KR20150076175A

KR20150076175A - 오피오이드 작용제로서 알파-6-mpeg6-o-하이드록시코돈의 고체 염 형태 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20150076175A
Application number: KR1020157010866A
Authority: KR
Inventors: 패트리시아 안드레이; 요게쉬 다타르; 라마크리슈나 가디라주; 브루스 앤드류 코발치크; 가브리엘 크리스티안 쿠클리스; 마흐무드 미르메흐라비; 니콜라스 파샬리데스
Original assignee: 넥타르 테라퓨틱스
Priority date: 2012-10-30
Filing date: 2013-10-29
Publication date: 2015-07-06
Also published as: US20150284402A1; EP2914599A1; PL2914599T3; DK2914599T3; EP2914599B1; US9682988B2; AU2018201297A1; LT2914599T; CN110615796A; MX2015005510A; IL238529A0; EA201590853A1; ME02971B; EP3327022A1; JP6384964B2; WO2014070745A1; CY1119871T1; MX367773B; JP2015535260A; EA029512B1

Abstract

특정 오피오이드 작용제의 고체 형태가 본원에서 제공된다. 상기 고체 형태를 제조하는 방법, 상기 고체 형태를 사용하는 방법, 및 상기 고체 형태를 포함하는 약학 조성물이 또한 본원에서 제공된다.

Description

오피오이드 작용제로서 알파-6-MPEG6-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태 및 이의 용도{SOLID SALT FORM OF ALPHA-6-MPEG6-O-HYDROXYCODONE AS OPIOID AGONISTS AND USES THEREOF}

본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)에 따라서 2012년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/720,259호, 및 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/791,894호에 대한 이익의 우선권을 주장하며, 이의 개시 내용은 전체가 참조로 포함되어 있다.

통증은 환자가 치료를 추구하는 가장 일반적인 부작용이다. 오피오이드 진통제는 통증을 효과적으로 치료하기 위한 최선의 선택으로 오랫동안 간주되어 왔다. 다수의 오피오이드는 통증을 관리하고 치료하는 데 유용하지만, 이들 오피오이드는 심각한 중추 신경계(CNS) 부작용과 연관된다. 이와 같은 부작용은 호흡 억제, 진정 작용, 및 남용 경향을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 미국의 여러 기관, 예를 들어 질병 관리 센터(Center for Disease Control; CDC), 미국 식품의약국(Food and Drug Administration), 및 백악관이 오피오이드 진통제 처방을 미국에서 공중 보건 위기의 중심에 있는 것으로 간주할 정도로, 남용 및 과다 복용의 위험은 높다. CDC 질병 발병률과 사망률 리포트(Mortality and Morbidity Report)(2012년 1월 13일), vol. 61, no. 1, pp. 10-13.

오피오이드와 연관된 CNS 부작용을 해결하기 위한 시도로, 특정한 신규 오피오이드 작용제가 개발되었다. 미국 특허 출원 공개 제2010/0048602호; 미국 특허 출원 공개 제2011/0237614호; 미국 특허 출원 공개 제2012/0184581호, 및 미국 특허 출원 공개 제2013/0023553호. 이들 화합물은 특히 기존 오피오이드보다 더 느린 속도로 CNS로 들어가면서 진통제 특성을 유지하는 것으로 여겨진다. 특히, 이들 화합물은 mu 오피오이드 작용제로서 작용하는 것으로 여겨진다.

이들 오피오이드 작용제를 약물 후보로서 진전시키기 위한 일부로서, 이와 같은 화합물이 고체 형태로 존재하는지 여부를 이해하는 것은 중요하다. 약품을 개발하고 제형화할 때 약물 물질의 고체 형태는 종종 유리하다. 적어도, 고체 형태는 약품의 취급 용이성에서 도움이 될 수 있으며, 특정 경우에서는 비고체 형태보다 유리한 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 종종 고체 형태의 안정성은 액체 형태보다 개선된다. 현재, 유리 염기 형태인 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈은 점성의 액체로 존재하며, 어떠한 고체 형태도 지금까지 제조되지 않았다. 액체 형태가 사용될 수도 있지만, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 형태는 약학 처리 및 약학 조성물에서 유리하게 사용될 수 있는 물리화학적 특성을 가질 수 있으므로 이용가능한 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 형태를 가지는 것이 분명히 바람직할 것이다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 하나 이상의 고체 염 형태가 본원에서 제공된다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 하나 이상의 고체 염 형태를 제조하는 방법이 본원에서 제공된다.

특정 구현예에서, 약학 조성물이 제공되며, 상기 약학 조성물은 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 적어도 1 개의 고체 염 형태 및 선택적으로 적어도 1 개의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

특정 구현예에서, 오피오이드 작용제를 포함하는 자유 유동성 고체를 제조하는 방법이 제공된다.

특정 구현예에서, 환자에서 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태를 투여하는 단계를 포함한다.

특정 구현예에서, 환자에서 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 적어도 1 개의 고체 염 형태 및 선택적으로 적어도 1 개의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

도 1은 실시예 1에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염에 대한 XRPD(X-Ray Powder Diffraction; X선 분말 회절) 패턴이다.
도 2는 DMSO 중에서 취한, 실시예 1에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 1H NMR이다.
도 3은 실시예 1에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 열무게 분석 결과(thermogravimetirical analysis; TGA)이다.
도 4는 실시예 1에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry; DSC) 분석 결과이다.
도 5는 실시예 1에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염(약 900 mg 스케일)에 대한 XRPD 패턴이다.
도 6은 실시예 1에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염(약 900 mg 스케일)의 시차 주사 열량측정법(DSC) 분석 결과이다.
도 7은 실시예 1에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타르산 염의 XRPD 패턴이다.
도 8은 DMSO 중에서 취한, 실시예 1에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타르산 염의 1H NMR이다.
도 9는 실시예 1에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타르산 염의 열무게 분석 결과(TGA)이다.
도 10은 실시예 1에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타르산 염의 시차 주사 열량측정법(DSC) 분석 결과이다.
도 11은 CDCl₃ 중에서 취한, 실시예 3에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 1H NMR이다.
도 12는 실시예 4에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타르산 염의 XRPD 패턴이다.
도 13은 실시예 7에 따라서 제조된 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 30 g 로트에 대한 입도 분포의 플롯이다.
도 14는 실시예 7에 따라서 제조된 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 100 g 로트에 대한 입도 분포의 플롯이다.
도 15는 실시예 7에 따라서 제조된 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 520 g 로트에 대한 입도 분포의 플롯이다.
도 16은 실시예 3 및 실시예 7에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 17은 실시예 3 및 실시예 7에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염에 대한 입도 분포의 플롯이다.

본원에 설명된 개시 내용의 이해를 용이하게 하기 위하여, 다수의 용어를 하기에서 정의한다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명명법 및 본원에 기술된 유기 화학, 의약 화학, 및 약리학에서의 실험 절차는 당업계에 잘 알려지고 통상적으로 이용되는 것이다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 개시 내용이 속하는 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

본원에서 사용된 용어 “α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈”, “PEG₆-옥시코돌,” 및 “mPEG₆-O-하이드록시코돈”은 하기 화학식의 화합물을 말하는 데 사용되며,

이는 달리 진술되거나 이것이 사용되는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 유리 염기 형태인 것을 의미한다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 염은, 이 경우에 산으로부터 생성되는 반대 이온과 함께 존재하는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 이온 형태이다. 산으로부터 생성되는 반대 이온은 “산 반대 이온” 또는 “반대 이온”으로 본원에서 다양하게 지칭된다. 예를 들어, 산 반대 이온이 인산일 때, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염은 포스페이트 염 또는 인산 염이다. 예를 들어, 산 반대 이온이 D-타르타르산일 때, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염은 D-타르타르산 염 또는 D-타르트레이트 염이다.

임의의 이론 또는 기작에 의해 한정되는 것을 의도하지는 않지만, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 이온 종은 하기 화학식을 가지는 질소가 프로톤을 수용하는 종을 포함할 수 있는 것으로 여겨진다.

달리 지정되지 않는다면, 조성물 또는 투약 형태의 성분의 용량, 양, 또는 중량 백분율과 관련하여 사용될 때 본원에서 사용되는 용어 “약” 및 “대략”은, 지정된 용량, 양, 또는 중량 백분율로부터 얻어지는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자가 인식하는 용량, 양, 또는 중량 백분율을 의미한다. 구체적으로, 이러한 문맥에서 사용될 때 용어 “약” 및 “대략”은 지정된 용량, 양, 또는 중량 백분율의 15% 이내, 10% 이내, 5% 이내, 4% 이내, 3% 이내, 2% 이내, 1% 이내, 또는 0.5% 이내의 용량, 양, 또는 중량 백분율을 고려한다.

달리 지정되지 않는다면, 구체적인 고체 형태, 예를 들어 구체적인 온도 또는 온도 범위, 예를 들어 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이; 질량 변화, 예를 들어 온도 또는 습도의 함수로서 질량 변화; 예를 들어 질량 또는 백분율로서의 용매 또는 물 함량; 또는 예를 들어 시차 주사 열량측정법(DSC), 열무게 분석(TGA), 또는 분말 X선 분말 회절(XRPD)에 의한 분석 결과 등에 의해 피크 위치를 기술하기 위해 제공되는 수치 또는 값의 범위와 관련하여 사용될 때, 용어 “약” 및 “대략”은 구체적인 고체 형태를 여전히 기술하면서 당업자에게 합당한 것으로 여겨지는 정도로 벗어날 수 있다. 구체적으로, 문맥에서 사용될 때 용어 “약” 및 “대략”은 구체적인 고체 형태를 여전히 기술하면서 언급된 값 또는 범위의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 만큼 변할 수 있음을 나타낸다.

용어 “고체 형태”는 고체로서 존재하는 화합물의 염(예를 들어, 고체 염 형태)을 포함하여, 화학적 화합물의 형태를 말한다. 고체 형태는, 예를 들어 결정질 형태, 무질서 결정질 형태, 중간 상태(mesophasic) 형태, 및 비결정질 형태를 포함할 수 있다.

용어 “비결정질” 또는 “비결정질 형태”는 당해 물질, 성분 또는 생성물이 예를 들어 XRPD에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 결정질이 아닌 것, 또는 당해 물질, 성분, 또는 생성물이 예를 들어 현미경으로 보았을 때 복굴절성이 아닌 경우를 의미하는 것으로 의도된다. 특정 구현예에서, 물질의 비결정질 형태를 포함하는 샘플에는 기타 다른 비결정질 형태 및/또는 결정질 형태가 실질적으로 없을 수도 있다.

용어 “결정질 형태” 또는 “결정 형태”는 화학적 화합물의 결정질 고체 형태, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만 단일 성분 또는 다중 성분 결정 형태, 예를 들어 화합물의 다형체; 또는 용매화물, 수화물, 클라스레이트, 코크리스탈(cocrystal), 화합물의 염, 무질서 결정질 형태, 또는 이의 다형체를 말한다. “결정 형태” 및 본원에서 관련된 용어는 주어진 물질의 다양한 결정질 변형, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만 다형체, 용매화물, 수화물, 코크리스탈, 및 기타 다른 분자 착물뿐만 아니라, 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 기타 다른 분자 착물, 및 이의 다형체를 말한다. 물질의 결정 형태는 당업계에 알려진 바와 같은 다수의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 이와 같은 방법은 이에 한정되는 것은 아니지만 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 한정된 공간 내, 예를 들어 나노기공 또는 모세관 내에서의 재결정화, 표면 또는 형판 상, 예를 들어 중합체 상에서의 재결정화, 코크리스탈 반대 분자(counter-molecule)와 같은 첨가제의 존재 하에서의 재결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 서냉, 증기 확산, 승화, 반응 결정화, 반용매(antisolvent) 첨가, 분쇄 및 용매 적하 분쇄를 포함한다.

용어 “중간 상태” 또는 “중간 상태 형태”는 고체와 액체 사이의 중간 상태인 화학적 화합물의 형태를 말한다.

용어 “무질서 결정질”은 결정의 특징을 가지지만 순수한 결정질 물질의 장범위 규칙이 결여된 고체 형태를 말한다.

고체 형태 및 무결정질 형태의 특징을 규명하는 기법은 열무게 분석(TGA), 용융점 분석, 시차 주사 열량측정법, 진동 분광법, 예를 들어 적외선(IR) 및 라만 분광법, 고체 상태 NMR, X선 분말 회절, 광학 현미경, 고온 광학 현미경, 주사 전자 현미경(scanning electron microscopy; SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입도 분석(particle size analysis; PSA), 표면적 분석, 용해도 연구, 및 용해 연구를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

달리 나타내지 않는다면, 본원에서 사용되는 용어 “수화물”은, 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 달리 나타내지 않는다면, 본원에서 사용되는 용어 “용매화물”은 본원에서 제공되는 화합물에 하나 이상의 용매 분자가 회합하여 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 “용매화물”은 수화물(예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.

용어 “약학적으로 허용가능한 부형제”는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 말한다. 특정 구현예에서, 각각의 성분은 약학 제형의 기타 다른 성분과 양립가능하고, 합당한 이익/위험 비율에 비례하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 기타 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하는 데 적합하다는 의미에서 “약학적으로 허용가능”하다. 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 21 ^st ed .; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients , 6 ^th ed .; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009], [Handbook of Pharmaceutical Additives , 3 ^rd ed .; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation , 2 ^nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]를 참조한다.

용어 “다형체” 또는 “다형성 형태”는 동일한 분자, 분자들 또는 이온을 포함하는 2 가지 이상 결정 형태 중 하나를 말한다. 상이한 다형체는, 분자 또는 결정 격자 중 분자 또는 이온의 배열 또는 입체구조의 결과로서 상이한 물리적 특성, 예를 들어 용융 온도, 융해열, 용해도, 용해 속도, 및/또는 진동 스펙트럼을 가질 수 있다. 다형체에 의해 나타내어지는 물리적 특성에서의 차이는 약학 파라미터, 예를 들어 저장 안정성, 압축률, 밀도(제형 및 제품 제조에서 중요함), 및 용해 속도(생물학적 이용가능성에서 중요한 인자)에 영향을 미칠 수 있다. 저장성에서의 차이는 화학 반응성에서의 변화(예를 들어, 차등 산화되어, 다른 다형체로 구성될 때보다 하나의 다형체로 구성될 때 투약 형태는 더 빠르게 변색됨), 기계적 변화(예를 들어, 운동학적으로 유리한 다형체는 열역학적으로 더 안정적인 다형체로 전환되므로 저장시 정제는 바스러짐), 또는 둘 다(예를 들어, 하나의 다형체의 정제는 습도가 높을 때 더 쉽게 파괴될 수 있음)에 기인할 수 있다. 극단적인 경우에서, 용해도/용해 차이의 결과로서, 일부 다형체 전이는 역가 또는 기타 다른 극단적인 경우에 독성의 결핍 시 일어날 수 있다. 추가적으로, 결정질 형태의 물리적 특성은 가공시에 중요할 수 있으며; 예를 들어 하나의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 많을 수 있거나 불순물이 없도록 여과하고 세척하는 것이 어려울 수 있다(예를 들어, 입자 형태 및 크기 분포는 다형체 간에 상이할 수 있음).

달리 나타내지 않는다면, 본원에서 사용되는 용어 “입체이성질체적으로 순수한”은, 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 실질적으로 그 화합물의 기타 다른 입체이성질체가 없는 조성물을 의미한다. 특정 구현예에서, 예를 들어 β-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 또는 이의 염을 포함한 기타 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는, 입체이성질체적으로 순수한 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 또는 이의 염(고체 염 형태를 포함함)이 본원에서 제공된다. 특정 구현예에서, 입체이성질체적으로 순수한 화합물 또는 이의 염은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 기타 다른 입체이성질체, 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 100 중량% 미만의 화합물의 기타 다른 입체이성질체, 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 기타 다른 입체이성질체, 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 기타 다른 입체이성질체, 약 99 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 1 중량% 미만의 화합물의 기타 다른 입체이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 “입체이성질체적으로 순수한” α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈은 화합물이 대략 100 중량%의 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈으로 구성된 것을 의미한다. 상기 백분율은 화합물의 입체이성질체를 합한 총 양을 기준으로 한다.

본원에서 사용되는 “순수한”, 즉 실질적으로 기타 다른 고체 형태가 없는 고체 형태는 약 15 중량% 미만의 하나 이상의 기타 다른 고체 형태, 약 10 중량% 미만의 하나 이상의 기타 다른 고체 형태, 약 5 중량% 미만의 하나 이상의 기타 다른 고체 형태, 약 3 중량% 미만의 하나 이상의 기타 다른 고체 형태, 약 1 중량% 미만의 하나 이상의 기타 다른 고체 형태, 또는 약 0.5 중량% 미만의 하나 이상의 기타 다른 고체 형태를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에서 사용되는 “실질적으로 순수한” α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염 또는 이의 고체 형태는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 제조, 또는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 저장하는 방법에서 존재할 수 있는 유기 불순물, 예를 들어 미반응 전구체 및 부산물 또는 산화 분해 생성물이 없는 것을 의미할 수 있다. 유기 불순물은 예를 들어 α-6-하이드록시코돈, 3 개, 4 개, 5 개, 7 개, 8 개, 9 개, 또는 10 개 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛(즉, 에틸렌 옥사이드 모노머)에 접합된 α-6-하이드록시코돈 등을 포함할 수 있다. α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기의 산화 분해 생성물은 예를 들어 유리 염기의 N-옥사이드일 수 있다. 이와 같이, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염의 “실질적으로 순수한” 고체 형태는 특정 구현예에서 화합물 및/또는 기타 다른 화학적 화합물의 하나 이상의 기타 다른 고체 형태를 약 10 중량%, 5 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량%, 0.75 중량%, 0.5 중량%, 0.25 중량%, 또는 0.1 중량% 미만으로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염의 고체 형태에는 하나 이상의 염 형태, 비결정질 형태, 및/또는 기타 다른 화학적 화합물이 실질적으로 없다.

본원에서 사용되는 용어 “환자”, “피험체” 및 “개체”는 상호교환적이고, 본원에서 기술된 바와 같이 본 발명의 화합물의 투여에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 병태를 겪거나 병태에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 말하며, 사람 및 동물을 둘 다 포함한다. 이와 같은 병태는 통증, 예를 들어 침해성 통증을 포함한다.

α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 및 이의 고체 염 형태와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 “치료하다”, “치료하는” 및 “치료”는 병태의 상태 또는 증상의 경감, 예를 들어 통증의 경감 또는 통증을 없애는 것을 포함하는 것을 의미한다.

α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 및 이의 고체 염 형태와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 “예방하다”, “예방하는” 및 “예방”은 병태의 상태 또는 증상의 발생 가능성을 감소시키는 것, 예를 들어 통증의 발생 가능성을 감소시키는 것 또는 통증의 중증도를 감소시키는 것을 포함하는 것을 의미한다.

용어 “치료학적으로 유효한 양”은 피험체에 투여될 때 어느 정도로의 통증 예방, 투여될 때 피험체에서 통증 감소, 통증 치료, 및/또는 통증 완화에 충분한 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈(이의 고체 염 형태를 포함함)의 양을 포함하는 것을 의미한다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태가 제공된다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태는 무질서 결정질 형태이다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태는 결정질 형태이다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태는 중간 상태 형태이다. 특정 구현예에서, 고체 염 형태는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염이다. 특정 구현예에서, 고체 염 형태는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염이다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염이 제공된다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 염 형태가 제공된다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 염 형태는 중간 상태 형태이다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 염 형태는 무질서 결정질 형태이다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 염 형태는 결정질 형태이다.

특정 구현예에서, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염 형태는 모노포스페이트 염이다. 즉, 포스페이트 음이온 및 α-mPEG₆-O-하이드록시코돈 양이온은 약 1:1의 비율로 존재한다.

특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염 형태(예를 들어, 포스페이트 또는 D-타르트레이트 염)는 실질적으로 순수한 형태이다. 예를 들어, 특정 구현예에서 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염은 순도가 단일 고체 형태의 적어도 약 84 중량%, 적어도 약 85 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 적어도 약 98 중량%, 적어도 약 99 중량%, 적어도 약 99.2 중량%, 적어도 약 99.5 중량%, 적어도 약 99.6 중량%, 적어도 약 99.7 중량% 또는 적어도 약 99.8 중량%일 수 있고, 전체 중량의 나머지는 기타 다른 고체 형태 및/또는 기타 다른 화합물(예를 들어, 산화 분해 생성물)일 수 있다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 도 1과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절의 2θ 피크 값을 가진다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 도 16 중 임의의 하나와 실질적으로 유사한 X선 분말 회절의 2θ 피크 값을 가진다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG6-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가진다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 1 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 2 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 3 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 4 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 5 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 6 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 7 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 8 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 9 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 10 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 11 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 12 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 13 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 1 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 2 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 3 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 4 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 5 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 6 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 7 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 8 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 9 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 10 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 11 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 12 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 13 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 14 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 15 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 16 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 17 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 18 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가진다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 시차 주사 열량계에서 약 10℃ 내지 약 140℃의 범위에 걸쳐서 제1 광범위 흡열 피크, 약 160℃ 내지 약 164℃에서 제2의 흡열 피크 및 약 170℃ 내지 약 173℃에서 제3 흡열 피크를 나타낸다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는, 약 174℃ 내지 약 179℃에서 시작하여 약 177℃ 내지 약 181℃에서 피크를 가지는 시차 주사 열량계에 의해 측정된 바와 같은 흡열 피크를 나타낸다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 약 175℃ 내지 약 178℃에서 시작하여 약 178℃ 내지 약 180℃에서 피크를 가지는 시차 주사 열량계에 의해 측정된 바와 같은 흡열 피크를 나타낸다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는, DV[10]이 약 3 μm 내지 약 15 μm이고; DV[50]이 약 40 μm 내지 약 60 μm이며; DV[90]이 약 90 μm 내지 약 120 μm인 입도 분포를 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는, DV[10]이 약 5 μm 내지 약 13 μm이고; DV[50]이 약 45 μm 내지 약 55 μm이며; DV[90]이 약 90 μm 내지 약 115 μm인 입도 분포를 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는, DV[10]이 약 6 μm 내지 약 11 μm이고; DV[50]이 약 45 μm 내지 약 55 μm이며; DV[90]이 약 90 μm 내지 약 112 μm인 입도 분포를 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는, DV[10]이 약 7 μm 내지 약 9 μm이고; DV[50]이 약 47 μm 내지 약 53 μm이며; DV[90]이 약 92 μm 내지 약 109 μm인 입도 분포를 가진다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, DV[Y] 값은 부피 분포의 “Y”%가 언급된 입도 미만임을 나타낸다. 예를 들어, DV[10]이 약 100 μm임은 부피 분포의 10%가 약 100 μm 미만임을 나타낸다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 DV[10]이 약 3 μm 내지 약 15 μm이고; 특정 구현예에서, DV[10]이 약 5 μm 내지 약 13 μm이며; 특정 구현예에서, DV[10]이 약 6 μm 내지 약 11 μm이고; 특정 구현예에서, DV[10]이 약 7 μm 내지 약 9 μm인 입도 분포를 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 DV[50]이 약 40 μm 내지 약 60 μm이고; 특정 구현예에서, DV[50]이 약 45 μm 내지 약 55 μm이며; 특정 구현예에서, DV[50]이 약 47 μm 내지 약 53 μm인 입도 분포를 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 DV[90]이 약 90 μm 내지 약 120 μm이고; 특정 구현예에서, DV[90]이 약 90 μm 내지 약 115 μm이며; 특정 구현예에서, DV[90]이 약 90 μm 내지 약 112 μm이고; 특정 구현예에서, DV[90]이 약 92 μm 내지 약 109 μm인 입도 분포를 가진다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 형태는 제1 용매 및 제2 용매의 혼합물 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계; 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 용액을 제3 용매 및 제4 용매 중에서 인산 용액과 합하는 단계; 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 인산 용액을 제5 용매 및 제6 용매와 합하여 슬러리를 형성하는 단계; 및 상기 슬러리를 여과하여 고체 형태로 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염을 수득하는 단계에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, 제1 용매는 메탄올이고 제2 용매는 tert-부틸 메틸 에테르(tBME, MTBE)이다. 특정 구현예에서, 제1 용매 및 제2 용매는 약 2:1(부피:부피)의 비율로 존재한다. 특정 구현예에서, 제1 용매 및 제2 용매의 혼합물의 부피는 약 2의 상대 부피이다. 특정 구현예에서, 제3 용매는 메탄올이고 제4 용매는 tert-부틸 메틸 에테르이다. 특정 구현예에서, 제3 용매 및 제4 용매는 약 2:1(부피:부피)의 비율로 존재한다. 특정 구현예에서, 제3 용매 및 제4 용매의 혼합물의 부피는 약 2의 상대 부피이다. 특정 구현예에서, 제3 용매 및 제4 용매의 혼합물의 부피는 약 1.2의 상대 부피이다. 특정 구현예에서, 제5 용매는 헵탄이고 제6 용매는 tert-부틸 메틸 에테르이다. 특정 구현예에서, 제5 용매 및 제6 용매는 약 4:1(부피:부피)의 비율로 존재한다. 특정 구현예에서, 제5 용매 및 제6 용매의 혼합물은 약 14의 상대 부피이다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 인산 용액은 약 1 시간 내지 약 3 시간에 걸쳐 제5 용매 및 제6 용매에 첨가되어 슬러리를 형성한다. 특정 구현예에서, 여과 전에, 상청액 용매 혼합물이 제거되고 추가적인 헵탄이 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 염 형태에 적어도 한 번 첨가된다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 염 형태는 여과 후 약 2 상대 부피의 헵탄으로 세척된다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트의 고체 형태는 약 2 상대 부피의 메탄올 및 tert-부틸 메틸 에테르(메탄올 대 tert-부틸 메틸 에테르의 2:1 비율) 혼합물 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계; 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 용액을 약 1.2 상대 부피의 메탄올 및 tert-부틸 메틸 에테르(메탄올 대 tert-부틸 메틸 에테르의 2:1 비율) 혼합물 중에서 인산 용액과 합하는 단계; 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 인산 용액을 약 14 상대 부피의 헵탄 및 tert-부틸 메틸 에테르(헵탄 대 tert-부틸 메틸 에테르의 4:1 비율) 혼합물과 합하여 슬러리를 형성하는 단계; 선택적으로 상청액을 제거하고 추가적인 헵탄을 슬러리에 첨가하는 단계; 및 상기 슬러리를 여과하여 고체 형태로 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염을 수득하는 단계에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 인산 용액은 약 10 분 내지 약 3 시간에 걸쳐 헵탄 및 tert-부틸 메틸 에테르의 혼합물과 합하여진다. 특정 구현예에서, 상기 슬러리는 증류되어 메탄올 용매의 부분을 제거할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 고체 염 형태는 여과 후 약 2 부피의 헵탄으로 세척된다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트의 고체 형태는 tert-부틸 메틸 에테르 및 탄화수소 용매의 혼합물 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계; 인산을 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계; 상기 슬러리를 교반하는 단계, 및 여과하여 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염을 회수하는 단계에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, 탄화수소 용매는 3개 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 탄화수소이다. 특정 구현예에서, 탄화수소 용매는 헵탄이다. 특정 구현예에서, 탄화수소 용매는 헵탄의 이성질체의 혼합물(즉, 헵탄류)이다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트의 고체 형태는 tert-부틸 메틸 에테르 및 헵탄의 혼합물 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계; 인산을 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계; 상기 슬러리를 교반하는 단계, 및 여과하여 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염을 회수하는 단계에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, 인산은 약 30 분 내지 약 3 시간의 시간에 걸쳐 첨가된다. 특정 구현예에서, 인산은 약 1 시간에 걸쳐 첨가된다. 특정 구현예에서, 인산은 약 30 분 내지 약 3 시간 동안 약 10 분 간격으로 첨가된다. 특정 구현예에서, 인산은 약 1 시간 동안 약 10 분 간격으로 첨가된다. 특정 구현예에서, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염은 tert-부틸 메틸 에테르로 세척된다. 특정 구현예에서, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염은 헵탄으로 세척된다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기의 양은 “X” 킬로그램이다. 특정 구현예에서, tert-부틸 메틸 에테르의 부피는 5 * “X” 리터이고, 헵탄의 부피는 “X’ 리터이다. 특정 구현예에서, tert-부틸 메틸 에테르 대 헵탄의 부피 대 부피 비율은 약 5:1이다. 특정 구현예에서 인산의 양은 약 0.80 몰당량 내지 약 1.20 몰당량이다. 특정 구현예에서, 인산의 양은 약 0.90 몰당량 내지 약 1.10 몰당량이다. 특정 구현예에서, 인산의 양은 약 1.0 몰당량이다. 특정 구현예에서, 인산의 양은 약 1.01 몰당량이다. 특정 구현예에서, 인산의 양(kg)은 (“n” * “X”)이며, 여기서 n은 약 [(16 내지 17) / “인산의 분석 값”]이다. 특정 구현예에서, 인산의 양(kg)은 “n” * “X”이며, 여기서 n은 약 16.6 / “인산의 분석 값”이다. 특정 구현예에서, 인산의 양(kg)은 “n” * “X”이며, 여기서 n은 약 16.614 / “인산의 분석 값”이다. “인산의 분석 값”은 제조업자의 분석에 의해 보고된 값(w/w%)을 말한다. 특정 구현예에서, 인산은 인산 수용액이다. 특정 구현예에서, 인산 수용액은 수 중 약 85% 용액이다. 특정 구현예에서, 인산이 첨가된 후, 용액은 약 1 시간 내지 약 4 시간 동안 교반된다. 특정 구현예에서, 인산이 첨가된 후, 용액은 약 2 시간 동안 교반된다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기의 용액은 약 15℃의 온도에서 유지된다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 용액은, 인산이 첨가되는 동안, 약 15℃의 온도에서 유지된다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 용액은, 인산 첨가 동안 내내 약 15℃의 온도에서 유지된다. 특정 구현예에서, 반응 혼합물은 물을 포함한다. 특정 구현예에서, 물의 양은 약 0.4 중량% 내지 0.8 중량%이다.

특정 구현예에서, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염 형태는 모노타르트레이트 염이다. 즉, 타르트레이트 음이온 및 α-mPEG₆-O-하이드록시코돈 양이온은 약 1:1의 비율로 존재한다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염의 고체 형태는 도 7 및/또는 도 12와 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 2θ 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.5 ± 0.2 및 15.0 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가진다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.5 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가진다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염의 고체 형태는 시차 주사 열량계에서 약 40℃ 내지 약 107℃의 범위에 걸쳐서 제1 광범위 흡열 피크, 및 약 126℃에서 제2의 흡열 피크를 나타낸다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트의 고체 형태는 제1 용매 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계; 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 용액을 제2 용매 중에서 D-타르타르산의 용액과 합하는 단계; 제3 용매를 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 용액 및 상기 D-타르타르산 용액의 혼합물에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계; 및 상기 슬러리를 여과하여 고체 형태로 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염을 수득하는 단계에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, 제1 용매는 테트라하이드로푸란이다. 특정 구현예에서, 제1 용매의 부피는 약 2의 상대 부피이다. 특정 구현예에서, 제2 용매는 테트라하이드로푸란이다. 특정 구현예에서, 제2 용매의 부피는 약 2의 상대 부피이다. 특정 구현예에서, 제3 용매는 헵탄이다. 특정 구현예에서, 제3 용매의 부피는 약 6의 상대 부피이다. 특정 구현예에서, 제3 용매는 약 30 분에 걸쳐 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 및 D-타르타르산 용액의 혼합물에 첨가된다.

특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타레이트의 고체 형태는 약 2 상대 부피의 테트라하이드로푸란 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계; 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 용액을 약 2 상대 부피의 테트라하이드로푸란 중에서 D-타르타르산의 용액과 합하는 단계; 약 6 당량의 헵탄을 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타르산 용액에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계; 및 상기 슬러리를 여과하여 고체 형태로 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염을 수득하는 단계에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, 헵탄은 약 30 분에 걸쳐 첨가된다. 특정 구현예에서, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염은 여과 후 약 2 부피의 헵탄으로 세척된다.

본원에서 제공되는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염(예를 들어, 포스페이트 염)은 고체 형태로 약학 조성물 또는 약품의 제조, 가공 및/또는 저장에 대하여 바람직한 특징을 나타낼 수 있음이 인식될 것이다. 이와 같이 특정 구현예에서, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 부형제의 선택은 인자, 예를 들어 구체적인 투여 방식, 활성 성분의 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 투약 형태의 성질에 크게 좌우된다.

예시적인 고체는 과립, 펠릿, 비드, 분말을 포함하며, 이는 “있는 그대로(as-is)” 투여되거나 환자에의 투여를 위하여 정제; 캡슐; 당의정; 좌제; 및 트로키 중 하나 이상으로 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 단위 투약 형태이어서 이에 의하여 단위 투약 형태로 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 투약의 단일 투여에 적합한 단위 투약을 제공할 것이다. 적합한 약학 조성물 및 투약 형태는 약학 제형의 분야에서 알려지고 관련 교재 및 문헌, 예를 들어 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA 2005)]에 기술된 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

특정 구현예에서, 약학 조성물은 구강 투약 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 현탁액, 용액, 엘릭시르제, 및 시럽이고, 또한 선택적으로 캡슐화되는 복수의 과립, 비드, 분말 또는 펠릿을 포함할 수 있다. 이와 같은 투약 형태는 약학 제형의 분야에서 알려지고 관련 교재에 기술된 종래의 방법을 사용하여 제조된다.

예를 들어 정제 및 당의정은 표준 정제 가공 절차 및 장비를 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 기술된 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염 형태를 포함하는 정제 또는 당의정을 제조할 때 직접 타정법 및 과립 기법이 사용될 수 있다. α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염에 추가적으로, 정제 및 당의정은 일반적으로 불활성의 약학적으로 허용가능한 담체 물질, 예를 들어 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 착색제 등을 포함할 것이다. 결합제는 정제에 응집 특성을 부여하는 데 사용되고, 따라서 정제가 온전한 상태를 유지하는 것을 보장한다. 적합한 결합제 물질은 이에 한정되는 것은 아니지만, 전분(옥수수 전분 및 전호화 전분을 포함함), 젤라틴, 당(수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스를 포함함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 중합체(하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 등을 포함함), 및 비검(Veegum)을 포함한다. 윤활제는 정제 제조를 용이하게 하여 압력이 제거될 때 분말 유동을 촉진시키고 입자 캡핑(즉, 입자 파쇄)을 예방하는 데 사용된다. 유용한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 스테아르산이다. 붕해제는 정제의 붕해를 용이하게 하는 데 사용되며, 일반적으로 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 또는 가교 중합체이다. 충전제는 예를 들어 이산화규소, 이산화티탄, 알루미나, 탈크, 카올린, 분말 셀룰로스, 및 미세결정질 셀룰로스와 같은 물질뿐만 아니라, 만니톨, 우레아, 수크로스, 락토스, 덱스트로스, 염화나트륨, 및 소르비톨과 같은 가용성 물질을 포함한다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이 안정화제는 예를 들어 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 억제 또는 지연시키는 데 사용된다.

특정 구현예에서, 정제는 균일한 정제의 형태일 수 있다. 균일한 정제에서, 정제를 제조하는 데 사용되는 제형은 하나 이상의 활성제 및 하나 이상의 약학 부형제(예를 들어, 희석제)의 실질적으로 균일한 혼합물이다. 그 다음 제형은 적합한 정제 방법을 사용하여 정제를 만들어서 이에 의하여 정제 전체에 걸쳐 실질적으로 균일한 정제를 생성하는 데 사용된다.

캡슐은 또한 적합한 구강 투약 형태이며, 이 경우 조성물은 액체, 반고체 또는 고체(과립, 비드, 분말 또는 펠릿과 같은 미립자를 포함함)의 형태로 캡슐화될 수 있다. 적합한 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있고, 일반적으로 젤라틴, 전분, 또는 셀룰로스 물질로 만들어진다. 특정 구현예에서, 캡슐은 젤라틴이다. 2조각 경질 젤라틴 캡슐은 바람직하게, 예를 들어 젤라틴 밴드 등을 이용하여 밀봉된다. 예를 들어, 상기한 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy]을 참조하며, 이는 캡슐화된 제약을 제조하는 방법 및 물질을 기술한다.

예시적인 부형제는 제한없이 탄수화물, 무기 염, 항균제, 항산화제, 계면활성제, 완충제, 산, 염기, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.

탄수화물, 예를 들어 당, 유도체화 당, 예를 들어 알디톨, 알돈산, 에스테르화 당, 및/또는 당 중합체는 부형제로서 존재할 수 있다. 구체적인 탄수화물 부형제는 예를 들어 단당류, 예를 들어 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등; 이당류, 예를 들어 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 다당류, 예를 들어 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨, 예를 들어 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 소르비톨(글루시톨), 피라노실 소르비톨, 미오이노시톨 등을 포함한다.

부형제는 또한 무기 염 또는 완충제, 예를 들어 시트르산, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 질산칼륨, 인산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 및 이의 조합을 포함할 수 있다.

조성물은 또한 미생물 성장을 방지 또는 저지하기 위한 항균제를 포함할 수 있다. 본 발명에 적합한 항균제의 비제한적인 예는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페틸에틸 알코올, 페닐질산수은, 티메르솔, 및 이의 조합을 포함한다.

항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다. 항산화제는 산화를 방지하고, 이에 의하여 제조물의 기타 다른 성분 또는 접합체의 열화를 방지하는 데 사용된다. 본 발명에서의 사용에 적합한 항산화제는 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 소듐 메타비설파이드, 및 이의 조합을 포함한다.

계면활성제는 부형제로서 존재할 수 있다. 예시적인 계면활성제는 폴리소르베이트, 예를 들어 "Tween 20" 및 "Tween 80", 및 플루로닉, 예를 들어 F68 및 F88(이들 둘 다 BASF(미국 뉴저지주 마운트 올리브 소재)로부터 입수 가능함); 소르비탄 에스테르; 지질, 예를 들어 인지질, 예를 들어 레시틴 및 기타 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민(비록 바람직하게는 리포좀 형태가 아님), 지방산 및 지방 에스테르; 스테로이드, 예를 들어 콜레스테롤; 및 킬레이트제, 예를 들어 EDTA, 아연 및 기타 다른 이와 같은 적합한 양이온을 포함한다.

산 또는 염기는 조성물에 부형제로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 산의 비제한적인 예는 염산, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 락트산, 포름산, 트리클로로아세트산, 질산, 과염소산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 이의 조합을 포함한다. 적합한 염기의 예는 제한없이 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨, 포름산나트륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 푸메르산칼륨, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 염기를 포함한다.

약학 조성물은 모든 유형의 제형을 포함한다. 조성물 중 활성제(즉, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 염 형태)의 양은 다수의 인자에 따라서 변할 것이지만, 조성물이 단위 용량 형태로 저장될 때 최적으로 활성제의 치료학적으로 유효한 용량일 것이다. 활성제에 대한 치료학적으로 유효한 용량은 어느 양이 임상적으로 원하는 종점을 만드는지를 결정하기 위하여 활성제의 양을 증가시키면서 투여를 반복함으로써 실험적으로 결정될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물 중 고체 염 형태 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 양은 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 범위 내에 있다. 특정 구현예에서, 조성물 중 고체 염 형태 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 양은 약 50 mg 내지 약 750 mg의 범위 내에 있다. 특정 구현예에서, 조성물 중 고체 염 형태 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 양은 약 100 mg 내지 약 500 mg의 범위 내에 있다. 특정 구현예에서, 조성물 중 고체 염 형태 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 양은 약 20 mg; 약 40 mg, 약 50 mg; 약 80 mg; 약 100 mg; 약 125 mg; 약 150 mg; 약 200 mg; 약 250 mg; 약 300 mg; 약 350 mg; 약 400 mg; 약 450 mg; 또는 약 500 mg이다.

조성물 중 임의의 개별적인 부형제의 양은 부형제의 활성 및 조성물의 구체적인 필요에 따라서 변할 것이다. 통상적으로, 임의의 개별적인 부형제의 최적의 양은 통상적인 실험을 통해, 즉 (낮은 양에서 높은 양의 범위로) 다양한 양의 부형제를 포함하는 조성물을 제조하는 단계, 조성물의 안정성 및 기타 다른 파라미터를 검사하는 단계, 및 그 다음 상당한 역효과없이 최적의 실행이 획득되는 범위를 결정하는 단계에 의해 결정된다. 예시적인 부형제는 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5^th Edition (Rowe et al., editors; American Pharmaceutical Association Publications, Washington D.C., 2005)]에 기술되어 있다.

특정 구현예에서, 조성물은 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 유리 염기 형태를 사용하여 형성될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 정제이다. α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 유리 염기 형태는 주변 저장 조건에서 점성의 액체로 존재한다. 일반적으로, 이와 같은 물질은 고체 제형에 대하여 난제를 제공한다. α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 유리 염기 형태는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 및 특정 정제 성분을 고속 과립기에 넣고 혼합함으로써 자유 유동성 고체로 전환될 수 있다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기는 적합한 용매(예를 들어, 물, 시트르산 용액)에 첨가되어 유동성 액체를 제공하고; 모든 부형제는 고속 과립기에서 그릇에 충전되며; α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈을 포함하는 용액은 부형제 혼합물에 첨가되어 혼합되고; 습윤 상태의 과립이 건조되며; 추가 과립 물질이 첨가되고 혼합물이 추가로 혼합되며, 혼합물이 정제로 압축된다. 특정 구현예에서, 결합제, 예를 들어 폴리비닐 피롤리딘(PVP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 하이프로멜로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC) 등의 수용액이 고속 과립기 중 혼합물에 첨가되고 혼합된다. 특정 구현예에서 필름 코팅이 최종 정제에 첨가된다. 특정 구현예에서, 이와 같은 정제에 대하여 최대 약물 부하는 약 14%이다. 특정 구현예에서, 정제에 대하여 약물 부하는 약 20% 미만이고; 특정 구현예에서 정제에 대하여 약물 부하는 약 18% 미만이며; 특정 구현예에서 정제에 대하여 약물 부하는 약 16% 미만이고; 특정 구현예에서 정제에 대하여 약물 부하는 약 14% 미만이며; 특정 구현예에서 정제에 대하여 약물 부하는 약 12% 미만이고; 특정 구현예에서 정제에 대하여 약물 부하는 약 10% 미만이다.

실시예 5는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기로 형성된 예시적인 정제를 제공한다.

적절한 압축률을 가지고 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 또는 정제로서 제형화될 수 있는 자유 유동성 과립의 형성을 초래한다는 점에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 유리 염기를 사용하여 제조된 제형은 독특하다. 과립은 흡착제, 접착방지제(antiadherant), 및/또는 점착성 약화제(detackifying agent)(이들은 종종 매우 점성인 물질로 작업할 때 이용될 수 있음)의 사용 없이 점성의 액체(α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기)로부터 형성된다. 또한, 산, 예를 들어 시트르산의 사용은, 산, 예를 들어 시트르산을 포함하지 않은 과립과 비교할 때 유동성 및 압축률을 더 좋게 만든다. 이와 같이, 형성된 과립은 점성 액체로부터 자유 유동성 과립을 생성하기 위한 수단을 입증한다. 이러한 과립으로부터 형성된 정제는 빠른 붕해와 함께 적절한 경도 및 파쇄성을 나타내었다. 표 4 내지 표 6.

특정 구현예에서, 조성물은 본원에 개시된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염 형태로부터 형성될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 정제이다. 특정 구현예에서, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염 형태는 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염 및 특정 정제 성분을 고속 과립기에 넣고 혼합함으로써 자유 유동성 고체로 전환된다. 특정 구현예에서, 정제는 과립 내 성분을 포함한다. 특정 구현예에서, 정제는 과립 내 및 과립 외 성분을 포함한다. 특정 구현예에서, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염 형태 및 고체 부형제는 고속 과립기에서 그릇에 첨가되고 혼합되며, 혼합되는 동안 결합제, 예를 들어 폴리비닐 피롤리딘(PVP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC) 등과 물의 용액이 첨가되고, 습윤 상태의 혼합물이 건조되어 건조 과립을 형성하며; 과립 외 물질이 첨가되고 혼합물이 추가로 혼합되며; 혼합물이 정제로 압축된다. 특정 구현예에서, 필름 코팅이 최종 정제에 첨가된다. 특정 구현예에서, 정제는 약물 부하가 약 5% 초과; 특정 구현예에서 약 10% 초과; 특정 구현예에서 약 15% 초과; 특정 구현예에서 약 20% 초과; 특정 구현예에서 약 25% 초과; 특정 구현예에서 약 30% 초과; 특정 구현예에서 약 35% 초과; 특정 구현예에서 약 40% 초과; 특정 구현예에서 약 45% 초과이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 15% 내지 약 50%의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 20% 내지 약 45%의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 25% 내지 약 40%의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 30% 내지 약 40%의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 33% 내지 약 37%의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 35%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 30%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 25%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 26%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 27%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 28%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 29%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 31%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 32%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 33%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 34%이다.

본원에 기술된 정제의 특정 구현예에서, 정제는 파쇄성이 약 1.0% 미만이다. 특정 구현예에서, 정제는 파쇄성이 약 0.5% 미만이다. 특정 구현예에서, 정제는 파쇄성이 약 0.1% 미만이다. 특정 구현예에서 정제는 파쇄성이 약 0.05% 미만이다.

특정 구현예에서, 정제는 과립 내 성분만을 포함한다. 특정 구현예에서, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염 형태 및 고체 부형제는 그릇에 첨가되고 배합되며(예를 들어, V-블렌더), 혼합물은 정제로 압축된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 부형제는 이염기성 인산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 콜로이달 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 군으로부터 선택된다. 추가적인 부형제가 또한 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 부형제는 이염기성 인산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 콜로이달 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 군을 포함한다. 특정 구현예에서, 필름 코팅이 정제에 첨가된다. 특정 구현예에서, 정제는 약물 부하가 약 5% 초과; 특정 구현예에서 약 10% 초과; 특정 구현예에서 약 15% 초과; 특정 구현예에서 약 20% 초과; 특정 구현예에서 약 25% 초과; 특정 구현예에서 약 30% 초과; 특정 구현예에서 약 35% 초과; 특정 구현예에서 약 40% 초과; 특정 구현예에서 약 45% 초과이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 15% 내지 약 50%의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 20% 내지 약 45%의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 25% 내지 약 40%의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 30% 내지 약 40%의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 33% 내지 약 37%의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 35%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 30%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 25%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 26%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 27%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 28%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 29%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 31%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 32%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 33%이다. 특정 구현예에서, 약물 부하는 약 34%이다. 본원에서 기술된 정제의 특정 구현예에서, 정제는 파쇄성이 약 1.0% 미만이다. 특정 구현예에서, 정제는 파쇄성이 약 0.5% 미만이다. 특정 구현예에서, 정제는 파쇄성이 약 0.1% 미만이다. 특정 구현예에서 정제는 파쇄성이 약 0.05% 미만이다. 특정 구현예에서 정제는 파쇄성이 약 0.02% 미만이다.

실시예 6, 실시예 8, 및 실시예 9는 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염으로 형성된 예시적인 정제를 제공한다.

α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 타르트레이트 염의 고체 형태의 정제 및 조성물은 당업자에게 알려진 방법뿐만 아니라, 상기에 개시된 방법 또는 하기에 제공된 실시예에 따라서 형성될 수 있다.

그러나 일반적으로, 부형제(들)는 약 1 중량% 내지 약 99 중량%, 특정 구현예에서는 약 2 중량% 내지 98 중량%, 특정 구현예에서는 약 5 중량% 내지 95 중량%의 부형제가, 그리고 특정 구현예에서는 30 중량% 미만의 양으로 조성물에 존재할 것이다.

특정 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같이 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 의 고체 염 형태를 투여하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 본원에서 제공되는 조성물을 오피오이드 작용제를 이용하는 치료에 반응하는 병태를 겪고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기술된 단위 투약 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 투여하는 방법은 오피오이드 작용제의 투여에 의해 개선 또는 예방될 수 있는 임의의 병태(예를 들어, 중간 내지 심각한 통증)를 치료하는 데 사용될 수 있다. 통증의 원인은 본원에 개시된 방법에 반드시 매우 중요한 것이 아니므로, 상기 방법은 다양한 공급원, 상해, 및 질환 상태에서 생기는 통증의 치료를 포함한다. 당업자는 오피오이드 작용제가 어떠한 병태, 예를 들어 침해성 통증을 효과적으로 치료할 수 있는지를 인식한다. 특정 구현예에서, 병태는 신경병증 통증을 포함한다. 투여된 실제 용량은 개체의 연령, 체중 및 전반적인 건강 상태뿐만 아니라, 치료될 병태의 중증도, 건강 관리 전문가의 판단, 및 투여될 활성 성분에 따라서 변할 것이다. 치료학적으로 유효한 양은 당업자에게 알려져 있고/있거나 관련된 참조 교재 및 문헌에 기술되어 있다. 일반적으로, 치료학적으로 유효한 양은 약 0.01 mg 내지 약 750 mg의 범위에 있을 것이다. 특정 구현예에서 용량은 약 10 mg 내지 약 750 mg의 범위에 있다. 특정 구현예에서 용량은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 용량은 약 5 mg 내지 약 500 mg의 범위에 있다. 특정 구현예에서 용량은 약 100 mg 내지 약 500 mg의 범위에 있다. 특정 구현예에서 용량은 약 150 mg 내지 약 450 mg의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 용량은 약 10 mg; 약 20 mg; 약 40 mg; 약 50 mg; 약 80 mg; 약 100 mg; 약 125 mg; 약 150 mg; 약 160 mg; 약 200 mg; 약 250 mg; 약 300 mg; 약 320 mg; 약 350 mg; 약 400 mg; 약 450 mg; 및 약 500 mg을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본원에 기술된 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태를 포함하는 약학 조성물, 및/또는 투약 형태(예를 들어, 단위 투약 형태)는 임상의의 판단, 환자의 필요 등에 따라서 다양한 투약 스케줄로 투여될 수 있다. 구체적인 투약 스케줄은 당업자에 의해 알려질 것이거나 또는 통상적인 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다. 예시적인 투약 스케줄은 제한 없이 1 일 5 회, 1 일 4 회, 1 일 3 회, 1 일 2 회, 1 일 1 회, 1 주 3 회, 1 주 2 회, 1 주 1 회, 1 개월 2 회, 1 개월 1 회 투여, 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태는 필요에 따라 24 시간 기간에 걸쳐 투여되어 중간 내지 심각한 통증을 관리한다. 중간 내지 심각한 통증의 관리는 통증을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태는 필요에 따라 24 시간 기간에 걸쳐 투여되어 중간 내지 심각한 통증을 치료 및/또는 예방한다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태는 필요에 따라 24 시간 기간에 걸쳐 투여되어 중간 내지 심각한 통증을 치료한다. 특정 구현예에서, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태는 필요에 따라 24 시간 기간에 걸쳐 투여되어 중간 내지 심각한 통증을 예방한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태의 투여는 또한 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태를 포함하는 약학 조성물, 및/또는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태를 포함하는 투약 형태 조성물(예를 들어, 단위 투약 형태)의 투여를 포함할 수 있다.

본 발명은 이의 특정한 구현예와 함께 기술되어 있지만 상기 기술뿐만 아니라 하기의 실험은 본 발명의 범주를 예시하고자 의도된 것이고 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.

실시예

하기에서 사용되는 시약 및 용매는 상업적 공급원, 예를 들어 Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 얻을 수 있다. 통상적인 화학적 및 생리학적 분석을 당업자에게 알려진 표준적인 작동 절차에 따라서 수행하였다. 예를 들어, 하기 문단에 기술된 바와 같이 특정 분석을 실행하였다.

XRPD . 특정 예에서, 120°의 °2θ(도 2θ) 범위를 가지는 CPS(Curved Position Sensitive; 곡선 위치 민감형) 검출기가 구비된 Inel XRF-3000 회절계를 사용하여 XRPD 패턴을 수집하였다. 0.03°2θ의 해상도에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 실시간 데이터를 수집하였다. 튜브 전압 및 암페어 수를 각각 40 kV 및 30 mA로 설정하였다. 모노크로메이터 슬릿을 5 mm × 160 μm 로 설정하였다. 패턴은 2.5° 내지 40°2θ에서 나타났다. 분석을 위하여 샘플을 얇은 벽의 유리 모세관에 채웠다. 각각의 모세관을 동력화된 고니오미터 헤드 상에 장착하여 데이터 획득 동안 모세관의 회전을 가능하게 하였다. 샘플을 300 초 동안 분석하였다. 규소 표준 시료를 사용하여 기기 교정을 실행하였다.

다른 예에서, PANalytical X'Pert Prio 회절계 상에서 XRPD 패턴을 수집하였다. Optix 미세 장초점 공급원(long fine-focus source)을 사용하여 생성된 Cu Kα 방사선을 사용하여 샘플을 분석하였다. 검출기 상에서 시편을 통하여 공급원의 Cu-Kα X선의 초점을 맞추는 데 타원형으로 등급화된 다층박막 거울을 사용하였다. 시편을 3 마이크론 두께의 필름 사이에 위치시키고, 전파 형상으로 분석하였으며, 회전시켜 배향 통계를 최적화하였다. 공기 산란에 의해 생성된 배경을 최소화하는 데 빔스톱(beamstop)을 사용하였다. 헬륨 및 산란 방지 연장제를 사용하였다. 축방향 분기를 최소화하도록 입사 및 회절된 빔에 솔러 슬릿을 사용하였다. 시편으로부터 240 mm 거리에 위치한 주사 위치 민감형 검출기 (X'Celerator)를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 분석 전에 규소 시편(NIST 표준 시료 물질 640c)을 분석하여 규소 111 피크의 위치를 확인하였다.

열무게 분석( TGA ). TA Instruments Q5000IR 열무게 분석기를 사용하여 TGA를 실행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 놓고, TG 노 내로 삽입하였으며, 정확하게 측량하였다. 질소 하에서 10℃/분의 속도로 상온에서부터 최종 온도 350℃까지 노를 가열하였다. 니켈 및 Alumel^TM을 보정 물질로서 사용하였다.

시차 주사 열량측정법( DSC ) . T A Instruments 시차 주사 열량계 Q2000을 사용하여 DSC 분석을 실행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 놓고, 이의 중량을 정확하게 기록하였다. 밀봉형 레이저 핀 홀 또는 뚜껑 덮개가 있는 크림프형 팬을 사용하였다. 샘플 셀을 -30℃에서 평형화시키고, 질소 퍼지 하 10℃/분의 속도로 최종 온도 200℃ 또는 250℃까지 가열하였다. 인듐 금속을 보정 표준 물질로서 사용하였다. 온도는 전이 최대값 또는 범위로서 기록하였다.

수분 흡습 . VTI SGA-1 00 Vapor 흡습 분석기 상에서 수분 흡습/탈착 데이터를 수집하였다. 질소 퍼지 하 5% 내지 95%의 상대 습도(RH)의 범위에 걸쳐 10% RH 간격으로 흡습 및 탈착 데이터를 수집하였다. 분석 전에 샘플을 건조시키지 않았다. 분석에 사용된 평형 기준은 중량 변화가 5 분 내에 0.0100% 미만인 것이었으며, 이 때 중량 기준을 충족하지 않으면 최대 평형 시간은 3 시간이었다. 샘플의 초기 수분 함량에 대하여 데이터를 교정하지 않았다. NaCl 및 PVP를 보정 표준 물질로서 사용하였다.

핵자기 공명 분광법( Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy ; NMR ). 용액 ¹H-NMR 스펙트럼을 획득하였다. 주사 파라미터에 관한 상세한 내용은 관련 도면에 포함되어 있다.

고온 현미경 관찰( Hotstage Microscopy ). TMS93 조절기가 구비되고 Leica DM LP 현미경 하에서 장착된 Linkam hot stage 모델 FTIR 600을 사용하여 고온 현미경 관찰을 실행하였다. 재물대를 가열하는 동안 교차 편광기 및 가동 중인 1차 적색 보정판과 함께 20 배 대물렌즈를 사용하여 샘플을 관찰하였다. SPOT 소프트웨어 v. 4.5.9가 탑재된 SPOT Insight™ 컬러 디지털 카메라를 사용하여 이미지를 캡쳐하였다. USP 융점 표준 물질을 사용하여 고열기를 보정하였다.

원소 분석. 미국 캘리포니아주 산타페이 스프링스 소재의 Exova에 의해 탄소, 수소, 질소 및 인에 대한 원소 분석을 실행하였다.

실시예 1

α-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈의 포스페이트염의 제조

유리 염기인 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈을 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 미국 특허 제8,173,666호에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 하기 실시예에서, 고체 형성을 위한 다양한 조건 하에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 및 용매의 혼합물을 제조하고 평가하였다. 다수의 산의 잠재적인 반대 이온을 테스트하여 상기 반대 이온이 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈과 함께 고체 염을 형성할 수 있는지 여부를 평가하였다. 하기 표 1은 테스트한 산 반대 이온을 요약한다.

아세트산	L-락트산	인산, 모노리튬 염
D-아스파르트산	말레산	인산, 모노소듐 염
L-아스파르트산	R-만델산	석신산
벤조산	S-만델산	황산
시트르산	D-말산	D-타르타르산
R-캠퍼-10-설폰산	L-말산	L-타르타르산
S-캠퍼-10-설폰산	메탄설폰산	4-톨루엔설폰산
에탄-1,2-디설폰산	오로트산	톨루산
푸마르산	옥살산	트리플루오로아세트산
염산	인산

생성된 고체의 초기 실험 및 특성을 기반으로, 인산 및 D-타르타르산을 잠재적으로 가능성이 있는 염 형태로 확인하였다. 이들 염을 하기 방법에 따라서 제조하였다.

인산 염 : 2 ml THF 중에 용해시킨 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 500 mg에 14.6 M 인산 용액 54 μL를 첨가하였다. 이 용액에 헵탄 2 ml를 첨가하였고, 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 약 3 시간 동안 교반하였다. 추가적인 헵탄 2 ml를 첨가하고 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 3 일 동안 교반하였고, 진공 여과에 의해 침전물을 분리하여, 모노포스페이트 염을 수득하였다(수율: 74%). 도 1은 인산 염의 XRPD 패턴이다. 도 2는 DMSO 중에서 취한 인산 염의 ¹H NMR이다. 도 3은 인산 염의 열무게 분석 결과(TGA)이다. 도 4는 인산 염의 시차 주사 열량측정법(DSC) 분석 결과이다. 원소 분석 결과로 유리 염기와 함께 1:1의 비율로 인산이 존재함을 확인하였으며, 이는 모노포스페이트 염을 나타낸다.

α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 인산 염은 또한 테트라하이드로푸란 3.6 mL 중에 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 902.9 mg을 용해시킴으로써 대규모로 형성되었으며, 이는 간단한 음파 처리 후에 투명한 용액을 생성하였다. 약 14.6 M 인산 용액 104 μL를 첨가하였으며, 이 때 백색 침전물이 관찰되었다. 헵탄 3.6 mL를 첨가하고, 샘플을 약 6.5 시간 동안 교반하였다. 추가적인 헵탄 3.6 mL를 첨가하고, 샘플을 실온에서 대략 1 일 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 0.2 마이크론 나일론 필터를 사용하여 진공 여과에 의해 분리하였다. 여과 공정은 느린 것으로 관찰되었다. 고체를 상온에서 대략 1 일 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 형성된 1:1 포스페이트 염을 추정하는 계산된 수율은 대략 82%이었다. 도 5는 인산 염의 XRPD 패턴이다. 도 6은 인산 염의 시차 주사 열량측정법(DSC) 분석 결과이다.

D-타르타르산 염: THF 중에 용해시킨 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 200 mg(약 200 mg/mL)에 MeOH 중에 용해시킨 D-타르타르산 용액(200 μL MeOH 중 약 50.5 mg, 약 1.7 M)(투명한 용액)을 첨가하고, 1 mL EtOAc를 첨가하였으며(투명한 용액), 회전 증발로 고체를 수득하였고, 1 mL MTBE를 고체에 첨가하였으며, 실온에서 약 1 일 동안 교반하였다. 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타르산 염을 진공 여과에 의해 회수하였다(수율=약 71%). 도 7은 D-타르타르산 염의 XRPD 패턴이다. 도 8은 DMSO 중에서 취한 D-타르타르산 염의 ¹H NMR이다. 도 9는 D-타르타르산 염의 열무게 분석 결과(TGA)이다. 도 10은 D-타르타르산 염의 시차 주사 열량측정법(DSC) 분석 결과이다.

이러한 물질을 추가로 결정화시키기 위하여 집중 결정화 선별을 실행하였다.

실시예 2

집중 결정화 선별

포스페이트 염: α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 인산 염의 추가 결정질 물질을 제공할 조건을 찾기 위하여 20 가지 실험을 실행하였다. 실험 조건은 표 2에 요약되어 있다.

용매계	조건	결과
아세트산에틸(EtOAc)	약 40℃에서 약 5 일 동안 슬러리, 진공 여과, N₂ 취입,	점성질 고체, 도 1과 동일한 XRPD
에탄올	슬러리 및 RT(실온), EtOAc(아세트산에틸) 첨가, 약 1 일 동안 교반, 혼탁한 용액	--
톨루엔	약 80　℃에서 서서히 냉각 시도, 약 60℃에서 약 5 일 동안 슬러리, 약 95℃에서 약 1 일 동안 교반(점성 물질, 혼탁함), RT에서 약 1 일 동안 유지(점성, 미세 고체), 진공 여과 및 MTBE로 세척, 진공 여과 및 약 2 일 동안 진공 오븐	도 1과 동일한 XRPD
아세톤/헵탄(1:1)	RT에서 약 4 시간 동안 슬러리(눈에 보이는 고체 없음, 탁한 용액) 헵탄 첨가(백색 침전물), RT에서 약 5 일 동안 슬러리	응집물, 도 1과 동일한 XRPD
아세토니트릴/MeOH(9:1)	-60℃에서 아세토니트릴(ACN) 중에서 서서히 냉각 시도(혼탁한 용액), 최소한의 MeOH 첨가(투명한 용액), RT로 서서히 냉각(약간 탁함) 약 5 일 동안 냉장고에서 보관, 약 5 일 동안 냉동고에서 보관(약간 탁한 용액), 고체 없음, 빠른 증발로 점성 고체 수득, 약 2 일 동안 진공 오븐	응집물, 도 1과 동일한 XRPD
클로로포름/아세트산에틸	증기 확산(고체), 진공 여과, 불충분한 고체	--
클로로포름/이소프로필 에테르	증기 확산, 소량의 고체가 수집됨	도 1과 동일한 XRPD
클로로포름/헵탄(9:1)	증기 확산, 고체가 형성됨, 약 1 일 동안 진공 오븐	도 1과 동일한 XRPD
클로로포름/톨루엔(9:1)	증기 확산, 고체가 형성됨, 약 1 일 동안 진공 오븐	--
EtOH/헵탄(1:29)	약 60℃에서 약 5 일 동안 슬러리	도 1과 동일한 XRPD
EtOH/헥산	증기 확산(고체), 약 7 일 동안 냉장(미세 고체), 진공 여과	--
이소프로필 알코올/물(19:1)	교반, 소량 고체, 빠른 증발, 진공 오븐	--
메탄올/1,2 디클로로에탄(9:1)	느린 증발(점성질 고체) 약 1 일 진공 오븐	추가적인 피크를 가지며 도 1과 동일한 XRPD
메탄올/tert-부틸 메틸 에테르(MTBE)	증기 확산, 진공 여과	도 1과 동일한 XRPD
메탄올/EtOAc(9:1)	느린 증발, 약 1 일 동안 진공 오븐	--
메탄올/EtOAc(9:1)	느린 증발, 약 1 일 동안 진공 오븐	추가적인 피크를 가지며 도 1과 동일한 XRPD
THF/물(19:1)	약 56 내지 RT에서 느린 냉각 시도(점성 덩어리), MTBE 첨가, 약 4 일 동안 교반(용매 증발, 점성질 고체), MTBE 첨가, 약 1 일 동안 교반, 진공 여과(느린 여과)	추가적인 피크를 가지며 도 1과 동일한 XRPD

결정화 기법은 상온 및 고온에서의 슬러리화, 느린 냉각, 증기 확산, 느린 증발, 및 열 스트레스 실험을 포함하였다. 실험은 가장 높은 결정화 가능성을 가질 수 있도록 며칠에 걸쳐서 실행하도록 설계하였다. 대다수의 실험은 도 1과 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 물질을 생성하였다. 3 가지 실험(메탄올:1,2-디클로로에탄(9:1) 및 메탄올:아세트산에틸(9:1)의 느린 증발, 및 테트라하이드로푸란:물(19:1)로부터 냉각한 다음 tert -부틸 메틸 에테르 중에서 슬러리화)은 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 물질을 생성하였는데, 이때 약 15.0°2θ 및 약 17.0°2θ에서의 피크에 대하여 더 높은 해상도가 관찰되었으며, 새로운 광범위 피크가 약 16 °2θ에서 관찰되었다(도 5). 이 물질은 동일한 포스페이트 염일 가능성이 있지만, 단지 약간 더 질서정연하였다. 어떠한 결정화 실험도 출발 물질보다 상당히 더 결정질인 것으로 보이는 물질을 생성하지 않았다.

D- 타르트레이트 염(물질 B): α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염의 결정화를 위하여 13 가지 실험을 실행하였다. 결정화 기법은 상온 이하 및 고온에서의 슬러리화, 느린 냉각, 증기 확산, 느린 증발, 및 열 스트레스 실험을 포함하였다. 실험 조건은 표 3에 요약되어 있다. D-타르트레이트 염을 추가로 결정화하기 위한 모든 시도는 실시예 1에서 관찰된 것과 유사한 물질을 생성하였다.

용매계	조건	결과
아세톤	슬러리, 냉장실(매우 미세한 고체), MTBE 첨가(백색 침전물) 냉장실에서 약 3 일 동안 교반(약간 점성), 진공 여과(액화)	고체 없음
쿠멘	약 80℃에서 약 4 시간 동안 슬러리(벽에 고체), -60℃ 유욕으로 이동, `4 일 동안 교반, 약 95℃에서 약 1 일 동안 교반(점성 클럼프), 약 110℃에서 - 2 시간 동안 교반(점성 덩어리), RT에서 FC(점성 덩어리)	고체 없음
MeOH/1,2 디클로로에탄(9:1)	느린 증발(끈적끈적한 고체), RT 형태에서 약 1 일 동안 진공 오븐	도 7과 동일한 XRPD
니트로메탄	약 80℃에서 RT로 느린 냉각(투명한 용액), 냉장고에서 약 1 일 동안 보관(투명한 용액), 부분적으로 빠른 증발(약간 탁한 용액), 약 4 일 동안 냉장고에 보관(약간 탁한 용액); 빠른 증발(점성질 고체), RT에서 약 1 일 동안 진공 오븐	도 7과 동일한 XRPD
THF	슬러리, 냉장실(점성 물질), 헵탄 첨가(백색 침전물) 냉장실에서 약 3 일 동안 교반(혼탁한 용액), 진공 여과, N₂ 취입(액화, 매우 소량의 점성질 고체), RT에서 약 3 일 동안 진공 오븐	도 7과 동일한 XRPD
클로로포름/이소프로필 에테르	증발 확산, 진공 여과, N₂ 취입	도 7과 동일한 XRPD
클로로포름/EtOAc	증발 확산, 진공 여과, N₂ 취입	도 7과 동일한 XRPD
EtOAc/EtOH(9:1)	약 50℃에서 약 6 일 동안 슬러리(점성 물질), RT에서 약 2 일 동안 보관(점성 물질), 헵탄 첨가(점성 물질), RT에서 약 2 일 동안 교반(고체), 진공 여과, N₂ 취입(약간 점성질의 고체), RT에서 약 3 일 동안 진공 오븐	도 7과 동일한 XRPD
MeOH/MTBE	증기 확산(고체), 진공 여과(점성질 고체), RT에서 약 1 일 동안 진공 오븐	도 7과 동일한 XRPD
THF/헵탄(1:9)	약 50℃에서 -6 일 동안 슬러리(용매 증발), 추가 용매 첨가, 약 50℃에서 약 1 일 동안 교반, 진공 여과(약간 점성질인 고체), N₂ 취입	도 7과 동일한 XRPD
“”	약 60℃에서 약 6 일 동안 열 스트레스
“”	약 45℃에서 약 3 일 동안 진공 오븐

실시예 3

알파 6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 포스페이트 염의 대규모(킬로그램 스케일) 제조

α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 용액을 30℃에서 메탄올 및 tert-부틸 메틸 에테르(2:1, 2 부피)의 혼합물 중에서 제조하였다. 인산 용액(85% 수성, 1.05 당량)을 20℃에서 메탄올 및 tert-부틸 메틸 에테르(2:1, 1.2 부피)의 혼합물 중에서 제조하였다. 용액을 합하고, 30℃ 내지 50℃의 온도에서 유지시켜, 용해된 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트를 형성하였다. 이 염 용액을 40℃로 조정하고, 점진적으로 1 시간 내지 3 시간 동안 45℃에서 유지된 헵탄 및 tert-부틸 메틸 에테르(4:1, 14 부피)의 용액으로 이동시켰다. 이동 동안 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트는 합한 스트림으로부터 침전하였다. 생성된 슬러리를 20℃까지 냉각시키고, 교반을 중단하여 고체가 침전할 수 있게 하였다. 상청액을 따라내고, 헵탄(6 부피)를 고체에 첨가하였다. 고체를 적어도 1 시간 동안 30℃에서 슬러리화하고, 그 후 슬러리를 20℃까지 냉각시켰다. 다시 교반을 중단하고, 고체가 침전할 수 있게 하였으며, 상청액을 따라내었다. 새로운 헵탄을 고체에 첨가하고, 이를 다시 적어도 1 시간 동안 30℃에서 슬러리화하였다. 슬러리를 20℃까지 냉각시키고 여과하였으며, 새로운 헵탄(2 부피)으로 세척하였다. 습윤 상태의 케이크를 진공 챔버로 이동시키고, 상온에서 적어도 48 시간 동안 건조하여, 약간 왁스질의 흡습성 분말로서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트를 수득하였다(수율: 90+%). 생성물의 ¹H NMR은 도 11에 열거되어 있다. 100 g 스케일로 본 실시예에 따라서 만들어진 고체의 XRPD 플롯은 도 16에 나타내어져 있다. 본 실시예에 따라서 제조된 고체 형태는 약 175℃ 내지 177℃의 범위에서 용융점을 가진다.

실시예 4

알파 6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 D- 타르트레이트 염의 대규모(그램 스케일) 제조

α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 용액을 20℃에서 테트라하이드로푸란(2 부피) 중에서 제조하였다. D-타르타르산의 용액을 유사하게 50℃에서 테트라하이드로푸란(2 부피) 중에서 제조하였다. α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 용액을 30 분 동안 점진적으로 D-타르타르산의 용액에 도입하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하고, 50℃의 온도에서 유지하였다. 온도를 계속 유지하면서, 헵탄(6 부피)을 30 분 동안 도입하였다. 생성물(α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트)은 헵탄 첨가 동안 침전하였다. 생성된 슬러리를 2 시간 동안 50℃에서 교반한 다음, 20℃까지 점진적으로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 헵탄(2 부피)으로 세척하였으며, 건조시키는 진공 챔버(P₂O₅ 포함함)로 이동시켜 상온에서 적어도 12 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 액화 백색 분말로서 90+% 수율로 회수하였다. 도 12는 본 방법에 따라서 제조된 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염의 XRPD 패턴이다.

실시예 5

알파-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 유리 염기 정제의 제조

α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 포함하는 필름이 코팅된 테이블을 하기와 같이 제조하였다. 하기 표 4는 제조된 각각의 정제에서의 성분을 기록한다^*. “양”은 기술되어 있는 구체적인 시험에 대하여 표 4에 열거된 바와 같이 구체적인 성분의 양을 말한다.

성분	50 mg 정제 ( mg /정제)	50 mg 정제 ( mg /정제)	50 mg 정제 ( mg /정제)	50 mg 정제 ( mg /정제)
시험 #	1	2	3	4
과립 내
α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기	50.0	50.0	50.0	50.0
락토스 일수화물, NF(Pharmtose^® 450M)	125.0	87.5	87.5	-
미세결정질 셀룰로스(Avicel^® PH101)	57.50	154.0	174.0	154.0
카로스카멜로스 소듐, USP/NF(Ac-Di-Sol^®)	6.25	8.75	8.75	8.75
이염기성 인산칼슘 무수물, NF(Fujicalin^®)	-	-	-	87.5
시트르산 무수물	-	20.0	-	20.0
폴리비닐 피롤리돈, USP(포비돈)	-	14.0	14.0	14.0
과립 외
미세결정질 셀룰로스(Avicel^® PH102)	50.0	-	-	-
락토스 일수화물, NF (Super Tab^®)	50.0	-	-	-
크로스카멜로스 소듐, USP/NF(Ac-Di-Sol^®)	6.25	8.75	8.75	8.75
콜로이달 이산화규소, USP/NF(Cabosil^® M5)	2.50	3.50	3.50	3.50
스테아르산, NF	1.25	-	-	-
마그네슘 스테아레이트(veg. 등급)	1.25	3.50	3.50	3.50
코어 정제 중량( mg )	350.0	350.0	350.0	350.0
필름 코팅
Opadry^® II 85F18422 White	12.5	17..5	17.5	17.5
필름이 코팅된 정제 중량( mg )	362.5	367.5	367.5	367.5
약물 부하	13.8	13.6	13.6	13.6

* 시험 1 및 3의 정제는 조성물의 불량한 유동 특성으로 인하여 제조되지 않았다.

정제 2(시험 2, 50 mg α-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 유리 염기)의 제조: 시트르산의 양(즉, 표 4의 시험 2에 열거된 양)을 물에 용해시켜 시트르산 용액을 형성하였다. α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기의 양을 시트르산 용액에 용해시켜 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기/시트르산 용액을 형성하였다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP), USP의 양을 물에 용해시켜 PVP 용액을 형성하였다.

락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카멜로스 소듐을 #20 메쉬를 통해 선별하고, 고전단 과립기의 그릇으로 이동시켰으며, 250 RPM에서 임펠러를 이용하여 약 5 분 동안 혼합하였다. 분말을 혼합하면서, 혼합물을 앞서 제조한 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기 / 시트르산 용액과 함께 과립화하고, 그 다음 500 RPM에서 임펠러를 이용하여 그리고 1200 RPM에서 초퍼를 이용하여 PVP 용액과 함께 과립하였다. 계속 니딩하면서 추가적인 물을 첨가하여, 적합한 점조도의 습윤 상태의 덩어리를 생성하였다.

그 다음 습윤 상태의 과립을 3% 미만의 건조 감량(LOD)이 얻어질 때까지 약 50℃로 유입구 설정이 된 유동층 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 #16 메쉬 스크린을 통과시켰다. 건조하고 선별한 과립을, V 블렌더에서 12 분 동안 #20 메쉬를 통과시켜 사전 선별한 다량의 추가 과립 부형제(크로스카멜로스 소듐 및 콜로이달 이산화규소)와 혼합하였다. 다량의 마그네슘 스테아레이트를 #40 메쉬를 통과시켜 선별하고 V 블렌더에서 내용물에 첨가하였으며 3 분 동안 혼합하여, 정제 압축용 최종 배합물을 형성하였다.

최종 배합물을 350 mg의 목표 중량으로 회전 정제 프레스에서 압축시켜, 경도가 약 12 Kp이고 파쇄성이 0.113%이며 약 14 분에 붕해되는 코어 정제로 생성하였다.

20% w/w 필름 코팅 분산 용액을 제조하고 천공된 필름 코팅 팬에서 이론상 중량 획득이 약 5%이도록 코어 정제 상에 분무하였다. 정제를 실온까지 냉각시키고 코팅 팬에서 벌크 용기로 배출하였다. 필름이 코팅된 정제를 분석, 약물 용해, 및 함량 균일성에 대하여 테스트하였다. 코팅된 정제 테스트 결과는 하기 표 5에 요약되어 있다.

50 mg 알파-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 유리 염기 필름 코팅된 정제 2의 테스트

속성	정제 2
분석 함량 균일성(n=10) 용해¹(n=6) 5 분에서 용해된 평균% 10 분에서 용해된 평균% 15 분에서 용해된 평균% 30 분에서 용해된 평균%	102.8 평균: 99.2%; %RSD: 1.6 범위: 96.2-101.7 12.1 32.6 53.4 95.3

¹용해 조건: 0.1 N HCl, 900 ml, 유형 II (패들) 장치, 50 RPM

정제 4(50 mg α-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 유리 염기)의 제조: 폴리비닐 피롤리돈(PVP)의 양(즉, 표 4의 시험 4에 열거된 양)을 물에 용해시켜 PVP 용액을 형성하였다. 시트르산의 양을 물에 용해시켜 시트르산 용액을 형성하였다. α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기의 양을 시트르산 용액에 용해시켜 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기 / 시트르산 용액을 형성하였다.

이염기성 인산칼슘 무수물, 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카멜로스 소듐의 양을 #20 메쉬를 통해 선별하고, 고전단 과립기의 그릇으로 이동시켰으며, 250 RPM에서 임펠러를 이용하여 5 분 동안 혼합하였다. 분말을 혼합하면서, 혼합물을 앞서 제조한 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기 - 시트르산 용액과 함께 과립화하고, 그 다음 500 RPM에서 임펠러를 이용하여 그리고 1200 RPM에서 초퍼를 이용하여 PVP 용액과 함께 과립하였다. 계속 니딩하면서 추가적인 물을 첨가하여, 적합한 점조도의 습윤 덩어리를 생성하였다.

최종 배합물을 350.0 mg의 목표 중량으로 회전 정제 프레스에서 압축시켜, 경도가 약 6 Kp이고 파쇄성이 0%이며 붕해 시간이 약 8 분인 코어 정제로 생성하였다.

20% w/w 필름 코팅 분산 용액을 제조하고 천공된 필름 코팅 팬에서 이론상 중량 획득이 약 5%이도록 코어 정제 상에 분무하였다. 정제를 실온까지 냉각시키고 코팅 팬에서 벌크 용기로 배출하였다. 필름이 코팅된 정제를 분석, 약물 용해, 및 함량 균일성에 대하여 테스트하였다. 코팅된 정제 테스트 결과는 하기 표 6에 요약되어 있다.

속성	정제 4
분석 함량 균일성(n=10) 용해¹(n=6) 5 분에서 용해된 평균% 10 분에서 용해된 평균% 15 분에서 용해된 평균% 30 분에서 용해된 평균%	102.1 평균: 100.6%; %RSD: 1.2 범위: 98.8-102.7 25.9 66.3 91.1 99.0

¹용해 조건: 0.1 N HCl, 900 ml, 유형 II (패들) 장치, 50 RPM

실시예 6

고체 알파-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 포스페이트 염 정제의 제조

고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트를 포함하는 필름이 코팅된 정제를 하기와 같이 제조하였다. 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트는 본원에 기술된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염 형태를 포함한다. 하기 표 7은 제조된 각각의 정제에서의 성분을 기록한다. “양”은 각각의 참조 정제에 대하여 표 7에 열거된 각각의 성분의 양을 말한다.

성분	100 mg 정제 ( mg /정제)	200 mg 정제 ( mg /정제)	400 mg 정제 ( mg /정제)
시험 #	1	2	3
과립 내
고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트(유리 염기)	116.25 (100.00)	232.50 (200.00)	465.00 (400.00)
이염기성 인산칼슘 무수물, NF(Fujicalin^®)	223.54	223.54	223.54
미세결정질 셀룰로스(Avicel^® PH101)	418.91	302.66	0.00
크로스카멜로스 소듐, USP/NF(Ac-Di-Sol^®)	33.04	33.04	32.40
콜로이달 이산화규소, USP/NF(Cabosil^® M5)	27.13	54.25	108.50
폴리비닐 피롤리돈, USP(포비돈)	40.00	19.72	19.36
과립 외
미세결정질 셀룰로스(Avicel^® PH102)	208.61	211.77	0.00
이염기성 인산칼슘 무수물, NF(Fujicalin^®)	0.00	0.00	223.54
시트르산 일수화물, NF	40.00	80.00	160.00
크로스카멜로스 소듐, USP/NF(Ac-Di-Sol^®)	16.20	16.20	32.40
콜로이달 이산화규소, USP/NF(Cabosil^® M5)	13.16	13.16	15.50
마그네슘 스테아레이트(veg. 등급)	13.16	13.16	15.50
코어 정제 중량( mg )	1150.00	1200.00	1295.74
필름 코팅
Opadry^® II 85F105039 Blue	46.00	48.00	51.83
필름이 코팅된 정제 중량( mg )	1196.00	1248.00	1347.57
약물 부하(염으로서) 약물 부하(유리 염기로서)	9.7% 8.4%	18.6% 16.0%	34.5% 29.7%

100 mg α-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 포스페이트 정제(시험 1): 폴리비닐 피롤리돈(PVP)의 양을 물에 용해시켜 PVP 용액을 형성하였다. 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 양을 #14 메쉬 스크린을 통해 선별하고, 고전단 과립기의 그릇으로 이동시켰다. 이염기성 인산칼슘 무수물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 및 콜로이달 이산화규소를 #20 메쉬를 통해 선별하고, 고전단 과립기의 그릇으로 이동시켰다. 고전단 과립기의 그릇의 내용물을 250 RPM에서 임펠러를 이용하여 5 분 동안 혼합하였다. 분말을 혼합하면서, 500 RPM에서 임펠러를 이용하여 그리고 1200 RPM에서 초퍼를 이용하여 앞서 제조한 PVP 용액과 함께 혼합물을 과립화하였다. 계속 니딩하면서 추가적인 물을 첨가하여, 적합한 점조도의 습윤 덩어리를 생성하였다.

그 다음 습윤 상태의 과립을 3% 미만의 건조 감량(LOD)이 얻어질 때까지 약 50℃로 유입구 설정이 된 유동층 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 #16 메쉬 스크린을 통과시켰다. 건조하고 선별한 과립을, V 블렌더에서 12 분 동안 #20 메쉬를 통과시켜 사전 선별한 다량의 추가 과립 부형제(미세결정질 셀룰로스, 시트르산 일수화물, 크로스카멜로스 소듐 및 콜로이달 이산화규소)와 혼합하였다. 다량의 마그네슘 스테아레이트를 #40 메쉬를 통과시켜 선별하고 V 블렌더에서 내용물에 첨가하였으며 3 분 동안 혼합하여, 정제 압축용 최종 배합물을 형성하였다.

최종 배합물을 1150.0 mg의 목표 중량으로 회전 정제 프레스에서 압축시켜, 경도가 약 19 Kp이고 파쇄성이 0.07%이며 붕해 시간이 약 9 분인 코어 정제로 생성하였다.

20% w/w 필름 코팅 분산물을 제조하고 천공된 필름 코팅 팬에서 이론상 중량 획득이 약 4%이도록 코어 정제 상에 분무하였다. 정제를 실온까지 냉각시키고 코팅 팬에서 벌크 용기로 배출하였다. 필름이 코팅된 정제를 분석, 약물 용해, 및 함량 균일성에 대하여 테스트하였다. 코팅된 정제 테스트 결과는 하기 표 8에 요약되어 있다.

필름 코팅된 100 mg 알파-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 포스페이트 정제의 테스트

속성	100 mg 정제
분석 함량 균일성(n=10) 평균; %RSD 범위 용해¹(n=6) 5 분에서 용해된 평균 10 분에서 용해된 평균 15 분에서 용해된 평균 30 분에서 용해된 평균 45 분에서 용해된 평균 60 분에서 용해된 평균	99.4% 99.7%; 1.3% 98.1-101.9% 23.8% 60.2% 80.5% 85.6% 86.9% 88.3%

¹용해 조건: 0.1 N HCl, 900 ml, 유형 II (패들) 장치, 50 RPM

200 mg α-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 포스페이트 정제(시험 2): 폴리비닐 피롤리돈(PVP)의 양을 물에 용해시켜 PVP 용액을 형성하였다. 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 양을 #14 메쉬 스크린을 통해 선별하고, 고전단 과립기의 그릇으로 이동시켰다. 이염기성 인산칼슘 무수물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 및 콜로이달 이산화규소를 #20 메쉬를 통해 선별하고, 고전단 과립기의 그릇으로 이동시켰다. 고전단 과립기의 그릇의 내용물을 250 RPM에서 임펠러를 이용하여 5 분 동안 혼합하였다. 분말을 혼합하면서, 500 RPM에서 임펠러를 이용하여 그리고 1200 RPM에서 초퍼를 이용하여 앞서 제조한 PVP 용액과 함께 혼합물을 과립화하였다. 계속 니딩하면서 추가적인 물을 첨가하여, 적합한 점조도의 습윤 덩어리를 생성하였다.

최종 배합물을 1200.0 mg의 목표 중량으로 회전 정제 프레스에서 압축시켜, 경도가 약 19 Kp이고 파쇄성이 0.06%이며 붕해 시간이 약 8 분인 코어 정제로 생성하였다.

20% w/w 필름 코팅 분산물을 제조하고 천공된 필름 코팅 팬에서 이론상 중량 획득이 약 4%이도록 코어 정제 상에 분무하였다. 정제를 실온까지 냉각시키고 코팅 팬에서 벌크 용기로 배출하였다. 필름이 코팅된 정제를 분석, 약물 용해, 및 함량 균일성에 대하여 테스트하였다. 코팅된 정제 테스트 결과는 하기 표 9에 요약되어 있다.

필름 코팅된 200 mg 알파-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 포스페이트 정제의 테스트

속성	200 mg 정제
분석 함량 균일성(n=10) 평균; %RSD 범위 용해¹(n=6) 5 분에서 용해된 평균 10 분에서 용해된 평균 15 분에서 용해된 평균 30 분에서 용해된 평균 45 분에서 용해된 평균 60 분에서 용해된 평균	99.3% 97.8%; 1.2% 95.7-99.8% 18.6% 54.7% 75.0% 87.9% 89.6% 90.9%

¹용해 조건: 0.1 N HCl, 900 ml, 유형 II (패들) 장치, 50 RPM

400 mg α-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 포스페이트 정제(시험 3): 폴리비닐 피롤리돈(PVP)의 양을 물에 용해시켜 PVP 용액을 형성하였다. 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 양을 #14 메쉬 스크린을 통해 선별하고, 고전단 과립기의 그릇으로 이동시켰다. 이염기성 인산칼슘 무수물, 크로스카멜로스 소듐, 및 콜로이달 이산화규소를 #20 메쉬를 통해 선별하고, 고전단 과립기의 그릇으로 이동시켰다. 고전단 과립기의 그릇의 내용물을 250 RPM에서 임펠러를 이용하여 5 분 동안 혼합하였다. 분말을 혼합하면서, 500 RPM에서 임펠러를 이용하여 그리고 1200 RPM에서 초퍼를 이용하여 앞서 제조한 PVP 용액과 함께 혼합물을 과립화하였다. 계속 니딩하면서 추가적인 물을 첨가하여, 적합한 점조도의 습윤 덩어리를 생성하였다.

그 다음 습윤 상태의 과립을 3% 미만의 건조 감량(LOD)이 얻어질 때까지 약 50℃로 유입구 설정이 된 유동층 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 #16 메쉬 스크린을 통과시켰다. 건조하고 선별한 과립을, V 블렌더에서 12 분 동안 #20 메쉬를 통과시켜 사전 선별한 다량의 추가 과립 부형제(이염기성 인산칼슘 무수물, 시트르산 일수화물, 크로스카멜로스 소듐 및 콜로이달 이산화규소)와 혼합하였다. 다량의 마그네슘 스테아레이트를 #40 메쉬를 통과시켜 선별하고 V 블렌더에서 내용물에 첨가하였으며 3 분 동안 혼합하여, 정제 압축용 최종 배합물을 형성하였다.

최종 배합물을 1295.7 mg의 목표 중량으로 회전 정제 프레스에서 압축시켜, 경도가 약 18 Kp이고 파쇄성이 0.04%이며 붕해 시간이 약 12 분인 코어 정제로 생성하였다.

20% w/w 필름 코팅 분산물을 제조하고 천공된 필름 코팅 팬에서 이론상 중량 획득이 약 4%이도록 코어 정제 상에 분무하였다. 정제를 실온까지 냉각시키고 코팅 팬에서 벌크 용기로 배출하였다. 필름이 코팅된 정제를 분석, 약물 용해, 및 함량 균일성에 대하여 테스트하였다. 코팅된 정제 테스트 결과는 하기 표 10에 요약되어 있다.

필름 코팅된 400 mg 알파-6- mPEG ₆ -O- 하이드록시코돈 포스페이트 정제의 테스트

속성	400 mg 정제
분석 함량 균일성(n=10) 평균; %RSD 범위 용해¹(n=6) 5 분에서 용해된 평균 10 분에서 용해된 평균 15 분에서 용해된 평균 30 분에서 용해된 평균 45 분에서 용해된 평균 60 분에서 용해된 평균	95.0% 96.6%; 3.4% 91.5-102.8% 9.0% 28.6% 47.6% 88.0% 97.2% 99.4%

¹용해 조건: 0.1 N HCl, 900 ml, 유형 II (패들) 장치, 50 RPM

표 7에 기록한 바와 같이, 약물 부하가 적어도 약 34.5%(표 7, 시험 3)인 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트를 포함하는 정제를 제조하였다. α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 유리 염기를 사용하여 정제를 제조할 때, 이들 정제의 최대 약물 부하는 약 14%이었다. 표 7의 시험 3과 유사한 약물 부하를 가지는 상이한 중량의 정제를 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 이와 같이, 정제 중 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염의 사용으로 약물 부하를 증가시킨다. 약물 부하의 증가의 실질적인 영향은 당업자에게 이해되며, 특히 정제 크기의 감소, 상품 비용의 감소, 처리량 증가를 포함한다. 정제 크기의 감소는 또한 환자의 수용상태에 도움을 줄 수 있다. 또한, 크기의 감소는 기타 다른 이로운 부형제의 첨가를 허용할 수 있다.

실시예 7

알파 6- mPEG6 -O- 하이드록시코돈 포스페이트 염의 대안적인 제조

유리 염기 알파-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 27.22 g을 250 mL 자켓형 플라스크에 첨가하였다. 플라스크는 질소 유입구, 기계적 교반기 및 디지털 판독기와 연결된 온도 탐침이 구비되어 있다. tBME(메틸 tert -부틸 에테르):헵탄(5:1 vol:vol) 163 mL를 첨가하여 15℃에서 균질한 용액을 만들었다. 수성 인산(85+%, 3103 μL)을 1 시간에 걸쳐서 10 분 간격으로 첨가하였다. 첫번째 첨가 동안 처음 형성된 고체는 긴 줄의 형태이었고 교반은 수 초 내에 미세 고체로 변형하는데 도움을 주었다. 발열 온도 스파이크가 일어났으며; 이러한 증가 범위는 처음 5 개의 첨가 부분 동안 관찰된 8℃ 내지 10℃이었다. 6번째 및 7번째의 첨가 부분 동안 온도 스파이크는 섭씨 증가분이 실질적으로 감소되었다. 2 시간 후 슬러리를 여과하였다. 여과 속도는 정체되는 용매가 없이 즉각적이었다. 습윤 상태의 케이크를 90 mL tBME(2x 45 mL)로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 상온에서 건조하는 것으로 설정하였다. 분리된 백색 고체 30.57 g(96.5% 분리 수율)을 여과하였다. 스패출라를 이용하여 덩어리를 풀어준(delumping) 후 고체는 자유 유동성이었다. 습윤 상태의 케이크의 LOD %는 43.2%이었다. HPLC 순도는 98.6%이었다. 벌크 밀도는 0.3276 g/mL이고, 탭 밀도는 0.3931 g/mL이었으며, 하우스너 비율(Hausner ratio)은 1.20이었다. XRPD는 실시예 3에 따라서 제조된 염에 일치하였다. 도 16은 30 g, 100 g, 및 520 g의 스케일로 실시예 7에 따라서 제조된 염 및 100 g의 스케일로 실시예 3 에 따라서 제조된 염에 대한 다양한 XRPD 주사 결과를 나타낸다. Cu Kα 방사선 공급원(1.54 Å), 9-위치 샘플 홀더 및 LYNXEYE Super Speed Detector가 구비된 Bruker D8 Advance를 사용하여 XRPD 패턴을 얻었다. 통상적으로, 각각의 주사 기간은 180 초이고, 2θ 범위는 4° 내지 40°이었다. 샘플을 배경이 없는 상태에서 규소 플레이트 홀더 상에 놓았다. 본 실시예에 따라서 제조된 염의 추가적인 특징은 표 11에 열거되어 있다. DSC 데이터는 TA Instruments Q10 DSC를 사용하여 수집하였다. 통상적으로, 샘플(약 2 mg)을 밀봉된 알로진 알루미늄 샘플 팬에 두었으며 50 mL/분의 질소 퍼지 하에서 10℃/분의 속도로 30℃ 내지 350℃로 주사하였다. Malvern Hydro 2000 SM (A) Mastersizer를 일반 방법을 사용한 입도 분석 데이터에 사용하였다. 아세트산에틸은 분산제로서 사용하였으며, 이 때 펌프 속도는 2000 rpm이었고, 차폐는 10% 내지 15%이었다. 첨가 스타일은 원하는 차폐가 획득될 때까지 분산체에 고체의 직접적인 첨가를 포함하였다. 측정 수는 최소 2였다. PSD 분석에 있어서, 샘플은 고체의 벌크로부터 취하였다. 도 13, 도 14 및 도 15는 각각 30 g, 100 g, 및 520 g 로트에 대한 PSD 분석 결과의 플롯이다.

물리적 특징	30 g 로트	100 g 로트	520 g 로트
HPLC 분석	98.6%	98.1%	98.7%
DSC, 개시 및 피크, ℃	176.6, 179.8	175.9, 178.6	177.3, 178.9
Karl Fisher 적정(중량%)	1.6	1.8	2.1
탭 밀도 벌크 밀도 하우스너 비율	0.39 g/mL 0.33 g/mL 1.18	0.48 g/mL 0.37 g/mL 1.30	0.49 g/mL 0.39 g/mL 1.25
수증기 흡수 (0% 내지 50% RH에서 얻음)	4.2%	4.1%	4.2%
입도 분포	DV[10] = 7 μm DV[50] = 47 μm DV[90] = 92 μm	DV[10] = 9 μm DV[50] = 53 μm DV[90] = 109 μm	DV[10] = 7 μm DV[50] = 47 μm DV[90] = 93 μm

앞의 실시예, 예를 들어 실시예 1 및 실시예 3이 적합한 고체 포스페이트 염을 제공하지만, 실시예 7의 공정은 앞서 제조된 것보다 유리한 특징을 가지는 결정질 고체를 생성한다. 예를 들어, 본 실시예로 생성된 고체의 입도 분포는 실시예 3에 따라서 생성된 고체보다 더 좁다(도 17을 참조, 도 17은 상기 30 g 실시예(실시예 7)의 PSD를 실시예 3의 공정과 비교함). 추가적으로, 실시예 3의 공정은 고체 염의 부분적인 오일링을 초래하며, 결국 왁스질의 특징을 가지는 고체 염을 만들었다. 추가적으로, 고체는 연장된 건조 시간(특정 경우에서 최대 7 일 내지 14 일)을 초래할 수 있는 메탄올을 보유하였다. 또한, 앞의 공정은 또한 대규모로 본 난제를 제시할 수 있는 공정 동안 디캔테이션을 포함하였다.

반대로, 상기 실시예에 기술된 공정은 상대적으로 단순하고 짧다. 물은 또한 고체 형성에 있어서 역할을 한다는 것이 발견되었다. 반응 혼합물 중 물 함량은 수성 인산으로부터 약 0.4 중량% 내지 0.8 중량%이다. 생성된 고체는 저장 시 응집하는 경향이 낮은 분말과 같은 것이다. 실시예 3의 공정과 비교하여, 새로운 공정의 생성물은 분말과 더 유사하고, 청크를 형성하는 것에 대하여 저항성이 더 크다.

실시예 8

실시예 7에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트를 포함하는 필름이 코팅된 정제를 하기와 같이 제조하였다. 하기 표 12는 초기 배합물에 있어서 사용된 성분 및 양을 기록한다.

성분	배치 양(g) (표적)	백분율 (표적)	실제 양(g)	실제 백분율
고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트(유리 염기)	871.875	29.54	872.00	29.53
이염기성 인산칼슘 무수물, NF(Fujicalin^®)	712.500	24.14	712.64	24.14
미세결정질 셀룰로스(Avicel^® PH102)	1078.125	36.53	1078.14	36.52
크로스카멜로스 소듐, USP/NF(Ac-Di-Sol^®)	127.500	4.32	127.51	4.32
콜로이달 이산화규소, USP/NF(Cabosil^® MP5)	131.250	4.45	131.83	4.47
마그네슘 스테아레이트, NF	30.000	1.02	30.01	1.02
총 중량	2951.25		2952.13
필름 코팅
Opadry II White 85F18520 (12% 이산화티탄)	118.050	4.00	---
정제수 USP	Q.S.		Q.S.
총 중량	3069.3
약물 부하(염으로서)	29.54%		29.54%	29.53

표 12에 설명된 실제 양을 사용하여 배합물을 제조하였다. α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트의 고체 형태, 미세결정질 셀룰로스, 및 콜로이달 이산화규소를 메쉬 # 20 체를 통하여 체질하고, 4 / 16 쿼트 쉘 V-블렌더를 사용하여 15 분 동안 배합하였다(예비배합물 1). 이염기성 인산칼슘 및 크로스카멜로스 소듐을 메쉬 # 20 체를 통하여 체질하고, 예비배합물 1과 함께 이동시켰으며, 4/ 16 쿼트 V 블렌더 쉘에서 배합하고, 이를 15 분 동안 배합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 메쉬 # 40을 통하여 체질하고, 상기 배합기에 첨가하였다. 혼합물을 4/16 쿼트 V 블렌더 쉘에서 3 분 동안 배합하였다. 형성된 과립은 벌크 부피가 100 cm³이고, 탭 부피가 84 cm³이며, 벌크 밀도가 0.353 g/cm³이고, 탭 밀도가 0.420(g/cm³)이며, 압축 지수가 15.95%이다. 각각의 정제에 대하여 배합된 과립의 적절한 중량(목표 용량: 50 mg, 100 mg, 200 mg)을 정제 머신으로 측정하고, 정제를 형성하였다. Opadry II White 85F18520을 측량하고, 제조업자의 지시에 따라서 코팅용으로 제조하였다(수중 분산물). 목표 중량 획득이 4.00% w/w로 획득될 때까지 정제에 분산물을 분사하였다. 정제를 실온까지 냉각시켰다. 표 13은 상기 배합물로부터 만들어진 다양한 정제와 연관된 데이터를 기록한다(sd = 표준편차).

	50 mg 정제	100 mg 정제	200 mg 정제
코어 정제
중량(평균)	196.1 mg(sd = 4.4)	394.7 mg(sd = 6.7)	790.6 mg(sd = 9.9)
두께(평균)	4.18 mm(sd = 0.01)	4.56 mm(sd =0.03)	6.5 mm(sd = 0.01)
경도(평균)	6.1 Kp(sd = 0.4)	10.0 Kp(sd = 0.36)	16.00 Kp(sd = 0.46)
붕해 (900 ml H20 , 37℃)	2:11(분:초, sd = 0:31)	2:58(분:초, sd = 0:34)	1:42(분:초, sd = 0:34)
파쇄성	0.05%	0.05%	0.011%
코팅된 정제
중량(평균)	203.9 mg(sd = 4.3)	404.6 mg(sd = 7.4)	812.2 mg(sd = 8.3)
두께(평균)	4.24 mm(sd = 0.02)	4.61 mm(sd = 0.06)	6.64 mm(sd = 0.02)
경도(평균)	8.1 Kp(sd = 0.56)	12.6 Kp(sd = 0.44)	19.4 Kp(sd = 1.15)
분석	99.2%	99.8%	97.1%
함량 균일성(n=10) RSD 범위	98.5 ± 1.6 1.62% 96.8%-101.2%	97.7 ± 1.7 1.73% 95.4%-100.2%	97.5 ± 0.2 1.21% 95.8%-100.2%

상기 기술된 바와 같이 제조된 정제에 대한 용해 데이터는 하기 표 14에 기록되어 있다. 용해 조건은 0.1 N HCl, 900 mL, 유형 II (패들) 장치, 50 RPM이었다.

시간(분)	용해% (50 mg 정제)	용해% (100 mg 정제)	용해% (200 mg 정제)
5	43.7(sd = 9.0)	33.2(sd = 13.3)	21.2(sd = 9.0)
10	94.4(sd = 2.5)	77.1(sd = 7.8)	60.4(sd = 2.5)
15	95.7(sd = 2.5)	91.6(sd = 2.5)	82.7(sd = 2.5)
30	96.5(sd = 2.0)	92.9(sd = 2.0)	93.1(sd = 2.0)
45	97.0(sd = 2.2)	93.8(sd = 1.8)	93.5(sd = 2.2)
60	98.0(sd = 1.6)	94.6(sd = 1.9)	94.1(sd = 1.6)
90	98.6(sd = 1.4)	96.0(sd = 1.9)	95.3(sd = 1.4)
120	98.4(sd = 1.2)	96.7(sd = 1.7)	96.2(sd = 1.2)
무한대	98.5(sd = 1.0)	98.0(sd = 1.5)	98.9(sd = 1.0)

실시예 9

실시예 7에 따라서 제조된 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트를 포함하는 필름이 코팅된 정제를 하기와 같이 제조하였다. 하기 표 14는 제조된 정제 및 배치에 있어서 각각의 성분의 표적화된 양 및 성분을 기록한다. 실제 양은 표적 값과 약간 다를 수 있다.

[표 14]

고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트를 #14 메쉬 스크린을 통해 위치시킨 다음, 콜로이달 이산화규소를 위치시키고, 고전단 과립기로 이동시켰다. 모든 과립 내 부형제(포비돈 제외)를 #20 메쉬 스크린을 통해 체질하고, V 블렌더에서 5 분 동안 혼합하였으며, 고전단 과립기로 충전하였다. 배합물을 5 분 동안 (250 rpm에서) 임펠러를 이용하여 초퍼없이 혼합하였다. 포비돈 용액(물)을 사용하여 500 rpm의 임펠러 속도 및 1200 rpm의 초퍼 속도로 분말 배합물을 과립화하였다. 습윤 상태의 과립을 유동층 처리기로 옮기고, 약 40℃ 내지 50℃의 유입구 온도에서 약 0.25 bar 0.55 bar의 기류로 건조시켰다. 과립의 건조 감량(LOD)이 3.00% 미만으로 될 때까지 건조 공정을 계속하고, 건조 과립을 #16 메쉬 스크린을 통과시켰다. 과립의 적절한 중량을 정제로 부하하고 압축하였다. Opadry II White 85F18520을 측량하고, 코팅 분산액을 제조업자의 지시에 따라서 제조하였으며, 4.00% w/w의 표적 중량 획득이 얻어질 때까지 정제로 분사하고, 정제를 냉각시켰다.

상기 예시한 실시예에서 설명된 주제에서의 변형 및 변경이 당업자에게 일어날 것으로 예상된다. 첨부된 청구항에 나타낸 바와 같이 단지 이와 같은 제한은 임의의 청구된 발명에만 두어야 한다.

본원에서 언급된 도서, 특허, 특허 출원 및 공개 특허 출원을 포함한 모든 간행물은 본원에 모든 목적을 위하여 전체가 참조로 포함되어 있다.

Claims

α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태.
제1항에 있어서, 상기 염 형태는 무질서 결정질 형태인 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태.
제1항에 있어서, 상기 염 형태는 결정질 형태인 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염인 고체 염 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염은 모노포스페이트 염인 고체 염 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 염 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 염 형태.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 염 형태.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 염 형태.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 1 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 2 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 3 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 4 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 5 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 6 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 7 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 8 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 9 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 10 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 11 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 12 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.0 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 및 29.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 13 개의 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 형태.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 도 1과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절의 2θ 피크 값을 가지는 고체 염 형태.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 도 16과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절의 2θ 피크 값을 가지는 고체 염 형태.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염은 시차 주사 열량계에서 약 10℃ 내지 약 140℃의 범위에 걸쳐서 제1 광범위 흡열 피크; 약 160℃ 내지 약 164℃에서 제2의 흡열 피크 및 약 170℃ 내지 약 173℃에서 제3 흡열 피크를 나타내는 고체 염 형태.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 약 174℃ 내지 약 179℃에서 시작하여 약 177℃ 내지 약 181℃에서 피크를 가지는 시차 주사 열량계에 의해 측정된 바와 같은 흡열 피크를 나타내는 고체 염 형태.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 약 175℃ 내지 약 178℃에서 시작하여 약 178℃ 내지 약 180℃에서 피크를 가지는 시차 주사 열량계에 의해 측정된 바와 같은 흡열 피크를 나타내는 고체 염 형태.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 DV[10]이 약 3 μm 내지 약 15 μm이고; DV[50]이 약 40 μm 내지 약 60 μm이며; DV[90]이 약 90 μm 내지 약 120 μm인 입도 분포를 가지는 고체 염 형태.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 DV[10]이 약 5 μm 내지 약 13 μm이고; DV[50]이 약 45 μm 내지 약 55 μm이며; DV[90]이 약 90 μm 내지 약 115 μm인 입도 분포를 가지는 고체 염 형태.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 DV[10]이 약 6 μm 내지 약 11 μm이고; DV[50]이 약 45 μm 내지 약 55 μm이며; DV[90]이 약 90 μm 내지 약 112 μm인 입도 분포를 가지는 고체 염 형태.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 DV[10]이 약 7 μm 내지 약 9 μm이고; DV[50]이 약 47 μm 내지 약 53 μm이며; DV[90]이 약 92 μm 내지 약 109 μm인 입도 분포를 가지는 고체 염 형태.
제1 용매 및 제2 용매의 혼합물 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계;
상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 용액을 제3 용매 및 제4 용매 중에서 인산 용액과 합하는 단계;
상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 인산 용액을 제5 용매 및 제6 용매와 합하여 슬러리를 형성하는 단계;
상기 슬러리를 여과하여 고체 형태로 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염을 수득하는 단계;
를 포함하는, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트의 고체 형태를 제조하는 방법.
약 2 상대 부피의 메탄올 및 tert-부틸 메틸 에테르(메탄올 대 tert-부틸 메틸 에테르의 2:1 비율) 혼합물 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계;
상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 용액을 약 1.2 상대 부피의 메탄올 및 tert-부틸 메틸 에테르(메탄올 대 tert-부틸 메틸 에테르의 2:1 비율) 혼합물 중에서 인산 용액과 합하는 단계;
상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 인산 용액을 약 14 상대 부피의 헵탄 및 tert-부틸 메틸 에테르(헵탄 대 tert-부틸 메틸 에테르의 4:1 비율) 혼합물과 합하여 슬러리를 형성하는 단계;
슬러리를 여과하여 고체 형태로 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염을 수득하는 단계;
를 포함하는, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트의 고체 형태를 제조하는 방법.
제33항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 인산 용액은 약 1 시간 내지 약 3 시간에 걸쳐 헵탄 및 tert-부틸 메틸 에테르의 혼합물과 합하여지는 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, tert-부틸 메틸 에테르 및 헵탄의 혼합물 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계; 인산을 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계; 상기 슬러리를 교반하는 단계, 및 여과하여 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염을 회수하는 단계를 포함하는, α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트의 고체 형태를 제조하는 방법.
제35항에 있어서, 상기 인산은 약 30 분 내지 약 3 시간의 시간에 걸쳐 첨가되는 방법.
제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 인산은 약 1 시간에 걸쳐 첨가되는 방법.
제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산은 약 30 분 내지 약 3 시간 동안 약 10 분 간격으로 첨가되는 방법.
제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산은 약 1 시간 동안 약 10 분 간격으로 첨가되는 방법.
제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염은 tert-부틸 메틸 에테르로 세척되는 방법.
제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기의 양은 “X” 킬로그램이고; 상기 tert-부틸 메틸 에테르의 부피는 5 * “X” 리터이며; 상기 헵탄의 부피는 “X’ 리터인 방법.
제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산이 첨가된 후, 용액은 약 1 시간 내지 약 4 시간 동안 교반되는 방법.
제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산이 첨가된 후, 용액은 약 2 시간 동안 교반되는 방법.
제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기의 용액은 약 15℃의 온도에서 유지되는 방법.
제35항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 용액은, 인산이 첨가되는 동안, 약 15℃의 온도에서 유지되는 방법.
제35항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 용액은 인산 첨가 동안 내내 약 15℃의 온도에서 유지되는 방법.
제35항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 물을 포함하는 방법.
제35항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물의 양은 약 0.4 중량% 내지 0.8 중량%인 방법.
제35항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산의 양은 약 0.8 몰당량 내지 약 1.2 몰당량인 방법.
제35항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산의 양은 약 0.9 몰당량 내지 약 1.1 몰당량인 방법.
제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산의 양은 약 1.0 몰당량인 방법.
제35항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산은 인산의 수용액인 방법.
제32항 내지 제52항 중 어느 한 항의 방법에 따라서 제조된, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염.
제32항 내지 제52항 중 어느 한 항의 방법에 따라서 제조된, 결정질 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염.
제32항 내지 제52항 중 어느 한 항의 방법에 따라서 제조된, 무질서 결정질 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염인 고체 염 형태.
제56항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염은 모노타르트레이트 염인 고체 염 형태.
제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.5 ± 0.2 및 15.0 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 염 형태.
제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타레이트 염의 고체 형태는 Cu Kα 방사선으로 측정될 때 2.5 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 도 2θ를 포함하는 X선 분말 회절 피크 값을 가지는 고체 염 형태.
제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 도 7 및/또는 도 12와 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 2θ 피크 값을 가지는 고체 염 형태.
제1 용매 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계;
상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 용액을 제2 용매 중에서 D-타르타르산의 용액과 합하는 단계;
제3 용매를 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타르산 용액에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계; 및
상기 슬러리를 여과하여 고체 형태로 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염을 수득하는 단계;
를 포함하는, 제1항, 제2항 및 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항의 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트의 고체 형태를 제조하는 방법.
약 2 상대 부피의 테트라하이드로푸란 중에서 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 유리 염기를 용해시키는 단계;
상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 용액을 2 상대 부피의 테트라하이드로푸란 중에서 D-타르타르산의 용액과 합하는 단계;
약 6 당량의 헵탄을 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르타르산 용액에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계; 및
상기 슬러리를 여과하여 고체 형태로 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염을 수득하는 단계;
를 포함하는, 제1항, 제2항 및 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항의 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트의 고체 형태를 제조하는 방법.
제62항에 있어서, 상기 헵탄은 약 30 분에 걸쳐 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 및 D-타르타르산 용액에 첨가되는 방법.
제61항 내지 제63항 중 어느 한 항의 방법에 따라서 제조된, 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 D-타르트레이트 염.
제56항 내지 제60항 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 염 형태는 시차 주사 열량계에서 약 40℃ 내지 약 110℃의 범위에 걸쳐서 제1 광범위 흡열 피크, 및 약 126℃에서 제2의 흡열 피크를 나타내는 고체 염 형태.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 통증은 중간 내지 심각한 통증인 방법.
제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태는 필요에 따라 24 시간 기간에 걸쳐 투여되어 중간 내지 심각한 통증을 관리하는 방법.
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태 및 적어도 1 개의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제69항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제인 약학 조성물.
제69항 내지 제70항에 있어서, 상기 정제는 필름이 코팅된 정제인 약학 조성물.
제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 정제는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태의 부하가 약 10% 내지 약 50%인 약학 조성물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태의 부하가 약 20% 내지 약 50%인 약학 조성물.
제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태의 부하가 약 30% 내지 약 40%인 약학 조성물.
제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태의 부하가 약 35%인 약학 조성물.
제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태의 부하가 약 30%인 약학 조성물.
제70항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 파쇄성이 약 1.0% 미만인 약학 조성물.
제70항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 파쇄성이 약 0.10% 미만인 약학 조성물.
제70항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 파쇄성이 약 0.05% 미만인 약학 조성물.
제69항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트인 약학 조성물.
제69항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태는 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 타르트레이트인 약학 조성물.
제69항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태를 포함하는 약학 조성물.
제69항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈의 고체 염 형태를 포함하는 약학 조성물.
제69항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 이염기성 인산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 콜로이달 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제는 이염기성 인산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 콜로이달 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물.
제70항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 과립 내 및 과립 외 성분을 포함하는 약학 조성물.
제70항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 과립 내 성분을 포함하는 약학 조성물.
제69항 내지 제87항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법.
제88항에 있어서, 상기 통증은 중간 내지 심각한 통증인 방법.
제90항 또는 제89항에 있어서, 상기 조성물은 필요에 따라 24 시간 기간에 걸쳐 투여되어 중간 내지 심각한 통증을 관리하는 방법.
α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 또는 고체 α-6-mPEG₆-O-하이드록시코돈 포스페이트 염 형태를 포함하는 자유 유동성 고체 과립을 제조하는 방법.
제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 순도가 적어도 약 90%인 고체 염 형태.
제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 순도가 적어도 약 95%인 고체 염 형태.