EA029512B1 - ТВЕРДАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА α-6-mPEG-O-ГИДРОКСИКОДОНА В КАЧЕСТВЕ ОПИОИДНЫХ АГОНИСТОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

ТВЕРДАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА α-6-mPEG-O-ГИДРОКСИКОДОНА В КАЧЕСТВЕ ОПИОИДНЫХ АГОНИСТОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA029512B1
EA029512B1 EA201590853A EA201590853A EA029512B1 EA 029512 B1 EA029512 B1 EA 029512B1 EA 201590853 A EA201590853 A EA 201590853A EA 201590853 A EA201590853 A EA 201590853A EA 029512 B1 EA029512 B1 EA 029512B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
salt
salt form
hydroxycodone
tablet
phosphate
Prior art date
Application number
EA201590853A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590853A1 (ru
Inventor
Патрисия Андрес
Йогеш Датар
Рамакришна Гадираджу
Брюс Эндрю Ковальчик
Гэбриел Кристиан Каклис
Махмуд Мирмехраби
Николас Пасхалидес
Original Assignee
Нектар Терапьютикс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нектар Терапьютикс filed Critical Нектар Терапьютикс
Publication of EA201590853A1 publication Critical patent/EA201590853A1/ru
Publication of EA029512B1 publication Critical patent/EA029512B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

В данном изобретении предусмотрены твердые формы конкретных опиодных агонистов. Способы получения твердых форм, способы применения твердых форм и фармацевтические композиции, содержащие твердые формы, также предусмотрены в данном изобретении.

Description

настоящее изобретение было описано в сочетании с его определенными вариантами осуществления, вышеизложенное описание, а также следующая экспериментальная часть предусмотрены для иллюстрирования, а не ограничения объема настоящего изобретения.
- 1б 029512
Примеры
Реактивы и растворители, применяемые ниже, можно приобретать в коммерческих источниках, таких как А14псН СЬеш1еа1 Со. (Милуоки, Висконсин, США). Обычные химические и физиологические анализы проводили согласно стандартным операционным процедурам, известным специалистам в данной области. Например, определенные анализы осуществляли, как описано в следующих абзацах.
ΧΡΡΌ В определенных случаях рентгенограммы ΧΡΡΌ получали с применением дифрактометра 1пе1 ХКР-3000, оснащенного детектором СР8 (изогнутый позиционно-чувствительный) с диапазоном °2θ (градусы 2θ), составляющим 120°. Данные в реальном времени получали с применением излучения Си Κα при разрешении 0,03 °2θ. Напряжение и силу тока разрядной лампы устанавливали на уровне 40 кВ и 30 мА соответственно. Щель монохроматора устанавливали на уровне 5 мм на 160 мкм. Рентгенограмма отображалась в диапазоне 2,5-40 °2θ. Образцами наполняли тонкостенные стеклянные капилляры для анализа. Каждый капилляр устанавливали на гониометрическую головку, снабженную приводом для обеспечения возможности вращения капилляра во время сбора данных. Образцы анализировали в течение 300 секунд. Калибровку прибора проводили с применением эталонного стандарта кремния.
В других случаях рентгенограммы ХКРЭ получали на дифрактометре РАЛа1уйса1 Х'Рей Рпо. Образцы анализировали с применением излучения Си Κα, полученным с применением длинно-волнового источника Θρΐίχ с тонкой фокусировкой. Эллиптическое зеркало с многослойным ступенчатым покрытием применяли для фокусировки рентгеновских лучей источника Си-Κα через образец и на детектор. Образец зажимали между толстыми пленками толщиной 3 микрона, анализировали геометрию пропускания и вращали для оптимизации статистических показателей ориентации. Поглотитель пучка применяли для минимизации фона, вызванного рассеянием в воздухе. Применяли гелий и противорассеивающую насадку. Для падающих и дифрагированных лучей применяли щелевые коллиматоры Соллера, чтобы минимизировать осевую дивергенцию. Дифракционные рентгенограммы получали с применением а сканирующего позиционно-чувствительного детектора (Х'Се1ета1от), расположенного на расстоянии 240 мм от образца. Перед анализом анализировали образец кремния (ΝΙ8Τ стандартный эталонный материал 640 с) для поверки положения пика кремния 111.
Термогравиметрический анализ (ТСА) ТСА проводили с применением термогравиметрического анализатора Ο5000ΙΚ от ТА 1п51титеп18. Каждый образец помещали в алюминиевую кювету для образцов, вставленную в ТС-печь, и точно взвешивали. Печь нагревали от температуры окружающей среды в атмосфере азота со скоростью 10°С/мин. до конечной температуры 350°С. Никель и А1ите1™ применяли в качестве средства калибровки.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (Э8С). Э8С анализ проводили с применением дифференциального сканирующего калориметра 02000 от Т А ЕШгитепЩ Каждый образец помещали в алюминиевую кювету для Э8С и точно регистрировали его вес. Применяли герметично закрытую лазерную диафрагму малого сечения или крышку, закрывающую и зажимающую кювету. Ячейку для образца уравновешивали при -30°С и нагревали в токе азота при скорости 10°С/мин до конечных температур 200 или 250°С. Металлический индий применяли в качестве калибровочного стандарта. Сообщаемые температуры представляют собой максимальные значения или диапазон перехода.
Сорбция влаги Данные о сорбции/десорбции влаги получали на анализаторе сорбции паров νΤΙ 8СА-100. Данные о сорбции и десорбции получали в диапазоне от 5 до 95% относительной влажности (РН) с 10% интервалами КН в токе азота. Перед анализом образцы не сушили. Критерием равновесного состояния, применяемым в анализе, было изменение массы менее чем на 0,0100% в течение 5 мин при максимальном времени установления равновесия 3 ч, если не удовлетворялся критерий изменения массы. Корректировку данных относительно исходного содержания влаги в образцах не проводили. Ν;·ιΟ и ΡνΡ использовали в качестве калибровочных стандартов.
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) Получали расшифровку спектра 'Н-ЯМР. Данные, относящиеся к параметрам сканирования, включены в соответствующие фигуры.
Микроскопия с нагревательным столиком Микроскопию с нагревательным столиком проводили с применением модели с нагревательным столиком ΡΤΙΚ 600 от Ыпкат, оснащенной контроллером ТМ893 и установленной в микроскопе Ьеюа ЭМ ЬР. Образец наблюдали с применением объектива 20х со скрещенными поляризаторами и подходящего красного компенсатора первого порядка во время нагревания столика. Фотографии получали с применением цветной цифровой камеры 8РОТ ПЫдЫ™ с программным обеспечением 8РОТ ν. 4.5.9. Нагревательный столик калибровали с применением стандартов температуры плавления И8Р.
Элементный анализ Элементный анализ на углерод, водород, азот и фосфор проводили в Εxоνа, Санта Фе Спрингс, Калифорния.
Пример 1. Получение фосфатной соли а-6-тРЕС6-О-гидроксикодона
Свободное основание, а-6-тРЕС6-О-гидроксикодон, можно получать с применением способов, известных из уровня техники, например, как описано в патенте США № 8173666. В следующих примерах получали смеси а-6-тРЕС6-О-гидроксикодона и растворителя и оценивали в различных условиях в отношении образования твердых частиц. Тестировали потенциальные противоионы ряда кислот для оцен- 17 029512
ки возможности образования ими твердой соли с а-6-шРЕО6-О-гидроксикодоном. Ниже, в табл. 1 приведены кислотные противоионы, которые тестировали.
Таблица 1
Уксусная кислота Ь-молочная кислота Фосфорная кислота, монолитиевая соль
ϋ-аспарагиновая кислота Малеиновая кислота Фосфорная кислота, мононатриевая соль
Ь-аспарагиновая кислота К-миндальная кислота Янтарная кислота
Бензойная кислота 8-миндальная кислота Серная кислота
Лимонная кислота ϋ-яблочная кислота ϋ-винная кислота
7?-камфор-10-сульфоновая кислота Ь-яблочная кислота Ь-винная кислота
5- камфор- 10-сульфоновая кислота Метансульфоновая кислота 4-Толуолсульфоновая кислота
Этан-1,2-дисульфоновая кислота Оротовая кислота Толуиловая кислота
Фумаровая кислота Щавелевая кислота Трифторуксусная кислота
Соляная кислота Фосфорная кислота
Исходя из первоначальных экспериментов и свойств образованных твердых частиц, установили, что фосфорная кислота и Э-винная кислота дают потенциально подходящие формы соли. Данные соли получали согласно следующим способам.
Соль фосфорной кислоты
К 500 мг а-6-шРЕСб-О-гидроксикодона, растворенного в 2 мл ТИТ, добавляли 54 мкл 14,6 М раствора фосфорной кислоты. К раствору добавляли 2 мл гептана, при этом получался белый осадок. Смесь перемешивали в течение приблизительно 3 ч. Добавляли дополнительные 2 мл гептана, при этом получался белый осадок. Смесь перемешивали в течение 3 дней и осадок отделяли с помощью вакуумной фильтрации с получением монофосфатной соли (выход 74%). Фиг. 1 представляет собой ХКРЭрентгенограмму соли фосфорной кислоты. Фиг. 2 представляет собой 1Н ЯМР соли фосфорной кислоты соли, находящейся в ЭМ8О. Фиг. 3 представляет собой термогравиметрический анализ (ТСЛ) соли фосфорной кислоты. Фиг. 4 представляет собой анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) соли фосфорной кислоты. Элементный анализ подтвердил присутствие фосфорной кислоты в соотношении 1:1 к свободному основанию, что указывает на монофосфатную соль.
Соль фосфорной кислоты соли и а-6-шРЕСб-О-гидроксикодона также получали в большом масштабе путем растворения 902,9 мг а-6-шРЕС6-О-гидроксикодона в 3,6 мл тетрагидрофурана, что приводило к прозрачному раствору после непродолжительной обработки ультразвуком. Добавляли 104 мкл ~14,6 М раствора фосфорной кислоты, после чего наблюдали выпадение белого осадка. Добавляли 3,6 мл гептана и перемешивали образец в течение ~6,5 ч. Добавляли дополнительные 3,6 мл гептана и образец оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение примерно одного дня. Полученные твердые частицы отделяли с помощью вакуумной фильтрации с применением полиамидного фильтра с диаметром пор 0,2 микрона. Следили, чтобы процесс фильтрации происходил медленно. Твердые частицы сушили в вакуумном сушильном шкафу при условиях окружающей среды в течение примерно одного дня. Рассчитанный выход при условии полученной 1: 1 фосфатной соли составлял примерно 82%. Фиг. 5 представляет собой ХКРЭ-рентгенограмму соли фосфорной кислоты. Фиг. 6 представляет собой анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) соли фосфорной кислоты.
Соль Э-винной кислоты
К 200 мг а-6-шРЕС6-О-гидроксикодона, растворенного в ТНР (~200 мг/мл), добавляли раствор Ώвинной кислоты (~50,5 мг в 200 мкл МеОН, ~1,7 М), растворенной в МеОН (прозрачный раствор), добавляли 1 мл ЕЮАс (прозрачный раствор), с помощью ротационного выпаривания получали твердые частицы, 1 мл МТВЕ добавляли к твердым частицам и перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 дня. Твердую соль Э-винной кислоты а-6-шРЕО6-О-гидроксикодона выделяли с помощью вакуумной фильтрации (выход =~ 71%). Фиг. 7 представляет собой ХКРЭ-рентгенограмму соли Э-винной кислоты. Фиг. 8 представляет собой 1Н ЯМР соли Э-винной кислоты, находящейся в ЭМ8О. Фиг. 9 представляет собой термогравиметрический анализ (ТОА) соли Э-винной кислоты. Фиг. 10 представляет собой анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) соли Э-винной кислоты.
Проводили скрининг условий направленной кристаллизации в попытке дополнительной кристаллизации данных материалов.
Пример 2. Скрининг условий направленной кристаллизации
Фосфатная соль Провели двадцать экспериментов с целью подбора условий, которые позволят получить дополнительный кристаллический материал соли фосфорной кислоты а-6-шРЕО6-О-гидроксикодона. Экспериментальные условия приведены в табл. 2.
- 18 029512
Таблица 2
Система растворителей Условия Результат
Этилацетат (ЕЮАс) Суспендирование при ~40°С в течение ~5 дней, вакуумная фильтрация, поток Ν2 Клейкие твердые частицы, ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 1
Этанол Суспендирование и КТ (комнатная температура), добавление ЕЮАс (этилацетат), перемешивание ~1 день, мутный раствор
Толуол Попытка медленного охлаждения при ~ 80°С, суспендирование при ~ 60°С в течение ~ 5 дней, перемешивание при ~ 95°С в течение ~ 1 дня (вязкий материал, мутный), выдерживание при КТ в течение ~1 дня (вязкие мелкие твердые частицы), вакуумная фильтрация и промывка с помощью МТВЕ, вакуумная фильтрация и высушивание в вакуумном сушильном шкафу в течение ~ 2 дней ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 1
Ацетон/гептан (1:1) Суспендирование при КТ в течение ~ 4 часов (нет видимых твердых частиц, помутневший раствор), добавление гептана (белый осадок), суспендирование при КТ в течение ~ 5 дней Агрегаты, ХКРЭ такая же, как и на фигуре 1
Ацетонитрил/МеОН (9:1) Попытка медленного охлаждения в ацетонитриле (АСИ) при 60°С (мутный раствор), добавление минимального количества МеОН (прозрачный раствор), медленное охлаждение до КТ (слегка помутневший), выдерживание в холодильнике в течение ~ 5 дней, выдерживание в морозилке в течение ~ 5 дней (слегка помутневший раствор), нет твердых частиц, быстрое испарение с получением клейких твердых частиц, высушивание в вакуумном сушильном шкафу в течение ~ 2 дней Агрегаты, ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 1
Хлороформ/этилацетат Диффузия паров (твердые частицы), вакуумная фильтрация, недостаточность твердых частиц
Хлороформ/простой Диффузия паров, собрали ΧΚΡϋ такая же, как и на
изопропиловый эфир малочисленные твердые частицы фигуре 1
Хлороформ/гептан (9:1) Диффузия паров, образование твердых частиц, высушивание в ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 1
- 19 029512
вакуумном сушильном шкафу в течение ~ 1 дня
Хлороформ/толуол (9:1) Диффузия паров, образование твердых частиц, высушивание в вакуумном сушильном шкафу в течение ~ 1 дня
ЕЮН/гептан (1:29) Суспендирование при ~ 60°С в течение ~ 5 дней ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 1
ЕЮН/гексаны Диффузия паров (твердые частицы), охлаждение в течение ~ 7 дней (мелкие твердые частицы), вакуумная фильтрация
Изопропиловый спирт/вода (19:1) Перемешивание, малочисленные твердые частицы, быстрое выпаривание, высушивание в вакуумном сушильном шкафу
Метанол/1,2-дихлорэтан (9:1) Медленное выпаривание (клейкие твердые частицы) высушивание в вакуумном сушильном шкафу ~1 день ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 1 с дополнительным пиком
Метанол/простой третбутилметиловый эфир (МТВЕ) Диффузия паров, вакуумная фильтрация ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 1
Метанол/ЕЮАс (9:1) Медленное выпаривание, высушивание в вакуумном сушильном шкафу в течение ~ 1 дня
Метанол/ЕЮАс (9:1) Медленное выпаривание, высушивание в вакуумном сушильном шкафу в течение ~ 1 дня ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 1 с дополнительным пиком
ТНР/вода (19:1) Попытка медленного охлаждения от ~56 до КТ (вязкая масса), добавление МТВЕ, перемешивание в течение ~ 4 дней (выпаривание растворителя, клейкие твердые частицы), добавление МТВЕ, перемешивание в течение ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 1 с дополнительным пиком
~ 1 дня, вакуумная фильтрация (медленная фильтрация)
Методики кристаллизации включают суспендирование при температуре окружающей среды и повышенной температуре, медленное охлаждение, диффузию паров, медленное выпаривание и эксперименты с тепловым напряжением. Эксперименты были спланированы для проведения в течение нескольких дней с целью получения наиболее высокой вероятности кристаллизации. Большинство экспериментов приводило к материалам, для которых характерна такая же ХКРЭ-рентгенограмма, как на фиг. 1. Три эксперимента (медленное выпаривание метанола: 1,2-дихлорэтана (9:1) и метанола: этилацетата (9:1) и охлаждение из тетрагидрофурана: воды (19:1) с последующим образованием взвеси в простом третбутилметиловом эфире) привели к материалу, для которого характерна такая же ХКРЭ-рентгенограмма, с большим разрешением, наблюдаемым для пиков при ~15,0 и ~ 17,0 °2θ, так что новый широкий пик наблюдали при ~16 °2θ (фиг. 5). Данный материал представляет собой, вероятно, такую же фосфатную соль, но с лишь слегка более упорядоченную. Ни один из экспериментов по кристаллизации не приводил к материалам, которые, по-видимому, были значительно более кристаллическими, чем исходный материал.
Ώ-тартратная соль (материал В)
Провели тринадцать экспериментов по кристаллизации Ώ-тартратной соли а-6-тРЕО6-О-гидроксикодона. Методики кристаллизации включают суспендирование при пониженной и повышенной температуре, медленное охлаждение, диффузию паров, медленное выпаривание и эксперименты с тепловым напряжением. Экспериментальные условия приведены в табл. 3. Все попытки дополнительной кристаллизации Ώ-тартратной соли приводили к получению материала, аналогичного наблюдаемому в примере 1.
- 20 029512
Таблица 3
Система растворителей Условия Результат
Ацетон Взвесь, холодная комната (очень мелкие твердые частицы), добавление МТВЕ (белый осадок), перемешивание в холодной комнате в течение ~ 3 дней (слегка вязкий), вакуумная Твердые частицы отсутствуют
фильтрация (разжижение)
Кумен Суспендирование при ~80°С в течение ~ 4 ч. (твердые частицы на стенке), перенос в масляную баню при -60°С, перемешивание в течение 4 дней, перемешивание при ~ 95°С в течение ~ 1 дня (вязкий комок), перемешивание при ~ 110°С в течение 2 ч. (вязкая масса), РС при КТ (вязкая масса) Твердые частицы отсутствуют
МеОН/1,2-дихлорэтан (9:1) Медленное выпаривание (клейкие твердые частицы), высушивание в вакуумном сушильном шкафу при КТ морфология в течение ~ 1 дня ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 7
Нитрометан Медленное охлаждение от ~ 80°С до КТ (прозрачный раствор), выдерживание в холодильнике в течение ~ 1 дня (прозрачный раствор), частичное быстрое выпаривание (слегка помутневший раствор), выдерживание в холодильнике в течение ~ 4 дней (слегка помутневший раствор); быстрое выпаривание (клейкие твердые частицы), высушивание в вакуумном сушильном шкафу при КТ в течение ~ 1 дня ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 7
ТНР Суспендирование, холодильная камера (вязкий материал), добавление гептана (белый осадок), перемешивание в холодной комнате в ΧΚΡϋ такая же, как и на фигуре 7
- 21 029512
Хлороформ/простой течение ~ 3 дней (мутный раствор), вакуумная фильтрация, поток Ν2 (разжижение, очень малочисленные клейкие твердые частицы), высушивание в вакуумном сушильном шкафу при КТ в течение ~ 3 дней Диффузия паров, ΧΚΡϋ такая же, как и на
изопропиловый эфир вакуумная фильтрация, поток Ν2 фигуре 7
Хлороформ/ЕЮАс Диффузия паров, ΧΚΡϋ такая же, как и на
вакуумная фильтрация, поток Ν2 фигуре 7
ЕЮАс/ЕЮН (9:1) Суспендирование при ΧΚΡϋ такая же, как и на
~50°С в течение ~ 6 дней (вязкий материал), выдерживание при КТ в течение ~ 2 дней (вязкий материал), добавление гептана (вязкий материал), перемешивание при КТ в течение-2 дней (твердые частицы), вакуумная фильтрация, поток Ν2 (слегка клейкие твердые частицы), высушивание в вакуумном сушильном шкафу при КТ в течение 3 дней фигуре 7
МеОН/МТВЕ Диффузия паров (твердые ΧΚΡϋ такая же, как и на
частицы), вакуумная фильтрация(клейкие твердые частицы), высушивание в вакуумном сушильном шкафу при КТ в течение - 1 дня фигуре 7
ТНР/гептан (1:9) Суспендирование при ΧΚΡϋ такая же, как и на
~50°С в течение 6 дней (выпаривание растворителя), добавление дополнительного количества растворителя, перемешивание при - 50°С в течение - 1 дня, вакуумная фильтрация (слегка клейкие твердые частицы), поток Ν2 фигуре 7
Тепловое напряжение 60°С в течение - 6 дней
Высушивание в вакуумном сушильном шкафу - 45°С в течение - 3 дней
Пример 3. Получение в большом масштабе (масштаб килограммов) фосфатной соли а-б-тРЕОб-Огидроксикодона
Раствор а-б-тРЕОб-О-гидроксикодона готовили в смеси метанола и простого трет-бутилметилового эфира (2:1, 2 объема) при 30°С. Раствор фосфорной кислоты (85% водный, 1,05 экв.) готовили в смеси метанола и простого трет-бутилметилового эфира (2:1, 1,2 объема) при 20°С. Растворы объединяли, поддерживая температуру 30-50°С, с получением растворенного фосфата а-б-тРЕОб-О-гидроксикодона. Данный раствор соли доводили до 40°С и постепенно переносили в течение 1-3 ч в раствор гептанов и простого трет-бутилметилового эфира (4:1, 14 объемов), поддерживаемый при 45°С. Во время переноса фосфат а-б-тРЕОб-О-гидроксикодона выпадал в осадок из объединенных потоков. Полученную взвесь охлаждали до 20°С и взбалтывание прекращали, позволяя твердым частицам осесть. Надосадочную жидкость декантировали и к твердым частицам добавляли гептаны (б объемов). Твердые частицы суспендировали в течение по меньшей мере одного часа при 30°С, после чего взвесь охлаждали до 20°С. Вновь прекращали взбалтывание, твердым частицам позволяли осесть, а надосадочную жидкость декантировали. Новую порцию гептанов добавляли к твердым частицам, которые снова суспендировали в течение по меньшей мере одного часа при 30°С. Взвесь охлаждали до 20°С, фильтровали и промывали
- 22 029512
с помощью новой порции гептанов (2 объема). Влажный осадок на фильтре переносили в вакуумную камеру и сушили при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 48 ч, с получением фосфата а-6-тРЕО6-О-гидроксикодона в виде слегка воскообразного, гигроскопичного порошка с выходом 90+%. 1Н ЯМР продукта показан на фиг. 11. График КНИГ) твердой частицы, полученной согласно данному примеру в масштабе 100 г, показан на фиг. 16. Твердая форма, полученная согласно данному примеру, характеризовалась температурой плавления в диапазоне приблизительно 175-177°С.
Пример 4. Получение в большом масштабе (масштаб граммов) соли Ό-тартрата а-6-тРЕО6-Огидроксикодона
Раствор а-6-тРЕО6-О-гидроксикодона готовили в тетрагидрофуране (2 объема) при 20°С. Раствор Ό-винной кислоты аналогично готовили в тетрагидрофуране (2 объема) при 50°С. Раствор а-6-тРЕО6-Огидроксикодона постепенно вводили в раствор Ό-винной кислоты в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч, поддерживая температуру 50°С. Гептаны (6 объемов) вносили в течение 30 мин, при этом продолжали поддерживать температуру. Продукт (Ό-тартрат а-6-тРЕО6-О-гидроксикодона) выпадал в осадок во время добавления гептанов. Полученную взвесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С и затем обеспечивали постепенное охлаждение до 20°С. Взвесь фильтровали, промывали с помощью гептанов (2 объема) и переносили в сушильную вакуумную камеру (содержащую Р2О5) с высушиванием при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 12 ч. Продукт выделяли в виде гигроскопичного белого порошка с выходом 90+%. Фиг. 12 представляет собой XΚР^-рентгенограмму Ό-тартратной соли а-6-тРЕО6-О-гидроксикодона, полученной согласно данному способу.
Пример 5. Получение таблеток из а-6-тРЕО6-О-гидроксикодона в форме свободного основания
Покрытые пленкой таблетки, содержащие а-6-тРЕО6-О-гидроксикодон в форме свободного основания, получали следующим образом. В табл. 4 ниже приведены компоненты в каждой полученной таблетке. Определенное "количество" относится к количеству конкретного компонента, приведенного в табл. 4 для конкретного описываемого испытания.
Таблица 4
Ингредиент Таблетка 50 мг (мг/таблетка) Таблетка 50 мг (мг/таблетка) Таблетка 50 мг (мг/таблетка) Таблетка 50 мг (мг/таблетка)
№ испытания 1 2 3 4
Интрагранулярные
а-6-тРЕОб-0-гидроксикодон в форме свободного основания 50,0 50,0 50,0 50,0
Лактозы моногидрат, ΝΓ (РЬапнШке® 125,0 87,5 87,5 -
450М)
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίΰεΐ® РН101) 57,50 154,0 174,0 154,0
Кроскармеллоза натрия, υδΡ/ΝΓ (Ас-ϋϊδοϊ®) 6,25 8,75 8,75 8,75
Двухосновный фосфат кальция, безводный, ΝΓ (РпцсаНи®) - - - 87,5
Лимонная кислота, безводная - 20,0 - 20,0
Поливинилпирролидон, υδΡ (повидон) - 14,0 14,0 14,0
Экстрагр анулярные
Микрокристаллическая целлюлоза (Ауюе1® РН102) 50,0 - - -
Лактозы моногидрат, ΝΓ (8ирсг ТаЬ®) 50,0 - - -
Кроскармеллоза натрия, υδΡ/ΝΓ (Ас-ϋϊδοϊ®) 6,25 8,75 8,75 8,75
Коллоидный диоксид кремния, υδΡ/ΝΓ (СаЬокй® М5) 2,50 3,50 3,50 3,50
Стеариновая кислота, ΝΓ 1,25 - - -
Стеарат магния (растительного происхождения) 1,25 3,50 3,50 3,50
Вес ядра таблетки (мг) 350,0 350,0 350,0 350,0
Пленочное покрытие
Орайгу® II 85Р18422 \У1Шс 12,5 17,5 17,5 17,5
Вес таблетки с пленочным покрытием (мг) 362,5 367,5 367,5 367,5
Содержание лекарственного вещества 13,8 13,6 13,6 13,6
* Таблетки из испытаний 1 и 3 не были получены в связи с неудовлетворительными свойствами сыпучести композиции.
Получение таблетки 2 (испытание 2, 50 мг а-6-тРЕО6-О-гидроксикодона в форме свободного осно- 23 029512
вания) Определенное количество (т.е. количество, приведенное для испытания 2 в табл. 4) лимонной кислоты растворяли в воде с образованием раствора лимонной кислоты. Определенное количество α-бшРЕОб-О-гидроксикодона в форме свободного основания растворяли в растворе лимонной кислоты с образованием раствора а-б-шРЕОб-О-гидроксикодона в форме свободного основания/лимонной кислоты. Определенное количество поливинилпирролидона (РУР), И8Р, растворяли в воде с образованием раствора РУР.
Определенные количества лактозы моногидрата, микрокристаллической целлюлозы и кроскармеллозы натрия, просеивали через сито #20 меш, переносили в резервуар гранулятора с большим усилием сдвига и смешивали в течение приблизительно пяти минут с помощью лопастной мешалки при 250 об/мин. По мере перемешивания порошков смесь гранулировали с предварительно полученным раствором а-б-шРЕОб-О-гидроксикодона в форме свободного основания/лимонной кислоты с последующим добавлением раствора РУР с помощью лопастной мешалки при 500 об/мин и измельчителя при 1200 об/мин. Добавляли дополнительную воду при продолжающемся перемешивании с получением влажной массы подходящей консистенции.
Затем влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем с входным параметром ~50°С до тех пор, пока не наблюдали потерю в массе при высушивании (БОБ) менее 3%. Высушенные гранулы просеивали через сито #1б меш. Высушенные и просеянные гранулы смешивали с определенными дозами экстрагранулярных наполнителей (натрия кроскармеллозы и коллоидного диоксида кремния), которые заранее просеивали через сито #20 меш, в течение двенадцати минут в У-образном смесителе. Определенную дозу стеарата магния просеивали через сито #40 меш и добавляли к содержимому в У-образном смесителе, и смешивали в течение трех минут с образованием конечной смеси для прессования таблетки.
Конечную смесь прессовали на роторном таблеточном прессе при целевом весе 350 мг с получением ядер таблеток, характеризующихся твердостью ~12 Кр, истираемостью 0,113% и распадаемостью ~14 мин.
Получали дисперсионный раствор пленочного покрытия 20% вес./вес. и распыляли на ядра таблеток в перфорированном барабане для нанесения покрытий с приращением теоретического веса ~5%. Таблетки охлаждали до комнатной температуры и выгружали из барабана для нанесения покрытий в контейнеры для насыпных грузов. Таблетки с пленочным покрытием тестировали на количественное содержание действующего вещества, растворение лекарственного вещества и однородность состава. Результаты тестирования покрытой таблетки приведены ниже в табл. 5.
Таблица 5. Тестирование таблетки с пленочным покрытием 2, содержащей 50 мг а-б-шРЕОб-Огидроксикодона в форме свободного основания
Показатель Таблетка 2
Количественное содержание действующего вещества 102,8
Однородность состава (и=10) Среднее значение: 99,2%; %К8И: 1,6
Растворение1 (и=6) средний % растворенных через 5 минут Диапазон: 96,2-101,7
средний % растворенных через 10 минут 12,1
средний % растворенных через 15 минут 32,6
средний % растворенных через 30 минут 53,4 95,3
1Условия растворения: 0,1 н. НС1, 900 мл, устройство Туре II (мешалка с лопастью), 50 об/мин
Получение таблетки 4 (50 мг а-б-шРЕОб-О-гидроксикодона в форме свободного основания) Определенное количество (т.е. количество, приведенное для испытания 4 в табл. 4) поливинилпирролидона (РУР) растворяли в воде с образованием раствора РУР. Определенное количество лимонной кислоты растворяли в воде с образованием раствора лимонной кислоты. Определенное количество а-б-шРЕОб-Огидроксикодона в форме свободного основания растворяли в растворе лимонной кислоты с образованием раствора а-б-шРЕОб-О-гидроксикодона в форме свободного основания/лимонной кислоты.
Определенные количества безводного двухосновного фосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы и кроскармеллозы натрия просеивали через сито #20 меш, переносили в резервуар гранулятора с большим усилием сдвига и смешивали в течение приблизительно пяти минут с помощью лопастной мешалки при 250 об/мин. По мере перемешивания порошков смесь гранулировали с предварительно полученным раствором а-б-шРЕОб-О-гидроксикодона в форме свободного основания/лимонной кислоты с последующим добавлением раствора РУР с помощью лопастной мешалки при 500 об/мин и измельчителя при 1200 об/мин. Добавляли дополнительную воду при продолжающемся перемешивании с получением влажной массы подходящей консистенции.
Затем влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем с входным параметром ~50°С до тех пор, пока не наблюдали потерю в массе при высушивании (БОБ) менее 3%. Высушенные гранулы просеивали через сито #1б меш. Высушенные и просеянные гранулы смешивали с определенными дозами экстрагранулярных наполнителей (натрия кроскармеллозы и коллоидного диоксида кремния), которые заранее просеивали через сито #20 меш, в течение двенадцати минут в У-образном смеси- 24 029512
теле. Определенную дозу стеарата магния просеивали через сито #40 меш и добавляли к содержимому в ν-образном смесителе, и смешивали в течение трех минут с образованием конечной смеси для прессования таблетки.
Конечную смесь прессовали на роторном таблеточном прессе при целевом весе 350,0 мг с получением ядер таблеток, характеризующихся твердостью ~6 Кр, истираемостью 0% и распадаемостью ~ 8 мин.
Получали дисперсионный раствор пленочного покрытия 20% вес./вес. и распыляли на ядра таблеток в перфорированном барабане для нанесения покрытий с приращением теоретического веса ~5%. Таблетки охлаждали до комнатной температуры и выгружали из барабана для нанесения покрытий в контейнеры для насыпных грузов. Таблетки с пленочным покрытием тестировали на количественное содержание действующего вещества, растворение лекарственного вещества и однородность состава. Результаты тестирования покрытой таблетки приведены ниже в табл. 6.
Таблица 6. Тестирование таблетки с пленочным покрытием 2, содержащей 50 мг а-6-шРЕО6-Огидроксикодона в форме свободного основания
Показатель Таблетка 4
Количественное содержание действующего вещества 102,1
Однородность состава (и=10) Среднее значение: 100,6%; %Κδϋ: 1,2
Растворение1 (п=6) средний % растворенных через 5 минут Диапазон: 98,8-102,7
средний % растворенных через 10 минут 25,9
средний % растворенных через 15 минут 66,3
средний % растворенных через 30 минут 91,1 99,0
1Условия растворения: 0,1 н. НС1, 900 мл, устройство Туре II (мешалка с лопастью), 50 об/мин
Пример 6
Получение таблеток, содержащих твердую фосфатную соль а-6-шРЕО6-О-гидроксикодона Таблетки с пленочным покрытием, содержащие твердый фосфат а-6-шРЕО6-О-гидроксикодона, получали следующим образом. Твердый фосфат а-6-шРЕО6-О-гидроксикодона включает твердые формы фосфатной соли а-6-шРЕО6-О-гидроксикодона, описанные в данном документе. В табл. 7 ниже приведены компоненты в каждой полученной таблетке. Определенное "количество" относится к количеству конкретного компонента, приведенного в табл. 7 для каждой упоминаемой таблетки.
Таблица 7
Ингредиент Таблетка 100 мг (мг/таблетка) Таблетка 200 мг (мг/таблетка) Таблетка 400 мг (мг/таблетка)
№ испытания 1 2 3
Интрагранулярные
Твердый фосфат а-6-тРЕО6-Огидроксикодона (в форме свободного основания) 116,25 (100,00) 232,50 (200,00) 465,00 (400,00)
Двухосновный фосфат кальция, безводный, ΝΡ (РифсаПи®) 223,54 223,54 223,54
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίεεί® РН101) 418,91 302,66 0,00
Кроскармеллоза натрия, υδΡ/ΝΡ (Ас-ϋΐδοϊ®) 33,04 33,04 32,40
Коллоидный диоксид кремния, υδΡ/ΝΡ (СаЬокП® М5) 27,13 54,25 108,50
Поливинилпирролидон, υδΡ (повидон) 40,00 19,72 19,36
Экстрагр анулярные
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοεί® РН102) 208,61 211,77 0,00
Двухосновный фосфат кальция, безводный, ΝΡ (РифсаПи®) 0,00 0,00 223,54
Моногидрат лимонной кислоты, ΝΓ 40,00 80,00 160,00
Кроскармеллоза натрия, υδΡ/ΝΡ (Ас-ϋίδοϊ®) 16,20 16,20 32,40
Коллоидный диоксид кремния, υδΡ/ΝΡ (СаЬокП® М5) 13,16 13,16 15,50
Стеарат магния (растительного происхождения) 13,16 13,16 15,50
Вес ядра таблетки (мг) 1150,00 1200,00 1295,74
- 25 029512
Пленочное покрытие
Орайгу® II 85Р105039 В1ие 46,00 48,00 51,83
Вес таблетки с пленочным покрытием (мг) 1196,00 1248,00 1347,57
Содержание лекарственного вещества (в виде соли) 9,7% 18,6% 34,5% 29,7%
Содержание лекарственного вещества (в виде формы свободного основания) 8,4% 16,0%
Таблетки с 100 мг фосфата а-б-тРЕС6-О-гидроксикодона (испытание 1) Определенное количество поливинилпирролидона (РУР) растворяли в воде с образованием раствора РУР. Определенные количества твердой фосфатной соли а-6-тРЕС6-О-гидроксикодона просеивали через сито #14 меш и переносили в резервуар гранулятора с большим усилием сдвига. Безводный двухосновный фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и коллоидный диоксид кремния просеивали через сито #20 меш и переносили в резервуар гранулятора с большим усилием сдвига. Содержимое в резервуаре гранулятора с большим усилием сдвига смешивали в течение пяти минут с помощью лопастной мешалки при 250 об/мин. По мере перемешивания порошков смесь гранулировали с предварительно полученным раствором РУР с помощью лопастной мешалки при 500 об/мин и измельчителя при 1200 об/мин. Добавляли дополнительную воду при продолжающемся перемешивании с получением влажной массы подходящей консистенции.
Затем влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем с входным параметром ~ 50°С до тех пор, пока не наблюдали потерю в массе при высушивании (БОЭ) менее 3%. Высушенные гранулы просеивали через сито #16 меш. Высушенные и просеянные гранулы смешивали с определенными дозами экстрагранулярных наполнителей (микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лимонной кислоты, натрия кроскармеллозы и коллоидного диоксида кремния), которые заранее просеивали через сито #20 меш, в течение двенадцати (12) мин в У-образном смесителе. Определенную дозу стеарата магния просеивали через сито #40 меш и добавляли к содержимому в У-образном смесителе, и смешивали в течение трех минут с образованием конечной смеси для прессования таблетки.
Конечную смесь прессовали на роторном таблеточном прессе при целевом весе 1150,0 мг с получением ядер таблеток, характеризующихся твердостью ~ 19 Кр, истираемостью 0,07% и распадаемостью ~ 9 мин.
Получали дисперсию пленочного покрытия 20% вес./вес. и распыляли на ядра таблеток в перфорированном барабане для нанесения покрытий с приращением теоретического веса ~4%. Таблетки охлаждали до комнатной температуры и выгружали из барабана для нанесения покрытий в контейнеры для насыпных грузов. Таблетки с пленочным покрытием тестировали на количественное содержание действующего вещества, растворение лекарственного вещества и однородность состава. Результаты тестирования покрытой таблетки приведены ниже в таблице 8.
Таблица 8. Тестирование таблеток с пленочным покрытием со 100 мг фосфата а-6-тРЕС6-Огидроксикодона
Показатель Таблетки 100 мг
Количественное содержание действующего вещества 99,4%
Однородность состава (п=10)
Среднее значение; %Κδϋ 99,7%; 1,3%
Диапазон 98,1-101,9%
Растворение1 (п=6)
средний растворенных через 5 минут 23,8%
средний растворенных через 10 минут 60,2%
средний растворенных через 15 минут 80,5%
средний растворенных через 30 минут 85,6%
средний растворенных через 45 минут 86,9%
средний растворенных через 60 минут 88,3%
1Условия растворения: 0,1 н. НС1, 900 мл, устройство Туре II (мешалка с лопастью), 50 об/мин
Таблетки с 200 мг фосфата а-6-тРЕС6-О-гидроксикодона (испытание 2) Определенное количество поливинилпирролидона (РУР) растворяли в воде с образованием раствора РУР. Определенное количество твердой фосфатной соли а-6-тРЕС6-О-гидроксикодона просеивали через сито #14 меш и переносили в резервуар гранулятора с большим усилием сдвига. Безводный двухосновный фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и коллоидный диоксид кремния просеивали через сито #20 меш и переносили в резервуар гранулятора с большим усилием сдвига. Содержимое в резервуаре гранулятора с большим усилием сдвига смешивали в течение пяти минут с помощью лопастной мешалки при 250 об/мин. По мере перемешивания порошков смесь гранулировали с предварительно полученным раствором РУР с помощью лопастной мешалки при 500 об/мин и измельчителя при 1200 об/мин.
- 26 029512
Добавляли дополнительную воду при продолжающемся перемешивании с получением влажной массы подходящей консистенции.
Затем влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем с входным параметром ~50°С до тех пор, пока не наблюдали потерю в массе при высушивании (ГОП) менее 3%. Высушенные гранулы просеивали через сито #1б меш. Высушенные и просеянные гранулы смешивали с дозами экстрагранулярных наполнителей (микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лимонной кислоты, натрия кроскармеллозы и коллоидного диоксида кремния), которые заранее просеивали через сито #20 меш в течение двенадцати минут в У-образном смесителе. Определенную дозу стеарата магния просеивали через сито #40 меш и добавляли к содержимому в У-образном смесителе, и смешивали в течение трех минут с образованием конечной смеси для прессования таблетки.
Конечную смесь прессовали на роторном таблеточном прессе при целевом весе 1200,0 мг с получением ядер таблеток, характеризующихся твердостью ~ 19 Кр, истираемостью 0,0б% и распадаемостью ~ 8 мин.
Получали дисперсию пленочного покрытия 20% вес./вес. и распыляли на ядра таблеток в перфорированном барабане для нанесения покрытий с приращением теоретического веса ~4%. Таблетки охлаждали до комнатной температуры и выгружали из барабана для нанесения покрытий в контейнеры для насыпных грузов. Таблетки с пленочным покрытием тестировали на количественное содержание действующего вещества, растворение лекарственного вещества и однородность состава. Результаты тестирования покрытой таблетки приведены ниже в табл. 9.
Таблица 9. Тестирование таблеток с пленочным покрытием с 200 мг фосфата а-б-шРЕОб-Огидр оксикодона
Показатель Таблетки 200 мг
Количественное содержание действующего вещества 99,3%
Однородность состава (и=10) 97,8%; 1,2%
Среднее значение; %Κδϋ Диапазон 95,7-99,8%
Растворение1 (и=6) 18,6%
средний растворенных через 5 54,7%
минут 75,0%
средний растворенных через 10 87,9%
минут 89,6%
средний растворенных через 15 минут средний растворенных через 30 минут средний растворенных через 45 минут средний растворенных через 60 минут 90,9%
’Условия растворения: 0,1 н. НС1, 900 мл, устройство Туре II (мешалка с лопастью), 50 об/мин
Таблетки с 400 мг фосфата а-б-шРЕОб-О-гидроксикодона (испытание 3) Определенное количество поливинилпирролидона (РУР) растворяли в воде с образованием раствора РУР. Определенное количество твердой фосфатной соли а-б-шРЕОб-О-гидроксикодона просеивали через сито #14 меш и переносили в резервуар гранулятора с большим усилием сдвига. Безводный двухосновный фосфат кальция, кроскармеллозу натрия и коллоидный диоксид кремния просеивали через сито #20 меш и переносили в резервуар гранулятора с большим усилием сдвига. Содержимое в резервуаре гранулятора с большим усилием сдвига смешивали в течение пяти минут с помощью лопастной мешалки при 250 об/мин. По мере перемешивания порошков смесь гранулировали с предварительно полученным раствором РУР с помощью лопастной мешалки при 500 об/мин и измельчителя при 1200 об/мин. Добавляли дополнительную воду при продолжающемся перемешивании с получением влажной массы подходящей консистенции.
Затем влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем с входным параметром ~50°С до тех пор, пока не наблюдали потерю в массе при высушивании (ГОП) менее 3%. Высушенные гранулы просеивали через сито #1б меш. Высушенные и просеянные гранулы смешивали с определенными дозами экстрагранулярных наполнителей (безводного двухосновного фосфата кальция, моногидрата лимонной кислоты, натрия кроскармеллозы и коллоидного диоксида кремния), которые заранее просеивали через сито #20 меш, в течение двенадцати минут в У-образном смесителе. Определенную дозу стеарата магния просеивали через сито #40 меш и добавляли к содержимому в У-образном смесителе, и смешивали в течение трех минут с образованием конечной смеси для прессования таблетки.
Конечную смесь прессовали на роторном таблеточном прессе при целевом весе 1295,7 мг с получением ядер таблеток, характеризующихся твердостью ~ 18 Кр, истираемостью 0,04% и распадаемостью ~
- 27 029512
Г2 мин.
Получали дисперсию пленочного покрытия 20% вес./вес. и распыляли на ядра таблеток в перфорированном барабане для нанесения покрытий с приращением теоретического веса ~4%. Таблетки охлаждали до комнатной температуры и выгружали из барабана для нанесения покрытий в контейнеры для насыпных грузов. Таблетки с пленочным покрытием тестировали на количественное содержание действующего вещества, растворение лекарственного вещества и однородность состава. Результаты тестирования покрытой таблетки приведены ниже в табл. Г0.
Таблица Г0. Тестирование таблетки с пленочным покрытием со 400 мг фосфата а-б-тРЕОб-Огидроксикодона
Показатель Таблетки 400 мг
Количественное содержание действующего вещества 95,0%
Однородность состава (п=10)
Среднее значение; %Κ8ϋ 96,6%; 3,4%
Диапазон 91,5-102,8%
Растворение1 (п=6)
средний растворенных через 5 минут 9,0%
средний растворенных через 10 минут 28,6%
средний растворенных через 15 минут 47,6%
средний растворенных через 30 минут 88,0%
средний растворенных через 45 минут 97,2%
средний растворенных через 60 минут 99,4%
ГУсловия растворения: 0,Г н. НС1, 900 мл, устройство Туре II (мешалка с лопастью), 50 об/мин
Как указано в табл. 7, были получены таблетки, содержащие твердый фосфат а-б-тРЕОб-Огидроксикодона, с содержанием лекарственного вещества по меньшей мере приблизительно 34,5% (табл. 7, испытание 3). Несмотря на то, что таблетки получали с применением свободного основания α-бтРЕОб-О-гидроксикодона, максимальное содержание лекарственного вещества в данных таблетках составляло приблизительно Г4%. Аналогичным способом можно получать таблетки различного веса с содержанием лекарственного вещества, аналогичным таковым в табл. 7, испытание 3. В связи с этим, применение твердой фосфатной соли а-б-тРЕОб-О-гидроксикодона в таблетках приводит к повышенному содержанию лекарственного вещества. Практическая значимость повышенного содержания лекарственного вещества понятна специалистам в данной области техники и включает, среди прочего, уменьшенный размер таблетки, уменьшенную стоимость товара и повышенный объем выпуска. Уменьшенный размер таблетки может также помочь в соблюдении пациентом режима терапии. Кроме того, уменьшение размера может обеспечить возможность добавления других необходимых наполнителей.
Пример 7. Альтернативное получение фосфатной соли а-б-тРЕОб-О-гидроксикодона
27,22 г а-б-тРЕОб-О-гидроксикодона в форме свободного основания вносили в 250 мл колбу с рубашкой. Колбу оснащали впускным клапаном для азота, механической мешалкой и температурным датчиком, соединенным с цифровым регистратором. Добавляли Гб3 мл 4ВМЕ (простой трет-бутилметиловый эфир):гептан (5:Г об.:об.) для получения гомогенного раствора при Г5°С. Добавляли водную фосфорную кислоту (3Г03 мкл, 85+%) за Г ч с Г0-минутными интервалами. Во время первого добавления первоначально образованные твердые частицы представляли собой длинные волокна и взбалтывание помогало превратить их в мелкие твердые частицы в течении нескольких секунд. Во время добавления первых 5 порций наблюдали экзотермические скачки температуры, причем диапазон этих повышений составлял 8-Г0°С. Во время добавления б-й и 7-й порции температурный скачок уменьшался практически до возрастания на градус Цельсия. Через 2 ч взвеси фильтровали. Скорость фильтрации была мгновенной без удерживания растворителя. Влажный осадок на фильтре промывали с помощью 90 мл 4ВМЕ (2x45 мл) и оставляли сушиться при температуре окружающей среды на протяжении ночи внутри вакуумного сушильного шкафа. Выделенное белое твердое вещество 30,57 г (выход выделения 9б,5%) фильтровали. Твердое вещество после распределения лопаткой было сыпучим.% ЬОБ влажного осадка на фильтре составлял 43,2%. Чистота по НРЬС составляла 98,б%. Объемная плотность составляла 0,327б г/мл, плотность утряски составляла 0,393Г г/мл и отношение Хауснера составляло Г,20. ХКРБ соответствовала соли, полученной согласно примеру 3. На фиг. Гб изображены различные ΧΚΓΌ-сканы для соли, полученной согласно примеру 7 в масштабе 30, Г00 и 520 г, и соли, полученной согласно примеру 3 в масштабе Г00 г. ΧΚΓΌ-рентгенограммы получали с применением Вгикег Ό8 Абуапсе, оснащенного источником излучения Си Κα (Г,54 А), 9-позиционным держателем образцов и сверхбыстрым детектором ЬУКХЕУЕ. Как правило, длительность каждого сканирования составляла Г80 с, а 2θ диапазон составлял от 4 до 40°. Образцы помещали на держатели кремниевых пластинок с нулевым фоном. Дополнительные характеристики солей, полученных согласно настоящему примеру, приведены в табл. ГГ. Данные Б8С
- 28 029512
получали с применением 010 Э8С от ТА 1и81гитеи18. Как правило, образцы (~ 2 мг) помещали в герметичные кюветы для образцов из алюминия, покрытого алодином, и сканировали от 30 до 350°С при скорости 10°С/мин в токе азота 50 мл/мин. Ма1уеги Нубго 2000 8М (А) МаЛегл/ег применяли для получения данных анализа размеров частиц с применением общего метода. В качестве диспергирующего средства применяли этилацетат, число оборотов ротора насоса составляло 2000 об/мин, затруднение составляло 10-15%. Тип добавления включал непосредственное добавление твердого вещества к диспергирующему средству до тех пор, пока не достигалось требуемое затруднение. Количество измерений составляло как минимум два. Для РЖ-анализа образец отбирали из партии твердого вещества. Фиг. 13, 14 и 15 представляют собой графики РЖ-анализов для порций 30, 100 и 520 г соответственно.
Таблица 11
Исследование физических Порция 30 г Порция 100 г Порция 520 г
характеристик
НРЬС-анализ 98,6% 98,1% 98,7%
О8С, начало и пик, °С 176,6, 179,8 175,9, 178,6 177,3, 178,9
Титрование по методу Карла Фишера (вес. %) 1,6 1,8 2,1
Плотность утряски 0,39 г/мл 0,48 г/мл 0,49 г/мл
Объемная плотность 0,33 г/мл 0,37 г/мл 0,39 г/мл
Отношение Хауснера 1,18 1,30 1,25
Сорбция водяного пара (приращение между 050% КН) 4,2% 4,1% 4,2%
Г ранулометрическое ϋν[10] =7 мкм ϋν[10] = 9 мкм ϋν[10] =7 мкм
распределение ϋν[50] = 47 мкм ϋν[50] = 53 мкм ϋν[50] = 47 мкм
ϋΥ[90] = 92 мкм ϋν[90] = ϋΥ[90] = 93 мкм
109 мкм
Несмотря на то, что предыдущие примеры, например примеры 1 и 3, обеспечивают подходящую твердую фосфатную соль, в способе из примера 7 получают кристаллическое твердое вещество, характеристики которого имеют преимущества по сравнению с ранее полученными. Например, гранулометрическое распределение твердых частиц, полученных согласно настоящему примеру, является более узким по сравнению с таковым для твердых частиц, полученных согласно примеру 3 (см. фиг. 17, на которой сравнивают РЖ для вышеуказанного примера на 30 г (пример 7) со способом согласно примеру 3). Кроме того, способ согласно примеру 3 приводил к частичному промасливанию твердой соли, что, в свою очередь, приводит придает твердой соли воскообразные характеристики. Кроме того, твердые частицы удерживают метанол, что может приводить к увеличению времени сушки (в конкретных случаях от 7 до 14 дней). Более того, предыдущий способ также включает декантацию во время проведения способа, что может приводить к проблемам в большом масштабе.
Напротив, способ, описанный в вышеуказанном примере, относительно прост и короток. Также обнаружили, что вода играет роль в образовании твердого вещества. Содержание воды в реакционной смеси составляет приблизительно 0,4-0,8 вес.% от водной фосфорной кислоты. Полученное твердое вещество представляет собой порошок с низкой склонностью к агломерации при хранении. По сравнению со способом из примера 3 продукт согласно новому способу является более порошкообразным и более устойчивым к образованию комков.
Пример 8
Получение таблеток, содержащих твердую фосфатную соль а-6-тРЕС6-О-гидроксикодона
Таблетки с пленочным покрытием, содержащие твердый фосфат а-6-тРЕС6-О-гидроксикодона, полученные согласно примеру 7, получали следующим образом. В табл. 12 ниже приведены компоненты и количества, применяемые для первоначальной смеси.
- 29 029512
Таблица 12
Ингредиент Размер партии (г) (целевой) Процент (целевой) Фактическое количество (г) Фактический процент
Твердый фосфат а-6тРЕОб-Огидроксикодона(в форме свободного основания) 871,875 29,54 872,00 29,53
Двухосновный фосфат кальция, безводный, ΝΡ (Рифсайп®) 712,500 24,14 712,64 24,14
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοεί® РН102) 1078,125 36,53 1078,14 36,52
Кроскармеллоза натрия, υδΡ/ΝΡ (Асϋΐ-δοί®) 127,500 4,32 127,51 4,32
Коллоидный диоксид кремния, υδΡ/ΝΡ (СаЬозй® МР5) 131,250 4,45 131,83 4,47
Стеарат магния, ΝΡ 30,000 1,02 30,01 1,02
Общий вес 2951,25 2952,13
Пленочное покрытие
Орасйу II Ай йе 85Р18520 (12% диоксида титана) 118,050 4,00
Очищенная вода υδΡ 0-5. 0.5.
Общий вес 3069,3
Содержание лекарственного вещества (в виде соли) 29,54% 29,54% 29,53
Смесь получали с применением фактических количеств, изложенных в табл. 12. Твердую форму фосфата а-6-шРЕО6-О-гидроксикодона, микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния просеивали через сито #20 меш и смешивали с применением У-образного смесителя с цилиндрами объемом 4/16 кварт в течение 15 мин (предварительная смесь 1). Двухосновный фосфат кальция и кроскармеллозу натрия просеивали через сито #20 меш и переносили с предварительной смесью 1 и смешивали в У-образном смесителе с цилиндрами объемом 4/16 кварт, смешивание проводили в течение 15 мин. Стеарат магния просеивали через сито #40 меш и добавляли в смеситель. Смесь смешивали в Vобразного смесителя с цилиндрами объемом 4/16 кварт в течение 3 мин. Полученные гранулы характеризовались насыпным объемом 100 см3, объемом после утряски 84 см3, объемной плотностью 0,353 г/см3, плотностью после утряски 0,420 (г/см3) и коэффициентом прессуемости 15,95%. Соответствующий вес смешанных гранул для каждой таблетки (целевая доза 50, 100, 200 мг) измеряли в таблеточной машине и получали таблетки. ОраДгу II А1н1с 85Е18520 взвешивали и подготавливали для покрытия согласно инструкциям изготовителя (дисперсия в воде). Дисперсию распыляли на таблетки до тех пор, пока приращение целевого веса не составило 4,00% вес./вес. Таблетки оставляли охлаждаться до комнатной температуры. В табл. 13 приведены данные, связанные с различными таблетками, полученными из вышеуказанной смеси (§ά = среднеквадратическое отклонение).
- 30 029512
Таблица 13
Таблетка 50 мг Таблетка 100 мг Таблетка 200 мг
Ядро таблетки
Вес (средний) 196,1 мг (δά = 4,4) 394,7 мг (δά = 6,7) 790,6 мг (δά = 9,9)
Толщина (средняя) 4,18 мм (δά = 0,01) 4,56 мм (δά = 0,03) 6,5 мм (δά = 0,01)
Твердость (средняя) 6,1 Кр (8ά = 0,4) 10,0 Кр (δά = 0,36) 16,00 Кр (δά = 0,46)
Распадаемость (900 мл Н20, 37°С) 2:11 (мин:сек, δά = 0:31) 2:58 (мин:сек, δά = 0:34) 1:42 (мин:сек, δά = 0:34)
Истираемость 0,05% 0,05% 0,011%
Покрытая таблетка
Вес (средний) 203,9 мг (δά = 4,3) 404,6 мг (δά = 7,4) 812,2 мг (δά = 8,3)
Толщина (средняя) 4,24 мм (δά = 0,02) 4,61 мм (δά = 0,06) 6,64 мм (δά = 0,02)
Твердость (средняя) 8,1 Κρ(δά = 0,56) 12,6 Кр (δά = 0,44) 19,4 Кр (δά = 1,15)
Количественное содержание действующего вещества 99,2% 99,8% 97,1%
Однородность состава (п = 10) К8И Диапазон 98,5 + 1,6 1,62% 96,8%-101,2% 97,7+1,7 1,73% 95,4%-100,2% 97,5 ± 0,2 1,21% 95,8%-100,2%
Данные по растворению таблеток, полученных как описано выше, приведены в табл. 14 ниже. Условия растворения составляли 0,1 н. НС1, 900 мл, устройство Туре II (мешалка с лопастью), 50 об/мин.
_ Таблица 14
Время (мин.) % растворенных (таблетка 50 мг) % растворенных (таблетка 100 мг) % растворенных (таблетка 200 мг)
5 43,7 (δά = 9,0) 33,2 (δά= 13,3) 21,2 (δά = 9,0)
10 94,4 (δά = 2,5) 77,1 (δά = 7,8) 60,4 (δά = 2,5)
15 95,7 (δά = 2,5) 91,6 (δά = 2,5) 82,7 (δά = 2,5)
30 96,5 (δά = 2,0) 92,9 (δά = 2,0) 93,1 (δά = 2,0)
45 97,0 (δά = 2,2) 93,8 (δά= 1,8) 93,5 (δά = 2,2)
60 98,0 (δά= 1,6) 94,6 (δά= 1,9) 94,1 (δά= 1,6)
90 98,6 (δά= 1,4) 96,0 (§ά= 1,9) 95,3 (δά = 1,4)
120 98,4 (δά= 1,2) 96,7 (δά= 1,7) 96,2 (δά= 1,2)
Бесконечность 98,5 (δά = 1,0) 98,0 (δά= 1,5) 98,9 (δά= 1,0)
Пример 9. Получение таблетки, содержащей твердую фосфатную соль а-6-тРЕО6-О-гидроксикодона
Таблетки с пленочным покрытием, содержащие твердый фосфат а-6-тРЕО6-О-гидроксикодона, полученные согласно примеру 7, получали следующим образом. В табл. 14 ниже приведены компоненты и целевое количество каждого компонента в партии и полученных таблетках. Фактические количества могут слегка отличаться от целевых значений.
- 31 029512
Таблица 14
Ингредиент Таблетка 1300 мг (мг/таблетка) Размер партии (г)
Интрагранулярные
Твердый фосфат а-6-тРЕО6-Огидроксикодона 465,00 250,38
Дикальция фосфат, ΝΡ 444,00 239,08
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΕ 219,00 117,92
Кроскармеллоза натрия, ΝΡ 32,00 17,23
Коллоидный диоксид кремния ΝΓ 54,00 29,08
Повидон, изр 23,00 12,38
Очищенная вода, иЗР** 0-8. 0.8.
Всего 1237,00 666,07
Экстрагранулярные
Кроскармеллоза натрия, иЗР/ΝΕ (Ас-Οΐ-δοΙ®) 32,00 17,23
Коллоидный диоксид кремния, иЗР/ΝΕ (СаЪозП® МР5) 15,50 8,35
Стеарат магния 15,50 8,35
Вес ядра таблетки (мг) 1300,0 700,00
Пленочное покрытие
Орас1гу II λΥΙιίΙε 85Е18520 (12% диоксида титана) 52,00 28,00
Очищенная вода, и8Р** 0.8. О.з.
Вес таблетки с пленочным покрытием (мг) 1352,0 728,00
Содержание лекарственного вещества (в виде соли) 35,77% 35,77%
Твердый фосфат а-6-тРЕС6-О-гидроксикодона просеивали через сито #14 меш, с последующим просеиванием коллоидного диоксида кремния и переносили в гранулятор с большим усилием сдвига. Все интрагранулярные наполнители (за исключением повидона) просеивали через сито #20 меш, смешивали в У-образном смесителе в течение 5 мин и загружали в гранулятор с большим усилием сдвига. Смесь смешивали в течение 5 мин с помощью лопастной мешалки при 250 об/мин и без измельчителя. Порошковую смесь гранулировали с применением раствора повидона (водного) со скоростью лопастной мешалки 500 об/мин и скоростью измельчителя 1200 об/мин. Влажные гранулы переносили в устройство для обработки с псевдоожиженным слоем и сушили при входной температуре приблизительно 40-50°С с воздушным потоком приблизительно 0,25-0,55 бар. Процесс сушки продолжали до тех пор, пока потеря в массе при высушивании (ЬОЭ) гранул не составляла < 3,00% и высушенные гранулы просеивали через сито #16 меш. Гранулы с соответствующим весом загружали и прессовали в таблетки. Взвешивали Орайгу II Аййе 85Р18520 и подготавливали дисперсию покрытия согласно инструкциям изготовителя, которую распыляли на таблетки до тех пор, пока не достигали приращения расчетного веса 4,00% вес./вес., и таблетки оставляли охлаждаться.
Модификации и вариации объекта изобретения, изложенного в вышеуказанных иллюстративных примерах, ожидаемы специалистами в данной области. Т олько такие ограничения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения, следует налагать на любое заявляемое изобретение.
Все публикации, в том числе книги, патенты, заявки на патенты и опубликованные заявки на патенты, процитированные в данном документе, включены посредством ссылки во всей их полноте для всех целей.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фосфатная или ϋ-тартратная твердая солевая форма а-6-тРЕС6-О-гидроксикодона.
  2. 2. Солевая форма по п.1, где солевая форма представляет собой разупорядоченную кристаллическую форму.
  3. 3. Солевая форма по п.1, где солевая форма представляет собой кристаллическую форму.
  4. 4. Солевая форма по любому из пп.1-3, где солевая форма представляет собой фосфатную соль α-6тРЕС6-О-гидроксикодона.
    - 32 029512
  5. 5. Солевая форма по любому из пп.1-4, где фосфатная соль а-6-шРЕО6-О-гидроксикодона представляет собой монофосфатную соль.
  6. 6. Твердая солевая форма по п.1, где твердая солевая форма представляет собой Ό-тартратную соль а-6-шРЕО6-О-гидроксикодона.
  7. 7. Солевая форма по п.6, где Ό-тартратная соль а-6-шРЕО6-О-гидроксикодона представляет собой монотартратную соль.
  8. 8. Способ лечения боли у пациента, включающий введение солевой формы по любому из пп.1-7 в терапевтически эффективном количестве.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что боль представляет собой боль средней и высокой интенсивности.
  10. 10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что солевую форму вводят по мере необходимости в течение периода 24 ч для купирования боли средней и высокой интенсивности.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая солевую форму по любому из пп. 1-7 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где фармацевтическая композиция имеет форму таблетки.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где таблетка характеризуется содержанием солевой формы от 10 до 50%.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-13, где композиция содержит от 5 до 1000 мг солевой формы.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-14, где композиция содержит один или несколько наполнителей, выбранных из группы, включающей двухосновный фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.
  16. 16. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.11-15 для лечения боли у пациента.
  17. 17. Применение по п.16, где боль представляет собой боль средней и высокой интенсивности.
    - 33 029512
    1Н ЯМР спектр фосфатной соли а-6-тРЕС6-О-гидроксикодона
    ОС: 8о1аг1§ 9
    Зонд: 5см, УШР
    Растворитель: ϋΜ8Ο
    Температура окружающей среды
    Угловая скорость вращения: 20 Гц
    Последовательность импульсов: стандартная
    двухимпульсная последовательность
    Задержка для релаксации: 5,000 секунды
    Продолжительность импульса: 7,9 мксек (90,0 град.)
    Время сбора данных: 2,500 секунды
    Ширина спектра: 6400,0 Ех (16,008 частей на миллион)
    40 сканов
    Количество точек сбора данных: 32000
    Наблюдаемое ядро: Н1 (399,7957232 МГц)
    ОБРАБОТКА ДАННЫХ
    Уширение линий: 0,2 Гц
    Размер РТ: 131072
    о
    о
    О
    θ'
    1 | 1 ) Г1-Г-. . | ............. , . ,.....τ-τ-Γ-ι .......г Г
    14 12 10 8 6 4 2
EA201590853A 2012-10-30 2013-10-29 ТВЕРДАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА α-6-mPEG-O-ГИДРОКСИКОДОНА В КАЧЕСТВЕ ОПИОИДНЫХ АГОНИСТОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ EA029512B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261720259P 2012-10-30 2012-10-30
US201361791894P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2013/067273 WO2014070745A1 (en) 2012-10-30 2013-10-29 Solid salt form of alpha-6-mpeg6-o-hydroxycodone as opioid agonists and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590853A1 EA201590853A1 (ru) 2015-08-31
EA029512B1 true EA029512B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=49674367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590853A EA029512B1 (ru) 2012-10-30 2013-10-29 ТВЕРДАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА α-6-mPEG-O-ГИДРОКСИКОДОНА В КАЧЕСТВЕ ОПИОИДНЫХ АГОНИСТОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9682988B2 (ru)
EP (2) EP2914599B1 (ru)
JP (2) JP6384964B2 (ru)
KR (1) KR20150076175A (ru)
CN (2) CN110615796A (ru)
AU (2) AU2013338098B2 (ru)
CA (1) CA2886276A1 (ru)
CY (1) CY1119871T1 (ru)
DK (1) DK2914599T3 (ru)
EA (1) EA029512B1 (ru)
ES (1) ES2651689T3 (ru)
HK (2) HK1213549A1 (ru)
HR (1) HRP20180315T1 (ru)
HU (1) HUE038161T2 (ru)
IL (1) IL238529A0 (ru)
LT (1) LT2914599T (ru)
ME (1) ME02971B (ru)
MX (1) MX367773B (ru)
PL (1) PL2914599T3 (ru)
PT (1) PT2914599T (ru)
RS (1) RS56898B1 (ru)
SI (1) SI2914599T1 (ru)
WO (1) WO2014070745A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10512644B2 (en) * 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
PL2914599T3 (pl) * 2012-10-30 2018-05-30 Nektar Therapeutics Stałe postacie soli alfa-6-MPEG6-O-hydroksykodonu jako agoniści opioidowi i ich zastosowania
EP3658121A1 (en) * 2017-07-27 2020-06-03 Inheris Biopharma, Inc. Oral tablet formulations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011011543A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5800334A (en) 1993-06-17 1998-09-01 Wilk; Peter J. Intrapericardial assist device and associated method
US6096337A (en) 1996-06-10 2000-08-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
ATE462417T1 (de) 1998-08-13 2010-04-15 Cima Labs Inc Microemulsionen als feste dosisformen zur oralen verabreichung
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
WO2002081477A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-17 Toray Industries, Inc. Derives morphinane 7-substitues et leur utilisation medicinale
WO2002080918A1 (fr) * 2001-04-02 2002-10-17 Toray Industries, Inc. Agent therapeutique ou prophylactique en cas de miction frequente ou d'incontinence urinaire
CA2463938C (en) 2001-10-18 2011-08-09 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of opioid antagonists
JP2005053744A (ja) 2003-08-05 2005-03-03 Dsl Japan Co Ltd 高吸油性非晶質シリカ粒子
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
NZ572252A (en) 2006-04-21 2011-09-30 Nektar Therapeutics Stereoselective reduction of a morphinone
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
KR101568428B1 (ko) * 2007-03-12 2015-11-11 넥타르 테라퓨틱스 올리고머―오피오이드 효능제 컨주게이트
US20110237614A1 (en) 2008-09-16 2011-09-29 Nektar Therapeutics Pegylated Opioids with Low Potential for Abuse
US20130023553A1 (en) 2010-01-12 2013-01-24 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse and side effects
US9012469B2 (en) * 2010-09-30 2015-04-21 Astrazeneca Ab Crystalline naloxol-peg conjugate
EP2606879A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-26 Hexal AG Multiple unit pellet tablet formulation comprising an opioid
PL2914599T3 (pl) * 2012-10-30 2018-05-30 Nektar Therapeutics Stałe postacie soli alfa-6-MPEG6-O-hydroksykodonu jako agoniści opioidowi i ich zastosowania

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011011543A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
EP2914599B1 (en) 2017-11-22
HRP20180315T1 (hr) 2018-03-23
MX367773B (es) 2019-09-05
US9682988B2 (en) 2017-06-20
ES2651689T3 (es) 2018-01-29
LT2914599T (lt) 2018-02-12
EA201590853A1 (ru) 2015-08-31
KR20150076175A (ko) 2015-07-06
AU2018201297A1 (en) 2018-03-15
EP2914599A1 (en) 2015-09-09
HUE038161T2 (hu) 2018-09-28
CN110615796A (zh) 2019-12-27
CA2886276A1 (en) 2014-05-08
ME02971B (me) 2018-07-20
JP6384964B2 (ja) 2018-09-05
PL2914599T3 (pl) 2018-05-30
EP3327022A1 (en) 2018-05-30
SI2914599T1 (en) 2018-01-31
MX2015005510A (es) 2015-09-07
HK1213549A1 (zh) 2016-07-08
IL238529A0 (en) 2015-06-30
JP2018111718A (ja) 2018-07-19
AU2013338098A8 (en) 2015-05-21
WO2014070745A1 (en) 2014-05-08
DK2914599T3 (en) 2017-12-18
CN104755481A (zh) 2015-07-01
HK1248224A1 (zh) 2018-10-12
AU2013338098A1 (en) 2015-04-09
US20170226119A1 (en) 2017-08-10
US20150284402A1 (en) 2015-10-08
CY1119871T1 (el) 2018-06-27
RS56898B1 (sr) 2018-04-30
PT2914599T (pt) 2018-01-08
AU2013338098B2 (en) 2018-03-15
JP2015535260A (ja) 2015-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3046377C (en) Novel crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid and processes for preparation thereof
KR20140069297A (ko) N-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일-설파닐]-벤즈아미드의 약학 조성물
JP2022531969A (ja) 癌を治療するためのＲａｆ阻害剤としてのＮ－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの新規な結晶形態
JP5757492B2 (ja) 製剤用核粒子
JP6717947B2 (ja) キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法
EA029512B1 (ru) ТВЕРДАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА α-6-mPEG-O-ГИДРОКСИКОДОНА В КАЧЕСТВЕ ОПИОИДНЫХ АГОНИСТОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ
Butreddy et al. Multicomponent crystalline solid forms of aripiprazole produced via hot melt extrusion techniques: An exploratory study
AU2017283651A1 (en) Solid state forms of spiro-oxindole compounds
AU2017373784B2 (en) Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-HT1F agonists
CN106543124A (zh) 达格列净化合物
Han et al. Self-gelation involved in the transformation of resveratrol and piperine from a co-amorphous system into a co-crystal system
US20220169658A1 (en) Crystal form of gonadotropin releasing hormone antagonist, preparation method therefor, and use thereof
RU2818684C1 (ru) Кристаллическая форма lnp023
AU2017294643A1 (en) Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3- cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide
CN108069983A (zh) 一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用
WO2023205196A1 (en) Process for preparing agglomerated crystalline medium-chain fatty acid sodium salts
Singh et al. Depicting polymorphism in eutectic mixtures
EA040999B1 (ru) Кристаллическая форма q 4-[3-хлор-4-(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамида метансульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция для лечения рака
Clout Studying Phase Transitions and Co-crystallisation in Pharmaceutical Materials
TW202346256A (zh) 結晶edg-2受體拮抗劑之製造方法
WO2024148040A1 (en) Solid state forms of mnk inhibitors
EA046472B1 (ru) Твердотельные формы (s)-2-(((s)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-n-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1h-имидазол-4-ил)пентанамида и их применения
Bobrovs Solvent mediated phase transformations of active pharmaceutical compounds tegafur and theophylline
CN108117494A (zh) 间苯二腈化合物及其制备方法和药物组合物
Owoyemi Synthesis of new cocrystal solid form of fluconazole-fumaric acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU