EA029096B1

EA029096B1 - Твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая метилналтрексон

Info

Publication number: EA029096B1
Application number: EA201270741A
Authority: EA
Inventors: Сиед М. Шах; Кристофер Ричард Диорио; Эрик К. Эрншпергер; Сюй Мэн; Шареффи Кадум А. Ал; Джонатан Марк Коэн
Original assignee: Вайет Ллк
Priority date: 2010-03-11
Filing date: 2011-03-10
Publication date: 2018-02-28
Also published as: TWI589293B; AU2011224275A1; JP6647368B2; CR20120476A; EP3178472B1; TWI605814B; GEP201606550B; CO6630134A2; TW201141479A; HUE033133T2; CN107308125B; JP6429955B2; CN102918039B; JP6143409B2; IL221452A; KR101982482B1; WO2011112816A1; ZA201808498B; CA2789798C; CN107308125A

Abstract

Изобретение относится к твердым лекарственным формам для перорального введения, содержащим метилналтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, включающее насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную, циклическую или ациклическую алифатическую группу С, которая необязательно является замещенной, или насыщенную неразветвленную циклическую незамещенную алкильную группу С. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанной лекарственной формы и способу уменьшения одного или нескольких побочных эффектов опиоидной терапии у субъекта, получающего лечение опиоидами.

Description

Изобретение относится к твердым лекарственным формам для перорального введения, содержащим метилналтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, включающее насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную, циклическую или ациклическую алифатическую группу С_4-30, которая необязательно является замещенной, или насыщенную неразветвленную циклическую незамещенную алкильную группу С₄.₃₀. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанной лекарственной формы и способу уменьшения одного или нескольких побочных эффектов опиоидной терапии у субъекта, получающего лечение опиоидами.

029096

Родственные заявки

Заявка на настоящий патент испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/313018, поданной 11 марта 2010 г., все содержание которой тем самым включено посредством ссылки в настоящем изобретении.

Уровень техники

Опиоиды широко используются в лечении пациентов с болью. Такие пациенты включают пациентов с распространенным злокачественным образованием и другими неизлечимыми болезнями и также пациентов с хронической доброкачественной болью и острой доброкачественной болью. Опиоиды являются наркотическими лекарствами, которые активируют опиоидные рецепторы, расположенные в центральной нервной системе, чтобы облегчить боль. Опиоиды, однако, также реагируют с рецепторами за пределами центральной нервной системы, что приводит к побочным эффектам, включая запор, тошноту, рвоту, задержку мочеиспускания и сильный зуд. Известны эффекты опиоидов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), где эти лекарства ингибируют освобождение желудка и перистальтику в кишечнике, таким образом, уменьшая скорость прохождения по кишечнику и вызывая запор. Применение опиоидов в лечении боли часто ограничивается из-за этих нежелательных побочных эффектов, которые могут быть изнурительными и часто заставляют пациентов отказываться от использования опиоидных анальгетиков.

В дополнение к побочным эффектам, вызываемым экзогенными опиоидами, исследования показали, что эндогенные опиоиды и опиоидные рецепторы могут также затрагивать желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и могут быть вовлечены в нормальную регуляцию перистальтики кишечника и транспорта жидкостей через слизистую оболочку. Таким образом, ненормальный физиологический уровень эндогенных опиоидов и/или активности рецептора может также приводить к дисфункции кишечника. Например, пациенты, которые подвергались операциям, особенно операции на брюшной полости, часто страдают от особой дисфункции кишечника, называемой послеоперационной непроходимостью кишечника, которая может быть вызвана колебаниями уровней природных опиоидов. Точно так же женщины, которые недавно родили, обычно страдают от послеродовой непроходимости кишечника, которая может быть вызвана подобными колебаниями уровней природных опиоидов в результате родового стресса. Желудочно-кишечная дисфункция, связанная с послеоперационной или послеродовой кишечной непроходимостью, может, как правило, длиться в течение 3-5 дней, в некоторых серьезных случаях, может длиться больше чем неделю. Введение опиоидов пациенту после хирургии, чтобы лечить боль, что является теперь почти универсальной практикой, может усилить дисфункцию кишечника, таким образом задерживая восстановление нормальной функции кишечника, продлевая пребывание в больнице и увеличивая затраты на медицинское обслуживание.

Антагонисты опиоидного рецептора, такие как налоксон, налтрексон и налмефен, были изучены как средство противодействия нежелательным периферийным побочным эффектам опиоидов. Однако эти агенты действуют не только на периферийные опиоидные рецепторы, но также и на опиоидные рецепторы в центральной нервной системе, иногда полностью изменяя целебные и ожидаемые болеутоляющие эффекты опиоидов или вызывая симптомы синдрома отмены опиоида. Предпочтительные подходы для применения в контролировании вызванных опиоидом побочных эффектов включают введение антагонистов опиоидного рецептора периферического действия, которые нелегко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Периферийный антагонист μ-опиоидного рецептора метилналтрексон исследовали с конца 1970-ых. Он использовался у пациентов для уменьшения вызванных опиоидом побочных эффектов, таких как запор, зуд, тошнота и задержка мочеиспускания (см., например, патенты США 5972954, 5102887, 4861781 и 4719215; и Уиаи е! а1, Эгид аий А1еойо1 Бсрспйспсс 1998, 52, 161). Лекарственная форма метилналтрексона, используемая чаще всего в этих исследованиях, была раствором метилналтрексона для внутривенной инъекции.

В патенте США 6559158 исследовалась доза метилналтрексона для пациентов с поддерживающей терапией метадоном. В патенте '158 на основе исследований пациентов с поддерживающей терапией метадоном было высказано предположение, что пациенты, принимающие опиоиды хронически, будут чувствительны к дозам метилналтрексона, которые, как ранее считались слишком низкими, чтобы быть клинически эффективными. У пациентов с поддерживающей терапией метадоном, как правило, есть склонность к опиоидам, таким как героин, оксиконтин, дилаудид или гидрокон. Они должны были иметь в истории болезни стабильную дозу лечения метадоном в течение по меньшей мере 30 дней больше или равную 30 мг/день и, более типично более высокую. Низкие дозы метилналтрексона вводили внутривенно. Эти дозы были между 0,01 и 0,37 мг/кг, при этом средние пиковые уровни в плазме составляли 162 (30-774 нг/мл). Эти внутривенные дозы у пациентов с поддерживающей терапией метадоном вызвали "немедленную" перистальтику кишечника.

Подкожная инъекция метилналтрексона исследовалась и была одобрена для клинического применения в Соединенных Штатах для лечения вызванного опиоидом запора у пациентов с прогрессирующим медицинским заболеванием, которые получают паллиативное лечение. Было найдено, что подкожная инъекционная доза, которая была эффективной, составляла 0,15 или 0,3 мг/кг. Эта доза не вызывала "немедленную" перистальтику кишечника, но вызвала перистальтику кишечника в течение 4 ч у значи- 1 029096

тельного количества леченых пациентов.

Были сделаны попытки сделать пероральную лекарственную форму определенных опиоидных антагонистов, включая метилналтрексон. В патенте США 6419959 сконструирована пероральная лекарственная форма таким образом, чтобы высвобождать определенные соединения "по всему желудочнокишечному тракту". В соответствии с патентом '959 опиоидные антагонисты не всегда подходят для введения в лекарственной форме с немедленным высвобождением из-за ограничивающих дозу побочных эффектов. Кроме того, полагают, что вызываемый опиоидом запор является следствием прямых и местных эффектов опиоидов на рецепторах по всему желудочно-кишечному тракту. Чтобы решить эти проблемы, патент '959 предлагает введение определенных опиоидных антагонистов, включая метилналтрексон, в лекарственной форме с контролируемым высвобождением, таким образом доставляя эти антагонисты в приемлемых дозах локально по всему желудочно-кишечному тракту. Данные, касающиеся именно метилналтрексона, однако, не приводятся.

В патенте США 6274591 было продемонстрировано, что покрытый кишечно-растворимой оболочкой метилналтрексон, который, по существу, не высвобождал метилналтрексон в желудке, был более эффективным в противодействии задержке ороцекального транзита, вызванного морфием, чем непокрытый метилналтрексон. Патент '591 предлагает и заявляет права на доставку эффективного количества метилналтрексона с использованием пероральной лекарственной формы, которая минует желудок совсем. Данные, касающиеся перистальтики кишечника, однако, не приводятся.

В патенте США 6559158 исследовалась доза метилналтрексона для того, чтобы лечить запор у пациентов с поддерживающей терапией метадоном (т.е. у пациентов, которые, как было показано, были очень чувствительны к эффектам метилналтрексона). Доза метилналтрексона, введенная перорально в капсуле, составляла 0,3-3,0 мг/кг. Капсулы метилналтрексона, введенные этим пациентам, вызвали перистальтику кишечника у обследованных нескольких пациентов, хотя за промежутки времени между 1,2 и 24 ч в зависимости от дозы. Самый быстрый ответ был замечен у четырех пациентов, получивших 3,0 мг/кг (5,2±4,5 ч с диапазоном 1,2-10 ч).

Соответственно, существует потребность в биодоступных пероральных лекарственных формах, содержащих метилналтрексон.

Сущность изобретения

Капсулы, содержащие покрытые кишечно-растворимой оболочкой сфероиды композиции метилналтрексона, были исследованы на пациентах, страдающих от вызванного опиоидом запора. Пациенты в этом исследовании получали опиоиды для лечения доброкачественной боли (они не были хроническими пациентами с поддерживающей терапией метадоном). Пациентами вводили 300 или 450 мг покрытые кишечно-растворимой оболочкой капсулы с метилналтрексоном (около 4 и 6 мг/кг соответственно), которые были дозами в пределах диапазонов, которые, как доложено в патенте '591, являются эффективными. Среднее значение пикового плазменного уровня метилналтрексона после введения дозы в 300 мг, составляло меньше 10 нг/мл, и средний пиковый плазменный уровень метилналтрексона после введения дозы в 450 мг составлял меньше 20 нг/мл. Эти препараты неожиданно оказались не эффективными для лечения вызванного опиоидом запора. Они не вызывали перистальтику кишечника и не вызывали больше дефекаций у пациентов по сравнению с контролем. Это было удивительно, принимая во внимание знания в данной области техники.

На основе результатов с капсулами метилналтрексона, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, было неясно, зависело ли достижение перистальтики кишечника на пиковых плазменных уровнях препарата, от времени достижения плазменных уровней препарата или других факторов, таких как местный эффект. Были проведены дополнительные эксперименты, и в результате изобретатели обратили свое внимание на разработку пероральной композиции, содержащей метилналтрексон, который не был покрыт кишечно-растворимой оболочкой.

Капсулы, содержащие сфероиды композиции метилналтрексона, но без покрытия кишечнорастворимой оболочкой, были исследованы на пациентах, получающих опиоиды для лечения доброкачественной боли. Были исследованы дозы 150, 300, 450 и 600 мг. Введение этих доз приводило к средним пиковым плазменным уровням около между 15 и 40 нг/мл. Эти капсулы без покрытия кишечнорастворимой оболочкой не вызывали перистальтику кишечника и не вызывали больше испражнений в этой популяции пациентов по сравнению с контролем.

Таблетки, содержащие сфероиды композиции метилналтрексона без покрытия кишечнорастворимой оболочкой, были исследованы на пациентах, получающих опиоиды для лечения доброкачественной боли. Были исследованы дозы 150, 300, 450 и 600 мг. Введение этих доз приводили к средним пиковым плазменным уровням около между 15 и 40 нг/мл, подобными пиковым плазменным уровням, достигнутым с непокрытыми капсулами. Эти таблетки без покрытия кишечно-растворимой оболочкой показали статистически значимую активность при одной дозе, но равным образом не вызывали перистальтику кишечника во всех дозах. Тот факт, что наблюдалась активность при приеме таблетки, но не капсулы было непредсказуемо для специалиста в данной области техники, на основе информации, доступной на предшествующем уровне техники.

Предшествующий уровень техники не давал ясного ответа на вопрос, что потребуется для создания

- 2 029096

перорального метилналтрексона, эффективного для лечения вызванного опиоидом запора у пациентов, получающих опиоиды для лечения доброкачественной боли. Во-первых, предшествующий уровень техники не давал ясного ответа на вопрос, зависело ли достижение перистальтики кишечника от общих плазменных уровней препарата, от пиковых плазменных уровней препарата или от времени достижения плазменных уровней препарата. Во-вторых, даже если фармакокинетические параметры для достижения перистальтики кишечника были установлены, предшествующий уровень техники не прояснял методологию составления композиции для предсказуемо контролируемой фармакокинетики перорального метилналтрексона, другой, чем через изменения дозы и покрытия. Желая дополнительно улучшить характеристики таблетки без покрытия кишечно-растворимой оболочкой, были предприняты дополнительные исследования для разработки композиции.

Метилналтрексон является гидрофильным и легко растворимым в водных растворах. Положительный заряд четвертичного амина определяет плохую абсорбцию метилналтрексона в желудочнокишечном тракте. Как правило, при пероральной доставке меньше чем около 5% метилналтрексона попадает в кровоток.

Существует много возможных общих подходов для увеличения абсорбции перорально вводимого лекарства. Неизвестно, однако, какой подход мог бы привести к улучшению эффективности перорального метилналтрексона. Изобретатели исследовали композиции в форме таблеток, композиции в форме капсул, жидкие композиции, вещества, раскрывающие межклеточные контакты, ингибиторы Рдр, системы активного транспорта, масляные суспензии, шипучие растворы для быстрого высвобождения и другие. Большинство предпринятых подходов не улучшало абсорбцию в используемых лабораторных моделях. Фактически, при исследовании в некоторых моделях на собаках, некоторые подходы имели эффект, противоположный ожидаемому, т.е. абсорбция ингибировалась по одному или более исследуемых параметров.

Образование ионных пар было исследовано для уменьшения кажущегося ионного заряда на молекуле. Взаимодействие между гидрофильной заряженной молекулой и амфифильным противоионом может сделать гидрофильную молекулу достаточно липофильной, чтобы сделать возможным (или увеличить) растворимость молекулы в неводном растворителе. Так как образование ионных пар увеличивает распределение молекулы в органическую фазу, большая часть исследований в этой области была направлена на экстракцию ионных молекул в органические растворители, разделение молекул с помощью хроматографии, реакции гидрофильных молекул в органических растворителях и т.д. Что касается абсорбции лекарства, большая часть исследований была ограничена доставкой лекарств в кожу, в глаза, в носовую полость или вагинальную полость (см., например, 1. Найдтай, "8кш Эсер." Еигореап 1оитпа1 о£ Рйаттасеийск апй Вюрйаттасеийск 58, 291-299, 2004; ОииНапаг-Сиеггего е! а1, АррИсаБоп о£ 1Ие 1оп-Ра1т Сопсер! 1о НуйторЬШс ЗиЬЧапсех \\ЙН §реша1 Етрйа818 оп Рерййек," РЬаттасеийса1 Кекеатсй 14, 119-127, 1997). Выполнено только ограниченное число исследований на основе предшествующего уровня техники для улучшения биодоступности перорально вводимых лекарств с использованием ионных пар.

Изобретатели постулировали, что ионная пара между положительно заряженным метилналтрексоном и отрицательно заряженным остатком делает "пару" более гидрофобной, чем бромид метилналтрексона, и таким образом, усиливает абсорбцию метилналтрексона в желудке. Были получены различные ионные пары с использованием метилналтрексона и анионов. Одна такая ионная пара была образована между метилналтрексоном и додецил(лаурил)сульфатом.

Неожиданно было обнаружено, что метилналтрексон и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое образует ионную пару или соль с метилналтрексоном при растворении в растворе, в твердой лекарственной форме вместе с быстродействующим разрыхлителем (например, разрыхлителем, генерирующим диоксид углерода) оказались эффективными в индукции перистальтики кишечника.

Если не ограничиваться какой-либо конкретной теорией изобретения, можно считать, что существует местный эффект в желудке и системный эффект, которые объединяются, чтобы добиться перистальтики кишечника при использовании композиций и препаратов в соответствии с настоящим изобретением. Такой двойной эффект дает возможность предположить, что перистальтика кишечника может быть достигнута с использованием пероральных композиций в соответствии с настоящим изобретением при пиковых плазменных уровнях более низких, чем те, которые, как было показано, были эффективны при подкожной инъекции.

Настоящее изобретение касается твердых лекарственных форм для перорального введения, содержащих метилналтрексон и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, включая композиции, содержащие быстродействующий разрыхлитель (например, шипучий или генерирующий диоксид углерода разрыхлитель), способов получения таких твердых лекарственных форм, так же как способов использования таких твердых лекарственных форм для уменьшения одного или нескольких побочных эффектов опиоидной терапии.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает твердую лекарственную форму, содержащую соль метилналтрексона формулы:

- 3 029096

в которой метилналтрексон является катионом соли, и А" является анионом амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В определенных вариантах осуществления метилналтрексон представляет собой (К)-Ы-метилналтрексон, как показано в формуле выше. Амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество обладает кислотными свойствами. Амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество имеет рКа около 3 или меньше. Например, амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может включать сульфат, сульфонат, нитрат, нитрит, фосфат или фосфонатный остаток. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает (-О8О₃ ^-) группу. Если не ограничиваться какойлибо конкретной теорией, то можно считать, что химические функциональные группы со значениями рКа около 3 или ниже позволяют для такой ионной пары оставаться связанной при кислотном рН, найденном в желудке. Это происходит, потому что сопряженное основание вспомогательного вещества остается депротонированным и отрицательно заряженным, а метилналтрексон является четвертичным амином, который положительно заряжен. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество также включает гидрофобную часть. В некоторых вариантах осуществления гидрофобная часть является разветвленной или неразветвленной или ненасыщенной, циклической или ациклической алифатической цепью С_4-30, которая может быть при необходимости замещенной. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество является, например, насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной, циклической или ациклической алифатической группой С_4-30, которая является при необходимости замещенной. В некоторых вариантах осуществления она является насыщенной, неразветвленной, ациклической, незамещенной алифатической группой С_4-30. В некоторых вариантах осуществления она является насыщенной, неразветвленной, ациклической, незамещенной алифатической группой С_7-1₅. В некоторых вариантах осуществления она является С₁₂ налкильной группой. В некоторых вариантах осуществления она является додецил(лаурил)сульфатом. Если не ограничиваться какой-либо конкретной теорией, можно считать, что алифатическая цепь делает вспомогательные вещества амфифильными и поверхностно-активными по природе, что помогает транспорту ионной пары через неперемешиваемый диффузионный слой, выстилающий внутреннюю поверхность ЖКТ, таким образом увеличивая доступность для метилналтрексона к мембране ЖКТ для местных эффектов на рецепторных сайтах и/или абсорбцию через липофильные барьеры, такие как слизистую оболочку ЖКТ, например, желудка и верхнюю часть двенадцатиперстной кишки. В определенных вариантах осуществления ионная пара метилналтрексона представляет собой соль, которая является твердой при комнатной температуре.

В некоторых вариантах осуществления твердая лекарственная форма может содержать по меньшей мере 7%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 50 или 75% метилналтрексона в расчете на общую массу лекарственной формы.

Твердая лекарственная форма включает метилналтрексон и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которые необязательно образуют ионную пару или соль с метилналтрексоном при растворении в растворе, таким образом увеличивая коэффициент распределения октанол/вода для метилналтрексона. Когда композиция растворяется в водном растворе, метилналтрексон имеет кажущийся коэффициент распределения октанол/вода по меньшей мере 0,25 в кислотных условиях, при рН между 1 и 4. рН между 1 и 4 используется, чтобы моделировать физиологические состояния желудка. В определенных вариантах осуществления кажущийся коэффициент распределения октанол/вода для метилналтрексона составляет по меньшей мере 0,5, 1,0, 5,0, 10, 20 или 30 при рН между 1 и 4. Как правило, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество имеет рКа около 3 или меньше, таким образом, чтобы сопряженное основание амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества оставалось депротонированным и было нековалентно связано с катионным метилналтрексоном при физиологических условиях, найденных в желудке (т.е., в растворе при кислотном рН).

Композиция также может включать быстродействующий разрыхлитель, при этом композиция растворяется в течение около 15 мин в желудке. По меньшей мере в одном варианте осуществления по меньшей мере 50% метилналтрексона в композиции растворяется через 15 мин. В других вариантах осуществления по меньшей мере 75, 80, 85 или 90% метилналтрексона в композиции растворяется через 15 мин. В любом из вышеупомянутых вариантах осуществления метилналтрексон в композиции может раствориться в течение 10 мин или даже в течение 5 мин. Растворение композиции в желудке может быть смоделировано с помощью ίη νίίτο исследований в аппарате растворения с мешалкой при 100 об/мин в 900 мл 0,1н. НС1 на при 37°С. В определенных вариантах осуществления разрыхлителем является быстродействующий разрыхлитель. В определенных вариантах осуществления композиция имеет профиль растворения, по существу, подобный тому, который изображен на фиг. 2. В некоторых вариантах осуще- 4 029096

ствления разрыхлителем является шипучий разрыхлитель (т.е. разрыхлитель, который выделяет газ). Создавая газовые пузыри внутри композиции, композиция с большей готовностью разрушается, таким образом высвобождая метилналтрексон. Шипучие разрыхлители, как было найдено, были особенно полезны для облегчения растворения таблеток, содержащих метилналтрексон и додецилсульфат. В определенных вариантах осуществления разрыхлителем является шипучий разрыхлитель, который способен к генерированию диоксида углерода, когда композиция контактирует с водной средой. В любом из вариантов осуществления шипучим разрыхлителем может быть бикарбонат или карбонат. В любом из вариантов осуществления шипучим разрыхлителем может быть бикарбонат натрия.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается способ получения твердых лекарственных форм метилналтрексона. Способ включает объединение твердой фармацевтически приемлемой соли метилналтрексона (которая не является ионной парой метилналтрексона и амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества), такого как бромид или йодид метилналтрексона, с твердой фармацевтически приемлемой солью амфифильного вспомогательного вещества (которая не является ионной парой метилналтрексона и амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества) с образованием смеси. Смесь может быть подвергнута влажному гранулированию. Влажное гранулирование метилналтрексона или фармацевтически приемлемой его соли, амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, по меньшей мере одного разрыхлителя, по меньшей мере одного связующего вещества, по меньшей мере одного хелатообразующего агента, по меньшей мере одного смачивающего агента, и при необходимости по меньшей мере одного наполнителя может быть приготовлена и сформирована в твердую лекарственную форму. В определенных вариантах осуществления влажный гранулят образуется с помощью смешивания сухих метилналтрексона или фармацевтически приемлемой его соли, связующего вещества, амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и при необходимости разрыхлителя; и гранулирования сухой смеси с раствором хелатообразующего вещества и/или смачивающего реагента, чтобы сформировать влажный гранулят. Влажный гранулят может высушен и размолот, и размолотый высушенный гранулят смешан с дополнительным разрыхлителем (например, бикарбонатом натрия) и при необходимости с лубрикантом и/или веществом, способствующим скольжению перед получением твердой лекарственной формы.

В некоторых аспектах настоящее изобретение предлагает твердую лекарственную формудля перорального введения, содержащие соль катиона метилналтрексона и аниона амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (например, додецилсульфата). В некоторых вариантах осуществления твердой лекарственной формыдля перорального введения является таблетка. В некоторых вариантах осуществления твердой лекарственной формой для перорального введения является капсула.

Как правило, твердые лекарственные формы для перорального приема содержат метилналтрексон, амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, как описано выше, и разрыхлитель, и дополнительно при необходимости содержат один или более другие компоненты, такие как, например, связующие вещества, носители, хелатообразующие вещества, антиоксиданты, наполнители, лубриканты, смачивающие реагенты или комбинации вышеперечисленного. В любом из предшествующих вариантах осуществления пероральными композициями являются таблеточные композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает единичную лекарственную форму, содержащую рецептуру или композицию, описанные в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы перорального приема метилналтрексона в любом контексте, в котором желательно такое введение. Например, твердые лекарственные формы полезны для предотвращения, лечения или уменьшения серьезности побочных эффектов, происходящих от введения опиоидов, включая подавление перистальтики кишечника или желудочно-кишечную дисфункцию (например, запор, спазм сфинктера ЖКТ), тошноту, рвоту и зуд. Твердые лекарственные формы являются полезными для введения пациентам, проходящим острое лечение опиоидом (например, пациенты, страдающие от постоперационной кишечной непроходимости или желудочно-кишечной дисфункции, являющейся следствием острого введения опиоида). Такие твердые лекарственные формы также являются полезными для введения субъектам, проходящим хроническое введение опиоидов (например, неизлечимо больные пациенты, получающие опиоидную терапию (например, больной СПИДом, больной раком, пациент с сердечно-сосудистым заболеванием); субъекты, получающие хроническую опиоидную терапию для лечения боли; субъекты, получающие опиоидную терапию для лечения опиоидного абстинентного синдрома). В некоторых вариантах осуществления субъект подвергается опиоидной терапии для лечения хронической боли. В других вариантах осуществления субъект подвергается опиоидной терапии для лечения острой боли. В определенных вариантах осуществления боль является доброкачественной болью (например, боль в пояснице, невропатическая боль, боль, связанная с фибромиалгией, остеоартритом и т.д.). В определенных вариантах осуществления боль является хронической доброкачественной болью. В определенных вариантах осуществления боль является злокачественной болью. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ, содержащий стадию уменьшения одного или большего количества побочных эффектов опиоидной терапии, у субъектах, получающих опиоидную терапию, содержащую введение субъекту предлагаемую таблеточную компози- 5 029096

цию, как описано в настоящем изобретении. В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ уменьшения одного из большего количества эффектов эндогенной опиоидной активности у субъекта (например, послеродовая кишечная непроходимость), содержащий введение субъекту композиции. В некоторых вариантах осуществления субъект не является пациентом с поддерживающей терапией метадоном. В любом из предшествующих вариантов осуществления субъект может воздерживаться от пищи или быть накормленным. В одном важном варианте осуществления субъект постится в течение ночи.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает профиль растворения таблеток и капсул метилналтрексона в 900 мл 0,1н. НС1 при 37°С, мешалка 100 об/мин.

Фиг. 2 показывает профиль растворения таблеток метилналтрексона (150 мг), сформированных с додецилсульфатом натрия и шипучим разрыхлителем, бикарбонатом натрия (как описано в примере 5), при 37°С, мешалка 100 об/мин, проанализировано с использованием спектрофотометра Сагу 50.

Фиг. 3 показывает зависимость от времени процента пациентов, имеющих первый ответ в виде перистальтики кишечника, у пациентов с хронической злокачественной болью, которым вводили таблеточные композиции (К)-Ы-метилналтрексон бромида (300 мг или 450 мг) и ДСН после 10-часового голодания.

Фиг. 4 включает характеристические данные для ΜΝΤΧ-гептилсульфата.

Фиг. 4А - ¹Н-ЯМР-спектр ΜΝΤΧ-гептил сульфата.

Фиг. 4В - хроматограмма ВЭЖХ для ΜΝΤΧ-гептилсульфата.

Фиг. 4С - ультрафиолетовый спектр ΜΝΤΧ-гептилсульфата.

Фиг. 5 включает характеристические данные для ΜΝΤΧ-додецилсульфата.

Фиг. 5А - 'Н-ЯМР-спектр ΜΝΤΧ-додецилсульфата.

Фиг. 5В - хроматограмма ВЭЖХ для ΜΝΤΧ-додецилсульфата.

Фиг. 5С - ультрафиолетовый спектр ΜΝΤΧ-додецилсульфата.

Фиг. 6 включает характеристические данные для ΜΝΤΧ-лаурата натрия.

Фиг. 6А - 'Н-ЯМР-спектр ΜΝΤΧ-лаурата натрия.

Фиг. 6В - хроматограмма ВЭЖХ для ΜΝΤΧ-лаурата натрия.

Фиг. 6С - ультрафиолетовый спектр ΜΝΤΧ-лаурата натрия.

Подробное описание изобретения

Определения.

Термин "алифатический", как использующийся в настоящем изобретении, включает как насыщенную, так и ненасыщенную, нормальную цепь (т.е. неразветвленную), разветвленные, ациклические, циклические или полициклические алифатические углеводороды, которые при необходимости являются замещенными одной или более функциональными группами. Как будет понятно специалисту в данной области техники, термин "алифатический" предназначен в настоящем изобретении, чтобы включать, но не ограничиваться этим, алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, циклоалкенильный и циклоалкинильный остатки. Таким образом, как использующийся в настоящем изобретении, термин "алкил" включает нормальную, разветвленную и циклическую алкильные группы. Аналогичное соглашение относится к другим общим терминам, таким как "алкенильный", "алкинильный" и т.п. Кроме того, как использующиеся в настоящем изобретении, термины "алкильный", "алкенильный", "алкинильный" и т.п. охватывают как замещенные, так и незамещенные группы. В определенных вариантах осуществления, как использующийся в настоящем изобретении, "низший алкил" используется, чтобы указать на алкильные группы (циклические, ациклические, замещенные, незамещенные, разветвленные или неразветвленные), имеющие 1-6 углеродных атомов. В определенных вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, использующиеся в настоящем изобретении, содержат 1-30 алифатических углеродных атомов. В определенных вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, использующиеся в настоящем изобретении, содержат 10-30 алифатических углеродных атомов. В определенных вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, использующиеся в настоящем изобретении, содержат 5-25 алифатических углеродных атомов. В определенных вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, использующиеся в настоящем изобретении, содержат 5-20 алифатических углеродных атомов. В определенных вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, использующиеся в настоящем изобретении, содержат 10-20 алифатических углеродных атомов. В определенных вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, использующиеся в настоящем изобретении, содержат 15-25 алифатических углеродных атомов. В определенных других вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, использующиеся в настоящем изобретении, содержат 1-10 алифатических углеродных атомов. Во еще других вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, использующиеся в настоящем изобретении, содержат 1-6 алифатических углеродных атомов. Во все же других вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, использующиеся в настоящем изобретении, содержат 1-4 углеродных атома. Показательные алифатические группы таким образом включают, но не ограничены этим, например, метальный, этильный, н-пропильный, изопро- 6 029096

пильный, циклопропильный, -СН₂-циклопропильный, виниловый, аллиловый, н-бутильный, вторбутильный, изобутильный, трет-бутильный, циклобутильный, -СН₂-циклобутильный, н-пентильный, втор-пентильный, изопентильный, трет-пентильный, циклопентильный, -СН₂-циклопентильный, нгексильный, втор-гексильный, циклогексильный, -СН₂-циклогексильный, гептильный, октильный(каприльный), нонильный, децильный(коприновый), ундецильный, додецильный(лаурильный), тридецильный, тетрадецильный, гексадецильный (цетильный), гептадецильный, октадецильный (стеарильный), эйкозильный(арахидильный), докозильный, тетракозильный, гексакозильный. октакозильный, триаконитильный остатки и т.п., которые, в свою очередь, могут иметь один или более заместителей.

Некоторые примеры заместителей вышеописанных алифатических остатков включают, но не ограничены этим алифатический; гетероалифатический; арильный; гетероарильный; арилалкильный; гетероарилалкильный; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; Р; С1; Вг; I; -ОН; -ΝΟ₂; -СИ; -СР₃; -СН₂СР₃; -СНС1₂; -СН₂ОН; -СН₂СН₂ОН; -СН₂ИН₂; -СН28О2СН3; -С(О)К.; -СОЛК); -(ΌΝ(Η..)< -ОС(О)К.; -ОСОЛ..; -Ο(ΌΝ(Η..)< -Ν(Κχ)₂; ОДЛ и -ИК_х(СО)К_х; где каждое появление Кх независимо включает, но не ограничено этим, алифатический, гетероалифатический, арильный, гетероарильный, арилалкильный или гетероарилалкильный, где любой из алифатического, гетероалифатического, арилалкильного или гетероарилалкильного заместителя, описанных выше и здесь, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим, и где любой арильный или гетероарильный заместители, описанные выше и здесь, могут быть замещенными или незамещенными.

Термин "амфифильный", как использующийся в настоящем изобретении, для описания молекулы относится к двойственным гидрофобным и гидрофильным свойствам молекулы. Как правило, у амфифильных молекул есть полярная, растворимая в воде группа (например, фосфат, карбоксильная кислота, сульфат), присоединенная к неполярной, нерастворимой в воде группе (например, углеводороду). Термин "амфифильный" является синонимом амфипатический. Примеры амфифильных молекул включают додецил(лаурил)сульфат натрия, жирные кислоты, фосфолипиды и желчные кислоты. Амфифильные молекулы могут быть незаряженными, катионными или анионными.

Как использующийся в настоящем изобретении, термин "скорость растворения" относится к количеству времени, которое требуется для активного ингредиента или его композиции (например, соли метилналтрексона), чтобы раствориться в растворителе.

Скорость растворения может зависеть от множества факторов, включая перемешивание, температуру, рН, растворитель, размер частицы и т.д. Скорость растворения лекарства или его композиции влияет на биодоступность препарата. При определенных обстоятельствах скорость растворения используется, чтобы определить биодоступность препарата из твердых лекарственных форм.

Как использующееся в настоящем изобретении, "эффективное количество" композиции или фармацевтически приемлемой композиции или рецептуры может достигнуть желаемого терапевтического и/или профилактического эффекта. В некоторых вариантах осуществления "эффективное количество" является, по меньшей мере, минимальным количеством соединения, или рецептуры, или композиции, содержащим соединение, которое достаточно для лечения одного или более симптомов расстройства или состояния, связанного с модуляцией периферийных μ-опиоидных рецепторов, таких как побочные эффекты, связанные с опиоидной анальгетической терапией (например, желудочно-кишечная дисфункция (например, нарушение моторики, запор и т.д.), тошнота, рвота и т.д.). В определенных вариантах осуществления "эффективное количество" соединения, композиции или рецептуры, содержащей соединение, достаточно для лечения симптомов, связанных с болезнью, ассоциированной с отклоняющимся эндогенным периферическим опиоидом или активностью μ-опиоидного рецептора (например, идиопатический запор, кишечная непроходимость и т.д.). В некоторых вариантах осуществления термин "эффективное количество", как использующееся в связи с количеством метилналтрексона или солью метилналтрексона, означает количество метилналтрексона или соли метилналтрексона, достаточное, чтобы вызвать перистальтику кишечника у пациента.

Термин "шипучий разрыхлитель", как использующийся в настоящем изобретении, относится к материалу, который вызывает шипение, приводящее к быстрой дезинтеграции лекарственной формы после контакта с водной средой. Как правило, шипучей разрыхлитель является основанием (например, карбонатом), который реагирует с кислотой (например, НС1 в желудке), с образованием диоксида углерода. Поэтому, такие шипучие разрыхлители включают разрыхлители, продуцирующие диоксид углерода. Источники карбоната включают, но не ограничены этим, соли карбоната и бикарбоната, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия, карбонат магния, сесквикарбонат натрия (двойная соль кислого и среднего углекислого натрия), карбонат глицина натрия, карбонат Ьлизина, карбонат аргинина и карбонат кальция. Шипучие разрыхлители известны в данной области техники тем, что они дают быстро распадающиеся лекарственные формы.

Как использующийся в настоящем изобретении, термин "липофильность" относится к способности соединения связываться с жиром или раствориться в жире, липиде, масле или неполярном растворителе. Липофильность и гидрофобность могут использоваться для описания той же самой тенденции молекулы

- 7 029096

раствориться в жирах, маслах, липидах и неполярных растворителях.

Как использующийся в настоящем изобретении термин "нефункциональное покрытие" является покрытием, которое незначительно затрагивает особенности высвобождения терапевтически активного соединения или соединений из композиций после введения. Примеры нефункционального покрытия включают защитную оболочку (например, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу или поливиниловый спирт). В определенных вариантах осуществления нефункциональное покрытие является полировочным покрытием или защитной оболочкой.

Как использующийся в настоящем изобретении, термин "доброкачественная боль" относится к "нераковой боли".

Термин "кажущийся коэффициент распределения", как использующийся в настоящем изобретении, относится к отношению концентраций соединения в любой форме в двух фазах смеси двух несмешивающихся растворителей в равновесии. В определенных вариантах осуществления двумя несмешивающимися растворителями являются октанол и вода. Кажущийся коэффициент распределения может быть определен при различных условиях, например, температуре, рН, концентрации и т.д. Кажущиеся коэффициенты распределения считаются полезными для оценки распределения соединений в теле. Более высокие кажущиеся коэффициенты распределения обозначают более гидрофобное (более липофильное) соединение, в то время как более низкие кажущиеся коэффициенты распределения обозначают гидрофильное соединение. Кажущийся коэффициент распределения соединения может быть определен методиками, известными в данной области техники, например, в Фармакопее США. Кажущийся коэффициент распределения может быть определен с помощью методики, используемой для определения кажущегося коэффициента распределения метилналтрексона додецилсульфат и метилналтрексона гептилсульфата в примерах.

Термин "субъект", как использующийся в настоящем изобретении, означает млекопитающее и включает человека и подопытных животных, таких как одомашненные животные (например, лошади, собаки, кошки и т.д.) и экспериментальные животные (например, мыши, крысы, собаки, шимпанзе, обезьяны и т.д.).

Термины "страдают" или "страдающий", как использующиеся в настоящем изобретении, относятся к одному или более состояниям, в которых пациент был диагностирован с или предполагается, что имеет.

Термин "сфероид", как использующийся в настоящем изобретении, имеет понятое в данной области техники значение по существу сферической частицы. Во многих вариантах осуществления сфероиды, полученные или использованные в соответствии с настоящим изобретением, имеют размер в пределах диапазона около 1-1500 мкм. В некоторых вариантах осуществления такие сфероиды имеют размер в пределах диапазона около 20-1500 мкм. В некоторых вариантах осуществления такие сфероиды имеют размер в пределах диапазона около 20-1000 мкм. В некоторых вариантах осуществления такие сфероиды имеют размер в пределах диапазона около 20-500 мкм. В некоторых вариантах осуществления такие сфероиды имеют размер в пределах диапазона около 20-300 мкм. В некоторых вариантах осуществления такие сфероиды имеют размер диапазон, в котором по меньшей мере 80% сфероидов находятся в пределах диапазона около 20-325 мкм. В некоторых вариантах осуществления такие сфероиды имеют диапазон размера, в котором по меньшей мере 50% сфероидов находятся в пределах диапазона около 45-120 мкм.

Термины "лечение" или "лечащий", как использующиеся в настоящем изобретении, относятся к частично или полностью к облегчению, приостановке, отсрочке начала (приступа), сокращению частоты возникновения заболевания, улучшению и/или уменьшению интенсивности расстройства или состояния или одного или более симптомов расстройства, болезни или состояния.

"Терапевтически активный компонент" или "активный компонент" относятся к веществу, включая биологически активное вещество, которое полезно для терапии (например, человеческой терапии, ветеринарной терапии), включая профилактическое и терапевтическое лечение. Терапевтически активные компоненты включают органические молекулы, которые являются лекарственными соединениями, пептидами, белками, углеводами, моносахаридами, олигосахаридами, полисахаридами, нуклеопротеинами, мукопротеинами, липопротеинами, синтетическим полипептидом или белком, небольшими молекулами, связанными с белком, гликопротеинами, стероидами, нуклеиновыми кислотами, ДНК, РНК, нуклеотидами, нуклеозидами, олигонуклеотидами, антисмысловыми олигонуклеотидами, липидами, гормонами и витаминами. Терапевтически активные компоненты включают любое вещество, используемое в качестве лекарства для лечения, предотвращения, замедления, ослабления или улучшения болезни, состояния или расстройства. Среди терапевтически активных компонентов, полезных в композициях настоящего изобретения, присутствуют антагонисты опиоидного рецептора, опиоидные анальгетические соединения и т.п. Дополнительное подробное описание соединений, полезных в качестве терапевтически активных компонентов, представлено ниже. Терапевтически активный компонент включает соединение, которое увеличивает эффект или эффективность второго соединения, например, увеличивая активность или уменьшая отрицательные эффекты второго соединения.

Выражение "единичная лекарственная форма", как использующееся в настоящем изобретении, от- 8 029096

носится к физически дискретной единице, предлагаемой композиции, подходящей для субъекта, который подвергается лечению. Следует понимать, однако, что общая ежедневная дозировка предлагаемой композиции будет находиться в компетенции лечащего врача по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретный эффективный дозовый уровень для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, которое лечат, и серьезность расстройства; активность конкретного используемого активного компонента; конкретная используемая композиция; возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и диета субъекта; время введения и скорость экскреции конкретного используемого активного компонента; продолжительность лечения; лекарства и/или дополнительные способы терапии, используемые в комбинации или случайные с конкретным используемым соединением(ями), и подобные факторы, известные в медицине.

Термин "рКа", как использующийся в настоящем изобретении, относится к -1о§₁₀К_а, в котором Ка представляет собой константу диссоциации кислоты. рКа измеряет силу кислоты в растворе в логарифмической шкале. Константа диссоциации кислоты Ка является константой равновесия для диссоциации соединения на протон и его сопряженное основание, в виде уравнения изображаемое как:

НА ' А’ + Н+.

Композиции и рецептуры метилналтрексона

Как использующийся в настоящем изобретении, метилналтрексон относится к (Κ,)-Νметилналтрексону. (К)-^Метилналтрексон, периферически действующий как антагонист μ-опиоидного рецептора, был исследован и использован для лечения дисфункции кишечника у пациентов, которыми вводили опиоиды. Удивительно, покрытые кишечно-растворимой оболочкой препараты метилналтрексона систематически не показывают существенный эффект в лечении вызываемого опиоидом запора. Вопреки предложениям, основанным на существующем уровне техники, касающегося перорального метилналтрексона, локальные концентрации метилналтрексона в кишечном тракте, отдаленном от желудка, не эффективны, чтобы вызвать перистальтику кишечника и лечение запора.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую метилналтрексон и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где композиция в растворе дает к кажущийся коэффициент распределения октанол/вода для метилналтрексона по меньшей мере 0,25 в кислых условиях, в определенных вариантах осуществления при рН между 1 и 4. В некоторых вариантах осуществления такие композиции сформулированы для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального введения сформулирована в таблетку. Метилналтрексон для использования в таких композициях и рецептурах может быть в любой из множества форм. Например, формы метилналтрексона, удобные для использования в композициях и рецептурах настоящего изобретения, включают фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, полиморфы (т.е., кристаллические формы), со-кристаллы, гидраты, сольваты и т.п. Любая форма метилналтрексона может использоваться в композициях или рецептурах, но форма должна позволять образование ионной пары с амфифильным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

В определенных вариантах осуществления композиции и рецептуры вышеназванного содержат соль формулы I

где А" - подходящий анион. В определенных вариантах осуществления А" является анионом кислоты Бренстеда. Типичные кислоты Бренстеда включают галогенводороды, карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты, серную кислоту и фосфорную кислоту. В определенных вариантах осуществления Аявляется хлоридом, бромидом, йодидом, фторидом, сульфатом, бисульфатом, тартратом, нитратом, цитратом, битартратом, карбонатом, фосфатом, малатом, малеатом, фумаратом, сульфонатом, метилсульфонатом, формиатом, карбоксилатом, сульфатом, метилсульфатом или сукцинатом. В определенных вариантах осуществления А^-является трифторацетатом. В определенных вариантах осуществления А^- является бромидом. В определенных вариантах осуществления А^- является анионом амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В определенных вариантах осуществления А^- является кислым амфифильным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемое вспомогательное веществе имеет рКа около 3 или меньше. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемое вспомогательное веществе имеет рКа около 2 или меньше. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество имеет рКа между около 1 и около 2. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемое вспомогательное веществе имеет рКа около 1 или меньше. В определенных вариантах осуществления анион фармацевтически приемлемого вспомогательного ве- 9 029096

щества включает остатки сульфата, сульфоната, фосфата, фосфоната, нитрата или нитрита. В определенных вариантах осуществления анион фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества включает сульфатную (-050/) группу. В определенных вариантах осуществления анионом являются бутилсульфат, пентилсульфат, гексилсульфат, гептилсульфат, октилсульфат, нонилсульфат, децилсульфат, ундецилсульфат, додецилсульфат, тридецилсульфат, тетрадецилсульфат, пентадецилсульфат, гексадецилсульфат, гептадецилсульфат, октадецилсульфат, эйкозилсульфат, докозилсульфат, тетракозилсульфат, гексакозилсульфат, октакозилсульфат и триаконитилсульфат.

В определенных вариантах осуществления метилналтрексон в композиции или рецептуре может иметь множественные анионы (например, бромид и додецил(лаурил)сульфат) ассоциированные с ним.

В некоторых вариантах осуществления композиции или рецептуры вышеупомянутого содержат (К)-К-метилналтрексон бромид. (К)-К-Метилналтрексон бромид, который также известен как "ΜΝΤΧ" и описан в международной патентной заявке РСТ номер ^02006/12789, которая включена в настоящее изобретении посредством ссылки. Химическим названием для (К)-Х-метилналтрексона бромида является (К)-М(циклопропилметил)нороксиморфон метобромид.

(К)-ММетилналтрексон бромид имеет молекулярную формулу 0₂₁Η₂₆Ν0₄Βγ и молекулярную массу 436,36 г/моль. (К)-ММетилналтрексон бромид имеет следующую структуру:

где соединение имеет (К) конфигурацию у четвертичного азота. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере около 99,6, 99,7, 99,8, 99,85, 99,9 или 99,95% соединения находятся в (К) конфигурации относительно азота. Способы для того, чтобы определить количество (К)-Мметилналтрексона бромида, присутствующего в образце по сравнением с количеством (5)-Νметилналтрексона бромида, присутствующем в этом же образце, описаны подробно в \Υ'0 2006/127899, которая включена в настоящем изобретении посредством ссылки. В других вариантах осуществления метилналтрексон содержит 0,15, 0,10% или меньше (5)-Х-метилналтрексона бромида.

В некоторых вариантах осуществления композиции или рецептуры вышеописанного включают от около 7 до около 75%, от около 25 до около 55%, от около 40 или до около 50% катиона (5)-Νметилналтрексона, считая на общую массу композиций. В определенных вариантах осуществления предложенная композиции или рецептура вышеописанного включает от около 7, около 8, около 10, около 20, около 30, около 40, около 50, около 60, около 70 или около 75% катиона (К)-Х-метилналтрексона, считая на общую массу данной композиции или рецептуры. Следует понимать, что катион (Κ)-Νметилналтрексона и анион амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества могут существовать в композиции как ионная пара или могут существовать как отдельные соли, соединенные с другими противоионами, такими как бромид и натрий или смеси вышеперечисленного.

В некоторых вариантах осуществления композиции или рецептуры вышеописанного содержат от около 7 до около 75%, от около 25 до около 55%, около 40% или до около 50% катиона (Κ)-Νметилналтрексона и аниона додецилсульфата, считая на общую массу композиции или рецептуры. В определенных вариантах осуществления композиция или рецептура вышеописанного, содержит от около 7, около 8, около 10, около 20, около 30, около 40, около 50, около 60, около 70 или около 75% катиона (К)Ν-метилналтрексона и аниона додецилсульфата, считая на общую массу композиции или рецептуры.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую метилналтрексон и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество увеличивает липофильность композиции, что приводит к увеличению транспорта через неперемешиваемый диффузионный слой в ЖКТ, что приводит к увеличенному проницаемости через биологические мембраны. В определенных вариантах осуществления вспомогательное вещество увеличивает липофильность лекарства. В определенных вариантах осуществления вспомогательным веществом является поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления вспомогательным веществом является анионное поверхностно-активное вещество. В определенных вариантах осуществления вспомогательным веществом является анионное поверхностно-активное вещество, которое образует ионную пару или соль с положительно заряженным метилналтрексоном. Такие анионные поверхностно-активные вещества известны в данной области техники и, как правило, характеризуются наличием липофильного конца и анионной части. Типичные вспомогательные вещества, полезные в настоящем изобретении, включают алифатические сульфаты (например, натрий додецил(лаурил)сульфат), алифатические фосфаты, жирные кислоты и соли и производные вышеперечисленного.

Как мера липофильности получающейся ионной пары, раствор композиции приводит к кажущемуся

- 10 029096

коэффициенту распределения октанол/вода для метилналтрексона по меньшей мере 0,25 при рН между 1 и 4. Кажущийся коэффициент распределения октанол/вода, как использующийся в настоящем изобретении, определяли при комнатной температуре при концентрации около 0,5 мг/мл. Типичные способы для определения кажущегося коэффициента распределения октанол/вода солей метилналтрексона описаны в примерах ниже.

Особенно полезное амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает вспомогательные вещества, которые увеличивают пероральную абсорбцию метилналтрексона. В определенных вариантах осуществления вспомогательное вещество увеличивает абсорбцию метилналтрексона в желудке. В определенных вариантах осуществления вспомогательное вещество увеличивает способность метилналтрексона пересекать липофильные барьеры. В определенных вариантах осуществления вспомогательное вещество увеличивает липофильность метилналтрексона, образуя ионную пару с катионным метилналтрексоном. Образование ионной пары увеличивает распределение метилналтрексона в органическую фазу, такую как липидный бислой. В определенных вариантах осуществления вспомогательное вещество образует ионную пару с метилналтрексоном, таким образом, что, когда композиция находится в растворе, метилналтрексон имеет кажущийся коэффициент распределения октанол/вода по меньшей мере 0,25 при рН между 1 и 4. В определенных вариантах осуществления кажущийся коэффициент распределения октанол/вода составляет по меньшей мере 0,5 при рН между 1 и 4. В определенных вариантах осуществления кажущийся коэффициент распределения октанол/вода составляет по меньшей мере 0,75 при рН между 1 и 4. В определенных вариантах осуществления кажущийся коэффициент распределения октанол/вода составляет по меньшей мере 1,0 при рН между 1 и 4. В определенных вариантах осуществления кажущийся коэффициент распределения октанол/вода составляет по меньшей мере 10 при рН между 1 и 4.

В определенных вариантах осуществления кажущийся коэффициент распределения октанол/вода составляет по меньшей мере 15 при рН между 1 и 4. В определенных вариантах осуществления кажущийся коэффициент распределения октанол/вода составляет по меньшей мере 20 при рН между 1 и 4. В определенных вариантах осуществления кажущийся коэффициент распределения октанол/вода составляет по меньшей мере 25 при рН между 1 и 4. В определенных вариантах осуществления кажущийся коэффициент распределения октанол/вода составляет по меньшей мере 30 при рН между 1 и 4.

Как использующийся в настоящем изобретении, термин "алифатический сульфат" относится к соединению, имеющему остаток сульфата на одном конце и алифатический хвост, который является нормальным или разветвленным, и насыщенным или ненасыщенным. Алифатический хвост может быть замещенным и может также включать циклические группы. В некоторых вариантах осуществления алифатическим хвостом является С₄-С₃₀ алифатической группой. В определенных вариантах осуществления алифатическим хвостом является С₇-С₂₀ алифатической группой. В определенных вариантах осуществления алифатическим хвостом является С₁₀-С₂₀ алифатической группой. В определенных вариантах осуществления алифатическим хвостом является С₁₀, Си, С₁₂, С₁₃, С₁₄, или С₁₅ алифатическая группа. В определенных вариантах осуществления алифатической группой является н-алкильная группа, которая является насыщенной, неразветвленной, и незамещенной. В определенных вариантах осуществления алифатической группой является С₇-С₂₀ н-алкильной. В определенных вариантах осуществления алифатической группой является С₁₀-С₁₅ н-алкильной.

В определенных вариантах осуществления амфифильным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом является соединение формулы

К!-О8О₂ОН

или ее соль, в котором К¹ является С4-30 алифатической группой, которая является насыщенной или ненасыщенной, неразветвленной или разветвленной и циклической или ациклической, и алифатическая групп при необходимости является замещенной одним или более галогенами или гидроксильными группами. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С4-10. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С10-15. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С15-20. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С20-30. В определенных вариантах осуществления К¹ является ненасыщенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является насыщенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является неразветвленной. В определенных вариантах осуществления К¹ является разветвленной. В определенных вариантах осуществления К¹ является замещенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является незамещенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является насыщенной, неразветвленной и незамещенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является н-алкилом С4-30. В определенных вариантах осуществления является налкилом С5-15. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С5-10. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С_10-15. В определенных вариантах осуществления является налкилом С₆. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₇. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₈. В определенных вариантах осуществления является налкилом Сд. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₀. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₁. В определенных вариантах осуществления является н- 11 029096

алкилом С₁₂. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₃. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₄. В определенных вариантах осуществления является налкилом С₁₅. В определенных вариантах осуществления вспомогательным веществом является форма натриевой соли.

К'-ЗОгОН

или ее соль, где К¹ является алифатической группой С4-30, которая является насыщенной или ненасыщенной, неразветвленной или разветвленной, и циклической или ациклической, и алифатическая группа при необходимости является замещенной одним или более галогенами или гидроксильными группами. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С4-10. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С10-15. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С15-20. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С20-30. В определенных вариантах осуществления К¹ является ненасыщенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является насыщенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является неразветвленной. В определенных вариантах осуществления К¹ является разветвленной. В определенных вариантах осуществления К¹ является замещенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является незамещенной. В определенных вариантах осуществления К¹ насыщенной, неразветвленной, и незамещенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является н-алкилом С_4-30. В определенных вариантах осуществления является налкилом С5-15. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С5-10. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С_10-15. В определенных вариантах осуществления является налкилом С₆. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₇. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₈. В определенных вариантах осуществления является налкилом Сд. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₀. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₁. В определенных вариантах осуществления является налкилом С₁₂. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₃. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₄. В определенных вариантах осуществления является налкилом С₁₅. В определенных вариантах осуществления вспомогательным веществом является форма натриевой соли.

Р.'-Р(О)₂ОН

или ее соль, где К¹ является алифатической группой С4-30, которая является насыщенной или ненасыщенной, неразветвленной или разветвленной и циклической или ациклической, и алифатическая группа при необходимости является замещенной одним или более галогенами или гидроксильными группами. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С4-10. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С10-15. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С15-20. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С20-30. В определенных вариантах осуществления К¹ является ненасыщенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является насыщенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является неразветвленной. В определенных вариантах осуществления К¹ является разветвленной. В определенных вариантах осуществления К¹ является замещенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является незамещенной. В определенных вариантах осуществления К¹ насыщенной, неразветвленной, и незамещенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является н-алкилом С4-30. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С5-15. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С5-10. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С_10-15. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₆. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₇. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₈. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₉. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₀. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₁. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С12. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₃. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₄. В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₅. В определенных вариантах осуществления вспомогательным веществом является форма натриевой соли.

В определенных вариантах осуществления амфифильным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом является соединение формулы:

К¹-ОР(О)₂ОН

или ее соль, где К¹ является алифатической группой С4-30, которая является насыщенной или ненасыщенной, неразветвленной или разветвленной и циклической или ациклической, и алифатическая группа при необходимости является замещенной одним или более галогенами или гидроксильными группами. В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С_4-10. В опре- 12 029096

деленных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С10-15· В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С15-20· В определенных вариантах осуществления каждая К¹ является алифатической группой С20-30· В определенных вариантах осуществления К¹ является ненасыщенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является насыщенной. В определенных вариантах осуществления К¹ является неразветвленной· В определенных вариантах осуществления К¹ является разветвленной· В определенных вариантах осуществления К¹ является замещенной· В определенных вариантах осуществления К¹ является незамещенной· В определенных вариантах осуществления К¹ насыщенной, неразветвленной, и незамещенной· В определенных вариантах осуществления К¹ является н-алкилом С4-30· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С_5-15· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С_5-10· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С_10-15· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₆· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₇· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₈· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₉· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₀· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₁· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₂· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₃· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₄· В определенных вариантах осуществления является н-алкилом С₁₅· В определенных вариантах осуществления вспомогательным веществом является форма натриевой соли·

Специалисту в данной области техники ясно, что метилналтрексон может образовать ионную пару или соль с анионным амфифильным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом· В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II:

в котором А^- является анионным амфифильным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом·

В некоторых аспектах метилналтрексон может образовывать ионную пару с любой из формул К¹СООН, К¹-8О2ОН, К¹-О8О2ОН, К¹-Р(О)2ОН, К¹-ОР(О)2ОН, или соль вышеперечисленного, как описано в настоящем изобретении· Таким образом, согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение любой формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI или формулы VII:

в которых К¹ является алифатической группой С_4-30, которая является насыщенной или ненасыщенной, неразветвленной или разветвленной и циклической или ациклической, и алифатическая группа при необходимости является замещенной одним или более галогенами или гидроксильными группами·

В некоторых вариантах осуществления амфифильным фармацевтически приемлемым вспомога- 13 029096

тельным веществом является додецил(лаурил)сульфат натрия (также известный как ДСН или ЛСН), гептилсульфат натрия, гептилсульфонат натрия, перфтороктансульфонат (РРО8, ПФОСК) и т.п.

В некоторых вариантах осуществления предлагаются композиции, т.е. фармацевтические композиции, содержащие метилналтрексон и додецил(лаурил)сульфат натрия (также известный как ДСН или ЛСН).

В некоторых вариантах осуществления предлагаемая композиция или ее рецептура, содержит от около 5 до около 80% амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, считая на общую массу композиции или ее рецептуры. В определенных вариантах осуществления от около 5% до около 25% амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества используется в композиции или ее рецептуре. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая композиция или ее рецептура содержит около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45, около 50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 75 или около 80 вспомогательного вещества, считая на общую массу композиции или ее рецептуры.

Определенные амфифильные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и их соответствующие ионные пары с метилналтрексоном менее растворимы по сравнению с метилналтрексоном бромидом в водной среде. В определенных вариантах осуществления поэтому настоящее изобретение обеспечивает композицию или рецептуру, содержащую метилналтрексон или его соль, амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и разрыхлитель. Инкорпорация подходящего быстродействующего разрыхлителя в композиции и рецептуры, облегчает распад таблеток или других твердых лекарственных форм, в частности быстрый распад таблеток или других твердых лекарственных форм в желудке. Таким образом, желательно включение быстродействующих разрыхлителей в твердые лекарственные формы, такие как таблетки, которые содержат активный ингредиент. Количество разрыхлителя будет изменяться, в зависимости от природы и количества амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (и, при необходимости, других компонентов). Специалисты в данной области техники поймут, как производить твердую лекарственную форму, которая распадается в желудке в соответствии с параметрами, описанным выше. Существует модели ίη νίίτο, для того, чтобы сделать такие определения, такие как испытание на растворимость согласно Фармакопеи США (И8Р), испытание на распадаемость по И8Р и т.д. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 50% метилналтрексона в композиции распадаются через 15 мин. В других вариантах осуществления по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95 или даже 99% метилналтрексона в композиции распадаются через 15 мин.

В других вариантах осуществления по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95 или даже 99% метилналтрексона в композиции растворяются через 15 мин. В некоторых вариантах осуществления количество метилналтрексона, указанного выше, растворяется через около 10 мин или даже около 5 мин. Как использующийся в настоящем изобретении, растворение определенного процента в желудке в пределах периода определенного времени означает процент метилналтрексона в виде катиона или в виде соли, такой как ионная пара, в композиции, которые будут превращены из твердого состояния в раствор, при помещении композиции в 900 мл 1н. НС1 при 37°С, при 100 об/мин мешалки.

Подходящие разрыхлители известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничены этим: агар, карбонат кальция, крахмал картофельный или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты, карбонат натрия, бикарбонат натрия, кроспивидон (поперечно сшитый ПВП), карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмал гликолат), поперечно сшитый натрий карбоксиметилцеллюлоза (кроскармеллоза), прежелатинизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, нерастворимый в воде крахмал, карбоксиметилцеллюлоза кальция, силикат алюминия магния (Уеедиш) и комбинации вышеперечисленного. В некоторых вариантах осуществления разрыхлителем является кроспивидон. В определенных вариантах осуществления разрыхлителем является шипучий разрыхлитель. Шипучие разрыхлители способны генерировать диоксид углерода в водной среде, особенно в кислой водной среде, такой как содержимое желудка.

В некоторых вариантах осуществления разрыхлителями являются карбонаты. В некоторых вариантах осуществления разрыхлителем является карбонат натрия (Ыа₂СО₃). В некоторых вариантах осуществления разрыхлителем является карбонат кальция (СаСО₃). В некоторых вариантах осуществления композиция или рецептура содержит по меньшей мере два разрыхлители. Например, композиция или рецептура может включать один шипучий разрыхлитель и один нешипучий разрыхлитель. В некоторых вариантах осуществления композиции или рецептуры содержат бикарбонат натрия и кросповидон в качестве разрыхлителей. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые рецептуры содержат от около 1 до около 25%, от около 1 до около 15%, от около 1 до около 10% или от около 2 до около 5% разрыхлителя в расчете на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые рецептуры содержат от около 1, 2, 3, 4, 5, 7, около 8, около 10, около 12 или около 15% разрыхлителя в расчете на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция или рецептура включает в себя материал и/или покрытие, которое замедляет или препятствует растворению твердой лекарственной формы в ротовой полости. Предпочтительно твердая лекарственная форма распадается или разрушается быстрее в желудке, но не в ротовой полости.

- 14 029096

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает рецептуру метилналтрексона, которая дополнительно включает один или более дополнительных компонентов, таких как, например, связующие вещества, носители, разрыхлители, хелатообразующие агенты, антиоксиданты, наполнители, смачивающие агенты, или комбинации вышеперечисленного. В некоторых вариантах осуществления композиция сформулирована в таблетку, которая дополнительно содержит один или более дополнительных компонентов, таких как, например, связующие вещества, носители, разрыхлители, хелатообразующие агенты, антиоксиданты, наполнители, смачивающие реагенты, лубриканты или комбинации вышеперечисленного. В некоторых вариантах осуществления композиции сформулированы в таблетку, которая дополнительно содержит антиоксидант и один или более компонентов, таких как, например, связующие вещества, носители, разрыхлители, хелатообразующие агенты, антиоксиданты, наполнители, смачивающие реагенты или комбинации вышеперечисленного. В некоторых вариантах осуществления композиции сформулированы в таблетку, которая дополнительно содержит разрыхлитель и один или более компонентов, таких как, например, связующие вещества, носители, хелатообразующие агенты, антиоксиданты, наполнители, смачивающие реагенты или комбинации вышеперечисленного. В некоторых вариантах осуществления композиции сформулированы в таблетку, которая дополнительно содержит антиоксидант, разрыхлитель, и один или более компонентов, таких как, например, связующие вещества, носители, хелатообразующие агенты, наполнители, смачивающие реагенты, или комбинации вышеперечисленного. Такие дополнительные компоненты подробно описаны в настоящем изобретении ниже.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением предоставляется в виде таблеток, которые содержат композицию, содержащую метилналтрексон и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и разрыхлитель и, при необходимости, один или нескольких из связующего вещества, хелатообразующего агента и смачивающего реагента. В некоторых вариантах осуществления такие таблетки содержат композицию, содержащую метилналтрексон и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, связующее вещество, хелатообразующий агент, разрыхлитель и смачивающий реагент. В некоторых вариантах осуществления такие таблетки содержат композицию, содержащую метилналтрексон и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, антиоксидант и один или более из связующего вещества, хелатообразующего агента, разрыхлителя и смачивающего реагента. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предлагаемые композиции содержат таблетки, которые имеют нефункциональные покрытия. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые композиции дополнительно содержат антиоксиданты.

Специалисту в данной области техники легко понять, что категория, под которой конкретный компонент перечислен, не предполагается ограничивающей, в некоторых случаях конкретный компонент может соответственно подпадать более чем под одну категорию. Кроме того, как будет понятно, один и тот же компонент иногда может выполнять различные функции, или может выполнять более одной функции в контексте конкретной композиций, например, в зависимости от количества ингредиентов и/или присутствия других ингредиентов и/или активного соединения(й).

Смачивающие реагенты хорошо известны в данной области техники и, как правило, облегчают взаимодействие активного агента, такого, который является гидрофобным, с молекулами воды в окружающей водной среде. Типичные смачивающие агенты включают полоксамер, полиоксиэтиленовые эфиры, полиоксиэтиленовые производные сложных эфиров жирных кислот и сорбитана, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленалкиловый эфир, полисорбаты, такие как полисорбат 80, цетиловый спирт, сложные эфиры жирных кислот и глицерина (например, триацетин, моностеарат глицерина и т.п.), полиоксиметиленстеарат, додецилсульфат натрия, эфиры жирных кислот, эфиры жирных кислот и сахарозы, хлорид бензалкония, полиэтоксилированное касторовое масло и докузат натрия и т. п., а также комбинации вышеперечисленного. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые таблетки содержат от около 1 до около 25% смачивающего реагента, в расчете на общую массу таблетки. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые таблетки содержат от около 1, 3, 4, 5, около 10, около 15 или около 20% смачивающего реагента, в расчете на общую массу данных таблеток.

В некоторых вариантах осуществления смачивающим реагентом является полисорбат. В некоторых вариантах осуществления смачивающим реагентом является полисорбат 80, также известный как Т\\ееп 80, он доступен от δίβΐηα-ΛΙύπαΙι. наряду с другими источниками. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые таблетки содержат от около 1 до около 25% полисорбата 80, от около 1 до около 5%, от около 2 до около 5%, около 3 или около 4% в расчете на общую массу данных таблеток. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые таблетки содержат от около 1, 3, 4, 5, 10, 15 или около 20% полисорбата 80, в расчете на общую массу данных таблеток. Если не ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полисорбат 80 также может выступать в качестве усилителя абсорбции. Кроме того, если не ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полисорбат 80 может способствовать утончению муцинового слоя, создаваемого в желудочно-кишечном тракте, так что оставшемуся в муциновом слое метил- 15 029096

налтрексону легче высвобождается для быстрой абсорбции.

Добавление одного или нескольких хелатообразующих агентов может быть особенно полезным в композициях, которые включают метилналтрексон, и такие агенты могут обеспечить защиту от катализируемой металлом деградации и/или осаждения метилналтрексона. Соответствующие хелатообразующие агенты известны специалистам в данной области техники и включают любой фармацевтически приемлемый хелатообразующий агент. Обычные хелатообразующие агенты включают, но не ограничиваются этим этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и ее производные, этиленгликоль-бис-(2аминоэтил)-Н,Ы,№,№-тетрауксусную кислоту (ЭГТА) и ее производные, диэтилентриаминпентауксусную кислоту (ДТПА) и ее производные, Ы,М-бис-(карбоксиметил)глицин (ΝΤΑ) и его производные, нитрилотриуксусную кислоту и ее производные, лимонную кислоту и ее производные, ниацинамид и его производные и дезоксихолат натрия и его производных.

В некоторых вариантах осуществления хелатообразующий агент выбран из группы, состоящей из ЭДТА или ее производных. В некоторых вариантах осуществления хелатообразующий агент выбран из группы, состоящей из ЭДТА динатрия кальция, ЭДТА диаммония, ЭДТА дикалия, ЭДТА динатрия, ТЭА-ЭДТА, ЭДТА тетранатрия, ЭДТА трикалия, ЭДТА тринатрия, НЕБТА (дигидроксиэтилэтилендиаминоуксусная кислота), и НЕБТА тринатрия и связанные с ними соли. В некоторых вариантах осуществления хелатообразующим агентом является ЭДТА динатрий, ЭДТА тринатрий или ЭДТА динатрий кальций. В некоторых вариантах осуществления хелатообразующим агентом является ЭДТА кальций (эдетат кальция) или производное кальциевой соли ЭДТА или кальциевая соль ЭГТА или производное кальциевой соли ЭГТА. В некоторых вариантах осуществления хелатообразующим агентом является ЭДТА динатрия кальция, такие как, например, ЭДТА динатрия кальция гидрат (эдетат динатрия кальция дигидрат). Кальций ЭДТА доступен от §1§та-А1йпсй, наряду с другими источниками. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые композиции содержат от около 0,01 до около 5%, от около 0,01 до около 4%, от около 0,01 до около 3%, от 0,01 до 2%, от 0,01 до 1%, от около 0,1 до около 5%, от около 0,1 до около 4%, от 0,1 до 4%, от около 0,1 до около 3%, от около 0,1 до около 2%, от около 0,1 до около 1% или от около 0,1 до около 0,5 % хелатообразующего агента в расчете на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые композиции содержат от около 0,1, 0,2, 0,3, около 0,4, 0,5 или около 0,6% хелатообразующего агента в расчете на общую массу композиции.

Подходящие связующие вещества (также известные как "разбавители" и/или "наполнители") известны в данной области техники. Например, подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются этим крахмал, ПВП (поливинилпирролидон), низкомолекулярная ГПЦ (гидроксипропилцеллюлоза), микрокристаллическая целлюлоза (например, Ау1сс1®), окремненная микрокристаллическая целлюлоза (Ρτο8θ1ν 50), низкомолекулярная ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза), низкомолекулярная карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, альгинаты, желатин, полиэтиленоксид, гуммиарабик, декстрин, сахароза, силикат магния алюминия и полиметакрилаты. Наполнители включают агенты, выбранные из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы (например, Ау1сс1®), крахмала, лактита, лактозы, подходящей неорганической соли кальция, сахарозы, глюкозы, маннита, кремниевой кислоты или комбинации вышеперечисленного. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат от около 5 до около 90%, или от около 10 до около 50%, или от около 10 до около 40%, или от около 10 до около 45% связующего вещества, в расчете на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат от около 10, около 15, около 16, около 20, около 24, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45, или около 50% связующего вещества, в расчете на общую массу таблетки. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат микрокристаллическую целлюлозу в качестве связующего вещества. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат связующие вещества, микрокристаллическую целлюлозу и окремненную микрокристаллическую целлюлозу.

В некоторых вариантах осуществления предлагаемые композиции могут содержать один или несколько антиоксидантов. Такие антиоксиданты включают антиоксиданты, известные специалистам в данной области техники. Типичные антиоксиданты включают аскорбиновую кислоту и ее соли и эфиры; лимонную кислоту и ее соли и эфиры; бутилгидроксианизол ("БОА"); бутилгидрокситолуол ("БОТ"), токоферолы (например, Б-альфа-токоферол, БЬ-альфа-токоферол, ацетат Б-альфа-токоферола, ацетат БЬ-альфа-токоферола, бета-токоферол, дельта-токоферол, гамма-токоферол и т. п.) и каротиноиды (например, витамин А, лютеин и зеаксантин). В некоторых вариантах осуществления композиция содержит аскорбиновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит до 10% одного или нескольких антиоксидантов по массе. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая композиция содержит от около 0,01 до около 5% одного или несколько антиоксидантов по массе. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая композиция содержит от около 1,0 до около 10% одного или несколько антиоксидантов по массе. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая композиция содержит около 1, около 2, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 или около 10% одного или более антиоксидантов по массе.

В некоторых вариантах осуществления композиции могут содержать лубрикант. Лубрикантами, как правило, являются вещества, используемые в твердых лекарственных формах для уменьшения трения

- 16 029096

при сжатии. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения олеат натрия, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат магния, полиэтиленгликоль, тальк, минеральные масла, стеариновую кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и другие материалы известные специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления лубрикантом является соли стеариновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат от около 0,1 до около 7% или от около 0,2 до около 1% лубриканта в расчете на общую массу данной композиции. В некоторых вариантах осуществления лубрикантом является стеарат магния, и он доступен от §1§та-А1йгюЬ наряду с другими источниками.

В некоторых вариантах осуществления композиции могут содержать нефункциональные покрытия. Например, в некоторых вариантах осуществления таблетка может содержать нефункциональные покрытия. В некоторых вариантах осуществления нефункциональное покрытие является защитной оболочкой. Например, подходящую защитную оболочку можно нанести в виде раствора (например, раствор ГПМЦ) в концентрации от около 1 по массе до 25% по массе и предпочтительно от 1 по массе около 10% по массе. После высушивания в подходящих условиях начальная защитная оболочка составляет в диапазоне от около 1% по массе около 3% по массе или около 2% по массе от непокрытой таблетки. Такая защитная оболочка может содержать полимер (например, ГПМЦ) и может быть коммерчески доступной защитной оболочкой, такой как Орайгу® С1еаг (Со1огсоп, 1пс) или ГПМЦ Е3. После высушивания защитная оболочка может составлять от около 1 до около 10% массы прироста к общему покрытию композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать покрытие для предотвращения дезинтеграции лекарственной формы в ротовой полости.

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального введения содержит (а) от около 7 до около 75% метилналтрексона бромида в расчете на общую массу композиции; (Ь) от 5 до около 80% амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества в расчете на общую массу композиции; (с) от около 0,01 до около 5% хелатообразующего агента в расчете на общую массу композиции; (й) от около 1 до около 25% смачивающего реагента в расчете на общую массу композиции; (е) от около 5 до около 90% связующего вещества в расчете на общую массу композиции; (ί) от около 1 до около 25% разрыхлителя в расчете на общую массу композиции; (д) от около 0,1 до около 7% лубриканта в расчете на общую массу композиции, и при необходимости (И) от около 0,01 до около 5% антиоксиданта в расчете на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления метилналтрексон бромид композиции представляет собой (К)-Ы-метилналтрексон бромид. В некоторых вариантах осуществления амфифильным фармацевтически приемлемым наполнителем является додецилсульфат (лаурилсульфат) натрия. В некоторых вариантах осуществления хелатообразующий агент представляет собой соль ЭДТА (например, кальция ЭДТА). В некоторых вариантах осуществления смачивающим реагентом является полисорбат 80. В некоторых вариантах осуществления разрыхлителем является бикарбонат натрия. В других вариантах осуществления разрыхлителем является кросповидон. В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель представляет собой комбинацию бикарбоната натрия и кросповидона. В некоторых вариантах осуществления лубрикантом является стеарат магния.

В некоторых вариантах осуществления антиоксидантом является аскорбиновая кислота. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает таблетки для перорального введения, содержащие около 30% метилналтрексона бромида, около 10% додецилсульфата натрия, около 11% микрокристаллической целлюлозы, около 5% кросповидона, около 0,25% кальция ЭДТА, около 2% полисорбата 80, около 30% Ρτοδοίν (Просолв) 50, около 11% бикарбоната натрия, около 2% талька, около 0,5% коллоидного диоксида кремния и около 0,25% стеарата магния. Специалистам в данной области техники понятно, что в зависимости от способа изготовления таблетки или другой композиции в соответствии с настоящим изобретением, описанного в настоящем изобретении, метилналтрексон может существовать в виде пары с бромидом, в паре с анионом амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества или некоторой их комбинации.

Производство

В некоторых вариантах осуществления композиции и рецептуры получают способами, которые включают стадию экструзии/сферонизации. В некоторых вариантах осуществления композиции производятся с помощью влажного гранулирования предлагаемой композиции с последующей экструзией/сферонизацией для формирования сфероидов. Данные сфероиды затем сушат и измельчают с образованием порошка, который смешивается с подходящим связующим веществом(ами) и разрыхлителем(ями). Полученную смесь затем измельчают и смешивают с подходящим лубрикантом и прессуют в таблетки. В некоторых вариантах осуществления используется нефункциональное покрытие.

В некоторых вариантах осуществления таблетки получают способами, которые не включают стадии экструзии/сферонизации и, в соответствии с такими способами, производятся с помощью влажного гранулирования. После высыхания гранулят измельчают с образованием гранулированного порошка, который смешивается с подходящим связующим веществом(ами) и разрыхлителем(ями). Полученную смесь затем измельчают и смешивают с подходящим лубрикантом и прессуют в таблетки. В некоторых вариантах осуществления применяется нефункциональные покрытие.

Единичная лекарственная форма

- 17 029096

Композиции метилналтрексона могут быть получены в виде единичной лекарственной формы. Действительно, таблетки являются типичной единичной лекарственной формой. В некоторых вариантах осуществления единичная лекарственная форма содержит 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 мг или 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 1200, 1225, 1250, 1275, 1300, 1325, 1350, 1375, 1400, 1425, 1450, 1475 или 1500 мг метилналтрексона бромида. В некоторых вариантах осуществления единичная лекарственная форма содержит от 50 до 900 мг включительно или между 150 и 450 мг включительно метилналтрексона бромида. В некоторых вариантах осуществления единичная лекарственная форма содержит 50, 75, 150, 225, 300, 450, 600 или 900 мг метилналтрексона бромида. В некоторых вариантах осуществления единичная лекарственная форма содержит метилналтрексон и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, например, додецил(лаурил)сульфата натрия (также известный как ДСН или ЛСН).

Введение

Композиции и рецептуры могут вводиться пациенту, как требуется для обеспечения эффективного количества метилналтрексона. В некоторых вариантах осуществления пациенту перорально вводится метилналтрексон или его композиция по меньшей мере раз в день. В других вариантах осуществления пациенту перорально вводится метилналтрексон или его композиция до одного раза в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводится перорально метилналтрексон или его композиция, но не чаще одного раза в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводится перорально метилналтрексон или его композиция по мере необходимости. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводится перорально метилналтрексон или его композиция по мере необходимости, но не чаще, чем один раз в день. Например, единичная лекарственная форма предлагаемой композиции может вводиться перорально пациенту в один день, например, единичной дозой около 150 мг, 300 мг или 450 мг метилналтрексона бромида или эквивалентного молярного количества метилналтрексона. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения побочных эффектов, индуцированных опиоидами, у пациента нуждающегося в этом, содержащую стадию перорального введения указанному пациенту одну или несколько таблеток в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанная таблетка содержит около 150, 300 или 450 мг метилналтрексона или эквивалентное молярное количество метилналтрексона бромида, например метилналтрексона и амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, такого как додецил(лаурил)сульфата натрия (также известного как ДСН или ЛСН), гептилсульфата натрия, гептилсульфоната натрия, перфтороктансульфоната (ПФОС) и т.п. В некоторых вариантах осуществления единичная таблетированная композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает около 25, 50, около 75, 100, около 125, 150, 300 или около 450 мг метилналтрексона бромида, или эквивалентное молярное количество другой солевой формы или метилналтрексона и амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, такого как додецил(лаурил)сульфата натрия (также известного как ДСН или ЛСН).

Как указано выше, в некоторых вариантах осуществления термин "эффективное количество", используемый в связи с количеством метилналтрексона, означает количество метилналтрексона, достаточного для достижения перистальтики кишечника у пациента. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество означает количество метилналтрексона, достаточное для достижения перистальтики кишечника у пациента в течение около 24 ч, в течение около 12 ч, в течение около 8 ч, в течение около 5 ч, в течение около 4 ч, в течение около 3 ч, в течение около 2 ч или в течение около 1 ч после введения указанному пациенту. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество означает количество метилналтрексона, достаточное для достижения перистальтики кишечника в течение около 4 ч после введения пациенту. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество означает количество метилналтрексона, достаточное для достижения перистальтики кишечника в течение около 4 ч после введения пациенту в течение по меньшей мере 99%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 75% или по меньшей мере 50% от всех введенных доз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество означает количество метилналтрексона, достаточное для достижения перистальтики кишечника в течение около 4 ч после введения пациенту для всех доз в течение первых четырех недель приема препарата.

В некоторых вариантах осуществления препараты вводят пациенту натощак. Как используется в настоящем изобретении, термин "натощак" означает, что пациент не ел пищу по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 4 ч, в течение по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 8 ч, по меньшей мере 10 ч, или по меньшей мере 12 ч до введения предлагаемой композиции.

В некоторых вариантах осуществления термин "натощак" означает голодание в течение ночи. Считается, что улучшенные эффекты будут видны у голодающих пациентов по сравнению с накормленными пациентами. Эти эффекты могут быть увеличены у пациентов, которым вводят метилналтрексон в виде предлагаемых таблеток, по сравнению с пациентами, которым вводят в той же дозе в капсульной формой. Таким образом, введение предлагаемой таблетированной формы метилналтрексона пациенту в голодном состоянии, считается благоприятным.

В других вариантах осуществления композиции вводят пациенту, который не постился. Таким об- 18 029096

разом, не существует никаких требований, чтобы пациент не принимал пищу перед введением метилналтрексона.

Комбинация продуктов и комбинированное введение

Также ясно, что предлагаемые композиции и рецептуры могут быть использованы в комбинированной терапии, т.е. предлагаемые композиции могут вводиться одновременно с, до или после одного или нескольких других требуемых лечений или медицинских процедур. Особые комбинированные терапии (лечения или процедуры) для использования в комбинированной схеме будут учитывать совместимость требуемых лечений и/или процедур и требуемого терапевтического эффекта, который должен быть достигнут. Также будет понятно, что используемая терапия может достичь желаемого эффекта для того же расстройства (например, композиция может быть введена одновременно с другим соединением, используемым для лечения того же расстройства), или они можно достичь различных эффектов (например, контроль любых побочных эффектов). Как используется в настоящем изобретении, дополнительные терапевтические соединения, которые обычно вводят для лечения или предотвращения определенной болезни или состояния, известны как "подходящий для заболевания или состояния, которое лечат".

В некоторых вариантах осуществления метилналтрексон или ионная пара или композиция в соответствии с настоящим изобретением и один или более других активных агентов могут быть введены в единую рецептуру (например, единичную лекарственную форму), в других вариантах осуществления метилналтрексон и одно или несколько других активных веществ могут вводиться в виде раздельных композиций. В некоторых вариантах осуществления метилналтрексон и/или один или несколько других активных агентов могут вводиться в нескольких дозах.

В некоторых вариантах осуществления другим активным агентом, который вводят в комбинации с ионной парой метилналтрексона или композиций в соответствии с настоящим изобретением, является опиоидом. Комбинированная терапия метилналтрексона и опиоида может привести к одновременному облегчению боли и минимизации связанных с опиоидами побочных эффектов (например, эффектов желудочно-кишечного тракта (например, задержка опорожнения желудка, изменение моторики ЖКТ)). Соответственно и в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к единичной лекарственной форме, содержащей комбинацию метилналтрексона с опиоидом совместно в однослойной лекарственной форме (например, в таблетке). В некоторых вариантах осуществления такая единичная лекарственная форма может быть двухслойной таблеткой, содержащей метилналтрексон в одном слое и опиоид в другом слое. В конкретном варианте осуществления комбинированная единичная лекарственная форма является подходящей для перорального введения.

Опиоиды, полезные для обезболивания, известны в данной области техники. Так, например, опиоидные соединения включают, но не ограничиваются этим, альфентанил, анилеридин, асимадолин, бремазоцин, бупренорфин, буторфанол, кодеин, дезоцин, диацетилморфин (героин), дигидрокодеин, дифеноксилат, этилморфин, федотоцин, фентанил, фуналтрексамин, гидрокодон, гидроморфон, леваллорфан, левометадил ацетат, леворфанола, лоперамид, меперидин (петидин), метадон, морфин, морфин-6глюкоронид, налбуфин, налорфин, никоморфин, опий, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин, тримебутин и трамадол. В некоторых вариантах осуществления опиоидом является по меньшей мере один из опиоидов, выбранных из альфентанила, бупренорфина, буторфанола, кодеина, дезоцина, дигидрокодеина, фентанила, гидрокодона, гидроморфона, леворфанола, меперидина (петидина), метадона, морфина, налбуфина, никоморфина, оксикодона, оксиморфона, папаверетума, пентазоцина, пропирама, пропоксифена, суфентанила и/или трамадола. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения опиоид выбирается из морфина, кодеина, оксикодона, гидрокодона, дигидрокодеина, пропоксифена, фентанила, трамадола и смесей вышеперечисленного. В конкретном варианте осуществления опиоидом является лоперамид. В других вариантах осуществления опиоидом является смешанный агонист, такой как буторфанол. В некоторых вариантах осуществления субъектам вводят более одного опиоида, например морфин и героин или метадон и героин.

Как правило, количество другого активного агента(ов), вводимого в комбинированной терапии, может быть не больше, чем количество, которое обычно вводят в виде монотерапии с соответствующим агентом(ами). В некоторых вариантах осуществления количество другого активного вещества вводимого в комбинированной терапии может быть меньше, чем обычно вводят в виде монотерапии с соответствующим агентом(ами). Например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество дополнительных активных агентов может варьироваться от около 50 до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей такое соединение в качестве единственного терапевтического агента.

В некоторых вариантах осуществления композиции могут также использоваться в сочетании с и/или в комбинации с обычными способами лечения желудочно-кишечной дисфункции, чтобы помочь в уменьшение интенсивности запоров и дисфункции кишечника. Например, обычные способы лечения включают, но не могут быть ограничены этим функциональную стимуляцию желудочно-кишечного тракта, агенты, смягчающие стул, слабительные средства (например, дифенилметановые слабительные, катартические слабительные, осмотические слабительные, солевые слабительные), агенты и слабитель- 19 029096

ные, образующие объем, лубриканты, внутривенная гидратация и назогастральная декомпрессия.

Применение и наборы композиций и рецептур

Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, как описано в настоящем описании, содержащим метилналтрексон для перорального введения, полезным для доставки таких соединений в любом контексте, в котором такая доставка является желательной. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые композиции пригодны для доставки метилналтрексона при опиоидной анальгетической терапии антагонистических нежелательных побочных эффектов (например, желудочно-кишечного тракта (например, задержка опорожнения желудка, измененной моторики ЖКТ)). Кроме того, композиции могут быть использованы для лечения субъектов, имеющих болезненные состояния, которые уменьшаются путем связывания μ-опиоидных рецепторов, или в любом лечении, при котором требуется временная супрессия системы μ-опиоидных рецепторов (например, кишечная непроходимость). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способы применения предлагаемых композиций предназначены для человека.

Соответственно, введение предлагаемых композиции может быть давать преимущество для лечения, профилактики, уменьшение интенсивности, задержки или снижения побочных эффектов опиоидов, таких как, например, желудочно-кишечные дисфункции (например, подавление перистальтики кишечника, запоры, сужение сфинктера ЖКТ, тошнота, тошнота (рвота)), спазм желчных путей, опиоидная дисфункция кишечника, колики, дисфория, зуд, задержка мочеиспускания, угнетение дыхания, папиллярный стеноз, сердечно-сосудистые эффекты, ригидность грудной клетки и подавление кашля, угнетение стрессовой реакции и ослабление иммунной системы, связанное с использованием наркотической анальгезии, или комбинации вышеперечисленного. Применение композиции таким образом может давать преимущество с точки зрения качества жизни для субъектов, использующих опиоиды, а также для уменьшения осложнений, связанных с хроническим запором, такие как геморрой, подавление аппетита, поражение слизистой оболочки, сепсис, риск рака толстой кишки и инфаркт миокарда.

В некоторых вариантах осуществления предлагаемые композиции являются полезными для введения субъекту, подвергающемуся острому введению опиоидов. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые композиции полезны для введения пациентам, страдающим от послеоперационных желудочно-кишечных дисфункций.

В некоторых вариантах осуществления предлагаемые композиции также могут использоваться для введения субъектам, подвергающихся хроническому введению опиоидов (например, неизлечимо больным пациентам, получающих опиоидную терапию, таких как больной СПИДом, раком, сердечнососудистых пациентов, пациентов, получающих опиоидную хроническую терапию для устранения боли, субъектам, подвергающимся опиоидной терапии для купирования опиоидного абстинентного синдрома). В некоторых вариантах осуществления субъектом является субъект, использующий опиоидную терапию для устранения хронической боли. В некоторых вариантах осуществления боль не является злокачественной болью (например, боль в спине, нейропатическая боль, боли, связанные с фибромиалгией, остеоартрит). В некоторых вариантах осуществления субъектом является неизлечимо больной пациент. В других вариантах осуществления субъектом является человек, подвергающийся поддерживающей терапией абстинентного синдрома.

В некоторых вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, вводятся субъектам, которые были отобраны для лечения метилналтрексоном. В конкретных вариантах осуществления субъект выбирается на основе субъекта, имеющего повышенный риск развития одного или нескольких состояний, указанных выше. В другом варианте осуществления субъект выбирается на основе применения опиоидной терапии для лечения боли, или на основе имеющих один или несколько состояний, изложенных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления субъект подвержен запорам или имеет в истории болезни запоры в связи с опиоидной терапией. В одном из вариантов осуществления субъект, страдающий запорами, не имел дефекации в течение предыдущих трех дней. В одном из вариантов осуществления субъект, страдающий запорами, имел менее чем три испражнения в предыдущие недели. В некоторых вариантах осуществления субъект, страдающий запорами, имел менее трех немедкаментозных дефекаций за неделю в среднем за последние четыре последовательных недели, и одно или более из следующего: (а) твердый или комковатый стул, (Ь) необходимость тужиться во время испражнения и/или (с) ощущение неполного опорожнения после дефекации.

В некоторых вариантах осуществления выбирается субъект для лечения композицией метилналтрексона, описанной в настоящем изобретении, на основе использования опиоидов, например, для доброкачественной боли. Субъект может использовать опиоиды периодически или регулярно. В одном из вариантов осуществления выбранный субъект принимал опиоиды по мере необходимости. В одном из вариантов осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение менее чем одной недели. В одном из вариантов осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере одной недели. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере двух недель. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере трех недель. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал

- 20 029096

опиоиды в течение не менее четырех недель. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение не менее трех месяцев. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере шести месяцев. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение как минимум двенадцати месяцев. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение более одного года. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды по меньшей мере раз в день в течение по меньшей мере двух недель. В одном из вариантов осуществления выбранный субъект получал по меньшей мере 7 доз > 25 мг пероральных эквивалентов морфина в течение по меньшей мере 14 дней. В одном из вариантов осуществления выбранный субъект получал суточную дозу > 50 мг пероральных эквивалентов морфина в течение по меньшей мере 14 дней.

В одном из вариантов осуществления выбирается субъект, страдающий запором в связи с опиоидной опиоидной терапией и получающий суточную дозу > 50 мг пероральных эквивалентов морфина, по меньшей мере 14 дней. В некоторых вариантах осуществления субъект получает суточную дозу > 50 мг пероральных эквивалентов морфина в течение по меньшей мере 14 дней и имеющий менее чем три немедикаментозные дефекации в неделю в среднем по меньшей мере четыре последовательных недели, которые были связаны с одним или несколькими из следующего: (а) тип 1 или 2 по Бристольской шкале фекалий по меньшей мере 25%-спасательных свободные движения кишечника, (Ь) необходимость тужиться в течение по меньшей мере 25% немедкаментозных дефекаций и/или (с) ощущение неполного опорожнения после по меньшей мере 25% спасательных без испражнения. Немедкаментозные дефекации относится к дефекациям, не связанным с использованием слабительного в течение 24 ч перед дефекацией.

В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения композицией метилналтрексона, описанной в настоящем изобретении, является субъектом, страдающим от запора, индуцированного опиоидом. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения композицией метилналтрексона, описанной в настоящем изобретении, является субъектом прогрессирующей болезни, который получает паллиативное лечение и страдает от запора, индуцированного опиоидом. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения композицией метилналтрексона, описанной в настоящем изобретении, является субъектом прогрессирующей болезни, который получает паллиативное лечение и страдает от запора, индуцированного опиоидом, где ответ на терапию слабительным (например, бисакодил, сенокот, докузат) не является достаточным. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения композицией метилналтрексона, описанной в настоящем изобретении, является субъектом с доброкачественной болью, который страдает от запора, индуцированного опиоидом. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения композицией метилналтрексона, описанной в настоящем изобретении, является субъектом с доброкачественной болью, который страдает от запора, индуцированного опиоидом, где ответ на терапию слабительным (например, бисакодил, сенокот, докузат) не является достаточным. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения композицией метилналтрексона, описанной в настоящем изобретении, не отвечает на стандартную терапию слабительным. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения композицией метилналтрексона, описанной в настоящем изобретении, отвечает на стандартную терапию слабительным. В некоторых вариантах осуществления субъекту, выбранному для лечения композицией метилналтрексона, описанной в настоящем изобретении, одновременно вводят слабительное.

Альтернативное или дополнительное применение для предложенных композиций, описанных в настоящем изобретении, является полезными для лечения последствий употребления опиоидов, включающие, например, аберрантную миграцию или пролиферацию эндотелиальных клеток (например, клеток эндотелия сосудов), увеличение ангиогенеза и увеличение продукции летального фактора оппортунистических инфекционных агентов (например, Ркеикотопак аегидшока (синегнойной палочки)). Дополнительная выгода использования предлагаемых композиций включает лечение индуцированной опиоидом иммуносупрессии, угнетение ангиогенеза, ингибирование васкулярной пролиферации, лечение боли, лечение воспалительных заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника, лечение инфекционных заболеваний и заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как остеопороз, артрит, остеомиелит, периостит, миопатии и лечение аутоиммунных заболеваний.

В некоторых вариантах осуществления предлагаемые композиции могут быть использованы в способах предупреждения, подавления, ослабления, задержки, уменьшения или лечения дисфункции желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь этим, синдром раздраженного кишечника, дисфункции кишечника, вызванное опиоидами, колит, послеоперационную и послеродовую непроходимость кишечника, тошноту и/или рвоту, сниженную моторику желудка и опорожнения, торможения двигательной активности желудка, пропульсацию тонкого и/или толстого кишечника, увеличенную амплитуду непропульсивных сегментарных сокращений, сужение сфинктера Одди, увеличенный тонус анального сфинктера, нарушение рефлекторной релаксации с растяжением прямой кишки, уменьшенный желудок, уменьшенную секрецию желудочного сока, желчи, панкреатического сока или кишечного сока, увеличенную абсорбцию воды из содержимого кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастропарез,

- 21 029096

судороги, вздутие желудка, боль и дискомфорт в брюшной полости или в эпигастральной области, запор, идиопатический запор, послеоперационную дисфункцию желудочно-кишечного тракта после полостной операции (например, колэктомии (например, правосторонняя гемиколэктомия, левосторонняя гемиколэктомия, поперечная гемиколэктомия, колэктомия, низкая передняя резекция), гистерэктомия), и замедленная абсорбция перорально введенных препаратов или питательных веществ.

Предлагаемые композиции также полезны при лечении состояний, включающих злокачественные опухоли, вовлекающие ангиогенез, подавление иммунитета, серповидно-клеточную анемию, раны сосудов, и ретинопатию, лечение воспаления, связанного с расстройствами (например, синдром раздраженного кишечника), подавление иммунитета, хроническое воспаление.

В других вариантах осуществления предлагаемые композиции и единичные лекарственные формы полезны в приготовлении медикаментов, включая, но не ограничиваясь этим: лекарства, полезные для лечения побочных эффектов применения опиоидов, в том числе желудочно-кишечные побочные эффекты (например, подавление перистальтики кишечника, сужение сфинктера ЖКТ, запор), тошнота, рвота, рвота, дисфория, зуд или комбинации вышеперечисленного. Предлагаемые композиции полезны для получения лекарственных средств, полезных при лечении пациентов, получающих острую опиоидную терапию (например, пациентам, страдающим от послеоперационной дисфункции желудочно-кишечного тракта, получающих острое введение опиоида) или субъектов, использующих опиоиды хронически (например, неизлечимо больных пациентов, получающих опиоидную терапию, такие как больные СПИДом, раковые пациенты, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациенты, получающие хроническую опиоидную терапию для лечения боли (злокачественной или доброкачественной боли) или субъектов подвергающихся опиоидной терапии для лечения опиоидного абстинентного синдрома). Более того приготовление медикаментов полезно для лечения боли, лечения воспалительных состояний, таких как синдром раздраженного кишечника, лечения инфекционных заболеваний, лечения заболеваний мышечно-скелетной системы, таких как остеопороз, артрит, остеомиелит, периостит, миопатии, лечения аутоиммунных заболеваний и подавления иммунитета, лечения послеоперационной дисфункции желудочно-кишечного тракта после полостной операции (например, правосторонняя гемиколэктомия, левосторонняя гемиколэктомия, поперечная гемиколэктомия, со1сс1оту 1аксйо\уп. низкой передней резекции), идиопатического запора и непроходимости кишечника (например, послеоперационная кишечная непроходимость, послеродовая кишечная непроходимость), и лечения расстройств, таких как злокачественные опухоли, вовлекающие ангиогенез, хроническое воспаление и/или хронические боли, серповидно-клеточную анемию, раны сосудов и ретинопатию.

В еще одном варианте осуществления обеспечиваются ветеринарное приложение (например, лечение домашних животных, например, лошадей, собак, кошек) применения предлагаемых композиций. Таким образом, предусматривается применение предлагаемых композиций в ветеринарии аналогично тем, которые обсуждались выше для человека. Например, подавление моторики желудочно-кишечного тракта лошадей, такие как колики и запоры, могут быть фатальными для лошадей. Результирующая боль с коликами, испытываемая лошадью, может привести к шоку, приводящей к смерти, наряду с этим долго длящиеся случаи запора может также привести к смерти лошади. Лечение лошадей антагонистами периферических опиоидных рецепторов было описано, например, в патенте США № 2005/0124657, опубл. 20 января 2005 г., который включен в настоящее изобретение посредством ссылки.

Более того, изобретение охватывает фармацевтические упаковки и/или наборы, содержащие композиции, описанные в настоящем изобретении, и контейнер (например, упаковку из фольги или пластика или другой подходящий контейнер). При необходимости дополнительно такие наборы обеспечиваются инструкциям по применению.

Для того чтобы изобретение, описанное здесь, могло быть более понятным, излагаются следующие примеры. Следует понимать, что эти примеры приведены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение в любой форме.

Все особенности каждого из аспектов изобретения относится ко всем другим аспектам с учетом необходимых редакционных изменений. Содержание всех ссылок, патентов, заявок на патенты и опубликованные патенты, приводимые в этом изобретении, непосредственно включены посредством ссылки.

Примеры

Пример 1.

Метилналтрексон бромид может быть получен в соответствии со способами, подробно описанными в международной заявке на патент РСТ номер публикации АО 2006/127899, или получены из коммерческих источников, таких как Οονίάίβη, δαίηΐ Ьош8, Мо. Композиции, содержащие метилналтрексон, получали с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Получали сфероиды, содержащие метилналтрексон. Капсулы получали наполнением капсул сфероидами. Некоторые капсулы получали для того, чтобы заполнить покрытыми кишечно-растворимой оболочкой сфероидами, в которых сфероиды растворяются только после прохождения через желудок. Капсулы без кишечнорастворимого покрытия или после растворения кишечно-растворимого покрытия будут растворяться в течение 10-30 мин. Таблетки также получали из сфероидов, используя обычные методики. Таблетки растворяются менее чем через 10 мин.

- 22 029096

Сфероиды получали с помощью процесса влажного гранулирования, за которым следуют экструзия и сфероидизация, как описано в следующем общем способе.

Метилналтрексон бромид и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества объединяли в водном растворе. Добавляли воду до тех пор, пока не получали влажную массу, подходящую для экструзии. Влажную массу пропускали через экструдер, и экструдат сфероидизировали в сферонизаторе. Окончательно сфероиды сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем и пропускали через сито. Сфероиды без покрытия хранили в соответствующем контейнере.

Пример 2.

Введение капсул, содержащих сфероиды метилналтрексона, покрытые кишечно-растворимой оболочкой.

Капсулы, содержащие сфероиды метилналтрексона, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, как описано в примере 1, исследовали на пациентах, страдающих запором, индуцированного опиоидами. Пациенты в этом исследовании не были пациентами с хронической поддерживающей терапией метадоном. Пациенты имели хроническую доброкачественную (не раковую) боль, у которых доброкачественные состояния, лежащие в основе хронических болей (например, остеоартроз, боли в спине, нейропатические боли), были документированы в истории болезни по меньшей мере за 2 месяца до скрининга, стабильную боль в течение по меньшей мере 1 месяца. Пациенты были на опиоидах по меньшей мере один месяц и на суточной дозе больше или равной 20 мг эквивалентов морфина в день в течение по меньшей мере двух недель перед скрининговым визитом, а в период скринингового визита без ожидаемых изменений в ходе исследования. Пациенты также имели в истории болезни запор вследствие употребления опиоидов по меньшей мере за один месяц перед скрининговом визитом. Запор определяется как менее чем 3 испражнения в неделю в среднем и 1 или более из следующих событий: (ί) твердый или комковатый стул в течение по меньшей мере 25% дефекации, (ίί) ощущение неполного опорожнения после по меньшей мере 25% дефекации, (ίίί) необходимость тужиться во время по меньшей мере 25% от дефекации.

Пациентам вводили покрытые кишечно-растворимой оболочкой капсулы метилналтрексона, содержащие 10, 50, 150, 300 или 450 мг метилналтрексона. Средние уровени плазменного пика метилналтрексона в результате введения доз были следующие: (ί) для 10 мг менее 1 нг/мл, (ίί) для 50 мг менее 5 нг/мл, (ίίί) для 150 мг менее 5 нг/мл, (ίν) для 300 мг менее 10 нг/мл и (ν) для 450 мг менее 20 нг/мл. Эти капсулы, содержащие покрытые кишечно-растворимой оболочкой препараты метилналтрексона, были не эффективны для лечения запора, индуцированного опиоидами. Они не вызывали перистальтику кишечника и не вызывали больше дефекаций у пациентов по сравнению с контролем.

Пример 3.

Введение капсул, содержащих метилналтрексон без кишечно-растворимого покрытия.

Капсулы, содержащие сфероиды метилналтрексона, но без кишечно-растворимого покрытия, полученные, как описано в примере 1, исследовали на пациентах, получающих опиоиды для лечения доброкачественной боли. Пациенты в этом исследовании не были пациентами с хронической поддерживающей терапией метадоном. Пациентов выбирали на основе тех же критериев, что критерии, используемые в примере 2, за исключением минимальной суточной дозы опиоидов, которая была равной или большей 30 мг вместо 20 мг эквивалентов морфина. Исследовали дозы 150 мг, 300 мг, 450 мг и 600 мг. Эти дозы приводили к среднему значению пика концентрации в плазме между около 15 и 40 нг/мл, где-то около 3 или более раз ниже, чем среднее значение плазменных уровней пиков, связанных с эффективными дозами подкожных инъекций метилналтрексона. Эти капсулы, содержащие сфероиды без кишечнорастворимого покрытия, не вызывают перистальтику кишечника и не вызывают больше дефекации в этой популяции пациентов по сравнению с контролем.

Введение таблеток, содержащих метилналтрексон без кишечно-растворимого покрытия.

Таблетки, содержащие сфероиды метилналтрексона без кишечно-растворимого покрытия, полученные, как описано в примере 1, исследовали на пациентах, получающих опиоиды для лечения доброкачественной боли. Пациенты в этом исследовании не были пациентами с хронической поддерживающей терапией метадоном. Пациентов выбирали на основе тех же критериев, что критерии, используемые в примере 3. Исследовали дозы 150, 300, 450 и 600 мг. Эти дозы приводили к среднему значению пика концентрации в плазме от около 7 до 40 нг/мл. Эти таблетки без кишечно-растворимого покрытия показали статистически значимую активность при одной дозе, но постоянно не приводили к перистальтике кишечника при всех дозах.

Как таблетки, так и капсулы, содержащие сфероиды без покрытия, имели подобные композиции, за исключением того, что сфероиды были спрессованы с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с образованием таблеток, в то время сфероиды были инкапсулированы в твердые желатиновые оболочки с получением капсул. Как только происходит контакт с водной средой, таблетки распадались немедленно, и почти все лекарство растворялось менее чем за 10 мин. В отличие от этого, потребовалось 10 мин для растворения оболочки капсул и по меньшей мере 30 мин для полного растворения препарата из капсулы (фиг. 1). Плазменные уровни, связанные с обеими лекарственными формами, содержащими непокрытые сфероиды, были переменными (таблетки производили более стабильные сред- 23 029096

ние пиковые плазменные уровни по сравнению с капсулой) и перекрывающимися между субъектами.

Пример 4.

Определение коэффициента распределения.

Получали ионные пары метилналтрексона с амфифильными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и измеряли кажущийся коэффициент распределения октанол-вода (АРС) и сравнивали с бромидом метилналтрексона. Заранее определенное количество каждого из ΜΝΤΧгептилсульфата и ΜΝΤΧ-додецилсульфата растворяли в 2 мл 1-октанола, который был насыщен водой. 2 мл воды, которая была насыщена 1-октанолом, добавляли в каждый раствор соли ΜΝΤΧ. Смеси встряхивали в течение ночи при комнатной температуре и 1 мл 1-октанольной фазы затем разбавляли до 10 мл подвижной фазой, используемой для хроматографического (ВЭЖХ) анализа образцов. Затем 1 мл водной фазы разбавляли подвижной фазы до 5 мл. Затем образцы анализировали с помощью ВЭЖХ для определения кажущегося коэффициента распределения и 1одР для каждой соли ΜΤΝΧ. рН Водной фазы для каждой из солей был между 4,5 и 6,8 (известный коэффициент распределения для ΜΝΤΧ составляет 0,025 и Ьо§Р составляет -1,605).

Соль ΜΝΤΧ	использованные мг		ЬоцР
ΜΝΤΧ-гептил су л ьф ат	21,323	1,961	0,292
ΜΝΤΧ-додецил сульфат	15,175	32,014	1,505
ΜΝΤΧ-лаурат	12,843	2,131	0,328

Пример 5.

Получение таблеток, содержащих бромид метилналтрексона и додецилсулъфат натрия.

Настоящий пример описывает получение таблеток, содержащих метилналтрексон, додецилсульфат

натрия (ДСН) и шипучий разрыхлитель (бикарбонат натрия). Количественный состав метилналтрексона (150 мг) таблеток приведены в табл. 1.

Таблица 1

Композиция 150 мг непокрытых таблеток метилналтрексона бромида с ДСН

Ингредиент	% по массе	Единичная доза мг/таблетка
Г ранулят Метилналтрексон бромид³	28,95	150,00
Микр окристаллическая	11,30	58,54
целлюлоза Додецилсульфат натрия	9,65	50,00
Кроспивидон	1,83	9,48
Полисорбат 80 (из	2,07	10,73
растительного сырья) Эдетат кальция динатрия дигидрат	0,28	1,46
Очищенная вода ^ь	ΝΑ	40,03
Смесь Окремненная микрокристаллическая	28,95	150,00
целлюлоза Кроспивидон	3,00	15,52
Бикарбонат натрия	11,30	58,54
Тальк	1,93	10,00
Коллоидный диоксид кремния	0,49	2,50
Конечная смесь Стеарат магния	0,25	1,28
Всего	100,0%	518,05 мг

^а Исходя из 100% чистоты "основного вещества", количество может быть скорректировано с учетом фактической эффективности, с соответствующими корректировками, внесенными в микрокристаллическую целлюлозу;

^ь удаляется путем сушки. Не отображается в конечной лекарственной форме.

Способ изготовления и упаковки: методика.

- 24 029096

1· Смешать метилналтрексон бромид, микрокристаллическую целлюлозу, додецилсульфат натрия (ДСН) и кросповидон в грануляторе·

2· Приготовить раствор, содержащий эдетат кальция динатрия и полисорбат 80 в очищенной воде·

3· При перемешивании смеси со стадии 1 добавить раствор эдетата динатрия кальция/полисорбата 80 в течение приблизительно 4 мин· Дополнительная вода может быть добавлена для получения надлежащего гранулята· Примечание: стадия гранулирования может быть выполнена для части партий для получения большего размера партии·

4· Высушить гранулят·

5· С использованием подходящей мельницы перемолоть гранулят из № 4·

6· Прибавить материал из № 5 в подходящий смеситель·

7· Записать выход перемалывания и скорректировать уровни вспомогательных веществ для конечной смеси·

8· При необходимости просеять кросповидон, окремненную микрокристаллическую целлюлозу, бикарбонат натрия, тальк, диоксид кремния и стеарат магния через подходящие сита·

9· Добавить в блендер кросповидон, бикарбонат натрия, тальк и окремненную микрокристаллическую целлюлозу и смешать·

10· При необходимости просеять смесь со стадии 9 через подходящее сито и добавить в блендер и смешать·

11· При необходимости взять часть смеси, добавить к диоксиду кремния и перемешать·

12· При необходимости, перенести предварительную смесь диоксида кремния и добавить в блендер и смешать·

13· Взять часть смеси, добавить к стеарату магния и смешать· Примечание: стадия 13 не может не понадобиться для партии более 50 кг·

14· Перенести предварительно смешанные стеарат магния и смесь в блендер и смешать·

15· Записать конечный выход смеси·

16· Спрессовать конечную смесь со стадии 15 с помощью подходящего таблеточного пресса, оснащенного инструментами, которые могут производить таблетки, соответствующие необходимым нормативам·

17· Определить выход подходящих таблеток·

Пример 6·

Таблетки, включающие метилналтрексон бромид (150 мг), додецилсульфат натрия (ДСН) и бикарбонат натрия, изготавливали с использованием способа, описанного в примере 5· Таблетки помещали в аппарат для растворения с мешалкой в 900 мл 0,1н· НС1 при 37°С при 100 об/мин· Образцы затем удаляли в определенные временные точки и анализировали с помощью ВЭЖХ· Определяли скорость растворения двух таблеток· Профиль растворения таблетки ДСН с бикарбонатом натрия показан на фиг· 2· Более 90% из таблеток метилналтрексона растворялось в течение 11 мин·

Пример 7·

Введение предлагаемых композиций в собак с измененной физиологией ЖКТ·

Биодоступность при пероральном приеме и фармакокинетические профили таблеток, содержащих метилналтраксон бромид (150 мг), додецилсульфат натрия (ДСН) и бикарбонат натрия, полученных, как описано в примере 5, сравнивали с таблетками, содержащими сфероиды метилналтрексона без покрытия, но не содержащих амфифильный фармацевтически приемлемый носитель или шипучий разрыхлитель, полученные, как описано в примере 1 · Используя самцов собак породы бигль с измененной физиологией ЖКТ, вводили атропин (~20 мкг/кг, в,в,) и пентагастрин (~10 мкг/кг, в^м·) за 15 мин до введения композиции и еще одну дозу пентагастрина (10 мкг/кг; в^м·) вводили через 30 мин после введения дозы· Атропин замедляет моторику ЖКТ собак, а пентагастрин снижает рН, что приводило к состоянию ЖКТ почти такому же, как у людей· Композиции (150 мг ΜΝΤΧ) вводили шести собакам (9,4-13,7 кг) посредством перорального введения после голодания в течение ночи, и отбирали образцы крови через 0 (перед введением дозы), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 и 48 ч после приема препарата; плазму отделяли и анализировали на содержание метилналтрексона·

Индивидуальные профили собак "плазматическая концентрация метилналтрексона - время" подвергли некомпартментному фармакокинетическому анализу (ΥίηΝοηΙίη, Мобе1 200)· Результаты приведены в табл· 2 ниже·

- 25 029096

Таблица 2

Индивидуальные и средние значения (± 51)) фармакокинетических параметров ΜΝΤΧ у собак с измененной физиологией ЖКТ после одиночного перорального введения 150 мг прототипных композиций

ΜΝΤΧ

Композиция	Собака	Доза (мг/кг)	Стах (НГ/МЛ)	АиСо-/ (ч*нг/мл)
Таблетка без ДСН	Среднее значение	15,2	565	2091
	8ϋ	±0,46	±206	±572
Таблетка с ДСН	Среднее значение	15,7	978	2983
	8ϋ	±0,91	±322	±720

Как показано в приведенной выше табл. 2, пероральное введение прототипной таблетированной композиции, содержащей агент, образующий ионные пары, додецил(лаурил)сульфат натрия, привели к качественно большему системному воздействию метилналтрексона, чем таблетки, не содержащие агент, образующий ионные пары.

Пример 8.

Этот пример описывает эффективность метилналтрексона в таблетированной композиции ДСН в дозах 300 и 450 мг, введенных перорально субъектам с хронической доброкачественной болью. Субъекты, внесенные в список в данное исследование, должны были иметь в истории болезни запор вследствие употребления опиоидов по меньшей мере за один месяц перед скрининговым визитом. Условия исследования: фаза 1, открытое, одноразовая доза, стационарный пациент. Пациенты получали метилналтрексон в виде однократной дозы (2x150 мг или 3x150 мг) таблетированной композиции ЛСН после голодания в течение ночи по меньшей мере 10 ч. Дозу принимали перорально с 240 мл воды комнатной температуры приблизительно 08:00 ч в 1 день. Опиоидными препаратами обеспечивали приблизительно в то же время каждый день. Каждый субъект, принимал участие в исследовании в течение 3 недель. Оно включало скрининговую оценку в течение 3 недель перед исследованием введения испытуемого образца и 2 дня/1 ночь стационарного периода.

Результаты представлены на фиг. 3. Этот чертеж показывает график зависимости между временем и процентом пациентов, имеющих первый ответ в виде перистальтики кишечника у пациентов с хронической злокачественной болью после введения ДСН-таблетки метилналтрексона (300 и 450 мг) после 10часового голодания. Композиция ЛСН-таблетки приводила к увеличению процента перистальтики кишечника в течение 4 ч и в течение 24 ч у испытуемых пациентов.

В примере 8 процент пациентов, у которых случалась перистальтика кишечника в течение 4 ч с момента получения единственной начальной дозы 450 мг ДСН-композиции в соответствии с настоящим изобретением, составлял приблизительно 41%. В примере 8 процент пациентов, у которых случалась перистальтика кишечника в течение 24 ч с момента получения единственной начальной дозы 450 мг ДСН-композиции в соответствии с настоящим изобретением, составлял приблизительно 72%.

Приведенные выше исследования не были предназначены для установления статистической значимости перистальтики кишечника. Не было группы плацебо. Следует отметить, что исторически в более крупных исследованиях хронической доброкачественной боли пациентов распределяли с аналогичными, но с более строгими критериями включения/исключения, процент пациентов, получавших плацебо, у которых возникала перистальтика кишечника в течение 4 ч, составлял порядка около 9-13%. Специалисту в данной области техники понятно, что реакции на плацебо в настоящем исследовании может отличаться от предыдущих исследований в связи с такими факторами, как меньший размер исследования и различные критерии включения/исключения. Если не ограничиваться какой-либо конкретной теорией настоящего изобретения, можно предположить, что может существовать двойной механизм, вовлеченный в достижение перистальтики кишечника, когда вводится пероральная доза, и что плазменные уровни, необходимые для достижения перистальтики кишечника при пероральном введении могут быть меньше, чем требуется при подкожном введении.

Специалисты в данной области техники легко установят существенные признаки изобретения и поймут, что приведенное выше описание и примеры иллюстрируют осуществление на практике предлагаемого изобретения. Специалисты в данной области техники будут иметь возможность убедиться, используя не более чем рутинные эксперименты, что много вариаций, подробно представленных в настоящем изобретении, могут быть изготовлены для конкретные вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящем изобретении, не отступая от сущности и объема настоящего изобретения.

- 26 029096

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая метилналтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, включающее (ΐ) насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную, циклическую или ациклическую алифатическую группу С_4-30, которая необязательно является замещенной и которая имеет рКа 3 или меньше, или (ΐΐ) насыщенную неразветвленную циклическую незамещенную алкильную группу С_4-30; при этом форма содержит от около 7 до около 75% метилналтрексона в расчете на общую массу лекарственной формы; при этом форма содержит по меньшей мере один из разрыхлителя, связующего вещества, хелатообразующего агента, смачивающего реагента, лубриканта, нефункционального покрытия или антиоксиданта; и когда метилналтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество находятся в растворе, метилналтрексон имеет кажущийся коэффициент распределения октанол/вода по меньшей мере 0,25 при рН между 1 и 4.
2. Форма по п.1, в которой алифатическая группа является замещенной.
3. Форма по п.1, в которой метилналтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество образуют ионную пару при растворении в растворе с рН больше чем около 1 и меньше чем около 4.
4. Форма по п.1, в которой разрыхлитель представляет собой бикарбонат.
5. Форма по п. 1, в которой разрыхлитель представляет собой гидрокарбонат натрия.
6. Форма по любому из пп.1-5, в которой по меньшей мере 50, 75 или 90% композиции растворяется в аппарате для растворения с мешалкой в 900 мл 0,1н. НС1 при 37°С при 100 об/мин в течение около 15 мин.
7. Форма по любому из пп.1-6, в которой композиция в растворе имеет кажущийся коэффициент распределения октанол/вода для метилналтрексона по меньшей мере 1, по меньшей мере 10 или по меньшей мере 30.
8. Форма по любому из пп.1-7, в которой амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит сульфатную (-ОЗО₃ ^-) группу.
9. Форма по любому из пп.1-8, в которой амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает С₁₂ н-алкильную группу.
10. Форма по п.9, в которой алкильная группа является замещенной.
11. Форма по любому из пп.1-8, в которой амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество является анионным поверхностно-активным веществом.
12. Форма по любому из пп.1-8, в которой амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество является додецилсульфатом натрия (ДСН).
13. Форма по любому из пп.4-12, в которой разрыхлителем является шипучий разрыхлитель.
14. Форма по любому из пп. 1-13, в которой метилналтрексон содержит соединение формулы (I)

где А^- является анионом амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
15. Форма по п. 14, в которой алифатическая группа является замещенной.
16. Форма по п.14 или 15, в которой амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит сульфатную (-ОЗО₃ ^-) группу.
17. Форма по любому из пп.14-16, в которой амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает С₁₂ н-алкильную группу.
18. Форма по п.17, в которой алкильная группа является замещенной.
19. Форма по п.14 или 15, в которой А^- является додецилсульфатом.
20. Форма по любому из пп.1-19, в которой композиция содержит от около 5 до около 80% амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества в расчете на общую массу лекарственной формы.
21. Форма по любому из пп. 1-19, представляющая собой таблетку.
22. Форма по п.21, в которой таблетка содержит каждый из связывающего вещества, хелатообразующего агента, смачивающего реагента, лубриканта, нефункционального покрытия и антиоксиданта.
23. Форма по п.1, в которой хелатообразующий агент представляет собой соль ЭДТА, или в которой лубрикант представляет собой стеарат магния, или в которой антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту.
24. Форма по п.1, содержащая:

- 27 029096

(a) от около 5 до около 80% амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества в расчете на общую массу лекарственной формы;

(b) от около 0,01 до около 5% хелатообразующего агента в расчете на общую массу лекарственной формы;

(c) от около 1 до около 25% смачивающего реагента в расчете на общую массу лекарственной формы;

(й) от около 5 до около 90% связывающего вещества в расчете на общую массу лекарственной формы;

(е) от около 1 до около 25% разрыхлителя в расчете на общую массу лекарственной формы и

(ί) от около 0,1 до около 7% лубриканта в расчете на общую массу лекарственной формы.
25. Форма по п.24, в которой хелатообразующий агент представляет собой кальций ЭДТА или смачивающий реагент представляет собой полисорбат 80, или в которой связывающее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и/или окремненную микрокристаллическую целлюлозу, или в которой разрыхлитель представляет собой кросповидон.
26. Форма по п.24, дополнительно содержащая от около 0,01 до около 5% антиоксиданта в расчете на общую массу лекарственной формы.
27. Форма по п.24, в которой антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту.
28. Способ уменьшения одного или нескольких побочных эффектов опиоидной терапии у субъекта, получающего лечение опиоидами, включающий введение субъекту формы по любому из пп.1-27, в котором побочный эффект выбирается из группы, состоящей из подавления моторики кишечника, желудочно-кишечной дисфункции, запоров, гипокинезии кишечника, закупорки, гипокинезии желудка, сужения желудочно-кишечного сфинктера, повышения тонуса сфинктера, подавления моторики желудочнокишечного тракта, подавления опорожнения желудка, задержки опорожнения желудка, неполного опорожнения, тошноты, рвоты, покраснения кожи, метеоризма, вздутия живота, повышенного потоотделения, дисфории, зуда и задержки мочи.
29. Способ по п.28, в котором побочный эффект вызывается, опосредуется или обостряется посредством активности опиодного рецептора.
30. Способ по п.29, в котором субъектом является пациент, которому вводят опиоиды по меньшей мере 1 неделю, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 3 недели, по меньшей мере 4 недели, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев или больше.
31. Способ по п.30, в котором пациент страдает от хронической доброкачественной боли.
32. Способ по любому из пп.28-31, в котором субъекту вводится количество формы, достаточное для достижения перистальтики кишечника в течение около 4 или 24 ч после введения.
33. Способ по п.32, в котором субъект находится в голодном состоянии в момент введения.
34. Способ по п.33, в котором субъект находится в голодном состоянии по меньшей мере 10 ч или в течение ночи.
35. Способ по п.32, в котором субъект не голодал.
36. Способ по любому из пп.28-35, в котором форму вводят субъекту перорально.
37. Способ по п.28 или 29, в котором субъект получал суточную дозу более чем 50 мг пероральных эквивалентов морфина в течение по меньшей мере 14 дней.
38. Способ получения лекарственной формы по любому из пп.1-20, содержащий следующие стадии: получение влажного гранулята, содержащего метилналтрексон или его фармацевтически приемлемую соль, амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, по меньшей мере один из разрыхлителя, связующего вещества, смачивающего реагента, хелатообразующего агента; и формирование единицы дозирования твердой лекарственной формы.
39. Способ по п.38, в котором разрыхлитель представляет собой бикарбонат натрия или кросповидон, или в котором связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, или в котором смачивающий реагент представляет собой полисорбат 80, или в котором хелатообразующий агент представляет собой кальций ЭДТА.
40. Способ по п.38, в котором влажный гранулят формируется с помощью сухого смешивания метилналтрексона, связующего вещества, амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества; и гранулирования сухой смеси с раствором хелатообразующего агента и/или смачивающего реагента для образования влажного гранулята.
41. Способ по п.38, в котором влажный гранулят формируется с помощью сухого смешивания метилналтрексона, связующего вещества, амфифильного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и разрыхлителя; и гранулирования сухой смеси с раствором хелатообразующего агента и/или смачивающего реагента для образования влажного гранулята.
42. Способ по п.38, в котором амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество является додецилсульфатом натрия.
43. Способ по п.38, в котором амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество имеет рКа 3 или меньше.
44. Способ по п.38, в котором амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное веще- 28 029096

ство содержит сульфатную (-О8О₃') группу.
45. Способ по п.38, в котором амфифильное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает С₁₂ н-алкильную группу.
46. Способ по п.45, в котором алкильная группа является замещенной.
47. Способ по п.38, дополнительно включающий сушку влажного гранулята; измельчение высушенного гранулята; смешивание одного или нескольких дополнительных разрыхлителей с высушенным гранулятом, где по меньшей мере один разрыхлитель является шипучим разрыхлителем.
48. Способ по п.47, дополнительно включающий добавление лубриканта и/или регулятора сыпучести к высушенному грануляту.
49. Способ по любому из пп.38-48, в результате которого обеспечивается твердая форма метилналтрексона, которая в растворе дает кажущийся коэффициент распределения октанол/вода для метилналтрексона по меньшей мере 10 или по меньшей мере 20.
50. Способ по любому из пп.38-48, в результате которого обеспечивается твердая форма метилналтрексона с профилем растворения по существу, как показано на