JP4078032B2 - 近位の反応性基を持つポリ(エチレングリコール)誘導体 - Google Patents
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Description
関連出願へのクロスリファレンス
この出願は、引用することによりその全てを本明細書中に組み込むものとする1998年3月12日出願の同時係属中の出願番号60/077,700に関連するものであり、米国特許法119(e)条の下に出願日の特典を主張する。
【0002】
発明の分野
本発明は、例えば、タンパク質、酵素、小分子薬剤などを含む別の分子に化学的に連結するのに好適なポリエチレングリコール誘導体及び関連する親水性ポリマーに関する。
【0003】
発明の背景
分子及び表面に親水性ポリマーのポリ(エチレングリコール)(「PEG」)を化学的に結合することは、生物工学技術において大きな有用性を持つ。最も普通の形として、PEGは、各末端がヒドロキシル基で終わる直鎖状ポリマーである。
【0004】
【化15】
【0005】
このポリマーは、簡潔な形としてHO−PEG−OHと表され、この場合、−PEG−は次の構造単位を表すと理解される。普通の形では、nは約10から約2000の範囲である。
【0006】
【化16】
【0007】
PEGは、メトキシ−PEG−OH、または短縮するとmPEGとして普通に使用され、一つの末端は比較的不活性なメトキシ基であり、もう一方の末端は容易な化学的修飾を受け易いヒドロキシルである。
【0008】
【化17】
【0009】
PEGは、また、グリセロール、ペンタエリスリトール及びソルビトール等の種々のポリオールにエチレンオキサイドを付加させることにより製造される分岐した形で普通に使用されることもある。例えば、ペンタエリスリトールから製造される、4本の腕を持つ分岐PEGを下記に示す。
【0010】
【化18】
【0011】
分岐PEGは、一般的な形としてR(−PEG−OH)nと表され、式中、Rは、例えば、グリセロールまたはペンタエリスリトールのような中心の「コア」分子を、またnは腕の数を表す。
他の分子に連結することが可能な単一な官能基を有する中心の結合部分に、2つのPEGの「腕」を付けた分岐PEGを製造することもできる。例えば、Matsushimaら(Chem.Lett.,773,1980)は、中心の塩化シアヌル部分に2つのPEGを連結した。
【0012】
PEGは、水中及び多くの有機溶媒中に溶解する性質があり、毒性、及び免疫原性がない公知のポリマーである。PEGの一つの使用は、不溶性の分子にこのポリマーを共有結合により結合して、得られるPEG−分子「複合体」を可溶性とすることである。例えば、水に不溶の薬剤パクリタキセル(paclitaxel)は、PEGに結合されると、水に可溶となる。Greenwaldら,J.Org.Chem.,60:331−336(1995)。
【0013】
関連する研究として、Davisらへの米国特許第4,179,337号では、PEGに結合されたタンパク質は、腎臓の排泄速度が低減し、免疫原性が低下するために血液循環寿命が高まることが開示されている。これら及び他の応用は、また、Biomedical and Biotechnical Applications of Polyethylene Glycol Chemistry,J.M.Harris編、Plenum,New York(1992)、及びPolyethylene Glycol Chemistry and Biological Applications,J.M.Harris及びS.Zalipsky編、ACS,Washington DC(1997)にも記述されている。
【0014】
タンパク質等の分子にPEGを連結するために、PEGを「活性化」して、末端に官能基を有するPEG誘導体を製造することがしばしば必要である。この官能基は、アミノ基等のタンパク質上のある部分と反応して、PEG−タンパク質複合体を形成することができる。多数の活性化されたPEG誘導体が記述されている。このような活性化された誘導体の例は、スクシンイミジルサクシネート「活性エステル」である。
【0015】
【化19】
【0016】
これ以降、スクシンイミジル活性エステル部分は、化学表示(chemical drawing)として−CO2−NSとして表される。
スクシンイミジル活性エステルは、タンパク質及び他の分子上のアミノ基と迅速に反応して、アミド結合(−CO−NH−)を形成するために有用な化合物である。例えば、Davisらへの米国特許第4,179,337号では、タンパク質(PRO−NH2と表される)にこの誘導体を連結することが記述されている。
【0017】
【化20】
【0018】
架橋された不溶性のネットワークの形成を所望する場合には、直鎖状ポリマー鎖の両末端に活性基を持つ二官能性PEGも、有用な化合物である。多数のこのような二官能性PEGが当業界で公知である。例えば、Rheeへの米国特許第5,162,430号では、このような二官能性PEGを使用して、コラーゲンを架橋することが記述されている。
【0019】
いくつかの活性官能基がポリマーの骨格に沿って並んでいる反応性PEGも合成された。例えば、多数の活性官能基がポリマーの骨格に沿って並んでいるリジン−PEG複合体が当業界で製造された。Zalipskyら,Bioconjugate Chemistry,4:54−62(1993)。
【0020】
Arnoldらへの米国特許第5,283,339号では、金属をキレートすることが可能なPEG化合物が開示されている。このPEG化合物は、通常、窒素原子に結合された、2個の自由なカルボン酸またはアミノ基を有する末端の金属キレート基を有する。このPEG化合物は、金属イオンとイオン性錯体を形成することが可能な、窒素原子と一緒のカルボン酸またはアミノ基により、溶液からタンパク質を抽出し、沈殿させるのに使用される。しかしながら、タンパク質、ペプチド、またはアミン等の官能基を持つ小分子薬剤にPEG化合物を共有結合により連結する場合、上記特許に開示された金属キレート基は概ね有用でない。上記特許は、別の分子に共有結合により結合して、複合体を形成するのに活性化されたPEG誘導体を形成することを教示していない。
【0021】
発明の概要
本明細書に記載されている本発明は、ポリマー鎖の一端に分岐した部分を有し、別の分子に共有結合により結合するために分岐した部分に結合された2つの自由な反応性基を有するポリ(エチレングリコール)または関連したポリマー等の水溶性ポリマーを提供する。各反応性部分は、分岐した部分に反応性基を結合するアルキル鎖等の連結基を有することができる。かくして、分岐した末端によって、本発明の活性化された水溶性ポリマーは2つの分子と反応して、複合体を形成することができる。
【0022】
活性化されたポリマーを製造する際、所望の長さを有する連結基を選ぶことができるために、お互いに予め定められた距離を離して2つの反応性基を保持することができる。また、2つの反応性基により活性化されたポリマーに複合体とされた2つの分子を、予め定められた距離を離して保持することができる。従って、分岐した部分で一つのPEG鎖から枝分かれする、2つの自由な反応性部分を有する活性化されたPEGが本発明により提供される。2つの自由な反応性部分は、タンパク質等の生物活性試剤と反応して、生物活性試剤に活性化されたポリマーを結合することがことが可能である。
【0023】
本発明の一つの実施の形態によれば、次の式を有する活性化された水溶性ポリマーが提供される。
【0024】
【化21】
【0025】
上記式中、POLYは水溶性で、実質的に非免疫原のポリマー骨格であり、Yは加水分解に安定な結合であり、X及びX'はタンパク質等の別の分子中の部分と反応することが可能な反応性基である。
【0026】
通常、ポリマー骨格は、直鎖状及び分岐状ポリ(エチレングリコール)、直鎖状及び分岐状ポリ(アルキレンオキサイド)、直鎖状及び分岐状ポリ(ビニルピロリドン)、直鎖状及び分岐状ポリ(ビニルアルコール)、直鎖状及び分岐状ポリオキサゾリン、直鎖状及び分岐状ポリ(アクリロイルモルフォリン)、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる。好ましくは、ポリマー骨格は、分岐状ポリ(エチレングリコール)またはその誘導体である。ポリマー骨格POLYは、−OH、アルキル、及び−Y−CHXX'(式中、Y、X及びX'は上述のようであり、PEGの各末端上で同じものであっても、異なるものであってもよい)からなる群から選ばれるキャッピング基を有することができる。
【0027】
好ましい実施の形態として、X及びX'は、それぞれ−W−Z及び−W'−Z'で表され、Z及びZ'は、別の分子にポリマーを複合させるための反応性部分を表す。W及びW'は、実質的に直鎖状の原子の鎖、例えばアルキル鎖、エーテル鎖、エステル鎖、アミド鎖、及びこれらの組み合せを含む連結基を表す。反応性部分の例には、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、アルコール、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドラジド、ジチオピリジン、及びヨードアセトアミドが含まれるが、これらに限定されない。
【0028】
本発明の活性化されたポリマーのもう一つの実施の形態として、活性化された水溶性ポリマーは、次の式を有する。
【0029】
【化22】
【0030】
上記式中、Rは中心の分岐のコアであり、
POLYは水溶性で、実質的に非免疫原性のポリマー骨格であり、
Yは加水分解に安定な結合であり、
nは2から200であり、
X及びX'はタンパク質等の別の分子中の部分と反応することが可能な反応性基である。
【0031】
分岐あるいは樹枝状PEGを製造するための多数の中心の分岐のコアが知られ、すべてRとして使用され得る。通常、Rは、リジン、グリセロール、ペンタエリスリトール、またはソルビトールから誘導される部分であることができる。好適なポリマー骨格には、直鎖状及び分岐状ポリ(エチレングリコール)、直鎖状及び分岐状ポリ(アルキレンオキサイド)、直鎖状及び分岐状ポリ(ビニルピロリドン)、直鎖状及び分岐状ポリ(ビニルアルコール)、直鎖状及び分岐状ポリオキサゾリン、及び直鎖状及び分岐状ポリ(アクリロイルモルフォリン)が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ポリ(エチレングリコール)及びその誘導体がポリマー骨格として使用される。
【0032】
反応性基X及びX'は、分岐部分−CHに直接結合された反応性部分であることができる。好ましくは、X及びX'は、連結基を有し、それぞれ、−W−Z及び−W'−Z'(Z及びZ'は別の分子にポリマーを複合させるための反応性部分を表す)で表される。W及びW'は、実質的に直鎖状の原子の鎖、例えばアルキル鎖、エーテル鎖、エステル鎖、アミド鎖、及びこれらの組み合せを含む連結基を表す。反応性部分の例には、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、アルコール、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドラジド、ジチオピリジン、及びヨードアセトアミドが含まれる。
【0033】
活性化された水溶性ポリマーは、生物活性試剤と共有結合で結合され、複合体を形成することができる。好適な生物活性試剤は、活性化されたポリマーの末端で2つの反応性基の少なくとも一つと反応することが可能な部分を有するものならばいかなるものでも可能である。生物活性試剤は2つのこのような部分を有し、これらの各々はこの2つの反応性基の一つに結合され得る。あるいは、複合体は、各々が活性化されたポリマーの2つの反応性基の少なくとも一つと結合されている2つの生物活性試剤を有する。本発明により、異なる連結基を有する活性化されたポリマーを製造することができるので、活性化されたポリマーの末端の2つの反応性基をお互いに好ましい距離とした、活性化されたポリマーを提供することができる。このような活性化されたポリマーを2つの生物活性試剤分子で複合する場合には、2つの分子を所望の距離を離して保持することができる。
【0034】
従って、活性化されたPEGは、当業界でこれ迄に公知の他のPEG誘導体に比較して、タンパク質またはペプチド等の種々の複合体を形成するために、より大きな多くの有用性をもって使用される。別の分子と複合されたPEG分子は、他の分子に水への溶解性を付与し、免疫原性を低下することができるので、本発明の活性化されたPEG誘導体によって、複合体のこのような特性を修飾する制御及び精度が改善される。
【0035】
かくして、近位の反応性基を有する活性化された水溶性ポリマーが提供される。ポリマー骨格は、2つの反応性基を有する少なくとも一つの末端を有する。末端は、分岐部分と分岐部分−CHに結合された2つの自由な反応性部分を有する。次に、分岐部分は、安定な結合によりポリマー骨格に結合される。
【0036】
発明の詳細な説明
「基」、「官能基」、「部分」、「活性部分」、「反応性部位」、「反応性基」及び「反応性部分」という語は、当業界及び本明細書では、分子の明確かつ定義できる部分または単位を指すのに使用される。この語は、化学業界とある程度同義であり、本明細書では、ある機能または活性を行い、分子の他の部分と反応性がある分子の部分を示すのに使用される。
【0037】
「結合」という語は、普通、化学反応の結果として生成し、通常共有結合である基または結合を指すのに、本明細書では使用される。加水分解に対して安定な結合は、その結合が水中で実質的に安定であり、有用なpHで、例えば、生理学的な条件下で、長期間、好ましくは無限に水と反応しないことを意味する。
【0038】
「生物活性試剤」という語は、本明細書で使用する場合、ウイルス、バクテリア、菌類、植物、動物、及び人間を含む生物のなんらかの物理的あるいは生物化学的な性質に影響し得るなんらかの物質を意味するが、上記のものに特に限定されない。特に、本明細書で使用されるように、生物活性な試剤は、人間または他の動物の病気の診断、治療、鎮静、処置、または予防に企図されたなんらかの物資、あるいはそうでなければ、人間または動物の肉体的あるいは精神的な安らぎを増進するための、なんらかの物資を含む。生物活性試剤の例には、有機及び無機化合物、タンパク質、ペプチド、リピッド、多糖類、ヌクレオチド、DNA、RNA、他のポリマー、及びこれらの誘導体が含まれるが、特に限定されない。生物活性試剤の例には、抗生物質、殺菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗癌剤、心血管作動剤、抗不安剤、ホルモン、成長因子、ステロイド剤などが含まれる。他の例には、バクテリア及び酵母細胞等の微生物、ウイルス粒子、植物あるいは動物あるいは人間の細胞などが含まれる。
【0039】
ポリマー骨格は、水溶性の、実質的に非免疫原性のポリマーであり、好ましくはポリ(エチレングリコール)(PEG)である。しかしながら、他の関連したポリマーもまた、本発明の実施に使用に好適であり、この点において、PEGまたはポリ(エチレングリコール)という語は、包括的であり、排他的であることは意図していない。
【0040】
ポリ(エチレングリコール)またはPEGは、生物用途あるいは生物工学用途に対して極めて望ましく、概ね認可されているために、生物用途において有用である。PEGは通常、無色透明で、無臭で、水溶性であり、熱に安定で、多くの化学試剤に不活性であり、加水分解あるいは崩壊せず、概ね無毒である。ポリ(エチレングリコール)は、生体親和性であると考えられ、害を引き起こさずに、生きている組織または生物と共存することが可能であると言える。更に特定すれば、PEGは非免疫原性であり、人体に免疫応答を生じる傾向がないと言える。生物活性な試剤等の、人体中である望ましい機能を有する分子に結合されて複合体を形成する場合、PEGは、薬剤を遮蔽する傾向があり、生物が薬剤の存在に耐え得るように、なんらかの免疫応答を低減あるいは除外することができる。従って、複合体は実質的に非毒性である。PEG複合体は、免疫応答を生じたり、凝固あるいは他の望ましくない効果を引き起こす傾向はない。式−CH2CH2 O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−(式中、nは約8から約4000である)を有するPEGは、本発明の実施に有用な一つのポリマーである。好ましくは、約200から約100,000Daの分子量を有するPEGは、ポリマー骨格として使用される。
【0041】
ポリマー骨格は、直鎖状及び分岐であるもよい。分岐したポリマー骨格は一般に当業界で公知である。通常、分岐したポリマーは、中心の分岐のコア部分と中心の分岐のコアに結合された複数の直鎖状ポリマー鎖を有する。PEGは、普通分岐した形で使用され、グリセロール、ペンタエリスリトール及びソルビトール等の種々のポリオールにエチレンオキサイドを付加させることにより製造することができる。例えば、ペンタエリスリトールから製造される4本の腕の分岐したPEGを下記に示す。
【0042】
【化23】
【0043】
中心の分岐の部分は、また、いくつかのアミノ酸、例えばリジンから誘導され得る。
分岐したポリエチレングリコールは、一般式でR(−PEG−OH)n(式中、Rはグリセロールまたはペンタエリスリトール等のコア部分を表し、nは腕の数を表す)で表され得る。表面及び分子を修飾するための多数の腕を持つ、一官能性の加水分解に安定なポリ(エチレングリコール)及び関連したポリマーの誘導体と題する、1996年1月11日に出願された国際公告(International Publication)No.WO 96/21469であって、好適な分岐したPEGを製造することができる。この文献は、引用することにより、本明細書に全体を組み込むものとする。ここで、ここの教示により、これらの分岐したPEGを修飾することができる。
【0044】
PEG以外の多数の水溶性の、実質的に非免疫原性ポリマーも本発明に好適である。これらの他のポリマーは、直鎖状の形または分岐した形であることができ、限定ではないが、ポリ(プロピレングリコール)(「PPG」)等のポリ(アルキレンオキサイド)、エチレングリコールとプロピレングリコールなどのコポリマー、ポリ(ビニルアルコール)(「PVA」)などを含む。このポリマーは、直鎖あるいは分岐の前記のポリマーのモノマーをベースにしたホモポリマー、ランダムあるいはブロックコポリマー及びターポリマーであることができる。
【0045】
好適な付加ポリマーの具体的な例には、二官能性のポリ(アクリロイルモルフォリン)(「PAcM」)、及びポリ(ビニルピロリドン)(「PVP」)が含まれるが、これらに限定されない。PVP及びポリ(オキサゾリン)は当業界で公知のポリマーであり、その製造は当業者には直ちに明白である。PAcM及びその合成と使用は、米国特許第5,629,384号と第5,631,322号に記述され、その内容は引用することにより本明細書に組み込まれるものとする。
【0046】
ポリマー骨格の各鎖の分子量は可変であるが、通常、約100から約100,000、好ましくは約6,000から約80,000の範囲である。
当業者ならば、実質的に水溶性の、非免疫原性ポリマー骨格についての前出のリストは決して網羅的でなく、単に例示的なものであり、上述の品質を有するすべてのポリマー材料は考慮されることを認識しているであろう。
【0047】
本発明の活性化されたポリマーは、また、ポリマー骨格の少なくとも一つの腕に結合された近位の反応性基を有する。明白であるように、「近位の」という語は、末端がもう一つ分子または2つの他の分子の2つの他の部分と反応することが可能である、同じものであっても、異なるものであってもよい2つの自由な反応性部分を有することを意味するように、本明細書では使用される。
【0048】
末端は、通常、加水分解に安定な結合によりポリマー骨格のポリマー鎖に共有結合で結合された分岐部分を有する。通常、分岐部分から分岐した2つの自由な反応性部分が存在する。本明細書で使用されるような、「自由な」という語は、2つの自由な反応性基の各々が2つの末端を有し、その一つが分岐部分に共有結合で結合され、もう一つが他の部分または基に共有結合で結合され、(例えば、別の分子の別の部分または基との反応に使用し得る)ことを意味するように、ここでは使用される。
【0049】
通常、分岐部分は、ポリマー骨格及び2つの反応性基に共有結合で結合された安定で、非反応性の、不活性な部分である。分岐部分は、金属のイオンまたは部分または分子と水素結合またはイオン結合を形成してはならない。強い水素結合またはイオン結合を形成する能力は、分岐部分の機能を妨害すると考えられる。分岐原子、すなわち、2つの自由な反応性基が結合された原子は、窒素原子(N)でなく、通常炭素原子(C)である。
【0050】
2つの反応性基の少なくとも一つは、自由な末端の反応性部分と分岐部分に反応性部分を結合する連結基の2つの部分を含んでなる。反応性部分は、別の分子、例えばタンパク質、ペプチド等の生物活性試剤の部分と反応することが可能な部分である。好適な反応性部分には、限定ではないが、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、アルコール、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドラジド、ジチオピリジン、N−スクシンイミジル、及びヨードアセトアミドが含まれる。自由な反応性基の選択は、自由な反応性基が反応する別の分子の部分により決められる。例えば、別の分子の部分がチオール部分である場合、活性化されたポリマーの自由な反応性基にはビニルスルホン部分が好ましい。他方、N−スクシンイミジル部分は、生物活性試剤のアミノ部分に反応するのに好ましい。
【0051】
連結基は、予め決められた長さを有し、結合された反応性部分を分岐部分から予め決められた距離で離し、従って、末端の他の反応性部分から予め決められた距離で離す。通常、連結基は非反応性であり、実質的に直鎖状の原子の鎖、例えば、アルキル鎖、エーテル鎖、エステル鎖、アミド鎖、及びこれらの組み合せである。
【0052】
かくして、好ましい実施の形態として、本発明の活性化されたポリマーは、以下に示す式Iまたは式IIにより表されることができる。
【0053】
【化24】
【化25】
【0054】
前記の式において、POLYは、水溶性で、実質的に非免疫原性のポリマー骨格の直鎖状ポリマー鎖であり、好ましくはポリ(エチレングリコール)またはその誘導体である。式Iにより表される活性化されたポリマーにおいて、ポリマー骨格は唯一のポリマー鎖を有する。Yは、加水分解に安定な結合であり、−O−、−S−及び−CO−NH−等の原子または基を含むことができる。この実施の形態において多数の他の加水分解に安定な結合を使用することもできるのは当業者には明白であろう。
【0055】
X及びX'は、同じものであっても、異なるものであってもよい、各々タンパク質等の別の分子中の部分と反応することが可能な反応性部分を有する、自由な反応性基である。式Iにより表される活性化されたポリマーにおいて、ポリマー骨格POLYは、近位の反応性基を有する末端と相対する末端にキャッピング基を有することができる。キャッピング基は、例えば−OH、種々のアルキルであることができ、また、近位の反応性基−Y−CHXX'(式中、Y、X及びX'は上述のとおりである)を含むことができる。従って、活性化されたポリマーは、ポリマー骨格の各末端に一つの近位の反応性基を持つ2つの末端を有する。
【0056】
式IIにおいては、Rは上述のような中心のコアである。POLYは、水溶性で、実質的に非免疫原性のポリマー骨格の直鎖状ポリマー鎖である。Yは加水分解に安定な結合である。nは2から200であり、上述のように、ポリマー骨格のポリマー鎖あるいは腕の数を表す。
【0057】
明白であるように、上述のような分岐部分は、活性化されたポリマーのこの実施の形態においてはCHである。通常、これは通常の条件下では荷電せず、金属イオンとイオン性結合を形成しない。
【0058】
好ましい実施の形態として、X及びX'は反応性部分に加えて、連結基を有することができ、それぞれ−W−Z及び−W'−Z'(ここで、Z及びZ'は別の分子にポリマーを複合体とするための自由な反応性部分を表す)で表される。Z及びZ'は、異なる反応性部分または同じ反応性部分であることができる。
【0059】
本発明の活性化されたポリマーの好ましい実施の形態のいくつかの例を次に示す。
【0060】
【化26】
これらの例において、−NSは、N−スクシンイミジル部分を表す。
【0061】
本発明の別の面によれば、本発明の活性化された水溶性ポリマーを製造する方法も提供される。
通常、第1のステップにおいては、ポリマー骨格とポリマー骨格に共有結合で結合された反応性末端基を有する第1の中間のポリマーが準備される。
【0062】
加えて、分岐部分に結合された3つの反応性基を有する化合物が準備される。この化合物は通常、中心のコアを形成する分岐部分と中心のコアから分岐する3つの自由な反応性基を有する。3つの自由な反応性基が分岐部分において同じ原子に結合している場合には、この原子は窒素原子ではない。この3つの自由な反応性基の一つは、第1の中間のポリマーの反応性末端基と反応して、加水分解に安定な結合を生成することができる。他の2つの自由な基は、最終的に、本発明の活性化されたポリマーの末端の2つの自由な反応性基に転換され得る。これらの化合物の例には、H2NCH(CH2−OH)2、NaO−CH(CH2−O−Bz)2、H2N−CH(CH2CO2H)2などが含まれる。明白であるように、これらの例においては、分岐部分はCHである。H2N−及びNaO−部分は、第1の中間のポリマーにこの化合物を結合するのに使用されて、加水分解に安定な結合を生成することができるが、ヒドロキシル基、カルボン酸基、及び−CH2−O−Bz基は、最終的に、本発明の活性化されたポリマーの末端の自由な反応性基に転換され得る。
【0063】
かくして、この方法の第2のステップにおいては、3つの反応性基を有する化合物を第1の中間のポリマーと反応させて、第1の中間のポリマーと3つの反応性基を有する化合物を結合する加水分解に安定な結合を含み、かくして、ポリマーの末端に2つの自由な基のみを残す第2の中間のポリマーが形成される。
第3のステップにおいては、この化合物の2つの自由な基は、分岐部分に結合された2つの自由な反応性基に転換される。当業界で公知の多数の方法が転換に使用され得る。例えば、自由な反応性部分を付与し得る化合物に、自由な基を反応させることができる。あるいは、第2の中間のポリマーの2つの自由な基を酸化あるいは還元あるいは置換して、2つの新しい自由な反応性部分を形成することができる。下記の実施例を鑑みれば、このような方法は当業者には明白であろう。
【0064】
本発明の更にもう一つの面によれば、別の分子、例えば生物活性試剤に本発明の活性化された水溶性ポリマーを共有結合で結合することにより形成される複合体が提供される。通常、好適な生物活性試剤は、活性化されたポリマーの末端に2つの近位の反応性基の少なくとも一つと反応することが可能な部分を有する任意の生物活性試剤であることができる。
【0065】
生物活性試剤は2つのこのような部分を有することができ、各々2つの反応性基の少なくとも一つと結合され得る。あるいは、複合体は、各々が活性化されたポリマーの2つの反応性部分の一つと結合されている2つの生物活性試剤を有することができる。例えば、活性化されたポリマーの反応性部分は、チオール部分と反応することができるビニルスルホン部分であることができる。タンパク質が一つしかチオール部分を有しない場合には、2つのビニルスルホン部分により2つのこのようなタンパク質分子を活性化されたポリマーに結合することができる。タンパク質が2つのチオール部分を有する場合には、各活性化されたポリマーが2つのタンパク質分子に複合体とされるように、タンパク質と活性化されたポリマーの間の反応を制御することができる。あるいは、活性化されたポリマーの2つのビニルスルホン部分が同じタンパク質分子の2つのチオール部分と反応するように、反応を制御することもできる。
【0066】
本発明の活性化されたポリマーの2価の末端の自由な反応性部分と反応するのに有用な、生物活性試剤の他の部分には、例えばアミノ基、カルボン酸基が含まれる。生物活性試剤の与えられた部分と反応させるために活性化されたポリマーの適当な自由な反応性部分を選択することは、本発明を知らされた当業者には明白であろう。例えば、複合が生物活性試剤のアミノ基との反応による場合には、−CO2−NSまたはアルデヒド等の部分が複合のための活性化されたポリマーの自由な反応性部分として好ましくは使用される。
【0067】
本発明により異なる連結基を有する活性化されたポリマーを製造することができるので、活性化されたポリマーの2価の末端の2つの反応性基がお互いに望ましい距離で存在する、活性化されたポリマーが提供されうる。これらの活性化されたポリマーが2つの生物活性試剤分子に複合体とされる場合には、望ましい距離を置いて2つの分子を保持することができる。
【0068】
次の実施例は、本発明を例示するために与えられているが、本発明の限定するものとしては考えられるべきでない。
【0069】
例1 mPEG20K−OCH2CH2CONHCH(CH2O2CCH2CH2CO2NS)2 (NSは、N−スクシンイミジル)の合成、
例2 mPEG20K−OCH(CH2−SO2CH=CH2)2の合成、
例3 mPEG5K−O2CNH−CH(CH2CO2NS)2の合成、
例4 mPEG5K−O−CH2CH2CH(CO2H)2の合成。
【0070】
例1
反応:
【0071】
【化27】
【0072】
製造:
1.mPEG 20K −OCH 2 CH 2 CONHCH(CH 2 OH) 2
mPEG20K−OCH2CH2CO2NS(mSPA20K、20g、0.001モル)、H2NCH(CH2−OH)2(セリノール、0.14g、0.00154モル)、及びトリエチルアミン(0.3ml)のアセトニトリル(100ml)中の溶液を窒素下で一夜撹拌し、溶媒を蒸溜により除去した。生成物をDEAEセファロース上で水により溶離して、クロマトグラフを行い、溶離液をNaClにより飽和させ、クロロホルムにより抽出した。得られたクロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾過液を真空下で蒸発、乾固して、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(ウルトラハイドロゲル250、pH7.2バッファー)の単一ピークを示す20gの製品を白色固体として得た。
【0073】
2.mPEG 20K −OCH 2 CH 2 CONHCH(CH 2 −O 2 CCH 2 CH 2 CO 2 H) 2
(1)の製品(20g、0.002モル)とブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)(0.02g)のクロロホルム(220ml)中の溶液を約150mlの溶媒を蒸溜する迄蒸溜にかけた。無水コハク酸(2.0g、0.02モル)、ピリジン(1.62ml、0.02モル)及び40mlのトルエンを添加し、得られた混合物を窒素下で84℃で20時間加熱した。生成物を850mlのエーテルにより沈殿させ、濾過により集めた。乾燥後、生成物を200mlの水に溶解し、20gのNaClを添加し、リン酸水溶液によりpHを3に調節した。生成物をクロロホルムで抽出し(200+150+100ml)、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を蒸発することにより、製品を白色固体(16g)として得た。電位差滴定により分子量を20,940Daと求めた。
【0074】
3.mPEG 20K −OCH 2 CH 2 CONHCH(CH 2 −O 2 CCH 2 CH 2 CONS) 2
(2)の製品(15g、0.0015モル)、N−ヒドロキシスクシンイミド(0.21g、0.00179モル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.37g、0.00177モル)の塩化メチレン(100ml)中の溶液を窒素下室温で一夜撹拌した。懸濁液を濾過し、エーテル(850ml)の添加により、塩化メチレンから生成物を2回沈殿させ、濾過により集めて、プロトンNMRにより97.7%の置換度を有する白色固体(13.0g)を得た。プロトンNMRは、3.50ppmにブロードな多重ピーク(PEG骨格のメチレン基)、3.23ppmに一重ピーク(PEGのメチル)、2.80ppmに一重ピーク(NSのメチレン)、及び2.68と2.95ppmに多重ピーク(サクシネートのメチレン)を示した。
【0075】
例2
反応:
【0076】
【化28】
【0077】
製造
1.mPEG 20K O−CH(CH 2 OBz) 2
18g(0.0641モル)の1,3−ジベンゾイル−2−プロパノール(20g、0.002モル)のトルエン(80ml)中の溶液を15mlのトルエンを除去する迄蒸溜した。次に、この共沸により乾燥した溶液を80mlのトルエン中の2.56g(0.064モル)のNaHの懸濁液に添加し、得られた混合物を濾過の前に37〜40℃に加熱しながら、撹拌し、その後濾過した。次に、濾過液を約350mlのトルエン中の共沸により乾燥したmPEG20Kメシレートの溶液に添加し、得られた混合物をN2下125℃で20時間加熱した。生成物を冷エーテルにより沈殿させ、フィルター上ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、70.4gの白色固体を得た。これは、プロトンNMRにより純粋であると示された。
【0078】
2.mPEG 20K O−CH(CH 2 OH) 2
15gの(1)の製品(0.00075モル)のギ酸(9.2ml)と水(0.8ml)中の溶液に2.0gのPd/C(10%)を添加し、混合物を窒素下2時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾過液のpHを7.2に調節した。得られた溶液をCH2Cl2により抽出し、抽出物をMgSO4で乾燥した。溶液を蒸発することにより、12.9gの製品を得、それはプロトンNMRでベンジル基を示さなかった。
【0079】
3.mPEG 20K O−CH(CH 2 O Ms) 2
0.008gのBHTを含有する、(2)の製品(8.0g、0.000889モル)の共沸により乾燥したトルエン(80ml)中の溶液に、メシルクロライド(0.090ml、0.00116モル)とトリエチルアミン(0.210ml、0.0011モル)のET3N(10ml)の溶液を添加し、得られた溶液を窒素下室温で一夜撹拌した。エタノール(1ml)を添加し、50mlの溶媒を除去し、次に、500mlのエーテルを添加して、製品を沈殿させた。製品を濾過により集めて、真空下で乾燥して、7.6gのメシレートの誘導体を得た。これはNMRにより100%の置換度であることが示された。
【0080】
4.mPEG 20K O−CH(CH 2 SCH 2 CH 2 OH) 2
(3)の製品(7.0g、0.00035モル)、メルカプトエタノール(0.56、0.0080モル)、NaOH(0.22g)のトルエン(30ml)とエタノール(60ml)中の溶液をN2下60℃で2時間加熱した。pHを7に調節し、生成物を塩化メチレンで抽出した(3×100ml)。抽出物をMgSO4で乾燥した後、溶媒を除去し、250mlのエチルエーテルにより、製品を沈殿させた。製品を濾過により集めて、真空下で乾燥して、6.6gの白色固体を得た。これは、NMRにより97.3%の置換度であることが示された。
【0081】
5.mPEG 20K O−CH(CH 2 SO 2 CH 2 CH 2 OH) 2
6.5g(0.00065モル)の(4)の製品とタングステン酸(0.16g)を含む水(14ml)の溶液を作製し、pHを6.6に調節した。過酸化水素(30%、0.65ml)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。pHを7.5に調節し、混合物を 1時間撹拌し、その後、CH2Cl2で抽出した(3×30ml)。混合物をMgSO4で乾燥、濾過し、濾過液を25mlに濃縮した。200mlのエーテルにより、製品を沈殿させ、濾過により集めて、真空乾燥後、5.3gの製品を得た。この製品は、NMRにより86%の置換度を有することが示された。
【0082】
6.mPEG 20K O−CH(CH 2 SO 2 CH=CH 2 ) 2
(5)の製品(5.2g、0.00052モル)、Et3N(0.63ml、0.00452モル)、BHT(0.005g)、及びMsCl(0.15ml、0.001938モル)のCH2Cl2(25ml)中の溶液を室温で42時間加熱した。エタノール(1ml)を添加し、混合物を15分間撹拌した。塩化メチレン(50ml)を添加し、得られた溶液を1MのHCl水溶液で、続いて5%NaHPO4水溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、溶液を30mlに濃縮し、300mlのエーテルにより、製品を沈殿させた。生成物を濾過により集めて、真空下で乾燥して、白色固体として製品(4.6g)を得た。置換度はNMRによると92.5%であった。
【0083】
1HNMRスペクトル(dmso−d6)は、3.51ppm(PEG骨格のCH2)、3.23ppm(CH3O)、6.2及び7.0ppm、m、ビニルH
に吸収を示した。
この例においては、Y=O、W=CH2、及びZ=SO2CH=CH2であることに注目されたい。
【0084】
例 3
反応:
【0085】
【化29】
【0086】
製造
1.mPEG 5k O 2 CNHCH(CH 2 CO 2 H) 2
pH8のβ−グルタミン酸(0.10g、0.00068モル)とホウ酸(0.1g)の水(10ml)の溶液に、NaOH溶液の添加によりpHを8.15〜8.25に維持しながら、mPEG5kBTCを15分間にわたって添加した。NaCl(6g)を添加し、10%のH3PO4により溶液のpHを2に調節した。生成物をCH2Cl2で抽出し(100+80+50ml)、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾過液を真空下で乾燥して、7.8gの製品を得た。この混合物は、mPEGグルタミン酸誘導体が75.5%、mPEGが24.5%と求められた。この混合物をクロマトグラフにより精製し、DEAEセファロース上で最初に水により溶離し、次に0.5MのNaClにより所望の生成物を溶離した。塩化メチレンによりこの生成物をNaCl溶液(pH2)から抽出し、続いて抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、6.1gの材料を得た。これはGPCにより100%の純度であることが示された。
【0087】
2.mPEG 5k O 2 CNHCH(CH 2 CO 2 NS) 2\
mPEG5kO2CNHCH(CH2CO2H)2(6.0g,0.00116モル)、NHS(0.385g,0.001627モル)、DDC(0.676g,0.00162モル)の塩化メチレン(50ml)中の溶液を窒素下室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過液を850mlの冷エチルエーテルに添加した。沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥して、5.5gの材料を得た。これはNMRにより100%の置換度を有することが示された。
【0088】
1HNMRスペクトル(dmso−d6)は、3.51ppm(PEG骨格のCH2)、3.23ppm(CH3O)、4.29ppm(−NHCH−)、4.05ppm(−CH 2−O−CONH−)、3.24ppm(CH 2CO2NS)、2.81(NSCH2)に吸収を示した。
【0089】
例4
反応:
【0090】
【化30】
【0091】
製造:
1.CH 3 −O−PEG−O−CH 2 CH 2 CH(CO 2 H) 2 の製造(前記ステップ1及び2)
アルゴン下、150mlの乾燥ジオキサン中のマロン酸ジエチル(8.8ml)を60mlのトルエン中のNaH(2.4g)に滴下した。250mlのトルエン中のMPEG5000メシレート(30g)を共沸蒸溜して、150mlのトルエンを除去し、残渣を前記マロン酸ジエチル溶液に添加した。混合物を3〜4時間還流した後、真空下で蒸発乾固し、真空中で一夜乾燥した。次に、乾燥した材料を200mlの1NのNaOHに溶解し、溶液を室温で2日間撹拌し、pHを1NのHClで3に調節した。約15%の濃度迄NaClを溶液に添加し、混合物をいくつかに分けた350mlのCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、生成物をイソプロパノール/エーテル(1:1)の添加により沈殿させた。生成物を濾過により集め、真空下で一夜乾燥して、24.7gの材料を白色粉末として得た。GPC(ウルトラハイドロゲル250)により製品が98%の純度を有することが示された。
1HNMRスペクトル(dmso−d6):1.96(t,CH2CH 2−C)、3.51(br m,PEG −CH2CH2−O−)。
【0092】
2.CH 3 −O−PEG 5000 −CH 2 CH 2 CH(CH 2 OH) 2 の製造
CH3−O−PEG5000−CH2CH2CH(CO2H)2(5g)を50mlのトルエンに溶解し、9.8mlのLiAlH4(THF中1M)を添加した。室温で一夜撹拌した後、混合物を真空下で蒸発乾固し、150mlの水と22.5gのNaClを添加した。HCl水溶液でpHを6.5に調節し、得られた溶液を3×50mlの塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、溶液を乾固した。生成物をエーテルにより沈殿させ、濾過により集めた。DEAEセファロース上でのクロマトグラフィ後、GPC(ウルトラハイドロゲル250)により製品の純度は90%であった。
1HNMRスペクトル(dmso−d6):3.51(br m,PEG −CH2CH2−O−)、1.5(br mult,CH)、4.32(t,OH)。
Claims (32)
- 下記の構造を有する水溶性ポリマー。
Yは、−O−、−S−、−C(O)−NH−、−O−C(O)−NH−、−O−CH2CH2C(O)NH−および−OCH2CH2−からなる群から選択され、
WおよびW’は、アルキル鎖、エーテル鎖、エステル鎖、アミド鎖およびそれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択される任意選択的な連結基であり、
ZおよびZ’は、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、アルコール、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドラジド、ジチオピリジンおよびヨードアセトアミドからなる群からそれぞれ独立に選択される。)
あるいは、W−Z及びW’−Z’はカルボン酸である。 - WおよびW’は、それぞれアルキル鎖である請求項1に記載のポリマー。
- POLYは、直鎖状または分岐している請求項1に記載のポリマー。
- POLYは、ポリ(エチレングリコール)である請求項1に記載のポリマー。
- POLYは、構造−CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−を含み、nの範囲が8から4000である請求項4に記載のポリマー。
- ポリ(エチレングリコール)は、200Daから100,000Daの分子量である請求項4に記載のポリマー。
- POLYは、メトキシPEGである請求項1に記載のポリマー。
- POLYは、一つの末端において、−OH、アルキルおよび−Y−CH(W−Z)(W’−Z’)からなる群から選択される基を有する直鎖状ポリマー骨格である請求項1に記載のポリマー。
- WとW’が同一であり、ZとZ’が同一である請求項1に記載のポリマー。
- POLYは、ポリ(エチレングリコール)である請求項18に記載のポリマー。
- Rは、リジン、グリセロール、ペンタエリスリトールまたはソルビトールに由来するコア部分である請求項18に記載のポリマー。
- 下記の構造を有する水溶性ポリマー。
Yは、−O−、−S−、−C(O)−NH−、−O−C(O)−NH−、−O−CH 2 CH 2 C(O)NH−および−OCH 2 CH 2 −からなる群から選択され、
WおよびW’は、アルキル鎖、エーテル鎖、エステル鎖、アミド鎖およびそれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択される任意選択的な連結基であり、
ZおよびZ’は、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、アルコール、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドラジド、ジチオピリジンおよびヨードアセトアミドからなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、W−Z及びW’−Z’はカルボン酸であり、
nは2〜200であり、
Rはリジン中心コアである。 - ZおよびZ’は、それぞれマレイミドである請求項23に記載のポリマー。
- 請求項1に記載のポリマーを製造するための方法であって、
(a)構造POLY−A(ここで、POLYは、ポリ(アルキレンオキサイド)であり、Aは、−OCH2CH2C(O)O−N−スクシンイミジル、−O−メシラート、−O−C(O)−O−1−ベンゾトリアゾルイル、−O−CH2CH2−O−メシラートからなる群から選択される)を有する第1の中間体ポリマーを準備するステップと、
(b)前記POLY−Aを、H2NCH(CH2−OH)2、NaO−CH(CH2−O−Bz)2、H2N−CH(CH2CO2H)2およびCH2(CO2C2H5)2からなる群から選択される化合物に、前記化合物にPOLYを連結させる加水分解的に安定な結合を提供するのに効果的な条件下で反応させるステップと、
(c)(b)からの中間体の分岐したポリマー産物を下記の構造
WおよびW’は、アルキル鎖、エーテル鎖、エステル鎖、アミド鎖およびそれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択される任意選択的な連結基であり、
ZおよびZ’は、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、アルコール、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドラジド、ジチオピリジンおよびヨードアセトアミドからなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、W−Z及びW’−Z’はカルボン酸である)
を含むポリマーに転換させるステップと
を含む方法。 - POLYは、ポリ(エチレングリコール)である請求項25に記載の方法。
- メトキシPEG−O−CH(CH2SO2CH=CH2)2の製造方法であって、
(a)メトキシPEG−O−メシラートを、NaO−CH(CH2−O−ベンジル)2を反応させて、メトキシPEG−O−CH(CH2−O−ベンジル)2を形成するステップと、
(b)メトキシPEG−O−CH(CH2−O−ベンジル)2をメトキシPEG−O−CH(CH2OH)2に変換するステップと、
(c)前記メトキシPEG−O−CH(CH2OH)2に、メシルクロライドを加えてメトキシPEG−O−CH(CH 2 OMs) 2 を形成するステップと、
(d)前記メトキシPEG−O−CH(CH2OMs)2 をメルカプトエタノールに反応させてメトキシPEG−O−CH(CH 2 SCH 2 CH 2 OH) 2 を形成するステップと、
(e)メトキシPEG−O−CH(CH2SCH2CH2OH)2を酸化して、メトキシPEG−O−CH(CH2SO2CH2CH2OH)2を形成するステップと、
(f)メトキシPEG−O−CH(CH2SO2CH2CH2OH)2をEt3N及びMsClの存在下で転換して、メトキシPEG−O−CH(CH2SO2CH=CH2)2を形成するステップと
を含む方法。 - 請求項1〜24のいずれか1項に記載の水溶性ポリマーに共有結合した一以上の生物活性試剤を含む複合体。
- 下記の構造
Yは、−O−、−S−、−C(O)−NH−、−O−C(O)−NH−、−O−CH2CH2C(O)NH−および−OCH2CH2−からなる群から選択され、
WおよびW’は、アルキル鎖、エーテル鎖、エステル鎖、アミド鎖およびそれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択される任意選択的な連結基であり、
ZおよびZ’は、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、アルコール、マレイミド、ビニルスルホン、ヒドラジド、ジチオピリジンおよびヨードアセトアミドからなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、W−Z及びW’−Z’はカルボン酸である。)
を有する水溶性ポリマーと、
Zとの反応により、水溶性ポリマーに共有結合している生物活性試剤と
を含んでなる複合体。 - 前記生物活性試剤は、微生物、タンパク質、ペプチド、脂質、多糖、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、有機化合物、無機化合物および医薬剤からなる群から選択される請求項29に記載の複合体。
- POLYは、ポリ(エチレングリコール)である請求項29に記載の複合体。
- 前記複合体は、二つの別個の生物活性試剤を含み、前記生物活性試剤は同じものであっても、異なるものであってもよく、それぞれZおよびZ’との反応により前記ポリマーに共有結合している請求項29に記載の複合体。
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