JP2020510067A - 過剰摂取および乱用に対して抵抗性のポリサブユニットオピオイドプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アメリカ合衆国保健福祉省のアメリカ国立衛生研究所(NIH)の1つである、アメリカ国立薬物乱用研究所(NIDA)によるSBIR補助金第1R44DA037900および1R43DA046302−01の下、米国政府の支援によりなされた。
本発明は、疼痛を予防および/または処置するための化合物、方法および製剤に関する。より詳細には、本発明は、鎮痛受容体と相互作用する医薬剤、このような医薬剤を調製する方法、ならびに過剰摂取および乱用から保護しながらの、鎮痛、疼痛および他の状態のためのそれらの使用に関する。
薬理学的に、オピオイドアゴニストは、疼痛の管理を行うための重要なクラスの薬剤となる。オピオイドアゴニストの乱用に対して高い責任があるため、患者の処置におけるその使用には制限があることが多く、疼痛の過少治療、ならびに深刻な社会的および財政的コストをもたらす。米国食品医薬品局は、最近、処方オピオイド鎮痛剤を、耽溺、誤用、乱用、過剰摂取および死亡という主要な公衆衛生危機の中心的なものとして記載した(FDA/Center for Drug Evaluation and Research、Joint Meeting of the Anesthetic and Life Support Drugs Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee、Meeting Transcript、2010年7月23〜4日)。
オピオイドとしては、モルフィン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホンなどが挙げられる。米国において上市されているオピオイド製品の例としては、OxyContin(登録商標)、Vicodin(登録商標)およびPercocet(登録商標)が挙げられる。オピオイドは、鎮痛、多幸感、眠気、気分変化、ならびに内分泌腺および自律神経系の変質を含めた、多様な効果を有する。オピオイド鎮痛剤は、中程度から重度の疼痛の管理に使用される主要な薬物のクラスを含む。オピオイドは、1つのクラスとして、米国において最も処方された薬物の1つである。IMS Health,Inc.によって提供されたデータは、約90億個のヒドロコドン含有丸剤が、毎年、処方されていることを示している。しかし、オピオイドの非医療的使用および乱用に関するいくつかの懸念が存在する。対象に対してオピオイドの治療上の利点を実現するが、乱用されにくい医薬製品が必要とされている。
R1はそれぞれ、独立して、GI酵素阻害剤サブユニットであり、
R2はそれぞれ、独立して、GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットであり、
R3はそれぞれ、独立して、オピオイドアンタゴニスト放出性サブユニットであり、
Mは、原子または足場部分であり、
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ、独立して、存在しないか、または連結部分であり、
h、k、g、dおよびeはそれぞれ、独立して、1〜10、1〜100、1〜1,000、1〜100,000、1〜1,000,000または1〜1,000,000,000の範囲の整数であり、qは、0〜10、0〜100、0〜1,000、0〜100,000、0〜1,000,000または0〜1,000,000,000の範囲の整数である。
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Z1は、存在しないか、または連結部分であり、
Koはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Aは、アミノ酸側鎖であり、
rは、0〜10の整数であり、
mは、1〜10の整数であり、
pは、1〜10の整数であり、
nは、0〜10の整数であり、
Rはそれぞれ、独立して、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニルまたは置換アリールであり、
R’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル、アシル基、アリール基またはアルキル基を含有するポリエチレングリコールであり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル、アルキル、アリールである)
からなる群から選択される。
Dは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Dは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分、または結合であり、
R’は、必要に応じて、ジェミナルまたはビシナルR’基を有するスピロ環式環または縮合脂肪族環を形成し、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体、または結合であり、
A2はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖官能性模倣体もしくは構造模倣体である)
からなる群から選択される。
Dは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Dは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分、または結合であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体、または連結部分Z2であり、
A2はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
mは、0〜10の整数であり、
rは、0〜10の整数であり、
sは、0〜27の整数である)
からなる群から選択される。
Dは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Dは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分、または結合であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または結合であり、
A2はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
nは、0〜10の整数である)
である。
Dは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Dは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分、または結合であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または結合であり、
A2はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である)
を有する。
Rは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、R’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシルまたはポリエチレングリコール含有部分であり、wおよびxは、それぞれまたは独立して、1〜6の整数であり、bは、0〜10の整数であり、R’’’は、水素、メチル、−C(=NR)−NR2であり、Rは、それぞれまたは独立して、水素、もしくはメチルであるか、または
A2は、消化酵素によって認識される、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、消化酵素は、R2サブユニットから結合しているオピオイドアゴニストを放出する前に、R’’’の位置特異的な加水分解をもたらし、A2は、必要に応じて、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−N−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体/官能性模倣体のアミノ酸側鎖から選択され、
wは、0〜10の整数であり、
xは、0〜10の整数であり、
bは、0〜4の整数である)
である。
Rは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
R’は、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールである)
からなる群から選択される。
Fはそれぞれ、独立して、
Rはそれぞれ、独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Xは、炭素または窒素であり、
Lは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチド、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリウレア、ポリカーボネートまたはそれらの組合せを含む、線状、分岐状または多価足場である)
によって表される。
式中、Wは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアシルおよび必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル、または
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R1はそれぞれ、独立して、非オピオイドアゴニスト放出性GI酵素サブユニットまたはGI酵素阻害剤であり、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、および
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、GI酵素によって認識される天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Z1は、リンカーである)
によって表される。
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Qは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される)
からなる群から独立して選択される。
Rは、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、
R’’は、アセチル、置換アシル、天然もしくは非天然アミノ酸、または長さが最大10アミノ酸の天然および/もしくは非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Xは、水素またはOHである)
によって表される化合物を含む。
Rは、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、
R’’は、アセチル、置換アシル、天然もしくは非天然アミノ酸、または長さが最大10アミノ酸の天然および/もしくは非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Xは、水素またはOHである。AAが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Xが、水素またはOHである、請求項64に記載の組成物。
オピオイドプロドラッグ、
胃腸管酵素阻害剤、ならびに
足場部分であって、オピオイドプロドラッグおよび阻害剤が、共有結合、原子または足場部分を介して、共有結合により連結されている、足場部分
を含む、医薬製剤を提供する。
胃腸管の酵素により開裂可能な部分を含む、プロ部分(promoiety)に共有結合しているオピオイドを含むオピオイドプロドラッグ、および
胃腸管酵素阻害剤を含み、オピオイドプロドラッグおよび酵素阻害剤が、共有結合、原子または足場部分を介して、共有結合により連結されている、医薬組成物を提供する。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはグアニジンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである。
式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである。
R1は、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、メチルまたはベンジルオキシまたは
R3は、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物を提供する。
R1は、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R3は、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物を提供する。
R1は、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、メチルまたはベンジルオキシまたは
R3は、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物を提供する。
R1は、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R3は、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物を提供する。
R1は、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、メチルまたはベンジルオキシまたは
R3は、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物を提供する。
R1は、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R3は、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物を提供する。
R1は、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、メチルまたはベンジルオキシまたは
R3は、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物を提供する。
R1は、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R3は、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物を提供する。
R1は、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、メチルまたはベンジルオキシまたは
R3は、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物を提供する。
通常、オピオイドは、血液脳関門(BBB)を迅速に通過し、オピオイド乱用者が体験する、多幸感または「高揚感(high)」を生じるピーク濃度に迅速に到達する。オピオイド乱用を低減するための戦略は、製剤または代替的な送達戦略に注力した(経口投与される遅延放出錠剤および経皮パッチ剤など)。乱用者は、粉砕、咀嚼、または一般に入手可能な家庭にある溶媒にこれらの製剤を溶解することにより、これらの製剤を容易に無効にし、これにより、これらの製剤は、「高揚感」に到達するために有用な、所望の薬物動態プロファイルへの到達および/または非経口投与経路が可能になる。これらの技術のいずれも、処方オピオイド乱用の一次様式である、推奨投与量を超える多数の丸剤の共摂取による、経口での過剰摂取に対処するものではない。したがって、鎮痛において使用される、現在利用可能なオピオイド製品よりも、乱用可能性の低いオピオイド薬製品が必要とされている。特に、(i)処方された通りに服用された場合、患者に安全性および効果的な疼痛緩和をもたらし、(ii)多数の丸剤の共摂取に起因する高い血漿中濃度を防止し、同時に(iii)非経口での乱用を効果的に阻止する、新規オピオイド薬が必要とされている。
定義
Rはそれぞれ、独立して、水素、メチル、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Xは、炭素、酸素または窒素であり、
Lは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチド、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリウレアまたはポリカーボネートである、線状、分岐状または多価足場部分である)。
(i)対象に投与されるポリサブユニット分子の性質、ならびに/または数および比を改変することにより、過剰摂取に対する保護プロファイルを容易に調節することができること。
(ii)本発明の化合物は単分子であり、それにより、共有結合により連結されているオピオイド放出性サブユニットおよび酵素阻害性サブユニットがin vivoで分離するのを防止する。したがって、本発明の組成物によってもたらされる過剰摂取に対する保護は、オピオイドアゴニスト放出を行うことができる消化酵素が存在している胃腸管を通して輸送するのに必要な時間の間、持続することができる。
(iii)設計により、ポリサブユニット分子の加水分解の酵素経路は、化学選択的となり、それらが胃腸管内で標的とする/飽和するよう設計されている消化酵素の作用によって主に媒介される。
(iv)本発明の組成物は、高分子量および/または多荷電ポリサブユニット分子を含む。このような実施形態では、ポリサブユニット分子またはそれにより生じた加水分解後生成物の、胃腸管から体循環への吸収が最小化される。これは、効果的なオピオイドアゴニスト送達が、主に胃腸管の内腔において接近する消化酵素に、ポリ基質またはポリサブユニットを曝露させる必要があるので、薬物送達の有効性を最大化するよう働く。さらに、ポリサブユニット分子の全身性曝露を最小限にすることにより、安全性と臨床開発の見通しの両方から重要な利益が実現され得る。
(v)本発明の組成物は、潜在的乱用者により化学的な不正使用方法が施されると、または血漿、血液、肝臓もしくは他の全身的に利用可能な組織中に見出される酵素に曝露されると、オピオイドアンタゴニスト分子を放出するよう設計され得る。
(vi)目標とする経口の薬物動態プロファイルは、異なるポリサブユニット分子の特定の組合せを含有する医薬組成物を対象に投与することにより実現することができる。例えば、本組成物中に含有する異なるポリサブユニット分子は、(i)送達される具体的なオピオイドアゴニスト、(ii)オピオイドアゴニストがin vivoで送達される速さ(すなわち、経口の薬物動態プロファイル)、および(iii)非オピオイド放出性サブユニットの阻害効力(すなわち、過剰摂取に対する保護プロファイル)に関する点で異なり得る。
オピオイドアゴニスト
オピオイドアンタゴニスト
GI酵素阻害性サブユニット
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、アルキル置換アミジン、アルキル置換グアニジン、アルキル置換アミノメチル、ベンジルアミジン、ベンジルグアニジン、アルキル置換ベンジルアミジン、またはアルキル置換ベンジルグアニジンであり、
Zは、連結部分であり、
Koはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Aは、アミノ酸側鎖であり、
rは、0〜10の整数であり、
mは、1〜10の整数であり、
pは、1〜10の整数であり、
nは、0〜10の整数であり、
R’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル基、またはポリエチレングリコール含有アシル基、アリール基もしくはアルキル基であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル基、アルキル基またはアリール基である)。
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、アルキル置換アミジン、アルキル置換グアニジン、アルキル置換アミノメチル、ベンジルアミジン、ベンジルグアニジン、アルキル置換ベンジルアミジン、またはアルキル置換ベンジルグアニジンであり、
Zは、連結部分であり、
Koはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Aは、アミノ酸側鎖であり、
rは、0〜10の整数であり、
mは、1〜10の整数であり、
pは、1〜10の整数であり、
nは、0〜10の整数であり、
Rはそれぞれ、アルキル、アルキレン、アルキニル、またはアリール、または置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール基であり、
R’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル基、またはポリエチレングリコール含有アシル基、アリール基もしくはアルキル基であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル基、アルキル基またはアリール基である)。
Xは、水素、アミノ酸、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、末端が官能基化されているポリエチレングリコール鎖とすることができるか、またはXは、上記のGRASカルボン酸上の1つの置換基(または、複数の置換基)である)。
式中、Yは、O、NH、NRまたはSとすることができ、Z1は、上で定義されているリンカーである。
式中、Yは、N、O、N−Rまたは炭素であり、Rは、メチル、エチル、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、天然もしくは非天然アミノ酸、または天然もしくは非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。上記の構造中のアルギニン側鎖は、リシン側鎖、または天然もしくは非天然のリシン側鎖模倣体もしくはアルギニン側鎖模倣体に置換され得る。
GI酵素阻害性サブユニットの調製
R’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル基、またはポリエチレングリコール含有アシル基、アリール基もしくはアルキル基であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素、メチル基、アルキル基またはアリール基であり、
Wは、水素、または逆性エステルサブユニットの安息香酸代謝産物をGRAS化合物にする原子もしくは置換基であるか、あるいはWは、標的消化酵素による逆性エステルサブユニットの相互作用に起因する、アシル酵素中間体の形成または加水分解に影響を及ぼす、電子供与性または電子吸引性の原子または官能基であり、
Zは、連結部分Z1であり、
Xは、共有結合、または酸素もしくは窒素などの原子、またはリンカー基Zの結合に好適な、もしくはリンカー基Zにより組み込まれる官能基であり、
(P)は、所望のエステルを形成するカップリング反応の化学的効率を向上させるために使用されてもよい、逆性エステルサブユニットから遠位にあるリンカーZの末端に存在している任意選択の保護基である)。
GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニット
式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Dは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分、または結合であり、
一部の実施形態では、R’はまた、ジェミナルまたはビシナルR’基を有するスピロ環式環または縮合脂肪族環を形成することができ、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体、または結合であり、
A2はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖、またはアミノ酸側鎖官能性模倣体もしくは構造模倣体である。
式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Dは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分、または連結部分(Z2)であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体、または結合であり、
A2はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である。
Rは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、R’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシルまたはポリエチレングリコール含有部分であり、wおよびxは、それぞれまたは独立して、1〜6の整数であり、bは、0〜10の整数であり、R’’’は、水素、メチル、−C(=NR)−NR2であり、Rは、それぞれまたは独立して、水素、もしくはメチルであるか、または
式中、A2は、消化酵素によって認識される、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、消化酵素は、R2サブユニットから結合しているオピオイドアゴニストを放出する前に、R’’’の位置特異的な加水分解をもたらし、A2は、必要に応じて、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−N−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体/官能性模倣体のアミノ酸側鎖から選択され、
wは、0〜10の整数であり、
xは、0〜10の整数であり、
bは、0〜4の整数である)
である。
式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Dは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分、または結合であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体、または結合であり、
A2はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である。
Rは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、R’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシルまたはポリエチレングリコール含有部分であり、wおよびxは、それぞれまたは独立して、1〜6の整数であり、bは、0〜10の整数であり、R’’’は、水素、メチル、−C(=NR)−NR2であり、Rは、それぞれまたは独立して、水素、もしくはメチルであるか、または、
A2は、消化酵素によって認識される、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、消化酵素は、R2サブユニットから結合しているオピオイドアゴニストを放出する前に、R’’’の位置特異的な加水分解をもたらし、A2は、必要に応じて、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−N−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体/官能性模倣体のアミノ酸側鎖から選択され、
wは、0〜10の整数であり、
xは、0〜10の整数であり、
bは、0〜4の整数である)
である。
式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、例えば、ここでは、Dは、モルホン、コドンまたはモルフィンであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分、または既に定義した結合であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または既に定義した結合であり、
A2はそれぞれ、独立して、消化酵素によって認識されることができる、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体である。
Rは、それぞれまたは独立して、水素またはメチルであり、R’’は、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシルまたはポリエチレングリコール含有部分であり、wおよびxは、それぞれまたは独立して、1〜6の整数であり、bは、0〜10の整数であり、R’’’は、水素、メチル、−C(=NR)−NR2であり、Rは、それぞれまたは独立して、水素、もしくはメチルであるか、または、
A2は、消化酵素によって認識される、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、消化酵素は、R2サブユニットから結合しているオピオイドアゴニストを放出する前に、R’’’の位置特異的な加水分解をもたらし、A2は、必要に応じて、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、ホモリシン、ε−N−メチルリシン、オルニチン、またはそれらの構造模倣体/官能性模倣体のアミノ酸側鎖から選択され、
wは、0〜10の整数であり、
xは、0〜10の整数であり、
bは、0〜4の整数である)
である。
環式ウレアを形成する代表的なオピオイドアゴニスト放出性サブユニットの例からのオピオイドアゴニストの酵素媒介性放出の一般機構:
式中、
Xは、水素またはヒドロキシルであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分、または結合であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、または結合である。
本発明のポリ基質は、必要に応じて、共有結合により連結されているオピオイドアンタゴニスト放出性サブユニットを含有しないか、これを1つまたは複数、含有することができる。オピオイドアンタゴニスト放出性サブユニットは、対象により経口摂取されると、結合しているオピオイドアンタゴニストを実質的に放出しないのが好ましい。設計により、オピオイドアンタゴニスト放出性サブユニットは、好ましくは、消化酵素基質ではなく、血液、血漿、肝臓または他の全身的に利用可能な組織に見出される酵素に対する基質であってもよい。オピオイドアンタゴニスト放出性GI酵素基質は、体循環中(すなわち、血漿、肝臓、赤血球、または胃腸管外に位置している他の組織中に見出される酵素への曝露時に)で、および/または潜在的乱用者が、予期しない非経口経路(例えば、静脈内注射および/または鼻からの吸引)によって、本発明のポリ基質の乱用を試みた場合、結合されているオピオイドアンタゴニストを効率よく放出するよう設計することができる。
NXは、上で定義されているオピオイドアンタゴニストであり、好ましくは、ナルトレキソンまたはナロキソンとすることができ、
Rは、水素またはアルキルであり、
Z3は、本明細書に記載されている連結部分である)。
Rは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、R’は、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリール、アシルもしくは置換アシルであり、Z3は、本明細書で定義されている連結部分である)
からなる群から選択される。
ーストグルカン、デンプン、寒天、アルギネート、カラゲナン、ペクチン、コンニャクおよび様々なガム(例えば、グアー)、キチン、キトサン、ヒアルロン酸など);脂質/界面活性剤(アセトグリセリド、ワックス、エマルションなど);ポリフェノール(リグニン、タンニン、フミン酸など);スペシャリティーポリマー(シェラック、ポリ−ガンマ−グルタミン酸、天然ゴム、天然脂肪に由来する合成ゴムなど)が含まれる。同様に、上記のバイオポリマーの化学的に修飾されている型(薬物製品製剤における溶解度/官能性を向上するため、消化/分解耐性にするため、アンタゴニストシントンによる化学修飾を容易にするためなど)も含まれる。
ヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリ酸無水物、および上記のポリマーのいずれかを合成するために使用されるモノマーのコポリマー(例えば、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA))、またはポリヒドロキシブチレートとヒドロキシ吉草酸とのコポリマーが含まれる。
本開示の化合物
R1はそれぞれ、独立して、GI酵素阻害剤サブユニットであり、
R2はそれぞれ、独立して、GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットであり、
R3はそれぞれ、独立して、オピオイドアンタゴニスト放出性サブユニットであり、
Mは、原子または足場部分であり、
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ、独立して、存在しないか、または連結部分であり、
h、k、g、dおよびeはそれぞれ、独立して、1〜10、1〜100、1〜1,000、1〜100,000、1〜1,000,000または1〜1,000,000,000の範囲の整数であり、
qは、0〜10、0〜100、0〜1,000、0〜100,000、0〜1,000,000または0〜1,000,000,000の範囲の整数である。
によって表される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物または塩の場合、R1はそれぞれ、
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Qは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される)
からなる群から独立して選択される。
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R101は、GI酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体から独立して選択され、
R102は、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、または天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸模倣体から独立して選択される)
から出現毎に独立して選択される。
式中、
Rはそれぞれ、独立して、水素、メチル、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Xは、炭素、酸素または窒素であり、
Lは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチド、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリウレアまたはポリカーボネートである、線状、分岐状または多価足場である)。
オピオイドプロドラッグ、
胃腸管酵素阻害剤、ならびに
足場部分であって、オピオイドプロドラッグおよび阻害剤が、足場部分に共有結合により結合されている、足場部分
を含む、医薬製剤を提供する。
式中、
Rは、以下:
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシなどとすることができ、R’’は、アセチル、置換アシル、天然もしくは非天然アミノ酸、または長さが最大10アミノ酸の天然および/もしくは非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖とすることができ、AAは、トリプシンによって認識されることができる天然または非天然アミノ酸側鎖であり、Xは、水素またはOHである。
Rが、
Rが、
Rが、
式中、
Rは、
Rが、
Rが、
Rが、
II−D−71cの合成
2−シアノ−4−カルボメトキシピリジン(中間体E)の合成
2−アミノメチル−4−カルボメトキシピリジン(中間体F)の合成
2−(アミノメチル−Arg(Pbf)−Gly−NAc)−4−カルボメトキシピリジン(中間体I)の合成
2−(アミノメチル−Arg(Pbf)−Gly−NAc)−4−カルボキシピペリジン(中間体L)の合成
2−(アミノメチル−Arg(pbf)−Gly−NAc)−4−(Z−Lys−H)ピペリジンアミド(中間体A)の合成
4−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エトキシ)安息香酸(中間体N)の合成
中間体Oの合成
中間体4−Bの合成
活性化ヒドロコドン(HC*・HCl)の合成
中間体Pの合成
中間体4−Qの合成
II−D−71cの合成
II−D−71bの合成
II−P−47bの合成:
4−(2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル4−ニトロベンゾエート(中間体T)の合成
4−(2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル4−グアニジノベンゾエート(中間体U)の合成
4−(2−((2−アミノエチル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル4−グアニジノベンゾエート(中間体V)の合成
II−P−47bの合成:
II−P−47cの合成:
II−D−71c−NTXの合成:
II−D−71c−NTXの合成:
II−G−35bおよびII−G−35cの合成:
II−G−35cの合成
II−J−71bおよびII−J−71cの合成:
医薬組成物
されたい)。一部の実施形態では、ポリマー材料は、経口での持続放出送達に使用される。このようなポリマーには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース(最も好ましいのは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである)が含まれる。他のセルロースエーテルが記載されている(Alderman、Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr.1984年、5巻(3号)1〜9頁)。薬物放出に影響を及ぼす要因は、当
業者に周知であり、当分野において記載されている(Bambaら、Int. J. Pharm.1979年、2巻、307頁)。
の実施形態では、Alza Corporation(Mountain View、Calif.)により作製されたOROS(登録商標)システムは、経口持続放出送達装置に使用される(Theeuwesら、米国特許第3,845,770号;Theeuwesら、米国特許第3,916,899号)。
ースおよびヒドロプロピルブチルセルロースからなる群から選択される9,000〜225,000の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースを0mg〜30mg、本製造では、0.1mg〜30mg;アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシクマリン、ブチル化ヒドロキシトルエン、セファルム(cephalm)、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、トリヒドロキシブチロフェノン、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンE、レシチンおよびエタノールアミンからなる群から選択される抗酸化剤を0.00〜1.5mg;ならびにステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪酸、脂環式酸または芳香族酸の塩の混合物、および脂肪酸、脂環式酸または芳香族酸からなる群から選択される滑沢剤を0.0mg〜7mg含む。
薬物動態測定および薬力学測定
本開示の化合物による過剰摂取に対する保護機構のin vitroでの特徴付け
この実施例は、過剰摂取に対する保護の機構を提供するために、本開示の化合物を用いるin vitro実験を記載している。具体的には、この研究を、化合物II−D−11、II−D−23、II−D−71cおよびII−D−71bの濃度を増加すると徐々にトリプシン活性を阻害することができることを評価するよう設計した。
塩基性の高い溶液中、60℃でインキュベートした後の、II−D−71c−NTXからのヒドロコドン(HC)およびナルトレキソン(NTX)放出の評価
本開示の化合物による非線形薬物動態のin vivoでの実証(すなわち、過剰摂取に対する保護)
Claims (84)
- 2つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物であって、異なる分子がそれぞれ、オピオイドアゴニストを含む少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含み、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、組成物。
- 前記2つまたはそれより多い異なる分子が、異なるGI酵素阻害剤サブユニットを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記異なるGI酵素阻害剤サブユニットが、異なる阻害効力を有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記異なるGI酵素阻害剤サブユニットの1つが、約1pM〜約100uMであるIC50を有しており、前記異なるGI酵素阻害剤サブユニットの1つが、約100uM〜約10mMであるIC50を有する、請求項3に記載の組成物。
- 前記2つまたはそれより多い異なる分子が、オピオイドアゴニストを含む異なるGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記異なるGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、異なるオピオイドアゴニストを含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記異なるオピオイドアゴニストが、モルフィン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、タペンタドール、ブプレノルフィン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがオキシコドンを含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがヒドロコドンを含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがモルフィンを含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、in vivoまたはin vitroで、異なる速さで前記オピオイドアゴニストを放出する、請求項5に記載の組成物。
- 少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つの異なる分子を含む、請求項1に記載の組成物。
- 各々の異なる分子のオピオイドアゴニストを含む前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットと前記少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットとが、足場部分を介して、共有結合により連結されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記足場部分が、原子、官能基、天然もしくは非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ポリマーまたは多糖を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記足場部分が、ポリペプチドまたは多糖を含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記GI酵素がトリプシンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記GI酵素がキモトリプシンである、請求項1に記載の組成物。
- オピオイドアゴニストを含む、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、前記GI酵素の存在下で、前記オピオイドアゴニストを放出する、請求項1に記載の組成物。
- 前記2つまたはそれより多い異なる分子の少なくとも1つが、式(I)の分子:
R1はそれぞれ、独立して、GI酵素阻害剤サブユニットであり、
R2はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニストを含むGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットであり、
R3はそれぞれ、独立して、オピオイドアンタゴニスト放出性サブユニットであり、
Mは、原子または足場部分であり、
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ、独立して、存在しないか、または連結部分であり、
h、k、g、dおよびeはそれぞれ、独立して、1〜10、1〜100、1〜1,000、1〜100,000、1〜1,000,000または1〜1,000,000,000の範囲の整数であり、
qは、0〜10、0〜100、0〜1,000、0〜100,000、0〜1,000,000または0〜1,000,000,000の範囲の整数である)
である、請求項1に記載の組成物。 - g=1であり、(R1−)g−Z1−が、以下:
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Z1は、存在しないか、または連結部分であり、
Koはそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Aは、アミノ酸側鎖であり、
rは、0〜10の整数であり、
mは、1〜10の整数であり、
pは、1〜10の整数であり、
nは、0〜10の整数であり、
Rはそれぞれ、独立して、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニルまたは置換アリールであり、
R’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル、アシル基、アリール基またはアルキル基を含むポリエチレングリコールであり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル、アルキルまたはアリールである)
からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物またはその塩。 - R2−が、以下:
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分であり、
R’は、必要に応じて、ジェミナルまたはビシナルR’基を有するスピロ環式環または縮合脂肪族環を形成し、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体であり、
R’またはR’’の一方は、存在する場合、Z2、またはMへの結合であり、
A2はそれぞれ、独立して、GI酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖官能性模倣体もしくは構造模倣体である)
である、請求項19に記載の組成物またはその塩。 - R2−が、以下:
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール含有部分であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体であり、
R’またはR’’の一方は、存在する場合、Z2、またはMへの結合であり、
A2はそれぞれ、独立して、GI酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
mは、0〜10の整数であり、
rは、0〜10の整数であり、
sは、0〜27の整数である)
である、請求項19に記載の組成物またはその塩。 - R2−が、以下:
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸模倣体であり、
R’またはR’’の一方は、存在する場合、Z2、またはMへの結合であり、A2はそれぞれ、独立して、GI酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
nは、0〜10の整数である)
である、請求項19に記載の組成物またはその塩。 - e=1であり、(R3)e−Z3−が、以下:
Rは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
R’は、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールであり、
Z3は、連結部分である)
からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物またはその塩。 - 前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである、請求項19に記載の組成物またはその塩。
- 前記オピオイドアンタゴニストがナロキソンである、請求項19に記載の組成物またはその塩。
- Z1、Z2およびZ3がそれぞれ、独立して、存在しないか、または以下の式:
Fはそれぞれ、独立して、
式中、
Rは、独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Xは、炭素または窒素であり、
Lは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチド、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリウレア、ポリカーボネートまたはそれらの組合せを含む、線状、分岐状または多価足場部分である)
によって表される、請求項19に記載の組成物またはその塩。 - 連結部分Z1、Z2およびZ3がそれぞれ、存在しないか、あるいは独立して、エステル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アミン、非置換もしくは置換カルバメート、エーテル、非置換もしくは置換アルキラン、非置換もしくは置換アレーン、または非置換もしくは置換ウレア、非置換もしくは置換複素環であり、
Mが、複素環、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、置換複素環、ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、ポリエステル、多糖、ポリペプチドまたはポリアミドを含む、線状、分岐状または多価足場部分である、請求項19に記載の組成物またはその塩。 - Dがモルホンである、請求項21、22または23に記載の組成物またはその塩。
- Dがコドンである、請求項21、22または23に記載の組成物またはその塩。
- Dがモルフィンである、請求項21、22または23に記載の組成物またはその塩。
- 前記足場部分Mが、オリゴマー足場またはポリマー足場である、請求項19に記載の組成物またはその塩。
- 前記足場部分Mが、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、多糖またはバイオポリマーである、請求項19に記載の組成物またはその塩。
- 前記足場部分Mが、線状ポリマー、分岐状ポリマー、ブラシ型ポリマー、ブロックポリマーまたは櫛型ポリマーである、請求項19に記載の組成物またはその塩。
- 前記足場部分Mが、ポリ陽イオン性またはポリ陰イオン性である、請求項19に記載の組成物またはその塩。
- 少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つの異なる分子を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記足場部分Mが、必要に応じて置換されているヘテロアルキル基である、請求項19に記載の組成物またはその塩。
- 前記足場部分Mが、必要に応じて置換されているペプチドである、請求項19に記載の組成物またはその塩。
- 前記足場部分Mが、1〜500個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、請求項19または38に記載の組成物またはその塩。
- 前記足場部分Mが、1〜50個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、請求項19または38に記載の組成物またはその塩。
- 前記足場部分Mが、1〜10個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、請求項19または38に記載の組成物またはその塩。
- 前記足場部分Mが、1〜3個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、請求項19または38に記載の組成物またはその塩。
- 式(I)の前記分子が、式(IA)、(IB)、(IC)または(ID)の構造:
式中、Mは、原子、官能基、置換官能基、または足場部分であり、
Wは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアシル、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル、または
請求項19に記載の組成物またはその塩。 - 式(I)の前記分子が、式(IF)、(IG)、(IH)または(II)の構造:
式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R1は、GI酵素阻害剤サブユニットであり、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、および
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、および長さが最大10アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Z1は、連結部分である、
請求項19に記載の組成物またはその塩。 - 少なくとも1つのR1が、セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項19から44のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
- R1がそれぞれ、セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項19から45のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
- 少なくとも1つのR1が、トリプシン阻害剤またはキモトリプシン阻害剤である、請求項19から44のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
- R1がそれぞれ、トリプシン阻害剤またはキモトリプシン阻害剤である、請求項19から44、または47のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
- g=1であり、(R1)g−Z1−が、以下:
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Qは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される)
からなる群から独立して選択される、請求項19から44のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。 - Yが、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンである、請求項49に記載の組成物またはその塩。
- g=1であり、(R1)g−Z1−が、以下:
- Z1およびZ2がそれぞれ、1〜15個の原子を含む連結部分から独立して選択される、請求項19に記載の組成物またはその塩。
- 式(I)の前記分子が、式(II−A)、(II−B)、(II−C)、(II−D)、(II−E)、(II−F)、(II−G)、(II−H)、(II−I)、(II−J)、(II−K)、(II−L)、(II−M)、(II−N)、(II−O)、(II−P)、(II−Q)、(II−R)、(II−S)、(II−T)、(II−U)、(II−V)、(II−W)または(II−X)の構造:
Rは、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、ならびに
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、ならびに長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Xは、水素またはOHである)
によって表される、請求項49または50に記載の組成物またはその塩。 - AAが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Xが、水素またはOHである、請求項53に記載の組成物またはその塩。
- R’が、メチル、ベンジルオキシまたは
- R’’が、アセチル、−Gly−NAcまたは−Ala−NAcである、請求項53に記載の組成物またはその塩。
- III−A、III−B、III−C、III−D、III−E、III−F、III−G、III−H、III−I、III−J、III−K、III−Lおよびそれらの塩:
Rは、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、ならびに
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、ならびに長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Xは、水素またはOHである)
からなる群から選択される2つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物。 - AAが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Xが、水素またはOHである、請求項57に記載の組成物またはその塩。
- R’が、メチル、ベンジルオキシまたは
- R’’が、アセチル、−Gly−NAcまたは−Ala−NAcである、請求項57に記載の組成物またはその塩。
- 疼痛の処置を必要とする対象において、疼痛を処置する方法であって、前記対象に2つまたはそれより多い異なる分子を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含み、異なる分子がそれぞれ、オピオイドアゴニストを含む少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含み、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、方法。
- 請求項19に記載の組成物またはその塩、および1種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製剤。
- 2つまたはそれより多い異なる分子を含む医薬製剤であって、各分子が、
オピオイドプロドラッグ、および
胃腸管酵素阻害剤
を含み、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記胃腸管酵素阻害剤が、共有結合、原子、官能基または足場部分を介して、共有結合により連結されている、医薬製剤。 - 2つまたはそれより多い異なる分子を含む医薬組成物であって、各分子が、
胃腸管の酵素により開裂可能な部分を含む、プロ部分に共有結合しているオピオイドを含むオピオイドプロドラッグ、および
胃腸管酵素阻害剤
を含み、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記酵素阻害剤が、共有結合、原子、官能基または足場部分を介して、共有結合により連結されている、医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、リシンまたはグアニジンの側鎖であり、
R3は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。 - 以下:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。 - 以下の化合物のうちの1つ:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。 - 以下の化合物のうちの1つ:
(式中、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。 - 以下の化合物のうちの1つ:
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。 - 以下の化合物のうちの1つ:
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。 - 以下の化合物のうちの1つ:
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。 - 以下の化合物のうちの1つ:
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R1は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R2は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
R3は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R4は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。 - 分子が、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9.5:1、9:1、8.5:1、8:1、7.5:1、7:1、6.5:1、6:1、5.5:1、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.75:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.15:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19または1:20の重量比にある、請求項65から82のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 分子が、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9.5:1、9:1、8.5:1、8:1、7.5:1、7:1、6.5:1、6:1、5.5:1、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.75:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.15:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19または1:20のモル比にある、請求項65から82のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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