JP6384964B2 - オピオイド作動薬としてのα−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩およびその使用 - Google Patents

オピオイド作動薬としてのα−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩およびその使用 Download PDF

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Description

本願は、米国特許法第119(e)条の下に、2012年10月30日に出願された米国仮特許出願第61/720,259号明細書、および2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/791,894号明細書の優先権の利益を主張し、これらの開示はその内容全体が参照により本明細書に援用される。

本明細書では、固体の特定のオピオイド作動薬を提供する。本明細書では、前記固体薬物の製造方法、固体薬物の使用方法および固体薬物を含む医薬組成物も提供する。

疼痛は、患者が治療を求める最も一般的な副次的現象である。オピオイド鎮痛薬は、疼痛を効果的に治療する最良の選択肢であると長い間考えられてきた。疼痛の管理および治療に有用ではあるが、多くのオピオイドは重篤な中枢神経系(CNS)副作用を伴う。このような副作用としては、呼吸抑制、鎮静、および乱用傾向が挙げられるが、これらに限定されるものではない。疾病予防管理センター(CDC)、食品医薬局、およびホワイトハウスを含む幾つかの米国政府機関が処方オピオイド鎮痛薬を米国における公衆衛生の危機に中心であると考えているように、乱用および過量投与のリスクは高い。CDC Mortality and Morbidity Report(January 13,2012),vol.61,no.1,pp.10−13。

オピオイドに伴うCNS副作用に対処する試みとして、特定の新規なオピオイド作動薬が開発されてきた。米国特許出願公開第2010/0048602号明細書;米国特許出願公開第2011/0237614号明細書;米国特許出願公開第2012/0184581号明細書、および米国特許出願公開第2013/0023553号明細書。これらの化合物はとりわけ鎮痛性を維持するが、既存のオピオイドよりCNSに入る速度が遅いと考えられている。特に、これらの化合物は、μオピオイド作動薬として作用すると考えられている。

これらのオピオイド作動薬を薬物候補として前進させる一部として、このような化合物が固体で存在するかどうかが分かることは重要である。固体の薬物物質は、薬品を開発および製剤化するときに有利なことが多い。少なくとも、固体の場合、薬品の取り扱いが容易であり、非固体の場合より有利な特性が得られることがある。例えば、固体の方が液状より安定性が改善されることが多い。現在、遊離塩基型のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンは粘性液体として存在し、今日まで固体は製造されていない。液体でも使用可能であるが、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンが使用可能であることが明らかに望ましく、その理由は、これらの形態が、製剤加工および医薬組成物に有用な物理化学的特性を有し得るからである。

米国特許出願公開第2010/0048602号明細書 米国特許出願公開第2011/0237614号明細書 米国特許出願公開第2012/0184581号明細書 米国特許出願公開第2013/0023553号明細書

特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの1種以上の固体塩を提供する。

特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの1種以上の固体塩の製造方法を提供する。

特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの少なくとも1種の固体塩と、任意選択により少なくとも1種の薬学的に許容される医薬品添加物とを含む医薬組成物を提供する。

特定の実施形態では、オピオイド作動薬を含む易流動性固体の製造方法を提供する。

特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法を提供する。

特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの少なくとも1種の固体塩と、任意選択により少なくとも1種の薬学的に許容される医薬品添加物とを含む医薬組成物を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩。
(項目2)
塩が無秩序な結晶である、項目1に記載のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩。
(項目3)
塩が結晶である、項目1に記載のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩。
(項目4)
前記固体塩がα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩である、項目1〜3のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目5)
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩が一リン酸塩である、項目1〜4のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目6)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.0±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜5のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目7)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、および20.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜6のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目8)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜7のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目9)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜8のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目10)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも1つの粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜9のいずれか一項に記載の固体。
(項目11)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも2つの粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜10のいずれか一項に記載の固体。
(項目12)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも3つの粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜11のいずれか一項に記載の固体。
(項目13)
前記固体塩が、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも4つの粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜12のいずれか一項に記載の固体。
(項目14)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも5つの粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜13のいずれか一項に記載の固体。
(項目15)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも6つの粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜14のいずれか一項に記載の固体。
(項目16)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも7つの粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜15のいずれか一項に記載の固体。
(項目17)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも8つの粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜16のいずれか一項に記載の固体。
(項目18)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも9つの粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜17のいずれか一項に記載の固体。
(項目19)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも10の粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜18のいずれか一項に記載の固体。
(項目20)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも11の粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜19のいずれか一項に記載の固体。
(項目21)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも12の粉末X線回折ピーク値を有する。項目1〜20のいずれか一項に記載の固体。
(項目22)
前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも13の粉末X線回折ピーク値を有する、項目1〜21のいずれか一項に記載の固体。
(項目23)
前記固体塩が、図1のものと実質的に類似の粉末X線回折2θピーク値を有する、項目1〜22のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目24)
前記固体塩が、図16のもののいずれか1つと実質的に類似の粉末X線回折2θピーク値を有する、項目1〜23のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目25)
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩が、示差走査熱量計で、約10℃〜約140℃の範囲にわたり第1のブロードな吸熱ピーク;約160℃〜約164℃に第2の吸熱ピーク、および約170℃〜約173℃に第3の吸熱ピークを示す、項目1〜24のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目26)
前記固体塩が、示差走査熱量計で測定した場合、約174℃〜約179℃で開始し、約177℃〜約181℃にピークを有する吸熱ピークを示す、項目1〜25のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目27)
前記固体塩が、示差走査熱量計で測定した場合、約175℃〜約178℃で開始し、約178℃〜約180℃にピークを有する吸熱ピークを示す、項目1〜26のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目28)
前記固体塩の粒度分布は、DV[10]が約3μm〜約15μmであり;DV[50]が約40〜約60μmであり;DV[90]が約90μm〜約120μmである、項目1〜27のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目29)
前記固体塩の粒度分布は、DV[10]が約5μm〜約13μmであり;DV[50]が約45μm〜約55μmであり;DV[90]が約90μm〜約115μmである、項目1〜28のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目30)
前記固体塩の粒度分布は、DV[10]が約6μm〜約11μmであり;DV[50]が約45μm〜約55μmであり;DV[90]が約90μm〜約112μmである、項目1〜29のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目31)
前記固体塩の粒度分布は、DV[10]が約7μm〜約9μmであり;DV[50]が約47μm〜約53μmであり;DV[90]が約92μm〜約109μmである、項目1〜30のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目32)
項目1〜31のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、
α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン遊離塩基を第1の溶媒と第2の溶媒との混合物に溶解する工程と;
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を第3の溶媒と第4の溶媒に溶解した溶液と混合する工程と;
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、第5の溶媒と第6の溶媒との混合物と混合してスラリーを形成する工程と;
前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得る工程と;
を含む方法。
(項目33)
項目1〜32のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、
α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン遊離塩基を、相対体積約2のメタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(メタノール対tert−ブチルメチルエーテルの比2:1)に溶解する工程と;
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を相対体積約1.2のメタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(メタノール対tert−ブチルメチルエーテルの比2:1)に溶解した溶液と混合する工程と;
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、相対体積約14のヘプタン類とtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(ヘプタン類対tert−ブチルメチルエーテルの比4:1)と混合してスラリーを形成する工程と;
前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得る工程と;
を含む方法。
(項目34)
α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、前記ヘプタン類とtert−ブチルメチルエーテルとの混合物と約1時間〜約3時間かけて混合する、項目33に記載の方法。
(項目35)
項目1〜34のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン遊離塩基をtert−ブチルメチルエーテルとヘプタン類との混合物に溶解する工程と;リン酸を添加してスラリーを形成する工程と;前記スラリーを撹拌し、濾過して前記固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩を回収する工程と;を含む方法。
(項目36)
前記リン酸を約30分〜約3時間の時間をかけて添加する、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記リン酸を約1時間かけて添加する、項目35または36に記載の方法。
(項目38)
前記リン酸を約10分間隔で約30分間〜約3時間かけて添加する、項目35〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記リン酸を約10分間隔で約1時間かけて添加する、項目35〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄する、項目35〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン遊離塩基の量が「X」キログラムであり;前記tert−ブチルメチルエーテルの体積が5 「X」リットルであり;前記ヘプタン類の体積が「X」リットルである、項目35〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記リン酸を添加した後、前記溶液を約1〜約4時間撹拌する、項目35〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記リン酸を添加した後、前記溶液を約2時間撹拌する、項目35〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン遊離塩基溶液を温度約15℃に維持する、項目35〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記リン酸を添加する間、前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン溶液を温度約15℃に維持する、項目35〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記リン酸の添加中ずっと、前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン溶液を温度約15℃に維持する、項目35〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記反応混合物が水を含有する、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記水の量が約0.4〜0.8wt%である、項目35〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記リン酸の量が約0.8モル当量〜約1.2モル当量である、項目35〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記リン酸の量が約0.9モル当量〜約1.1モル当量である、項目35〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記リン酸の量が約1.0モル当量である、項目35〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記リン酸がリン酸水溶液である、項目35〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
項目32〜52のいずれか一項に記載の方法により製造される、固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩。
(項目54)
項目32〜52のいずれか一項に記載の方法により製造される、結晶性固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩。
(項目55)
項目32〜52のいずれか一項に記載の方法により製造される、無秩序結晶性固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩。
(項目56)
前記固体塩がα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩である、項目1または項目2に記載の前記固体塩。
(項目57)
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩が一酒石酸塩である、項目56に記載の前記固体塩。
(項目58)
前記固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.5±0.2°および15.0±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、項目56または項目57に記載の前記固体塩。
(項目59)
前記固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.5±0.2°、15.0±0.2°、20.0±0.2°、および23.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、項目56〜58のいずれか一項に記載の前記固体塩。
(項目60)
前記固体塩が、図7および/または図12のものと実質的に類似の粉末X線回折2θピーク値を有する、項目56〜59のいずれか一項に記載の前記固体塩。
(項目61)
項目1、2、および56〜60のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の製造方法であって、
α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン遊離塩基を第1の溶媒に溶解する工程と;
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン溶液を、D−酒石酸を第2の溶媒に溶解した溶液と混合する工程と;
第3の溶媒を前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸溶液に添加してスラリーを形成する工程と;
前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩を固体として得る工程と;
を含む方法。
(項目62)
項目1、2、および56〜60のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の製造方法であって、
α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン遊離塩基を、相対体積約2のテトラヒドロフランに溶解する工程と;
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン溶液を、D−酒石酸を相対体積2のテトラヒドロフランに溶解した溶液と混合する工程と;
約6当量のヘプタン類を前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸溶液に添加してスラリーを形成する工程と;
前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩を固体として得る工程と;
を含む方法。
(項目63)
前記ヘプタン類を前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンおよびD−酒石酸溶液に約30分間かけて添加する、項目62に記載の方法。
(項目64)
項目61〜63のいずれか一項に記載の方法により製造される、固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩。
(項目65)
前記固体塩が、示差走査熱量計で、約40℃〜約110℃の範囲にわたり第1のブロードな吸熱ピーク、および約126℃に第2の吸熱ピークを示す、項目56〜60、および項目64のいずれか一項に記載の前記固体塩。
(項目66)
項目1〜65のいずれか一項に記載のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法。
(項目67)
前記疼痛が中度〜重度の疼痛である、項目66に記載の方法。
(項目68)
中度〜重度の疼痛を管理するために、前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩を必要に応じて24時間にわたり投与する、項目66または67に記載の方法。
(項目69)
項目1〜68のいずれか一項に記載の前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される医薬品添加物とを含む医薬組成物。
(項目70)
前記医薬組成物が錠剤である、項目69に記載の医薬組成物。
(項目71)
前記錠剤がフィルムコーティング錠である、項目69または項目70に記載の医薬組成物。
(項目72)
前記錠剤は、前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約10%〜約50%である、項目70または項目71に記載の医薬組成物。
(項目73)
前記錠剤は、前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約20%〜約50%である、項目70〜72のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目74)
前記錠剤は、前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約30%〜約40%である、項目70〜73のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目75)
前記錠剤は、前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約35%である、項目70〜74のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目76)
前記錠剤は、前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約30%である、項目70〜74のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目77)
前記錠剤の摩損度が約1.0%未満である、項目70〜76のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目78)
前記錠剤の摩損度が約0.10%未満である、項目70〜77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目79)
前記錠剤の摩損度が約0.05%未満である、項目70〜78のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目80)
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩がα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩である、項目69〜79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目81)
前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩がα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン酒石酸塩である、項目69〜79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目82)
前記組成物が、前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩を約5mg〜約1000mg含む、項目69〜81のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目83)
前記組成物が、前記α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンの固体塩を約50mg〜約500mg含む、項目69〜82のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目84)
前記組成物が、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む群から選択される1種以上の医薬品添加物を含む、項目69〜83のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目85)
前記医薬品添加物が、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、項目69〜84のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目86)
前記錠剤が顆粒内成分と顆粒外成分とを含む、項目70〜85のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目87)
前記錠剤が顆粒内成分を含む、項目70〜85のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目88)
項目69〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法。
(項目89)
前記疼痛が中度〜重度の疼痛である、項目88に記載の方法。
(項目90)
中度〜重度の疼痛を管理するために、前記組成物を必要に応じて24時間にわたり投与する、項目90または89に記載の方法。
(項目91)
α−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンまたは固体のα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含む、易流動性の固体顆粒の製造方法。
(項目92)
純度が約90%以上である、項目1〜91のいずれか一項に記載の固体塩。
(項目93)
純度が約95%以上である、項目1〜92のいずれか一項に記載の固体塩。

実施例1により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩のXRPD(粉末X線回折)パターンを示す図である。 実施例1により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の、DMSO中で測定した1H NMRを示す図である。 実施例1により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の熱重量分析(TGA)を示す図である。 実施例1により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の示差走査熱量測定(DSC)分析を示す図である。 実施例1により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩(約900mgスケール)のXRPDパターンを示す図である。 実施例1により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩(約900mgスケール)の示差走査熱量測定(DSC)分析を示す図である。 実施例1により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩のXRPDパターンを示す図である。 実施例1により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の、DMSO中で測定した1H NMRを示す図である。 実施例1により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の熱重量分析(TGA)を示す図である。 実施例1により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の示差走査熱量測定(DSC)分析を示す図である。 実施例3により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の、CDCl中で測定した1H NMRを示す図である。 実施例4により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩のXRPDパターンを示す図である。 実施例7により製造したα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩30gロットの粒度分布をプロットした図である。 実施例7により製造したα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩100gロットの粒度分布をプロットした図である。 実施例7により製造したα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩520gロットの粒度分布をプロットした図である。 実施例3および実施例7により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩のXRPDパターンを示す図である。 実施例3および実施例7により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布をプロットした図である。

本明細書に記載の開示内容を理解し易くするために、幾つかの用語を下記に定義する。一般に、本明細書で使用する命名法、ならびに本明細書に記載の有機化学、医化学および薬理学の実験手順は当該技術分野で公知であり、一般的に使用されている。他に定義しない限り、本明細書で使用する科学技術用語は全て、概ね、本開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。

本明細書で使用する場合、「α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン」、「PEG−オキシコドール」および「mPEG−O−ヒドロキシコドン」という用語は、次式の化合物を指すのに使用され、

これは、特記しない限りまたはそれを使用する文脈から明らかでない限り、遊離塩基型のものを意味する。α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩の場合は、当業者が理解するように、イオン型のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンが酸から生成する対イオンと共に存在している。酸から生成する対イオンは、本明細書では「酸対イオン」または「対イオン」と様々に称される。例えば、酸対イオンがリン酸である場合、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩は、リン酸塩(phosphate salt)またはリン酸塩(phosphoric acid salt)である。例えば、酸対イオンがD−酒石酸である場合、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩は、D−酒石酸塩(D−tartaric acid salt)またはD−酒石酸塩(D−tartrate salt)である。

どのような理論または機序にも限定されるものではないが、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンのイオン種には、窒素がプロトンを受容する次式の種が含まれ得るものと考えられる。

本明細書で使用する場合、特記しない限り、「約(about)」および「約(approximately)」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量%に関して使用する場合、指定された用量、量、または重量%から得られるものと同等の薬理学的効果が得られると当業者が認識する用量、量、または重量%を意味する。特に「約(about)」および「約(approximately)」という用語は、これに関して使用する場合、指定された用量、量、または重量%の15%以内、10%以内、5%以内、4%以内、3%以内、2%以内、1%以内または0.5%以内の用量、量、または重量%を考える。

本明細書で使用する場合、特記しない限り、「約(about)」および「約(approximately)」という用語は、特定の固体形態を表すために記載される数値または数値範囲、例えば、特定の温度もしくは温度範囲、例えば、溶融、脱水、脱溶媒もしくはガラス転移を表すもの;質量変化、例えば、温度もしくは湿度に応じた質量変化など;例えば、質量もしくはパーセンテージでの溶媒もしくは水の含有量;または、例えば分析、例えば示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)もしくは粉末X線回折(XRPD)による分析などにおけるピークの位置;などに関して使用する場合、その数値または数値範囲は当業者が妥当と考える範囲で外れることがあるが、依然としてその特定の固体形態を表していることを示す。具体的には「約(about)」および「約(approximately)」いう用語は、これに関して使用する場合、数値または数値範囲が、記載する値または範囲の5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%または0.1%だけ変わり得るが、依然としてその特定の固体形態を表していることを示す。

「固体形態」という用語は、固体として存在する、その化合物の塩(例えば、固体塩)を含む化合物の形態を指す。固体形態としては、例えば、結晶、無秩序な結晶、中間相の形態および非晶質体を挙げることができる。

「非晶質」または「非晶質体」という用語は、当該物質、成分もしくは生成物が、例えば、XRPDで測定する場合、実質的に結晶性ではない、または当該物質、成分もしくは生成物が、例えば、顕微鏡で観察した場合、複屈折性でないことを意味するものとする。特定の実施形態では、ある物質の非晶質体の1つを含む試料は他の非晶質体および/または結晶を実質的に含まなくてもよい。

「結晶」または「結晶形」という用語は、結晶性の固体化合物を指し、これには単一成分または多成分の結晶形、例えば、化合物の多形;または溶媒和物、水和物、クラスレート、共結晶、化合物の塩、無秩序な結晶、もしくはこれらの多形が含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書における「結晶形」および関連する用語は、所与の物質の様々な結晶変態を指し、これには多形、溶媒和物、水和物、共結晶および他の分子錯体、ならびに、塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の他の分子錯体、およびこれらの多形が含まれるが、これらに限定されるものではない。物質の結晶形は、当該技術分野で公知の幾つかの方法で得ることができる。このような方法はとしては、溶融再結晶、溶融冷却、溶媒再結晶、狭い閉鎖空間、例えば、ナノ細孔またはキャピラリ内での再結晶、表面またはテンプレート上、例えば、ポリマー上での再結晶、添加剤、例えば、共結晶対分子などの存在下での再結晶、脱溶媒、脱水、急速蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散、昇華、反応結晶化、逆溶媒添加、粉砕および溶媒滴下粉砕が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「中間相」または「中間相の形態」という用語は、固体と液体との間の中間状態にある化合物の形態を指す。

「無秩序な結晶」という用語は、結晶性を有するが、純粋な結晶性物質の長距離秩序がない固体形態を指す。

固体形態および非晶質体のキャラクタリゼーションを行う方法としては、熱重量分析(TGA)、融点分析、示差走査熱量測定、振動分光法、例えば、赤外(IR)およびラマン分光法、固体NMR、粉末X線回折、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法(SEM)、電子線結晶構造解析および定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度試験、および溶出試験が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する場合、特記しない限り、「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む化合物またはその塩を意味する。本明細書で使用する場合、特記しない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書で提供する化合物に1種以上の溶媒分子が結合することにより形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語には、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物等)が含まれる。

「薬学的に許容される医薬品添加物」という用語は、薬学的に許容される物質、組成物、または賦形剤(vehicle)、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤(diluent)、溶媒、またはカプセル材料などを指す。特定の実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症がなくヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに適しており、適切なベネフィット/リスク比に相当するという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009,Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009を参照されたい。

「多形」または「多形の形態」という用語は、同じ分子、複数の分子またはイオンを含む2つ以上の結晶形の1つを指す。異なる多形は、結晶格子中の複数の分子または分子またはイオンの配置または立体配座の結果として、例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶出速度、および/または振動スペクトルなどの物理的特性が異なることがある。多形が示す物理的特性の差は、貯蔵安定性、圧縮性、密度(製剤化および製品製造に重要)、ならびに溶出速度(バイオアベイラビリティに重要な因子)などの薬学的パラメータに影響を及ぼすことがある。安定性の差は、化学反応性の変化(例えば、剤形がある多形から構成される場合の方が別の多形から構成される場合よりも迅速に変色するような示差的酸化)、力学的的変化(例えば、貯蔵時に、速度論的に好ましい多形が熱力学的により安定な多形に変化するため、錠剤が崩壊する)、またはその両方(例えば、ある多形からなる錠剤の方が高湿度で分解し易い)から生じ得る。溶解度/溶出の差の結果として、極端な場合、何らかの多形転移により効能が失われることがあり、または、他の極端な場合、毒性が生じることがある。さらに、結晶の物理的特性は加工に重要な場合があり;例えば、ある多形が比較的溶媒和物を形成し易い場合がある、または、不純物を含まないように濾過および洗浄することが困難な場合がある(例えば、粒子の形状および粒度分布が多形間で異なる場合がある)。

本明細書で使用する場合、特記しない限り、「立体異性的に純粋な」という用語は、化合物の立体異性体を1種含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。特定の実施形態では、例えば、β―6−mPEG−O−ヒドロキシコドンまたはその塩を含む他の立体異性体を実質的に含まない、立体異性的に純粋なα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンまたはその塩(固体塩を含む)を提供する。特定の実施形態では、立体異性的に純粋な化合物またはその塩は、化合物の立体異性体の1種を約80重量%超且つ化合物の他の立体異性体を約20重量%未満、化合物の立体異性体の1種を約90重量%超且つ化合物の他の立体異性体を約100重量%未満、化合物の立体異性体の1種を約95重量%超且つ化合物の他の立体異性体を約5重量%未満、化合物の立体異性体の1種を約97重量%超且つ化合物の他の立体異性体を約3重量%未満、化合物の立体異性体の1種を約99重量%超且つ化合物の他の立体異性体を約1重量%未満含む。特定の実施形態では、「立体異性的に純粋な」α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンという用語は、化合物がα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン約100重量%からなることを意味する。上記のパーセンテージは、化合物の立体異性体を合わせた全量に基づく。

本明細書で使用する場合、「純粋な」、即ち、他の固体形態を実質的に含まない固体形態は、他の1種以上の固体形態を約15重量%未満、他の1種以上の固体形態を約10重量%未満、他の1種以上の固体形態を約5重量%未満、他の1種以上の固体形態を約3重量%未満、他の1種以上の固体形態を約1重量%未満、または他の1種以上の固体形態を約0.5重量%未満含有する。特定の実施形態では、本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩またはその固体は、有機不純物、例えば、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基の製造プロセスまたはα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基の貯蔵プロセス中に存在し得る未反応の前駆体および副生成物または酸化分解生成物を含まないことを意味し得る。有機不純物としては、例えば、α−6−ヒドロキシコドン、および3個、4個、5個、7個、8個、9個または10個のポリエチレングリコールサブユニット(即ち、エチレンオキサイドモノマー)に結合したα−6−ヒドロキシコドン等を挙げることができる。α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基の酸化分解生成物は、例えば、遊離塩基のN−オキサイドであってもよい。このようなものとして、「実質的に純粋な」固体形態のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩は、特定の実施形態では、その化合物の他の1種以上の固体形態および/または他の化合物を約10重量%、5重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.75重量%、0.5重量%、0.25重量%、または0.1重量%未満含み得る。特定の実施形態では、実質的に純粋な固体形態のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩は、1種以上の塩、非晶質体、および/または他の化合物を実質的に含まない。

「患者」、「対象」および「個体」という用語は、本明細書で使用する場合、互換性があり、本明細書に記載の本発明の化合物の投与により予防または治療することができる病態を発症しているまたは病態を発症し易い生物を指し、ヒトと動物の両方を含む。このような病態としては、疼痛、例えば、侵害受容性疼痛が挙げられる。

α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンおよびその固体塩に関して本明細書で使用する場合、「治療する(treat)」、「治療(treating)」、および「治療(treatment)」という用語は、病態または病態の症状の緩和、例えば、疼痛の緩和または疼痛の抑制を含むものとする。

α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンおよびその固体塩に関して本明細書で使用する「予防する(prevent)」、「予防(preventing)」、および「予防(prevention)」という用語は、病態または病態の症状が発生する可能性の低下、例えば、疼痛が発生する可能性の低下、または疼痛の重症度の低下を含むものとする。

「治療有効量」という用語は、対象に投与した時、投与した対象の疼痛をある程度予防する、疼痛を低減する、疼痛を治療する、および/または疼痛を緩和するのに十分な、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン(その固体塩を含む)の量を含むものとする。

特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩を提供する。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩は無秩序な結晶である。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩は結晶である。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩は中間相の形態である。特定の実施形態では、固体塩はα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩である。特定の実施形態では、固体塩は、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩である。

特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を提供する。特定の実施形態では、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩を提供する。特定の実施形態では、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩は中間相の形態である。特定の実施形態では、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩は無秩序な結晶である。特定の実施形態では、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩は結晶である。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は一リン酸塩である。即ち、リン酸アニオンとα−mPEG−O−ヒドロキシコドンカチオンが約1:1の比で存在する。

特定の実施形態では、本明細書で提供する固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩(例えば、リン酸塩または、D−酒石酸塩)は、実質的に純粋な形態である。例えば、特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩の純度は、単一の固体形態が少なくとも約84%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.2%,少なくとも約99.5%少なくとも約99.6%、少なくとも約99.7%または少なくとも約99.8重量%であってもよく、全重量の残部が他の固体形態および/または他の化合物(例えば、酸化分解生成物など)であってもよい。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、図1のものと実質的に類似の粉末X線回折2θピーク値を有する。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、図16のもののいずれか1つと実質的に類似の粉末X線回折2θピーク値を有する。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.0±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、および20.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも1つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも2つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも3つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも4つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも5つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも6つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも7つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも8つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも9つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも10の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも11の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも12の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも13の粉末X線回折ピーク値を有する。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも1つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも2つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも3つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも4つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも5つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも6つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも7つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも8つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも9つの粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも10の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも11の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも12の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも13の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも14の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも15の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも16の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも17の粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも18の粉末X線回折ピーク値を有する。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、示差走査熱量計で約10℃〜約140℃の範囲にわたり第1のブロードな吸熱ピーク;約160℃〜約164℃に第2の吸熱ピーク、および約170℃〜約173℃に第3の吸熱ピークを示す。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、示差走査熱量計で測定した場合、約174℃〜約179℃で開始し、約177℃〜約181℃にピークを有する吸熱ピークを示す。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、示差走査熱量計で測定した場合、約175℃〜約178℃で開始し、約178℃〜約180℃にピークを有する吸熱ピークを示す。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、DV[10]が約3μm〜約15μmであり;DV[50]が約40〜約60μmであり;DV[90]が約90μm〜約120μmである。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、DV[10]が約5μm〜約13μmであり;DV[50]が約45μm〜約55μmであり;DV[90]が約90μm〜約115μmである。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、DV[10]が約6μm〜約11μmであり;DV[50]が約45μm〜約55μmであり;DV[90]が約90μm〜約112μmである。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、DV[10]が約7μm〜約9μmであり;DV[50]が約47μm〜約53μmであり;DV[90]が約92μm〜約109μmである。当業者には分かるように、DV[Y]値は、体積分布の「Y」%が、参照する特定の粒子径未満であることを示す。例えば、DV[10]約100μmは、体積分布の10%が約100μm未満であることを示す。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、DV[10]が約3μm〜約15μmであり;特定の実施形態では、DV[10]が約5μm〜約13μmであり;特定の実施形態では、DV[10]が約6μm〜約11μmであり;特定の実施形態では、DV[10]が約7μm〜約9μmである。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、DV[50]が約40μm〜約60μmであり;特定の実施形態では、DV[50]が約45μm〜約55μmであり;特定の実施形態では、DV[50]が約47μm〜約53μmである。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、DV[90]が約90μm〜約120μmであり;特定の実施形態では、DV[90]が約90μm〜約115μmであり;特定の実施形態では、DV[90]が約90μm〜約112μmであり;特定の実施形態では、DV[90]が約92μm〜約109μmである。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を第1の溶媒と第2の溶媒との混合物に溶解し;そのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を第3の溶媒と第4の溶媒に溶解した溶液と混合し;そのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、第5の溶媒および第6の溶媒と混合してスラリーを形成し;そのスラリーを濾過してα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得ることにより製造される。特定の実施形態では、第1の溶媒はメタノールであり、第2の溶媒はtert−ブチルメチルエーテル(tBME、MTBE)である。特定の実施形態では、第1の溶媒と第2の溶媒は約2:1(体積:体積)の比で存在する。特定の実施形態では、第1の溶媒と第2の溶媒との混合物の体積は相対体積約2である。特定の実施形態では、第3の溶媒はメタノールであり、第4の溶媒はtert−ブチルメチルエーテルである。特定の実施形態では、第3の溶媒と第4の溶媒は約2:1(体積:体積)の比で存在する。特定の実施形態では、第3の溶媒と第4の溶媒との混合物の体積は相対体積約2である。特定の実施形態では、第3の溶媒と第4の溶媒との混合物の体積は相対体積約1.2である。特定の実施形態では、第5の溶媒はヘプタン類であり、第6の溶媒はtert−ブチルメチルエーテルである。特定の実施形態では、第5の溶媒と第6の溶媒は約4:1(体積:体積)の比で存在する。特定の実施形態では、第5の溶媒と第6の溶媒との混合物は相対体積約14である。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を第5の溶媒および第6の溶媒に約1〜約3時間かけて添加し、スラリーを形成する。特定の実施形態では、濾過する前に、上清溶媒混合物を除去し、追加のヘプタン類をα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩に少なくとも1回添加する。特定の実施形態では、濾過後に、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩を相対体積約2のヘプタン類で洗浄する。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を相対体積約2のメタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(メタノール対tert−ブチルメチルエーテルの比2:1)に溶解し;そのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を相対体積約1.2のメタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(メタノール対tert−ブチルメチルエーテルの比2:1)に溶解した溶液と混合し;そのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、相対体積約14のヘプタン類とtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(ヘプタン類対tert−ブチルメチルエーテルの比4:1)と混合してスラリーを形成し;その任意選択により上清を除去して追加のヘプタン類をスラリーに添加し;スラリーを濾過してα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得ることにより製造される。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、ヘプタン類とtert−ブチルメチルエーテルとの混合物と約10分〜約3時間かけて混合する。特定の実施形態では、スラリーを蒸留してメタノール溶媒の一部を留去することができる。特定の実施形態では、濾過後に、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩を体積約2のヘプタン類で洗浄する。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基をtert−ブチルメチルエーテルと炭化水素溶媒との混合物に溶解し;リン酸を添加してスラリーを形成し;そのスラリーを撹拌し、濾過して固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を回収することにより製造される。特定の実施形態では、炭化水素溶媒は炭素数3〜10の炭化水素である。特定の実施形態では、炭化水素溶媒はヘプタン類である。特定の実施形態では、炭化水素溶媒はヘプタンの異性体の混合物(即ち、ヘプタン類)である。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基をtert−ブチルメチルエーテルとヘプタン類との混合物に溶解し;リン酸を添加してスラリーを形成し;そのスラリーを撹拌し、濾過して固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を回収することにより製造される。特定の実施形態では、リン酸を約30分〜約3時間の時間をかけて添加する。特定の実施形態では、リン酸を約1時間かけて添加する。特定の実施形態では、リン酸を約10分間隔で約30分間〜約3時間かけて添加する。特定の実施形態では、リン酸を約10分間隔で約1時間かけて添加する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩をヘプタン類で洗浄する。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基の量は「X」キログラムである。特定の実施形態では、tert−ブチルメチルエーテルの体積は5「X」リットルであり、ヘプタン類の体積は「X」リットルである。特定の実施形態では、tert−ブチルメチルエーテル対ヘプタン類の体積対体積比は約5:1である。特定の実施形態では、リン酸の量は約0.80モル当量〜約1.20モル当量である。特定の実施形態では、リン酸の量は約0.90〜約1.10モル当量である。特定の実施形態では、リン酸の量は約1.0モル当量である。特定の実施形態では、リン酸の量は約1.01モル当量である。特定の実施形態では、,リン酸の量(kg)は(「n」「X」)であり、式中、nは約[(16〜17)/「リン酸のアッセイ値」]である。特定の実施形態では、リン酸の量(kg)は「n」「X」であり、式中、nは約16.6/「リン酸のアッセイ値」である。特定の実施形態では、,リン酸の量(kg)は「n」「X」であり、式中、nは約16.614/「リン酸のアッセイ値」である。「リン酸のアッセイ値」は、製造業者の分析により報告された値(w/w%)を指す。特定の実施形態では、リン酸はリン酸水溶液である。特定の実施形態では、リン酸水溶液は約85%の水溶液である。特定の実施形態では、リン酸を添加した後、溶液を約1〜約4時間撹拌する。特定の実施形態では、リン酸を添加した後、溶液を約2時間撹拌する。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基溶液を温度約15℃に維持する。特定の実施形態では、リン酸を添加する間、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液を温度約15℃に維持する。特定の実施形態では、リン酸の添加中ずっと、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液を温度約15℃に維持する。特定の実施形態では、反応混合物は水を含有する。特定の実施形態では、水の量は約0.4〜0.8wt%である。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩は一酒石酸塩である。即ち、酒石酸アニオンとα−mPEG−O−ヒドロキシコドンカチオンは約1:1の比で存在する。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩は、図7および/または図12のものと実質的に類似の粉末X線回折2θピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.5±0.2°および15.0±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩は、CuKα放射線で測定した場合、2.5±0.2°、15.0±0.2°、20.0±0.2°、および23.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩は、示差走査熱量計で、約40℃〜約107℃の範囲にわたり第1のブロードな吸熱ピークと、約126℃に第2の吸熱ピークを示す。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩は、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を第1の溶媒に溶解し;そのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液を、D−酒石酸を第2の溶媒に溶解した溶液と混合し;そのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液とD−酒石酸溶液との混合物に第3の溶媒を添加してスラリーを形成し;そのスラリーを濾過してα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩を固体として得ることにより製造される。特定の実施形態では、第1の溶媒はテトラヒドロフランである。特定の実施形態では、第1の溶媒の体積は相対体積約2である。特定の実施形態では、第2の溶媒はテトラヒドロフランである。特定の実施形態では、第2の溶媒の体積は相対体積約2である。特定の実施形態では、第3の溶媒はヘプタン類である。特定の実施形態では、第3の溶媒の体積は相対体積約6である。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンとD−酒石酸溶液との混合物に第3の溶媒を約30分間かけて添加する。

特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩は、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を相対体積約2のテトラヒドロフランに溶解し;そのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液を、D−酒石酸を相対体積約2のテトラヒドロフランに溶解した溶液と混合し;そのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸溶液に約6当量のヘプタン類を添加してスラリーを形成し;そのスラリーを濾過してα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩を固体として得ることにより製造される。特定の実施形態では、ヘプタン類を約30分間かけて添加する。特定の実施形態では、濾過後に、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩を体積約2のヘプタン類で洗浄する。

本明細書で提供するα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩(例えば、リン酸塩)は、固体の場合、医薬組成物または薬品の製造、加工および/または貯蔵に望ましい特性を示し得ることが分かるであろう。このようなものとして、特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩と、薬学的に許容される医薬品添加物および/または担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬品添加物の選択は、大部分、特定の投与方法、有効成分の溶解度および安定性に対する医薬品添加物の影響、ならびに剤形の性質などの要因に依存する。

例示的な固体としては、顆粒、ペレット、ビーズ、粉末が挙げられ、これらは「そのままの状態で」投与されても、または、患者に投与するために次、即ち、錠剤;カプセル剤;カプレット剤;坐剤;およびトローチ剤の1つ以上に製剤化されてもよい。特定の実施形態では、組成物は単位剤形となり、それによりα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの投与量を単位剤形で1回投与するに好適な単位投与量が得られる。好適な薬組成物および剤形は、医薬製剤の分野の当業者に既知の常法を用いて製造することができ、これらの方法は関連するテキストおよび文献、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition(Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,PA 2005)に記載されている。

特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤(gel caps)、懸濁剤、溶液剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などの経口剤形であり、任意選択によりカプセル化される複数種の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットを含むこともできる。このような剤形は、医薬製剤の分野の当業者に既知の常法を用いて製造され、これらの方法は関連するテキストに記載されている。

錠剤およびカプレット剤は、例えば、標準的な錠剤加工手順および装置を用いて製造することができる。本明細書に記載のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩を含有する錠剤またはカプレット剤を製造する場合、直打法および造粒法を使用することができる。α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩の他に、錠剤およびカプレット剤は、一般に、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、および着色剤等の薬学的に許容される不活性な担体物質を含有する。結合剤は、錠剤に凝集性を付与するために、従って、錠剤がインタクトな状態を維持するようにするために使用される。好適な結合剤物質としては、デンプン(トウモロコシデンプンおよびα化デンプンを含む)、ゼラチン、糖類(ショ糖、ブドウ糖、デキストロースおよび乳糖を含む)、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびに、天然ゴムおよび合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース等を含む)、ならびにVeegumが挙げられるが、これらに限定されるものではない。滑沢剤は、粉末の流動を促進し、抜圧したときの粒子のキャッピング(即ち、粒子の破壊)を防止して、錠剤の製造を容易にするために使用される。有用な滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸がある。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、一般に、デンプン、粘土、セルロース類、アルギン類、ゴム、または架橋ポリマーである。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの物質、ならびに、マンニトール、尿素、ショ糖、乳糖、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性物質が挙げられる。安定剤は、当該技術分野で公知のように、例えば、酸化反応を含む、薬物の分解反応を抑制または遅延させるために使用される。

特定の実施形態では、錠剤は、均一な錠剤の形態であってもよい。均一な錠剤では、錠剤の製造に使用される製剤は、1種以上の薬理活性物質と、1種以上の医薬品添加物(例えば、希釈剤)との実質的に均質な混合物である。その製剤を使用し、好適な製錠プロセスを使用して錠剤を製造し、それにより錠剤全体が実質的に均質な錠剤が得られるようにする。

カプセル剤も好適な経口剤形であり、この場合、組成物を、液体、半固体または固体(顆粒、ビーズ、粉末またはペレットなどの粒子を含む)の形態でカプセル化することができる。好適なカプセル剤は、硬カプセル剤であってもまたは軟カプセル剤であってもよく、一般に、ゼラチン、デンプンまたはセルロース系材料から製造される。特定の実施形態では、カプセル剤はゼラチンである。2部構成の硬ゼラチンカプセル剤は、好ましくはゼラチンバンド等でシールされる。例えば、カプセル製剤の材料および製造方法について記載している前述のRemington:The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい。

例示的な医薬品添加物としては、炭水化物、無機塩、抗微生物剤、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるものがが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

糖、糖誘導体、例えば、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖、および/または糖ポリマーなどの炭水化物が医薬品添加物として存在してもよい。具体的な炭水化物医薬品添加物としては、例えば、果糖、麦芽糖、ガラクトース、ブドウ糖、D−マンノース、およびソルボース等の単糖類;乳糖、ショ糖、トレハロース、およびセロビオース等の二糖類;ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、およびデンプン等の多糖類;ならびに、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール(グルシトール)、ピラノシルソルビトール、およびミオイノシトール等のアルジトールなどが挙げられる。

医薬品添加物としては、例えば、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせなどの無機塩または緩衝剤も挙げることができる。

組成物は、微生物の増殖を防止または阻止するために抗微生物剤を含むこともできる。本発明に好適な抗微生物剤の非限定例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメルソール(thimersol)、およびこれらの組み合わせが挙げられる。

抗酸化剤も組成物中に存在してもよい。抗酸化剤は、酸化を防止し、それにより製剤のコンジュゲート成分または他の成分の劣化を防止するために使用される。本発明に使用するのに好適な抗酸化剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび、これらの組み合わせが挙げられる。

界面活性剤が医薬品添加物として存在してもよい。例示的な界面活性剤剤としては、ポリソルベート、例えば「Tween20」および「Tween80」、ならびにプルロニック、例えばF68およびF88(共に、BASF,Mount Olive,New Jerseyから入手可能である);ソルビタンエステル;脂質、例えばリン脂質、例えばレシチンおよび他のホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類(但し、好ましくは、リポソームの形態ではない)、脂肪酸および脂肪酸エステル;ステロイド、例えばコレステロール;ならびにキレート剤、例えばEDTA、亜鉛および他のこのような適切なカチオンが挙げられる。

酸または塩基が医薬品添加物として組成物中に存在してもよい。使用することができる酸の非限定例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。適切な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

医薬組成物は、あらゆる種類の製剤を包含する。組成物中の薬理活性物質(即ち、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン塩)の量は、幾つかの要因により変わるが、組成物を単位剤形で貯蔵する場合、治療有効量の有効成分であることが最適である。薬理活性物質の治療有効量は、臨床的に望ましいエンドポイントをもたらす量を決定するために、薬理活性物質の量を増加しながら反復投与することにより、実験的に決定することができる。特定の実施形態では、組成物中のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン固体塩の量は約5mg〜約1000mgの範囲である。特定の実施形態では、組成物中のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン固体塩の量は約50mg〜約750mgの範囲である。特定の実施形態では、組成物中のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン固体塩の量は約100mg〜約500mgの範囲である。特定の実施形態では、組成物中のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン固体塩の量は約20mg、約40mg、約50mg、約80mg、約100mg、約125mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg;または約500mgである。

組成物中の個々の任意の医薬品添加物の量は、医薬品添加物の活性および組成物の特定の必要性に応じて変わる。典型的には、個々の任意の医薬品添加物の最適量は、通常の実験により、即ち、様々な量の(少量から多量にわたる)医薬品添加物を含有する組成物を製造し、組成物の安定性および他のパラメータを調べた後、重大な有害作用を引き起こすことなく最適な性能が達成される範囲を決定することにより決定される。例示的な医薬品添加物は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th Edition(Rowe et al.,editors;American Pharmaceutical Association Publications,Washington D.C.,2005)に記載されている。

特定の実施形態では、組成物は、遊離塩基型のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンを使用して形成することができる。特定の実施形態では、組成物は錠剤である。遊離塩基型のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンは、周囲貯蔵条件で粘性液体として存在する。一般に、このような物質は固体製剤にするのが困難である。遊離塩基型のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンは、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンと特定の錠剤成分とを高速造粒機に供し、混合することにより易流動性の固体に変換することができる。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を好適な溶媒(例えば、水、クエン酸溶液)に添加して、流動性の液体を得;医薬品添加物を全て高速造粒機のボウルに投入し;α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンを含有する溶液を医薬品添加物混合物に添加して混合し;湿潤顆粒を乾燥し;顆粒外材料を添加して混合物をさらに混合し、混合物を打錠して錠剤にする。特定の実施形態では、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)等の結合剤の水溶液を高速造粒機内の混合物に添加して混合する。特定の実施形態では、フィルムコーティング剤を最終錠剤に添加する。特定の実施形態では、このような錠剤の最大薬物添加量は約14%である。特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約20%未満であり;特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約18%未満であり;特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約16%未満であり;特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約14%未満であり;特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約12%未満であり;特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約10%未満である。

実施例5は、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基で形成される例示的な錠剤を提供する。

α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの遊離塩基を用いて製造される製剤は、十分な圧縮性を有し、例えば、硬ゼラチンカプセル剤または錠剤として製剤化することができる易流動性顆粒が形成されるという点で優れている。顆粒は、高粘性物質の作業時に使用されることが多い吸着剤、付着防止剤(antiadherants)、および/または、減粘剤(detackifying agents)を使用することなく粘性液体(α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基)から形成される。さらに、酸、例えば、クエン酸の使用により、酸、例えば、クエン酸を含まない顆粒と比較して、流動性と圧縮性が向上する。このようなものとして、形成される顆粒は粘性液体から易流動性顆粒を製造する手段を実証する。これらの顆粒から形成される錠剤は、十分な硬度および摩損度と共に迅速な崩壊を示した。表4〜表6。

特定の実施形態では、組成物は本明細書で開示する固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩から形成することができる。特定の実施形態では、組成物は錠剤である。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩と特定の錠剤成分とを高速造粒機に供し、混合することにより易流動性の固体に変換される。特定の実施形態では、錠剤は顆粒内成分を含む。特定の実施形態では、錠剤は顆粒内成分と顆粒外成分とを含む。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩と固体の医薬品添加物を高速造粒機のボウルに添加して混合し、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)等の結合剤と水との溶液を混合しながら添加し、その湿潤混合物を乾燥して乾燥顆粒を形成し;顆粒外材料を添加して、混合物をさらに混合し;その混合物を打錠して錠剤にする。特定の実施形態では、フィルムコーティング剤を最終錠剤に添加する。特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約5%超;特定の実施形態では約10%超;特定の実施形態では約15%超;特定の実施形態では約20%超;特定の実施形態では約25%超;特定の実施形態では約30%超;特定の実施形態では約35%超;特定の実施形態では約40%超;特定の実施形態では約45%超である。特定の実施形態では、薬物添加量は約15%〜約50%の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約20%〜約45%の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約25%〜約40%の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約30%〜約40%の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約33%〜約37%の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約35%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約30%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約25%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約26%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約27%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約28%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約29%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約31%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約32%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約33%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約34%である。

本明細書に記載の錠剤の特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約1.0%未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約0.5%未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約0.1%未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約0.05%未満である。

特定の実施形態では、錠剤は顆粒内成分だけを含む。特定の実施形態では、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩と固体の医薬品添加物とをボウルに添加してブレンドし(例えば、V型混合機)、混合物を打錠して錠剤にする。特定の実施形態では、複数の医薬品添加物の1種は、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む群から選択される。追加の医薬品添加物も含むことができる。特定の実施形態では、医薬品添加物は、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む群を含む。特定の実施形態では、フィルムコーティング剤を錠剤に添加する。特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約5%超;特定の実施形態では約10%超;特定の実施形態では約15%超;特定の実施形態では約20%超;特定の実施形態では約25%超;特定の実施形態では約30%超;特定の実施形態では約35%超;特定の実施形態では約40%超;特定の実施形態では約45%超である。特定の実施形態では、薬物添加量は約15%〜約50%の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約20%〜約45%の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約25%〜約40%の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約30%〜約40%の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約33%〜約37%の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約35%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約30%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約25%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約26%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約27%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約28%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約29%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約31%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約32%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約33%である。特定の実施形態では、薬物添加量は約34%である。本明細書に記載の錠剤の特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約1.0%未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約0.5%未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約0.1%未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約0.05%未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約0.02%未満である。

実施例6、8および9は、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩で形成される例示的な錠剤を提供する。

固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン酒石酸塩の錠剤および組成物は、当業者に既知の方法および上記で開示した方法または後述の実施例により形成することができる。

しかし、一般に、医薬品添加物は組成物中に約1重量%〜約99重量%の量で存在し、特定の実施形態では約2重量%〜98重量%、特定の実施形態では医薬品添加物約5重量%〜95重量%、特定の実施形態では30重量%未満が存在する。

特定の実施形態では、本明細書に記載のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩の投与方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、オピオイド作動薬を用いた治療に応答する病態を発症している患者に本明細書で提供する組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の単位剤形を投与することを含む。本投与方法を使用して、オピオイド作動薬の投与により治療または予防することができる病態(例えば、中度〜重度の疼痛)を治療することができる。疼痛の原因は本明細書で開示する方法に必ずしも重要ではないため、本方法には、様々な発生源、損傷および疾患状態から生じる疼痛の治療が含まれる。当業者には、オピオイド作動薬が効果的に治療できる病態、例えば、侵害受容性疼痛が分かる。特定の実施形態では、病態には神経障害性疼痛が含まれる。投与される実際の用量は、対象の年齢、体重、および全身状態、ならびに治療される病態の重症度、医師の判断、投与される有効成分に応じて変わる。治療有効量は、当業者に公知である、および/または関連する参考テキストおよび文献に記載されている。一般に、治療有効量は約0.01mg〜約750mgの範囲である。特定の実施形態では、用量は約10mg〜約750mgの範囲である。特定の実施形態では、用量は約50mg〜約500mgの範囲である。特定の実施形態では、用量は約5mg〜約500の範囲である。特定の実施形態では、用量は約100mg〜約500mgの範囲である。特定の実施形態では、用量は約150mg〜約450mgの範囲である。特定の実施形態では、用量は、約10mg、約20mg、約40mg、約50mg、約80mg、約100mg、約125;約150;約160mg、約200mg、約250mg、約300mg、約320mg、約350mg、約400mg、約450mg;および約500mgを含む群から選択される。

本明細書に記載のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩を含む医薬組成物、および/または剤形(例えば、単位剤形)は、臨床医の判断、および患者の必要性等に応じて、様々な投与計画で投与することができる。具体的な投与計画は当業者に分かる、または通常の方法を用いて実験的に決定することができる。例示的な投与計画としては、1日5回、1日4回、1日3回、1日2回、1日1回、週3回、週2回、週1回、月2回、月1回、およびこれらの任意の組み合わせで投与することが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩は、中度〜重度の疼痛を管理するために必要に応じて24時間にわたり投与される。中度〜重度の疼痛の管理には、疼痛の治療および/または予防が含まれる。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩は、中度〜重度の疼痛を治療および/または予防するために必要に応じて24時間にわたり投与される。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩は、中度〜重度の疼痛を治療するために必要に応じて24時間にわたり投与される。特定の実施形態では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩は、中度〜重度の疼痛を予防するために必要に応じて24時間にわたり投与される。当業者には分かるように、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩の投与は、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩を含む医薬組成物、および/またはα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩を含む剤形組成物(例えば、単位剤形)の投与を含むことができる。

特定の実施形態に関して本発明を説明してきたが、前述の説明および以下の実験は本発明を例証するものであって、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。

下記で使用する試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.,U.S.A.)などの供給業者から入手することができる。通常の化学分析および物理的分析は当業者に既知の標準的手順に従って行った。例えば、特定の分析は以下の段落に記載するように行った。

XRPD.特定の場合、°2θ(2θ度)範囲が120°のCPS(湾曲型位置敏感)検出器を備えたInel XRF−3000回折計を使用してXRPDパターンを収集した。Cu−Kα放射線を用いて、0.03°2θの分解能で実時間データを収集した。管電圧および電流はそれぞれ40kVおよび30mAに設定した。モノクロメータスリットは5mm×160μmに設定した。パターンは2.5〜40°2θで示す。分析するために試料を薄肉のガラスキャピラリに充填した。データ取得中にキャピラリの回転を可能にする電動式のゴニオメータヘッドに各キャピラリを取り付けた。試料を300秒間分析した。シリコン標準物質を用いて装置の較正を行った。

他の場合、PANalytical X’Pert Prio回折計でXRPDパターンを収集した。試料の分析は、Optix長微焦点X線源(long fine−focus source)を用いて発生させるCuKα放射線を用いて行った。楕円面形状の傾斜型多層膜ミラーを使用して線源のCuKαX線を、供試体を通過させて検出器に焦点を合わせた。供試体を厚み3ミクロンのフィルム間に挟み、透過ジオメトリーで解析し、配向統計が最適になるように回転させた。空気散乱により発生するバックグラウンドを最小限に抑えるために、ビームストッパを使用した。ヘリウムおよび散乱線除去拡張機能(extension)を使用した。軸方向への発散を最小限に抑えるために、入射ビームおよび回折ビーム用のソラースリットを使用した。供試体から240mmに配置された走査型位置敏感検出器(X’Celerator)を使用して回折パターンを収集した。分析前に、シリコン供試体(NIST標準物質640c)を分析して、シリコン111ピークの位置を検証した。

熱重量分析(TGA)。TA Instruments Q5000IR熱重量分析装置を使用してTGAを行った。各試料をアルミニウム製試料容器に入れ、TG炉に挿入し、正確に秤量した。炉を窒素下で周囲温度から10℃/分の速度で最終温度350℃まで加熱した。ニッケルおよびAlumel(商標)を較正として使用した。

示差走査熱量測定(DSC)。TA Instruments示差走査熱量計Q2000を使用してDSC分析を行った。各試料をアルミニウム製DSC容器に入れ、その重量を正確に記録した。密封型レーザーピンホール容器または蓋を被せて締める容器を使用した。試料セルを−30℃で平衡化させ、窒素パージ下、10℃/分の速度で最終温度200℃または250℃まで加熱した。インジウム金属を較正標準として使用した。温度は最高転移温度または範囲として報告する。

水分収着。VTI SGA−100 Vapor Sorption Analyzerで水分収着/脱着データを収集した。相対湿度(RH)5%〜95%の範囲にわたり10%のRH間隔で窒素パージ下、収着および脱着データを収集した。分析する前に試料を乾燥させなかった。分析に使用される平衡基準は5分で0.0100%未満の重量変化であり、重量基準を満たさなかった場合、最大平衡化時間は3時間とした。試料の初期水分含有量に関してデータの補正は行わなかった。NaClおよびPVPを較正標準物質として使用した。

核磁気共鳴分光法(NMR)。溶液H−NMRスペクトルを取得した。走査パラメータに関する詳細は、関連する図に記載する。

ホットステージ顕微鏡法。ホットステージ顕微鏡法は、TMS93コントローラを備え、Leica DM LP顕微鏡下に取り付けられたLinkamホットステージモデルFTIR 600を使用して行った。試料の観察は、20倍の対物レンズを用い、直交する偏光子および一次赤色補償板を所定の位置に配置して、ステージを加熱しながら行った。SPOT Software V.4.5.9.を有するSPOT Insight(商標)カラーデジタルカメラを使用して画像を取得した。ホットステージの較正は、USP融点標準物質を用いて行った。

元素分析。炭素、水素、窒素およびリンの元素分析は、Santa Fe Springs,CaliforniaのExovaにより行われた。

実施例1
α−6−PEG−O−ヒドロキシコドンのリン酸塩の製造
遊離塩基であるα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンは、当該技術分野で公知の方法、例えば、米国特許第8,173,666号明細書に記載の方法を用いて製造することができる。以下の実施例では、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンと溶媒との混合物を調製し、様々な固体形成条件で評価した。α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンと固体塩を生成し得るかどうかを評価するために、対イオンとなり得る幾つかの酸の試験を行った。下記の表1は、試験した酸対イオンを要約している。

初期実験および生成した固体の特性に基づき、リン酸とD−酒石酸が使用可能な塩を生成し得ることが確認された。これらの塩は、以下の方法により製造した。

リン酸塩:α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン500mgをTHF2mlに溶解した溶液に、14.6Mリン酸溶液54μLを添加した。この溶液に、ヘプタン2mlを添加すると、白色沈殿が生じた。混合物を約3時間撹拌した。ヘプタンをさらに2ml添加すると、白色沈殿が生じた。混合物を3日間撹拌し、減圧濾過により沈殿を単離し、一リン酸塩(収率74%)を得た。図1はリン酸塩のXRPDパターンである。図2は、DMSO中で測定したリン酸塩のH NMRである。図3は、リン酸塩の熱重量分析(TGA)である。図4は、リン酸塩の示差走査熱量測定(DSC)分析である。元素分析から、リン酸と遊離塩基が1:1の比で存在することが確認され、一リン酸塩であることが分かった。

α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン902.9mgをテトラヒドロフラン3.6mLに溶解し、短時間音波処理を行った後、透明な溶液を得ることにより、比較的大きいスケールでα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンのリン酸塩も生成した。約14.6Mリン酸溶液104μLを添加すると、白色沈殿が認められた。ヘプタン3.6mLを添加して、試料を約6.5時間撹拌した。ヘプタンをさらに3.6mL添加して、試料を室温で約1日間撹拌した。得られた固体を0.2ミクロンのナイロンフィルタを用いて減圧濾過することにより単離した。濾過プロセスを観察すると緩速であった。固体を周囲で、オーブンで約1日間乾燥させた。1:1のリン酸塩が生成したと仮定して算出した収率は約82%であった。図5はリン酸塩のXRPDパターンである。図6はリン酸塩の示差走査熱量測定(DSC)分析である。

D−酒石酸塩:α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン200mgをTHFに溶解した溶液(約200mg/mL)に、D−酒石酸のMeOH溶液(MeOH200μL中約50.5mg、約1.7M)(透明溶液)を添加し、EtOAc、1mLを添加し(透明溶液)、ロータリーエバポレータで蒸発させて固体を得、MTBE、1mLを固体に添加し、室温で約1日撹拌した。固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩を減圧濾過により回収した(収率=約71%)。図7はD−酒石酸塩のXRPDパターンである。図8は、DMSO中で測定したD−酒石酸塩のH NMRである。図9は、D−酒石酸塩の熱重量分析(TGA)である。図10は、D−酒石酸塩の示差走査熱量測定(DSC)分析である。

これらの物質をさらに結晶化する試みとして、集中的結晶化スクリーニングを行った。

実施例2
集中的結晶化スクリーニング
リン酸塩:α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩のさらなる結晶性物質が得られる条件を調べるために20の実験を行った。実験条件を表2に要約する。

結晶化法には、周囲温度および高温でのスラリー化、徐冷、蒸気拡散、緩速蒸発、および熱応力の実験が含まれた。実験は、結晶化の可能性が最も高くなるように、数日間にわたって行われるように計画した。実験の大部分で、図1のものと同じXRPDパターンを示す物質が得られた。3つの実験(メタノール:1,2−ジクロロエタン(9:1)およびメタノール:酢酸エチル(9:1)の緩速蒸発、ならびにテトラヒドロフラン:水(19:1)から冷却した後、tert−ブチルメチルエーテルでスラリー化)では同じXRPDパターンを示す物質が得られ、約15.0°および約17.0°2θのピークに関して比較的大きい分解能が認められ、新たなブロードなピークが約16°2θに認められた(図5)。この物質は同じリン酸塩の可能性があるが、秩序が僅かだけ大きい。どの結晶化実験でも、出発物質より結晶性が著しく大きいと思われる物質は得られなかった。

D−酒石酸塩(物質B):α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の結晶化に関して13の実験を行った。結晶化法には、周囲温度未満および高温でのスラリー化、徐冷、蒸気拡散、緩速蒸発および熱応力の実験が含まれた。実験条件を表3に要約する。D−酒石酸塩をさらに結晶化する全ての試みで、実施例1で認められたものと類似の物質が得られた。

実施例3
α−6−PEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の大スケール(キログラムスケール)での製造
α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液は、30℃の、メタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(2:1、体積2)で調製した。リン酸溶液(85%水溶液、1.05当量)は、20℃の、メタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(2:1、体積1.2)で調製した。30〜50℃の温度を維持しながら、これらの溶液を混合すると、溶解したα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩が生成した。この塩溶液を40℃に調節し、45℃に維持されたヘプタン類とtert−ブチルメチルエーテルとの溶液(4:1、体積14)に、1〜3時間かけて徐々に移した。移している時、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩が混合流から析出した。得られたスラリーを20℃に冷却し、撹拌を停止し、固体を沈降させた。上清をデカントし、ヘプタン類(体積6)を固体に添加した。固体を30℃で少なくとも1時間スラリー化した後、スラリーを20℃に冷却した。再度、撹拌を停止し、固体を沈降させ、上清をデカントした。新たなヘプタン類を固体に添加し、それを再度、30℃で少なくとも1時間スラリー化した。スラリーを20℃に冷却し、濾過し、新たなヘプタン類(体積2)で洗浄した。湿潤ケーキを真空チャンバに移して、周囲温度で少なくとも48時間乾燥し、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を僅かにワックス状の吸湿性粉末として90+%の収率で得た。生成物のH NMRを図11に示す。この実施例により100gのスケールで製造した固体のXRPDプロットを図16に示す。この実施例により製造した固体の融点は約175〜177℃の範囲である。

実施例4
α−6−PEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の大スケール(グラムスケール)での製造
α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液は、20℃のテトラヒドロフラン(体積2)で調製した。D−酒石酸溶液も同様に50℃のテトラヒドロフラン(体積2)で調製した。α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液をD−酒石酸溶液に30分間かけて徐々に導入した。得られた溶液を、温度を50℃に維持して2時間撹拌した。温度を維持し続けながら、ヘプタン類(体積6)を30分間かけて導入した。ヘプタン類の添加中に、生成物(α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩)が析出する。得られたスラリーを50℃で2時間撹拌した後、20℃に徐冷した。スラリーを濾過し、ヘプタン類(体積2)で洗浄し、真空乾燥チャンバ(Pを収容)に移して、周囲温度で少なくとも12時間乾燥させた。生成物を潮解性の白色粉末として90+%の収率で回収した。図12は、本方法により製造したα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩のXRPDパターンである。

実施例5
α−6−PEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基錠の製造
α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を含むフィルムコーティング錠は、以下のように製造した。下記の表4は、製造した各錠剤中の成分を報告する。「量」は、記載する特定の試験に関して表4に記載する特定の成分の量を指す。

錠剤2(試験2、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基50mg)の製造:所定量(即ち、表4の試験2に記載の量)のクエン酸を水に溶解してクエン酸溶液を形成した。所定量のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基をクエン酸溶液に溶解して、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基/クエン酸溶液を形成した。所定量のポリビニルピロリドン(PVP)、USPを水に溶解してPVP溶液を形成した。

所定量の乳糖一水和物、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを♯20メッシュで篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移し、250RPMのインペラで約5分間混合した。粉末を混合しながら、混合物を、予め調製したα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基/クエン酸溶液、続いてPVP溶液と共に、500RPMのインペラおよび1200RPMのチョッパーで造粒した。錬合を継続しながら追加の水を添加し、好適な稠度の湿潤塊状物を製造した。

次いで、3%未満の乾燥減量(LOD)が得られるまで、約50℃の入口設定を有する流動層乾燥機で、湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を、♯16メッシュの篩を通過させた。乾燥し、篩い分けした顆粒を、#20メッシュで予め篩い分けされた所定量の顆粒外医薬品添加物(クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素)とV型混合機で12分間混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムを#40メッシュで篩い分けし、V型混合機の内容物に添加して3分間混合し、錠剤打錠用の最終ブレンド物を形成した。

最終ブレンド物をロータリー式打錠機で、目標重量350mgで圧縮成形し、硬度約12Kp、摩損度0.113%、および崩壊約14分の核錠を得た。

20%w/wのフィルムコーティング剤分散溶液を調製し、有孔フィルムコーティングパン内の核錠上に理論重量増加約5%まで噴霧した。錠剤を室温に冷却し、コーティングパンからバルク容器に排出した。フィルムコーティング錠のアッセイ、薬物溶出、および含量均一性について試験した。コーティング錠の試験結果を下記の表5に要約する。

錠剤4(α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基50mg)の製造:所定量(即ち、表4の試験4に記載の量)のポリビニルピロリドン(PVP)を水に溶解してPVP溶液を形成した。所定量のクエン酸を水に溶解してクエン酸溶液を形成した。所定量のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基をクエン酸溶液に溶解してα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基/クエン酸溶液を形成した。

所定量の無水リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを#20メッシュで篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移し、250RPMのインペラで5分間混合した。粉末を混合しながら、混合物を、予め調製したα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基−クエン酸溶液、続いてPVP溶液と共に、500RPMのインペラおよび1200RPMのチョッパーで造粒した。錬合を継続しながら追加の水を添加し、好適な稠度の湿潤塊状物を製造した。

次いで、3%未満の乾燥減量(LOD)が得られるまで、約50℃の入口設定を有する流動層乾燥機で、湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を、♯16メッシュの篩を通過させた。乾燥し、篩い分けした顆粒を、#20メッシュで予め篩い分けした所定量の顆粒外医薬品添加物(クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素)とV型混合機で12分間混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムを#40メッシュで篩い分けし、V型混合機の内容物に添加して3分間混合し、錠剤打錠用の最終ブレンド物を形成した。

最終ブレンド物をロータリー式打錠機で、目標重量350mgで圧縮成形し、硬度約6Kp、摩損度0%、および崩壊時間8分の核錠を得た。

20%w/wのフィルムコーティング剤分散溶液を調製し、有孔フィルムコーティングパン内の核錠上に理論重量増加約5%まで噴霧した。錠剤を室温に冷却し、コーティングパンからバルク容器に排出した。フィルムコーティング錠のアッセイ、薬物溶出、および含量均一性について試験した。コーティング錠の試験結果を下記の表6に要約する。

実施例6
固体のα−6−PEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩錠の製造
固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含むフィルムコーティング錠を、次のように製造した。固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、本明細書に記載の固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含んだ。下記の表7は、製造した各錠剤中の成分を報告する。「量」は、参照する各錠剤に関して表7に記載する各成分の量を指す。

100mgのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩錠(試験1):所定量のポリビニルピロリドン(PVP)を水に溶解してPVP溶液を形成した。所定量の固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を#14メッシュの篩で篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。無水リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を#20メッシュで篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。高剪断造粒機のボウルの内容物を250RPMのインペラで5分間混合した。粉末を混合しながら、混合物を、予め調製したPVP溶液と共に、500RPMのインペラおよび1200RPMのチョッパーで造粒した。錬合を継続しながら追加の水を添加し、好適な稠度の湿潤塊状物を製造した。

次いで、3%未満の乾燥減量(LOD)が得られるまで、約50℃の入口設定を有する流動層乾燥機で、湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を、♯16メッシュの篩を通過させた。乾燥し、篩い分けした顆粒を、#20メッシュで予め篩い分けした所定量の顆粒外医薬品添加物(微結晶性セルロース、クエン酸一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素)とV型混合機で12分間混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムを#40メッシュで篩い分けし、V型混合機の内容物に添加して3分間混合し、錠剤打錠用の最終ブレンド物を形成した。

最終ブレンド物をロータリー式打錠機で、目標重量1150.0mgで圧縮成形し、硬度約19Kp、摩損度0.07%、および崩壊時間約9分の核錠を得た。

20%w/wのフィルムコーティング剤分散液を調製し、有孔フィルムコーティングパン内の核錠上に理論重量増加約4%まで噴霧した。錠剤を室温に冷却し、コーティングパンからバルク容器に排出した。フィルムコーティング錠のアッセイ、薬物溶出、および含量均一性について試験した。コーティング錠の試験結果を下記の表8に要約する。

200mgのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩錠(試験2):所定量のポリビニルピロリドン(PVP)を水に溶解してPVP溶液を形成した。所定量の固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を#14メッシュの篩で篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。無水リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を#20メッシュで篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。高剪断造粒機のボウルの内容物を250RPMのインペラで5分間混合した。粉末を混合しながら、混合物を、予め調製したPVP溶液と共に、500RPMのインペラおよび1200RPMのチョッパーで造粒した。錬合を継続しながら追加の水を添加し、好適な稠度の湿潤塊状物を製造した。

次いで、3%未満の乾燥減量(LOD)が得られるまで、約50℃の入口設定を有する流動層乾燥機で湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を、♯16メッシュの篩を通過させた。乾燥し、篩い分けした顆粒を、#20メッシュで予め篩い分けした所定量の顆粒外医薬品添加物(微結晶性セルロース、クエン酸一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素)とV型混合機で12分間混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムを#40メッシュで篩い分けし、内容物をV型混合機に添加して3分間混合し、錠剤打錠用の最終ブレンド物を形成した。

最終ブレンド物をロータリー式打錠機で、目標重量1200.0mgで圧縮成形し、硬度約19Kp、摩損度0.06%、および崩壊時間約8分の核錠を得た。

20%w/wのフィルムコーティング剤分散液を調製し、有孔フィルムコーティングパン内の核錠上に理論重量増加約4%まで噴霧した。錠剤を室温に冷却し、コーティングパンからバルク容器に排出した。フィルムコーティング錠のアッセイ、薬物溶出、および含量均一性について試験した。コーティング錠の試験結果を下記の表9に要約する。

400mgのα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩錠(試験3):所定量のポリビニルピロリドン(PVP)を水に溶解してPVP溶液を形成した。所定量の固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を#14メッシュの篩で篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を#20メッシュで篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。高剪断造粒機のボウルの内容物を250RPMのインペラで5分間混合した。粉末を混合しながら、混合物を、予め調製したPVP溶液と共に、500RPMのインペラおよび1200RPMのチョッパーで造粒した。錬合を継続しながら追加の水を添加し、好適な稠度の湿潤塊状物を製造した。

次いで、3%未満の乾燥減量(LOD)が得られるまで、約50℃の入口設定を有する流動層乾燥機で湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を、♯16メッシュの篩を通過させた。乾燥し、篩い分けした顆粒を、#20メッシュで予め篩い分けした所定量の顆粒外医薬品添加物(無水リン酸水素カルシウム、クエン酸一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素)とV型混合機で12分間混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムを#40メッシュで篩い分けし、V型混合機の内容物に添加して3分間混合し、錠剤打錠用の最終ブレンド物を形成した。

最終ブレンド物をロータリー式打錠機で、目標重量1295.7mgで圧縮成形し、硬度約18Kp、摩損度0.04%、および崩壊時間約12分の核錠を得た。

20%w/wのフィルムコーティング剤分散液を調製し、有孔フィルムコーティングパン内の核錠上に理論重量増加約4%まで噴霧した。錠剤を室温に冷却し、コーティングパンからバルク容器に排出した。フィルムコーティング錠のアッセイ、薬物溶出、および含量均一性について試験した。コーティング錠の試験結果を下記の表10に要約する。

表7に報告するように、固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含み、薬物添加量約34.5%以上の錠剤(表7、試験3)を製造した。α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの遊離塩基を用いて錠剤を製造したが、これらの錠剤の最大薬物添加量は約14%であった。表7、試験3のものと類似の薬物添加量を有し、重量が異なる錠剤も同様に製造することができる。このようなものとして、錠剤に固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を使用すると、薬物添加量が増加する。当業者には薬物添加量増加の実際的な影響が分かり、それには、とりわけ、錠剤の小型化、商品の費用の削減、および処理量の増加が挙げられる。錠剤の小型化は患者コンプライアンスも助ける可能性がある。さらに、錠剤の小型化により、他の有益な医薬品添加物の添加も可能になり得る。

実施例7
α−6−PEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の代替の製造
遊離塩基のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン27.22gを250mLのジャケット付きフラスコに添加した。フラスコに窒素導入管と、撹拌機と、デジタル読み取り装置に接続された温度プローブとを取り付けた。tBME(メチルtert−ブチルエーテル):ヘプタン(5:1 vol:vol)163mLを添加して、15℃の均質な溶液にした。リン酸水溶液(85+%、3103μL)を10分間隔で1時間かけて添加した。最初の添加中、最初に生成した固体は長い紐状であり、撹拌すると数秒で微細な固体に変化した。発熱による温度の急上昇が起こった;最初の5回の添加中に観測された、これらの上昇範囲は8〜10℃であった。6回目と7回目の添加中、温度の急上昇は大幅に低減し、1℃の上昇に留まった。2時間後、スラリーを濾過した。濾過速度は即時であり、溶媒の残留はなかった。湿潤ケーキをtBME90mL(2×45mL)で洗浄し、周囲温度の真空乾燥機内で終夜乾燥させた。単離した30.57gの白色固体(単離収率96.5%)を濾過した。スパチュラで塊を崩した(delumping)後、固体は易流動性であった。湿潤ケーキの%LODは43.2%であった。HPLC純度は98.6%であった。嵩密度は0.3276g/mL、タップ密度は0.3931g/mL、ハウスナー比は1.20であった。XRPDは、実施例3により製造した塩と一致した。図16は、30g、100g、および520gのスケールで実施例7により製造した塩、ならびに100gのスケールで実施例3により製造した塩の様々なXRPD走査を示す。CuKα放射線源(1.54Å)、9つの位置の試料ホルダーおよびLYNXEYE Super Speed Detectorを備えたBruker D8 Advanceを使用して、XRPDパターンを得た。典型的には、各走査時間は180秒、2θ範囲は4〜40°であった。試料をゼロバックグラウンドのシリコンプレートホルダーに配置した。本実施例により製造した塩のその他の特性を表11に記載する。TA Instruments Q10 DSCを使用してDSCデータを収集した。典型的には、試料(約2mg)をアロジン処理した気密アルミニウム試料容器に入れ、50mL/分の窒素パージ下、10℃/分の速度で30℃から350℃まで走査した。一般的な方法を用いて粒度分析データを得るために、Malvern Hydro 2000 SM(A)Mastersizerを使用した。分散媒として酢酸エチルを使用し、ポンプ速度2000rpm、遮断10〜15%であった。添加方式には、所望の遮断が達成されるまで分散媒に固体を直接添加することが含まれる。測定数は2以上であった。PSD分析に関して、試料は固体のバルクから採取した。図13、図14および図15は、それぞれ30gロット、100gロット、および520gロットのPSD分析のプロットである。

前述の実施例、例えば、実施例1および実施例3では好適な固体のリン酸塩が得られるが、実施例7のププロセスでは、前に製造されたものより有利な特性を有する結晶性固体が製造される。例えば、本実施例で製造された固体の粒度分布は、実施例3により製造された固体の粒度分布より狭い(上記実施例(実施例7)30gのPSDを実施例3のプロセスと比較した図17を参照されたい)。さらに、実施例3のプロセスでは、固体塩が部分的に油状物で処理されるため、固体塩はワックス状の特性を有することになった。さらに、固体はメタノールを保持するため、乾燥時間が長くる可能性がある(特定の場合、7〜14日)。さらに、前述のプロセスには、プロセス中のデカンテーションも含まれたが、これを大スケールで行うのは困難な可能性がある。

対照的に、上記実施例に記載のプロセスは比較的簡単で短い。また、水が固体形成に重要な役割を果たすことも判明した。反応混合物中の含水率は約0.4〜0.8wt%であり、これはリン酸水溶液に由来する。得られた固体は粉末状であり、貯蔵中に凝集する傾向が低い。実施例3のプロセスと比較して、新規なプロセスの生成物はより粉末状であり、より塊を形成し難い。

実施例8
固体のα−6−PEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩錠の製造
実施例7により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含むフィルムコーティング錠は、以下のように製造した。下記の表12は、初期ブレンド物に使用される成分および量を報告する。

表12に記載の実際の量を用いてブレンド物を製造した。固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩、微結晶性セルロース、およびコロイド状二酸化シリコーンをメッシュ#20の篩で篩い分けし、4/16クウォート槽(shell)V型混合機を用いて15分間ブレンドした(予備ブレンド物1)。リン酸水素カルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムをメッシュ#20の篩で篩い分けし、予備ブレンド物1と共に移し、4/16クウォートV型混合機槽内でブレンドし、それを15分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムをメッシュ#40で篩い分けし、混合機に添加した。混合物を4/16クウォートV型混合機槽内で3分間ブレンドした。形成された顆粒は嵩体積100cm、タップ体積84cm、嵩密度0.353g/cm、タップ密度0.420(g/cm)、および圧縮度15.95%であった。各錠剤(目標用量50mg、100mg、200mg)に適切な重量のブレンド顆粒を測定して打錠機に入れ、錠剤を形成した。Opadry II White 85F18520を計量し、製造業者の指示に従ってコーティング用に調製した(水性分散液)。目標重量増加4.00%w/wが達成されるまで、錠剤に分散液を噴霧した。錠剤を室温に冷却した。表13は、上記ブレンド物から製造した様々な錠剤に関するデータを報告する(sd=標準偏差)。

前述のように製造した錠剤の溶出データを下記の表14に報告する。溶出条件は、0.1N HCl、900mL、II(パドル)型装置、50RPMであった。

実施例9
固体のα−6−PEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩錠の製造
実施例7により製造した固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含むフィルムコーティング錠は以下のように製造した。下記の表14は、バッチおよび製造された錠剤中の成分および各成分の目標量を報告する。実際の量は、目標値と僅かに異なることがある。

固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩、続いてコロイド状二酸化シリコーンを、#14メッシュの篩を通過させた後、高剪断造粒機に移した。顆粒内医薬品添加物(ポビドン以外)を全て、#20メッシュの篩で篩い分けして、V型混合機で5分間混合し、高剪断造粒機に投入した。ブレンド物を5分間(250rpm)のインペラで混合し、チョッパーは用いなかった。粉末ブレンド物を、ポビドン(水)溶液を用いて、インペラ速度500rpmおよびチョッパー速度1200rpmで造粒した。湿潤顆粒を流動層処理装置に移し、入口温度約40〜50℃、気流約0.25〜0.55barで乾燥させた。顆粒の乾燥減量(LOD)が<3.00%になるまで、乾燥プロセスを継続し、乾燥した顆粒を♯16メッシュの篩を通過させた。適切な重量の顆粒を装填し、打錠して錠剤にする。Opadry II White 85F18520を計量し、コーティング分散液は製造業者の指示に従って調製し、これを目標重量増加4.00%w/wが達成されるまで錠剤に噴霧し、錠剤を冷却した。

当業者は、上記の例示的実施例に記載した対象の変更形態および変形形態を想到するものと考えられる。特許請求される本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものとする。

本明細書に引用されている書籍、特許、特許出願および公開された特許出願を含む全ての刊行物は、あらゆる目的でその内容全体が参照により本明細書に援用される。

Claims (21)

  1. α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンのリン酸固体塩またはD−酒石酸固体塩
  2. 塩が無秩序な結晶である、請求項1に記載の固体塩。
  3. 塩が結晶である、請求項1に記載の固体塩。
  4. 前記固体塩がα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の固体塩。
  5. 前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩が一リン酸塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の固体塩。
  6. 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.0±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の固体塩。
  7. 前記固体塩が、図1のものと同一の粉末X線回折2θピーク値を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の固体塩。
  8. 前記固体塩が、図16のもののいずれか1つと同一の粉末X線回折2θピーク値を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の固体塩。
  9. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、
    α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を第1の溶媒と第2の溶媒との混合物に溶解してα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン溶液を形成する工程であって、前記第1の溶媒がメタノールであり、前記第2の溶媒が、tert−ブチルメチルエーテルである、工程と;
    前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を第3の溶媒と第4の溶媒に溶解した溶液と混合してα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を形成する工程であって、前記第3の溶媒がメタノールであり、前記第4の溶媒が、tert−ブチルメチルエーテルである、工程と;
    前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、第5の溶媒と第6の溶媒と混合してスラリーを形成する工程であって、前記第5の溶媒がヘプタン類であり、前記第6の溶媒が、tert−ブチルメチルエーテルである、工程と;
    前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得る工程と;
    を含む方法。
  10. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、
    α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を、相対体積約2のメタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(メタノール対tert−ブチルメチルエーテルの比2:1)に溶解してα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン溶液を形成する工程と;
    前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を相対体積約1.2のメタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(メタノール対tert−ブチルメチルエーテルの比2:1)に溶解した溶液と混合してα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を形成する工程と;
    前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、相対体積約14のヘプタン類とtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(ヘプタン類対tert−ブチルメチルエーテルの比4:1)と混合してスラリーを形成する工程と;
    前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得る工程と;
    を含む方法。
  11. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基をtert−ブチルメチルエーテルとヘプタン類との混合物に溶解して溶液を形成する工程と;前記溶液にリン酸を添加してスラリーを形成する工程と;前記スラリーを撹拌し、濾過して前記固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を回収する工程と;を含む方法。
  12. 前記固体塩がα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩である、請求項1または請求項2に記載の前記固体塩。
  13. 前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩が一酒石酸塩である、請求項12に記載の前記固体塩。
  14. 前記固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.5±0.2°および15.0±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、請求項12または請求項13に記載の前記固体塩。
  15. 請求項1、2、および1214のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の製造方法であって、
    α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を第1の溶媒に溶解してα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン溶液を形成する工程であって、前記第1の溶媒はテトラヒドロフランである、工程と;
    前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液を、D−酒石酸を第2の溶媒に溶解した溶液と混合してα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸溶液を形成する工程であって、前記第2の溶媒はテトラヒドロフランである、工程と;
    第3の溶媒を前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸溶液に添加してスラリーを形成する工程であって、前記第3の溶媒はヘプタン類である、工程と;
    前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩を固体として得る工程と;
    を含む方法。
  16. 請求項1、2、および1214のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の製造方法であって、
    α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を、相対体積約2のテトラヒドロフランに溶解してα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドン溶液を形成する工程と;
    前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドン溶液を、D−酒石酸を相対体積2のテトラヒドロフランに溶解した溶液と混合してα−6−mPEG −O−ヒドロキシコドンD−酒石酸溶液を形成する工程と;
    約6当量のヘプタン類を前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸溶液に添加してスラリーを形成する工程と;
    前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩を固体として得る工程と;
    を含む方法。
  17. 請求項1〜8、および12〜14のいずれか一項に記載のα−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩を含む、患者の疼痛の治療のための固体医薬組成物。
  18. 前記疼痛が中度〜重度の疼痛である、請求項17に記載の固体医薬組成物。
  19. 中度〜重度の疼痛を管理するために、必要に応じて24時間にわたり投与されることを特徴とする、請求項17または18に記載の固体医薬組成物。
  20. 請求項1〜8、および12〜14のいずれか一項に記載の前記α−6−mPEG−O−ヒドロキシコドンの固体塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される医薬品添加物とを含む固体医薬組成物。
  21. 錠剤の形態である、請求項20に記載の固体医薬組成物。
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