CN104755481A - 作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用途 - Google Patents

作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104755481A
CN104755481A CN201380056619.8A CN201380056619A CN104755481A CN 104755481 A CN104755481 A CN 104755481A CN 201380056619 A CN201380056619 A CN 201380056619A CN 104755481 A CN104755481 A CN 104755481A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxyl
mpeg
ketone
solid
solid salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380056619.8A
Other languages
English (en)
Inventor
P·安德里斯
Y·达塔尔
R·加迪拉胡
B·A·科瓦尔克奇克
G·C·库克里斯
M·米尔梅拉比
N·帕斯查理斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nektar Therapeutics
Original Assignee
Nektar Therapeutics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nektar Therapeutics filed Critical Nektar Therapeutics
Priority to CN201910553996.1A priority Critical patent/CN110615796A/zh
Publication of CN104755481A publication Critical patent/CN104755481A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

在此提供了某些阿片激动剂的固体形式。在此还提供了制备这些固体形式的方法，使用这些固体形式的方法以及包括这些固体形式的药物组合物。

Description

作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用途
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求于2012年10月30日提交的美国临时专利申请序列号61/720,259和于2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/791,894的优先权权益，将其披露通过引用以其全文结合在此。
在此提供了某些阿片激动剂的固体形式。在此还提供了制备这些固体形式的方法，使用这些固体形式的方法以及包括这些固体形式的药物组合物。
疼痛是患者就医的最常见副作用。阿片镇痛剂长期以来被认为是有效治疗疼痛的最佳选择。虽然有用于管理和治疗疼痛，但是许多阿片与严重的中枢神经系统(CNS)副作用相关。此类副作用包括但不限于，呼吸抑制、镇静和滥用倾向。滥用和超剂量的风险是较高的，所以若干美国机构(包括疾病控制中心(CDC)、食品与药品管理局和白宫)将处方阿片镇痛剂认为在美国处于公共健康危机的中心。CDC死亡率和发病率报告(CDCMortality and Morbidity Report)(2012年1月13日)，第61卷，第1期，第10-13页。
在解决与阿片相关的CNS副作用的尝试中，已经研发了某些新颖的阿片激动剂。美国专利申请公开号2010/0048602；美国专利申请公开号2011/0237614；美国专利申请公开号2012/0184581，以及美国专利申请公开号2013/0023553。除了其他方面，相信这些化合物能够维持镇痛剂特性，同时以低于现存阿片的速率进入CNS。具体而言，相信这些化合物充当μ阿片激动剂。
在将这些阿片激动剂向前推动作为候选药物的任务中，重要的是理解此类化合物是否以固体形式存在。当研发和配制药物产品时，药物物质的固体形式通常是有利的。起码，固体形式可以有助于容易处理药物产品并且在某些情况下，提供优于非固体形式的有利特性。时常地，例如，固体形式的稳定性得到改进而优于液体形式。当前，处于游离碱形式的α-6-mPEG6-O-羟基可酮(hydroxycodone)作为粘性液体存在并且迄今尚未制备出固体形式。虽然液体形式可以是可用的，但是清楚地令人希望的是具有可供使用的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体形式，因为这些形式可以具有可以有利地用于药物加工中和用于药物组合物中的理化特性。
在某些实施例中，在此提供了α-6-mPEG6-O-羟基可酮的一种或多种固体盐形式。
在某些实施例中，在此提供了用于制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮的一种或多种固体盐形式的方法。
在某些实施例中，提供了一种药物组合物，其中该药物组合物包括α-6-mPEG6-O-羟基可酮的至少一种固体盐形式以及任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施例中，提供了一种制备包括阿片激动剂的自由流动固体的方法。
在某些实施例中，提供了一种治疗患者的疼痛的方法，该方法包括给予α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式。
在某些实施例中，提供了一种治疗患者的疼痛的方法，该方法包括给予一种药物组合物，该药物组合物包括α-6-mPEG6-O-羟基可酮的至少一种固体盐形式以及任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。
附图简要描述
图1是根据实例1制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的XRPD(X射线粉末衍射)图。
图2是根据实例1制备的吸收进DMSO中的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的1H NMR。
图3是根据实例1制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的热重分析(TGA)。
图4是根据实例1制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的差示扫描量热(DSC)分析。
图5是根据实例1制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐(～900mg规模)的XRPD图。
图6是根据实例1制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐(～900mg规模)的差示扫描量热(DSC)分析。
图7是如根据实例1制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的XRPD图。
图8是根据实例1制备的吸收进DMSO中的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的1H NMR。
图9是根据实例1制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的热重分析(TGA)。
图10是根据实例1制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的差示扫描量热(DSC)分析。
图11是根据实例3制备的吸收进CDCl3中的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的1H NMR。
图12是如根据实例4制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的XRPD图。
图13是根据实例7制备的30g批量的α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的粒度分布的标绘图。
图14是根据实例7制备的100g批量的α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的粒度分布的标绘图。
图15是根据实例7制备的520g批量的α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的粒度分布的标绘图。
图16是根据实例3和7制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的XRPD图。
图17是根据实例3和7制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的粒度分布的标绘图。
为了有助于理解在此陈述的本披露，下面定义多个术语。通常，在此使用的命名和在于此描述的有机化学、药物化学和药理学中的实验程序是本领域熟知且常用的那些。除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语通常具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
如在此使用，使用术语“α-6-mPEG6-O-羟基可酮”、“PEG6-氧基考酮(PEG6-Oxycodol)”和“mPEG6-O-羟基可酮”指代具有以下式的化合物：
除非另行说明或从其使用的背景显而易见的，否则其意指处于其游离碱形式。如本领域的普通技术人员所理解的，α-6-mPEG6-O-羟基可酮的盐是(在这种情况下)与产生自酸的平衡离子一起存在的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的离子形式。将产生自酸的平衡离子在此变化地称为“酸平衡离子”或“平衡离子”。例如，当酸平衡离子是磷酸时，α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐是一种磷酸酯盐或磷酸盐。例如，当酸平衡离子是D-酒石酸时，α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐是一种D-酒石酸盐或D-酒石酸酯盐。
虽然不旨在受限于任何理论或机理，但是相信α-6-mPEG6-O-羟基可酮的离子种类可以包括其中氮接受一个质子的种类，具有以下式：
如在此使用并且除非另外说明，否则当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约(about)”和“大约(approximately)”意指本领域的普通技术人员认为将提供与获得自指明的剂量、量或重量百分比的药理作用相当的药理作用的剂量、量或重量百分比。确切地，当在此背景下使用时，术语“约”和“大约”考虑了指明的剂量、量或重量百分比的15％内、10％内、5％内、4％内、3％内、2％内、1％内或0.5％内的剂量、量或重量百分比。
如在此使用并且除非另外说明，否则当与某一数值或数值范围结合使用时，术语“约”和“大约”指示该数值或数值范围可以偏离至本领域的普通技术人员认为合理的程度但是仍描述具体的固体形式，该数值或数值范围被提供以描述该具体的固体形式，例如，例如像描述熔化、脱水、去溶剂化或玻璃化转变的特定的温度或温度范围；质量变化，例如像，随温度或湿度变化的质量变化；溶剂或水含量，例如就质量或百分比而言；或峰位，例如像在通过例如差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)或粉末X射线粉末衍射(XRPD)的分析中。确切地，当在此背景下使用时，术语“约”和“大约”指示该数值或数值范围可以与详述的数值或范围具有5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的变化但是仍描述该具体的固体形式。
术语“固体形式”是指作为固体而存在的化合物的形式(包括该化合物的盐(例如固体盐形式))。固体形式可以包括例如结晶形式、无序的结晶形式、中间相形式以及非晶态形式。
术语“非晶态的”或“非晶态形式”旨在意指讨论的物质、组分或产品实质上不是结晶的，如例如通过XRPD确定的，或其中讨论的物质、组分或产品例如当用显微镜观察时不是双折射的。在某些实施例中，包括物质的非晶态形式的样品可以基本上不含其他非晶态形式和/或结晶形式。
术语“结晶形式(crystalline form)”或“晶体形式(crystalform)”是指化合物的结晶固体形式，包括但不限于，化合物的单组分或多组分晶体形式，例如多晶型物；或溶剂化物、水合物、包合物、共晶、化合物的盐、无序的结晶形式或其多晶型物。“晶体形式”以及相关术语在此是指给定物质的不同结晶修饰，包括但不限于，多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶以及其他分子络合物，连同盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的其他分子络合物及其多晶型物。可以通过多种如本领域已知的方法获得物质的晶体形式。此类方法包括但不限于，熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在有限空间中(如例如在纳米孔或毛细管中)重结晶、在表面或模板上(如例如在聚合物上)重结晶、在添加剂(如例如共晶反分子)的存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散、升华、反应结晶、添加抗溶剂、研磨以及溶剂滴加研磨。
术语“中间相”或“中间相形式”是指化合物处于固体与液体之间的中间状态的形式。
术语“无序的结晶”是指具有晶体的特征但是缺少纯结晶材料的长程有序的固体形式。
用于表征固体形式和非晶态形式的技术包括但不限于，热重分析(TGA)、熔点分析、差示扫描量热法、振动光谱学(例如红外线(IR)和拉曼(Raman)光谱学)、固态NMR、X射线粉末衍射、光学显微术、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度分析以及溶出度研究。
如在此使用并且除非另外指明，否则术语“水合物”意指一种化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间作用力结合的一个化学计量或非化学计量的量的水。如在此使用并且除非另外指明，否则术语“溶剂化物”意指由一种或多种溶剂分子与在此所提供的化合物相缔合而形成的一种溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或运载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。在某些实施例中，在与药物配制品的其他成分相容且以合理的效益/风险比相称地适合用于与人类和动物的组织或器官相接触而无过量毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症的意义上，每种组分都是“药学上可接受的”。参见例如，雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)，第21版；利平科特·威廉斯&威尔金斯(Lippincott Williams&Wilkins)：费城，宾夕法尼亚，2005；药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，第6版；罗维(Rowe)等人编辑；药学出版社(The Pharmaceutical Press)和美国药物协会(the American PharmaceuticalAssociation)：2009，药物添加剂手册(Handbook of PharmaceuticalAdditives)，第3版；阿什(Ash)和阿什编辑；高尔出版公司(GowerPublishing Company)：2007；药物其配制品与配制品(PharmaceuticalPreformulation and Formulation)，第2版；吉布森(Gibson)编辑；CRC出版社有限责任公司(CRC Press LLC)：波卡拉顿，福罗里达州，2009。
术语“多晶型物”或“多晶型形式”是指包括同一分子、相同的多个分子或离子的两种或更多种晶体形式中的一种。不同的多晶型物可以具有不同的物理特性，例如像熔化温度、熔化热、溶解度、溶解速率、和/或作为晶格中的分子或分子或离子的排列或构象的结果的振动光谱。由多晶型物展现的物理特性的差异可以影响药物参数，例如存储稳定性、压缩性、密度(在配制品和产品生产中是重要的)以及溶解速率(生物利用度方面的重要因素)。稳定性差异可以由化学反应性(例如，差分氧化，使得一种剂型当包括一种多晶型物时比当包括另一种多晶型物时褪色更快)的变化、力学变化(例如，随着动力学上有利的多晶型物转化成热力学上更稳定的多晶型物，片剂在存储时破碎)或两者(例如，具有一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易断裂)引起。作为溶解度/溶出度差异的结果，在极端情况下，一些多晶型转换可以引起效力的缺乏，或在另一极端情况下，引起毒性。另外，结晶形式的物理特性在加工中可以是重要的；例如，一种多晶型物可能更有可能形成溶剂化物或可能难于过滤和洗涤地不含杂质(例如，多晶型物之间的粒形和粒度分布可能不同)。
如在此使用并且除非另外指明，否则术语“立体异构体纯的”意指一种组合物包括化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其他立体异构体。在某些实施例中，在此提供了基本上不含其他立体异构体(包括例如β-6-mPEG6-O-羟基可酮或其盐)的立体异构体纯的α-6-mPEG6-O-羟基可酮或其盐(包括固体盐形式)。在某些实施例中，立体异构体纯的化合物或其盐包括按重量计大于约80％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约20％的该化合物的其他立体异构体、按重量计大于约90％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约100％的该化合物的其他立体异构体、按重量计大于约95％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约5％的该化合物的其他立体异构体、按重量计大于约97％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约3％的该化合物的其他立体异构体、按重量计大于约99％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约1％的该化合物的其他立体异构体。在某些实施例中，术语“立体异构体纯的”α-6-mPEG6-O-羟基可酮意指该化合物由按重量计大约100％的α-6-mPEG6-O-羟基可酮构成。以上百分比是基于该化合物的合并的立体异构体的总量。
如在此使用，“纯的”固体形式(即，基本上不含其他固体形式)包含按重量计小于约15％的一种或多种其他固体形式、按重量计小于约10％的一种或多种其他固体形式、按重量计小于约5％的一种或多种其他固体形式、按重量计小于约3％的一种或多种其他固体形式、按重量计小于约1％的一种或多种其他固体形式或按重量计小于约0.5％的一种或多种其他固体形式。在某些实施例中，如在此使用，“基本上纯的”α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐或其固体形式可以意指不含有机杂质，例如可能存在于用于制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱或存储制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱过程中的未反应的前体和副产物或氧化降解产物。有机杂质可以包括例如α-6-羟基可酮，共轭至3、4、5、7、8、9或10个聚乙二醇亚单位(即，环氧乙烷单体)的α-6-羟基可酮等等。α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱的氧化降解产物可以例如是游离碱的N-氧化物。这样，在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐的“基本上纯的”固体形式可以包括按重量计小于约10％、5％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％的该化合物的一种或多种其他固体形式和/或其他化合物。在某些实施例中，基本上纯的α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐的固体形式基本上不含一种或多种盐形式、非晶态形式和/或其他化合物。
如在此使用，术语“患者”、“受试者”和“个体”是可互换的并且是指患有或易患可以通过给予如在此描述的本发明的化合物而预防或治疗的病症的生物机体，并且包括人类和动物两者。这样的一种病症包括疼痛，例如伤害性疼痛。
如在此使用，就α-6-mPEG6-O-羟基可酮及其固体盐形式而论，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意在包括缓解病症或病症的症状，例如缓解疼痛或终止疼痛。
如在此使用，就α-6-mPEG6-O-羟基可酮及其固体盐形式而论，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”意在包括降低病症或病症的症状出现的可能性，例如降低疼痛出现的可能性或降低疼痛的严重程度。
术语“治疗有效量”意在包括当给予给受试者时，当给予时，足以在某种程度上预防该受试者的疼痛、减少其疼痛、治疗其疼痛和/或缓解其疼痛的α-6-mPEG6-O-羟基可酮(包括其固体盐形式)的量。
在某些实施例中，提供了α-6-mPEG6-O-羟基可酮的一种固体盐形式。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮的该固体盐形式是一种无序的结晶形式。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮的该固体盐形式是一种结晶形式。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮的该固体盐形式是一种中间相形式。在某些实施例中，该固体盐形式是一种α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。在某些实施例中，该固体盐形式是一种α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐。
在某些实施例中，提供了一种α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。在某些实施例中，提供了α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的一种固体盐形式。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体盐形式是一种中间相形式。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体盐形式处于一种无序的结晶形式。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体盐形式处于一种结晶形式。
在某些实施例中，该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐形式是一种单磷酸盐。也就是说，磷酸阴离子和α-6-mPEG6-O-羟基可酮阳离子以约1:1比例存在。
在某些实施例中，在此提供的该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐形式(例如，磷酸盐或D-酒石酸盐)处于基本上纯的形式。例如，在某些实施例中，固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐按重量计可以具有至少约84％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.2％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％或至少约99.8％的单一固体形式的纯度，总重的其余部分可以是其他固体形式和/或其他化合物(例如像，氧化降解产物)。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有基本上类似于图1的那些的X射线粉末衍射2θ峰值。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有基本上类似于图16的那些中的任何一个的X射线粉末衍射2θ峰值。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.0±0.2、15.0±0.2和17.0±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.0±0.2、5.5±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2以及20.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少一个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少两个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少三个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少四个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少五个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少六个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少七个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少八个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少九个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十一个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十二个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十三个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少一个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少两个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少三个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少四个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少五个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少六个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少七个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少八个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少九个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少是一个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十二个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十三个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十四个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用CuKα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十五个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十六个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十七个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有至少十八个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式在差示扫描量热计上展现出在约10℃至约140℃范围内的第一宽吸热峰；在约160℃至约164℃处的第二吸热峰和在约170℃至约173℃处的第三吸热峰。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式展现出开始于约174℃至约179℃的吸热峰和从约177℃至约181℃的一个峰，如通过差示扫描量热计所测量的。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式展现出开始于约175℃至约178℃的吸热峰和从约178℃至约180℃的一个峰，如通过差示扫描量热计所测量的。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有一种粒度分布，其中DV[10]是约3μm至约15μm；DV[50]是约40μm至约60μm；并且DV[90]是约90μm至约120μm。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有一种粒度分布，其中DV[10]是约5μm至约13μm；DV[50]是约45μm至约55μm；并且DV[90]是约90μm至约115μm。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有一种粒度分布，其中DV[10]是约6μm至约11μm；DV[50]是约45μm至约55μm；并且DV[90]是约90μm至约112μm。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有一种粒度分布，其中DV[10]是约7μm至约9μm；DV[50]是约47μm至约53μm；并且DV[90]是约92μm至约109μm。如本领域的普通技术人员所理解的，DV[Y]值表示体积分布的“Y”％低于参比的具体尺寸。例如，约100μm的DV[10]指示体积分布的10％小于约100μm。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有一种粒度分布，其中DV[10]是约3μm至约15μm；在某些实施例中，DV[10]是约5μm至约13μm；在某些实施例中，DV[10]是约6μm至约11μm；并且在某些实施例中，DV[10]是约7μm至约9μm。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有一种粒度分布，其中DV[50]是约40μm至约60μm；在某些实施例中，DV[50]是约45μm至约55μm；并且在某些实施例中，DV[50]是约47μm至约53μm。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式具有一种粒度分布，其中DV[90]是约90μm至约120μm；在某些实施例中，DV[90]是约90μm至约115μm；在某些实施例中，DV[90]是约90μm至约112μm；并且在某些实施例中，DV[90]是约92μm至约109μm。
在某些实施例中，通过将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于第一溶剂和第二溶剂的混合物中；将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液与磷酸溶液合并在第三溶剂和第四溶剂中；将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸溶液与第五溶剂和第六溶剂合并，以形成浆液；并且过滤该浆液，以产生处于固体形式的该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐来制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式。在某些实施例中，该第一溶剂是甲醇并且该第二溶剂是叔丁基甲基醚(tBME，MTBE)。在某些实施例中，该第一溶剂和第二溶剂以约2:1(体积:体积)的比例存在。在某些实施例中，该第一溶剂和该第二溶剂的混合物的体积为约两个相对体积。在某些实施例中，该第三溶剂是甲醇并且该第四溶剂是叔丁基甲基醚。在某些实施例中，该第三溶剂和第四溶剂以约2:1(体积:体积)的比例存在。在某些实施例中，该第三溶剂和该第四溶剂的混合物的体积为约两个相对体积。在某些实施例中，该第三溶剂和该第四溶剂的混合物的体积为约1.2个相对体积。在某些实施例中，该第五溶剂是庚烷并且该第六溶剂是叔丁基甲基醚。在某些实施例中，该第五溶剂和第六溶剂以约4:1(体积:体积)的比例存在。在某些实施例中，该第五溶剂和该第六溶剂的混合物为约14个相对体积。在某些实施例中，经约1至约3小时将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸溶液添加至该第五溶剂和第六溶剂中，以形成浆液。在某些实施例中，在过滤之前，除去上清液溶剂混合物并且向α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的固体盐形式中至少添加一次另外的庚烷。在某些实施例中，在过滤后，用约2个相对体积的庚烷洗涤α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体盐形式。
在某些实施例中，通过将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于约2个相对体积的甲醇和叔丁基甲基醚的混合物中(甲醇与叔丁基甲基醚的比例为2:1)；将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液与磷酸溶液合并在约1.2个相对体积的甲醇和叔丁基甲基醚的混合物中(甲醇与叔丁基甲基醚的比例为2:1)；将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸溶液与约14个相对体积的庚烷和叔丁基甲基醚的混合物合并(庚烷与叔丁基甲基醚的比例为4:1)，以形成浆液；任选地除去上清液并且向该浆液中添加另外的庚烷；并且过滤该浆液，以产生处于固体形式的该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐来制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式。在某些实施例中，经约10分钟至约3小时将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸溶液与庚烷和叔丁基甲基醚的混合物合并。在某些实施例中，可以将该浆液蒸馏，以除去甲醇溶剂部分。在某些实施例中，在过滤后，用约2个体积的庚烷洗涤α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体盐形式。
在某些实施例中，通过将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于叔丁基甲基醚和烃溶剂的混合物中；添加磷酸，以形成浆液；搅拌该浆液并过滤，以回收该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐来制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式。在某些实施例中，该烃溶剂是一种具有从3至10个碳原子的烃。在某些实施例中，该烃溶剂是庚烷。在某些实施例中，该烃溶剂是庚烷的异构体的混合物(即，多种庚烷)。在某些实施例中，通过将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于叔丁基甲基醚和庚烷的混合物中；添加磷酸，以形成浆液；搅拌该浆液并过滤，以回收该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐来制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的该固体形式。在某些实施例中，经约30分钟至约3小时的时间添加磷酸。在某些实施例中，经约1小时添加磷酸。在某些实施例中，经约30分钟至约3小时的过程，以约十分钟的间隔添加磷酸。在某些实施例中，经约1小时的过程，以约十分钟的间隔添加磷酸。在某些实施例中，用叔丁基甲基醚洗涤该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。在某些实施例中，用庚烷洗涤该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱的量是“X”千克。在某些实施例中，叔丁基甲基醚的体积是5*“X”升并且庚烷的体积是“X”升。在某些实施例中，叔丁基甲基醚与庚烷的体积对体积比为约5:1。在某些实施例中，磷酸的量为约0.80摩尔当量至约1.20摩尔当量。在某些实施例中，磷酸的量为约0.90至约1.10摩尔当量。在某些实施例中，磷酸的量为约1.0摩尔当量。在某些实施例中，磷酸的量为约1.01摩尔当量。在某些实施例中，磷酸的量(kg)等于(“n”*“X”)，其中n是约[(16至17)/“磷酸的测定值”]。在某些实施例中，磷酸的量(kg)等于“n”*“X”，其中n是约16.6/“磷酸的测定值”。在某些实施例中，磷酸的量(kg)等于“n”*“X”，其中n是约16.614/“磷酸的测定值”。“磷酸的测定值”是指通过厂商分析报导的数值(w/w％)。在某些实施例中，磷酸是一种磷酸水溶液。在某些实施例中，该磷酸水溶液是水中的约85％溶液。在某些实施例中，在已经添加磷酸后，允许将该溶液搅拌约1至约4小时。在某些实施例中，在已经添加磷酸后，允许将该溶液搅拌约2小时。在某些实施例中，将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶液维持在约15℃的温度。在某些实施例中，当添加磷酸时，将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液维持在约15℃的温度。在某些实施例中，在添加磷酸的整个过程中，将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液维持在约15℃的温度。在某些实施例中，该反应混合物包含水。在某些实施例中，水的量为约0.4-0.8wt％。
在某些实施例中，该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐形式是一种单酒石酸盐。也就是说，酒石酸阴离子和α-6-mPEG6-O-羟基可酮阳离子以约1:1比例存在。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的该固体形式具有基本上类似于图7和/或图12的那些的X射线粉末衍射2θ峰值。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的该固体形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.5±0.2和15.0±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的该固体形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.5±0.2、15.0±0.2、20.0±0.2以及23.5±0.2°2θ，当用Cu Kα辐射测量时。
在某些实施例中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的该固体形式在差示扫描量热计上展现出在约40℃至约107℃范围内的第一宽吸热峰和在约126℃处的第二吸热峰。
在某些实施例中，通过将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于第一溶剂中；将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液与D-酒石酸溶液合并在第二溶剂中；向该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液和该D-酒石酸溶液的混合物中添加第三溶剂，以形成浆液；并且过滤该浆液，以产生处于固体形式的该α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐来制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的该固体形式。在某些实施例中，该第一溶剂是四氢呋喃。在某些实施例中，该第一溶剂的体积为约2个相对体积。在某些实施例中，该第二溶剂是四氢呋喃。在某些实施例中，该第二溶剂的体积为约2个相对体积。在某些实施例中，该第三溶剂是庚烷。在某些实施例中，该第三溶剂的体积为约6个相对体积。在某些实施例中，经约30分钟向该α-6-mPEG6-O-羟基可酮和D-酒石酸溶液中添加该第三溶剂。
在某些实施例中，通过将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于约2个相对体积的四氢呋喃中；将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液与D-酒石酸溶液合并在约2个相对体积的四氢呋喃中；向该α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸溶液中添加约6当量的庚烷，以形成浆液；并且过滤该浆液，以产生处于固体形式的该α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐来制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的该固体形式。在某些实施例中，经约30分钟添加庚烷。在某些实施例中，在过滤后，用约2个体积的庚烷洗涤该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐。
将意识到的是，在其固体形式中，在此提供的α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐(例如，磷酸盐)针对药物组合物或药物产品的制备、加工和/或存储可以展现出令人希望的特征。这样，在某些实施例中，提供了包括一种固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐和一种药学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物。赋形剂的选择在很大程度上取决于如具体给予模式、赋形剂对活性成分的溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
示例性固体包括颗粒剂、丸剂、珠粒剂、粉末剂，其可以“照原样”给予给患者或被配制为用于给予该患者的以下各项中的一种或多种：片剂；胶囊剂；囊片；栓剂；以及锭剂。在某些实施例中，该组合物将处于单位剂型，从而提供适于单次给予处于单位剂型的剂量的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的单位剂量。可以使用药物配制领域的普通技术人员已知和描述于相关文章和文献中的常规方法制备适合的药物组合物和剂型，例如雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第21版(利平科特·威廉斯&威尔金斯，费城，宾夕法尼亚，2005)。
在某些实施例中，该药物组合物处于口服剂型，例如片剂、胶囊剂、软胶囊(gel cap)、混悬剂、溶液、酏剂以及糖浆剂，并且还可以包括多个任选地封装的颗粒剂、珠粒剂、粉末剂或丸剂。可以使用药物配制领域的普通技术人员已知和描述于相关文章中的常规方法制备此类剂型。
例如，可以使用标准片剂加工程序和设备生产片剂和囊片。当制备包含在此描述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐形式的片剂或囊片时，可以使用直接压片和造粒技术。除α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐之外，这些片剂和囊片通常还将包含无活性的药学上可接受的载体材料，例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。使用粘合剂来为片剂赋予粘合性质，并且因此保证片剂保持完整。适合的粘合剂材料包括但不限于，淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖)、聚乙二醇、蜡、以及天然胶和合成胶(例如阿拉伯胶(acacia)海藻酸钠)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)以及硅酸镁铝。当释放压力时，使用润滑剂有助于片剂生产、促进粉末流动和防止颗粒帽化(即，颗粒断裂)。有用的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。使用崩解剂有助于片剂的崩解，并且通常是淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶或交联聚合物。填充剂包括例如以下材料，如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉状纤维素以及微晶纤维素，连同可溶性材料，如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠以及山梨醇。如本领域所熟知的，使用稳定剂抑制或延迟药物分解反应(通过举例包括氧化反应)。
在某些实施例中，片剂可以处于均匀片剂的形式。在均匀片剂中，用于制备片剂的配制品是一种或多种活性剂和一种或多种药物赋形剂(例如，稀释剂)的基本上均匀的混合物。然后，使用适合的制片方法将该配制品用于制备片剂，从而形成贯穿整个片剂基本上均匀的片剂。
胶囊剂也是适合的口服剂型，在这种情况下，可以将该组合物以液体、半固体或固体的形式封装(包括微粒剂，例如颗粒剂、珠粒剂、粉末剂或丸剂)。适合的胶囊剂可以是硬的或软的，并且通常由明胶、淀粉或纤维素材料制成。在某些实施例中，这些胶囊剂是明胶。两片式硬明胶胶囊剂优选地用例如明胶带等密封。参见例如，雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，见上文，其描述了用于制备封装药物的材料与方法。
示例性赋形剂包括但不限于选自下组的那些，该组由以下各项组成：碳水化合物、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、酸、碱及其组合。
碳水化合物，例如糖、衍生糖(例如糖醇)、醛糖酸、酯化糖和/或糖聚合物，可以作为赋形剂而存在。具体的碳水化合物赋形剂包括例如：单糖，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，例如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、山梨醇(葡糖醇)、吡喃糖基山梨醇、肌醇等。
赋形剂还可以包括无机盐或缓冲剂，例如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其组合。
该组合物还可以包括抗微生物剂以供防止或阻止微生物生长。适用于本发明的抗微生物剂的非限定性实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞及其组合。
抗氧化剂也可存在于该组合物中。使用抗氧化剂来阻止氧化，从而阻止该制剂的共轭物或其他组分的变质。用于在本发明中使用的适合的抗氧化剂包括例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、棓酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠及其组合。
表面活性剂可作为赋形剂存在。示例性表面活性剂包括：聚山梨醇酯，例如“Tween 20”和“Tween 80”及普朗尼克，例如F68和F88(两者都可以从BASF，橄榄山(Mount Olive)，新泽西州获得)；脱水山梨糖醇酯；脂类，例如磷脂(例如卵磷脂)及其他磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(尽管优选地不处于脂质体形式)、脂肪酸及脂肪酯；类固醇，例如胆固醇；以及螯合剂，例如EDTA、锌及其他这样的适合的阳离子。
酸或碱可作为赋形剂存在于该组合物中。可以使用的酸的非限定性实例包括选自下组的那些，该组由以下各项组成：氢氯酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其组合。适合的碱的实例包括但不限于选自下组的碱，该组由以下各项组成：氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾及其组合。
这些药物组合物涵盖所有类型的配制品。该组合物中的活性剂(即，固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮盐形式)的量将取决于多个因素而变化，但是当以单位剂型存储该组合物时，将最佳地是活性剂的治疗有效剂量。可以通过重复给予增加量的活性剂以便确定哪个量产生临床上希望的终结点而通过实验确定活性剂的治疗有效剂量。在某些实施例中，该组合物中的固体盐形式α-6-mPEG6-O-羟基可酮的量在约5mg至约1000mg的范围内。在某些实施例中，该组合物中的固体盐形式α-6-mPEG6-O-羟基可酮的量在约50mg至约750mg的范围内。在某些实施例中，该组合物中的固体盐形式α-6-mPEG6-O-羟基可酮的量在约100mg至约500mg的范围内。在某些实施例中，该组合物中的固体盐形式α-6-mPEG6-O-羟基可酮的量是约20mg；约40mg；约50mg；约80mg；约100mg；约125mg；约150mg；约200mg；约250mg；约300mg；约350mg；约400mg；约450mg；或约500mg。
该组合物中的任何单独赋形剂的量将取决于该赋形剂的活性和组合物的具体需求而变化。典型地，任何单独赋形剂的最适量可通过常规实验来确定，即通过制备包含不同量(范围从低至高)的赋形剂的组合物，检查该组合物的稳定性和其他参数，并且然后确定获得最适性能而无显著不良作用的范围。示例性赋形剂描述于例如药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，第5版(罗维(Rowe)等人编辑；美国药物协会出版物(American Pharmaceutical Association Publications)，华盛顿特区，2005)中。
在某些实施例中，可以使用α-6-mPEG6-O-羟基可酮的游离碱形式形成组合物。在某些实施例中，该组合物是一种片剂。α-6-mPEG6-O-羟基可酮的该游离碱形式可以在环境存储条件下作为粘性液体而存在。通常，此类材料对固体配制品提出了挑战。可以通过使α-6-mPEG6-O-羟基可酮和某些片剂组分经受高速造粒机和混合而将α-6-mPEG6-O-羟基可酮的游离碱形式转化为自由流动的固体。在某些实施例中，将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱添加至一种适合的溶剂(例如，水、柠檬酸溶液)中，以提供一种流动的液体；将所有赋形剂填充进高速造粒机中的料盆中；将包含α-6-mPEG6-O-羟基可酮的溶液添加至赋形剂混合物中并混合；将湿颗粒干燥；添加额外的颗粒材料并且将该化合物进一步混合，并且将该混合物压成片剂。在某些实施例中，将粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)等)的水溶液添加至高速造粒机中的混合物中并混合。在某些实施例中，将薄膜包衣添加至最终的片剂上。在某些实施例中，此类片剂的最大药物负载为约14％。在某些实施例中，该片剂的药物负载小于约20％；在某些实施例中，该片剂的药物负载小于约18％；在某些实施例中，该片剂的药物负载小于约16％；在某些实施例中，该片剂的药物负载小于约14％；在某些实施例中，该片剂的药物负载小于约12％；并且在某些实施例中，该片剂的药物负载小于约10％。
实例5提供了用α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱形成的示例性片剂。
使用α-6-mPEG6-O-羟基可酮的游离碱制备的配制品是独特的，因为它们导致具有适当压缩性的自由流动颗粒的形成并且可以被配制为例如硬明胶胶囊剂或片剂。在不使用吸附剂、抗粘着剂和/或解毒剂的情况下从粘性液体(α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱)形成这些颗粒剂，当用高粘性物质工作时，可以经常用到吸附剂、抗粘着剂和/或解毒剂。另外，当与不包括酸(例如，柠檬酸)的颗粒剂相比时，酸(例如，柠檬酸)的使用导致更好的流动性和压缩性。这样，形成的这些颗粒剂展示了一种用于从粘性液体生产自由流动颗粒剂的手段。从这些颗粒形成的片剂展现出适当的硬度和脆性连同快速崩解。表4-6。
在某些实施例中，组合物可以形成自在此披露的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐形式。在某些实施例中，该组合物是一种片剂。在某些实施例中，可以通过使固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐和某些片剂组分经受高速造粒机和混合而将该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐形式转化为自由流动的固体。在某些实施例中，该片剂包括内颗粒组分。在某些实施例中，该片剂包括内颗粒和外颗粒组分。在某些实施例中，将该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐形式和固体赋形剂添加至高速造粒机中的料盆中并混合，在混合时添加粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)等)的溶液和水，将湿混合物干燥，以形成干燥颗粒；添加外颗粒材料并且将该混合物进一步混合；并且将该混合物压成片剂。在某些实施例中，将薄膜包衣添加至最终的片剂上。在某些实施例中，该片剂具有大于约5％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约10％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约15％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约20％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约25％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约30％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约35％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约40％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约45％的药物负载。在某些实施例中，药物负载在约15％至约50％的范围内。在某些实施例中，药物负载在约20％至约45％的范围内。在某些实施例中，药物负载在约25％至约40％的范围内。在某些实施例中，药物负载在约30％至约40％的范围内。在某些实施例中，药物负载在约33％至约37％的范围内。在某些实施例中，药物负载是约35％。在某些实施例中，药物负载是约30％。在某些实施例中，药物负载是约25％。在某些实施例中，药物负载是约26％。在某些实施例中，药物负载是约27％。在某些实施例中，药物负载是约28％。在某些实施例中，药物负载是约29％。在某些实施例中，药物负载是约31％。在某些实施例中，药物负载是约32％。在某些实施例中，药物负载是约33％。在某些实施例中，药物负载是约34％。
在于此描述的片剂的某些实施例中，该片剂具有小于约1.0％的脆性。在某些实施例中，该片剂具有小于约0.5％的脆性。在某些实施例中，该片剂具有小于约0.1％的脆性。在某些实施例中，该片剂具有小于约0.05％的脆性。
在某些实施例中，该片剂仅包括内颗粒组分。在某些实施例中，将该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐形式和固体赋形剂添加至料盆中并共混(例如，V型共混器)，并且将该混合物压成片剂。在某些实施例中，一种或多种赋形剂选自下组，该组包括磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅以及硬脂酸镁。也可以包括另外的赋形剂。在某些实施例中，这些赋形剂包括下组，该组包括磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅以及硬脂酸镁。在某些实施例中，将薄膜包衣添加至这些片剂上。在某些实施例中，该片剂具有大于约5％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约10％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约15％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约20％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约25％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约30％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约35％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约40％的药物负载；在某些实施例中，该片剂具有大于约45％的药物负载。在某些实施例中，药物负载在约15％至约50％的范围内。在某些实施例中，药物负载在约20％至约45％的范围内。在某些实施例中，药物负载在约25％至约40％的范围内。在某些实施例中，药物负载在约30％至约40％的范围内。在某些实施例中，药物负载在约33％至约37％的范围内。在某些实施例中，药物负载是约35％。在某些实施例中，药物负载是约30％。在某些实施例中，药物负载是约25％。在某些实施例中，药物负载是约26％。在某些实施例中，药物负载是约27％。在某些实施例中，药物负载是约28％。在某些实施例中，药物负载是约29％。在某些实施例中，药物负载是约31％。在某些实施例中，药物负载是约32％。在某些实施例中，药物负载是约33％。在某些实施例中，药物负载是约34％。在于此描述的片剂的某些实施例中，该片剂具有小于约1.0％的脆性。在某些实施例中，该片剂具有小于约0.5％的脆性。在某些实施例中，该片剂具有小于约0.1％的脆性。在某些实施例中，该片剂具有小于约0.05％的脆性。在某些实施例中，该片剂具有小于约0.02％的脆性。
实例6、8和9提供了用固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐形成的示例性片剂。
可以根据本领域的普通技术人员已知的方法以及上面披露或以下实例提供的方法形成α-6-mPEG6-O-羟基可酮酒石酸盐的固体形式的片剂和组合物。
通常，然而，这种或这些赋形剂将以按重量计约1％至约99％；在某些实施例中，按重量计从约2％-98％；在某些实施例中，按重量计从约5％-95％；并且在某些实施例中，按重量计小于30％的量存在于该组合物中。
在某些实施例中，在此提供了一种用于给予如在此描述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式的方法。在某些实施例中，该方法包括向患者给予一种如在此提供的组合物，该患者患有对用阿片激动剂进行治疗有响应的病症。在某些实施例中，该方法包括给予在此描述的单位剂型。可以使用该给予方法来治疗可以通过给予阿片激动剂而治疗或预防的任何病症(例如，中度至重度疼痛)。由于疼痛的原因对于在此披露的方法而言并不一定是关键的，所以该方法包括治疗由各种来源、损伤和疾病状态引起的疼痛。本领域的普通技术人员可以鉴别阿片激动剂可以有效治疗哪些病症(例如，伤害性疼痛)。在某些实施例中，该病症包括神经性疼痛。实际的给予剂量将取决于受试者的年龄、体重和一般状况以及治疗的病症的严重程度、医护人员的判断和给予的活性成分而变化。治疗有效量是本领域的普通技术人员已知的和/或描述于相关参考文章和文献中。通常，治疗有效量将在从约0.01mg至约750mg范围内。在某些实施例中，剂量范围从约10mg至约750mg。在某些实施例中，剂量范围从约50mg至约500mg。在某些实施例中，剂量范围从约5mg至约500mg。在某些实施例中，剂量范围从约100mg至约500mg。在某些实施例中，剂量范围从约150mg至约450mg。在某些实施例中，该剂量选自下组，该组包括约10mg；约20mg；约40mg；约50mg；约80mg；约100mg；约125；约150；约160mg；约200mg；约250mg；约300mg；约320mg；约350mg；约400mg；约450mg；以及约500mg。
取决于临床医生的判断、患者需求等，在此描述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式、包括α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式的药物组合物和/或剂型(例如，单位剂型)可以按多种给药方案给予。具体的给药方案将被本领域的普通技术人员已知或可以使用常规方法通过实验加以确定。示例性给药方案包括但不限于，每日给予五次、每日四次、每日三次、每日两次、每日一次、每周三次、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次及其任意组合。在某些实施例中，根据需要，经24小时时间给予α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式，以管理中度至重度疼痛。中度至重度疼痛的管理包括治疗和/或预防疼痛。在某些实施例中，根据需要，经24小时时间给予α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式，以治疗和/或预防中度至重度疼痛。在某些实施例中，根据需要，经24小时时间给予α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式，以治疗中度至重度疼痛。在某些实施例中，根据需要，经24小时时间给予α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式，以预防中度至重度疼痛。如本领域的普通技术人员所理解的，α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式的给予还可以包括给予一种包括α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式的药物组合物和/或包括α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式的剂型(例如，单位剂型)。
应当理解的是，虽然已经结合其某些实施例描述了本发明，但是前述描述以及后面的实验旨在说明本发明并非限制本发明的范围。
实例
以下使用的试剂和溶剂可以获得自商业来源，例如奥德里奇化学品公司(Aldrich Chemical Co.)(密尔沃基，威斯康星州，美国)。遵循本领域的普通技术人员已知的标准操作程序进行常规化学和生理学分析。例如，如在以下段落中所描述进行某些分析。
XRPD。在某些情况下，使用配备有°2θ(degree two-theta)范围为120°的CPS(弯曲的位置灵敏的)检测器的Inel XRF-3000衍射计收集XRPD图。使用Cu-Kα辐射以0.03°2θ的分辨率收集实时数据。将管电压和安培数分别设置为40kV和30mA。将单色仪狭缝设置为5mm*160μm。从2.5-40°2θ显示图。将样品装进薄壁玻璃毛细管中，用于分析。将每个毛细管安装在机动化测角计头部，以允许在数据采集过程中使毛细管旋转。将样品分析300秒。使用硅参比标准进行仪器校准。
在其他情况下，在PANalytical X’Pert Prio衍射计上收集XRPD图。使用由Optix长细焦源产生的Cu Kα辐射分析样品。使用椭圆形分级多层镜聚焦焦源穿过标本和在检测器上的Cu-KαX射线。将标本夹层在3微米厚膜之间，以透射几何法分析并定向，以优化定向统计学。使用光束阻挡板(beamstop)最小化由空气散射产生的背景。使用氦和防散射延伸。将索勒(Soller)狭缝用于入射光束和衍射光束，以最小化轴向发散。使用扫描位置敏感检测器(X'Celerator)在240mm处自标本收集衍射图。在分析之前，分析硅标本(NIST标准参比材料640c)，以核实硅111峰的位置。
热重分析(TGA)。使用TA仪器公司(TA Instruments)Q5000IR热重量分析仪进行TGA。将每个样品都放置于铝样品盘中，插入进TG炉中，并准确称量。将炉在氮下以10℃/min的速率从环境温度加热至最终温度为350℃。将镍和AlumelTM用作校准品。
差示扫描量热法(DSC)。使用TA仪器公司差示扫描量热计Q2000进行DSC分析。将每个样品都放置于铝DSC盘中，并且准确记录其重量。使用气密封激光针孔或加盖并卷曲的盘。使样品池在-30℃下平衡并且在氮吹扫下以10℃/min的速率加热至最终温度为200℃或250℃。将铟金属用作校准标准品。报告温度处于转换最大值或为一个范围。
水气吸附。在VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪上收集水气吸附/解吸数据。在氮吹扫下，以10％RH间隔，在5％至95％相对湿度(RH)范围内收集吸附和解吸数据。在分析之前，不干燥样品。用于分析的平衡标准是在5分钟内重量变化小于0.0100％，如果未满足重量标准，最大平衡时间为3小时。未针对样品的初始含湿量对数据加以修正。将NaCl和PVP用作校准标准品。
核磁共振波谱法(NMR)。获取溶液1H-NMR波谱。关于扫描参数的细节被包括在相关附图中。
热台显微术。使用配备有TMS93控制器并安装在Leica DM LP显微镜下的Linkam热台型号FTIR600进行热台显微术。在对热台加热过程中，使用具有正交偏光镜的20x目镜和在适当位置的一阶红色补偿器观察样品。使用具有SPOT软件版本4.5.9的SPOT InsightTM彩色数码相机捕获图像。使用USP熔点标准品校准热台。
元素分析。由加州的圣塔菲泉(Santa Fe Springs)的Exova进行碳、氢、氮以及磷的元素分析。
实例1
α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的制备
可以使用本领域已知的方法，例如如描述于美国专利号8,173,666中的方法来制备游离碱α-6-mPEG6-O-羟基可酮。在下面的实例中，制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮和溶剂的混合物并在不同条件下评估固体形成。测试多种酸的潜在的平衡离子，以评估它们是否可以与α-6-mPEG6-O-羟基可酮形成固体盐。下表1总结了测试的酸平衡离子。
表1
乙酸 L-乳酸 磷酸，单锂盐
D-天冬氨酸 马来酸 磷酸，单钠盐
L-天冬氨酸 R-扁桃酸 琥珀酸
苯甲酸 S-扁桃酸 硫酸
柠檬酸 D-苹果酸 D-酒石酸
R-樟脑-10-磺酸 L-苹果酸 L-酒石酸
S-樟脑-10-磺酸 甲磺酸 4-甲苯磺酸
乙烷-1,2-二磺酸 乳清酸 甲苯酸
富马酸 草酸 三氟乙酸
盐酸 磷酸
基于初始实验和产生的固体的特性，将磷酸和D-酒石酸鉴定为潜在可行的盐形式。根据以下方法制备这些盐。
磷酸盐：向溶解于2ml THF中的500mg的α-6-mPEG6-O-羟基可酮中添加54μL的14.6M磷酸溶液。向该溶液中添加2ml的庚烷并形成白色沉淀。将该混合物搅拌约3小时。添加另外的2ml的庚烷并形成白色沉淀。将该混合物搅拌3天并通过真空过滤分离沉淀，从而产生单磷酸盐(74％收率)。图1是该磷酸盐的XRPD图。图2是吸收进DMSO中的磷酸盐的1HNMR。图3是该磷酸盐的热重分析(TGA)。图4是该磷酸盐的差示扫描量热(DSC)分析。元素分析确认了磷酸与游离碱以1:1比例存在，从而指示了单磷酸盐。
还通过将902.9mg的α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶解于3.6mL的四氢呋喃中，在简短超声处理后形成澄清溶液而大规模形成α-6-mPEG6-O-羟基可酮的磷酸盐。添加104μL的～14.6M磷酸溶液，之后观察到白色沉淀。添加3.6mL的庚烷并且将样品搅拌～6.5小时。添加另外的3.6mL的庚烷并且允许将样品在室温下搅拌大约一天。使用0.2微米尼龙过滤器通过真空过滤分离所得固体。观察到过滤过程较慢。将固体在环境温度下在真空干燥箱中干燥大约一天。假定形成了1:1磷酸盐的计算的收率为大约82％。图5是该磷酸盐的XRPD图。图6是该磷酸盐的差示扫描量热(DSC)分析。
D-酒石酸盐：向溶解于THF(～200mg/mL)中的200mg的α-6-mPEG6-O-羟基可酮中添加溶解于MeOH中的D-酒石酸溶液(～50.5mg，在200μL MeOH中，～1.7M)(澄清溶液)，添加1mL EtOAc(澄清溶液)，旋转蒸发产生固体，将1mL MTB添加至固体中并在室温下搅拌约1天。通过真空过滤回收固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐(收率＝～71％)。图7是该D-酒石酸盐的XRPD图。图8是吸收进DMSO中的D-酒石酸盐的1H NMR。图9是该D-酒石酸盐的热重分析(TGA)。图10是该D-酒石酸盐的差示扫描量热(DSC)分析。
进行集中结晶筛选，以尝试进一步结晶这些材料。
实例2
集中结晶筛选
磷酸盐：进行二十个实验，以便寻找将提供α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的另外的结晶材料的条件。实验条件总结于表2中。
表2
结晶技术包括在环境温度和升高的温度下成浆、缓慢冷却、蒸汽扩散、缓慢蒸发以及热胁迫实验。将实验设计成在若干天内进行，以便具有最高结晶机会。大部分实验形成展现出与图1相同的XRPD图的材料。三个实验(将甲醇:1,2-二氯乙烷(9:1)和甲醇:乙酸乙酯(9:1)缓慢蒸发，并用四氢呋喃:水(19:1)冷却，随后在叔丁基甲基醚中成浆)形成展现出相同XRPD图的材料，在～15.0和～17.0°2θ处观察到峰具有更大的分辨率，这样使得在～16°2θ处观察到一个新的宽峰。(图5)。此材料可能是同一磷酸盐，但是仅具有稍微多的序态(order)。没有结晶实验得到似乎比起始材料显著结晶更多的材料。
D-酒石酸盐(材料B)：进行十三个实验用于结晶α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐。结晶技术包括在亚环境温度和升高的温度下成浆、缓慢冷却、蒸汽扩散、缓慢蒸发以及热胁迫实验。实验条件总结于表3中。所有进一步结晶D-酒石酸盐的尝试都形成类似于在实例1中观察到的材料。
表3
实例3
Α 6-MPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的大规模(千克规模)制备
在30℃下，在甲醇和叔丁基甲基醚(2:1，2体积)的混合物中制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液。在20℃下，在甲醇和叔丁基甲基醚(2:1，1.2体积)的混合物中制备磷酸溶液(85％水性的，1.05当量)。将这些溶液合并，维持在30℃-50℃的温度下，导致溶解的α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的形成。将此盐溶液调节至40℃，并且经1-3小时的过程逐渐转移进维持在45℃下的庚烷和叔丁基甲基醚(4:1，14体积)的溶液中。在转移过程中，α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐从合并的流中沉淀出来。将所得浆液冷却至20℃并停止搅拌，从而允许固体沉降。将上清液倾析，并且将庚烷(6个体积)添加至这些固体中。使这些固体在30℃下成浆至少一小时，然后将浆液冷却至20℃。再次停止搅拌，允许这些固体沉降，并且将上清液倾析。将新鲜庚烷添加至这些固体中，将其再次在30℃下成浆至少一小时。将浆液冷却至20℃，过滤，并用新鲜庚烷(2个体积)洗涤。将湿饼转移至真空室中并在环境温度下干燥至少48小时，以获得作为略呈蜡质的吸湿性粉末，收率90+％的α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。该产物的1H NMR列于图11中。根据此实例制备的规模为100g的固体的XRPD标绘图示于图16中。根据此实例制备的固体形式具有在约175℃-177℃范围内的熔点。
实例4
Α-6-MPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的大规模(克规模)制备
在20℃下，在四氢呋喃(2个体积)中制备α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液。在50℃下，同样在四氢呋喃(2个体积)中制备D-酒石酸溶液。经30分钟的过程，将α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液逐渐引入进D-酒石酸溶液中。将所得溶液搅拌2小时，维持在50℃的温度下。经30分钟的过程，引入庚烷(6个体积)，同时继续维持温度。在添加庚烷过程中，沉淀出产物(α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐)。将所得浆液在50℃下搅拌2小时，并且然后允许逐渐冷却至20℃。将浆液过滤，用庚烷(2个体积)洗涤，并且转移至干燥真空室(包含P2O5)中，以在环境温度下干燥至少12小时。回收作为潮解的白色粉末，收率90+％的产物。图12是根据此方法制备的α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的XRPD图。
实例5
Α-6-MPEG6-O-羟基可酮游离碱片剂的制备
如下制备包括α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱的薄膜包衣片剂。下表4报告了在制备的每种片剂中的组分*。“量”是指针对描述的具体试验如列于表4中的具体组分的量。
表4
*归因于组合物的流动特性不佳，未制备试验1和3的片剂
片剂2的制备(试验2，50mgα-6-mPEG 6 -O-羟基可酮游离碱)：将一定量(即，列于表4的试验2中的量)的柠檬酸溶解于水中，以形成柠檬酸溶液。将一定量的α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于柠檬酸溶液中，以形成α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱/柠檬酸溶液。将该量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(USP)溶解于水中，以形成PVP溶液。
将一定量的乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠经过#20筛目筛选，转移至高剪切造粒机的料盆中，并在250RPM下用叶轮混合约五分钟。在将这些粉末混合时，在500RPM下使用叶轮并且在1200RPM下使用切碎机，将该混合物与先前制备的α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱/柠檬酸溶液粒化，随后与PVP溶液粒化。添加另外的水，同时继续捏合，以产生具有适合的稠度的湿块。
然后，将湿颗粒在流化床干燥器中干燥，其中入口设置为～50℃，直到获得小于3％的干燥失重(LOD)。使干燥颗粒通过#16网筛。将干燥且筛选的颗粒与这些量的外颗粒赋形剂(交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅)混合，这些颗粒赋形剂在V型共混器中通过#20筛目预筛选十二分钟。使该量的硬脂酸镁通过#40筛目筛选并添加至V型共混器中的内容物中并混合三分钟，以形成用于压片的最终共混物。
将最终共混物在旋转式压片机上以350mg的目标重量压制，以形成硬度为～12Kp、脆性为0.113％并且崩解为～14分钟的核心片剂。
制备20％w/w薄膜包衣分散溶液并且将其喷洒在打孔膜包衣锅中的核心片剂上至理论增重为～5％。将这些片剂冷却至室温并且将其从包衣锅放至大容量容器中。针对定量分析、药物溶出度和含量均一性对这些薄膜包衣片剂进行测试。包衣片剂测试的结果总结于下表5中。
表5
50MG Α-6-MPEG6-O-羟基可酮游离碱薄膜包衣片剂2的测试
1溶出条件：0.1N HCl，900ml，II型(桨式)仪器，50RPM
片剂4的制备(50mgα-6-mPEG 6 -O-羟基可酮游离碱)：将一定量(即，列于表4的试验4中的量)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶解于水中，以形成PVP溶液。将该量的柠檬酸溶解于水中，以形成柠檬酸溶液。将该量的α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于柠檬酸溶液中，以形成α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱/柠檬酸溶液。
将一定量的无水磷酸氢钙、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠经过#20筛目筛选，转移至高剪切造粒机的料盆中，并在250RPM下用叶轮混合五分钟。在将这些粉末混合时，在500RPM下使用叶轮并且在1200RPM下使用切碎机，将该混合物与先前制备的α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱-柠檬酸溶液粒化，随后与PVP溶液粒化。添加另外的水，同时继续捏合，以产生具有适合的稠度的湿块。
然后，将湿颗粒在流化床干燥器中干燥，其中入口设置为～50℃，直到获得小于3％的干燥失重(LOD)。使干燥颗粒通过#16网筛。将干燥且筛选的颗粒与这些量的外颗粒赋形剂(交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅)混合，这些颗粒赋形剂在V型共混器中通过#20筛目预筛选十二分钟。使该量的硬脂酸镁通过#40筛目筛选并添加至V型共混器中的内容物中并混合三分钟，以形成用于压片的最终共混物。
将最终共混物在旋转式压片机上以350.0mg的目标重量压制，以形成硬度为～6Kp、脆性为0％并且崩解时间为～8分钟的核心片剂。
制备20％w/w薄膜包衣分散溶液并且将其喷洒在打孔膜包衣锅中的核心片剂上至理论增重为～5％。将这些片剂冷却至室温并且将其从包衣锅放至大容量容器中。针对定量分析、药物溶出度和含量均一性对这些薄膜包衣片剂进行测试。包衣片剂测试的结果总结于下表6中。
表6
50MG Α-6-MPEG6-O-羟基可酮游离碱薄膜包衣片剂2的测试
1溶出条件：0.1N HCl，900ml，II型(桨式)仪器，50RPM
实例6
固体Α-6-MPEG6-O-羟基可酮磷酸盐片剂的制备
如下制备包括固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的薄膜包衣片剂。该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐包括在此描述的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐形式。下表7报告了在制备的每种片剂中的组分。“量”是指针对每种参比片剂列于表7中的每种组分的量。
表7
100mgα-6-mPEG 6 -O-羟基可酮磷酸盐片剂(试验1)：将该量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶解于水中，以形成PVP溶液。将一定量的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐通过#14网筛筛选并转移至高剪切造粒机的料盆中。使无水磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及胶体二氧化硅通过#20筛目筛选并转移至高剪切造粒机的料盆中。将高剪切造粒机的料盆中的内容物在250RPM下用叶轮混合五分钟。在将这些粉末混合时，在500RPM下使用叶轮并且在1200RPM下使用切碎机，将该混合物与先前制备的PVP溶液粒化。添加另外的水，同时继续捏合，以产生具有适合的稠度的湿块。
然后，将湿颗粒在流化床干燥器中干燥，其中入口设置为～50℃，直到获得小于3％的干燥失重(LOD)。使干燥颗粒通过#16网筛。将干燥且筛选的颗粒与额外量的颗粒赋形剂(微晶纤维素、柠檬酸一水合物、交联羧甲基纤维素钠及胶体二氧化硅)混合，这些颗粒赋形剂在V型共混器中通过#20筛目预筛选十二(12)分钟。使该量的硬脂酸镁通过#40筛目筛选并添加至V型共混器中的内容物中并混合三分钟，以形成用于压片的最终共混物。
将最终共混物在旋转式压片机上以1150.0mg的目标重量压制，以形成硬度为～19Kp、脆性为0.07％并且崩解时间为～9min的核心片剂。
制备20％w/w薄膜包衣分散体并且将其喷洒在打孔膜包衣锅中的核心片剂上至理论增重为～4％。将这些片剂冷却至室温并且将其从包衣锅放至大容量容器中。针对定量分析、药物溶出度和含量均一性对这些薄膜包衣片剂进行测试。包衣片剂测试的结果总结于下表8中。
表8
薄膜包衣的100MG Α-6-MPEG6-O-羟基可酮磷酸盐片剂的测试
1溶出条件：0.1N HCl，900ml，II型(桨式)仪器，50RPM
200mgα-6-mPEG 6 -O-羟基可酮磷酸盐片剂(试验2)：将该量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶解于水中，以形成PVP溶液。将该量的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐通过#14网筛筛选并转移至高剪切造粒机的料盆中。使无水磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及胶体二氧化硅通过#20筛目筛选并转移至高剪切造粒机的料盆中。将高剪切造粒机的料盆中的内容物在250RPM下用叶轮混合五分钟。在将这些粉末混合时，在500RPM下使用叶轮并且在1200RPM下使用切碎机，将该混合物与先前制备的PVP溶液粒化。添加另外的水，同时继续捏合，以产生具有适合的稠度的湿块。
然后，将湿颗粒在流化床干燥器中干燥，其中入口设置为～50℃，直到获得小于3％的干燥失重(LOD)。使干燥颗粒通过#16网筛。将干燥且筛选的颗粒与这些量的外颗粒赋形剂(微晶纤维素、柠檬酸一水合物、交联羧甲基纤维素钠及胶体二氧化硅)混合，这些颗粒赋形剂在V型共混器中通过#20筛目预筛选十二分钟。使该量的硬脂酸镁通过#40筛目筛选并且将内容物添加进V型共混器中并混合三分钟，以形成用于压片的最终共混物。
将最终共混物在旋转式压片机上以1200.0mg的目标重量压制，以形成硬度为～19Kp、脆性为0.06％并且崩解时间为～8min的核心片剂。
制备20％w/w薄膜包衣分散体并且将其喷洒在打孔膜包衣锅中的核心片剂上至理论增重为～4％。将这些片剂冷却至室温并且将其从包衣锅放至大容量容器中。针对定量分析、药物溶出度和含量均一性对这些薄膜包衣片剂进行测试。包衣片剂测试的结果总结于下表9中。
表9
薄膜包衣的200MG Α-6-MPEG6-O-羟基可酮磷酸盐片剂的测试
1溶出条件：0.1N HCl，900ml，II型(桨式)仪器，50RPM
400mgα-6-mPEG 6 -O-羟基可酮磷酸盐片剂(试验3)：将该量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶解于水中，以形成PVP溶液。将该量的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐通过#14网筛筛选并转移至高剪切造粒机的料盆中。使无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅通过#20筛目筛选并转移至高剪切造粒机的料盆中。将高剪切造粒机的料盆中的内容物在250RPM下用叶轮混合五分钟。在将这些粉末混合时，在500RPM下使用叶轮并且在1200RPM下使用切碎机，将该混合物与先前制备的PVP溶液粒化。添加另外的水，同时继续捏合，以产生具有适合的稠度的湿块。
然后，将湿颗粒在流化床干燥器中干燥，其中入口设置为～50℃，直到获得小于3％的干燥失重(LOD)。使干燥颗粒通过#16网筛。将干燥且筛选的颗粒与额外量的颗粒赋形剂(无水磷酸氢钙、柠檬酸一水合物、交联羧甲基纤维素钠及胶体二氧化硅)混合，这些颗粒赋形剂在V型共混器中通过#20筛目预筛选十二分钟。使该量的硬脂酸镁通过#40筛目筛选并添加至V型共混器中的内容物中并混合三分钟，以形成用于压片的最终共混物。
将最终共混物在旋转式压片机上以1295.7mg的目标重量压制，以形成硬度为～18Kp、脆性为0.04％并且崩解时间为～12min的核心片剂。
制备20％w/w薄膜包衣分散体并且将其喷洒在打孔膜包衣锅中的核心片剂上至理论增重为～4％。将这些片剂冷却至室温并且将其从包衣锅放至大容量容器中。针对定量分析、药物溶出度和含量均一性对这些薄膜包衣片剂进行测试。包衣片剂测试的结果总结于下表10中。
表10
薄膜包衣的400MG Α-6-MPEG6-O-羟基可酮磷酸盐片剂的测试
1溶出条件：0.1N HCl，900ml，II型(桨式)仪器，50RPM
如在表7中所报告，已经制备了药物负载为至少约34.5％的包括固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的片剂(表7，试验3)。虽然使用α-6-mPEG6-O-羟基可酮的游离碱制备片剂，但是这些片剂的最大药物负载为约14％。可以按类似方式制备具有类似于表7，试验3的片剂的药物负载的不同重量的片剂。这样，在片剂中使用固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐导致药物负载增加。增加的药物负载的实践含义为本领域的普通技术人员所理解并且包括(除了其他方面)片剂尺寸减小、商品成本减少以及生产量增加。片剂尺寸减小还可以帮助患者顺应性。另外，尺寸减小可以允许添加其他有益的赋形剂。
实例7
Α 6-MPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的替代性制备
将27.22g的游离碱α-6-mPEG6-O-羟基可酮添加至250mL夹套烧瓶中。该烧瓶配备有氮入口、机械搅拌器和连接至数字读出器的温度探头。在15℃下，添加163mL的tBME(甲基叔丁基醚):庚烷(5:1体积:体积)，以制备均匀溶液。经1hr，以10分钟间隔添加水性磷酸(3103μL的85+％)。在第一次添加过程中，初始形成的固体是长线并搅拌，帮助在几秒钟内转化细固体。出现放热温度尖峰；在初始的5个添加部分过程中观察到这些增加的范围为8℃-10℃。在第6个和第7个添加部分过程中，温度尖峰基本上以摄氏度的增量减少。2小时后，将浆液过滤。过滤速度是瞬时的，没有溶剂截留。将湿饼用90mL tBME洗涤(2x 45mL)并在真空烤箱中在环境温度下干燥过夜。将分离的30.57g的白色固体(96.5％分离收率)过滤。用刮勺去除结块后，该固体是自由流动的。湿饼的％LOD为43.2％。HPLC纯度为98.6％。堆密度为0.3276g/mL，振实密度为0.3931g/mL，并且豪斯纳(Hausner)比例为1.20。XRPD符合根据实例3制备的盐。图16描绘了根据实例7制备的30g、100g和520g规模的盐和根据实例3制备的100g规模的盐的不同XRPD扫描。使用配备有Cu Kα辐射源()、9位样品架和LYNXEYE超级速度检测器的Bruker D8Advance获得XRPD图。典型地，每次扫描的持续时间为180秒并且2θ范围是4°至40°。将样品放置在零背景硅板夹持器上。根据本实例制备的盐的另外的特征列于表11中。使用TA仪器公司Q10DSC收集DSC数据。典型地，将样品(～2mg)放置于密封的铬酸阳极化(alodined)铝样品盘中并在50mL/min的氮吹扫下以10℃/min的速率从30℃至350℃扫描。使用发生法将Malvern Hydro 2000SM(A)Mastersizer用于粒度分析数据。将乙酸乙酯用作分散剂，其中泵速为2000rpm，阻塞为10％-15％。添加方式包括将固体直接添加至分散剂中，直到达到希望的阻塞。测量数目最小是二。用于PSD分析，将样品从固体的堆中取出。图13、14和15分别是30g、100g和520g批量的PSD分析的标绘图。
表11
虽然先前实例(例如，实例1和3)提供了一种适合的固体磷酸盐，但是实例7的方法产生了一种具有优于先前制备的那些的有益特征的结晶固体。例如，用本实例产生的固体的粒度分布比根据实例3产生的固体的粒度分布要窄(参见图17，该图将以上30g实例的PSD(实例7)与实例3的方法进行了比较)。另外地，实例3的方法形成固体盐部分油化，这反而使得该固体具有蜡质特征。另外地，这些固体保留了甲醇，这可以导致延长的干燥时间(在某些情况下，长达7至14天)。此外，先前的方法在该方法过程中还包括倾析，这可以在大规模方面提出挑战。
相比之下，在以上实例中描述的方法是相对简单且较短的。还发现水在固体形成中发挥一定作用。反应混合物中的含水量为约0.4-0.8wt％，来自水性磷酸。所得固体是粉末样的，并且当存储时团聚的倾向较低。与实例3的方法相比，新方法的产物更像粉末并且对形成厚块更具抗性。
实例8
固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐片剂的制备
如下制备包括根据实例7制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的薄膜包衣片剂。下表12报告了用于初始共混物的组分与量。
表12
使用表12中陈述的实际量制备共混物。使α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的固体形式、微晶纤维素和胶体二氧化硅通过筛目#20筛网过筛并使用4/16Quart shell V型共混器共混15分钟(预共混物1)。使磷酸氢钙和交联羧甲基纤维素钠通过筛目#20筛网过筛并与共混物1一起转移并在4/16quartV共混器壳中共混并且将它共混15分钟。使硬脂酸镁通过筛目#40过筛并将其添加至共混物中。将混合物在4/16quart V共混器壳中共混3分钟。形成的颗粒的堆体积为100cm3，振实体积为84cm3，堆密度为0.353g/cm3，振实密度为0.420(g/cm3)并且压缩性指数为15.95％。将每种片剂的适当重量的共混颗粒(目标剂量为50mg、100mg、200mg)测量进入压片机中并形成片剂。将Opadry II White 85F18520称重并根据厂商的说明书进行制备用于包衣(水中的分散体)。将分散体喷洒在片剂上，直到达到4.00％w/w的目标增重。允许将片剂冷却至室温。表13报告了与制备自以上共混物的不同片剂相关的数据(sd＝标准差)。
表13
如上所述制备的片剂的溶出度数据报告于下表14中。溶出条件为0.1N HCl，900mL，II型(桨式)仪器，50RPM。
表14
实例9
固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐片剂的制备
如下制备包括根据实例7制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的薄膜包衣片剂。下表14报告了制备的批次和片剂中的组分和每种组分的目标量。实际量可以与目标值略有不同。
表14
使固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐通过#14网筛，随后是胶体二氧化硅，并转移进高剪切造粒机中。使所有内颗粒赋形剂(聚维酮除外)通过#20网筛过筛，在V型共混器中混合5分钟并填充进高剪切造粒机中。将共混物在(250rpm)下用叶轮并且不用切碎机混合5分钟。使用聚维酮溶液(水)，以500rpm的叶轮速度和1200rpm的切碎机速度将粉末状共混物粒化。将湿颗粒转移至流化床处理器中，并在约40℃-50℃的入口温度下干燥，其中气流为约0.25-0.55巴。将干燥过程继续，直到颗粒的干燥失重(LOD)<3.00％并且使干燥的颗粒通过#16网筛。装载适当重量的颗粒并压成片剂。将Opadry II White 85F18520称重并且根据厂商的说明书制备包衣分散体，将其喷洒在片剂上，直到获得4.00％w/w的目标增重并且允许将片剂冷却。
预期本领域的普通技术人员可以想到在以上说明性实例中陈述的主题的修饰和变化。只有如出现在随附权利要求书中的此类限制可以被加于任何要求的发明上。
在此引用的全部出版物(包括书籍、专利、专利申请以及出版的专利申请)出于所有目的通过引用全部结合在此。

Claims (93)

1.α-6-mPEG6-O-羟基可酮的一种固体盐形式。
2.如权利要求1所述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式，其中该盐形式是一种无序的结晶形式。
3.如权利要求1所述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式，其中该盐形式是一种结晶形式。
4.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式是α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。
5.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐是一种单磷酸盐。
6.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.0±0.2、15.0±0.2和17.0±0.2°2θ。
7.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.0±0.2、5.5±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2以及20.5±0.2°2θ。
8.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
9.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
10.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少一个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
11.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少两个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
12.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少三个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
13.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少四个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
14.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少五个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
15.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少六个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
16.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少七个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
17.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少八个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
18.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少九个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
19.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少十个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
20.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少十一个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
21.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少十二个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、25.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
22.如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，该固体盐形式具有至少十三个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2.0±0.2、4.5±0.2、5.5±0.2、6.5±0.2、8.5±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、24.0±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、28.5±0.2以及29.5±0.2°2θ。
23.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式具有基本上类似于图1的那些的X射线粉末衍射2θ峰值。
24.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式具有基本上类似于图16的那些中的任一个的X射线粉末衍射2θ峰值。
25.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐在差示扫描量热计上展现出在约10℃至约140℃范围内的第一宽吸热峰；在约160℃至约164℃处的第二吸热峰和在约170℃至约173℃处的第三吸热峰。
26.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式展现出开始于约174℃至约179℃的吸热峰和从约177℃至约181℃的一个峰，如通过差示扫描量热计所测量的。
27.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式展现出开始于约175℃至约178℃的吸热峰和从约178℃至约180℃的一个峰，如通过差示扫描量热计所测量的。
28.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式具有一种粒度分布，其中DV[10]是约3μm至约15μm；DV[50]是约40μm至约60μm；并且DV[90]是约90μm至约120μm。
29.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式具有一种粒度分布，其中DV[10]是约5μm至约13μm；DV[50]是约45μm至约55μm；并且DV[90]是约90μm至约115μm。
30.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式具有一种粒度分布，其中DV[10]是约6μm至约11μm；DV[50]是约45μm至约55μm；并且DV[90]是约90μm至约112μm。
31.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式具有一种粒度分布，其中DV[10]是约7μm至约9μm；DV[50]是约47μm至约53μm；并且DV[90]是约92μm至约109μm。
32.一种制备如以上权利要求中任一项所述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的固体形式的方法，该方法包括：
将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于一种第一溶剂和一种第二溶剂的混合物中；
将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液与磷酸溶液合并在一种第三溶剂和一种第四溶剂中；
将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸溶液与一种第五溶剂和一种第六溶剂的混合物合并，以形成一种浆液；
过滤该浆液，以产生处于固体形式的α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。
33.一种制备如以上权利要求中任一项所述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的固体形式的方法，该方法包括：
将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于约2个相对体积的甲醇和叔丁基甲基醚的混合物中(甲醇与叔丁基甲基醚的比例为2:1)；
将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液与磷酸溶液合并在约1.2个相对体积的甲醇和叔丁基甲基醚的混合物中(甲醇与叔丁基甲基醚的比例为2:1)；
将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸溶液与约14个相对体积的庚烷和叔丁基甲基醚的混合物(庚烷与叔丁基甲基醚的比例为4:1)合并，以形成一种浆液；
过滤该浆液，以产生处于固体形式的α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。
34.如权利要求33所述的方法，其中经约1至约3小时，将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸溶液与庚烷和叔丁基甲基醚的混合物合并。
35.一种制备如以上权利要求中任一项所述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐的固体形式的方法，该方法包括将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于叔丁基甲基醚和庚烷的混合物中；添加磷酸，以形成一种浆液；搅拌该浆液并过滤，以回收该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。
36.如权利要求35所述的方法，其中经约30分钟至约3小时的时间添加磷酸。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中经约1小时添加磷酸。
38.如权利要求35至37中任一项所述的方法，其中经约30分钟至约3小时的过程，以约十分钟的间隔添加磷酸。
39.如权利要求35至38中任一项所述的方法，其中经约1小时的过程，以约十分钟的间隔添加磷酸。
40.如权利要求35至39中任一项所述的方法，其中用叔丁基甲基醚洗涤该固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。
41.如权利要求35至40中任一项所述的方法，其中α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱的量是“X”千克；叔丁基甲基醚的体积是5*“X”升；并且庚烷的体积是“X”升。
42.如权利要求35至41中任一项所述的方法，其中在已经添加磷酸后，允许将该溶液搅拌约1至约4小时。
43.如权利要求35至42中任一项所述的方法，其中在已经添加磷酸后，允许将该溶液搅拌约2小时。
44.如权利要求35至43中任一项所述的方法，其中将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶液维持在约15℃的温度。
45.如权利要求35至44中任一项所述的方法，其中当添加磷酸时，将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液维持在约15℃的温度。
46.如权利要求35至45中任一项所述的方法，其中在添加磷酸的整个过程中，将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液维持在约15℃的温度。
47.如权利要求35至46中任一项所述的方法，其中该反应混合物包含水。
48.如权利要求35至47中任一项所述的方法，其中水的量为约0.4-0.8wt％。
49.如权利要求35至48中任一项所述的方法，其中磷酸的量为约0.8摩尔当量至约1.2摩尔当量。
50.如权利要求35至49中任一项所述的方法，其中磷酸的量为约0.9摩尔当量至约1.1摩尔当量。
51.如权利要求35至50中任一项所述的方法，其中磷酸的量为约1.0摩尔当量。
52.如权利要求35至51中任一项所述的方法，其中该磷酸是一种磷酸水溶液。
53.一种根据如权利要求32至52中任一项所述的方法制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。
54.一种根据如权利要求32至52中任一项所述的方法制备的结晶固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。
55.一种根据如权利要求32至52中任一项所述的方法制备的无序的结晶固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。
56.如权利要求1或权利要求2所述的固体盐形式，其中该固体盐形式是α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐。
57.如权利要求56所述的固体盐形式，其中该α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐是一种单酒石酸盐。
58.如权利要求56或权利要求57所述的固体盐形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的该固体形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.5±0.2和15.0±0.2°2θ。
59.如权利要求56至58中任一项所述的固体盐形式，其中当用Cu Kα辐射测量时，α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的该固体形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.5±0.2、15.0±0.2、20.0±0.2以及23.5±0.2°2θ。
60.如权利要求56至59中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式具有基本上类似于图7和/或图12的那些的X射线粉末衍射2θ峰值。
61.一种制备如权利要求1、2以及56至60中任一项所述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的固体形式的方法，该方法包括：
将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于一种第一溶剂中；
将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液与D-酒石酸溶液合并在一种第二溶剂中；
向该α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸溶液中添加一种第三溶剂，以形成一种浆液；并且
过滤该浆液，以产生处于固体形式的α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐。
62.一种制备如权利要求1、2以及56至60中任一项所述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐的固体形式的方法，该方法包括：
将α-6-mPEG6-O-羟基可酮游离碱溶解于约2个相对体积的四氢呋喃中；
将该α-6-mPEG6-O-羟基可酮溶液与D-酒石酸溶液合并在2个相对体积的四氢呋喃中；
向该α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸溶液中添加约6当量的庚烷，以形成一种浆液；并且
过滤该浆液，以产生处于固体形式的α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐。
63.如权利要求62所述的方法，其中经约30分钟，向该α-6-mPEG6-O-羟基可酮和D-酒石酸溶液中添加庚烷。
64.一种根据如权利要求61至63中任一项所述的方法制备的固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮D-酒石酸盐。
65.如权利要求56-60和64中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式在差示扫描量热计上展现出在约40℃至约110℃范围内的第一宽吸热峰和在约126℃处的第二吸热峰。
66.一种治疗患者的疼痛的方法，该方法包括给予如以上权利要求中任一项所述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式。
67.如权利要求66所述的方法，其中该疼痛是中度至重度疼痛。
68.如权利要求66或67所述的方法，其中根据需要，经24小时时间给予α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式，以管理中度至重度疼痛。
69.一种药物组合物，包括如以上权利要求中任一项所述的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
70.如权利要求69所述的药物组合物，其中该药物组合物是一种片剂。
71.如权利要求69或权利要求70所述的药物组合物，其中该片剂是一种薄膜包衣片剂。
72.如权利要求70或权利要求71所述的药物组合物，其中该片剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式的负载为约10％至约50％。
73.如权利要求70至72中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式的负载为约20％至约50％。
74.如权利要求70至73中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式的负载为约30％至约40％。
75.如权利要求70至74中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式的负载为约35％。
76.如权利要求70至74中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式的负载为约30％。
77.如权利要求70至76中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的脆性小于约1.0％。
78.如权利要求70至77中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的脆性小于约0.10％。
79.如权利要求70至78中任一项所述的药物组合物，其中该片剂的脆性小于约0.05％。
80.如权利要求69至79中任一项所述的药物组合物，其中α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式是α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐。
81.如权利要求69至79中任一项所述的药物组合物，其中α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式是α-6-mPEG6-O-羟基可酮酒石酸盐。
82.如权利要求69至81中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包括约5mg至约1000mg的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式。
83.如权利要求69至82中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包括约50mg至约500mg的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式。
84.如权利要求69至83中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包括一种或多种选自下组的赋形剂，该组包括磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅以及硬脂酸镁。
85.如权利要求69至84中任一项所述的药物组合物，这些赋形剂包括磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅以及硬脂酸镁。
86.如权利要求70至85中任一项所述的药物组合物，其中该片剂包括内颗粒组分和外颗粒组分。
87.如权利要求70至85中任一项所述的药物组合物，其中该片剂包括内颗粒组分。
88.一种治疗患者的疼痛的方法，该方法包括给予如权利要求69至87中任一项所述的药物组合物。
89.如权利要求88所述的方法，其中该疼痛是中度至重度疼痛。
90.如权利要求90或89所述的方法，其中根据需要，经24小时时间给予该组合物，以管理中度至重度疼痛。
91.一种制备自由流动的固体颗粒的方法，这些颗粒包括α-6-mPEG6-O-羟基可酮或固体α-6-mPEG6-O-羟基可酮磷酸盐形式。
92.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，具有至少约90％的纯度。
93.如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，具有至少约95％的纯度。
CN201380056619.8A 2012-10-30 2013-10-29 作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用途 Pending CN104755481A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910553996.1A CN110615796A (zh) 2012-10-30 2013-10-29 作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用途

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261720259P 2012-10-30 2012-10-30
US61/720,259 2012-10-30
US201361791894P 2013-03-15 2013-03-15
US61/791,894 2013-03-15
PCT/US2013/067273 WO2014070745A1 (en) 2012-10-30 2013-10-29 Solid salt form of alpha-6-mpeg6-o-hydroxycodone as opioid agonists and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910553996.1A Division CN110615796A (zh) 2012-10-30 2013-10-29 作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104755481A true CN104755481A (zh) 2015-07-01

Family

ID=49674367

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910553996.1A Pending CN110615796A (zh) 2012-10-30 2013-10-29 作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用途
CN201380056619.8A Pending CN104755481A (zh) 2012-10-30 2013-10-29 作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910553996.1A Pending CN110615796A (zh) 2012-10-30 2013-10-29 作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用途

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9682988B2 (zh)
EP (2) EP3327022A1 (zh)
JP (2) JP6384964B2 (zh)
KR (1) KR20150076175A (zh)
CN (2) CN110615796A (zh)
AU (2) AU2013338098B2 (zh)
CA (1) CA2886276A1 (zh)
CY (1) CY1119871T1 (zh)
DK (1) DK2914599T3 (zh)
EA (1) EA029512B1 (zh)
ES (1) ES2651689T3 (zh)
HK (2) HK1213549A1 (zh)
HR (1) HRP20180315T1 (zh)
HU (1) HUE038161T2 (zh)
IL (1) IL238529A0 (zh)
LT (1) LT2914599T (zh)
ME (1) ME02971B (zh)
MX (1) MX367773B (zh)
PL (1) PL2914599T3 (zh)
PT (1) PT2914599T (zh)
RS (1) RS56898B1 (zh)
SI (1) SI2914599T1 (zh)
WO (1) WO2014070745A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10512644B2 (en) * 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
PL2914599T3 (pl) * 2012-10-30 2018-05-30 Nektar Therapeutics Stałe postacie soli alfa-6-MPEG6-O-hydroksykodonu jako agoniści opioidowi i ich zastosowania
CA3071261A1 (en) * 2017-07-27 2019-01-31 Inheris Biopharma, Inc. Oral tablet formulations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005107726A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-17 Pain Therapeutics, Inc. Method for the treatment of back pain
WO2012044243A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Astrazeneca Ab Crystalline naloxol-peg conjugate
CN102573918A (zh) * 2009-07-21 2012-07-11 尼克塔治疗公司 低聚物-阿片样激动剂轭合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5800334A (en) 1993-06-17 1998-09-01 Wilk; Peter J. Intrapericardial assist device and associated method
US6096337A (en) 1996-06-10 2000-08-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
WO2000009093A1 (en) 1998-08-13 2000-02-24 Cima Labs Inc. Microemulsions as solid dosage forms for oral administration
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
WO2002081477A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-17 Toray Industries, Inc. Derives morphinane 7-substitues et leur utilisation medicinale
WO2002080918A1 (fr) * 2001-04-02 2002-10-17 Toray Industries, Inc. Agent therapeutique ou prophylactique en cas de miction frequente ou d'incontinence urinaire
DK1436012T3 (en) 2001-10-18 2018-01-22 Nektar Therapeutics Polymer Conjugates of Opioid Antagonists
JP2005053744A (ja) 2003-08-05 2005-03-03 Dsl Japan Co Ltd 高吸油性非晶質シリカ粒子
AU2007240680B2 (en) 2006-04-21 2013-05-02 Nektar Therapeutics Stereoselective reduction of a morphinone
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
DK2134371T3 (en) * 2007-03-12 2015-04-27 Nektar Therapeutics The oligomer-opioid agonist CONJUGATES
KR101660996B1 (ko) 2008-09-16 2016-09-28 넥타르 테라퓨틱스 남용에 대한 낮은 잠재성을 갖는 페길화 오피오이드
US20130023553A1 (en) 2010-01-12 2013-01-24 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse and side effects
EP2606879A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-26 Hexal AG Multiple unit pellet tablet formulation comprising an opioid
PL2914599T3 (pl) * 2012-10-30 2018-05-30 Nektar Therapeutics Stałe postacie soli alfa-6-MPEG6-O-hydroksykodonu jako agoniści opioidowi i ich zastosowania

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005107726A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-17 Pain Therapeutics, Inc. Method for the treatment of back pain
CN102573918A (zh) * 2009-07-21 2012-07-11 尼克塔治疗公司 低聚物-阿片样激动剂轭合物
WO2012044243A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Astrazeneca Ab Crystalline naloxol-peg conjugate

Also Published As

Publication number Publication date
ME02971B (me) 2018-07-20
CN110615796A (zh) 2019-12-27
JP2018111718A (ja) 2018-07-19
IL238529A0 (en) 2015-06-30
KR20150076175A (ko) 2015-07-06
US9682988B2 (en) 2017-06-20
EA029512B1 (ru) 2018-04-30
DK2914599T3 (en) 2017-12-18
AU2013338098B2 (en) 2018-03-15
PL2914599T3 (pl) 2018-05-30
EA201590853A1 (ru) 2015-08-31
EP2914599A1 (en) 2015-09-09
AU2013338098A8 (en) 2015-05-21
CA2886276A1 (en) 2014-05-08
EP2914599B1 (en) 2017-11-22
EP3327022A1 (en) 2018-05-30
ES2651689T3 (es) 2018-01-29
HRP20180315T1 (hr) 2018-03-23
AU2013338098A1 (en) 2015-04-09
JP6384964B2 (ja) 2018-09-05
HK1248224A1 (zh) 2018-10-12
MX2015005510A (es) 2015-09-07
HUE038161T2 (hu) 2018-09-28
US20170226119A1 (en) 2017-08-10
SI2914599T1 (en) 2018-01-31
LT2914599T (lt) 2018-02-12
WO2014070745A1 (en) 2014-05-08
JP2015535260A (ja) 2015-12-10
MX367773B (es) 2019-09-05
AU2018201297A1 (en) 2018-03-15
US20150284402A1 (en) 2015-10-08
HK1213549A1 (zh) 2016-07-08
CY1119871T1 (el) 2018-06-27
RS56898B1 (sr) 2018-04-30
PT2914599T (pt) 2018-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7671093B2 (en) Mixed co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
JP6518352B2 (ja) Ａｋｔを阻害するピリミジニルシクロペンタン化合物の非晶質形態、組成物およびその方法
EP3672968B1 (en) Solid state form of ribociclib succinate
AU2004270238B2 (en) Modafinil compositions
EP2103612A1 (en) Crystalline forms of palonosetron hydrochloride
US20230167156A1 (en) Solid state forms of voclosporin
CN104755481A (zh) 作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用途
CN104540820A (zh) 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
KR20200089713A (ko) 피리미디닐아미노-피라졸 화합물의 다형체와 고체 형태, 그리고 생산 방법
WO2022269008A1 (en) Crystalline form of sotorasib
WO2019086509A1 (en) Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor
EP4227305A1 (en) Crystalline form of sotorasib
US20230271967A1 (en) Solid state forms of fezolinetant and salts thereof
WO2020154581A1 (en) Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal
JP2024504447A (ja) 化合物の結晶形、その製造方法及び使用
EP1670753A2 (en) Modafinil compositions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150701

RJ01 Rejection of invention patent application after publication