EA046472B1 - Твердотельные формы (s)-2-(((s)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-n-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1h-имидазол-4-ил)пентанамида и их применения - Google Patents
Твердотельные формы (s)-2-(((s)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-n-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1h-имидазол-4-ил)пентанамида и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA046472B1 EA046472B1 EA202290514 EA046472B1 EA 046472 B1 EA046472 B1 EA 046472B1 EA 202290514 EA202290514 EA 202290514 EA 046472 B1 EA046472 B1 EA 046472B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- value
- range
- neopentylamino
- pentanamide
- propan
- Prior art date
Links
- VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N (2s)-2-[[(2s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](N[C@@H]1CC2=C(F)C=C(F)C=C2CC1)CCC)NC1=CN(C(C)(C)CNCC(C)(C)C)C=N1 VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 150
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 126
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 25
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 18
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 18
- 101000659461 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Prephenate dehydrogenase [NADP(+)] Proteins 0.000 claims description 17
- 101000659460 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Probable prephenate dehydrogenase [NADP(+)] Proteins 0.000 claims description 17
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 claims description 10
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 10
- 230000005913 Notch signaling pathway Effects 0.000 claims description 10
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 claims description 10
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 claims 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims 2
- 229910000661 Mercury cadmium telluride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims 1
- MCMSPRNYOJJPIZ-UHFFFAOYSA-N cadmium;mercury;tellurium Chemical compound [Cd]=[Te]=[Hg] MCMSPRNYOJJPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 claims 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 claims 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 claims 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- -1 2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl Chemical group 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 15
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical class C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- MNSWITGNWZSAMC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl prop-2-enoate Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)OC(=O)C=C MNSWITGNWZSAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002015 Transforming Protein 1 Src Homology 2 Domain-Containing Human genes 0.000 description 4
- 108010040625 Transforming Protein 1 Src Homology 2 Domain-Containing Proteins 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZNSUEDGAUSYEM-UHFFFAOYSA-N CC(CNCC(C)(C)C)(C)N1C=NC(=C1)C(C(=O)N)CCC Chemical compound CC(CNCC(C)(C)C)(C)N1C=NC(=C1)C(C(=O)N)CCC ZZNSUEDGAUSYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101100028970 Homo sapiens PDRG1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003520 dendritic spine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 102100036350 p53 and DNA damage-regulated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к: а) твердотельным формам гидробромидных солей (S)-2-(((S)6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Шимидазол-4-ил)пентанамида (соединение 1); b) фармацевтическим композициям, содержащим одну или более твердотельных форм гидробромидных солей соединения 1 и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель; c) способам лечения опухолей или онкологических заболеваний введением одной или более твердотельных форм гидробромидных солей соединения 1 субъекту, нуждающемуся в этом; и d) способам получения твердотельных форм гидробромидных солей соединения 1.
Уровень техники
^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамид (соединение 1) является ингибитором гамма-секретазы, который может ингибировать продуцирование Ae-пептидов.
Не все соединения, являющиеся ингибиторами гамма-секретазы, обладают характеристиками, обеспечивающими наилучший потенциал для того, чтобы стать полезными терапевтическими средствами. Некоторые из этих характеристик включают высокое сродство к гамма-секретазе, продолжительность дезактивации гамма-секретазы, биодоступность при пероральном введении, распределение в тканях, стабильность (например, технологичность при получении препаратов, способность к кристаллизации, срок годности). Благоприятные характеристики могут обеспечить повышение безопасности, переносимости, эффективности, терапевтического индекса, лучшее соблюдение пациентом режима и схемы лечения, большую экономическую эффективность и лучшую технологичность производства и т.д.
Кроме того, выделение и получение в промышленных масштабах твердотельных форм гидробромидных солей соединения 1, а также соответствующих фармацевтических препаратов, обладающих приемлемыми свойствами в твердом состоянии (включая химическую стойкость, термическую стабильность, растворимость, гигроскопичность и/или размеры частиц), являющихся технологичными с точки зрения возможности осуществления производства (включая высокий выход продукта, отсутствие загрязняющий примесей при кристаллизации, фильтрационные свойства, влагопоглотительную способность и способность подвергаться измельчению) и способными подвергаться обработке для производства препаратов (включая устойчивость к воздействию высокого давления или усилий прессования при таблетировании), сопряжено с рядом проблем.
Соответственно, в настоящее время существует потребность в одной или нескольких твердотельных формах гидробромидных солей соединения 1, которые обладают приемлемым балансом этих свойств и могут использоваться при приготовлении фармацевтически приемлемых твердых лекарственных форм.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой форме гидробромидной соли соединения 1. В еще одном варианте осуществления твердая форма представляет собой кристаллическую форму гидробромидной соли соединения 1. В еще одном варианте осуществления твердая форма представляет собой кристаллическую форму дигидробромидной соли соединения 1. В другом варианте осуществления твердая форма представляет собой аморфную форму дигидробромидной соли соединения 1.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
выбранной из группы, состоящей из:
a) кристаллической формы A, где форма A характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРДГ), содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2 и 23,3±0,2° два тета;
b) кристаллической формы B, где форма B характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 4;
c) кристаллической формы D, где форма D характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 11;
d) кристаллической формы E, где форма E характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 14;
e) кристаллической формы F, где форма F характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 17;
f) кристаллической формы F', где форма F' характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 18;
- 1 046472
g) кристаллической формы G, где форма G характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 21;
h) кристаллической формы H, где форма H характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 22;
i) кристаллической формы H', где форма H' характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 23;
j) кристаллической формы J, где форма J характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 24;
k) кристаллической формы K, где форма K характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 25;
l) кристаллической формы L, где форма L характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 26;
m) кристаллической формы M, где форма M характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 29; и
n) кристаллической формы N, где форма N характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 30.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме A гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-М-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления кристаллическая форма A является безводной.
В другом варианте осуществления температура плавления кристаллической формы A равна примерно 254°C.
В другом варианте осуществления форма A характеризуется ПРДГ, содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2 и 23,3±0,2° два тета. В другом варианте осуществления форма A характеризуется ПРДГ, содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2 и 29,3±0,2° два тета. В другом варианте осуществления форма A характеризуется ПРДГ, содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2, 20,0±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2, 29,3±0,2 и 32,5±0,2° два тета.
В другом варианте осуществления форма A характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 1.
В другом варианте осуществления форма A характеризуется профилем термогравиметрического анализа (thegmogravimetric analysis - TGA), по существу представленным на фиг. 2. В другом варианте осуществления форма A характеризуется профилем дифферекциальной сканирующей калориметрии (differential scanning calorimetry - DSC), по существу представленным на фиг. 3.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы А индексирована как примитивная моноклинная.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы А характеризуется следующими параметрами: значение a равно примерно 10,035 А, значение b равно примерно 7,532 А, и значение c равно примерно 20,092 А. В другом варианте осуществления объем элементарной ячейки формы A равен примерно 1518,1 А3.
В другом варианте осуществления форма A является по существу свободной от других полиморфных форм. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы A составляет по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы A составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма A характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме B гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-М-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
- 2 046472
В одном варианте осуществления форма B характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 4.
В другом варианте осуществления форма B является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы B составляет по меньшей мере 90%. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы В составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма B характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме C гидробромидной соли (Ъ)-2-(((Ъ)-6.8-дифтор-1.2.3.4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (II) где n равно примерно 1-3.
В одном варианте осуществления форма C обладает одной или несколькими характеристиками, выбранными из группы характеристик пунктов a)-d):
а) ПРДГ, по существу представленная на фиг. 5;
b) TGA профиль, по существу представленный на фиг. 6;
c) DSC профиль, по существу представленный на фиг. 7; и
d) TGA профиль, сопряженный с ИК-спектром (TG-IR), по существу представленный на фигуре, выбранной из группы фиг. с 8 по 10.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы C индексирована как примитивная ромбическая.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы C характеризуется следующими параметрами: значение а равно примерно 7,491 А, значение b равно примерно 10,353 А, и значение c равно примерно 48,790 А. В другом варианте осуществления объем элементарной ячейки формы C составляет примерно 3783,9 А3.
В другом варианте осуществления TGA показывает, что форма C теряет по меньшей мере 8 мас.% в диапазоне температуры от примерно 60°C до примерно 190°C. В другом варианте осуществления DSC термограмма формы C показывает первое эндотермическое событие примерно при 39°C и второе эндотермическое событие примерно при 152°C.
В другом варианте осуществления форма C является по существу свободной от других полиморфных форм. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы C составляет по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы C составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма C характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме D гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма D обладает одной или более характеристиками, выбранными из группы характеристик пунктов a)-c):
а) ПРДГ, по существу представленная на фиг. 11;
b) TGA профиль, по существу представленный на фиг. 12A или фиг. 12B; и
c) DSC профиль, по существу представленный линией А или линией В на фиг. 13.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы D индексирована как примитивная моноклинная.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы D характеризуется следующими па
- 3 046472 раметрами: значение а равно примерно 18,465 А, значение b равно примерно 7,441 А, и значение c равно примерно 23,885 А. В другом варианте осуществления объем элементарной ячейки формы D составляет примерно 3250,4 А3.
В другом варианте осуществления TGA термограмма показывает, что форма D теряет от примерно 1,2 до примерно 2,5 мас.% в диапазоне температуры от примерно 24°C до примерно 109°C.
В другом варианте осуществления DSC термограмма формы D показывает эндотермическое событие примерно при 65°C.
В другом варианте осуществления форма D является по существу свободной от других полиморфных форм. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы D составляет по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы D составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма D характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм, или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме E гидробромидной соли (Ъ)-2-(((Ъ)-6.8-дифтор-1.2.3.4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма E обладает одной или несколькими характеристиками, выбранными из группы характеристик пунктов a)-c):
а) ПРДГ, по существу представленная на фиг. 14;
b) TGA профиль, по существу представленный на фиг. 15; и
c) DSC профиль, по существу представленный на фиг. 16.
В другом варианте осуществления TGA термограмма показывает, что форма E теряет примерно 8 мас.% в диапазоне температуры от примерно 28°C до примерно 120°C.
В другом варианте осуществления DSC термограмма формы E показывает эндотермическое событие примерно при 80°C.
В другом варианте осуществления форма E является по существу свободной от других полиморфных форм. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы E составляет по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы E составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма E характеризуется одним или более из следующих пока зателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм, или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме F гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В другом варианте осуществления форма F характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 17.
В другом варианте осуществления форма F является по существу свободной от других полиморфных форм.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы F составляет по меньшей мере 90%.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы F составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма F характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм, или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме F' гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1- 4 046472 (неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма F' обладает одной или несколькими характеристиками, выбранными из группы, состоящей из пунктов a)-b):
a) ПРДГ, по существу представленная на фиг. 18;
b) TGA профиль, по существу представленный на фиг. 19; и
c) DSC профиль, по существу представленный на фиг. 20.
В другом варианте осуществления TGA показывает, что форма F' теряет примерно 12,6 мас.% в диапазоне температуры от примерно 24°C до примерно 90°C и теряет примерно 15,6 мас.% в диапазоне температуры от примерно 97°C до примерно 198°C.
В другом варианте осуществления форма F' является по существу свободной от других полиморфных форм.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы F' составляет по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы F' составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма F' характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме G гидробромидной соли (Ъ)-2-(((Ъ)-6.8-дифтор-1.2.3.4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма G характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 21.
В другом варианте осуществления форма G является по существу свободной от других полиморфных форм.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы G составляет по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы G составляет меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма G характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме H гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма H характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 22.
В другом варианте осуществления форма H является по существу свободной от других полиморфных форм.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы H составляет по меньшей мере 90%.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы H составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма H характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до пример
- 5 046472 но 600 мкм или D[4,3] в инервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме H' гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма H' характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 23.
В другом варианте осуществления форма H' является по существу свободной от других полиморфных форм.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы H' составляет по меньшей мере 90%.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы H' составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма H' характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме J гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма J характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 24.
В другом варианте осуществления форма J является по существу свободной от других полиморфных форм. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы J составляет по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы J составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма J характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме K гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма K характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 25.
В другом варианте осуществления форма K является по существу свободной от других полиморфных форм. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы K составляет по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы K составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма K характеризуется одним или более следующими показателями размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме L гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1- 6 046472 (неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма L обладает одной или более характеристиками, выбранными из группы характеристик пунктов a)-c):
a) ПРДГ, по существу представленная на фиг. 26;
b) TGA профиль, по существу представленный на фиг. 27; и
c) DSC профиль, по существу представленный на фиг. 28.
В другом варианте осуществления DSC термограмма формы L показывает эндотермическое событие примерно при 157°C.
В другом варианте осуществления форма L является по существу свободной от других полиморфных форм.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы L составляет по меньшей мере 90%.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы L составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма L характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0,10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0,50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0,90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме M гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма M характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 29.
В другом варианте осуществления форма M является по существу свободной от других полиморфных форм.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы M составляет по меньшей мере 90%.
В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы M составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма M характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме N гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма N характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 30.
В другом варианте осуществления форма N является по существу свободной от других полиморфных форм. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы N составляет по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления полиморфная чистота формы N составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления форма N характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до пример
- 7 046472 но 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к аморфной форме гидробромидной соли (S)-2(((Ъ)-6,8-ди(|)тор-1,2,3,4-тетрагидрона(|)талин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления аморфная форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида формулы! (I) характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 31.
В другом варианте осуществления аморфная форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) является свободной от полиморфных форм. В одном варианте осуществления полиморфная чистота аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) составляет по меньшей мере 90%. В одном варианте осуществления полиморфная чистота аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамид формулы (I) составляет по меньшей мере 99%.
В другом варианте осуществления аморфная форма характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, включающей кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (Ъ)-2-(((Ъ)-6.8-дифтор-1.2.3.4-тетрагидронафталин-2ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида, которая характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления форма гидробромидной соли (S)-2-(((S)-6,8дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-( 1 -(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)пентанамида является аморфной. В одном варианте осуществления форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида является кристаллической.
В одном варианте осуществления гидробромидная соль ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида представляет собой соединение формулы (I)
В другом варианте осуществления гидробромидная соль ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида представляет собой соединение формулы! (II)
В другом варианте осуществления кристаллическая форма выбрана из группы, состоящей из формы A, формы B, формы C, формы D, формы E, формы F, формы F', формы G, формы H, формы H', формы J, формы K, формы L, формы M и формы N. В другом варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой форму A.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей
- 8 046472 одну или несколько форм или композиций, обсужденных выше, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления фармацевтическая компзиция включает кристаллическую форму А соединения формулы (I). В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает от примерно 25 мг до примерно 400 мг гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает примерно 50 мг гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2-метил1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает примерно 100 мг гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает примерно 150 мг гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения опухолей или рака, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, одной или нескольких форм A-N или аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагцдронафталин-2-ил)амино)№(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида, которые обсуждены выше. В одном варианте осуществления способ лечения опухолей или рака включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, кристаллической формы A гидробромидной соли (S)-2-(((S)-6,8дифтор-1,2,3,4-тетрагцдронафталин-2-ил)амино)-Н-( 1 -(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Шимидазол-4-ил)пентанамида. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения опухолей или рака, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, включающей одну или несколько форм A-N или аморфную форму гидробромидной соли (Ъ)-2-(((Ъ)-6.8-дифтор-1.2.3.4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида, которые обсуждены выше, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления способ лечения опухолей или рака включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, включающей кристаллическую форму A гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления способов опухоли представляют собой десмоидные опухоли. В одном варианте осуществления способов рак выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, рака с мутацией в гене сигнального пути Notch, аденокистозной карциномы и Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза. В другом варианте осуществления способов рак представляет собой множественную миелому. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак с мутацией в гене сигнального пути Notch. В другом варианте осуществления рак представляет собой аденокистозную карциному. В другом варианте осуществления рак представляет собой Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз. В другом варианте осуществления субъекту ежедневно вводится от примерно 50 мг до примерно 500 мг гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида. В другом варианте осуществления субъекту ежедневно вводится от примерно 100 мг до примерно 400 мг гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагцдронафталин-2-ил)амино)№(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида. В другом варианте осуществления субъекту ежедневно вводится примерно 300 мг гидробромидной соли (S)-2-(((S)-6,8дифтор-1,2,3,4-тетрагцдронафталин-2-ил)амино)-Н-( 1 -(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)пентанамида. В другом варианте осуществления субъекту ежедневно вводится примерно 200 мг гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида. В другом варианте осуществления общая суточная доза обеспечивается в виде двух отдельных доз. В другом варианте осуществления общая суточная доза обеспечивается в виде двух отдельных доз по 150 мг. В другом варианте осуществления общая суточная доза обеспечивается в виде двух отдельных доз по 100 мг.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению одной или нескольких из форм A-N или аморфных форм гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида, которые обсуждены выше, в производстве лекарственного средства для лечения опухолей или рака. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы A гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида в производстве лекарственного средства для лечение опухолей или рака. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обсужденной выше, для лечения опухолей или рака. В одном варианте осуществления применение представляет собой лечение десмоидных опухолей. В одном варианте осуществления применение представляет собой лечение рака, выбранного из группы, состоящей из множе
- 9 046472 ственной миеломы, рака с мутацией в гене сигнального пути Notch, аденокистозной карциномы и Тклеточного острого лимфобластного лейкоза.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к одной или нескольким из форм A-N или аморфных форм гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида, которые обсуждены выше, для применения в способе лечения опухолей или рака. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композици, которая обсуждена выше, для применения в способе лечения опухолей или рака. В одном варианте осуществления применение представляет собой применение для лечения десмоидных опухолей. В одном варианте осуществления применение представляет собой применение для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из множественной миеломы, рака с мутацией в гене сигнального пути Notch, аденокистозной карциномы и Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 предствляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (ПРДГ), соответствующую кристаллической форме A.
Фиг. 2 представляет собой термограмму термогравиметрического анализа (thermogravimetric analysis -TGA), соответствующую кристаллической форме A.
Фиг. 3 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (differential scanning calorimetry - DSC), соответствующую кристаллической форме A.
Фиг. 4 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме B.
Фиг. 5 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме C.
Фиг. 6 представляет собой TGA термограмму, соответствующую кристаллической форме C.
Фиг. 7 представляет собой DSC термограмму, соответствующую кристаллической форме C.
На фиг. 8-10 представлены результаты термогравиметрического инфракрасного (thermogravimetric infrared analysis - TG-IR) анализа, соответствующие кристаллической форме C.
Фиг. 11 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме D.
Фиг. 12A представляет собой TGA термограмму, соответствующую полученной кристаллической форме D.
Фиг. 12B представляет собой TGA термограмму, соответствующую кристаллической форме D после сушки в вакууме при 75°C.
Фиг. 13 представляет собой DSC термограмму, соответствующую кристаллической форме D. Линия A представляет собой DSC термограмму полученной формы D. Линия B представляет DSC термограмму формы D после сушки в вакууме при 75°C.
Фиг. 14 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме E.
Фиг. 15 представляет собой TGA термограмму, соответствующую кристаллической форме E.
Фиг. 16 представляет собой DSC термограмму, соответствующую кристаллической форме E.
Фиг. 17 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме F.
Фиг. 18 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме F'.
Фиг. 19 представляет собой TGA термограмму, соответствующую кристаллической форме F'.
Фиг. 20 представляет собой термограмму DSC, соответствующую кристаллической форме F'.
Фиг. 21 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме G.
Фиг. 22 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме H.
Фиг. 23 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме H'.
Фиг. 24 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме J.
Фиг. 25 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме K.
Фиг. 26 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме L.
Фиг. 27 представляет собой TGA термограмму, соответствующую кристаллической форме L.
Фиг. 28 представляет собой DSC термограмму, соответствующую кристаллической форме L.
Фиг. 29 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме M.
Фиг. 30 представляет собой ПРДГ, соответствующую кристаллической форме N.
Фиг. 31 представляет собой ПРДГ, соответствующую аморфному соединению 1 формулы (I).
Подробное описание изобретения
I. Определения.
Для облегения понимание изобретения, описанного в настоящем документе, ниже определен ряд терминов.
Как правило, используемая в настоящем документе номенклатура и описанные в настоящем документе лабораторные методики, относящиеся к области органической химии, медицинской химии и фармакологии, являются хорошо известными и традиционно используемыми в данной области. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в описании, как правило, имеют значения, известные специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа с артиклями a, an и the включают также ссылки на множественное числое, если контекст явно не диктует
- 10 046472 иное. Термины с артиклем а (или an), а также термины с указанием на один или несколько и по меньшей мере один могут использоваться в настоящем описании взаимозаменяемо. В определенных аспектах термин с артиклем а или an означает единичный. В других аспектах термин с артиклем a или an означаев два или более или несколько.
Кроме того, в тех случаях, когда используется сложный союз и/или, его следует понимать как указание на каждый из двух указанных отличительных признаков или компонентов вместе с другим или без него. Таким образом, сложный союз и/или, используемый в такой фразе, как A и/или B, в настоящем описании предназначен для включения вариантов A и B, A или B, A (отдельно) и B (отдельно). Аналогично, сложный союз и/или, используемый в такой фразе, как A, B и/или C, предназначен для охвата каждого из следующих вариантов: A, B и C; A, B или C; A или C; A или B; B или C; A и C; A и B; B и C; A (отдельно); B (отдельно); и C (отдельно).
Термин соединение 1 относится к отдельному энантиомеру - ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамиду.
Термин субъект относится к животному, включая, но не ограничиваясь этим, примата (например, человека), корову, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины субъект и пациент используются в настоящем описании взаимозаменяемо, применительно, например, к субъекту млекопитающего, такому как человек.
Термины лечить, лечащий и лечение означают облегчение или устранение расстройства, заболевания или состояния либо одного или нескольких симптомов, связанных с расстройством, заболеванием или состоянием; облегчение или устранение причины (причин) самого расстройства, заболевания или состояния.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчения в некоторой степени одного или нескольких симптомов расстройства, заболевания или состояния, подлежащего лечению. Термин терапевтически эффективное количество также относится к количеству соединения, которое является достаточным для того, чтобы вызвать биологический или медицинский ответ в клетке, ткани, системе, в организме животного или человека, который желателен для исследователя, ветеринара, врача или клинициста.
Термины фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент, физиологически приемлемый носитель или физиологически приемлемый эксципиент относятся к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления каждый компонент является фармацевтически приемлемым, то есть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции и подходит для применения в контакте с тканью или органом людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, при разумномм соотношении польза/риск. См. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; и Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004 (которые введены в настоящее описание в виде ссылки).
Термины примерно или приблизительно означают допустимую погрешность для конкретной величины, которая определяется специалистом в данной области и в некоторой степени зависит от того, как измеряется или определяется указанная величина. В определенных вариантах осуществления термин примерно или приблизительно означает значение в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В определенных вариантах осуществления термин примерно или приблизительно означает отклонение от указанного значения или интервала значений на 50, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 или 0,05% его значения или интервала значений.
Термины активный ингредиент и активное вещество относятся к соединению, которое вводится отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами субъекту для лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов состояния, расстройства или заболевания. Активный ингредиент и активное вещество, когда указываются в настоящем описании, могут представлять собой оптически активный изомер соединения, описанного в настоящем документе.
Термины лекарственное средство, терапевтическое средство и химиотерапевтическое средство относятся к соединению или его фармацевтической композиции, которые вводят субъекту для лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов состояния, расстройства или заболевания.
Термин сольват относится к представленному в настоящем описании соединению или его соли, которые связаны нековалентными межмолекулярными силами со стехиометрическим или нестехиометрическим количеством растворителя. Когда растворителем является вода, сольват представляет собой
- 11 046472 гидрат. Если растворитель включает этанол, соединение может быть сольватом этанола.
Термин полиморф, когда используется в настоящем описании, относится к кристаллической форме соединения или его соли, гидрата или сольвата в конкретной упаковке кристалла. Все полиморфы имеют одинаковый элементный состав. Термин кристаллический, используемый в настоящем описании, относится к твердотельной форме, которая состоит из упорядоченного расположения структурных единиц. Различные кристаллические формы одного и того же соединения или его соли, гидрата или сольвата являются результатом различной упаковки молекул в твердом состоянии, что приводит к различной кристаллической симметрии и/или различным параметрам элементарной ячейки. Различные кристаллические формы обычно различаются рентгеновскими дифрактограммами, инфракрасными спектрами, температурами плавления, плотностью, твердостью, формами кристалла, оптическими и электрическими свойствами, стабильностью и растворимостью. См., например, публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995) (которые введены в настоящее описание в качестве ссылки).
Кристаллические формы чаще всего характеризуются методом порошковой рентгеновской дифракции (X-ray powder diffraction - XRPD). Порошковая рентгеновская дифрактограмма (ПРДГ) отражений (пики, обычно выражаемые в ° 2-тета) обычно считается отпечатком определенной кристаллической формы. Относительная интенсивность пиков на ПРДГ может значительно изменяться в зависимости, в частности, от метода подготовки образца, распределения кристаллов по размерам, фильтров, способа расположения образца и конкретного используемого аппарата. В некоторых случаях могут наблюдаться новые пики или существующие пики могут исчезать в зависимости от типа прибора или настроек. В некоторых случаях любой конкретный пик в ПРДГ может отображаться как синглет, дублет, триплет, квартет или мультиплет, в зависимости от типа прибора или настроек, чувствительности прибора, условий измерения и/или чистоты кристаллической формы. В некоторых случаях любой конкретный пик на ПРДГ может иметь симметричную форму или асимметричную форму, например иметь плечо. Кроме того, колебания прибора и другие факторы могут повлиять на значения угла 2-тета. Квалифицированный специалист, понимающий эти различия, может различать или определять основные признаки или характеристики конкретной кристаллической формы с помощью ПРДГ и других известных физикохимических методов.
Термин аморфный, когда относится к соединению, означает состояние, при котором материалу не хватает дальнего порядка на молекулярном уровне, и указанный материал может проявлять, в зависимости от температуры, физические свойства твердого или жидкого вещества. Обычно такие материалы не дают отличительных рентгеновских дифрактограмм и, хотя и проявляют свойства твердого тела, более формально описываются как жидкости. При их нагревании происходит изменение свойств от свойств твердого вещества до свойств жидкости, которое характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка (стеклование).
Термин безводное, когда относится к соединению, означает твердое состояние, при котором соединение не содержит структурной воды внутри кристаллической решетки.
Если контекст не требует иного, термины включать, включает и включающий используются на основе и при четком понимании того, что они должны толковаться как включительно, а не исключительно, и что заявитель намерен каждое из этих слов интерпретировать именно таким образом при толковании этого патента, включая приведенную ниже формулу изобретения.
II. Твердые (твердотельные) формы.
Настоящее изобретение относится к твердым (твердотельным) формам гидробромидной соли соединения 1. Как и в случае со всеми фармацевтическими соединениями и композициями, химические и физические свойства гидробромидной соли соединения 1 имеют большое значение при коммерческой разработке новой продукции. Эти свойства включают, но без ограничения: (1) упаковочные свойства, такие как молярный объем, насыпная плотность и гигроскопичность, (2) термодинамические свойства, такие как температура плавления, давление паров и растворимость, (3) кинетические свойства, такие как скорость растворения и стабильность (включая стабильность в условиях окружающей среды, особенно к действию влаги, и стабильность с условиях хранения), (4) свойства поверхности, такие как площадь поверхность, смачиваемость, межфазное натяжение и форма поверхности, (5) механические свойства, такие как твердость, предел прочности на растяжение или разрыв, прессуемость, удобство в обращении, текучесть и возможность смешивания; и (6) фильтрационные свойства. Эти свойства могут вклиять, например, на технологическую обрабоку и хранение соединения и фармацевтических композиций, включающих указанное соединение.
Необходимы твердотельные формы гидробромидной соли соединения 1 с улучшенным одним или более из этих свойств по сравнению со свойствами других твердых форм соединения. Выделение фармацевтически приемлемых твердотельных форм соединения, которые могут производиться в промышленных масштабах и на основе моторых могут в промышленных масштабах производиться лекарственные препараты, представляет собой сложную задачу.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2-метил-1- 12 046472 (неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
выбранной из группы, состоящей из:
а) кристаллической формы A, где форма A характеризуется ПРДГ, содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2 и 23,3±0,2° два тета;
b) кристаллической формы B, где форма B характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 4;
c) кристаллической формы D, где форма D характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 11;
d) кристаллической формы E, где форма E характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 14;
e) кристаллической формы F, где форма F характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 17;
f) кристаллической формы F', где форма F' характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 18;
g) кристаллической формы G, где форма G характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 21;
h) кристаллической формы H, где форма H характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 22;
i) кристаллической формы H', где форма H' характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 23;
j) кристаллической формы J, где форма J характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 24;
k) кристаллической формы K, где форма K характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 25;
l) кристаллической формы L, где форма L характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 26;
m) кристаллической формы M, где форма M характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 29; и
n) кристаллической формы N, где форма N характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 30.
В разделах, приведенных ниже, обсуждаются твердые (твердотельные) формы, которые были идентифицированы, и выбранные свойства этих твердых (твердотельных) форм.
A. Кристаллическая форма A.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме A гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления кристаллическая форма A является безводной.
В другом варианте осуществления температура плавления кристаллической формы A равна примерно 254°C.
В другом варианте осуществления форма A характеризуется ПРДГ, содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2, и 23,3±0,2° два тета, которая получена при использовании источника излучения Cu Ka. В другом варианте осуществления форма A характеризуется ПРДГ, содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2 и 29,3±0,2° два тета, которая получена при использовании источника излучения Cu Ka. В другом варианте осуществления форма A характеризуется ПРДГ, содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2, 20,0±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2, 29,3±0,2 и 32,5±0,2° два тета, которая получена при использовании источника излучения Cu Ka.
В другом варианте осуществления форма A характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 1. В другом варианте осуществления форма A характеризуется TGA профилем, по существу пред
- 13 046472 ставленным на фиг. 2. В другом варианте осуществления форма A характеризуется DSC профилем, по существу представленным на фиг. 3.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы A индексирована как примитивная моноклинная.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы A характеризуется следующими параметрами: значение а равно примерно 10,035 А, зачение b равно примерно 7,532 А, и значение c равно примерно 20,092 А. В другом варианте осуществления объем элементарной ячейки формы A составляет примерно 1518,1 А3.
Параметры элементарной ячейки формы А.
| Кристаллическая решетка Браве | Примитивная моноклинная |
| а [А] | 10,035 |
| Ь[А] | 7,532 |
| с [А] | 20,092 |
| а[град] | 90 |
| β [град] | 91,39 |
| γ[град] | 90 |
| Объем [А/ячсйка] | 1518,1 |
| Хиральный контент? | Хиральный |
| Симпол погасания | Р 1 21 1 |
| Пространственная(ые) группа(ы) | Р21(4) |
В другом варианте осуществления форма A является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы A составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
B. Кристаллическая форма B.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме B гидробромидной соли (Д)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма B характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 4.
В другом варианте осуществления форма B является по существу свободной от других полиморфных форм.
В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы B составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99%.
C. Кристаллическая форма C.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме C гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Х-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (II)
где n равно примерно 1-3.
- 14 046472
В одном варианте осуществления форма C обладает одной или несколькими характеристиками, выбранными из группы, состоящей из пунктов a)-d):
a) ПРДГ, по существу представленная на фиг. 5;
b) TGA профиль, по существу представленный на фиг. 6;
c) DSC профиль, по существу представленный на фиг. 7; и
d) Термогравиметрический профиль, сопряженный с ИК спектром, по существу представленный на фигуре, выбранной из группы, состоящей из фиг. с 8 по 10.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы C индексирована как примитивная ромбическая.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы C характеризуется следующими показателями: значение а составляет примерно 7,491 А, значение b составляет примерно 10,353 А, и значение с составляет примерно 48,790 А. В другом варианте осуществления объем элементарной ячейки формы C составляет примерно 3783,9 А3.
Параметры элементарной ячейки формы C.
| Кристаллическая решетка Браве | Примитивная ромбическая |
| а [А] | 7,491 |
| Ь[А] | 10,353 |
| с [А] | 48,790 |
| а [град] | 90 |
| β [град] | 90 |
| γ[град] | 90 |
| Объем [АУячейка] | 3783,9 |
| Хиральный контент? | Хиральный |
| Симпол покасания | P2i 2l 2i |
| Пространственная(ые) группа(ы) | Р212Д (19) |
В другом варианте осуществления TGA показывает, что форма C теряет по меньшей мере 8 мас.% в диапазоне температуры от примерно 60°C до примерно 190°C.
В другом варианте осуществления DSC термограмма формы C показывает первое эндотермическое событие примерно при 39°C и второе эндотермическое событие примерно при 152°C.
В другом варианте осуществления форма C является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы C составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
D. Кристаллическая форма D.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме D гидробромидной соли (^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Х-( 1 -(2-метил-1 (неопентиламино)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма D обладает одной или несколькими характеристиками, выбранными из группы характеристик пунктов a)-c):
a) ПРДГ, по существу представленная на фиг. 11;
b) TGA профиль, по существу представленный на фиг. 12A или фиг. 12B; и
c) DSC профиль, по существу представленный линией А или линией В на фиг. 13.
В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы D индексирована как примитивная моноклиническая. В другом варианте осуществления элементарная ячейка формы
В характеризуется следующими параметрами: значение а составляет примерно 18,465 А, значение b составляет примерно 7,441 А, и значение с составляет примерно 23,885 А.
В другом варианте осуществления объем элементарной ячейки формы D составляет примерно 3250,4 А3.
- 15 046472
Параметры элементарной ячейки формы D.
| Кристаллическая решетка Браве | Примитивная моноклинная |
| а [А] | 18,465 |
| Ъ [А] | 7,441 |
| с [А] | 23,885 |
| а [град] | 90 |
| β [град] | 97,95 |
| γ [град] | 90 |
| Объем [А’/ячейка] | 3250,4 |
| Хиральный контент? | Хиральный |
| Симпол погасания | Р 1 21 1 |
| Пространственная(ые) группа(ы) | Р21 (4) |
В другом варианте осуществления TGA показывает, что форма D теряет от примерно 1,2 до примерно 2,5 мас.% в диапазоне температуры от примерно 24°C до примерно 109°C.
В другом варианте осуществления DSC термограмма формы D показывает эндотермическое событие примерно при 65°C.
В другом варианте осуществления форма D является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистоты формы D составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
E. Кристаллическая форма E.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме E гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Х-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1 H-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма E обладает одной или несколькими характеристиками, выбранными из группы характеристик пунктов a)-c):
a) ПРДГ, по существу представленная на фиг. 14;
b) TGA профиль, по существу представленный на фиг. 15; и
c) DSC профиль, по существу представленный на фиг. 16.
В другом варианте осуществления TGA показывает, что форма E теряет от примерно 8 мас.% в диапазоне температуры от примерно 28°C до примерно 120°C.
В другом варианте осуществления DSC термограмма формы E показывает эндотермическое событие примерно при 80°C.
В другом варианте осуществления форма E является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы E составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
F. Кристаллическая форма F.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме F гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Х-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1 H-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
- 16 046472
В другом варианте осуществления форма F характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 17.
В другом варианте осуществления форма F является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы F составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
G. Кристаллическая форма F'.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме F' гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма F' обладает одной или несколькими характеристиками, выбранными из группы характеристик пунктов a)-c):
a) ПРДГ, по существу представленная на фиг. 18;
b) TGA профиль, по существу представленный на фиг. 19; и
c) DSC профиль, по существу представленный на фиг. 20.
В другом варианте осуществления TGA показывает, что форма F' теряет примерно 12,6 мас.% в диапазоне температуры от примерно 24°C до примерно 90°C и теряет примерно 15,6 мас.% в диапазоне температуры от примерно 97°C до примерно 198°C.
В другом варианте осуществления форма F' является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы F' составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
H. Кристаллическая форма G.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме G гидробромидной соли (Ъ)-2-(((Ъ)-6.8-дифтор-1.2.3.4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма G характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 21.
В другом варианте осуществления форма G является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы G составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
I. Кристаллическая форма H.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме H гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма H характеризуется ПРДГ, по существу представленной на
- 17 046472 фиг. 22.
В другом варианте осуществления форма H является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы H составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
J. Кристаллическая форма H'.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме H' гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма H' характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 23.
В другом варианте осуществления форма H' является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы H' составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
K. Кристаллическая форма J.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме J гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма J характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 24.
В другом варианте осуществления форма J является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы J составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
L. Кристаллическая форма K.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме K гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма K характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 25.
В другом варианте осуществления форма K является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы K составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%,
- 18 046472 по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
M. Кристаллическая форма L.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме L гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма L обладает одной или несколькими характеристиками, выбранными из группы характеристик пунктов a)-c):
a) ПРДГ, по существу представленная на фиг. 26;
b) TGA профиль, по существу представленный на фиг. 27; и
c) DSC профиль, по существу представленный на фиг. 28.
В другом варианте осуществления DSC термограмма формы L показывает эндотермическое событие примерно при 157°C.
В другом варианте осуществления форма L является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы L составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
N. Кристаллическая форма M.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме M гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма M характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 29.
В другом варианте осуществления форма M является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы M составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
O. Кристаллическая форма N.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме N гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления форма N характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 30.
В другом варианте осуществления форма N является по существу свободной от других полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота формы N составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
- 19 046472
P. Аморфная форма.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к аморфной форме гидробромидной соли (S)-2((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I)
В одном варианте осуществления аморфное соединение 1 формулы! (I) характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 31.
В другом варианте осуществления аморфное соединение 1 формулы (I) является по существу свободным от полиморфных форм. В другом варианте осуществления полиморфная чистота аморфного соединения 1 формулы (I) составляет по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
III. Размер частиц.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллическим и аформным формам, обсужденным выше, характеризующимся одним или более показателями из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.10] находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, D[V,0.10] находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, D[V,0.10] находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.50] находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.50] находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.50] находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.50] находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.90] находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.90] находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.90] находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.90] находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.90] находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.90] находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[V,0.90] находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[4,3] находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[4,3] находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[4,3] находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[4,3] находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц
- 20 046472
D[4,3] находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[4,3] находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[4,3] находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления у кристаллических и аморфных форм, обсужденных выше, значение показателя размера частиц D[4,3] находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма A характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы А находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы А находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы А находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы А находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы А находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы А находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы А находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы А находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте значение D[V,0.90] формы А находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы А находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы А находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы А находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы А находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы А находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы A находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы A находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы A находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы A находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы A находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы A находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы A находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы A находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма B характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы В находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы B находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте значение D[V,0.10] формы B находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы В находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение [V,0.50] формы В находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение [V,0.50] формы В находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение [V,0.50] формы В находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы В находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы B находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления форма значение D[V,0.90] формы B находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы B находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы B находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы B находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы B находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы В находится в интервале от примерно 5
- 21 046472 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы В находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы В находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы В находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы В находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы В находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы В находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма C характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы С находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы С находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы С находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы С находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы С находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы С находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы С находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы С находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы С находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы С находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы С находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы С находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы С находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы С находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы С находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы С находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы С находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы С находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы С находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы С находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы С находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы С находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма D характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы D находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы D находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы D находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы D находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы D находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы D находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы D находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы D находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы D находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы D находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы D находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы D находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы D находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение
- 22 046472
D[V,0.90] формы D находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы D находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы D находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы D находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы D находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы D находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы D находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы D находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы D находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма E характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы Е находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы Е находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы Е находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы Е находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы Е находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы Е находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы Е находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы Е находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы Е находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы Е находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы Е находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы Е находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы Е находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы Е находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Е находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Е находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Е находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Е находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Е находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Е находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Е находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Е находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма F характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы F находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы F находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы F находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы F находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы F находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы F находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы F находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F находится в интервале от примерно
- 23 046472 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма F' характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы F' находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы F' находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы F' находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы F' находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы F' находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы F' находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы F' находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы F' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F' находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы F' находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма G характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы G находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы G находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы G находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы G находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы G находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы G находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы G находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы G находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы G находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы G находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте
- 24 046472 осуществления значение D[V,0.90] формы G находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы G находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы G находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы G находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы G находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы G находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы G находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы G находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы G находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы G находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы G находится в интервале в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы G находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма H характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы H находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы H находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы H находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы Н находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Н находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Н находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Н находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Н находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Н находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Н находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Н находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы Н находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма H' характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы H' находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы H' находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы H' находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H' находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H' находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H' находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы H' находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы H' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы H' находится в
- 25 046472 интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы H' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы H' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы H' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы H' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы H' находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы H' находится в интервале в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы H' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы H' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы H' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы H' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы H' находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы H' находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы H' находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма J характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы J находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы J находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы J находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы J находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы J находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы J находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы J находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы J находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы J находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы J находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы J находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления форма значение D[V,0.90] формы J находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы J находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы J находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы J находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы J находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы J находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы J находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы J находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы J находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы J находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы J находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма K характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы K находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления форма значение D[V,0.10] формы K находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы K находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы K находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы K находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы K находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы K находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
- 26 046472
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы K находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы K находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы K находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы K находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы K находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы K находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы K находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы K находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы K находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы K находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы K находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы K находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы K находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы K находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы K находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма L характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы L находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы L находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы L находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы L находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы L находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы L находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы L находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы L находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы L находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы L находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы L находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы L находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы L находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы L находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы L находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы L находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы L находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы L находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы L находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы L находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы L находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы L находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма M характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы M находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы M находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы M находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы M находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы M находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50]
- 27 046472 формы M находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы M находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы M находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы M находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы M находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы M находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы M находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы M находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы M находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы M находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы M находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы M находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы M находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы M находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы M находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы M находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы M находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления форма N характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы N находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы N находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] формы N находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы N находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы N находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы N находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] формы N находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы N находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы N находится в интервал от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы N находится в интервал от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы N находится в интервал от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы N находится в интервал от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы N находится в интервал от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] формы N находится в интервал от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы N находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы N находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы N находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы N находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы N находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы N находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы N находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] формы N находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления аморфная форма характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] аморфной формы находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] аморфной формы находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.10] аморфной формы находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
- 28 046472
В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] аморфной формы находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] аморфной формы находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] аморфной формы находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.50] аморфной формы находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] аморфной формы находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] аморфной формы находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] аморфной формы находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] аморфной формы находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] аморфной формы находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] аморфной формы находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[V,0.90] аморфной формы находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления значение D[4,3] аморфной формы находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] аморфной формы находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] аморфной формы находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] аморфной формы находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] аморфной формы находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] аморфной формы находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] аморфной формы находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления значение D[4,3] аморфной формы находится в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к композиции, включающей кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида которая характеризуется одним или более из следующих показателей размеров частиц: D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм.
В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (^)-2-(((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (^)-2-(((^)-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (Ъ)-2-(((Ъ)-6.8-дифтор-1.2.3.4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм.
В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (^)-2-(((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (^)-2-(((^)-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 25 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (^)-2-(((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (S)-2-(((S)6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм.
В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (8)-2-(((8)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-К-(1-(2-метил-1- 29 046472 (неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагндронафталин-2-ил)амино)№(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (S)-2((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагндронафталин-2-ил)амино)№(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (S)-2((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм.
В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагндронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (S)-2-(((S)-6,8дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагндронафталин-2-ил)амино)№(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (S)-2-(((S)6,8-дифтор-1 ,2,3,4-тетрагндронафталин-2-ил)амино)-Н-( 1 -(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[4,3] в интервале от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагндронафталин-2-ил)амино)№(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[4,3] в интервале от примерно 10 мкм до примерно 40 мкм. В одном варианте осуществления композиция включает кристаллическую или аморфную форму гидробромидной соли (S)-2-(((S)6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)пентанамида со значением показателя размера частиц D[4,3] в интервале от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм.
В одном варианте осуществления гидробромидная соль ^)-2-((^)-6.8-дифтор-1.2.3.4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида, которая характеризуется одним или более ми показателями размера частиц из D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм, представлена в аморфной форме. В одном варианте осуществления гидробромидная соль ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2-метил1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида, которая характеризуется одним или более показателями размера частиц из D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм,
- 30 046472
D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм, представлена в кристаллической форме. В одном варианте осуществления аморфная или кристаллическая гидробромидная соль ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида, которая характеризуется одним или более показателями размера частиц из D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм, представляет собой соединение формулы (I)
осуществления гидробромидная соль ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4В одном варианте тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида, которая характеризуется одним или более показателями размера частиц из D[V,0.10] в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм, D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм, D[V,0.90] в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм или D[4,3] в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм, представляет собой соединение формулы (II)
В одном варианте осуществления кристаллическая форма выбрана из группы, состоящей из формы A, формы B, формы C, формы D, формы E, формы F, формы F', формы G, формы H, формы H', формы J, формы K, формы L, формы M и формы N. В одном варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой форму A.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой форму A, которая характеризуется одним или более показателями размера частиц, выбранными из группы, состоящей из D[V,0.10], D[V,0.50], D[V,0.90] и D[4,3]. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма представляет собой форму A, у которой два или более показателей размера частиц выбраны из группы, состоящей из D[V,0.10], D[V,0.50], D[V,0.90] и D[4,3].
Каждый из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, может объединяться с любым другим вариантом осуществления, описанным в настоящем документе, не противоречащим варианту осуществления, с которым он объединен.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма представляет собой форму A, у которой значение D[V,0.10] находится в интервале от примерно 0,5 мкм до примерно 15 мкм; от примерно 0,5 мкм до примерно 10 мкм; от примерно 0,5 мкм до примерно 5 мкм; от примерно 1 мкм до примерно 15 мкм; от примерно 1 мкм до примерно 10 мкм; от примерно 1 мкм до примерно 7,5 мкм; от примерно 1 мкм до примерно 5 мкм; от примерно 2 мкм до примерно 10 мкм; от примерно 2 мкм до примерно 7,5 мкм; от примерно 2 мкм до примерно 5 мкм; от примерно 3 мкм до примерно 10 мкм; от примерно 3 мкм до примерно 7,5 мкм; или от примерно 3 мкм до примерно 5 мкм. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма представляет собой форму A, у которой значение D[V,0.10] составляет менее 15 мкм; менее 12,5 мкм; менее 10 мкм; менее 9 мкм; менее 8 мкм; менее 7 мкм; менее 6 мкм; менее 5 мкм; менее 4 мкм; или менее 3 мкм.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма представляет собой форму A, у которой значение D[V,0.50] находится в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм; от примерно 2 мкм до примерно 20 мкм; от примерно 2 мкм до примерно 15 мкм; от примерно 2 мкм до примерно 10 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 30 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 20 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 15 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм; от примерно 7,5 мкм до примерно 30 мкм; от примерно 7,5 мкм до примерно 25 мкм; от примерно 7,5 мкм до примерно 20 мкм; от примерно 7,5 мкм до примерно 15 мкм; от примерно 7,5 мкм до примерно 10 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 25 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 20 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 15 мкм; от примерно 12 мкм до примерно 15 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 30 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 25 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 20 мкм; от примерно 20 мкм до примерно 30 мкм. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма представляет собой
- 31 046472 форму A, у которой значение D[V,0.50] составляет менее 30 мкм; менее 25 мкм; менее 20 мкм; менее 15 мкм; менее 12,5 мкм; или менее 10 мкм.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма представляет собой форму A, у которой значение D[V,0.90] находится в интервале от примерно 8 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 40 мкм; от примерно 8 мкм до примерно 30 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 60 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 40 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 100 мкм до при
- 32 046472 мерно 600 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 175 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 200 мкм до примерно 225 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 225 мкм до примерно 250 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 250 мкм до примерно 275 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 275 мкм до примерно 300 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 300 мкм до примерно 325 мкм; от примерно 325 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 325
- 33 046472 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 325 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 325 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 325 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 325 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 325 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 325 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 325 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 325 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 325 мкм до примерно 350 мкм; от примерно 350 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 350 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 350 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 350 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 350 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 350 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 350 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 350 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 350 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 350 мкм до примерно 375 мкм; от примерно 375 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 375 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 375 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 375 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 375 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 375 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 375 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 375 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 375 мкм до примерно 400 мкм; от примерно 400 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 400 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 400 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 400 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 400 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 400 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 400 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 400 мкм до примерно 425 мкм; от примерно 425 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 425 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 425 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 425 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 425 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 425 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 425 мкм до примерно 450 мкм; от примерно 450 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 450 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 450 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 450 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 450 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 450 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 475 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 475 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 475 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 475 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 450 мкм до примерно 500 мкм; от примерно 450 мкм до примерно 475 мкм; от примерно 500 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 500 мкм до примерно 575 мкм; от примерно 500 мкм до примерно 550 мкм; от примерно 500 мкм до примерно 525 мкм; от примерно 550 мкм до примерно 600 мкм; от примерно 550 мкм до примерно 575 мкм; или от примерно 575 мкм до примерно 600 мкм. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма представляет собой форму A, значение D[V,0.90] которой составляет менее 600 мкм, менее 575 мкм, менее 550 мкм, менее 525 мкм, менее 500 мкм, менее 475 мкм, менее 450 мкм, менее 425 мкм, менее 400 мкм, менее 375 мкм, менее 350 мкм, менее 325 мкм, менее 300 мкм, менее 275 мкм, менее 250 мкм, менее 225 мкм, менее 200 мкм, менее 175 мкм; менее 150 мкм; менее 125 мкм; менее 100 мкм; менее 75 мкм; или менее 50 мкм.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма представляет собой форму A, у которой значение D[4,3] находится в интервале от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 40 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 25 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 75 мкм; от примерно от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 40 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 25 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 40 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 25 мкм; от примерно 20 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 20 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 20 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 20 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 20 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 20 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 20 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 40 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 50 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 75 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 100 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 125 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 150 мкм до примерно 175 мкм; или от примерно 175 мкм до примерно 200 мкм. В других вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма представляет собой форму A, у которой значение D[4,3] составляет менее 200 мкм; менее 175 мкм; менее 150 мкм; менее 125 мкм; менее
- 34 046472
100 мкм; менее 75 мкм; 50 мкм; менее 40 мкм; менее 30 мкм; или менее 25 мкм.
форма гидробромидной соли соединения 1 может быть получена на основе схем синтеза, описанных в Патенте США № 7795447, который полностью включен в настоящий документ в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления конкретная кристаллическая или аморфная форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида с желаемым размером частиц является продуктом синтеза. В других вариантах осуществления настоящего изобретения конкретную кристаллическую или аморфную гидробромидную соль ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)амино)-Л-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида с желаемым размером частиц получают с использованием дополнительных технологических стадий после синтеза. Примеры таких технологических стадий включают, но без ограничения, перекристаллизацию и измельчение, такое как размол на струйной мельнице.
В некоторых вариантах осуществления размер частиц определяется с помощью лазерной дифракции (например, Sympatec Helos и QicPic) при давлении дисперсии 3,0 бара (300 кПа).
Размеры частиц кристаллических материалов могут оцениваться с использованием методов лазерной дифракции. Лазерная дифракция признана стандартами и руководящими органами, включая ISO и ASTM, и широко используется для определения распределения частиц по размерам. При проведении оценки образец пропускают через лазерный луч, в результате чего лазерный свет рассеивается под разными углами. Детекторы, расположенные под фиксированными углами, измеряют интенсивность света, рассеянного в этом положении. Затем применяется математическая модель (теория Ми (Mie) или Фраунхоффера (Fraunhoffer)) для получения распределения частиц по размерам.
Размер частиц анализировался с использованием метода лазерной дифракции (или рассеяния света под малым углом) диспергированием образца сухого порошка сжатым воздухом. В частности, анализ распределения частиц по размерам проводился с использованием системы Sympatec HELOS RODOS, снабженной устройством подачи сухого порошка Vibri. Образец порошка диспергировали при давлении диспергирования 0,5 бара (50 кПа). В некоторых случаях использовалось микродозирующее устройство Aspiros, и образец порошка диспергировали при давлении диспергирования 0,2 бара (20 кПа). Для охвата диапазора размеров частиц каждого образца подбирали подходящую линзу.
При определении размеров частиц медианное значение размера частиц определяется как значение, которое характеризуется тем, что размер частиц половины популяции превосходит это значение и размер частиц другой половины популяции меньше этого значения. В распределении частиц по размерам медиана обозначается как D50. D50 - это размер в микронах, который разделяет популяцию распределения частиц на половину с диаметром больше этого диаметра и половину с диаметром меньше этого диаметра. Аббревиатура Dv50 или D[v,0.5] иногда используется для обозначения медианы объемного распределения.
Мода (или модус) представляет собой пиковое значение частоты распределения. Распределение частиц может включать более одной моды, например когда частицы существуют как первичные частицы и как агломерации.
В качестве измерения ширины распределения иногда используется диапазон значений, который определяется как отношение (D[v,0.9]- D[v,0.1])/D[v,0.5] или (D90-D10)/D50.
Ширина распределения также может характеризоваться указанием одного, двух или, предпочтительно, трех значений, обычно некоторой комбинацией D10, D50 и D90. D50, медианное значение, определено выше как диаметр, который для половины частиц является максимальным, а для другой половины частиц является минимальным. Аналогично, диаметр 90 процентов частиц ниже значения D90, и диаметр 10 процентов частиц ниже значения D10.
Значение D[4,3] относится медианному объему или медианному массовому моменту. Результаты, полученные методом лазерной дифракции, представляют на основании объема, и медианный объем может использоваться для определения центральной точки распределения. Значение D[4,3] чувствительно к присутствию больших частиц в распределении.
IV. Фармацевтические композиции.
Формы A-N и аморфная форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Л-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) или (II) могут вводиться субъектам пероральным, парентеральным (таким как подкожный, внутривенный, внутримышечный, интрастернальный способ введения и инфузия), ректальным, интраназальным, местным или трансдермальным (например, с помощью пластыря) способами. В одном варианте осуществления кристаллическая форма A соединения формулы (I) может вводиться субъектам пероральным, парентеральным (таким как подкожный, внутривенный, внутримышечный, интрастернальный способы введения и инфузия), ректальным, интраназальным, местным или трансдермальным (например, с помощью пластыря) способами.
В одном варианте осуществления фармацевтическая компзиция включает кристаллическую форму А гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I). В одном варианте осущест
- 35 046472 вления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку для перорального введения, включающую одну или несколько из форм А-N и аморфмной формы гидробромидной соли (S)-2-(((S)-6,8дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Шимидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II) и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления таблетка включает от примерно 25 мг до примерно 400 мг одной или нескольких из форм A-N и аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) или (II). В одном варианте осуществления таблетка включает примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 45 мг, примерно 50 мг, примерно 55 мг, примерно 60 мг, примерно 65 мг, примерно 70 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 85 мг, примерно 90 мг, примерно 95 мг, примерно 100 мг, примерно 105 мг, примерно 110 мг, примерно 115 мг, примерно 120 мг, примерно 125 мг, примерно 130 мг, примерно 135 мг, примерно 140 мг, примерно 145 мг, примерно 150 мг, примерно 155 мг, примерно 160 мг, примерно 165 мг, примерно 170 мг, примерно 175 мг, примерно 180 мг, примерно 185 мг, примерно 190 мг, примерно 195 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг или примерно 400 мг гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида в одной или нескольких из форм A-N или аморфной формы. В одном варианте осуществления таблетка включает примерно 50 мг гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида одной или нескольких из форм A-N и аморфной формы гидробромидной соли (S)-2((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II). В одном варианте осуществления таблетка включает примерно 100 мг гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)амино)-Ы-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида в виде одной или нескольких из форм A-N и аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) или (II). В одном варианте осуществления таблетка включает примерно 150 мг одной или нескольких из форм A-N и аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) или (II).
В фармацевтическую композицию для перорального введения могут быть включены известные носители. Например, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, гидрофосфат кальцая и глицин могут использоваться наряду с различными дезинтегрантами, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный и тапиоковый крахмал), метилцеллюлоза, альгиновая кислота и определенные комплексы силикатов, а также грануляционными связующими, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и гуммиарабик, которые также могут быть включены в таблетку. Кроме того, при таблетировании часто дополнительно используются смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердыми композициями аналогичного типа также могут заполняться желатиновые капсулы. В этой связи предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент также может объединяться с различными подсластителями или вкусовыми агентами, окрашивающими веществами или красителями и, при необходимости, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами и такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные комбинации.
Для парентерального введения растворы, содержащие соединение 1, могут быть получены в кунжутном или арахисовом масле, в водном пропиленгликоле, в стерильной воде или физиологическом растворе. При необходимости водные растворы должны быть подходящим образом сбуферированы (предпочтительно, pH более 8), и жидкий разбавитль сначала должен быть изотонирован достаточным количеством физиологического раствора или глюкозы. Такие водные растворы подходят для внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подхожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществляется стандартными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам в данной области.
V. Способы лечения.
Формы A-N и аморфная форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) или (II) может применяться для модулирования или ингибирования сигнального пути Notch в организмах, включая организмы людей. Путь передачи сигнала Notch зачастую активирован в различных опухолях человека (включая, но без ограничения, опухоль молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы и острый лимфобластный лейкоз из клетокпредшественников Т-лимфоцитов).
Соответственно, формы A-N и аморфная форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор- 36 046472
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) или (II) могут вводиться для лечения субъекта, страдающего опухолями или раком, включая, но без ограничения, десмоидные опухоли, множественную миелому, аденокистозную карциному и острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников Т-лимфоцитов. В одном варианте осуществления кристаллическая форма A соединения формулы (I) может вводиться для лечения субъекта, страдающего опухолями или раком, включая но без ограничения, десмоидные опухоли, множественную миелому, аденокистозную карциному и острый лимфобластный лейкоз из клетокпредшественников Т-лимфоцитов. В одном варианте осуществления кристаллическая форма А соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель могут вводиться для лечения субъекта, страдающего опухолями или раком, включая, но без ограничения, десмоидные опухоли, множественную миелому, аденокистозную карциному и острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников Тлимфоцитов. В одном варианте осуществления формы A-N и аморфная форма гидробромидной соли (S)2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II) могут вводиться для лечения опухолей, включая десмоидные опухоли. В одном варианте осуществления формы A-N и аморфная форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II) могут вводиться для лечения рака с мутацией в гене сигнального пути Notch. В одном варианте осуществления формы A-N и аморфная форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)№(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II) могут вводиться для лечения множественной миеломы. Формы A-N и аморфная форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II) может вводиться для лечения аденокистозной карциномы. Формы A-N и аморфная форма гидроброминной соли (S)-2((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II) могут вводиться для лечения острого лимфобластного лейкоза из клеток-предшественников Т-лимфоцитов.
В одном варианте осуществления одна или несколько из форм A-N и аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II) вводятся в дозах в интервала от примерно 0,1 мг до примерно 1000 мг в день. В одном варианте осуществления субъекту ежедневно вводится от примерно 50 мг до примерно 500 мг одной или нескольких форм A-N и аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-(1-(2метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II). В другом варианте осуществления субъекту ежедневно вводится от примерно 100 мг до примерно 400 мг одной или нескольких из форм A-N и аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) или (II). В другом варианте осуществления субъекту ежедневно вводится примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг или примерно 400 мг одной или нескольких из форм A-N и аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II). Общая суточная доза может предоставляться в разовой дозе или делиться на несколько доз (тю., 1, 2, 3 или 4 дозы в день). В одном варианте осуществления общая суточная доза обеспечивается в виде двух доз. Например, общая суточная доза 300 мг или 200 мг может вводиться субъекту в виде двух отдельных доз по 150 мг или 100 мг, соответственно. В одном варианте осуществления три таблетки, включающие 50 мг одной или нескольких из форм A-N и аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) или (II) дважды в день или 200 мг в день могут вводиться субъекту в виде двух таблеток, включающих 50 мг из одной или нескольких форм A-N и аморфного соединения 1 формулы (I) или (II), дважды в день.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению одной или нескольких из форм A-N или аморфной формы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II), обсужденных выше, для лечения опухолей или рака. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению кристаллической форме A гидробромидной соли (S)-2-(((S)6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Шимидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) для лечения опухолей или рака. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обсужденной выше, для лечения опухолей или рака. В одном варианте осуществления применение представляет собой применения для лечения десмоидных опухолей. В одном варианте осуществления применение представляет собой при
- 37 046472 менение для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из множественной миеломы, рака с мутацией в гене пути передачи сигнала Notch, аденоидной цистокарциномы и острого лимфобластного лейкоза из клеток-предшественников Т-лимфоцитов.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к одной или нескольким из форм А-N или аморфной формы гидробромидной соли (Д)-2-(((Д)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)№(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) или (II), обсужденным выше, для применения в способе лечения опухолей или рака. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме A гидробромидной соли (S)-2-(((S)6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-№( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Hимидазол-4-ил)пентанамида формулы (I) для применения в способе лечения опухолей или рака. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композици, обсужденной выше, для применения в способе лечения опухолей или рака. В одном варианте осуществления применение представляет собой применение для лечения десмоидных опухолей. В одном варианте осуществления применение представляет собой применение для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из множественной миеломы, рака с мутацией в пути передачи сигнала Notch, аденокистозной карциномы и острого лимфобластного лейкоза из клеток-предшественников Т-лимфоцитов.
Примеры
A. Аббревиатуры и акронимы.
| ЯМР | Спектроскопия ядерного магнитного резонанса |
| XRPD | Порошковая рентгеновская дифракция |
| PLM | Микроскопия в поляризованном свете |
| TGA | Термогравиметрический анализ |
| DSC | Дифференциальная сканирующая калориметрия |
| TG-IR | Термогравиметрический инфракрасный анализ |
| FE | Быстрое испарение |
| SE | Медленное испарение |
| S/AS | Растворитель/антирастворитель |
| СР | Краш-осаждение (Crash Precipitation) |
| LLD | Диффузия «жидкость-жидкость» |
| LVD | Диффузия «жидкость-пар» |
| SC | Медленное охлаждение |
| FC | Быстрое охлаждение |
| СС | Краш-охлаждение (Crush Cooling) |
| LIMS | Лабораторная информационная менеджмент-система |
| В/Е | Двупреломление/экстинция |
| RT | Комнатная температура/температура окружающей среды |
| RH | Относительная влажность |
| VO | Вакуумная печь |
| ACN | Ацетонитрил |
| СНС13 | Хлороформ |
| дхм | Дихлорметан |
| DCE | Дихлорэтан |
| DEE | Диэтиловый эфир |
| DMA | N, N-диметилацетамид |
| ДМФА | N, N-диметилформамид |
| дмсо | Диметил сульф оксид |
| EtOAc | Этилацетат |
| EtOH | Этанол |
| Н2О | Вода |
| HFIPA | Г ексафтор изопропанол |
| IPA | Изопропанол |
| IpOAc | Изопропилацетат |
| МСН | Метилциклогексан |
| МеОН | Метанол |
| МЕК | Метилэтилкетон |
| MIBK | Метилизобутилкетон |
| МТВЕ | Метил-трет-бутиловый эфир |
| NMP | М-метил-2-пирролидон |
| PG | Пропиленгликоль |
| TFE | Трифторэтанол |
| ТГФ | Тетрагидрофуран |
B. Экспериментальныме методы.
Пример 1: аппроксимированная кинетическая растворимость.
- 38 046472
Взвешенные образцы материала обрабатывают аликвотами конкретных растворителей при температуре окружающей среды. Обычно между добавлениями образцы обрабатывают ультразвуком для облегчения растворения. Полное растворение наблюдают при визуальном осмотре. Растворимость рассчитывают исходя из общего количества растворителя, добавленного для достижения полного растворения, и она может быть больше указанного значения вследствие постепенного добавления растворителя и внутренней кинетики растворения. Если растворения не происходит, значения указывают со знаком менее чем. Если растворение происходит при первом добавлении растворителя, значения указывают со знаком более чем. В табл. 1 представлена кинетическая растворимость дигидробромидной соли (S)-2((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-№(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида.
Таблица 1
| Растворитель | Оценка растворимости (а) (мг/мл) |
| Ацетон | <1 |
| Ацетон/СНС13 50/50 | <1 |
| ACN | <1 |
| ACN/CHCI3 50/50 | <1 |
| ACN/EtOAc 50/50 | <1 |
| Хлороформ | <1 |
| DCE | <1 |
| Диоксан | '<1 |
| DMA | 8 |
| ДМФА | 18 |
| ДМФА/ACN 30/70 | <1 |
| ДМФА/ACN 60/40 | 3 |
| ДМФА/ЕЮАс 50/50 | <1 |
| ДМФА/1РА 60/40 | 5 |
| ДМФА/М1ВК 80/20 | 4 |
| ДМСО | 63 |
| ДМСО/МТВЕ 10/90 | <1 |
| Этиленгликоль | 7 |
| ЕЮАс | <1 |
| Е1ОН | <1 |
| EtOH/ДХМ 50/50 | <1 |
| Гептан/СНС13 30/70 | <1 |
| МЕК/ДМФА (Ь) 40/60 | 2 |
| МеОН | 19 |
| МеОН/ацетон5 0/5 0 | 6 |
| МеОН/СНС13 50/50 | 13 |
| МеОН/ЕЮАс 50/50 | 2 |
| МеОН/МТВЕ 80/20 | 7 |
| NMP | 10 |
| ХМР/ацетон85/15 | 7 |
| NMP/EtOAc 57/43 | 1 |
| PG (b) | 2 |
| TFE (безводный) | 10 |
- 39 046472
| TFE/MEK 70/30 | 2 |
| ТГФ (Ь) | <1 |
| ТГФ/СНС1з 50/50 | 1 |
| ТГФ/СНС13 25/75 | <1 |
| ТГФ/СНС13 (Ь) 85/15 | <1 |
| Толуол | <1 |
| Вода | 7 |
| Ацетон/НэО 30/70 | 14 |
| ACN/H2O 50/50 | 36 |
| Диоксан/Н2О (Ь) 50/50 | 19 |
| ДМФА/Н2О 50/50 | 24 |
| ДМФА/Н2О 30/70 | 17 |
| EtOH/H2O 40/60 | 10 |
| 1РА/Н2О 50/50 | 15 |
| МеОН/Н2О 20/80 | 9 |
| ТГФ/Н2О 80/20 | 24 |
| ТГФ/Н2О 90/10 | 4 |
(a) Растворимость, оцененная визуально при добавлении растворителя к образцам. Значения округлены до ближайшего целого числа и указаны со знаком <, если растворение не наблюдалось.
(b) Образцы, полученные без подтверждения соответствия cGMP - клиническим Правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств.
Пример 2: скрининг стабильной формы и гидрата.
Метод a: эксперименты растирания.
Образцы гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-№ (1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида растирают при температуре окружающей среды или при указанной температуре в указанных системах растворителей. Спустя примерно 24 часа твердые вещества удаляют центрифугированием с использованием пробирок Эппендорфа для центрифуг с 0,45 мкм нейлоновым фильтром. Перемешивание продолжают в свежеперегнанных растворителях в течение ~1 и 3 недель, после чего твердые вещества удаляют, как описано выше, обследуют в поляризованном свете и анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции (Xray powder diffraction - XRPD).
Метод b: тестирование равновесной растворимости.
Равновесную растворимость выделенных твердых веществ определяют гравиметрически следующим образом. Отмеренные аликвоты растворов маточной жидкости из 3-недельных суспензий помещают в предварительно взвешенные алюминиевые чашки для TGA. Затем растворители выпаривают в условиях окружающей среды или с использованием вакуума. Оставшиеся твердые вещества взвешивают.
В табл. 2 представлены результаты скрининга стабильной формы и гидратов.
- 40 046472
Таблица 2
| Система растворителя, условия (а) | Наблюдения | Результаты XRPD | Растворимость (мг/мл) (Ь) |
| DMA (безводный), 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| DMA (безводный), 3 недели | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | 27 |
| ДМФА/ACN (65/35), 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| ДМФА/ACN (65/35), 3 недели | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | 10 |
| ДМФА/1РА (60/40), 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| ДМФА/1РА (60/40), 3 недели | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | 13 |
| ДМФА/М1ВК (85/15), 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| ДМФА/М1ВК (85/15), 3 недели | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | 19 |
| ДМСО/МТВЕ (безводный) (30/70), 1 день (с) | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| МЕК/ДМФА (20/80), 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| МЕК/ДМФА (20/80), 3 недели | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | 17 |
| МеОН (безводный), 2-8°С (d), 1 неделя | Неизвестная морфология, небольшие частицы; В/Е | Форма А | - |
| МеОН (безводный), 2-8°С (d), 3 недели | Неизвестная морфология+некотор ая иглоподобная морфология; В/Е | Форма А | 13 |
| МеОН/ацетон(без водный) (50/50), 1 неделя | Неизвестная морфология, небольшие частицы; В/Е | Форма А | - |
| МеОН/ацетон (безводный) (50/50), 3 недели | Неизвестная морфология, экстремально малые частицы; В/Е | Форма А | 7 |
| МеОН/СНС1з (безводный) (40/60), 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| МеОН/СНС1з (безводный) (40/60), 3 недели | Неизвестная морфология+некотор ая иглоподобная морфология; В/Е | Форма А | 22 |
| МеОН/ЕЮАс (безводный) (70/30), 1 неделя | Неизвестная морфология, небольшие частицы; В/Е | Форма А | - |
| MeOH/EtOAc (безводный) (70/30), 3 недели | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | 6 |
- 41 046472
| МеОН/МТВЕ (безводный) (80/20), 1 неделя | Неизвестная морфология, небольшие частицы; В/Е | Форма А | - |
| МеОН/МТВЕ (безводный) (80/20), 3 недели | Неизвестная морфология+некотор ая иглоподобная морфология; В/Е | Форма А | 12 |
| NMP (безводный), 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| NMP (безводный), 3 недели | Неизвестная морфология, очень маленькие частицы; В/Е | Форма А | 50 |
| ММР/ацетон(безводный) (85/15), 1 неделя | Неизвестная морфология, очень маленькие частицы; В/Е | Форма А | - |
| ММР/ацетон(безводный) (85/15) 3 недели | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | 36 |
| NMP/EtOAc (безводный) (80/20), 1 неделя | Неизвестная морфология+неболь шие иглы; В/Е | Форма А | - |
| NMP/EtOAc (безводный) (80/20), 3 недели | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | 25 |
| PG,1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| PG, 3 недели | Неизвестная морфология, экстремально малые частицы; В/Е | Форма А | 8 |
| TFE (безводный), 3 недели | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| TFE/MEK (безводный) (85/15), 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| TFE/MEK (безводный) (85/15), 3 недели | Неизвестная морфология, экстремально малые частицы; В/Е | Форма А | |
| Н2О, 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| Н2О,3 недели | Очень маленькие иглы; В/Е | Форма А | 14 |
| Ацетон/Н2О (50/50), 1 неделя | Неизвестная морфология, очень малые частицы; В/Е | Форма А | - |
| Ацетон/Н2О (50/50), 3 недели | Неизвестная морфология, экстремально малые частицы; В/Е | Форма А | 43 |
- 42 046472
| Диоксан/Н2О (70/30), 1 неделя | Неизвестная морфология, маленькие частицы; В/Е | Форма А | - |
| Диоксан/Н2О (70/30), 3 недели | Неизвестная морфология+некотор ое количество игл; В/Е | Форма А | 24 |
| 1РА/Н2О (60/40), 1 неделя | Неизвестная морфология, очень маленькие частицы; В/Е | Форма А | - |
| 1РА/Н2О (60/40), 3 недели | Неизвестная морфология, экстремально маленькие частицы; В/Е | Форма А | 26 |
| EtOH/H2O (60/40), 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| ЕЮН/Н2О (60/40), 3 недели | Экстремально маленькие иглы; В/Е | Форма А | 36 |
| EtOH/H2O (60/40), 2-8°С (d), 1 неделя | Неизвестная морфология, маленькие частицы; В/Е | Форма А | - |
| EtOH/H2O (60/40), 2-8°С (с), 3 недели | Неизвестная морфология, экстремально маленькие частицы; В/Е | Форма А | 33 |
| МеОН/Н2О (20/80), 1 неделя | Неизвестная морфология, маленькие частицы; В/Е | Форма А | - |
| МеОН/Н2О (20/80), 3 недели | Экстремально маленькие иглы; В/Е | Форма А | 17 |
| ТГФ/Н2О (85/15), 1 неделя | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | - |
| ТГФ/Н2О (85/15), 3 недели | Неизвестная морфология, экстремально маленькие частицы; В/Е | Форма А | 25 |
(a) Эксперименты проводятся в течение ~1 недели и ~3 недель, оба с заменой растворителя после суспендирования в течение ~1 дня. Соотношения растворителей (об./об.) и продолжительность экспериментов являются приблизительными. Эксперименты проводятся в условиях окружающей среды, если не указано иное.
(b) Растворимость, определенная гравиметрически.
(c) После первоначальной замены растворителя количество твердых веществ недостаточно для дальнейшего использования в виде суспензии.
(d) Проводится в холодном помещении.
(e) Образцы без подтверждения соответствия cGMP.
Пример 3: скрининг полиморфов.
Если не указано иное, дигидробромидную соль ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)амино)-№(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)пентанамида используют в качестве исходного материала. Материалы, полученные в исследовании, используют для выбранных экспериментов.
Исходные материалы подвергают кристаллизации методами, представленными ниже. Твердые вещества обычно выделяют вакуумной фильтрацией, обследуют в поляризованном свете и анализируют с помощью XRPD.
Метод a: эксперименты измельчения.
Твердые вещества смешивают с небольшими количествами растворителя и переносят в агатовый контейнер для измельчения. Добавляют агатовый шар и соединяют контейнер с мельницей Retsch. Образец измельчают в течение одного двадцатиминного цикла при 30 Гц или перекладывают и цикл повторяют в течение дополнительных 20 мин.
Метод b: эксперименты с суспензиями.
Твердые вещества суспендируют в указанных растворителях. После этого суспензии перемешивают
- 43 046472 при температуре окружающей среды или при установленной температуре. Через определенное время твердые вещества выделяют.
Метод c: осаждение растворитель/антирастворитель.
Растворы исходных материалов получают при температуре окружающей среды или при повышенной температуре и фильтруют с использованием нейлоновых фильтров с размером пор 0,2 мкм. После этого их смешивают с подходящими антирастворителями при повышенной температуре. Если выпадение твердых частиц не наблюдается, растворы охлаждают до температуры окружающей среды или температур ниже комнатной либо применяют другие методы кристаллизации.
Метод d: краш-осаждение.
Растворы исходного материала получают при повышенной температуре в конкретных растворителях и подвергают горячему фильтрованию через нейлоновые фильтры с размером пор 0,2 мкм в подходящие антирастворители, предварительно охлажденные на бане с сухим льдом/ацетоном или с водой/льдом. В случае осаждения твердых частиц их сразу выделяют вакуумной фильтрацией в холодном состоянии. Если раствор остается прозрачным, образец хранят при температуре ниже комнатной или применяют дополнительные методы кристаллизации.
Метод e: эксперименты охлаждения.
Растворы исходного вещества получают в указанных растворителях при повышенной темературе с использованием нагревательной плитки. Растворы подвергают горячей фильтрации через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм во флаконы для приема в теплом виде. Флаконы либо быстро переносят в баню с температурой ниже температуры окружающей среды (обычно, сухой лед/ацетон) для крашохлаждения (crash cooling - CC), удаляют из теплого места для быстрого охлаждения (fast cooling - FC) или нагревание отключают для обеспечения медленного охлаждения (slow cooling - SC). Если происходит осаждение твердых частиц, их выделяют из охлажденного раствора вакуумной фильтрацией. Если раствор остается прозрачным, образец хранят при температуре ниже температуры окружающей среды или применяют дополнительные методы кристаллизации.
Метод f: эксперименты испарения.
Растворы исходного вещества частично выпаривают или выпаривают досуха при температуре окружающей среды или при повышенной температуре из открытых флаконов для быстрого испарения (FE) или из флаконов, покрытых алюминиевой фольгой с точечными отверстиями, для медленного испарения (SE). Перед выпариванием растворы фильтруют при температуре окружающей среды или при повышенной температуре с использованием нейлоновых фильтров с размером пор 0,2 мкм.
Метод g: эксперименты диффузии жидкость-пар.
Растворы исходного материала получают при температуре окружающей среды и фильтруют через нейлоновые фильтры с размером пор 0,2 мкм во флаконы-приемники. Затем открытые флаконы помещают во вторичные контейнеры с соответствующими антирастворителями. Контейнеры герметично закрывают и оставляют в покое в условиях окружающей среды.
Метод h: эксперименты парового стресса.
Твердые частицы исходного материала переносят в незакрытые флаконы и помещают их во вторичные контейнеры с подходящими антирастворителями. Вторичные контейнеры герметично закрывают и оставляют в покое в условиях окружающей среды или при температуре ниже температуры окружающей среды.
Метод i: эксперименты стресса низкой относительной влажности.
Твердые частицы исходного материала переносят во флакон, который помещают открытым в RH емкость, содержащую P2O5. Емкость хранят при температуре окружающей среды в течение определенного периода времени.
Метод j: эксперименты сушки.
Твердые частицы исходного материала сушат при температуре окружающей среды или при пониженном давлении при заданной температуре в течение определенного периода времени.
В табл. 3 представлены результаты скрининга полиморфов гидробромидной соли (S)-2-(((S)-6,8дифтор-1,2,3,4-тетрагцдронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-Шимидазол-4-ил)пентанамида.
- 44 046472
Таблица 3
| Система растворителей | Условия (а) | Наблюдения | Результаты XRPD |
| ACN | Суспензия, 45°С, 2 дня | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А |
| DCE | Суспензия, 45°С, 2 дня | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А |
| DMA/ДМСО (89/11) | Попытка FC от 44°С до RT (прозрачный). Переносят в морозильник, 13 дней. Ультразвуковая обработка, FE с последующим SE и затем FE при RT (в растворе присутствуют небольшие иглы). Переносят обратно в морозильник, 13 дней | Недостаточное количество твердых частиц | - |
| ДМФА | Попытка FC от 44°С до RT (прозрачный). Переносят в морозильник, 13 дней. Усльтразвуковая обработка, FE с последующим SE и затем FE при RT (твердые частицы). Переносят обратно в морозильник, 13 дней. | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А |
| ДМФА/М1ВК (80/20) | Попытка SC, 45°С до RT в течение 2 дней. Переносят в морозильник, 8 дней. Ультразвуковая обработка, FE с последующим SE и затем FE при RT (в растворе присутствуют небольшие иглы). Переносят обратно в морозильник, 13 дней. | Недостаточное количество твердых частиц | - |
| ДМСО/МТВЕ (30/70) | Маточная жидкость; FE | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А |
| ЕЮАс | Суспензия, 45°С, 2 дня | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А |
| Н2О | Суспензия, RT, 4 дня | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А |
| HFIPA | SE | Неизвестная морфология; В/Е | Форма F |
| SE | Неизвестная морфология+неболь шие иглы; В/Е | Форма J | |
| МеОН (безводный) 2-8°С (Ь) | Маточная жидкость; FE | В/Е частицы в прозрачной матрице | Форма В, неупорядоченная |
- 45 046472
| МеОН/ацетон (безводный) (50/50) | Маточная жидкость; FE | Непрозрачные частицы; не В/Е | Форма С |
| МеОН/ацетон (50/50) | FE, 40°С | Неизвестная морфология+неболь шие иглы; В/Е | Форма В, разупорядоченная |
| FE, RT | Неизвестная морфология+полупро зрач-ные частицы; В/Е | Форма В, разупорядоченная | |
| MeOH/ACN | S/AS попытка, добавление AS при 45°С (спрозрачная); уменьшение объема с помощью FE при 45°С (гелеподобные твердые частицы). Добавление AS при 45°С, переносят в морозильник, — 1 месяц. | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А, разупорядоченная |
| МеОН/СНС13 (безводный) (40/60) | Маточная жидкость; FE | Неизвестная морфология; В/Е | Разупорядоченная, с пиками Формы А |
| MeOH/EtOAc (безводный) (70/30) | Маточная жидкость; FE | Стекло | - |
| МеОН/МТВЕ | Попытка СР 45°С/ниже RT, ледяная баня (вязкие твердые частицы). Ледяная баня, 2 часа, затем при RT 20 дней. | Неизвестная морфология+неболь шие иглы; В/Е | Форма А |
| - | Вязкие твердые частицы от 6094-34-04. Добавление гептана к вязким твердым частицам, FE при RT | Неизвестная морфология+стеклов идные частицы; В/Е | Форма В, разупорядоченная |
| NMP/EtOAc (70/30) | Попытка SC, от 45°С до RT в течение 2 дней. Переносят в морозильник, 8 дней. Ультразвуковая обработка, затем FE при RT. | Нет твердых частиц | - |
| TFE/MEK (безводный) (85/15) | Маточная жидкость; FE | Неизвестная морфология+стекло; В/Е | Форма А |
| TFE/MEK (безводный) | Попытка СР 45°С/ниже RT (ледяная баня). Переносят в морозильник, 7 дней. Выделяют твердые белые охлажденные частицы | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А |
- 46 046472
| Ацетон/Н2О (50/50) | Маточная жидкость; FE | Стекло+некоторые В/Е частицы | Форма В, разупорядоченная |
| ДМСО/Н2О (4/96) | СС попытка от 44°С до ниже RT (баня лед/Н2О, прозрачная). Хранят в холодильнике, 13 дней (прозрачная). Ультразвуковая обработка FE при RT (некоторое количество твердых частиц). Переносят обратно в холодильник, -5 месяцев | Недостаточное количество твердых частиц | - |
| Диоксан/Н2О (70/30) | AIатомная жидкость; FE | Неизвестная морфология+иглы; В/Е | Форма А, возможно с рентгено-аморфным содержимым |
| Диоксан/Н2О (50/50) | FE, 45°С | Неизвестная морфология+неболь шие дендритные иглы; В/Е | Форма В, разупорядоченная |
| Лиофилизация, -35°С | - | Р ентгеноаморф ная | |
| Лиофилизация, -50°С | - | Р ентгеноаморф ная | |
| 1РА/Н2О (60/40) | AIатомная жидкость; FE | Розетки в стекловидной матрицеч неизвестная морфология; В/Е | Форма А, возможно с рентгено-аморфным материалом |
| 1РА/Н2О (50/50) | FE, 45°С | Неизвестная морфология; В/Е | Форма В, разупорядоченная |
| EtOH/H2O (60/40) | Маточная жидкость; FE | Иглы+неизвестная морфология; В/Е | Разупорядоченная, с пиками Формы А |
| EtOH/H2O (60/40) | FE, 45°С | Неизвестная морфология; В/Е | Форма D+пики |
| EtOH/H2O (60/40) 2-8°С (b) | Маточная жидкость; FE | Неизвестная морфология+иглы; В/Е | Форма В, разупорядоченная |
| МеОН/Н2О (20/80) | Маточная жидкость; FE | Неизвестная морфология+стекло; В/Е | Форма В, разупорядоченная |
| ТГФ/Н2О (85/15) | Маточная жидкость; FE | Неизвестная морфология; некоторое В/Е | Форма В, разупорядоченная |
(a) Соотношения растворителей (об./об.), температура и продолжительность экспериментов являются приблизительными. Темипература холодильника и низкая комнатная температура: 2-8°C; температура морозильника: от -10 до -25°C.
(b) Маточную жидкость получают от суспензии при 2-8°C. Выпаривание проводят при температуре окружающей среды.
(c) Образцы без подтверждения соответствия cGMP.
В табл. 4 представлены результаты скрининга полиморфов дигидробромидной соли (S)-2-(((S)-6,8дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-^( 1 -(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)пентанамида, исходя из рентгеноаморфного материала.
- 47 046472
Таблица 4
| Система рстворителей | Условия (Ь) | Наблюдения | Результаты XRPD |
| СНС1з/гептан 43/57 (безводный) ЕЮН МЕК/гептан 62/38 (безводный) Толуол дхм МеОН/ацетон (безводный) Диоксан (безводный) IpOAc DCE | Перемешивание, СНС1з, RT, 3 дня (вязкие твердые частицы). Добавляют гептан при RT (небольшие, тонкоизмельченные твердые частицы); суспензия, 1 день. Суспензия, RT, 3 дня Перемешивание, МЕК, RT, 3 дня (вязкие твердые частицы). Добавляют гептан при RT (небольшие, тонкоизмельченные твердые частицы+некоторое количество вязких частиц); суспензия, 1 день. Паровой стресс, RT, 6 дней Паровой стресс, морозильник, 6 дней LVD, RT Измельчение; 1 цикл, 30 Гц, 20 минут Измельчение; 1 цикл, 30 Гц, 20 минут FE, 30°С, затем охлаждают до RT и переносят в морозильник | Неизвестная морфология, экстремально маленькие частицы; В/Е Неизвестная морфология, очень маленькие частицы; В/Е Неизвестная морфология+некот орое количество вязких частиц; В/Е Непрозрачные частицы+нескольк о частиц с В/Е Неизвестная морфология; В/Е Растворитель присутствует. Неизвестная морфология+иглы; В/Е Неизвестная морфология+некот орые полупрозначные частицы; В/Е Неизвестная морфология+небол ыпие иглы; В/Е Неизвестная морфология; нет подходящих кристаллов для определения структуры | Форма Е, кристаллическая с разупорядоче-нием Форма А Форма G, разупорядо-ченная Рентгено-аморфная Форма Н, разупорядо-ченная, возможно наличие Формы А Форма А Форма В, разупорядо-ченная, возможно присутствие Формы G Форма А, разупорядо-ченная Разупорядо-ченная |
| Ацето н/МеОН/ МСН 14/17/69 | S/AS, добавляют AS при 30°С. Хранят при 30°С в течение 3-4 часов, затем охлаждают до RT | Очень тонкие иглы; В/Е | Форма А |
| СНС13 | Насыщенный раствор, хранят при RT 1 день. Переносят в морозильник, ~5 месяцев | Недостаточное количество твердых частиц | - |
(a) Все образцы, полученные от LIMS 386797, не имеют подтверждения соответствия cGMP.
(b) Соотношение растворителей (об./об.), температура и продолжительность экспериментов являются приблизительными. Температура холодильника и низкая комнатная температура: 2-8°C; температура морозильника: от -10 до -25°C.
Пример 4: получение рентгеноаморфного материала.
Раствор исходного материала приготавливают в смеси диоксан/вода (50/50) при температуре окружающей среды и фильтруют в круглодонную колбу.
Колбу охлаждают на бане со смесью сухой лед/ацетон для заморозки раствора. После заморозки его помещают в лиофилизатор с температурой приблизительно -50°C и выдерживают в указанных условиях в течение двух дней.
Пример 5: получение выбранных материалов.
В табл. 5 представлены условия получения выбранных материалов.
- 48 046472
Таблица 5
| Целевой материал | Система растворител ей | Условия (а) | Наблюдения | Результаты XRPD |
| Форма В | МеОН | FE, RT | Неизвестная морфология; В/Е | Форма В, разупорядо-ченная |
| FE, RT. Хранят твердые частицы в морозильнике | Неизвестная морфология; В/Е | Форма В, разупорядо-ченная | ||
| SE, RT. Твердые частицы хранят в морозильнике | - | Анализируют влажной. Форма D | ||
| От 6094-34-02. Паровой стресс, RT. Твердые частицы хранят в морозильнике | Неизвестная морфология; В/Е | Форма А | ||
| Получают насыщенный раствор при 45°С, затем SC до RT. Переносят в морозильник | Нет твердых частиц | - | ||
| МеОН /ацетон 50/50 | FE, 45°С. Твердые частицы хранят в морозильнике. | Неизвес тная морфология, В/Е частицы, инкапсулированные в растворителе | Форма D | |
| МеОН /ацетон | Получают насыщенный раствор в МеОН при 45°С;при повышенной температуре добавляют ацетон. SC до RT (помутнение). | Неболь шие иглы; В/Е | Форма А | |
| МеОН /HFIPA 60/40 | SE, RT. Твердые частицы хранят в морозильнике | - | Анализиру ют во влажном состоянии. Форма М | |
| Ацетон/IEO 50/50 | SE, затем FE, RT. | Стеклов идная | - | |
| SC, от 50°С до RT Переносят в морозильник. | Нет твердых частиц | - |
- 49 046472
| МеОН /МТВЕ | LVD, RT. Твердые частицы сушат на воздухе | Неизвес тная морфология+ст еклообразная; В/Е | Форма В, разупорядо-ченная | |
| Фо рма С | МеОН/а цетон (безводный) 50/50 | FE. 45°С | Неизвес тная морфология; В/Е+некоторое количество непрозначных частиц | Форма С |
| МеОН/а цетон (безводный) 50/50 | FE, 45°С. Твердые частицы хранят в морозильнике | - | Форма С+небольшие пики | |
| - | От 6141-67- 02. VO, RT, 1 день. | - | Форма С+небольшие пики | |
| МеОН/а цетон (безводный) 50/50 | Суспензия, RT, 1 день; твердые частицы центрифугируют, FE маточной жидкости. Твердые частицы хранят в морозильнике | Неизвес тная морфология, небольшие частицы; некоторое количество В/Е | Форма С+небольшие пики | |
| Форма D | EtOH/H2O 60/40 | FE, 45°С | Неизвес тная морфология+н ебольшие иглы; В/Е | Форма D+пики, может также содержать Форму А |
- 50 046472
| FE, 45°С. Хранят в морозильнике | - | Анализиру ют влажной. Разупорядоченная, содержит Форму D | ||
| SC, от45°С до RT, затем FE. RT. | Стекло | - | ||
| Суспензия, RT | Неизвес тная морфология, небольшие частицы; В/Е | Форма А | ||
| МеОН/ Н2О 35/65 | Суспензия, RT | Неизвес тная морфология; В/Е | Форма А | |
| Форма Е (b) | СНС13/г ептан (безводный) 43/57 | Суспензия, RT, 7 дней; добавляют гептан, переносят в морозильник, 10 дней. Добавляют гептан, затем SE при температуре окружающей среды. Твердые частицы хранят в морозильнике | Неизвес тная морфология+ст еклообразная структура; некоторые В/Е | Рентгеноаморфная |
| СНС13/г ептан (безводный) (33/67) | Суспензия, СНС13, RT, 5 дней (вязкая). Добавляют гептан. Суспензия, RT, 7 дней. | Неизвес тная морфология; В/Е | Форма Е, улучшенная кристалличность |
- 51 046472
| Фо рма Н (Ь) | дхм | Суспензия, RT, 7 дней; добавляют ДХМ, переносят в морозильник, 10 дней, затем SE при температуре окружающей среды. Твердый продукт хранят в морозильнике | Неизвес тная морфология; В/Е | Форма К, разупорядочен-ная |
| Паровой стресс, морозильник, 13 дней. | Неизвес тная морфология; В/Е | Аналогична Форме Н, разупорядоченная | ||
| Форма G (Ь) | МЕК/ге птан (безводный) 58/42 | SC от 45°С; переносят в морозильник, 14 дней, затем SE при температуре окружающей среды | Вязкая | - |
| МЕК/ге птан (безводный) (43/57) | Суспензия, МЕК, RT, 5 дней (вязкая). Добавляют гептан. Суспензия, RT, 7 дней | Неизвес тная морфология+и глы; В/Е | Форма А | |
| Фо рма F (Ь) | HFIPA | SE | Неизвес тная морфология; В/Е | Аналогична Форме F |
- 52 046472
| Фо рма J | HFIPA | SE. Твердые частицы хранят в морозильнике | Неизвес тная морфология; В/Е | Форма L |
| Паровой стресс | Твердые частицы растворены | - | ||
| От 6141-5302. SE, RT. Твердые частицы хранят в морозильнике | Неизвес тная морфология; В/Е | Форма F+пики; слабо кристалли-ческая | ||
| Измельчени е; 2 цикла, 30 Гц, 20 минут | Неизвес тная морфология, небольшие частицы; В/Е | Форма А+пики, сниженная кристаллич-ность |
(a) Соотношение растворителей (об./об.), температура и продолжительность экспериментов являются приблизительными. Температура холодильника и низкая комнатная температура: 2-8°C; температура морозильника: от -10 до -25°C.
(b) Рентгеноаморфный материал используют в качестве исходного вещества. Материал не имеет подтверждения соответствия cGMP.
(c) Образцы не имеют подтверждения соответствия cGMP.
В табл. 6 представлены условия сушки выбранных материалов.
Таблица 6
| Исходный материал | Условия (а) | Результаты XRPD |
| Аналогичен Форме F | VO, 45°С, 1 день | Соответствует Форме F |
| Форма F | VO, 77°С, 1 день | Соответствует Форме F; слабо кристаллическая |
| Форма D | VO, 75°С, 1 день | Соответствует Форме D |
| Сушат на Р2О5, RT, 17 дней RH при получ.: 3% RH после хранения: 43% | Соответствует Форме D, выбранные пики со слабыми сдвигами | |
| Форма М | Воздушная сушка, 1 день | Аналогична Форме F |
| Форма Е | 120°С, 8 часов | Разупорядоченная, аналогична Форме В |
(a) Температура, RH и длительность экспериментов являются приблизительными.
Пример 6: эксперименты взаимного превращения/
Исходные материалы, за ислючением формы А, сушат в вакуумной печи при 45°C в течение приблизительно 1 дня. Приготавливают насыщенные растворы формы А в конкретных системах растворителей и вносят затравочные кристаллы высушенных материалов и формы А. Образцы перемешивают в герметично закрытых флаконах при температуре окружающей среды в течение приблизительно одной недели.
В табл. 7 представлены результаты экспериментов взаимного превращения.
Таблица 7
| Исходный материал (а) | Условия (Ь) | Результаты XRPD |
| Зародыши Формы А, Формы D, Формы В, Формы Е, Формы F, Формы G, Формы J | МеОН суспензия, RT, 1 неделя | Форма А |
| МЕК/ДМФА 50/50, суспензия, RT, 1 неделя | Форма А | |
| Зародыши Формы А, Формы D, Формы В. Формы С, Формы Е, Формы F, Формы G, Формы J | EtOH/FEO 60/40 суспензия, RT, 1 неделя | Форма А |
(a) Все материалы, кроме формы А, перед экспериментами сушат в вакууме при 45°C в течение ~1 дня.
- 53 046472 (b) Температура и продолжительность экспериментов являются приблизительными.
Пример 7: эксперименты выращивания монокристаллов.
Образцы формы А обрабатывают с использованием описанных далее методов кристаллизации. Для того, чтобы вызвать кристаллизацию, в отдельных экспериментах добавляют затравочные кристаллы формы А.
Метод a: эксперименты выпаривания/уменьшения объема.
Растворы исходного материала подвергают частичному выпариванию или выпаривают досуха при температуре окружающей среды или при повышенной темературе из открытых флаконов для быстрого испарения (FE) или из флаконов, неплотно закрытых или покрытых алюминиевой фольгой с точечными отверстиями для медленного испарения (SE). Перед выпариванием растворы фильтруют при температуре окружающей среды или при повышенной температуре с использованием нейлонового фильтра с размером пор 0,2 мкм.
Метод b: эксперименты диффузии жидкость-пар и жидкость-жидкость.
Растворы исходного материала получают в конкретных растворителях при температуре окружающей среды и обычным образом фильтруют через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм. Для диффузии жидкость-пар (liquid vapor diffusion - LVD) флаконы с отфильтрованными растворами помещают во вторичные контейнеры с подходящими антирастворителями и оставляют в покое при температуре окружающей среды или при температуре ниже температуры окружающей среды. Для диффузии жидкость-жидкость (liquid-liquid diffusion - LLD) растворы тестируемого материала осторожно приводят в контакт с конкретными растворителями и оставляют в покое при температуре окружающей среды или при температуре ниже температуры окружающей среды.
Метод c: эксперименты охлаждения.
Растворы исходного материала получают при повышенной температуре с использованием нагревательной плитки для нагрева. Затем растворы подвергают горячей фильтрации с использованием нейлонового фильтра с размером пор 0,2 мкм, оставляют на источнике нагрева и медленно охлаждают до установленной температуры (SC). Через определенный период времени растворы дополнительно охлаждают до температуры ниже температуры окружающей среды.
В табл. 8 представлены результаты выращивания монокристаллов формы А.
Таблица 8
| Система растворителей | Условия (а) | Наблюдения | Результаты XRPD |
| ДМФА/DEE | LLD; хранят в холодильнике, 6 недель | Нет подходящих кристаллов | - |
| ДМФА/ЕЮАс | LVD | Нет подходящих кристаллов; неизвестная морфология; В/Е | Форма А |
| ДМФА/1РА | LVD, спустя 15 дней переносят в морозильник, ~5 месяцев | Нет твердых частиц | - |
| ДМФА/МЕК | LVD, 5 дней | Нет подходящих кристаллов; неизвестная морфология+неболь шие иглы; В/Е | Форма А |
| ДМФА/ТГФ | LVD, через 5 дней, переносят в морозильник, -5 месяцев | Нет твердых частиц | - |
| МеОН/ацетон (64/36) | SE, 45°С, с применением затравки | Нет подходящих кристаллов; неизвестная морфология, В/Е | - |
| МеОН/ацетон (50/50) | SE | Нет подходящих кристаллов; небольшие иглоподобные частицы; В/Е | Форма В, разупорядочен-ная |
| МеОН/СНС13 (50/50) | SE | Неизвестная морфология; В/Е | Форма В, разупорядочен-ная |
| МеОН/ циклогексанон | LLD | Нет твердых частиц | - |
- 54 046472
| MeOH/DEE | LLD; хранят в холодильнике, 6 недель | - | - |
| МсОН/гептан | LLD | - | - |
| МеОН/гептан | LLD, ниже комнатной температуры (морозильник) | Нет твердых частиц | - |
| МеОН/МТВЕ (80/20) | SE | Нет подходящих кристаллов; неизвестная морфология; В/Е | Форма В, разупорядоченная |
| NMP | Попытка SC, от 45°С до 30°С; затравка Формы А; 30°С, И дней. Переносят в морозильник, 16 дней. | Нет твердых частиц | - |
| FE от повышенной температуры (от 40°С до 30°С), затем охлаждают до RT и переносят в морозильник. | Иглы+небольшие частицы, неизвестная морфология; В/Е | Форма N, может содержать Форму С | |
| PG | SC, от 45°С до 30°С; затравка Формы А; 30°С, 11 дней, затем переносят в морозильник, 16 дней. | Нет твердых частиц | - |
(a) Соотношение растворителей (об./об.), температура и продолжительность экспериментов являются приблизительными. Температура холодильника и низкая комнатная температура: 2-8°C; температура морозильника: от -10 до -25°C.
(b) Образцы без подтверждения соответствия cGMP.
Пример 8: порошковая рентгеновская дифракция (X-ray Powder Diffraction - XRPD).
Метод a: геометрия пропускания.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы (ПРДГ) получают на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO MPD с использованием падающего пучка Cu радиации, полученного с использованием длиннофокусного источника с тонкой фокусировкой Optix. Для фокусировки рентгеновских лучей CuKa через образец на детектор используют многослойное зеркало с эллиптической градуировкой. Перед анализом исследуют образец кремния (NIST SRM 640d или 640e) для верификации положения пика Si 111 в соответствии с сертификацией NIST. Препарат образца зажимают между пленками толщиной 3 мкм и анализируют на геометрию пропускания. Для минимизации фона, создаваемого воздухом, используют поглотитель луча, короткий антирассеивающий удлинитель и антирассеивающий ножевой коллиматор. Для минимизации уширения вследствие осевого расхождения используют щели Соллера для падающего и дифрагированного пучков. Дифрактограммы получают с помощью сканирующго позиционночувствительного детектора (X'Celerator), расположенного на расстоянии 240 мм от образца, и программного обеспечения Data Collector software v.2.2b.
Метод b. геометрия отражения.
ПРДГ получают на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO MPD с использованием падающего пучка CuKa-излучения, полученного с использованием длиннофокусного источника с тонкой фокусировкой и никелевого фильтра. Используют дифрактометр с конфигурацией, полученной с использованием симметричной геометрии Брэгга-Брентано. Перед анализом исследуют образец кремния (NIST SRM 640d или 640e) для верификации положения пика Si 111 в соответствии с сертификацией NIST. Препарат образца получают в виде тонкого круглого пласта, центрированного по кремниевой подложке с нулевым фоном. Для минимизации фона, создаваемого воздухом, используют противорассеивающие щели (antiscatter slits - SS). Для минимизации уширения вследствие осевого расхождения используют противорассеивающие щели Соллера (SS) для падающего и дифрагированного пучков. Дифрактограммы записывают с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного на расстоянии 240 мм от образца, и программного обеспечения Data Collector software v. 2.2b.
Пример 9: термогравиметрический анализ (TGA).
TGA анализ проводят с использованием аппарата TA Instruments 2050 или термогравиметрического анализатора Discovery. Калибровку температуры проводят с использованием никеля и Alumel™. Каждый образец помещают в алюминиевую или платиновую чашку и вносят в TG печь. Печь нагревают в потоке азота. На коде метода на термограмме сокращенно указываают начальную и конечную температуру и скорость нагрева; например, 25-350-10 означает от 25°C до 350°C при 10°С/мин.
Пример 10: дифферекциальная сканирующая калориметрия (Differential Scanning Calorimetry DSC).
-
Claims (28)
- DSC анализ проводят с использованием дифференциального сканирующего калориметра TA Instruments Q2000. Калибровку температуры проводят с использованием калиброванного по эталонам NIST металлического индия.Образец помещают в алюминиевую чашку для DSC (T0C), закрывают крышкой и точно определяют массу. Взвешенную алюминиевую чашку в качестве контрольного образца помещают на контрольную сторону ячейки. На коде метода на термограмме сокращенно обозначена начальная и конечная температура и скорость нагрева; например, например, -30-250-10 означает от -30°C до 250°C при 10°С/мин.Примеры 11: термогравиметрический анализ с инфракрасной спектроскопией (TG-IR).Термогравиметрический анализ с инфракрасной спектроскопией (TG-IR) проводят на термогравиметрическом (TG) анализаторе TA Instruments model 2050, сопряженном с инфракрасным спектрофотометром с преобразованием Фурье (FT-IR) Magna-IR 560® (Thermo Nicolet), оснащенным датчиком среднего/дальнего ИК-диапазона (Ever-Glo), светоделителем на основе бромида калия (KBr) и ртутнокадмиевым теллуридным детектором (mercury cadmium telluride - MCT-A).Верификацию длин волн FT-IR проводят с использованием полистирола, а в качестве стандартов для TG-калибровки используют никель и Alumel™. Образец помещают в платиновую чашку для образцов и вносят в TG-печь. TG-аппарат включают первым, сразу после этого FTIR-спектрометр. Прибор TG работает в потоке гелия, пропускаемого со скоростью 90 и 10 см3/мин для продувки и баланса, соответственно. Печь нагревают в атмосфере гелия со скоростью 20°С/мин до конечной температуры 250°C. ИК-спектры записывают примерно каждые 32 с в течение примерно 13 мин. Каждый ИК-спектр представляет собой наложение 16 сканирований со спектральным разрешением 4 см-1. Летучие вещества идентифицируют по данным базы данных High Resolution Nicolet Vapor Phase spectral library. Поиск в этой базе данных рассматривается как не меющий подтверждения соответствия cGMP.Пример 12: микроскопия в поляризованном свете (Polarized Light Microscopy - PLM).Исследование методом оптической микроскопии проводят с использованием микроскопа Leica DM LP, оснащенного цветной цифровой камерой SPOT Insight™. Каждый образец помещают на предметное стекло, закрывают покровным стеклом и добавляют каплю минерального масла, чтобы покрыть образец за счет капиллярности. Каждый образец исследуют с использованием объектива 0,8-10,0х со скрещенными поляризаторами и компенсатором красного первого порядка.Пример 14: вычислительные методы (индексация).Успешная индексация ПРДГ указывает на то, что образец состоит в основном из одной кристаллической фазы. Соответствие положений разрешенных пиков положениям наблюдаемых пиков указывает на достоверное определение элементарной ячейки. Индексацию проводят с использованием X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1) и TRIADS™. Никакие попытки молекулярной упаковки для подтверждения предварительной индексации в рамках данной работы не предпринимаются.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма гидробромидной соли ^)-2-((^)-6,8-дифтор-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2-ил)амино)-У-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)пентанамида формулы (I) выбранная из кристаллической формы А, где форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРДГ), содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2, и 23,3±0,2° два тета.
- 2. Кристаллическая форма по п.1, где кристаллическая форма А является безводной.
- 3. Кристаллическая форма по п.1 или 2, где температура плавления кристаллической формы А равна примерно 254°С.
- 4. Кристаллическая форма по любому из пп.1-3, где форма А характеризуется ПРДГ, содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2 и 29,3±0,2° два тета.
- 5. Кристаллическая форма по любому из пп.1-4, где форма А характеризуется ПРДГ, содержащей пики при 8,8±0,2, 9,8±0,2, 20,0±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2, 29,3±0,2 и 32,5±0,2° два тета.
- 6. Кристаллическая форма по любому из пп.1-5, где форма А характеризуется ПРДГ, по существу представленной на фиг. 1.
- 7. Кристаллическая форма по любому из пп.1-6, где форма А характеризуется TGA профилем, по существу представленным на фиг. 2.
- 8. Кристаллическая форма по любому из пп.1-7, где форма А характеризуется DSC профилем, по существу представленным на фиг. 3.- 56 046472
- 9. Кристаллическая форма по любому из пп.1-8, где форма А имеет элементарную ячейку, которая индексирована как примитивная моноклинная.
- 10. Кристаллическая форма по любому из пп.1-9, где форма А имеет элементарную ячейку, где значение а составляет примерно 10,035 А, значение b составляет примерно 7,532 А, и значение с составляет примерно 20,092 А.
- 11. Кристаллическая форма по любому из пп.1-10, где форма А имеет элементарную ячейку с объемом примерно 1518,1 ЛА3.
- 12. Кристаллическая форма по любому из пп.1-11, где форма А характеризуется размером частиц D[V,0.50] в интервале от примерно 2 мкм до примерно 30 мкм.
- 13. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.13 или 14, где указанная композиция содержит от примерно 25 мг до примерно 400 мг гидробромидной соли (8)-2-(((8)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)амино)-Ы-( 1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида.
- 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-15, где указанная композиция содержит примерно 50 мг гидробромидной соли (8)-2-(((8)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида.
- 17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-15, где указанная композиция содержит примерно 100 мг гидробромидной соли (8)-2-(((8)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)N-(1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида.
- 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-15, где указанная композиция содержит примерно 150 мг гидробромидной соли (8)-2-(((8)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)N-(1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида.
- 19. Способ лечения опухолей или рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по любому из пп.13-18.
- 20. Способ по п.19, где опухоли представляют собой десмоидные опухоли.
- 21. Способ по п.19, где рак выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, рака с мутацией в гене сигнального пути Notch, аденокистозной карциномы и Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза.
- 22. Способ по любому из пп.19-21, в котором субъекту ежедневно вводят от примерно 50 мг до примерно 500 мг гидробромидной соли (8)-2-(((8)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)N-(1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида.
- 23. Способ по любому из пп.19-22, в котором субъекту ежедневно вводят от примерно 100 мг до примерно 400 мг гидробромидной соли (8)-2-(((8)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)N-(1 -(2-метил-1 -(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида.
- 24. Способ по любому из пп.19-23, в котором субъекту ежедневно вводят примерно 300 мг гидробромидной соли (8)-2-(((8)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида.
- 25. Способ по любому из пп.19-23, в котором субъекту ежедневно вводят примерно 200 мг гидробромидной соли (8)-2-(((8)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-Н-(1-(2-метил-1(неопентиламино)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пентанамида.
- 26. Способ по любому из пп.19-25, в котором общая суточная доза предоставлена в виде двух отдельных доз.
- 27. Способ по п.19 или 26, в котором общая суточная доза предоставлена в виде двух отдельных доз по примерно 150 мг.
- 28. Способ по п.19 или 26, в котором общая суточная доза предоставлена в виде двух отдельных доз по примерно 100 мг.-
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046472B1 true EA046472B1 (ru) | 2024-03-19 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230202987A1 (en) | Solid state forms of (s)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-n-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1h-imidazol-4-yl)pentanamide and uses thereof | |
| JP6603306B2 (ja) | ドルテグラビルナトリウムの新規な水和物 | |
| CA3150424A1 (en) | Solid state forms of (s)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-n-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1h-imidazol-4-yl)pentanamide and uses thereof | |
| US20230049311A1 (en) | Methods of treating desmoid tumors with (s)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-n-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1h-imidazol-4-yl)pentanamide | |
| UA113302C2 (xx) | Кристалічний поліморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1h-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду | |
| US20120165260A2 (en) | Crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate | |
| UA124433C2 (uk) | Піридиноїлпіперидин, його застосування для лікування мігрені та фармацевтична композиція на його основі | |
| EA046472B1 (ru) | Твердотельные формы (s)-2-(((s)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-n-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1h-имидазол-4-ил)пентанамида и их применения | |
| JP2013528213A (ja) | エザチオスタットの錠剤製剤 | |
| US20230147121A1 (en) | Compositions of solid forms of (s)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-n-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1h-imidazol-4-yl)pentanamide | |
| US20220251091A1 (en) | Amorphous umbralisib monotosylate | |
| JP2024038059A (ja) | ４－フェニルチアゾール誘導体の結晶形およびその調製方法 | |
| CN115515954A (zh) | 6-氯-7-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)-2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶的盐和多晶型形式 | |
| ES2717254T3 (es) | Formas en estado sólido de sofosbuvir |