolizable o enzimaticamente degradable.

Un enlace "fisiologicamente hidrolizable" o "hidrolfticamente degradable" es un enlace debil que reacciona con agua (es decir, se hidroliza) en condiciones fisiologicas. Se prefieren los enlaces que tengan una semivida de hidrolisis a pH 8, 25 °C de menos de aproximadamente 30 minutos. La tendencia de un enlace a hidrolizarse en agua dependera no solo del tipo general de enlace que conecta dos atomos centrales sino tambien de los sustituyentes unidos a estos atomos centrales. Los enlaces hidrolfticamente inestables o degradables adecuados incluyen, pero no se limitan a, ester carboxilato, ester fosfato, antftdridos, acetales, cetales, eter de aciloxialquilo, iminas, ortoesteres, peptidos y oligonucleotidos.

Una union o enlace "hidrolfticamente estable" se refiere a un enlace qmmico, ftpicamente un enlace covalente, que es sustancialmente estable en agua, es decir, que no experimenta hidrolisis en condiciones fisiologicas en un grado apreciable durante un penodo prolongado de tiempo. Ejemplos de enlaces hidrolfticamente estables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: enlaces carbono-carbono (por ejemplo, en cadenas alifaticas), eteres, amidas y uretanos. Generalmente, un enlace hidrolfticamente estable es uno que presenta una velocidad de hidrolisis de menos de aproximadamente el 1-2 % por dfa en condiciones fisiologicas. Las velocidades de hidrolisis de enlaces qmmicos representativos se pueden encontrar en la mayona de los libros de texto de qmmica estandar.

Un enlace "enzimaticamente inestable" o degradable es un enlace que puede degradarse mediante una o mas enzimas.

La expresion "cadena principal polimerica" se refiere a la cadena unida covalentemente de unidades repetitivas de monomeros que forman el poftmero. Los terminos poftmero y cadena principal polimerica se usan en el presente documento de forma intercambiable. Por ejemplo, la cadena principal polimerica CH3O-(CH2 CH2O)n- CH2 CH2-, donde n es de 2 a 45. Como se entendera, la cadena principal polimerica puede estar unida de forma covalente a los grupos funcionales terminales o cadenas laterales funcionalizadas pendientes espaciadas a lo largo de la cadena principal polimerica.

El termino "poftmero reactivo" se refiere a un poftmero portador de al menos un grupo funcional reactivo.

A menos que se indique lo contrario, el peso molecular se expresa en el presente documento como el peso


molecular promedio en numero (Mn), que se define como , donde Ni es el numero de moleculas de

poftmero (o el numero de moles de dichas moleculas) que tienen un peso molecular Mi.


El termino "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo que normalmente vanan de


aproximadamente 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono de longitud, preferiblemente de 1 a

aproximadamente 6 atomos, e incluye cadenas lineales y ramificadas.

"Cicloalquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo dclico saturado o insaturado, incluyendo compuestos dclicos con puente, fusionados, o espiro, que comprende preferiblemente de 3 a aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente de 3 a aproximadamente 8.

La expresion "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido" o "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo sustituido con uno o mas sustituyentes que no interfieren, tales como, pero no limitados a, cicloalquilo C3-C8, por ejemplo, ciclopropilo y ciclobutilo; acetileno; ciano; alcoxi, por ejemplo,

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metoxi y etoxi; alcanoiloxi inferior, por ejemplo, acetoxi; hidroxi; carboxilo; amino; alquilamino inferior, por ejemplo, metilamino; cetona; halo, por ejemplo, cloro o bromo; fenilo; y fenilo sustituido. "Alcoxi" se refiere a un grupo -O-R, donde R es alquilo o alquilo sustituido, preferiblemente alquilo C1-C6 (por ejemplo, metoxi o etoxi).

"Arilo" significa uno o mas anillos aromaticos, cada uno de 5 o 6 atomos de carbono centrales. Pueden estar condensados multiples anillos de arilo como en naftilo, o no condensados, como en bifenilo. Los anillos de arilo tambien pueden estar condensados o no condensados con uno o mas anillos de hidrocarburo dclicos, heteroarilo, o heterodclicos.

"Arilo sustituido" es arilo que tiene uno o mas grupos no interferentes como sustituyentes. Para sustituciones en un anillo de fenilo, los sustituyentes pueden estar en cualquier orientacion (es decir, orto, meta o para).

"Heteroarilo" es un grupo arilo que contiene de uno a cuatro heteroatomos, preferiblemente N, O, o S, o una combinacion de los mismos, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido en el o los atomos de carbono o nitrogeno con alquilo C1-6, -CF3, fenilo, bencilo, o tienilo, o un atomo de carbono en el grupo heteroarilo junto con un atomo de oxfgeno forman un grupo carbonilo, o cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente condensado con un anillo fenilo. Los anillos de heteroarilo tambien pueden estar condensados con uno o mas anillos de hidrocarburo dclicos, heterodclicos, arilo o heteroarilo. Heteroarilo incluye, pero no se limita a, heteroarilos de 5 miembros que tienen un heteroatomo (por ejemplo, tiofenos, pirroles, furanos); heteroarilos de 5 miembros que tienen dos heteroatomos en las posiciones 1,2 o 1,3 (por ejemplo, oxazoles, pirazoles, imidazoles, tiazoles, purina); heteroarilos de 5 miembros que tienen tres heteroatomos (por ejemplo, triazoles, tiadiazoles); heteroarilos de 5 miembros que tienen tres heteroatomos; heteroarilos de 6 miembros con un heteroatomo (por ejemplo, piridina, quinolina, isoquinolina, fenantrina, 5,6-cicloheptenopiridina); heteroarilos de 6 miembros con dos heteroatomos (por ejemplo, piridazinas, cinnolinas, ftalazinas, pirazinas, pirimidinas, quinazolinas); heteroarilos de 6 miembros con tres heteroatomos (por ejemplo, 1,3,5-triazina); y heteroarilos de 6 miembros con cuatro heteroatomos.

"Heteroarilo sustituido" es heteroarilo que tiene uno o mas grupos no interferentes como sustituyentes.

"Heterociclo" o "heterodclico" significa uno o mas anillos de 5-12 atomos, preferiblemente 5-7 atomos, con o sin insaturacion o caracter aromatico y al menos un atomo de anillo que no es carbono. Los heteroatomos preferidos incluyen azufre, oxfgeno y nitrogeno. Multiples anillos pueden estar condensados, como en quinolina o benzofurano.

"Heterociclo sustituido" esta teniendo heterociclo una o mas cadenas laterales formadas a partir de sustituyentes no interferentes.

"Sustituyentes no interferentes son los grupos que, cuando estan presentes en una molecula, son tipicamente no reactivos con otros grupos funcionales contenidos dentro de la molecula.

Sustituyentes o radicales no interferentes adecuados incluyen, entre otros, halo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcoxi C1-C10, aralquilo C7-C12, alcarilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C10, fenilo, fenilo sustituido, toluoflo, xilenilo, bifenilo, alcoxialquilo C2-C12, alcoxiarilo C7-C12, ariloxialquilo C7-C12, oxiarilo C6-C12, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C10, -(CH2)m-O-(alquilo C1-C10) donde m es de 1 a 8, arilo, arilo sustituido, alcoxi sustituido, fluoroalquilo, radical heterodclico, radical heterodclico sustituido, nitroalquilo, -NO2, -CN, -NRC(O)-(alquilo C1-C10), -C(O)-(alquilo C1-C10), tioalquilo C2-C10, -C(O)O-(alquilo C1-C10), -OH, -SO2, =S, -COOH, -NR, carbonilo,- C(O)-(alquilo C1-C10)-CF3, -C(O)-CF3, -C(O)NR2, -(alquilo C1-C10)-S-(arilo C6-C12), - C(O)-(arilo C6-C12), -(CH2)m-O-(CH2)m-O-(alquilo C1-C10) donde cada m es de 1 a 8, - C(O)NR, -C(S)NR, -SO2NR, - NRC(O)NR, -NRC(S)NR y sales de los mismos. Cada R tal como se usa en el presente documento es H, alquilo o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, aralquilo o alcarilo.

"Heteroatomo" significa cualquier atomo que no es carbono en un compuesto analogo de hidrocarburos. Los ejemplos incluyen oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, arsenico, silicio, selenio, teluro, estano y boro.

jAlcohol poliolefmico" se refiere a un polfmero que comprende una cadena principal de poliolefina, tal como polietileno, que tiene multiples grupos hidroxilo pendientes unidos a la cadena principal del polfmero. Un alcohol poliolefmico de ejemplo es alcohol de polivinilo.

Como se usa en el presente documento, "no peptidico" se refiere a una cadena principal polimerica sustancialmente libre de enlaces peptfdicos. Sin embargo, la cadena principal polimerica puede incluir un numero menor de enlaces peptfdicos espaciados a lo largo de la longitud de la cadena principal, tales como, por ejemplo, el enlace no mas de aproximadamente 1 enlace peptfdico por aproximadamente 50 unidades monomericas.

Polipeptido" se refiere a cualquier molecula que comprende una serie de restos de aminoacidos, tfpicamente al menos aproximadamente 10 a 20 restos, unidos a traves de enlaces amida (tambien denominados enlaces peptfdicos) a lo largo de la cadena principal del carbono alfa. Mientras que en algunos casos los terminos pueden usarse como sinonimos en el presente documento, un polipeptido es un peptido que tiene tfpicamente un peso molecular de hasta aproximadamente 10.000 Da, mientras que los peptidos que tiene un peso molecular superior a

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eso de denominan habitualmente protemas. Puede haber modificaciones de las cadenas laterales del peptido, junto con glicosilaciones e hidroxilaciones. Ademas, otras moleculas no peptidicas, incluyendo Kpidos y moleculas farmacologicas pequenas, pueden estar unidas al polipeptido.

Por "resto" se entiende la parte de una molecula que queda despues de la reaccion con una o mas moleculas. Por ejemplo, un resto de antagonista de opioide en el conjugado polimerico de la invencion es la porcion de un antagonista de opioides que queda despues de la union covalente a una cadena principal polimerica.

"Oligomero" se refiere a cadenas monomericas cortas que comprenden de 2 a aproximadamente 10 unidades de monomero, preferiblemente de 2 a aproximadamente 5 unidades monomericas.

Con el termino "conjugado" se pretende hacer referencia a la entidad formada como resultado de la union covalente de una molecula, por ejemplo, una molecula biologicamente activa, tal como un antagonista de opioides, a una molecula de polfmero reactivo, preferiblemente poli (etilenglicol).

"Bifuncional" en el contexto de un polfmero de la invencion se refiere a un polfmero que posee dos grupos funcionales reactivos que pueden ser iguales o diferentes.

"Multifuncional" en el contexto de un polfmero de la invencion significa un polfmero que tiene 3 o mas grupos funcionales unidos a los mismos, donde los grupos funcionales pueden ser iguales o diferentes. Los polfmeros multifuncionales de la invencion tfpicamente comprenderan de aproximadamente 3-100 grupos funcionales, o de 350 grupos funcionales, o de 3-25 grupos funcionales, o de 3-15 grupos funcionales, o de 3 a 10 grupos funcionales, o contendran 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 grupos funcionales unidos a la cadena principal polimerica.

II. Conjugados polimericos de antagonistas de opioides

Como se ha descrito en general anteriormente, los conjugados polimericos de la invencion comprenden un polfmero de PEG hidrosoluble unido covalentemente a un antagonista de opioides. Los conjugados polimericos de la invencion son utiles para el tratamiento de uno o mas efectos secundarios de la administracion de analgesico opioide, tales como nauseas, prurito o estrenimiento. Los conjugados de la invencion comprenden tfpicamente un polfmero que tiene un peso molecular seleccionado de tal manera que el conjugado i) no pasa en ningun grado apreciable a traves de la pared intestinal y hacia la circulacion sangumea, a fin de aumentar la concentracion localizada del conjugado polimerico en el intestino y estimular la union a receptores de opioides en la pared intestinal, y / o ii) no pasa a traves de la barrera hematoencefalica y al SNC. De acuerdo con una caractenstica de la invencion, tras la administracion, el conjugado polimerico se mantiene en el sistema gastrointestinal y actua directamente en el intestino, o al menos fuera del SNC, para reducir la probabilidad de que el antagonista de opioides que interfiere con los efectos analgesicos del compuesto opioide. De esta manera, los conjugados polimericos de la invencion son capaces de tratar los efectos secundarios comunes del uso de opioides mediante reaccion selectiva con receptores perifericos sin afectar negativamente el efecto analgesico del opioide.

Por lo tanto, en esencia, la union covalente del polfmero a la antagonista de opioides puede aumentar la resistencia del conjugado para el transporte tanto de la barrera intestinal (por ejemplo, en la circulacion) y el transporte en la barrera hematoencefalica en comparacion con el antagonista de opioides sin modificar, de este modo (i) prevenir la interferencia del antagonista de opioides con el alivio del dolor proporcionado por el opioide y (ii) mejora de la eficacia del antagonista de opioides sin modificar.

Para el tratamiento mas eficaz del estrenimiento inducido por opioides derivado de la interaccion del opioide con los receptores de opioides dentro de la pared intestinal, es preferible seleccionar un peso molecular del polfmero que prevenga o al menos reduzca de manera significativa la penetracion del conjugado polimerico a traves de la pared intestinal y hacia la circulacion sangumea. Preferiblemente, el peso molecular del polfmero se selecciona a fin de no impedir la penetracion del conjugado polimerico en la membrana mucosa de la barrera intestinal. Como se entendera, la membrana de la mucosa es la principal barrera intestinal a los antfgenos y bacterias potencialmente nocivas y comprende celulas epiteliales que secretan, y estan recubiertas con una capa de moco de aproximadamente 2 mm de espesor, que se adhiere fuertemente a las membranas celulares. El moco lubrica las superficies de las celulas epiteliales y previene el dano mecanico por el contenido del estomago. Aunque sin estar limitado por ninguna teona particular, se cree que la penetracion en la membrana de la mucosa estimula la interaccion entre el conjugado polimerico de la invencion y los receptores de opioides perifericos en la pared intestinal. Por lo tanto, los conjugados de la invencion se disenan preferiblemente para lograr un equilibrio de factores, tales como (i) mantener la actividad antagonista del antagonista de opioides, (ii) atravesar la barrera de la mucosa del intestino, sin cruzar en una medida significativa desde el intestino hacia la circulacion sangumea, y (iii) si esta presente en la circulacion general, exhibir la incapacidad de atravesar la barrera hematoencefalica en un grado significativo.

Tfpicamente, el peso molecular promedio en numero de la porcion polimerica de un conjugado polimerico de la invencion es inferior a 2.000 Da. En una realizacion aun mas preferida de la invencion, el polfmero posee un peso molecular de 1.000 Da o menos, o de 800 Da o menos. Volviendo ahora a los intervalos de pesos moleculares para

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la porcion de poftmero del conjugado, el intervalo de peso molecular es generalmente de 100 Da a 2.000 Da, preferiblemente de 100 Da a 1.000 Da, mas preferiblemente de 100 Da a 800 Da, o de 100 Da a 500 Da. Las cadenas principales de poftmero que tiene un peso molecular promedio en numero de 100 Da, 200 Da, 300 Da, 400 Da, 500 Da, 550 Da, 600 Da, 700 Da, 800 Da, 900 Da y 1.000 Da son particularmente preferidas. Los poftmeros de la invencion son de naturaleza hidrofila, lo que confiere hidrofilicidad a los conjugados resultantes y los convierte en incapaces de cruzar la barrera hematoencefalica en un grado significativo.

Para reducir la posibilidad de la desactivacion de la actividad antagonista del compuesto antagonista de opioides y para mantener el peso molecular total de la porcion de cadena principal de poftmero del conjugado dentro del intervalo preferido, una unica cadena principal del poftmero se une a la molecula de antagonista de opioides. El enlace entre la cadena principal del poftmero y el antagonista de opioides es hidrolfticamente estable de modo que el antagonista de opioides no se libera desde el poftmero despues de la administracion a un paciente. La liberacion del antagonista de opioides in vivo podna conducir a una perdida de efecto analgesico del compuesto opioide debido al paso del antagonista de opioide liberado al SNC. Los enlaces para conectar el antagonista de opioides y el poftmero se seleccionan a partir de enlaces eter, amida, uretano (tambien conocido como carbamato), amina, tioeter (tambien conocido como sulfuro), y urea (tambien conocido como carbamida). La El enlace concreto y la qmmica del enlace usado puede ser determinarlo facilmente un experto en la tecnica basandose en la grna presentada en este documento

Los conjugados polimericos de la invencion mantienen al menos un grado medible de actividad antagonista de opioides espedfica. Es decir, un conjugado polimerico de acuerdo con la invencion poseera en cualquier lugar desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 100% o mas de la actividad espedfica del compuesto antagonista de opioides inicial no modificado. Tal actividad se puede determinar usando un modelo in vivo o in vitro adecuado dependiendo de la actividad conocida del compuesto antagonista de opioides parental concreto. Por ejemplo, se puede usar un ensayo de analgesia con placa caliente o de movimiento de la cola para evaluar el nivel de la actividad antagonista de los conjugados polimericos de la invencion (vease, por ejemplo, Tulunay, et al., J Pharmacal Exp Ther 1974;190:395-400; Takahashi, et al., Gen Pharmacol 1987; 18(2):201-3; Fishman, et al., Pharmacology 1975;13(6):513-9). En general, un conjugado polimerico de la invencion poseera una actividad espedfica de al menos aproximadamente 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 80 %, 90 % o mas con respecto a la del antagonista de opioides parental no modificado, cuando se mide en un modelo adecuado, tal como los bien conocidos en la tecnica. Preferiblemente, un conjugado de la invencion mantendra al menos 50% o mas de la actividad antagonista de opioides del compuesto parental no modificado.

Ademas de mantener al menos una parte de la actividad antagonista de opioides del compuesto antagonista opioide parental, los conjugados polimericos de la invencion tambien exhiben altos niveles de actividad con respecto a los receptores de opioides perifericos en el tejido gastrointestinal, al tiempo que exhiben sustancialmente ninguna actividad con respecto a los receptores de opioides en el SNC. La expresion "sustancialmente sin actividad en el SNC", como se usa en el presente documento, significa que los conjugados polimericos de la invencion causan una reduccion del efecto analgesico de menos de aproximadamente 25 % del agonista de opioides, que se puede medir, por ejemplo, utilizando un ensayo de analgesia de movimiento de la cola o de la placa caliente analgesia como se ha descrito anteriormente. En realizaciones preferidas, los conjugados polimericos de la invencion provocan una reduccion del efecto analgesico del agonista de opioides de menos de aproximadamente 20 %, mas preferiblemente una reduccion de menos de aproximadamente 15 %, o incluso una reduccion de menos de aproximadamente 10 % o de menos de aproximadamente 5 %. Una reduccion del efecto analgesico de aproximadamente 0 % (es decir, sin reduccion en la analgesia) es la mas preferida.

Un conjugado polimerico de la invencion comprendera tfpicamente un poli(etilenglicol) hidrosoluble, covalentemente unido a un antagonista de opioides y que tiene una estructura generalizada como se muestra a continuacion.

POLI-X-AoFormula I

donde:

POLI es un poli(etilenglicol) hidrosoluble;

X es un enlace, preferiblemente un enlace hidrolfticamente estable que une covalentemente el poftmero al antagonista de opioides; y

Ao es el antagonista de opioides y todos los componentes son como se definen a continuacion.

El conjugado de Formula I tiene la estructura:

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Formula la

donde

Y es alilo;

Z es OH;

y

X es un enlace seleccionado de amida, amina, carbamato, eter, tioeter o urea; y POLI tiene la formula

CHsO-(CH2 CH2OV CH2 CH2-

donde n es 2-45.

En la Formula la, Y es alilo.

El antagonista de opioides para su uso en la invencion es naloxona o derivados de la misma (es dedr, Y = alilo, Z = OH, R1 y R2 juntos forman = O, sin doble enlace opcional).

Los conjugados polimericos de la invencion se pueden administrar per se o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, y cualquier referencia a los conjugados polimericos de la invencion en el presente documento se pretende que incluya sales farmaceuticamente aceptables. Si se usa, una sal del conjugado polimerico debe ser tanto farmacologicamente como farmaceuticamente aceptable, pero las sales no farmaceuticamente aceptables pueden utilizarse convenientemente para preparar el compuesto activo libre o sales farmaceuticamente aceptables del mismo y no estan excluidas del alcance de esta invencion. Tales sales farmacologica y farmaceuticamente aceptables se pueden preparar mediante la reaccion del conjugado polimerico con un acido organico o inorganico, utilizando metodos estandar detallados en la bibliografia. Ejemplos de sales utiles incluyen, entre otros, las preparadas a partir de los siguientes acidos: clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, mtrico, fosforico, maleico, acetico, salidlico, p-toluenosulfonico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, formico, malonico, sucdnico, naftaleno-2-sulfonico y bencenosulfonico. Ademas, las sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar como sales de metales alcalinoterreos o alcalinos, tales como sodio, potasio, o sales de calcio de un grupo de acido carboxflico.

A. Cadena principal polimerica

En general, la porcion de poKmero hidrosoluble y no peptfdico del conjugado debe ser no toxica y biocompatible, lo que significa que el poKmero es capaz de coexistir con tejidos vivos u organismos sin causar danos. Cuando se hace referencia a un conjugado polimerico, debe entenderse que el poli(etilenglicol) (PEG) es la cadena principal polimerica. El termino PEG incluye poli(etilenglicol) en cualquiera de una serie de geometrias o formas, incluyendo formas lineales (por ejemplo, alcoxi PEG o PEG bifuncional), formas ramificadas o multiramificadas (por ejemplo, PEG bifurcado o PEG unido a un nucleo de poliol), PEG colgante, o menos preferiblemente, PEG con enlaces degradables en el mismo, que se describen con mas detalle a continuacion

Dentro de la invencion, PEG es metoxi-PEG-OH, o mPEG abreviado, una forma de PEG donde un extremo del polimero es un grupo metoxi, mientras que el otro extremo es un grupo hidroxilo que esta sujeto a modificacion qmmica facil.

La estructura de mPEG se muestra a continuacion:

CHaO-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH Formula Ill

donde n es de aproximadamente 2 a aproximadamente 45, tfpicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 20.

Se describen moleculas de PEG multiramificadas ramificadas, tales como las descritas en la Patente de Estados Unidos n.° 5.932.462. En terminos generales, un polimero ramificado o multiramificado posee dos o mas "brazos" polimericos que se extienden desde un punto de ramificacion central (por ejemplo, C en la estructura siguiente) que se une covalentemente, ya sea directamente o indirectamente a traves de la intervencion atomos que los unen, a un resto tal como un antagonista de opioides. Por ejemplo, un poKmero PEG ramificado de ejemplo puede tener la

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estructura:

Pol' a P

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poli b----Q

Formula IV

donde:

polia y polib son cadenas principales de PEG, tales como metoxi poli(etilenglicol);

R "es un resto no reactivo, tal como H, metilo o un esqueleto de PEG; y

P y Q son enlaces no reactivos. En una realization preferida, el poKmero de PEG ramificado es metoxipoli(etilenglicol) disustituido con lisina.

En terminos generales, un poKmero que tiene una estructura bifurcada se caracteriza por tener una cadena polimerica unida a dos o mas agentes activos a traves de enlaces covalentes que se extienden desde un punto de ramification hidrolrticamente estable en el polimero Un ejemplo de un PEG bifurcado esta representado por PEG- YCHZ2, donde Y es un grupo de union y Z es un grupo terminal activado, tal como un grupo aldetido, para la union covalente a un antagonista de opioides, unido a cH por una cadena de atomos de longitud definida. La solicitud internacional n.° PCT / US99 / 05333 divulga diversas estructuras de PEG bifurcado. La cadena de atomos que unen los grupos funcionales Z al atomo de carbono de ramificacion sirven como un grupo de union y puede comprender, por ejemplo, una cadena de alquilo, enlace eter, enlace ester, enlace amida, o combinaciones de los mismos.

Se describen polimeros de PEG que comprenden una molecula de PEG pendiente que tiene grupos reactivos, tales como carboxilo, unidos covalentemente a lo largo de la longitud de la cadena principal de PEG en lugar de al final de la cadena de PEG. Los grupos reactivos colgantes se pueden unir a la cadena principal de PEG directamente o a traves de un resto de union, tal como un grupo alquileno.

Los expertos en la tecnica entenderan que el termino poli(etilenglicol) o PEG representa o incluye todas las anteriores formas de PEG.

B. Union entre la cadena principal polimerica y el antagonista de opioides

La union entre el antagonista de opioides y la cadena principal polimerica (es decir, X en la formula I) es el resultado de la reaction de un grupo funcional reactivo del polimero con un grupo funcional en la molecula de antagonista de opioides. La union espetifica dependera de la estructura de los grupos funcionales utilizados y normalmente se rige por los grupos funcionales contenidos en la molecula antagonista de opioides. Por ejemplo, un enlace amida se puede formar mediante la reaccion de un polimero que tiene un grupo acido carboxflico terminal, o un ester activo del mismo, con un antagonista de opioides que tiene un grupo amina. Como alternativa se puede formar un enlace tioeter (sulfuro) mediante la reaccion de un polimero terminado con un grupo tiol con un antagonista de opioides portador de un grupo hidroxilo. En otra realizacion, un enlace amina se forma mediante la reaccion de un polimero terminado en amino con un antagonista de opioides portador de un grupo hidroxilo. La qmmica de acoplamiento particular empleada dependera de la estructura del antagonista de opioides, la posible presencia de multiples grupos funcionales dentro del antagonista de opioides, la necesidad de etapas de protection / desproteccion y la estabilidad qmmica de la molecula, y lo determinara facilmente un experto en la tecnica. La qmmica de enlaces ilustrativa util para preparar los conjugados polimericos de la invention se puede encontrar, por ejemplo, en Wong, S.H., (1991), "chemistry of Protein Conjugation and Crosslinking", CRC Press, Boca Raton, FL y en Brinkley, M. (1992) "A Brief Survey of Methods for Preparing Protein Conjugates with Dynes, Haptens, and Crosslinking Reagent's", en Bioconjug. Chem., 3, 2013.

El enlace es preferentemente hidrolrticamente estable para evitar la liberation del antagonista de opioides despues de la administration al paciente, reduciendo asi la posibilidad de transporte del antagonista a traves de la barrera intestinal y hacia la circulation sangmnea. Una vez en la circulation sangmnea, existe un mayor posibilidad de que el antagonista pase a traves de la barrera hematoencefalica y afecte de forma negativa al efecto analgesico del opioide, dependiendo por supuesto de las caracteristicas del antagonista de opioides concreto. Los ejemplos de enlaces hidrolrticamente estables incluyen amida, amina, carbamato, eter, tioeter y urea.

El enlace general X se pretende que abarque cualquier enlace entre el polimero y la molecula de antagonista de opioides que tiene una longitud total de desde 1 a aproximadamente 20 atomos, preferiblemente de 1 a

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aproximadamente 10 atomos.

En la Formula la anterior, el enlace X es preferiblemente un enlace amina o amida secundaria

C. Antagonistas de opioides

Tal como se define en el presente documento, un "antagonista de opioides" es cualquier molecula que bloquea la accion de un agonista de opioides en una o mas tipos de receptores de opioides, incluyendo las denominadas moleculas "agonista-antagonista" que actuan como un antagonista de receptor de tipo un opioide y una agonista para otro tipo de receptor (por ejemplo, la nalorfina o pentazocina). El antagonista opioide presenta preferiblemente ninguna actividad agonista para cualquier tipo de receptor de opioides y presenta actividad antagonista preferiblemente para receptores p. Muchos antagonistas de opioides son estructuralmente similares al analogo del agonista mas cercano, con la excepcion de un grupo hidrocarburo mas grande unido a la posicion N17. Por ejemplo, la nalorfina es estructuralmente identica a la morfina con la excepcion de la sustitucion del grupo metilo N17 de morfina con un grupo alilo. Los antagonistas de opioides descritos incluyen, aunque sin limitaciones, buprenorfina, ciclazocina, ciclorfano, naloxona, N-metilnaloxona, naltrexona, N-metilnaltrexona, nalmefeno, 6-amino-6-desoxo- naloxona, levalorfano, nalbufina, naltrendol, naltrindol, nalorfina, nor-binaltorfimina, oxilorfano, pentazocina, antagonistas de opioides de piperidina-N-alquilcarboxilato, tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 5.159.081; 5.250.542; 5.270.328; y 5.434.171, polipeptidos antagonistas de opioides (como los descritos por R.J. Knapp, L.K. Vaughn, and H.l. Yamamura en "The Pharmacology of Opioid Peptides", L.F. Tseng, Ed., p.15, Harwood Academic Publishers, (1995)), y derivados o mezclas de los mismos.

D. Metodo de formacion de conjugados polimericos de antagonistas de opioides

El conjugado polimerico de la invencion puede formarse usando tecnicas conocidas para union covalente de un polfmero activado, tal como un PEG activado, para un agente biologicamente activo (vease, por ejemplo, POLY(ETHYLENE GLYCOL) CHEMISTRY AND BIOLOGICAL APPLICATIONS, American Chemical Society, Washington, DC (1997)). El metodo general implica la seleccion de un polfmero reactivo portador de un grupo funcional adecuado para la reaccion con un grupo funcional de la molecula de antagonista de opioides y la reaccion del polfmero reactivo con el antagonista de opioides en solucion para formar un conjugado unido covalentemente.

El grupo funcional del polfmero se elige para dar lugar a la formacion de un enlace hidrolfticamente estable entre el antagonista de opioides y el polfmero. Un polfmero de la invencion adecuado para el acoplamiento a una molecula de antagonista de opioides tendra tipicamente un grupo funcional terminal tal como el siguiente: carbonato de N- succinimidilo (veanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 5.281.698, 5.468.478), amina (vease, por ejemplo, Buckmann et al. Makromol.Chem. 182:1379 (1981), Zalipsky et al. Eur. Polym. J. 19:1177 (1983)), hidrazida (vease, por ejemplo, Andresz et al. Makromol. Chem. 179:301 (1978)), propionato de succinimidilo y butanoato de succinimidilo (vease, por ejemplo, Olson et al. in Poly(ethylene glycol) Chemistry & Biological Applications, pp. 170181, Harris & Zalipsky Eds., ACS, Washington, DC, 1997; vease tambien la patente de Estados Unidos n.° 5.672.662), succinato de succinimidilo (vease, por ejemplo, Abuchowski et al. Cancer Biochem. Biophys. 7:175 (1984) y Joppich et al., Makromol. Chem. 180:1381 (1979), ester de succinimidilo (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 4.670.417), carbonato de benzotriazol (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.650.234), eter de glicidilo (vease, por ejemplo, Pitha et al. Eur. J. Biochem. 94:11 (1979), Elling et al., Biotech. Appl. Biochem. 13:354 (1991), oxicarbonilimidazol (vease, por ejemplo, Beauchamp, et al., Anal. Biochem. 31:25 (1983), Tondelli et al. J. Controlled Release 1:251 (1985)), carbonato de p-nitrofenilo (vease, por ejemplo Veronese, et al., Appl. Biochem. Biotech., 11:141 (1985); y Sartore et al., Appl. Biochem. Biotech., 27:45 (1991)), aldehfdo (vease, por ejemplo, Harris et al. J. Polym. Sci. Chem. Ed. 22:341 (1984), patente de Estados Unidos n.° 5.824.784, patente de Estados Unidos n.° 5.252.714), maleimida (vease, por ejemplo, Goodson et al. Bio/Technology 8:343 (1990), Romani y col. en Chemistry of Peptides and Proteins 2:29 (1984)), y Kogan, Synthetic Comm. 22:2417 (1992)), ortopiridil-disulfuro (vease, por ejemplo, Woghiren, y col. Bioconj. Chem. 4:314(1993)), acrilol (vease, por ejemplo, Sawhney y col., Macromolecules, 26:581 (1993)), vinilsulfona (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos. n° 5.900.461).

Como se ejemplifica en los Ejemplos 1-4, el grupo cetona de la naloxona o la naltrexona se somete a aminacion reductora para formar un derivado de amino de naloxona o naltrexona utilizando la metodologfa descrita por Jiang, et al. (J Med. Chem., 1977, 20:1100-1102). A continuacion, se hace reaccionar el derivado amino con (i) un polfmero terminado en aldehfdo en presencia de un agente reductor para formar un enlace amina secundaria o (ii) un polfmero terminado en ester activo para formar un enlace amida.

El producto de conjugado polimerico se puede purificar y recoger usando metodos conocidos en la tecnica para conjugados biologicamente activos de este tipo. Tfpicamente, el conjugado polimerico se afsla mediante precipitacion seguido de filtracion y secado.

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E. Estructuras conjugadas de ejemplo

Una realization de un poKmero lineal de la invention puede estar representada estructuralmente como se muestra a continuation:

R-POLI-X-Ao Formula V

donde POLI es una cadena principal polimerica hidrosoluble y no peptidica, R es un grupo protector o un grupo funcional, y X y Ao son como se ha definido anteriormente. R es metoxi, POLI es poli(etilenglicol), X es un enlace hidrolrticamente estable seleccionado de amida, amina, carbamato, sulfuro, eter, tioeter, o urea, y Ao tiene la estructura mostrada en la formula la anterior.

Se describe un compuesto homobifuncional de Formula V, donde R tiene la estructura -X- Ao donde X y Ao son como se ha definido con anterioridad.

Un ejemplo de un conjugado polimerico multiramificado tiene la estructura:

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Formula VI

donde cada POLI es una cadena principal polimerica hidrosoluble y no peptidica, R ’es una molecula de nucleo central, y es de aproximadamente 3 a aproximadamente 100, preferiblemente de 3 a aproximadamente 25, y X y Ao son como se ha definido anteriormente. La fraction del nucleo, R’, es un resto de una molecula seleccionada del grupo que consiste en polioles, poliaminas, y moleculas que tienen una combination de grupos alcohol y amina. Los ejemplos espedficos de moleculas de nucleo centrales incluyen glicerol, oligomeros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, y lisina.

La molecula de nucleo central puede ser un resto de un poliol que tiene al menos tres grupos hidroxilo disponibles para la union del poKmero. A "poliol" es una molecula que comprende una pluralidad de grupos hidroxilo disponibles. Dependiendo del numero deseado de ramas de poKmero, el poliol comprendera tipicamente de 3 a aproximadamente 25 grupos hidroxilo. El poliol puede incluir tambien otros grupos funcionales protegidos o no protegidos. Aunque la separation entre grupos hidroxilo variara de un poliol a otro, tipicamente hay de 1 a aproximadamente 20 atomos, tales como atomos de carbono, entre cada grupo hidroxilo, preferiblemente de 1 a aproximadamente 5. Los polioles incluyen glicerol, azucares reductores tales como sorbitol, pentaeritritol, y oligomeros de glicerol, tales como hexaglicerol. Un poKmero 21 ramas se puede sintetizar usando hidroxipropil-p- ciclodextrina, que tiene 21 grupos hidroxilo disponibles. El poliol particular elegido dependera del numero deseado de grupos hidroxilo necesarios para la union a las ramas del poKmero. A medida que aumenta el numero de ramas del poKmero en el conjugado, el peso molecular o el numero de subunidades monomericas de cada una de las ramas del poKmero disminuira con el fin de mantenerse dentro de los intervalos preferidos de peso molecular.

III. Composiciones farmaceuticas que incluyen un conjugado polimerico de la invencion

La invencion proporciona formulaciones o composiciones farmaceuticas, tanto para uso veterinario como para uso medico humano, que comprenden uno o mas conjugados polimericos de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, con uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente cualquier otro ingrediente terapeutico o estabilizador. El(los) vehteulo(s) deben ser farmaceuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulation y no excesivamente daninos para el receptor de los mismos. Las composiciones de la invencion tambien pueden incluir excipientes / aditivos polimericos o vehiculos, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, celulosas derivadas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, Ficolls (un azucar polimerico), hidroxietilalmidon (HES), dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutileter-p-ciclodextrina), polietilenglicoles, y pectina. Las composiciones pueden incluir ademas diluyentes, tampones, aglutinantes, disgregantes, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes), agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, sales inorganicas (por ejemplo, cloruro sodico), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), edulcorantes, agentes antiestaticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80", y Pluronics tales como F68 y F88, disponibles en BASF), esteres de sorbitano, Kpidos (por ejemplo, fosfoKpidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, acidos grasos y esteres grasos, esteroides (por

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ejemplo, colesterol)), y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, cinc y otros cationes adecuados). Otros excipientes farmaceuticos y / o aditivos adecuados para uso en las composiciones de acuerdo con la invencion se enumeran en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19a ed., Williams & Williams, (1995), y en el "Physician's Desk Reference", 52a ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), y en "Handbook of Pharmaceutical Excipients", tercera Ed., Ed. A. H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000.

Los conjugados de la invencion pueden formularse en composiciones que incluyen las adecuadas para administracion oral, rectal, topica, nasal, oftalmica o parenteral (incluyendo intraperitoneal, intravenosa, subcutanea, intramuscular o inyeccion). Las composiciones pueden presentarse comodamente en una forma de monodosis y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner el agente o compuesto activo (es decir, el conjugado polimerico) en asociacion con un vetnculo, que constituye uno o mas ingredientes auxiliares. En general, las composiciones se preparan poniendo el compuesto activo en asociacion con un vetnculo lfquido para formar una solucion o una suspension o, como alternativa, llevar el compuesto activo en asociacion con componentes de la formulacion adecuados para formar un producto solido, opcionalmente particulado, y, despues, si se justifica, conformando el producto en una forma de administracion deseada. Las formulaciones solidas de la invencion, cuando estan en partfculas, comprenderan tipicamente partfculas con tamanos que van desde aproximadamente 1 nanometro hasta aproximadamente 500 micrometres. En general, para las formulaciones solidas destinadas a la administracion intravenosa, las partreulas tipicamente variaran de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 10 micrometros de diametro.

La cantidad de conjugado polimerico en la formulacion variara dependiendo del antagonista de opioides espedfico empleado, su actividad en forma conjugada, el peso molecular del conjugado, y otros factores como la forma de dosificacion, la poblacion de pacientes objetivo, y otras consideraciones, y, generalmente, sera determinada facilmente por un experto en la tecnica. La cantidad de conjugado en la formulacion sera la cantidad necesaria para administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista de opioides a un paciente en necesidad del mismo para lograr al menos uno de los efectos terapeuticos asociados con el antagonista de opioides, por ejemplo, el alivio de uno o mas de los efectos secundarios del uso de opioides, tales como nauseas, estrenimiento o prurito. En la practica, esto variara ampliamente dependiendo del conjugado particular, su actividad, la gravedad de la afeccion que se va a tratar, la poblacion de pacientes, y la estabilidad de la formulacion. Las composiciones contendran generalmente entre aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 99 % en peso del conjugado, tfpicamente de aproximadamente 2 % a aproximadamente 95 % en peso del conjugado, y, mas tfpicamente, de aproximadamente 5 % a 85 % en peso del conjugado, y tambien dependera de las cantidades relativas de los excipientes / aditivos contenidos en la composicion. Mas espedficamente, la composicion contendra tfpicamente al menos aproximadamente uno de los siguientes porcentajes de conjugado: 2 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, o mas en peso.

Las composiciones de la presente invencion adecuadas para administracion oral pueden presentarse en forma de unidades pequenas, tales como capsulas, sellos, comprimidos o pastillas, donde cada una contiene una cantidad predeterminada del agente activo en forma de polvo o granulos; o como una suspension acusa o lfquido no acuoso, tal como en forma de un jarabe, un elixir, una emulsion y una pocion.

Un comprimido puede fabricarse mediante compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes auxiliares. Las pastillas comprimidos se pueden preparar mediante compresion en una maquina adecuada, siendo el compuesto activo una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos, que opcionalmente se mezclan con un aglutinante, disgregante, lubricante, diluyente inerte, agente de superficie activa o agente de dispersion. Los comprimidos moldeados compuestos por un vetnculo adecuado se pueden hacer moldeando en una maquina adecuada.

Un jarabe se pueden fabricar anadiendo el compuesto activo a una solucion acuosa concentrada de un azucar, por ejemplo sacarosa, al que se puede anadir cualquier ingrediente auxiliar. Dichos ingredientes auxiliares pueden incluir aromatizantes, conservantes adecuados un agente retardante de la cristalizacion del azucar y un agente para incrementar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, tal como alcohol politndrico, por ejemplo glicerol o sorbitol.

Las formulaciones adecuadas para administracion parenteral comprenden convenientemente una preparacion acuosa esteril del conjugado que se puede formular para que sea isotonico con la sangre del receptor.

Las formulaciones para pulverizacion nasal comprenden soluciones acuosas purificadas del agente activo con agentes conservantes y agentes isotonicos. Dichas formulaciones se ajustan, preferentemente, a un pH y estado isotonico compatibles con las membranas mucosas nasales.

Las formulaciones para administracion rectal pueden presentarse como un supositorio con un vetnculo adecuado tal como manteca de cacao, o grasas hidrogenadas o acidos carboxflicos grasos hidrogenados.

Las formulaciones oftalmicas se preparan por un metodo similar a la pulverizacion nasal, excepto que el pH y los factores isotonicos se ajustan preferiblemente para que coincida con la del ojo.

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Las formulaciones topicas comprenden el compuesto activo disuelto o suspendido en uno o mas medios tales como aceite mineral, petroleo, alcoholes polihidroxilados u otras bases usadas para formulaciones topicas. Puede ser deseable la adicion de otros ingredientes accesorios como se senalo anteriormente.

Tambien se proporcionan formulaciones farmaceuticas que son adecuadas para la administracion como aerosol, por inhalacion. Estas formulaciones comprenden una solucion o suspension del conjugado polimerico deseado o una sal del mismo. La formulacion deseada se puede colocar en una pequena camara y nebulizarse. La nebulizacion puede llevarse a cabo mediante aire comprimido o mediante energfa ultrasonica para formar una pluralidad de gotitas lfquidas o partmulas solidas que comprenden los conjugados o sales de los mismos.

IV. Metodo de uso de los conjugados polimerico

Los conjugados polimericos de la invencion se pueden usar para tratar cualquier afeccion sensible a los antagonistas de opioides en cualquier animal, en particular en mairnferos, incluyendo seres humanos. Una afeccion preferida para el tratamiento es de cualquier efecto secundario asociado con el uso de analgesicos opioides, tales como nauseas, estrenimiento, o prurito. Como alternativa, el conjugado polimerico de la invencion puede usarse profilacticamente para prevenir los efectos secundarios de uso de opioides. El metodo de tratamiento comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion o formulacion que contiene un conjugado polimerico de un antagonista de opioides tal como se ha descrito anteriormente. La cantidad de dosificacion terapeuticamente eficaz de cualquier conjugado espedfico variara algo de un conjugado a otro, de un paciente a otro, y dependera de factores tales como la afeccion del paciente, la actividad del antagonista de opioides particular empleado, y la via de administracion. Como se entendera, si un conjugado polimerico de un antagonista de opioides tiene una actividad antagonista reducida en comparacion con la molecula parental no conjugada, se pueden usar dosis mas altas para compensar la reduccion de la actividad. Como propuesta general, una dosificacion de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg / kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 20 mg / kg, tendra eficacia terapeutica. Cuando se administra conjuntamente con otros agentes farmaceuticamente activos, incluso menos del conjugado polimerico puede ser terapeuticamente eficaz.

El conjugado polimerico puede administrarse una vez o varias veces al dfa. La duracion del tratamiento puede ser de una vez al dfa durante un penodo de dos a tres semanas y puede continuar durante un penodo de meses o incluso anos. La dosis diaria se puede administrar mediante una dosis unica en forma de una unidad de dosificacion individual o en varias unidades de dosificacion mas pequenas o mediante administracion multiple de dosis subdivididas a intervalos determinados.

El conjugado polimerico puede administrarse conjuntamente con el agonista de opioides, es decir, el conjugado polimerico y el agonista de opioides se administran al mismo tiempo o el agonista de opioides y el conjugado polimerico se administran ambos dentro de un corto intervalo de tiempo en cualquier orden. Preferiblemente, el agonista de opioides y el conjugado polimerico se administran al mismo tiempo o con aproximadamente una hora de diferencia, mas preferiblemente con una diferencia de aproximadamente 30 minutos, incluso mas preferiblemente con una diferencia de aproximadamente 15 minutos (en cualquier orden). Como se entendera en la tecnica, si el agonista de opioides y el conjugado polimerico se administran conjuntamente, los dos agentes terapeuticos se pueden administrar en la misma formulacion (es decir, en la misma unidad de dosificacion).

La administracion oral es la via de administracion preferida tanto para el agonista de opioides como para el conjugado polimerico de la invencion. Sin embargo, ambos agentes terapeuticos podnan administrarse mediante otras vfas y podnan usarse vfas de administracion diferentes para cada agente terapeutico. Por ejemplo, el agonista de opioides se podna administrar por via intravenosa y el conjugado polimerico de la invencion podna administrarse por via oral.

Como se usa en el presente documento, un "agonista de opioides" es cualquier alcaloide natural o sintetico del opio que activa uno o mas tipos de receptores de opioides, incluyendo los agonistas parciales (es decir, compuestos que exhiben actividad contra menos de todos los tipos de receptores opiaceos) y agonistas-antagonistas (es decir, compuestos que muestran actividad agonista en un tipo de receptor y actividad antagonista en otro tipo de receptor). El agonista de opioides puede ser un alcaloide natural, tal como un penantreno (por ejemplo, morfina) o bencilisoquinolina (por ejemplo, papaverina), un derivado semisintetico (por ejemplo, hidromorfona), o cualquiera de varias clases de derivados sinteticos (por ejemplo, fenilpiperidinas, benzmorfanos, priopionanilidas y morfinanos). Los ejemplos de agonistas de opioides incluyen alfentanilo, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, codema, ciclazocina, dezocina, diacetilmorfina (es decir, heroma), dihidrocodema, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, noscapina, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, petidina, fenazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tebama y tramadol. Preferiblemente, el agonista de opioides se selecciona del grupo que consiste en morfina, codema, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodema, propoxifeno, fentanilo, y tramadol.

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V. Ejemplos

Todos los reactivos de PEG a los que se hace referencia en los ejemplos adjuntos estan disponibles en Shearwater Corporation of Huntsville, AL. Todos los datos de RMN de 1H se generaron en un espectrometro de RMN de 300 o 400 MHz fabricado por Broker.

Los ejemplos 1-4 ilustran metodos de formation de conjugados polimericos utilizando mPEG como la cadena principal polimerica y 6-amino-6-desoxo-naloxona como antagonista de opioides. Los ejemplos 1 y 3 ilustran la formacion de un enlace amina secundaria hidrolrticamente estable entre la cadena principal polimerica y el antagonista de opioides. Los ejemplos 2 y 4 ilustran la formacion de un enlace amida hidrolUicamente estable entre la cadena principal polimerica y el antagonista de opioides. Observese que la 6-amino-6-desoxo-naloxona existe como una mezcla de dos epimeros, alfa y beta. Se cree que ambos epimeros son activos y, por lo tanto, se puede utilizar una mezcla de los dos epimeros. Sin embargo, aunque no se ilustra a continuation, los dos epimeros se pueden separar usando metodos de separation conocidos en la tecnica.

Ejemplo 1

Preparation de 6-mPEG (550 Da) -NH-6-desoxo-naloxona (mezcla de 6-epimeros)

A. Smtesis de 6-amino-6-desoxo-naloxona (mezcla de epimeros 6-amino)

imagen4

La naloxona se sometio a aminacion reductora por metodos similares a los de Jiang, et al. (J. Med. Cherm., 20: 1100-1102, 1977). A una mezcla de naloxona (7,4 g) y acetato amonico (15,4 g) disuelto en metanol (50 ml) en atmosfera de nitrogeno se anadio una solution metanolica (40 ml) de NaCNBH3 (1,4 g). La solution resultante se ajusto a pH 7,0 con HCl concentrado, se agito durante 20 horas y se acidifico a pH 1 con la adicion de HCl concentrado. Despues de la elimination del disolvente y la disolucion del resto en agua, la solucion acuosa se extrajo con cloroformo para eliminar el material insoluble en agua y despues se ajusto a pH 9,0 con Na2CO3. La mezcla se saturo con NaCl y se extrajo con CHCh. La fase de CHCh se seco sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. El resto aceitoso se disolvio en 60 ml de metanol, se acidifico a pH 1,0 con HCl concentrado y se dejo reposar durante la noche a 4 °C. El disolvente se evaporo hasta sequedad y el resto se seco al vatio.

Rendimiento: 7,13 g. RMN de 1H (DMSO-d6): 5 6,56 ppm y 5 6,52 ppm (1H cada uno, dos dobletes, H aromatico), 5 5,83 ppm (1H multiolefrnico H), 5 5,18 ppm (2H multiolefrnico H), 5 5,01 ppm (1H singlete,), 5 4,76 ppm (1h singlete).

B. Preparacion de 6-mPEG (550 Da) -NH-6-desoxo-naloxona (mezcla de 6-epimeros)

imagen5

A una mezcla de mPEG-550-aldeddo (Shearwater Corporation, PM 550 Da 2,0 g, 3,3 mmol) y 6-NH2-naloxona 2HCl (1,6 g, 4,0 mmol) (de la etapa A) disuelto en agua desionizada (25 ml) en argon se anadio una solucion acuosa (20 ml) de NaCNBH3 (0,15 g, 2,4 mmol). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente en argon durante la noche (18 horas). Despues, la solucion se diluyo con agua DI (350 ml), se acidifico con HCl concentrado a pH 1 y se lavo con CHCl3 (3 x 150 ml) para eliminar el PEG no unido. A la fase acuosa se anadio Na2HPO4 (6,0 g, 42 mmol, - 100 mM), el pH se ajusto a 6,0 con NaOH y la solucion resultante se extrajo con CHCl3 (3 x 200 ml). Los extractos de CHCl3 se combinaron, se lavaron con un tampon fosfato a pH 6,5 (100 mM, 3 x 200 ml), se secaron sobre

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Na2SO4, anhidro, se evaporaron al vado y se secaron al vado durante 2 d^as. El conjugado puro se obtuvo como un Kquido de color amarillo claro (1,3 g, 1,4 mmol, 42 % de rendimiento).

RMN de 1H (CDCl3): 5 6,51-6,74 (2H, multiplete, protones aromaticos de naloxona); 5,72-5,85 (1H, multiplete, proton olefrnico de naloxona); 5,16 (2H, triplete, protones olefrnicos de naloxona); 4,76 y 4,46 (1H, doblete de dos, proton C5 de a y P de naloxona); 3,64 (D57H, multiplete, PEG); 3,38 (3H, singlete, protones metoxi de PEG); 1,34-3,12 (20H, multiplete protones de naloxona y PEG) ppm.

Ejemplo 2

Preparacion de 6-mPEG (550 Da)-CONH-6-desoxo-naloxona (mezcla de 6-epimeros)

imagen6

mPEG(550) propionato de N-succinimidilo (Shearwater Corporation, 4,0 g, 5,5 mmol) y 6-amino-6-desoxo-naloxona (2,0 g, 6,1 mmol) (de la etapa A del ejemplo 1) se disolvieron en CHCh (50 ml) en atmosfera de argon. La solucion se agito a temperatura ambiente en argon durante la noche (20 horas). Se anadio CHCh (250 ml) y la solucion se extrajo con solucion de HCl a pH 1 (3 x 200 ml). A Los extractos acuosos combinados y se extrajo con CHCh (3 x 200 ml). Los extractos de CHCh se combinaron, se lavaron con una solucion tampon fosfato a pH 5,5 (50 mM, 3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. Todos los disolventes se retiraron con un evaporador rotatorio y el producto resultante se seco al vado durante 2 dias para dar conjugado de m-PEG-550-CONH- naloxona puro como un liquido incoloro (3,5 g, 3,7 mmol, rendimiento del 66 %).

RMN de 1H (CHCh): 5 7,12 Y 6,88 (1H, doblete de dos, NHCO de conjugados a y P); 6,50-6,71 (2H, multiplete, protones aromaticos de naloxona); 5,72-5,87 (1H, multiplete, proton olefinico de naloxona); 5,17 (2H, triplete, protones olefrnicos de naloxona); 4,58 y 4,40 (1H, doblete de dos, C5 proton de a y P naloxona); 3,64 (D54H, multiplete, PEG); 3,38 (3H, singlete, protones metoxi de PEG); 0,83-3,13 (14H, multiplete, protones de naloxona) ppm.

Ejemplo 3

Sintesis de mPEG (2000 Da) -6-desoxo-naloxona

imagen7

A una mezcla de 6-amino-6-desoxonaloxona.2HCl (0,6 g) (de la etapa A del ejemplo 1) y mPEG (2000 Da)- propionaldeddo (6,0 g) disuelto en tampon fosfato 0,1 M a pH 6,5 se anadio solucion tampon de fosfato (pH 6,5, 5 ml) de NaCNBH3. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente en argon durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo hasta 500 ml, se saturo con NaCl y se extrajo con diclorometano. diclorometano extraida se seco con Na2SO4, se evaporo y se precipito con eter etflico. El producto se seco al vado durante la noche. Rendimiento: 5,63 g GPC: -25 % de conjugados.

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El producto de mezcla se purifico mediante cromatografia de intercambio cationico usando la resina Poros 50HS (100 ml). La mezcla se disolvio en 200 ml de agua desionizada y se cargo en la columna de intercambio cationico (3,5 x 28 em). Despues, la columna se lavo con 500 ml de agua desionizada, se uso una solucion de NaCl 1N (500 ml) para eluir la columna. El conjugado deseado se obtuvo despues de la extraccion con DCM, evaporacion y precipitacion con Et2O. Rendimientos D1:38 g.

El conjugado se purifico adicionalmente mediante cromatografia de fase inversa HPLC (columna Betasil C18, Keystone Scientific).

Ejemplo 4

Sintesis de mPEG (2000 Da) -6-desoxo-naloxona

imagen8

El mPEG (2000 Da)propionato de -N-succinimidilo (5,0 g) se disolvio en 50 ml de diclorometano. A la solucion se anadieron 1,88 g de 6-amino-naloxona 2HCl (de la etapa A del ejemplo) y 1,4 ml de trietilamina. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente en argon durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se evaporo y se precipito con isopropanol / eter dietflico. El producto se seco al vado durante la noche. A continuacion, se volvio a disolver en 500 ml de agua desionizada, se ajusto a pH a 9,0 con NaOH 1 N, se saturo con NaCl, se lavo con eter dietflico y, finalmente, se extrajo con diclorometano. El diclorometano extraida se seco con Na2SO4, el disolvente se elimino al vado y el producto se precipito en Et2O. El producto se seco al vado durante la noche.

Rendimiento: 3,6 g. RMN de 1H (DMSO-d6): 5 8,08 ppm y 7,53 ppm (1H, dos dobletes, amida H), 5 6,60-5,45 ppm (2H multi., H aromatico), 5 5,83 ppm (1H H multiolefinico), 5 5,25-5,12 ppm (2H H multiolefinico). 5 4,76 ppm (1H singlete). GPC: Conjugacion ~97 %. HPLC: no mostro amino-naloxona libre.

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un conjugado polimerico de acuerdo con la formula:
    imagen1
    Y es alilo;
    Z es OH;
    X es un enlace seleccionado de amida, amina, carbamato, eter, tioeter o urea; y POLI tiene la formula
    CHsO-(CH2 CH2OV CH2 CH2-
    donde n es de 2 a 45.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende un conjugado polimerico; y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, donde el conjugado polimerico tiene la formula:
    imagen2
    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde:
    Y es alilo;
    Z es OH;
    X es un enlace seleccionado de amida, amina, carbamato, eter, tioeter o urea; y POLI tiene la formula
    CHsO-(CH2 CH2OV CH2 CH2-
    donde n es de 2 a 45.
  3. 3. El conjugado polimerico o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde n es de 2 a 20.
  4. 4. El conjugado polimerico de la reivindicacion 1 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 2, donde POLI tiene un peso molecular de 100 Da a 500 Da.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende un conjugado polimerico;
    un agonista de opioides; y
    un vehiculo farmaceuticamente aceptable,
    donde el conjugado polimerico tiene la formula:
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    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde:
    Y es alilo;
    Z es OH;
    X es un enlace seleccionado de amida, amina, carbamato, eter, tioeter o urea; y POLI tiene la formula
    CHsO-(CH2 CH2O)n- CH2 CH2-
    donde n es de 2 a 45.
  6. 6. La composition farmaceutica de la revindication 5, donde el agonista de opioides se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, codema, ciclazocina, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodema, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, noscapina, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, fenazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tebama y tramadol.
  7. 7. Un conjugado polimerico para su uso en el tratamiento del estrenimiento como resultado de la administration de un agonista de opioides, donde el conjugado polimerico tiene la formula:
    imagen4
    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde:
    Y es alilo;
    Z es OH;
    X es un enlace seleccionado de amida, amina, carbamato, eter, tioeter o urea; y POLI tiene la formula
    CHsO-(CH2 CH2OV CH2 CH2-
    donde n es de 2 a 45.
  8. 8. Un conjugado polimerico para su uso en el tratamiento de las nauseas como resultado de la administracion de un agonista de opioides, donde el conjugado polimerico tiene la formula:
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    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde:
    Y es alilo;
    Z es OH;
    X es un enlace seleccionado de amida, amina, carbamato, eter, tioeter o urea; y POLI tiene la formula
    CHsO-(CH2 CH2O)n- CH2 CH2-
    donde n es de 2 a 45.
  9. 9. Un conjugado polimerico para su uso en el tratamiento del prurito como resultado de la administration de un agonista de opioides, donde el conjugado polimerico tiene la formula:
    imagen6
    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde:
    Y es alilo;
    Z es OH;
    X es un enlace seleccionado de amida, amina, carbamato, eter, tioeter o urea; y POLI tiene la formula
    CHsO-(CH2CH2O)n-CH2CH2-
    donde n es de 2 a 45.
  10. 10. El conjugado polimerico para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, 7, 8 o 9, donde n es de 2 a 20.
  11. 11. El conjugado polimerico para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, 7, 8 o 9, donde POLI tiene un peso molecular de 100 Da a 500 Da.
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