JP2015535260A - オピオイド作動薬としてのα−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
これは、特記しない限りまたはそれを使用する文脈から明らかでない限り、遊離塩基型のものを意味する。α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン塩の場合は、当業者が理解するように、イオン型のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンが酸から生成する対イオンと共に存在している。酸から生成する対イオンは、本明細書では「酸対イオン」または「対イオン」と様々に称される。例えば、酸対イオンがリン酸である場合、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン塩は、リン酸塩(phosphate salt)またはリン酸塩(phosphoric acid salt)である。例えば、酸対イオンがD−酒石酸である場合、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン塩は、D−酒石酸塩(D−tartaric acid salt)またはD−酒石酸塩(D−tartrate salt)である。
α−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドンのリン酸塩の製造
遊離塩基であるα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンは、当該技術分野で公知の方法、例えば、米国特許第8,173,666号明細書に記載の方法を用いて製造することができる。以下の実施例では、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンと溶媒との混合物を調製し、様々な固体形成条件で評価した。α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンと固体塩を生成し得るかどうかを評価するために、対イオンとなり得る幾つかの酸の試験を行った。下記の表1は、試験した酸対イオンを要約している。
集中的結晶化スクリーニング
リン酸塩:α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩のさらなる結晶性物質が得られる条件を調べるために20の実験を行った。実験条件を表2に要約する。
α−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の大スケール(キログラムスケール)での製造
α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン溶液は、30℃の、メタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(2:1、体積2)で調製した。リン酸溶液(85%水溶液、1.05当量)は、20℃の、メタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(2:1、体積1.2)で調製した。30〜50℃の温度を維持しながら、これらの溶液を混合すると、溶解したα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩が生成した。この塩溶液を40℃に調節し、45℃に維持されたヘプタン類とtert−ブチルメチルエーテルとの溶液(4:1、体積14)に、1〜3時間かけて徐々に移した。移している時、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩が混合流から析出した。得られたスラリーを20℃に冷却し、撹拌を停止し、固体を沈降させた。上清をデカントし、ヘプタン類(体積6)を固体に添加した。固体を30℃で少なくとも1時間スラリー化した後、スラリーを20℃に冷却した。再度、撹拌を停止し、固体を沈降させ、上清をデカントした。新たなヘプタン類を固体に添加し、それを再度、30℃で少なくとも1時間スラリー化した。スラリーを20℃に冷却し、濾過し、新たなヘプタン類(体積2)で洗浄した。湿潤ケーキを真空チャンバに移して、周囲温度で少なくとも48時間乾燥し、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を僅かにワックス状の吸湿性粉末として90+%の収率で得た。生成物の1H NMRを図11に示す。この実施例により100gのスケールで製造した固体のXRPDプロットを図16に示す。この実施例により製造した固体の融点は約175〜177℃の範囲である。
α−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の大スケール(グラムスケール)での製造
α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン溶液は、20℃のテトラヒドロフラン(体積2)で調製した。D−酒石酸溶液も同様に50℃のテトラヒドロフラン(体積2)で調製した。α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン溶液をD−酒石酸溶液に30分間かけて徐々に導入した。得られた溶液を、温度を50℃に維持して2時間撹拌した。温度を維持し続けながら、ヘプタン類(体積6)を30分間かけて導入した。ヘプタン類の添加中に、生成物(α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩)が析出する。得られたスラリーを50℃で2時間撹拌した後、20℃に徐冷した。スラリーを濾過し、ヘプタン類(体積2)で洗浄し、真空乾燥チャンバ(P2O5を収容)に移して、周囲温度で少なくとも12時間乾燥させた。生成物を潮解性の白色粉末として90+%の収率で回収した。図12は、本方法により製造したα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩のXRPDパターンである。
α−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドン遊離塩基錠の製造
α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を含むフィルムコーティング錠は、以下のように製造した。下記の表4は、製造した各錠剤中の成分を報告する*。「量」は、記載する特定の試験に関して表4に記載する特定の成分の量を指す。
固体のα−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩錠の製造
固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含むフィルムコーティング錠を、次のように製造した。固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩は、本明細書に記載の固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含んだ。下記の表7は、製造した各錠剤中の成分を報告する。「量」は、参照する各錠剤に関して表7に記載する各成分の量を指す。
α−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の代替の製造
遊離塩基のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン27.22gを250mLのジャケット付きフラスコに添加した。フラスコに窒素導入管と、撹拌機と、デジタル読み取り装置に接続された温度プローブとを取り付けた。tBME(メチルtert−ブチルエーテル):ヘプタン(5:1 vol:vol)163mLを添加して、15℃の均質な溶液にした。リン酸水溶液(85+%、3103μL)を10分間隔で1時間かけて添加した。最初の添加中、最初に生成した固体は長い紐状であり、撹拌すると数秒で微細な固体に変化した。発熱による温度の急上昇が起こった;最初の5回の添加中に観測された、これらの上昇範囲は8〜10℃であった。6回目と7回目の添加中、温度の急上昇は大幅に低減し、1℃の上昇に留まった。2時間後、スラリーを濾過した。濾過速度は即時であり、溶媒の残留はなかった。湿潤ケーキをtBME90mL(2×45mL)で洗浄し、周囲温度の真空乾燥機内で終夜乾燥させた。単離した30.57gの白色固体(単離収率96.5%)を濾過した。スパチュラで塊を崩した(delumping)後、固体は易流動性であった。湿潤ケーキの%LODは43.2%であった。HPLC純度は98.6%であった。嵩密度は0.3276g/mL、タップ密度は0.3931g/mL、ハウスナー比は1.20であった。XRPDは、実施例3により製造した塩と一致した。図16は、30g、100g、および520gのスケールで実施例7により製造した塩、ならびに100gのスケールで実施例3により製造した塩の様々なXRPD走査を示す。CuKα放射線源(1.54Å)、9つの位置の試料ホルダーおよびLYNXEYE Super Speed Detectorを備えたBruker D8 Advanceを使用して、XRPDパターンを得た。典型的には、各走査時間は180秒、2θ範囲は4〜40°であった。試料をゼロバックグラウンドのシリコンプレートホルダーに配置した。本実施例により製造した塩のその他の特性を表11に記載する。TA Instruments Q10 DSCを使用してDSCデータを収集した。典型的には、試料(約2mg)をアロジン処理した気密アルミニウム試料容器に入れ、50mL/分の窒素パージ下、10℃/分の速度で30℃から350℃まで走査した。一般的な方法を用いて粒度分析データを得るために、Malvern Hydro 2000 SM(A)Mastersizerを使用した。分散媒として酢酸エチルを使用し、ポンプ速度2000rpm、遮断10〜15%であった。添加方式には、所望の遮断が達成されるまで分散媒に固体を直接添加することが含まれる。測定数は2以上であった。PSD分析に関して、試料は固体のバルクから採取した。図13、図14および図15は、それぞれ30gロット、100gロット、および520gロットのPSD分析のプロットである。
固体のα−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩錠の製造
実施例7により製造した固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含むフィルムコーティング錠は、以下のように製造した。下記の表12は、初期ブレンド物に使用される成分および量を報告する。
固体のα−6−MPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩錠の製造
実施例7により製造した固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含むフィルムコーティング錠は以下のように製造した。下記の表14は、バッチおよび製造された錠剤中の成分および各成分の目標量を報告する。実際の量は、目標値と僅かに異なることがある。
Claims (93)
- α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩。
- 塩が無秩序な結晶である、請求項1に記載のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩。
- 塩が結晶である、請求項1に記載のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩。
- 前記固体塩がα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩が一リン酸塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.0±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、および20.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも1つの粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも2つの粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも3つの粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも4つの粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも5つの粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも6つの粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも7つの粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも8つの粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも9つの粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも10の粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも11の粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、25.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも12の粉末X線回折ピーク値を有する。請求項1〜20のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.0±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、および29.5±0.2°の2θを含む群から選択される少なくとも13の粉末X線回折ピーク値を有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の固体。
- 前記固体塩が、図1のものと実質的に類似の粉末X線回折2θピーク値を有する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩が、図16のもののいずれか1つと実質的に類似の粉末X線回折2θピーク値を有する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩が、示差走査熱量計で、約10℃〜約140℃の範囲にわたり第1のブロードな吸熱ピーク;約160℃〜約164℃に第2の吸熱ピーク、および約170℃〜約173℃に第3の吸熱ピークを示す、請求項1〜24のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩が、示差走査熱量計で測定した場合、約174℃〜約179℃で開始し、約177℃〜約181℃にピークを有する吸熱ピークを示す、請求項1〜25のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩が、示差走査熱量計で測定した場合、約175℃〜約178℃で開始し、約178℃〜約180℃にピークを有する吸熱ピークを示す、請求項1〜26のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩の粒度分布は、DV[10]が約3μm〜約15μmであり;DV[50]が約40〜約60μmであり;DV[90]が約90μm〜約120μmである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩の粒度分布は、DV[10]が約5μm〜約13μmであり;DV[50]が約45μm〜約55μmであり;DV[90]が約90μm〜約115μmである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩の粒度分布は、DV[10]が約6μm〜約11μmであり;DV[50]が約45μm〜約55μmであり;DV[90]が約90μm〜約112μmである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の固体塩。
- 前記固体塩の粒度分布は、DV[10]が約7μm〜約9μmであり;DV[50]が約47μm〜約53μmであり;DV[90]が約92μm〜約109μmである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の固体塩。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、
α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を第1の溶媒と第2の溶媒との混合物に溶解する工程と;
前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を第3の溶媒と第4の溶媒に溶解した溶液と混合する工程と;
前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、第5の溶媒と第6の溶媒との混合物と混合してスラリーを形成する工程と;
前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得る工程と;
を含む方法。 - 請求項1〜32のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、
α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を、相対体積約2のメタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(メタノール対tert−ブチルメチルエーテルの比2:1)に溶解する工程と;
前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を相対体積約1.2のメタノールとtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(メタノール対tert−ブチルメチルエーテルの比2:1)に溶解した溶液と混合する工程と;
前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、相対体積約14のヘプタン類とtert−ブチルメチルエーテルとの混合物(ヘプタン類対tert−ブチルメチルエーテルの比4:1)と混合してスラリーを形成する工程と;
前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得る工程と;
を含む方法。 - α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、前記ヘプタン類とtert−ブチルメチルエーテルとの混合物と約1時間〜約3時間かけて混合する、請求項33に記載の方法。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン遊離塩基をtert−ブチルメチルエーテルとヘプタン類との混合物に溶解する工程と;リン酸を添加してスラリーを形成する工程と;前記スラリーを撹拌し、濾過して前記固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を回収する工程と;を含む方法。
- 前記リン酸を約30分〜約3時間の時間をかけて添加する、請求項35に記載の方法。
- 前記リン酸を約1時間かけて添加する、請求項35または36に記載の方法。
- 前記リン酸を約10分間隔で約30分間〜約3時間かけて添加する、請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン酸を約10分間隔で約1時間かけて添加する、請求項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄する、請求項35〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン遊離塩基の量が「X」キログラムであり;前記tert−ブチルメチルエーテルの体積が5*「X」リットルであり;前記ヘプタン類の体積が「X」リットルである、請求項35〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン酸を添加した後、前記溶液を約1〜約4時間撹拌する、請求項35〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン酸を添加した後、前記溶液を約2時間撹拌する、請求項35〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン遊離塩基溶液を温度約15℃に維持する、請求項35〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン酸を添加する間、前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン溶液を温度約15℃に維持する、請求項35〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン酸の添加中ずっと、前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン溶液を温度約15℃に維持する、請求項35〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応混合物が水を含有する、請求項35〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水の量が約0.4〜0.8wt%である、請求項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン酸の量が約0.8モル当量〜約1.2モル当量である、請求項35〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン酸の量が約0.9モル当量〜約1.1モル当量である、請求項35〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン酸の量が約1.0モル当量である、請求項35〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン酸がリン酸水溶液である、請求項35〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項32〜52のいずれか一項に記載の方法により製造される、固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩。
- 請求項32〜52のいずれか一項に記載の方法により製造される、結晶性固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩。
- 請求項32〜52のいずれか一項に記載の方法により製造される、無秩序結晶性固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩。
- 前記固体塩がα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩である、請求項1または請求項2に記載の前記固体塩。
- 前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩が一酒石酸塩である、請求項56に記載の前記固体塩。
- 前記固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.5±0.2°および15.0±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、請求項56または請求項57に記載の前記固体塩。
- 前記固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩が、CuKα放射線で測定した場合、2.5±0.2°、15.0±0.2°、20.0±0.2°、および23.5±0.2°の2θを含む粉末X線回折ピーク値を有する、請求項56〜58のいずれか一項に記載の前記固体塩。
- 前記固体塩が、図7および/または図12のものと実質的に類似の粉末X線回折2θピーク値を有する、請求項56〜59のいずれか一項に記載の前記固体塩。
- 請求項1、2、および56〜60のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の製造方法であって、
α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を第1の溶媒に溶解する工程と;
前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン溶液を、D−酒石酸を第2の溶媒に溶解した溶液と混合する工程と;
第3の溶媒を前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸溶液に添加してスラリーを形成する工程と;
前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩を固体として得る工程と;
を含む方法。 - 請求項1、2、および56〜60のいずれか一項に記載の固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩の製造方法であって、
α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン遊離塩基を、相対体積約2のテトラヒドロフランに溶解する工程と;
前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン溶液を、D−酒石酸を相対体積2のテトラヒドロフランに溶解した溶液と混合する工程と;
約6当量のヘプタン類を前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸溶液に添加してスラリーを形成する工程と;
前記スラリーを濾過して前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩を固体として得る工程と;
を含む方法。 - 前記ヘプタン類を前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンおよびD−酒石酸溶液に約30分間かけて添加する、請求項62に記載の方法。
- 請求項61〜63のいずれか一項に記載の方法により製造される、固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンD−酒石酸塩。
- 前記固体塩が、示差走査熱量計で、約40℃〜約110℃の範囲にわたり第1のブロードな吸熱ピーク、および約126℃に第2の吸熱ピークを示す、請求項56〜60、および請求項64のいずれか一項に記載の前記固体塩。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法。
- 前記疼痛が中度〜重度の疼痛である、請求項66に記載の方法。
- 中度〜重度の疼痛を管理するために、前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩を必要に応じて24時間にわたり投与する、請求項66または67に記載の方法。
- 請求項1〜68のいずれか一項に記載の前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される医薬品添加物とを含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤である、請求項69に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤がフィルムコーティング錠である、請求項69または請求項70に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤は、前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約10%〜約50%である、請求項70または請求項71に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤は、前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約20%〜約50%である、請求項70〜72のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤は、前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約30%〜約40%である、請求項70〜73のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤は、前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約35%である、請求項70〜74のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤は、前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約30%である、請求項70〜74のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤の摩損度が約1.0%未満である、請求項70〜76のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤の摩損度が約0.10%未満である、請求項70〜77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤の摩損度が約0.05%未満である、請求項70〜78のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩がα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩である、請求項69〜79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩がα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドン酒石酸塩である、請求項69〜79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩を約5mg〜約1000mg含む、請求項69〜81のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、前記α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンの固体塩を約50mg〜約500mg含む、請求項69〜82のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む群から選択される1種以上の医薬品添加物を含む、請求項69〜83のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬品添加物が、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項69〜84のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤が顆粒内成分と顆粒外成分とを含む、請求項70〜85のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤が顆粒内成分を含む、請求項70〜85のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項69〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法。
- 前記疼痛が中度〜重度の疼痛である、請求項88に記載の方法。
- 中度〜重度の疼痛を管理するために、前記組成物を必要に応じて24時間にわたり投与する、請求項90または89に記載の方法。
- α−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンまたは固体のα−6−mPEG6−O−ヒドロキシコドンリン酸塩を含む、易流動性の固体顆粒の製造方法。
- 純度が約90%以上である、請求項1〜91のいずれか一項に記載の固体塩。
- 純度が約95%以上である、請求項1〜92のいずれか一項に記載の固体塩。
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