JP2020510067A5 - - Google Patents
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Description
本開示は、胃腸管(GI)酵素または消化酵素と相互作用するサブユニットを含む2つまたはそれより多いポリサブユニット分子を含有する組成物を提供する。一部の場合、そのような組成物は、本明細書において開示されているGI酵素のいずれかの少なくとも1つによって、特異的に加水分解され得る。GI酵素は、例えば、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、コリパーゼ、エラスターゼ、アミノペプチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダーゼIV、トリペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、ジペプチジル(dipeptidal)アミノペプチダーゼ、プテロイルポリグルタメートヒドロリアーゼ、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ、アミノアスパルテートアミノペプチダーゼ、アミノ−オリゴペプチダーゼ、膜Gly−Leuペプチダーゼおよび亜鉛安定性Asp−Lysペプチダーゼとすることができる。
表1aは、本開示によって企図されている式II−A、II−B、II−G、II−H、II−M,II−N、II−SおよびII−Tの化合物を含有する様々なヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドンおよびオキシモルホンを例示している。
表3aは、本開示によって企図されている式II−D、II−E、II−J、II−K、II−P、II−Q、II−VおよびII−Wの化合物を含有する様々なヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドンおよびオキシモルホンを例示している。
既に明記した通り、異なるポリサブユニット分子の特定の組合せを含有する医薬組成物を対象に投与することによって、幅広い範囲の目標とする経口の薬物動態プロファイルを実現することができる。例えば、本組成物中に含有する異なるポリサブユニット分子は、(i)送達される具体的なオピオイドアゴニスト、(ii)オピオイドアゴニストがin vivoで送達される速さ(すなわち、送達されるオピオイドの経口の薬物動態プロファイルを改変するため)、および(iii)GI酵素阻害性サブユニットの組み合わされた阻害効力[すなわち、過剰摂取に対する保護プロファイル、および/または送達されるオピオイドアゴニストの処方された用量強度を改変するため]の点で異なり得る。以下の表5は、それらの重要な異なる属性を有する本発明の化合物の非限定例を提示している。表6は、有用な本発明の医薬製剤において、表5に提示されている化合物を互いに組み合わせて使用するためのシナリオおよび理論的根拠を議論している。
ノンコンパートメント薬物動態パラメータは、個々のイヌに対する濃度を使用したPhoenix WinNonlin8.0を使用して算出した。WinNonlinは、平均濃度の算出にも使用した。定量限界値未満として報告した血漿中濃度は、算出の場合、0ng/mLと仮定した。最大濃度Cmaxおよび最大濃度の時間Tmaxは、極大測定濃度およびその関係時間として決定した。台形推定を使用して、0〜8時間の血漿中濃度曲線下面積AUC0−8を算出した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
2つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物であって、異なる分子がそれぞれ、オピオイドアゴニストを含む少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含み、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、組成物。
(項目2)
前記2つまたはそれより多い異なる分子が、異なるGI酵素阻害剤サブユニットを含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記異なるGI酵素阻害剤サブユニットが、異なる阻害効力を有する、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記異なるGI酵素阻害剤サブユニットの1つが、約1pM〜約100uMであるIC 50 を有しており、前記異なるGI酵素阻害剤サブユニットの1つが、約100uM〜約10mMであるIC 50 を有する、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記2つまたはそれより多い異なる分子が、オピオイドアゴニストを含む異なるGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを有する、項目1に記載の組成物。
(項目6)
前記異なるGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、異なるオピオイドアゴニストを含む、項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記異なるオピオイドアゴニストが、モルフィン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、タペンタドール、ブプレノルフィン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される、項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがオキシコドンを含む、項目5に記載の組成物。
(項目9)
前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがヒドロコドンを含む、項目5に記載の組成物。
(項目10)
前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがモルフィンを含む、項目5に記載の組成物。
(項目11)
前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、in vivoまたはin vitroで、異なる速さで前記オピオイドアゴニストを放出する、項目5に記載の組成物。
(項目12)
少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つの異なる分子を含む、項目1に記載の組成物。
(項目13)
各々の異なる分子のオピオイドアゴニストを含む前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットと前記少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットとが、足場部分を介して、共有結合により連結されている、項目1に記載の組成物。
(項目14)
前記足場部分が、原子、官能基、天然もしくは非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ポリマーまたは多糖を含む、項目13に記載の組成物。
(項目15)
前記足場部分が、ポリペプチドまたは多糖を含む、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記GI酵素がトリプシンである、項目1に記載の組成物。
(項目17)
前記GI酵素がキモトリプシンである、項目1に記載の組成物。
(項目18)
オピオイドアゴニストを含む、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、前記GI酵素の存在下で、前記オピオイドアゴニストを放出する、項目1に記載の組成物。
(項目19)
前記2つまたはそれより多い異なる分子の少なくとも1つが、式(I)の分子:
またはその塩(式中、
R 1 はそれぞれ、独立して、GI酵素阻害剤サブユニットであり、
R 2 はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニストを含むGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットであり、
R 3 はそれぞれ、独立して、オピオイドアンタゴニスト放出性サブユニットであり、
Mは、原子または足場部分であり、
Z 1 、Z 2 およびZ 3 はそれぞれ、独立して、存在しないか、または連結部分であり、
h、k、g、dおよびeはそれぞれ、独立して、1〜10、1〜100、1〜1,000、1〜100,000、1〜1,000,000または1〜1,000,000,000の範囲の整数であり、
qは、0〜10、0〜100、0〜1,000、0〜100,000、0〜1,000,000または0〜1,000,000,000の範囲の整数である)
である、項目1に記載の組成物。
(項目20)
g=1であり、(R 1 −) g −Z 1 −が、以下:
(式中、
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Z 1 は、存在しないか、または連結部分であり、
K o はそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Aは、アミノ酸側鎖であり、
rは、0〜10の整数であり、
mは、1〜10の整数であり、
pは、1〜10の整数であり、
nは、0〜10の整数であり、
Rはそれぞれ、独立して、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニルまたは置換アリールであり、
R’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル、アシル基、アリール基またはアルキル基を含むポリエチレングリコールであり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル、アルキルまたはアリールである)
からなる群から選択される、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目21)
R 2 −が、以下:
(式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分であり、
R’は、必要に応じて、ジェミナルまたはビシナルR’基を有するスピロ環式環または縮合脂肪族環を形成し、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体であり、
R’またはR’’の一方は、存在する場合、Z 2 、またはMへの結合であり、
A 2 はそれぞれ、独立して、GI酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖官能性模倣体もしくは構造模倣体である)
である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目22)
R 2 −が、以下:
(式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール含有部分であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体であり、
R’またはR’’の一方は、存在する場合、Z 2 、またはMへの結合であり、
A 2 はそれぞれ、独立して、GI酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
mは、0〜10の整数であり、
rは、0〜10の整数であり、
sは、0〜27の整数である)
である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目23)
R 2 −が、以下:
(式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸模倣体であり、
R’またはR’’の一方は、存在する場合、Z 2 、またはMへの結合であり、A 2 はそれぞれ、独立して、GI酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
nは、0〜10の整数である)
である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目24)
e=1であり、(R 3 ) e −Z 3 −が、以下:
(式中、
Rは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
R’は、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールであり、
Z 3 は、連結部分である)
からなる群から選択される、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目25)
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目26)
前記オピオイドアンタゴニストがナロキソンである、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目27)
Z 1 、Z 2 およびZ 3 がそれぞれ、独立して、存在しないか、または以下の式:
(式中、
Fはそれぞれ、独立して、
であり、
式中、
Rは、独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Xは、炭素または窒素であり、
Lは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチド、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリウレア、ポリカーボネートまたはそれらの組合せを含む、線状、分岐状または多価足場部分である)
によって表される、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目28)
連結部分Z 1 、Z 2 およびZ 3 がそれぞれ、存在しないか、あるいは独立して、エステル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アミン、非置換もしくは置換カルバメート、エーテル、非置換もしくは置換アルキラン、非置換もしくは置換アレーン、または非置換もしくは置換ウレア、非置換もしくは置換複素環であり、
Mが、複素環、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、置換複素環、ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、ポリエステル、多糖、ポリペプチドまたはポリアミドを含む、線状、分岐状または多価足場部分である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目29)
Dがモルホンである、項目21、22または23に記載の組成物またはその塩。
(項目30)
Dがコドンである、項目21、22または23に記載の組成物またはその塩。
(項目31)
Dがモルフィンである、項目21、22または23に記載の組成物またはその塩。
(項目32)
前記足場部分Mが、オリゴマー足場またはポリマー足場である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目33)
前記足場部分Mが、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、多糖またはバイオポリマーである、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目34)
前記足場部分Mが、線状ポリマー、分岐状ポリマー、ブラシ型ポリマー、ブロックポリマーまたは櫛型ポリマーである、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目35)
前記足場部分Mが、ポリ陽イオン性またはポリ陰イオン性である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目36)
少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つの異なる分子を含む、項目1から35のいずれか一項に記載の組成物。
(項目37)
前記足場部分Mが、必要に応じて置換されているヘテロアルキル基である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目38)
前記足場部分Mが、必要に応じて置換されているペプチドである、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目39)
前記足場部分Mが、1〜500個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目19または38に記載の組成物またはその塩。
(項目40)
前記足場部分Mが、1〜50個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目19または38に記載の組成物またはその塩。
(項目41)
前記足場部分Mが、1〜10個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目19または38に記載の組成物またはその塩。
(項目42)
前記足場部分Mが、1〜3個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目19または38に記載の組成物またはその塩。
(項目43)
式(I)の前記分子が、式(IA)、(IB)、(IC)または(ID)の構造:
であり、
式中、Mは、原子、官能基、置換官能基、または足場部分であり、
Wは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアシル、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル、または
である、
項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目44)
式(I)の前記分子が、式(IF)、(IG)、(IH)または(II)の構造:
であり、
式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R 1 は、GI酵素阻害剤サブユニットであり、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、および
からなる群から選択され、
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、および長さが最大10アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Z 1 は、連結部分である、
項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目45)
少なくとも1つのR 1 が、セリンプロテアーゼ阻害剤である、項目19から44のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目46)
R 1 がそれぞれ、セリンプロテアーゼ阻害剤である、項目19から45のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目47)
少なくとも1つのR 1 が、トリプシン阻害剤またはキモトリプシン阻害剤である、項目19から44のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目48)
R 1 がそれぞれ、トリプシン阻害剤またはキモトリプシン阻害剤である、項目19から44、または47のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目49)
g=1であり、(R 1 ) g −Z 1 −が、以下:
(式中、
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Qは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される)
からなる群から独立して選択される、項目19から44のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目50)
Yが、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンである、項目49に記載の組成物またはその塩。
(項目51)
g=1であり、(R 1 ) g −Z 1 −が、以下:
からなる群から独立して選択される、項目49または50に記載の組成物またはその塩。
(項目52)
Z 1 およびZ 2 がそれぞれ、1〜15個の原子を含む連結部分から独立して選択される、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目53)
式(I)の前記分子が、式(II−A)、(II−B)、(II−C)、(II−D)、(II−E)、(II−F)、(II−G)、(II−H)、(II−I)、(II−J)、(II−K)、(II−L)、(II−M)、(II−N)、(II−O)、(II−P)、(II−Q)、(II−R)、(II−S)、(II−T)、(II−U)、(II−V)、(II−W)または(II−X)の構造:
(式中、
Rは、
からなる群から選択され、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、ならびに
からなる群から選択され、
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、ならびに長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Xは、水素またはOHである)
によって表される、項目49または50に記載の組成物またはその塩。
(項目54)
AAが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Xが、水素またはOHである、項目53に記載の組成物またはその塩。
(項目55)
R’が、メチル、ベンジルオキシまたは
である、項目53に記載の組成物またはその塩。
(項目56)
R’’が、アセチル、−Gly−NAcまたは−Ala−NAcである、項目53に記載の組成物またはその塩。
(項目57)
III−A、III−B、III−C、III−D、III−E、III−F、III−G、III−H、III−I、III−J、III−K、III−Lおよびそれらの塩:
(式中、
Rは、
からなる群から選択され、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、ならびに
からなる群から選択され、
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、ならびに長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Xは、水素またはOHである)
からなる群から選択される2つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物。
(項目58)
AAが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Xが、水素またはOHである、項目57に記載の組成物またはその塩。
(項目59)
R’が、メチル、ベンジルオキシまたは
である、項目57に記載の組成物またはその塩。
(項目60)
R’’が、アセチル、−Gly−NAcまたは−Ala−NAcである、項目57に記載の組成物またはその塩。
(項目61)
疼痛の処置を必要とする対象において、疼痛を処置する方法であって、前記対象に2つまたはそれより多い異なる分子を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含み、異なる分子がそれぞれ、オピオイドアゴニストを含む少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含み、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、方法。
(項目62)
項目19に記載の組成物またはその塩、および1種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製剤。
(項目63)
2つまたはそれより多い異なる分子を含む医薬製剤であって、各分子が、
オピオイドプロドラッグ、および
胃腸管酵素阻害剤
を含み、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記胃腸管酵素阻害剤が、共有結合、原子、官能基または足場部分を介して、共有結合により連結されている、医薬製剤。
(項目64)
2つまたはそれより多い異なる分子を含む医薬組成物であって、各分子が、
胃腸管の酵素により開裂可能な部分を含む、プロ部分に共有結合しているオピオイドを含むオピオイドプロドラッグ、および
胃腸管酵素阻害剤
を含み、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記酵素阻害剤が、共有結合、原子、官能基または足場部分を介して、共有結合により連結されている、医薬組成物。
(項目65)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目66)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目67)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目68)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目69)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目70)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目71)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目72)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目73)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはグアニジンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目74)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目75)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目76)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目77)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目78)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目79)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目80)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目81)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目82)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目83)
分子が、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9.5:1、9:1、8.5:1、8:1、7.5:1、7:1、6.5:1、6:1、5.5:1、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.75:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.15:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19または1:20の重量比にある、項目65から82のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目84)
分子が、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9.5:1、9:1、8.5:1、8:1、7.5:1、7:1、6.5:1、6:1、5.5:1、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.75:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.15:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19または1:20のモル比にある、項目65から82のいずれか一項に記載の医薬組成物。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
2つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物であって、異なる分子がそれぞれ、オピオイドアゴニストを含む少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含み、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、組成物。
(項目2)
前記2つまたはそれより多い異なる分子が、異なるGI酵素阻害剤サブユニットを含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記異なるGI酵素阻害剤サブユニットが、異なる阻害効力を有する、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記異なるGI酵素阻害剤サブユニットの1つが、約1pM〜約100uMであるIC 50 を有しており、前記異なるGI酵素阻害剤サブユニットの1つが、約100uM〜約10mMであるIC 50 を有する、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記2つまたはそれより多い異なる分子が、オピオイドアゴニストを含む異なるGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを有する、項目1に記載の組成物。
(項目6)
前記異なるGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、異なるオピオイドアゴニストを含む、項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記異なるオピオイドアゴニストが、モルフィン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、タペンタドール、ブプレノルフィン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される、項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがオキシコドンを含む、項目5に記載の組成物。
(項目9)
前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがヒドロコドンを含む、項目5に記載の組成物。
(項目10)
前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがモルフィンを含む、項目5に記載の組成物。
(項目11)
前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、in vivoまたはin vitroで、異なる速さで前記オピオイドアゴニストを放出する、項目5に記載の組成物。
(項目12)
少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つの異なる分子を含む、項目1に記載の組成物。
(項目13)
各々の異なる分子のオピオイドアゴニストを含む前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットと前記少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットとが、足場部分を介して、共有結合により連結されている、項目1に記載の組成物。
(項目14)
前記足場部分が、原子、官能基、天然もしくは非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ポリマーまたは多糖を含む、項目13に記載の組成物。
(項目15)
前記足場部分が、ポリペプチドまたは多糖を含む、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記GI酵素がトリプシンである、項目1に記載の組成物。
(項目17)
前記GI酵素がキモトリプシンである、項目1に記載の組成物。
(項目18)
オピオイドアゴニストを含む、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、前記GI酵素の存在下で、前記オピオイドアゴニストを放出する、項目1に記載の組成物。
(項目19)
前記2つまたはそれより多い異なる分子の少なくとも1つが、式(I)の分子:
またはその塩(式中、
R 1 はそれぞれ、独立して、GI酵素阻害剤サブユニットであり、
R 2 はそれぞれ、独立して、オピオイドアゴニストを含むGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットであり、
R 3 はそれぞれ、独立して、オピオイドアンタゴニスト放出性サブユニットであり、
Mは、原子または足場部分であり、
Z 1 、Z 2 およびZ 3 はそれぞれ、独立して、存在しないか、または連結部分であり、
h、k、g、dおよびeはそれぞれ、独立して、1〜10、1〜100、1〜1,000、1〜100,000、1〜1,000,000または1〜1,000,000,000の範囲の整数であり、
qは、0〜10、0〜100、0〜1,000、0〜100,000、0〜1,000,000または0〜1,000,000,000の範囲の整数である)
である、項目1に記載の組成物。
(項目20)
g=1であり、(R 1 −) g −Z 1 −が、以下:
(式中、
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Z 1 は、存在しないか、または連結部分であり、
K o はそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、
Aは、アミノ酸側鎖であり、
rは、0〜10の整数であり、
mは、1〜10の整数であり、
pは、1〜10の整数であり、
nは、0〜10の整数であり、
Rはそれぞれ、独立して、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニルまたは置換アリールであり、
R’はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、アシル、置換アシル、アシル基、アリール基またはアルキル基を含むポリエチレングリコールであり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、メチル、アルキルまたはアリールである)
からなる群から選択される、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目21)
R 2 −が、以下:
(式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分であり、
R’は、必要に応じて、ジェミナルまたはビシナルR’基を有するスピロ環式環または縮合脂肪族環を形成し、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体であり、
R’またはR’’の一方は、存在する場合、Z 2 、またはMへの結合であり、
A 2 はそれぞれ、独立して、GI酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖官能性模倣体もしくは構造模倣体である)
である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目22)
R 2 −が、以下:
(式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール含有部分であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸官能性模倣体もしくは構造模倣体であり、
R’またはR’’の一方は、存在する場合、Z 2 、またはMへの結合であり、
A 2 はそれぞれ、独立して、GI酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
mは、0〜10の整数であり、
rは、0〜10の整数であり、
sは、0〜27の整数である)
である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目23)
R 2 −が、以下:
(式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖、アミノ酸側鎖模倣体、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール含有部分であり、
R’’はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アシル、置換アシル基、ポリエチレングリコール含有アシル、ポリエチレングリコール含有部分、天然もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸模倣体であり、
R’またはR’’の一方は、存在する場合、Z 2 、またはMへの結合であり、A 2 はそれぞれ、独立して、GI酵素によって認識される、アミノ酸側鎖またはアミノ酸側鎖模倣体であり、
nは、0〜10の整数である)
である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目24)
e=1であり、(R 3 ) e −Z 3 −が、以下:
(式中、
Rは、シクロプロピルメチルまたはアリルであり、
R’は、水素、メチル、アルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールであり、
Z 3 は、連結部分である)
からなる群から選択される、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目25)
前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目26)
前記オピオイドアンタゴニストがナロキソンである、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目27)
Z 1 、Z 2 およびZ 3 がそれぞれ、独立して、存在しないか、または以下の式:
(式中、
Fはそれぞれ、独立して、
であり、
式中、
Rは、独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Xは、炭素または窒素であり、
Lは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、ポリペプチド、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリウレア、ポリカーボネートまたはそれらの組合せを含む、線状、分岐状または多価足場部分である)
によって表される、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目28)
連結部分Z 1 、Z 2 およびZ 3 がそれぞれ、存在しないか、あるいは独立して、エステル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アミン、非置換もしくは置換カルバメート、エーテル、非置換もしくは置換アルキラン、非置換もしくは置換アレーン、または非置換もしくは置換ウレア、非置換もしくは置換複素環であり、
Mが、複素環、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、置換複素環、ヘテロアルキル、ポリアルキレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、ポリエステル、多糖、ポリペプチドまたはポリアミドを含む、線状、分岐状または多価足場部分である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目29)
Dがモルホンである、項目21、22または23に記載の組成物またはその塩。
(項目30)
Dがコドンである、項目21、22または23に記載の組成物またはその塩。
(項目31)
Dがモルフィンである、項目21、22または23に記載の組成物またはその塩。
(項目32)
前記足場部分Mが、オリゴマー足場またはポリマー足場である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目33)
前記足場部分Mが、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、多糖またはバイオポリマーである、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目34)
前記足場部分Mが、線状ポリマー、分岐状ポリマー、ブラシ型ポリマー、ブロックポリマーまたは櫛型ポリマーである、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目35)
前記足場部分Mが、ポリ陽イオン性またはポリ陰イオン性である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目36)
少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つの異なる分子を含む、項目1から35のいずれか一項に記載の組成物。
(項目37)
前記足場部分Mが、必要に応じて置換されているヘテロアルキル基である、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目38)
前記足場部分Mが、必要に応じて置換されているペプチドである、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目39)
前記足場部分Mが、1〜500個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目19または38に記載の組成物またはその塩。
(項目40)
前記足場部分Mが、1〜50個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目19または38に記載の組成物またはその塩。
(項目41)
前記足場部分Mが、1〜10個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目19または38に記載の組成物またはその塩。
(項目42)
前記足場部分Mが、1〜3個のアミノ酸を有する必要に応じて置換されているペプチドである、項目19または38に記載の組成物またはその塩。
(項目43)
式(I)の前記分子が、式(IA)、(IB)、(IC)または(ID)の構造:
であり、
式中、Mは、原子、官能基、置換官能基、または足場部分であり、
Wは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアシル、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル、または
である、
項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目44)
式(I)の前記分子が、式(IF)、(IG)、(IH)または(II)の構造:
であり、
式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R 1 は、GI酵素阻害剤サブユニットであり、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、および
からなる群から選択され、
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、および長さが最大10アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Z 1 は、連結部分である、
項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目45)
少なくとも1つのR 1 が、セリンプロテアーゼ阻害剤である、項目19から44のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目46)
R 1 がそれぞれ、セリンプロテアーゼ阻害剤である、項目19から45のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目47)
少なくとも1つのR 1 が、トリプシン阻害剤またはキモトリプシン阻害剤である、項目19から44のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目48)
R 1 がそれぞれ、トリプシン阻害剤またはキモトリプシン阻害剤である、項目19から44、または47のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目49)
g=1であり、(R 1 ) g −Z 1 −が、以下:
(式中、
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、
Qは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される)
からなる群から独立して選択される、項目19から44のいずれか一項に記載の組成物またはその塩。
(項目50)
Yが、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンである、項目49に記載の組成物またはその塩。
(項目51)
g=1であり、(R 1 ) g −Z 1 −が、以下:
からなる群から独立して選択される、項目49または50に記載の組成物またはその塩。
(項目52)
Z 1 およびZ 2 がそれぞれ、1〜15個の原子を含む連結部分から独立して選択される、項目19に記載の組成物またはその塩。
(項目53)
式(I)の前記分子が、式(II−A)、(II−B)、(II−C)、(II−D)、(II−E)、(II−F)、(II−G)、(II−H)、(II−I)、(II−J)、(II−K)、(II−L)、(II−M)、(II−N)、(II−O)、(II−P)、(II−Q)、(II−R)、(II−S)、(II−T)、(II−U)、(II−V)、(II−W)または(II−X)の構造:
(式中、
Rは、
からなる群から選択され、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、ならびに
からなる群から選択され、
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、ならびに長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Xは、水素またはOHである)
によって表される、項目49または50に記載の組成物またはその塩。
(項目54)
AAが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Xが、水素またはOHである、項目53に記載の組成物またはその塩。
(項目55)
R’が、メチル、ベンジルオキシまたは
である、項目53に記載の組成物またはその塩。
(項目56)
R’’が、アセチル、−Gly−NAcまたは−Ala−NAcである、項目53に記載の組成物またはその塩。
(項目57)
III−A、III−B、III−C、III−D、III−E、III−F、III−G、III−H、III−I、III−J、III−K、III−Lおよびそれらの塩:
(式中、
Rは、
からなる群から選択され、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、ならびに
からなる群から選択され、
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、ならびに長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Xは、水素またはOHである)
からなる群から選択される2つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物。
(項目58)
AAが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Xが、水素またはOHである、項目57に記載の組成物またはその塩。
(項目59)
R’が、メチル、ベンジルオキシまたは
である、項目57に記載の組成物またはその塩。
(項目60)
R’’が、アセチル、−Gly−NAcまたは−Ala−NAcである、項目57に記載の組成物またはその塩。
(項目61)
疼痛の処置を必要とする対象において、疼痛を処置する方法であって、前記対象に2つまたはそれより多い異なる分子を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含み、異なる分子がそれぞれ、オピオイドアゴニストを含む少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含み、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、方法。
(項目62)
項目19に記載の組成物またはその塩、および1種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製剤。
(項目63)
2つまたはそれより多い異なる分子を含む医薬製剤であって、各分子が、
オピオイドプロドラッグ、および
胃腸管酵素阻害剤
を含み、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記胃腸管酵素阻害剤が、共有結合、原子、官能基または足場部分を介して、共有結合により連結されている、医薬製剤。
(項目64)
2つまたはそれより多い異なる分子を含む医薬組成物であって、各分子が、
胃腸管の酵素により開裂可能な部分を含む、プロ部分に共有結合しているオピオイドを含むオピオイドプロドラッグ、および
胃腸管酵素阻害剤
を含み、
前記オピオイドプロドラッグおよび前記酵素阻害剤が、共有結合、原子、官能基または足場部分を介して、共有結合により連結されている、医薬組成物。
(項目65)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目66)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目67)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目68)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目69)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目70)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目71)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目72)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目73)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、リシンまたはグアニジンの側鎖であり、
R 3 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目74)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目75)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルであり、
Xは、独立して、水素または−OHである)
を含む医薬組成物。
(項目76)
以下:
またはそれらの塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目77)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目78)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目79)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目80)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目81)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目82)
以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩、および以下の化合物のうちの1つ:
またはその塩
(式中、
Xは、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
R 1 は、独立して、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンであり、
R 2 は、独立して、メチル、ベンジルオキシまたは
であり、
R 3 は、独立して、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、
R 4 は、独立して、水素またはメチルである)
を含む医薬組成物。
(項目83)
分子が、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9.5:1、9:1、8.5:1、8:1、7.5:1、7:1、6.5:1、6:1、5.5:1、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.75:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.15:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19または1:20の重量比にある、項目65から82のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目84)
分子が、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9.5:1、9:1、8.5:1、8:1、7.5:1、7:1、6.5:1、6:1、5.5:1、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.75:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.15:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19または1:20のモル比にある、項目65から82のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Claims (38)
- 2つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物であって、異なる分子がそれぞれ、オピオイドアゴニストを含む少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを含み、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットに共有結合により連結されている、組成物。
- 前記2つまたはそれより多い異なる分子が、異なるGI酵素阻害剤サブユニットを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記異なるGI酵素阻害剤サブユニットが、異なる阻害効力を有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記2つまたはそれより多い異なる分子が、オピオイドアゴニストを含む異なるGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記異なるGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、異なるオピオイドアゴニストを含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記異なるオピオイドアゴニストが、モルフィン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、タペンタドール、ブプレノルフィン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。
- 前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがオキシコドンを含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがヒドロコドンを含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットの少なくとも1つがモルフィンを含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記GI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、in vivoまたはin vitroで、異なる速さで前記オピオイドアゴニストを放出する、請求項4に記載の組成物。
- 少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つの異なる分子を含む、請求項1に記載の組成物。
- 各々の異なる分子のオピオイドアゴニストを含む前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットと前記少なくとも1つのGI酵素阻害剤サブユニットとが、足場部分を介して、共有結合により連結されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記足場部分が、原子、官能基、天然もしくは非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ポリマーまたは多糖を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記足場部分が、ポリペプチドまたは多糖を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記GI酵素がトリプシンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記GI酵素がキモトリプシンである、請求項1に記載の組成物。
- オピオイドアゴニストを含む、前記少なくとも1つのGI酵素感受性オピオイドアゴニスト放出性サブユニットが、前記GI酵素の存在下で、前記オピオイドアゴニストを放出する、請求項1に記載の組成物。
- 前記2つまたはそれより多い異なる分子が、式(IF)、(IG)、(IH)、(II)およびそれらの塩の構造:
からなる群から独立して選択され、
式中、
Dは、オピオイドアゴニストであり、
R 1 −Z 1 −のR1は、
(式中、
Yは、アミジン、グアニジン、アミノメチル、置換アミジン、置換グアニジン、置換アミノメチル、アミジノメチル、グアニジノメチル、置換アミジノメチルまたは置換グアニジノメチルであり、Qは水素である)
からなる群から独立して選択され
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、および
からなる群から選択され、
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、および長さが最大10アミノ酸の天然または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Z1は、連結部分である、
請求項1に記載の組成物。 - Yが、アミジン、アミノメチルまたはグアニジンである、請求項18に記載の組成物またはその塩。
- AAが、リシンまたはアルギニンの側鎖である、請求項21に記載の組成物またはその塩。
- R’’が、アセチル、−Gly−NAcまたは−Ala−NAcである、請求項21に記載の組成物またはその塩。
- III−A、III−B、III−C、III−D、III−E、III−F、III−G、III−H、III−I、III−J、III−K、III−Lおよびそれらの塩:
(式中、
Rは、
からなる群から選択され、
R’は、メチル、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアルキル、天然または非天然アミノ酸、長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖、線状または分岐状の最大5kDaのポリエチレングリコール鎖、ベンジルオキシ、ならびに
からなる群から選択され、
R’’は、アセチル、置換アシル、天然または非天然アミノ酸、ならびに長さが最大10アミノ酸の天然および/または非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖からなる群から選択され、
AAは、トリプシンによって認識される、天然または非天然アミノ酸側鎖であり、
Xは、水素またはOHである)
からなる群から選択される2つまたはそれより多い異なる分子を含む組成物。 - AAが、リシンまたはアルギニンの側鎖であり、Xが、水素またはOHである、請求項25に記載の組成物またはその塩。
- R’’が、アセチル、−Gly−NAcまたは−Ala−NAcである、請求項25に記載の組成物またはその塩。
- 請求項18に記載の組成物、および1種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製剤。
- 前記組成物が2つの異なる分子を含み、前記2つの異なる分子が、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9.5:1、9:1、8.5:1、8:1、7.5:1、7:1、6.5:1、6:1、5.5:1、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.75:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.15:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19または1:20の重量比にある、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が2つの異なる分子を含み、前記2つの異なる分子が、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9.5:1、9:1、8.5:1、8:1、7.5:1、7:1、6.5:1、6:1、5.5:1、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.75:1、1.5:1、1.25:1、1.2:1、1.15:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19または1:20のモル比にある、請求項1に記載の組成物。
- 経口用量単位としてさらに処方され、前記2つまたはそれより多い異なる分子が、処方された用量の摂取後の前記オピオイドアゴニストの定義された薬物動態(PK)プロファイルを提供するのに有効な量で前記用量単位中にそれぞれ存在する、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記オピオイドアゴニストの前記PKプロファイルが、処方された用量を超える用量が摂取される場合、線形用量比例性を示さない少なくとも1つのPKパラメータ値を含む、請求項36に記載の医薬製剤。
- 前記PKパラメータ値がCmax値、AUC曝露値、またはTmax値である、請求項37に記載の医薬製剤。
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