CN102918039A - 甲基纳曲酮的口服制剂和亲脂盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含甲基纳曲酮或其盐的组合物，及其用于口服施用的组合物和制剂。

Description

甲基纳曲酮的口服制剂和亲脂盐
相关申请
本申请要求美国临时专利申请No.：61/313,018(2010年3月11日提交)的优先权，其完整内容在此处通过引用并入到本文中。
发明背景
阿片样物质被广泛用于治疗疼痛患者。这种患者包括那些患有晚期癌症和其它晚期疾病的患者，也包括那些患有慢性非恶性疼痛和急性非恶性疼痛的患者。阿片样物质是位于中枢神经系统中活化阿片样物质受体以缓减疼痛的麻醉药物。然而，阿片样物质还与中枢神经系统外的受体反应，导致副作用，包括便秘、恶心、呕吐、尿潴留和严重的瘙痒。阿片样物质在胃肠 (GI)道中的作用是显著的，其中这些药物抑制胃排空和肠管中的蠕动，由此降低肠内运输的速率并引起便秘。由于这些不希望的副作用(这种副作用可以使患者虚弱，并且常常使患者拒绝使用阿片样物质镇痛药)，阿片样物质在治疗疼痛中的使用经常受到限制。
除了外源性阿片样物质诱导的副作用之外，研究表明，内源性阿片样物质和阿片样物质受体也可影响胃肠(GI)道，并且可以参与肠道活动和液体的粘膜运输的正常调节。因此，内源性阿片样物和/或受体活性的异常生理水平也可导致肠功能障碍。例如，已经经历手术过程(特别是腹部手术)的患者，常常患有特定的肠功能障碍，被称为术后肠梗阻，这可能由天然的阿片样物质水平的波动所引起。类似地，最近生育的女性通常患有产后肠梗阻，这可能由类似的天然的阿片样物质水平的波动(作为生产应激反应的结果)所引起。与术后或产后肠梗阻相关的胃肠功能障碍可以典型地持续3至5天，一些严重的病例可以持续超过一周。手术之后将阿片样物质施用于患者以治疗疼痛(现在这是几乎通用的实践方法)可以加重肠功能障碍，由此延迟正常肠功能的恢复、延长住院时间以及增加医疗护理成本。
阿片样物质受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬，已经被研究作为一种拮抗阿片样物质的不良外周副作用的方式。然而，这些试剂不仅作用于外周阿片样物质受体，而且作用于中枢神经系统的阿片样物质受体，有时会逆转阿片样物质的有益且期望的镇痛作用，或引起阿片样物质戒断的症状。用于控制阿片样物质诱导的副作用的优选办法包括施用不容易穿过血脑屏障的外周作用的阿片样物质受体拮抗剂。
自从1970年代晚期以来，已经研究了外周μ阿片样物质受体拮抗剂甲基纳曲酮（methylnaltrexone）。它已经被用于患者以降低阿片样物质诱导的副作用，如便秘、瘙痒、恶心和尿潴留(见，例如，美国专利5,972,954、5,102,887、4,861,781和4,719,215；以及Yuan等, Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161)。在这些研究中最经常使用的甲基纳曲酮的剂型是用于静脉注射的甲基纳曲酮的溶液。
在美国专利6,559,158中，探索了用于治疗美沙酮维持患者的甲基纳曲酮的剂量。在‘158专利中假设，根据美沙酮维持患者的研究，长期服用阿片样物质的患者对以前被认为太低而没有临床疗效的甲基纳曲酮的剂量有响应。(美沙酮维持患者典型地对阿片剂(opiate)如海洛因、奥施康定(oxycontin)、二氢吗啡酮(dilaudid)或hydrocone上瘾。他们具有持续至少30天的大于或等于30 mg/天或者更典型地更高的稳定剂量的美沙酮治疗的历史。) 静脉施用低剂量的甲基纳曲酮。这些剂量为0.01-0.37 mg/kg，其中报告了162 (30-774 ng/ml )的平均峰值血浆水平。美沙酮维持患者中的这些静脉剂量诱导了“立刻”排便。
探索了甲基纳曲酮皮下注射，这在美国已经在临床上被批准用于在患有晚期医疗疾病并接受姑息治疗(palliative care)的患者中治疗阿片样物质诱导的便秘。发现有效的皮下注射剂量为0.15或0.3 mg/kg。该剂量没有诱导“立刻”排便，而是在4小时内在明显数量的被治疗的患者中诱导了排便。
已经为制备某些阿片样物质拮抗剂(包括甲基纳曲酮)的口服剂型进行了尝试。在美国专利6,419,959中，构建了一种口服剂型以便将某些化合物释放于“整个胃肠道”。根据’959专利，由于剂量限制副作用，阿片样物质拮抗剂并不总是适用于快速释放形式中的施用。此外，人们相信阿片样物质诱导的便秘是由阿片样物质对整个胃肠道的受体的直接和局部的作用导致的。为了解决这些问题，’959专利建议以控制释放的剂型配制某些阿片样物质拮抗剂(包括甲基纳曲酮)，进而将这些可接受的剂量的拮抗剂局部递送至整个胃肠道。然而，还没有关于甲基纳曲酮的数据的特别报道。
美国专利6,274,591表明，与未包被的甲基纳曲酮相比，基本上在胃中不释放甲基纳曲酮的肠溶包被的甲基纳曲酮在拮抗吗啡导致的口腔-盲肠延迟(oral-cecal delay)中更有效。’591专利建议并要求保护用完全绕过胃部的口服剂型递送有效量的甲基纳曲酮。然而，还没有关于排便的数据的报道。
在美国专利6,559,158中，探索了用于治疗美沙酮维持患者中的便秘的口服剂量的甲基纳曲酮(即显示对甲基纳曲酮的作用高度敏感的患者)。在胶囊中口服施用的甲基纳曲酮的剂量为0.3-3.0 mg/kg。施用于数位测试的患者的甲基纳曲酮胶囊在这些患者中诱导了排便，尽管是在1.2-24小时的时间周期内(取决于剂量)。在接受3.0 mg/kg的四位患者中可见最快的响应(5.2+/- 4.5小时，范围为1.2-10小时)。
相应地，存在对于包含甲基纳曲酮的生物可利用的口服剂量制剂的需要。
发明概述
在患有阿片样物质诱导的便秘的患者中测试包含甲基纳曲酮的制剂的肠溶包衣的球体的胶囊。在这项研究中的患者接受阿片样物质用于非恶性疼痛。(他们不是长期美沙酮维持患者。)  将300 mg或450 mg肠溶包衣的甲基纳曲酮胶囊(分别约为4 mg/kg和6 mg/kg)施用于患者，这是在’591专利中报道有效的范围内的剂量。300 mg剂量导致的甲基纳曲酮的平均峰值血浆水平低于10 ng/mL，450 mg剂量导致的甲基纳曲酮的平均峰值血浆水平低于20 ng/mL。这些制剂出乎意料地对于治疗阿片样物质诱导的便秘无效。它们没有诱导排便，相对于对照没有引起更多的肠运动(bowel movements)。鉴于本领域的教导，这是令人惊讶的。
基于肠溶包衣的甲基纳曲酮胶囊的结果，实现排便是否取决于药物的血浆峰值水平、实现药物的血浆水平的时机或其他因素如局部作用是不清楚的。进行了进一步实验，结果发明人将他们的注意力转向开发包含没有肠溶包衣的甲基纳曲酮的口服制剂。
在接受阿片样物质用于非恶性疼痛的患者中测试包含甲基纳曲酮的制剂但没有肠溶包衣的球体的胶囊。测试了150 mg、300 mg、450 mg和600 mg的剂量。这些剂量导致约15-40 ng/ml的平均峰值血浆水平。这些没有肠溶包衣的胶囊在该患者群体中没有诱导排便，相对于对照没有引起更多的肠运动。
在接受阿片样物质用于非恶性疼痛的患者中测试包含甲基纳曲酮的制剂但没有肠溶包衣的球体的片剂。测试了150 mg、300 mg、450 mg和600 mg的剂量。这些剂量导致约7-40 ng/ml的平均峰值血浆水平，这与用未包衣的胶囊获得的平均峰值血浆水平相似。这些没有肠溶包衣的片剂在一个剂量显示了具有统计学显著性的活性，但没有在所有剂量间一致性地诱导排便。片剂但不是胶囊有活性对于本领域普通技术人员基于现有技术获得的信息而言是令人惊讶的。
现有技术没有弄清楚对于产生对于在接受阿片样物质用于非恶性疼痛的患者中有效治疗阿片样物质诱导的便秘的口服甲基纳曲酮需要什么。首先，现有技术没有弄清楚实现排便是否取决于药物的总体血浆水平、药物的峰值血浆水平或实现药物血浆水平的时机。第二，即使确立了实现排便的药代动力学，现有技术也没有弄清楚除了通过剂量改变和包衣之外的用于可预测地控制口服甲基纳曲酮的药代动力学的制剂方法。因为进一步改进非肠溶包衣的片剂的性能的需要，进行了进一步的制剂开发研究。
甲基纳曲酮是亲水性的，在水溶液中相当可溶。季胺的正电荷导致甲基纳曲酮在胃肠道吸收较差。通常，当口服递送时，少于约5％的甲基纳曲酮被吸收进入血流。
有许多用于增加口服施用药物的吸收的可能的通用方法。然而，哪种方法可以导致口服甲基纳曲酮的疗效改进是未知的。发明人测试了片剂制剂、胶囊制剂、液体制剂、间隙连接开放剂(gap junction opener)、Pgp抑制剂、主动运输剂、油悬浮液、用于快速释放的泡腾片溶液及其它。尝试的大多数方法在所用的实验室模型中没有改进吸收。事实上，当在某些狗模型中测试时，一些方法获得了与预期相反的效果，即，在一个或多个测试的参数中吸收被抑制。
已经研究了离子配对(ion pairing)减少分子上的表观离子电荷(apparent ionic charge)。亲水性带电荷的分子和两性反离子之间的相互作用可以使亲水性分子足够亲脂从而实现(或增加)分子在非水溶剂中的溶解度。由于离子配对增加了分子进入有机相的比例，在该领域中的许多工作已经涉及将离子化分子提取进入有机溶剂、通过色谱分离分子、亲水性分子在有机溶剂中的反应，等等。关于药物吸收，大部分工作被限定为将药物递送至皮肤、眼睛、鼻腔或阴道腔(见，例如，J. Hadgraft, “Skin Deep,” European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58, 291-299, 2004；Quintanar-Guerrero等, Application of the Ion-Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides,” Pharmaceutical Research 14, 119-127, 1997)。现有技术中关于用离子对改进口服施用的药物的生物利用度只有有限的工作报道。
发明人假定带正电荷的甲基纳曲酮和带负电荷的部分之间的离子对(ion pair)形成“对”，该“对”比溴化甲基纳曲酮疏水性更强，由此增加了甲基纳曲酮在胃中的吸收。用甲基纳曲酮和阴离子形成各种离子对。在甲基纳曲酮和十二烷基(月桂基)硫酸盐之间形成一种这种离子对。
出乎意料的是，发现在与速效崩解剂(例如，产生二氧化碳的崩解剂)一起的固体剂型中的甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂(当溶解于溶液中时与甲基纳曲酮形成离子对或盐)对于诱导排便是有效的。
不希望被任何具体发明理论束缚，发明人相信当使用本发明的制剂和制备物时有胃局部作用和全身作用，它们相结合从而实现排便。这种双重作用表明，使用本发明的口服制剂可以实现排便，其峰值血浆水平比用于皮下注射有效的那些更低。
本发明涉及甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂的离子对、用于形成这种离子对的方法、用于选择这种离子对的方法、这种离子对的用途、包括这种离子对的组合物、甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂的固体口服制剂，包括包含速效崩解剂(即泡腾剂或产生二氧化碳的崩解剂)的制剂以及使用这种组合物及其制剂的方法。
一方面，本发明提供了下式的甲基纳曲酮的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中甲基纳曲酮是盐的阳离子，A-是两亲型药学上可接受的赋形剂的阴离子。在某些实施方案中，甲基纳曲酮是上式所示的(R)-N-甲基纳曲酮。两亲型药学上可接受的赋形剂是酸性的。在某些实施方案中，两亲型药学上可接受的赋形剂具有约3或更低的pKa。例如，两亲型药学上可接受的赋形剂可以包括硫酸根、磺酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根或膦酸根部分。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包括(-OSO3 -)基团。不希望被任何具体理论束缚，这种具有约3或低于3的pKa值的化学官能团允许离子对在胃部发现的酸性pH时仍保持结合在一起。这是因为赋形剂的共轭碱保持去质子化并带负电荷，甲基纳曲酮是带正电荷的季胺。药学上可接受的赋形剂还包括疏水部分。在一个实施方案中，疏水部分是支链的或直链的、饱和的或不饱和的、环状的或无环的C4-30脂族链，其可以被任选地取代。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是，例如，饱和的或不饱和的、支链的或直链的、环状的或无环的C4-30脂族基，其可以被任选地取代。在一些实施方案中，它是饱和的、直链的、无环的、未被取代的C4-30烷基。在一些实施方案中，它是饱和的、直链的、无环的、未被取代的C7-15烷基。在一些实施方案中，它是C12正烷基。在一些实施方案中，它是十二烷基(月桂基)硫酸盐。不希望被任何理论束缚，发明人认为脂族链天然地使赋形剂为两亲型的，有表面活性，这帮助离子对运输通过排在胃肠道(GI道)内表面的未搅拌的扩散层，因此提高甲基纳曲酮到达胃肠道膜(GI膜)对于在受体位点上的局部作用和/或跨越亲脂屏障如胃肠道 (例如胃和十二指肠上部)的内膜的吸收的利用度。在某些实施方案中，甲基纳曲酮离子对是盐，其在常温下是固体。
根据本发明的另一个方面，提供了组合物。组合物是上面所述的盐或离子对。在组合物中，盐或离子对可以包含至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、至少75％、至少90％、至少95 ％或至少99％的甲基纳曲酮。在一些实施方案中，组合物是药物组合物。
在本发明的另一个方面，提供了用于口服施用的组合物。该组合物包括甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂，当溶解在溶液中时所述两亲型药学上可接受的赋形剂与甲基纳曲酮形成离子对或盐，由此增加了甲基纳曲酮的辛醇/水分配系数。当组合物溶解在水溶液中时，在酸性条件下，在一些实施方案中在1-4的pH时，甲基纳曲酮具有至少0.25的表观辛醇/水分配系数。用1-4的pH模拟胃的生理条件。在某些实施方案中，在1-4的pH时，甲基纳曲酮的表观辛醇/水分配系数为至少0.5、1.0、5.0、10、20或30。典型地，药学上可接受的赋形剂具有约3或更低的pKa，从而使两亲型药学上可接受的赋形剂的共轭碱保持去质子化，并且在胃中发现的生理条件下(即酸性pH的溶液)非共价地结合于阳离子的甲基纳曲酮。
组合物也可以包括速效崩解剂，其中该组合物在胃中约15分钟内溶解。在至少一个实施方案中，组合物中至少50％的甲基纳曲酮在15分钟内溶解。在其它实施方案中，组合物中至少75％、80％、85％、90％、95％、甚至99％的甲基纳曲酮在15分钟内溶解。在任一个前面的实施方案中，组合物中的甲基纳曲酮可以在10分钟内、甚至5分钟内溶解。可以通过在具有100 rpm的转桨的溶解装置中的37℃的900 ml 0.1 N HCl中的体外研究模拟组合物在胃中的溶解。在某些实施方案中，崩解剂是速效崩解剂。在某些实施方案中，组合物具有基本上与图2中所示相似的溶解模式。在一些实施方案中，崩解剂是泡腾崩解剂(即释放气体的崩解剂)。通过在组合物中产生气泡，组合物更容易被崩解，从而释放甲基纳曲酮。发现泡腾崩解剂尤其可用于帮助溶解包含甲基纳曲酮和十二烷基硫酸盐的片剂中。在某些实施方案中，崩解剂是泡腾崩解剂，当组合物与水介质接触时，所述泡腾崩解剂能够产生二氧化碳。在任一个实施方案中，泡腾崩解剂可以是碳酸氢盐或碳酸盐。在任一个实施方案中，泡腾崩解剂可以是碳酸氢钠。
根据本发明的另一个方面，提供了制备甲基纳曲酮制剂的方法。该方法包括将甲基纳曲酮的固体的药学上可接受的盐(这不是甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂的离子对)，如溴化甲基纳曲酮或碘化甲基纳曲酮，与??两亲型赋形剂的固体的药学上可接受的盐(这不是甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂的离子对)组合形成混合物。可将该混合物湿法制粒。在某些实施方案中，制备甲基纳曲酮或其药学上可接受的盐、两亲型药学上可接受的赋形剂、至少一种崩解剂、至少一种粘合剂、至少一种螯合剂、至少一种润湿剂以及任选的至少一种填充剂的湿法制粒，并形成固体剂型。在某些实施方案中，通过干混甲基纳曲酮或其药学上可接受的盐、粘合剂、两亲型药学上可接受的赋形剂以及任选的崩解剂；并将干混物与螯合剂和/或润湿剂的溶液制粒形成湿颗粒而形成湿颗粒。可将该湿颗粒干燥并研磨，在制备固体剂型前将研磨的干燥颗粒与额外的崩解剂(如碳酸氢钠)和任选的润滑剂和/或助滑剂混合。
在一些方面，本发明提供了用于口服施用的组合物，其包含阳离子的甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂(如十二烷基硫酸盐)的阴离子的盐。在一些实施方案中，用于口服施用的组合物为片剂制剂。在一些实施方案中，用于口服施用的组合物为胶囊制剂。
通常，用于口服施用的制剂包含甲基纳曲酮、上述两亲型药学上可接受的赋形剂、崩解剂，并进一步任选地包含一种或更多种其它组分，如，例如，粘合剂、载体、螯合剂、抗氧化剂、填充剂、润滑剂、润湿剂或其组合。在任一个前面的实施方案中，口服制剂为片剂制剂。在一些实施方案中，本发明提供了包含本发明所述的制剂或组合物的单位剂型。
本发明还提供了在任何需要这种施用的情况下口服施用甲基纳曲酮的方法。例如，该制剂可用于预防、治疗或降低由施用阿片样物质导致的副作用的严重性，包括抑制肠道活动或胃肠功能障碍(如，便秘、胃肠道(GI)括约肌收缩)、恶心、呕吐和瘙痒。该组合物和制剂可用于施用于接受长期阿片样物质治疗的患者(如，遭受术后肠梗阻或由急性阿片样物质施用导致的胃肠功能障碍的患者)。这种制剂也用于施用于接受慢性阿片样物质施用的个体(如，接受阿片样物质治疗的晚期疾病患者(如AIDS患者、癌症患者、患有心血管疾病的患者)；为了控制疼痛而接受长期阿片样物质治疗的个体；为了维持阿片样物质戒断而接受阿片样物质治疗的个体)。在一些实施方案中，个体为了控制慢性疼痛而经受阿片样物质治疗。在一些实施方案中，个体为了控制急性疼痛而经受阿片样物质治疗。在某些实施方案中，疼痛是非恶性疼痛(如，背痛、神经痛、与纤维肌痛、骨关节炎相关的疼痛等)。在某些实施方案中，疼痛是慢性非恶性疼痛。在某些实施方案中，疼痛是恶性疼痛。在某些实施方案中，本发明提供了一种方法，其包括在接受阿片样物质治疗的个体中降低阿片样物质治疗的一种或更多种副作用的步骤，包括将本发明所述的提供的片剂制剂施用于个体。在其它实施方案中，本发明提供了一种方法，其用于降低个体中内源性阿片样物质活性的多种作用之一(如，产后肠梗阻)的，包括将制剂施用于个体。在一些实施方案中，个体是美沙酮维持患者。在任一个前面的实施方案中，个体可以禁食或喂食。在一个重要的实施方案中，个体禁食过夜。
附图简要说明
图1显示甲基纳曲酮片剂和胶囊在具有100 rpm的转桨的900 ml 0.1 N HCl中在37℃时的溶解模式。
图2显示用十二烷基硫酸钠和泡腾崩解剂、碳酸氢钠配制的甲基纳曲酮 (150 mg)片剂在100 rpm的转桨条件下在37℃时的溶解模式，用Cary 50分光光度计分析。
图3显示在10小时禁食后施用溴化(R)-N-甲基纳曲酮(300 mg或450 mg) SDS片剂制剂的患有慢性恶性疼痛的患者中具有首次排便响应的患者的百分比与时间的图。
图4包括MNTX-庚基硫酸盐的鉴定数据。图4A是MNTX-庚基硫酸盐的1H NMR谱。图4 B是MNTX-庚基硫酸盐的HPLC色谱。图4C是MNTX-庚基硫酸盐的UV谱。
图5包括MNTX-十二烷基硫酸盐的鉴定数据。图5A是MNTX-十二烷基硫酸盐的1H NMR谱。图5B是MNTX-十二烷基硫酸盐的HPLC色谱图。图5C是MNTX-十二烷基硫酸盐的UV谱。
图6包括MNTX-月桂酸钠的鉴定数据。图6A是MNTX-月桂酸钠的1H NMR谱。图6B是MNTX-月桂酸钠的HPLC色谱图。图6C是MNTX-月桂酸钠的UV谱。
本发明某些实施方案的详细说明
定义
本发明所用的术语“脂族的”包括饱和的和不饱和的、直链的(即直链的)、支链的、无环的、环状的或多环的脂族烃，它可以被一种或更多种官能团任选地取代。本领域普通技术人员将理解的是，“脂族的”在本发明中旨在包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，本发明所用的术语“烷基”包括直链的、支链的和环状烷基。类似的习惯适用于其他通用术语，如“烯基”、“炔基”和类似物。而且，本发明所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和类似物包含取代的和未取代的基团。在某些实施方案中，本发明所用的术语“低级烷基”被用来表示具有1-6个碳原子的那些烷基(环状的、无环的、取代的、未取代的、支链的或直链的)。
在某些实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基包含1-30个脂族碳原子。在某些实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基包含10-30个脂族碳原子。在某些实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基包含5-25个脂族碳原子。在某些实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基包含5-20个脂族碳原子。在某些实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基包含10-20个脂族碳原子。在某些实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基包含15-25个脂族碳原子。在某些其它实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基包含1-10个脂族碳原子。在仍然其它实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基包含1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基包含1-4个脂族碳原子。因此，说明性的脂族基团包括，但不仅限于，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、丙烯基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基、庚基、辛基(辛基)、壬基、癸基(癸基)、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基、十六烷基(鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(十八烷基)、二十烷基(二十烷基)、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基、三十烷基部分和类似物，其可以再次具有一个或更多个取代基。
上述脂族部分的取代基的一些例子包括但不限于脂族基；杂脂族基；芳基；杂芳基；烃基芳香基；杂烃基芳香基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；和-NRx(CO)Rx；其中Rx的每次出现独立地包括但不限于脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、烃基芳香基或杂烃基芳香基，其中上面和此处所述的脂族基、杂脂族基、烃基芳香基或杂烃基芳香基取代基的任一个可以是取代的或未取代的、支链的或直链的、环状的或无环的，其中上面和此处所述的芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是取代的或未取代的。
本发明用于描述分子的术语“两亲型或两性”是指分子的双重的疏水和亲水的特性。典型地，两亲型分子具有连接于非极性的不溶于水的基团(如烃基)的极性的水溶性基团(如，磷酸盐、羧酸、硫酸盐)。术语两亲型(amphiphilic)与两性的(amphipathic)同义。两亲型分子的例子包括十二烷基(月桂基)硫酸钠、脂肪酸、磷脂和胆汁酸。两亲型分子可以是不带电荷的、阳离子或阴离子。
本发明所用的术语“溶解速率”是指对于活性组分或其组合物(如甲基纳曲酮盐)溶解在溶剂中所需时间量。溶解速率取决于多种因素，包括混合、温度、pH、溶剂、颗粒大小等。药物或其组合物的溶解速率影响药物的生物利用度。
在某些情况下，用溶解速率来确定来自固体剂型的药物利用度。
本发明所用的化合物或药学上可接受的组合物或制剂的“有效量”可以获得所需要的治疗和/或预防效果。在一些实施方案中，“有效量”至少是化合物或包含化合物的制剂或组合物的最小量，该量足以治疗与外周μ阿片样物质受体的调节相关的障碍或病症的一种或更多种症状，例如，与阿片样物质镇痛治疗相关的副作用(例如，胃肠功能障碍(例如，动力障碍性便秘，等)、恶心、呕吐等等)。在某些实施方案中，化合物或包含化合物的组合物或制剂的“有效量”足以治疗与异常内源性外周阿片样物质或μ阿片样物质受体活性相关的症状和相关的疾病(例如，特发性便秘，肠梗阻，等等)。在一些实施方案中，与甲基纳曲酮或甲基纳曲酮的盐的量关联使用的术语“有效量”是指足以在患者中实现排便的甲基纳曲酮或甲基纳曲酮的盐的量。
本发明所用的术语“泡腾崩解剂”是指引起导致在与水介质接触后剂型的快速崩解的泡腾的物质。典型地，泡腾崩解剂是碱(如碳酸盐)，其与酸(如在胃中的HCl)反应形成二氧化碳。因此，这种泡腾崩解剂包括产生二氧化碳的崩解剂。碳酸盐来源包括但不限于，碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢三钠、碳酸甘氨酸钠盐、碳酸L-赖氨酸盐、碳酸精氨酸盐和碳酸钙。泡腾崩解剂在本领域已知用于实现快速崩解剂型。
本发明所用的术语“亲脂性”是指化合物关联或溶解于脂肪、脂质、油或非极性溶剂中的能力。亲脂性和疏水性可用于描述分子溶解于脂肪、油、脂质和非极性溶剂中的相同趋势。
本发明所用的术语“非功能性包衣”是当施用时不明显影响来自制剂的治疗活性的一种或更多种化合物的释放特性的包衣。非功能性的包衣的例子包括密封包衣(如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯醇)。在某些实施方案中，非功能性包衣是抛光的包衣或密封的包衣。
本发明所用的术语“非恶性疼痛”是指“非癌症性疼痛”。
本发明所用的术语“表观分配系数”是指以任何形式的化合物在两种互不相溶的溶剂的平衡的混合物的两相中的浓度的比例。在某些实施方案中，两种互不相溶的溶剂是辛醇和水。表观分配系数可在各种条件下确定，例如，温度、pH、浓度等。已经发现表观分配系数可用于评价化合物在体内的分布。更高的表观分配系数表示更疏水的(更亲脂的)化合物，而更低的表观分配系数表示亲水的化合物。化合物的表观分配系数可通过本领域已知的方法确定，例如，在美国药典中的方法。表观分配系数可通过实施例中用于确定甲基纳曲酮十二烷基硫酸盐和甲基纳曲酮庚基硫酸盐的表观分配系数的方法来确定。
本发明所用的“个体”是指哺乳动物，包括人和动物个体，如家养动物(如马、狗、猫等)和实验动物(如小鼠、大鼠、狗、黑猩猩、猿等)。
本发明所用的术语“患有(suffer)”或“患有(suffering)”是指已经诊断患者具有或怀疑具有的一种或更多种病症。
本发明所用的术语“球体”具有基本上球状颗粒的本领域理解的意义。在许多实施方案中，根据本发明制备或利用的球体具有约1-1500微米范围的大小。在一些实施方案中，这种球体具有约20-1500微米范围的大小。在一些实施方案中，这种球体具有约20-1000微米范围的大小。在一些实施方案中，这种球体具有约20-500微米范围的大小。在一些实施方案中，这种球体具有约20-300微米范围的大小。在某些实施方案中，球体具有其中至少80%的球体落在约20-325微米范围的大小范围。在一些实施方案中，球体具有其中至少50%的球体落在约45-120微米范围的大小范围。
本发明所用的术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指部分或完全地减轻、抑制障碍或病症或障碍、疾病或病症的一或多种症状、延迟它们的发作、降低它们的发病率、改善和/或减轻它们。
“治疗活性剂”或“活性剂”是指用于治疗(如，人治疗，兽医治疗)(包括预防性和治疗性治疗)的物质，包括生物活性物质。治疗活性剂包括有机分子，是药物化合物、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质连接的小分子、糖蛋白、甾体、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素和维生素。治疗活性剂包括用作药物的任何物质，该药物用于治疗、预防、延迟、减轻或改善疾病、病症或障碍。阿片样物质受体拮抗剂化合物、阿片样物质镇痛化合物和类似物在本发明的制剂中使用的治疗活性剂中。下面提供了用作治疗活性剂的化合物的进一步详细说明。治疗活性剂包括提高第二化合物的作用或效力(例如，增加第二化合物的疗效或减少其副作用)的化合物。
本发明所用的表述“单位剂型”是指适合用于待治疗患者的提供的制剂的物理离散单位。然而，应该理解的是，在可靠的医学判断范围内，提供的制剂的总的日用量由主治医师决定。对于任何具体个体或有机体的特定有效剂量水平取决于多种因素，包括待治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定活性剂的活性；所使用的特定制剂；个体的年龄、体重、总体健康情况、性别和膳食；所使用的特定活性剂的施用时间和排泄速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物和/或额外的治疗；以及医学领域众所周知的类似因素。
本发明所用的术语“pKa”是指–log10Ka，其中Ka是酸解离常数。pKa测量了对数度量的溶液中的酸强度。酸解离常数Ka是对于化合物解离为质子和其共轭碱的平衡常数，象征性地表示为：
HA 
Figure 437542DEST_PATH_IMAGE002
 A- + H+。
甲基纳曲酮的组合物和制剂
本发明所用的甲基纳曲酮是指(R)-N-甲基纳曲酮。(R)-N-甲基纳曲酮，一种外周作用的μ阿片样物质受体拮抗剂已经被研究并用于治疗被施用阿片样物质的患者中的肠功能障碍。令人惊讶的是，甲基纳曲酮的肠溶包衣的制备物没有一致地表现出在治疗阿片样物质诱导的便秘中的实质性作用。与现有技术关于口服甲基纳曲酮的建议相反，远离胃部的肠道中甲基纳曲酮的局部浓度不能有效诱导排便和治疗便秘。
在某些实施方案中，本发明提供了包含甲基纳曲酮和药学上可接受的赋形剂的组合物，其中在酸性条件下(在某些实施方案中，pH为1-4)，溶液中的组合物产生至少0.25的甲基纳曲酮的辛醇/水表观分配系数。在一些实施方案中，将这种组合物配制用于口服施用。在一些实施方案中，将用于口服的组合物配制为片剂。用于这种组合物和制剂中的甲基纳曲酮可以是多种形式中的任一种。例如，适合用于本发明的组合物和制剂中的甲基纳曲酮的形式包括药学上可接受的盐、前药、多晶型物(即晶体形式)、共晶体、水合物、溶剂化物和类似物。任何形式的甲基纳曲酮可用于组合物或制剂中，但该形式应当允许与两亲型药学上可接受的赋形剂的离子配对。
在某些实施方案中，组合物及其制剂包括式I的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中A-是合适的阴离子。在某些实施方案中，A-是布朗斯台德酸(Br?nsted acid)的阴离子。示例性的布朗斯台德酸包括卤化氢、羧酸、磺酸、硫酸和磷酸。在某些实施方案中，A-是氯离子、溴离子、碘离子、氟离子、硫酸根、硫酸氢根、酒石酸根、硝酸根、柠檬酸根、酒石酸氢根、碳酸根、磷酸根、苹果酸根、马来酸根、富马酸根、磺酸根、甲磺酸根、甲酸根、羧酸根、硫酸根、甲基硫酸根或琥珀酸根。在某些实施方案中，A-是三氟乙酸根。在某些实施方案中，A-是溴离子。在某些实施方案中，A-是两亲型药学上可接受的赋形剂的阴离子。在某些实施方案中，A-是酸性的两亲型药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂具有约3或更低的pKa。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂具有约2或更低的pKa。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂具有约1-约2之间的pKa。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂具有约1或更低的pKa。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂的阴离子包括硫酸根、磺酸根、磷酸根、膦酸根、硝酸根或亚硝酸根部分。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂的阴离子包括硫酸根(-OSO3 -)基团。在某些实施方案中，阴离子是丁基硫酸根、戊基硫酸根、己基硫酸根、庚基硫酸根、辛基硫酸根、壬基硫酸根、癸基硫酸根、十一烷基硫酸根、十二烷基硫酸根、十三烷基硫酸根、十四烷基硫酸根、十五烷基硫酸根、十六烷基硫酸根、十七烷基硫酸根、十八烷基硫酸根、二十烷基硫酸根、二十二烷基硫酸根、二十四烷基硫酸根、二十六烷基硫酸根、二十八烷基硫酸根和三十烷基硫酸根。在某些实施方案中，组合物或制剂中的甲基纳曲酮可以具有多个与其缔合的阴离子(如，溴离子和十二烷基(月桂基)硫酸根)。
在一些实施方案中，组合物及其制剂包括溴化(R)-N-甲基纳曲酮。溴化(R)-N-甲基纳曲酮，也被称为“MNTX”，描述于国际PCT专利公开号WO2006/12789中，其在此处被引用并入。溴化(R)-N-甲基纳曲酮的化学名为溴化(R)-N-(环丙基甲基)-甲基去甲羟吗啡酮(noroxymorphone methobromide)。溴化(R)-N-甲基纳曲酮的分子式为C21H26NO4Br，分子量为436.36 g/mol。溴化(R)-N -甲基纳曲酮具有如下结构：
溴化(R)-N -甲基纳曲酮
其中该化合物关于四价氮是(R)构型。在本发明的某些实施方案中，关于氨，化合物的至少约99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%或99.95%是(R)构型。与存在于相同样品中的溴化(S)-N-甲基纳曲酮的量相比，测定存在于样品中的溴化(R)-N-甲基纳曲酮的量的方法详细描述在WO2006/127899中，其在此处通过引用并入。在其它实施方案中，甲基纳曲酮包含0.15%、0.10%或更少的溴化(S)-N-甲基纳曲酮。
在一些实施方案中，基于制剂的总重量，组合物或其制剂包含约7%-约75%、约25%-约55%、约40%、或-约50%的(R)-N-甲基纳曲酮阳离子。在某些实施方案中，基于给定的组合物或制剂的总重量，提供的组合物或其制剂包含约7%、约8%、约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%或约75%的(R)-N-甲基纳曲酮阳离子。可以理解的是，(R)-N-甲基纳曲酮阳离子和两亲型药学上可接受的赋形剂的阴离子可以作为离子对存在于组合物中，或者可以作为与其它反离子如溴和钠或其混合物配对的单独盐存在。
在一些实施方案中，基于组合物或制剂的总重量，组合物或其制剂包含约7%-约75%、约25%-约55%、约40%、或-约50%的(R)-N-甲基纳曲酮阳离子和十二烷基硫酸根阴离子。在某些实施方案中，基于组合物或制剂的总重量，组合物或其制剂包含约7%、约8%、约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%或约75%的(R)-N-甲基纳曲酮阳离子和十二烷基硫酸根阴离子。
在某些实施方案中，本发明提供了包含甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂的组合物。两亲型药学上可接受的赋形剂增加了组合物的亲脂性，由此允许通过胃肠(GI)道中未搅拌的扩散层的运输增加，导致通过生物膜的渗透增加。在某些实施方案中，赋形剂增加了药物的亲脂性。在某些实施方案中，赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，赋形剂是阴离子表面活性剂。在某些实施方案中，赋形剂是阴离子表面活性剂，其与带正电荷的甲基纳曲酮形成离子对或盐。这种阴离子表面活性剂在本领域中已知，其典型特征为具有脂溶性末端和阴离子部分。用于本发明中的示例性赋形剂包括脂族硫酸盐(如十二烷基(月桂基)硫酸钠)、脂族磷酸盐、脂肪酸及其盐和衍生物。
作为获得的离子对的亲脂性的测定值，组合物的溶液在1-4之间的pH时产生至少0.25的甲基纳曲酮的表观辛醇/水分配系数。在约0.5 mg/mL的浓度时在室温测定本发明所用的表观辛醇/水分配系数。下面的实施例中描述了测定甲基纳曲酮盐的表观辛醇/水分配系数的示例性方法。
尤其有用的两亲型药学上可接受的赋形剂包括增加甲基纳曲酮的口服吸收的那些赋形剂。在某些实施方案中，赋形剂增加了甲基纳曲酮在胃部的吸收。在某些实施方案中，赋形剂增加了甲基纳曲酮穿过亲脂屏障的能力。在某些实施方案中，赋形剂通过与阳离子甲基纳曲酮形成离子对增加了甲基纳曲酮的亲脂性。离子配对增加了甲基纳曲酮分配进入有机相如脂质双分子层。在某些实施方案中，赋形剂与甲基纳曲酮形成离子对，以便当组合物在溶液中时，甲基纳曲酮在1-4之间的pH时具有至少0.25的表观辛醇/水分配系数。在某些实施方案中，在1-4之间的pH时的表观辛醇/水分配系数为至少0.5。在某些实施方案中，在1-4之间的pH时的表观辛醇/水分配系数为至少0.75。在某些实施方案中，在1-4之间的pH时的表观辛醇/水分配系数为至少1.0。在某些实施方案中，在1-4之间的pH时的表观辛醇/水分配系数为至少10。在某些实施方案中，在1-4之间的pH时的表观辛醇/水分配系数为至少15。在某些实施方案中，在1-4之间的pH时的表观辛醇/水分配系数为至少20。在某些实施方案中，在1-4之间的pH时的表观辛醇/水分配系数为至少25。在某些实施方案中，在1-4之间的pH时的表观辛醇/水分配系数为至少30。
本发明所用的术语“脂族硫酸盐”是指在一个末端和脂族尾部具有硫酸盐部分的化合物(其是直链或支链的以及饱和的或不饱和的)。脂族尾部可被取代，也可包括环状基团。在一些实施方案中，脂族尾部是C4-C30脂族基团。在某些实施方案中，脂族尾部是C7-C20脂族基团。在某些实施方案中，脂族尾部是C10-C20脂族基团。在某些实施方案中，脂族尾部是C10、C11、C12、C13、C14或C15脂族基团。在某些实施方案中，脂族基团是正烷基，其是饱和的，不是支链的，也未取代。在某些实施方案中，脂族基团是C7-C20正烷基。在某些实施方案中，脂族基团是C10-C15正烷基。
在某些实施方案中，两亲型药学上可接受的赋形剂是下式的化合物或其盐：
R1-OSO2OH
其中R1是C4-30脂族基团，其是饱和的或不饱和的、直链的或支链的、环状的或无环的，脂族基团任选地被一个或更多个卤素或羟基取代。在某些实施方案中，每个R1是C4-10脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C10-15脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C15-20脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C20-30脂族基团。在某些实施方案中，R1是不饱和的。在某些实施方案中，R1是饱和的。在某些实施方案中，R1是直链的。在某些实施方案中，R1是支链的。在某些实施方案中，R1是被取代的。在某些实施方案中，R1是未被取代的。在某些实施方案中，R1是饱和的、直链的且未被取代的。在某些实施方案中，R1是C4-30正烷基。在某些实施方案中，R1是C5-15正烷基。在某些实施方案中，R1是C5-10正烷基。在某些实施方案中，R1是C10-15正烷基。在某些实施方案中，R1是C6正烷基。在某些实施方案中，R1是C7正烷基。在某些实施方案中，R1是C8正烷基。在某些实施方案中，R1是C9正烷基。在某些实施方案中，R1是C10正烷基。在某些实施方案中，R1是C11正烷基。在某些实施方案中，R1是C12正烷基。在某些实施方案中，R1是C13正烷基。在某些实施方案中，R1是C14正烷基。在某些实施方案中，R1是C15正烷基。在某些实施方案中，赋形剂是钠盐形式。
在某些实施方案中，两亲型药学上可接受的赋形剂是下式的化合物或其盐：
R1-SO2OH
其中R1是C4-30脂族基团，其是饱和的或不饱和的、直链的或支链的、环状的或无环的，脂族基团任选地被一个或多个卤素或羟基取代。在某些实施方案中，每个R1是C4-10脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C10-15脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C15-20脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C20-30脂族基团。在某些实施方案中，R1是不饱和的。在某些实施方案中，R1是饱和的。在某些实施方案中，R1是直链的。在某些实施方案中，R1是支链的。在某些实施方案中，R1是被取代的。在某些实施方案中，R1是未被取代的。在某些实施方案中，R1是饱和的、直链的且未被取代的。在某些实施方案中，R1是C4-30正烷基。在某些实施方案中，R1是C5-15正烷基。在某些实施方案中，R1是C5-10正烷基。在某些实施方案中，R1是C10-15正烷基。在某些实施方案中，R1是C6正烷基。在某些实施方案中，R1是C7正烷基。在某些实施方案中，R1是C8正烷基。在某些实施方案中，R1是C9正烷基。在某些实施方案中，R1是C10正烷基。在某些实施方案中，R1是C11正烷基。在某些实施方案中，R1是C12正烷基。在某些实施方案中，R1是C13正烷基。在某些实施方案中，R1是C14正烷基。在某些实施方案中，R1是C15正烷基。在某些实施方案中，赋形剂是钠盐形式。
在某些实施方案中，两亲型药学上可接受的赋形剂是下式的化合物或其盐：
R1-P(O)2OH
其中R1是C4-30脂族基团，其是饱和的或不饱和的、直链的或支链的、环状的或无环的，脂族基团任选地被一个或多个卤素或羟基取代。在某些实施方案中，每个R1是C4-10脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C10-15脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C15-20脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C20-30脂族基团。在某些实施方案中，R1是不饱和的。在某些实施方案中，R1是饱和的。在某些实施方案中，R1是直链的。在某些实施方案中，R1是支链的。在某些实施方案中，R1是被取代的。在某些实施方案中，R1是未被取代的。在某些实施方案中，R1是饱和的、直链的且未被取代的。在某些实施方案中，R1是C4-30正烷基。在某些实施方案中，R1是C5-15正烷基。在某些实施方案中，R1是C5-10正烷基。在某些实施方案中，R1是C10-15正烷基。在某些实施方案中，R1是C6正烷基。在某些实施方案中，R1是C7正烷基。在某些实施方案中，R1是C8正烷基。在某些实施方案中，R1是C9正烷基。在某些实施方案中，R1是C10正烷基。在某些实施方案中，R1是C11正烷基。在某些实施方案中，R1是C12正烷基。在某些实施方案中，R1是C13正烷基。在某些实施方案中，R1是C14正烷基。在某些实施方案中，R1是C15正烷基。在某些实施方案中，赋形剂是钠盐形式。
在某些实施方案中，两亲型药学上可接受的赋形剂是下式的化合物或其盐：
R1-OP(O)2OH
其中R1是C4-30脂族基团，其是饱和的或不饱和的、直链的或支链的、环状的或无环的，脂族基团任选地被一个或多个卤素或羟基取代。在某些实施方案中，每个R1是C4-10脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C10-15脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C15-20脂族基团。在某些实施方案中，每个R1是C20-30脂族基团。在某些实施方案中，R1是不饱和的。在某些实施方案中，R1是饱和的。在某些实施方案中，R1是直链的。在某些实施方案中，R1是支链的。在某些实施方案中，R1是被取代的。在某些实施方案中，R1是未被取代的。在某些实施方案中，R1是饱和的、直链的且未被取代的。在某些实施方案中，R1是C4-30正烷基。在某些实施方案中，R1是C5-15正烷基。在某些实施方案中，R1是C5-10正烷基。在某些实施方案中，R1是C10-15正烷基。在某些实施方案中，R1是C6正烷基。在某些实施方案中，R1是C7正烷基。在某些实施方案中，R1是C8正烷基。在某些实施方案中，R1是C9正烷基。在某些实施方案中，R1是C10正烷基。在某些实施方案中，R1是C11正烷基。在某些实施方案中，R1是C12正烷基。在某些实施方案中，R1是C13正烷基。在某些实施方案中，R1是C14正烷基。在某些实施方案中，R1是C15正烷基。在某些实施方案中，赋形剂是钠盐形式。
本领域普通技术人员将认识到甲基纳曲酮可与阴离子的两亲型药学上可接受的赋形剂形成离子对或盐。在一些实施方案中，本发明提供了式II的化合物∶
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中A-是阴离子的两亲型药学上可接受的赋形剂。
在一些方面，甲基纳曲酮可与此处所述的式R1-COOH、R1-SO2OH、R1-OSO2OH、R1-P(O)2OH、R1-OP(O)2OH或其盐中的任一个形成离子对。因此，根据另一个实施方案，本发明提供了式III、式IV、式V、式VI或式VII中任一个的化合物∶
Figure 196737DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Figure 654263DEST_PATH_IMAGE008
其中R1是C4-30脂族基团，其是饱和的或不饱和的、直链的或支链的、环状的或无环的，脂族基团任选地被一个或多个卤素或羟基取代。
在一些实施方案中，两亲型药学上可接受的赋形剂是十二烷基(月桂基)硫酸钠(也被称为SDS或SLS)、庚基硫酸钠、庚基磺酸钠、全氟辛基磺酸盐(PFOS)和类似物。
在一些实施方案中，提供了包含甲基纳曲酮和十二烷基(月桂基)硫酸钠(也被称为SDS或SLS)的组合物，即药物组合物。
在一些实施方案中，基于组合物或其制剂的总重量，提供的组合物或其制剂包含约5%-约80%的两亲型药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，约5%-约25%的两亲型药学上可接受的赋形剂用于组合物或制剂中。在一些实施方案中，基于组合物或其制剂的总重量，提供的组合物或其制剂包含约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%或约80%的赋形剂。
某些两亲型药学上可接受的赋形剂和它们的相应的甲基纳曲酮离子对在水环境中比溴化甲基纳曲酮可溶性更低。因此，在某些实施方案中，本发明提供了包含甲基纳曲酮或其盐、两亲型药学上可接受的赋形剂和崩解剂的组合物或制剂。将合适的速效崩解剂包含进组合物和制剂中帮助了片剂或其它固体剂型的崩解，尤其是片剂或其它固体剂型在胃部的快速崩解。因此，需要将速效崩解剂包含进包含活性成分的固体剂型如片剂中。根据两亲型药学上可接受的赋形剂(和任选的其它组分)的性质和量，崩解剂的量会变化。根据上述参数，本领域技术人员将理解如何制备在胃部溶解的固体剂型。存在用于进行这种测定的体外模型，如美国药典(USP)的溶出试验、USP崩解试验等。在一些实施方案中，组合物中至少50％的甲基纳曲酮在15分钟内溶解。在其它实施方案中，组合物中至少75％、80％、85％、90％、95％、或者甚至99％的甲基纳曲酮在15分钟内溶解。在一些实施方案中，上述量的甲基纳曲酮在约10分钟内、或者甚至约5分钟内溶解。此处使用的通过在特定时间期间内将一定百分比溶解于胃中，是指当组合物置于具有100 rpm的转桨的37℃的900 ml 1 N HCl中时，组合物中将固体转化为溶液的作为阳离子或作为盐如离子对的甲基纳曲酮的百分比。
合适的崩解剂是本领域已知的，包括但不限于，琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、碳酸氢钠、交联聚维酮(交联的PVP)、羧甲基淀粉钠(羧基乙酸淀粉钠)、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、预糊化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、镁铝硅酸盐(Veegum)及其组合。在一些实施方案中，崩解剂是交联聚维酮。在某些实施方案中，崩解剂是泡腾崩解剂。泡腾崩解剂在水介质中，特别是酸性水介质如胃内容物中，能够产生二氧化碳。在某些实施方案中，崩解剂是碳酸氢盐，如碳酸氢钠(NaHCO3)或碳酸氢钾(KHCO3)。在某些实施方案中，崩解剂是碳酸盐。在某些实施方案中，崩解剂是碳酸钠(Na2CO3)。在某些实施方案中，崩解剂是碳酸钙(CaCO3)。在某些实施方案中，组合物或制剂包含至少两种崩解剂。例如，组合物或制剂可包括泡腾崩解剂和不泡腾的崩解剂。在某些实施方案中，组合物或制剂包含作为崩解剂的碳酸氢钠和交联聚维酮。在一些实施方案中，基于制剂的总重量，提供的制剂包含约1%-约25%、约1%-约15%、约1%-约10%或约2%-约5%的崩解剂。在一些实施方案中，基于制剂的总重量，提供的制剂包含约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约7%、约8%、约10%、约12%、约15%的崩解剂。在某些实施方案中，组合物或制剂包括阻碍或阻止固体剂型在口腔溶解的材料和/或包衣。优选地，固体剂型在胃中而不是在口腔内的快速崩解或分解。
在一些实施方案中，本发明提供了甲基纳曲酮的制剂，其进一步包含一种或更多种额外组分，如，例如，粘合剂、载体、崩解剂、螯合剂、抗氧化剂、填充剂、润湿剂或其组合。在某些实施方案中，将组合物配制进片剂中，其进一步包含一种或更多种额外组分，如，例如，粘合剂、载体、崩解剂、螯合剂、抗氧化剂、填充剂、润湿剂、润滑剂或其组合。在一些实施方案中，将组合物配制进片剂中，其进一步包含抗氧化剂和一种或更多种组分，如，例如，粘合剂、载体、螯合剂、填充剂、润湿剂或其组合。在一些实施方案中，将组合物配制进片剂中，其进一步包含崩解剂和一种或更多种组分，如，例如，粘合剂、载体、螯合剂、抗氧化剂、填充剂、润湿剂或其组合。在一些实施方案中，将组合物配制进片剂中，其进一步包含抗氧化剂、崩解剂和一种或更多种组分，如，例如，粘合剂、载体、螯合剂、填充剂、润湿剂或其组合。本文以下详细描述了这种额外组分。
在某些实施方案中，提供了作为片剂的本发明的药学上可接受的制剂，其包括包含甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂和崩解剂以及任选的粘合剂、螯合剂和润湿剂中的一种或更多种的组合物。在一些实施方案中，这种片剂包括包含甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂、粘合剂、螯合剂、崩解剂和润湿剂的组合物。在某些实施方案中，这种片剂包括包含甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂、抗氧化剂、粘合剂、螯合剂、崩解剂和润湿剂中的一种或更多种的组合物。根据一些实施方案，提供的制剂包括具有非功能性包衣的片剂。在一些实施方案中，提供的制剂进一步包含抗氧化剂。
本领域技术人员很容易理解，特定组分所列的类别不是限制性的；在一些情况下，特定组分可能适当地适合超过一个类别。而且，可以理解的是，例如，取决于组分的量和/或其它组分和/或活性化合物的存在，在具体制剂的情况下，相同的组分有时可以行使不同的功能，或者可以行使超过一种功能。
润湿剂是本领域众所周知的，其典型地帮助活性剂(如疏水的活性剂)与周围的水环境中的水分子的相互作用。示例性的润湿剂包括泊洛沙姆、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80、鲸蜡醇、甘油脂肪酸酯(如三醋精、甘油单硬脂酸酯和类似物)、硬脂酸聚甲醛、十二烷基硫酸钠、山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、苯扎氯铵、聚氧乙烯蓖麻油和多库酯钠和类似物及其组合。在一些实施方案中，基于片剂的总重量，提供的片剂包含约1%-约25%的润湿剂。在一些实施方案中，基于给定的片剂的总重量，提供的片剂包含约1%、约3%、约4%、约5%、约10%、约15%或约20%的润湿剂。
在某些实施方案中，润湿剂是聚山梨醇酯。在一些实施方案中，润湿剂是聚山梨醇酯80，也被称为吐温80，从Sigma-Aldrich等来源获得。在一些实施方案中，基于给定的片剂的总重量，提供的片剂包含约1%-约25%、约1%-约5%、约2%-约5%、约3%，或-约4%的聚山梨醇酯80。在某些实施方案中，基于给定的片剂的总重量，提供的片剂包含约1%、约3%、约4%、约5%、约10%、约15%或约20%的聚山梨醇酯80。不希望被任何具体理论束缚，聚山梨醇酯80也可以作为吸收增强剂起作用。而且，不希望被任何具体理论束缚，聚山梨醇酯80可帮助胃肠道中产生的粘膜层变薄，从而使粘膜层中剩余的甲基纳曲酮更容易被释放而快速吸收。
添加一种或更多种螯合剂尤其可用于包括甲基纳曲酮的制剂中，这种试剂可提供保护甲基纳曲酮免于金属催化的降解和/或沉淀。合适的螯合剂是本领域众所周知的，包括任何药学上可接受的螯合剂。
常见的螯合剂包括但不限于：乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、乙二醇-二-(2-氨乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)及其衍生物、二亚乙基三胺五醋酸(DTPA)及其衍生物、N,N-二(羧甲基)甘氨酸(NTA)及其衍生物、氮川三乙酸及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物以及去氧胆酸钠及其衍生物。
在一些实施方案中，螯合剂选自EDTA或其衍生物。在一些实施方案中，螯合剂选自EDTA二钠钙、EDTA二铵、EDTA二钾、EDTA二钠、TEA-EDTA、EDTA四钠、EDTA三钾、EDTA三钠、HEDTA和HEDTA三钠及其相关盐。在一些实施方案中，螯合剂是EDTA二钠、EDTA三钠或EDTA二钠钙。在一些实施方案中，螯合剂是EDTA钙(乙二胺四乙酸钙)或EDTA钙盐衍生物，或EGTA钙或EGTA钙盐衍生物。在一些实施方案中，螯合剂是EDTA二钠钙，如，例如，EDTA二钠钙水合物(乙二胺四乙酸二钠钙二水合物)。EDTA钙从Sigma-Aldrich等来源获得。在一些实施方案中，基于制剂的总重量，提供的制剂包含约0.01％-约5％、约0.01％-约4％、约0.01％-约3％、约0.01％-约2％、约0.01％-约1％、约0.1%-约5％、约0.1％-约4％、约0.1％-约4％、约0.1％-约3％、约0.1％-约2％、约0.1％-约1％、约0.1％-约0.5％的螯合剂。在一些实施方案中，基于制剂的总重量，提供的制剂包含约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%或约0.6%的螯合剂。
合适的粘合剂(也被称为“稀释剂”和/或“填充剂”)是本领域已知的。例如，合适的粘合剂包括但不限于淀粉、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、低分子量HPC(羟丙基纤维素)、微晶纤维素(如Avicel?)、硅化微晶纤维素(Prosolv 50)、低分子量HPMC(羟丙基甲基纤维素)、低分子量羧甲基纤维素、乙基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚环氧乙烷、阿拉伯胶、糊精、蔗糖、镁铝硅酸盐和聚甲基丙烯酸酯。填充剂包括选自微晶纤维素(如，Avicel?)、淀粉、乳糖醇、乳糖、合适的无机钙盐、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、偏硅酸或其组合的试剂。在一些实施方案中，基于制剂的总重量，制剂包含约5%-约90%、约10%-约50%、约10%-约40%或约10%-约45%的粘合剂。在一些实施方案中，基于片剂的总重量，制剂包含约10%、约15%、约16%、约20%、约24%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%或约50%的粘合剂。在一些实施方案中，制剂包含作为粘合剂的微晶纤维素。在某些实施方案中，制剂包含粘合剂微晶纤维素和硅化微晶纤维素。
在某些实施方案中，提供的制剂可以包含一种或更多种抗氧化剂。这种抗氧化剂包括本领域普通技术人员已知的那些。示例性的抗氧化剂包括抗坏血酸，及其盐类和酯类；柠檬酸，及其盐类和酯类；丁基化的羟基茴香醚(“BHA”)；丁基化羟基甲苯(“BHT”)；生育酚(如，d-α-生育酚、dl-α-生育酚、d-α-生育酚醋酸酯、dl-α-生育酚醋酸酯、β-生育酚、δ-生育酚、γ-生育酚和类似物)和类胡萝卜素(如维生素A、叶黄素和玉米黄质)。在某些实施方案中，制剂包含抗坏血酸。在一些实施方案中，制剂包含质量高达约10%的一种或更多种抗氧化剂。在一些实施方案中，提供的制剂包含质量为约0.01%-约5%的一种或更多种抗氧化剂。在一些实施方案中，提供的制剂包含质量约1.0%-约10%的一种或更多种抗氧化剂。在某些实施方案中，提供的制剂包含质量为约1%、约2%、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％的一种或更多种抗氧化剂。
在某些实施方案中，制剂可包含润滑剂。通常，润滑剂是用于固体制剂中用以减少压缩过程中摩擦的物质。这种化合物通过示例但非限制性地包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、矿物油、硬脂酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠和本领域普通技术人员已知的其它物质。在某些实施方案中，润滑剂是硬脂酸盐。在一些实施方案中，基于给定的制剂的总重量，制剂包含约0.1%-约7%或约0.2%-约1%的润滑剂。在某些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁，从Sigma-Aldrich等来源获得。
在某些实施方案中，制剂可包含非功能性包衣。例如，在一些实施方案中，片剂可包含非功能性包衣。在一些实施方案中，非功能性包衣是密封的包衣。例如，合适的密封包衣可以作为溶液(例如，HPMC溶液)应用，其浓度为约1％w/w-25% w/w，优选1% w/w-约10% w/w 。干燥后，在合适的条件下，初始密封包衣是未包衣的片剂的约1% w/w-约3% w/w的范围内或约2％w/w。这种密封包衣可包含聚合物(如HPMC)，可以是商业获得的密封包衣，如Opadry? Clear (Colorcon, Inc.)或HPMC E3。干燥后，密封包衣可以使总的包衣的制剂的重量增加约1％-约10％。在某些实施方案中，制剂可包含阻止剂型在口腔中崩解的包衣。
在某些实施方案中，用于口服施用的制剂包括(a)基于制剂的总重量的约7％-约75％的溴化甲基纳曲酮；(b)基于制剂的总重量的约5％-约80％的两亲型药学上可接受的赋形剂；(c)基于制剂的总重量的约0.01％-约5％的螯合剂；(d)基于制剂的总重量的约1％-约25％的润湿剂；(e)基于制剂的总重量的约5％-约90%的粘合剂；(f)基于制剂的总重量的约1％-约25％的崩解剂；(g)基于制剂的总重量的约0.1％-约7％的润滑剂；以及任选的(h)基于制剂的总重量的约0.01％-约5％的抗氧化剂。在某些实施方案中，制剂的溴化甲基纳曲酮是溴化(R)-N-甲基纳曲酮。在某些实施方案中，两亲型药学上可接受的赋形剂是十二烷基(月桂基)硫酸钠。在某些实施方案中，螯合剂是EDTA的盐(如EDTA钙)。在某些实施方案中，润湿剂是聚山梨醇酯80。在某些实施方案中，崩解剂是碳酸氢钠。在其它实施方案中，崩解剂是交联聚维酮。在某些实施方案中，崩解剂是碳酸氢钠和交联聚维酮的组合。在某些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在某些实施方案中，抗氧化剂是抗坏血酸。在某些实施方案中，本发明提供了用于口服施用的片剂制剂，其包含约溴化30％甲基纳曲酮、约10％十二烷基硫酸钠、约11％微晶纤维素、约5％交联聚维酮、约0.25％EDTA钙、约2％聚山梨醇酯80、约30％Prosolv 50、约11％碳酸氢钠、约2％滑石粉、约0.5％二氧化硅胶体和约0.25硬脂酸镁。本领域技术人员可以理解的是，取决于制备此处所述的发明的片剂或其它制剂的方式，甲基纳曲酮可以与溴化物配对存在、与两亲型药学上可接受的赋形剂的阴离子配对存在或与其一些组合配对存在。
生产
在某些实施方案中，通过包括挤出/滚圆步骤的方法制备组合物和制剂。在一些实施方案中，通过提供的制剂的湿法制粒随后挤出/滚圆以形成球体来制备制剂。然后将给定的球体干燥并研磨形成粉末，该粉末与合适的粘合剂和崩解剂混合。然后将获得的混合物研磨、与合适的润滑剂混合并压成片剂。在某些实施方案中，应用非功能性包衣。
在一些实施方案中，片剂通过不包括挤出/滚圆步骤的方法制备，根据这种方法，通过湿法制粒制备该片剂。一旦干燥，将颗粒研磨以形成颗粒粉末，该粉末与合适的粘合剂和崩解剂混合。然后将获得的混合物研磨、与合适的润滑剂混合并压成片剂。在某些实施方案中，应用非功能性包衣。
单位剂型
将甲基纳曲酮的制剂制备为单位剂型。事实上，片剂典型地是单位剂型。在一些实施方案中，单位剂型包含25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、或500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300 mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg或1500 mg的溴化甲基纳曲酮。在一些实施方案中，单位剂型包含50 mg-900 mg (包括端值)或150 mg-450 mg (包括端值)的溴化甲基纳曲酮。在一些实施方案中，单位剂型包含50 mg、75 mg、150 mg、225 mg、300 mg、450 mg、600 mg或900 mg的溴化甲基纳曲酮。在一些实施方案中，单位剂型包含甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂，如十二烷基(月桂基)硫酸钠(也被称为SDS或SLS)。
施用
可根据需要将组合物和制剂施用于患者以提供有效量的甲基纳曲酮。在某些实施方案中，患者每天至少一次口服施用甲基纳曲酮或其制剂。在其它实施方案中，患者每天多达一次口服施用甲基纳曲酮或其制剂。在某些实施方案中，患者每天不超过一次口服施用甲基纳曲酮或其制剂。在某些实施方案中，患者根据需要口服施用甲基纳曲酮或其制剂。在某些实施方案中，患者根据需要口服施用甲基纳曲酮或其制剂，但每天不超过一次。例如，可以在单一天将单位剂量形式的给定制剂口服施用于患者，例如，约150 mg、300 mg或450 mg溴化甲基纳曲酮或等摩尔量的甲基纳曲酮的单位剂量。在一些实施方案中，本发明提供了用于在需要治疗的患者中治疗阿片样物质诱导的副作用的方法，其包括将一种或更多种本发明的片剂口服施用于所述患者的步骤，其中所述片剂提供约150 mg、300 mg或450 mg的溴化甲基纳曲酮或等摩尔量的溴化甲基纳曲酮，例如甲基纳曲酮以及两亲型药学上可接受的赋形剂如十二烷基(月桂基)硫酸钠(也被称为SDS或SLS)、庚基硫酸钠、庚基磺酸钠、全氟辛基磺酸盐(PFOS)和类似物。在某些实施方案中，本发明的单一片剂提供约25 mg、约50 mg、约75 mg、约100 mg、约125 mg、约150 mg、约300 mg或约450 mg溴化甲基纳曲酮或等摩尔量的另一种盐形式，或甲基纳曲酮和两亲型药学上可接受的赋形剂，如十二烷基(月桂基)硫酸钠(也被称为SDS或SLS)。
如上面所定义，在某些实施方案中，与甲基纳曲酮的量关联使用的术语“有效量”是指足以实现患者排便的甲基纳曲酮的量。在一些实施方案中，有效量是指足以在施用于所述患者的约24小时内、约12小时内、约8小时内、约5小时内、约4小时内、约3小时内、约2小时内或约1小时内实现患者排便的甲基纳曲酮的量。在一些实施方案中，有效量是指足以在施用于患者的约4小时内实现排便的甲基纳曲酮的量。在一些实施方案中，有效量是指对于所有施用的剂量的至少99％、至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％或至少50％足以在施用于患者的约4小时内实现排便的甲基纳曲酮的量。在一些实施方案中，有效量是指对于给药的前四周期间施用的所有剂量足以在施用于患者的约4小时内实现排便的甲基纳曲酮的量。
在一些实施方案中，将制剂施用于禁食的患者。本发明所用的术语“禁食的”是指患者在提供的制剂施用前持续至少2小时、持续少4小时、持续至少6小时、持续至少8小时、持续至少10小时或持续至少12小时不吃任何食物。在某些实施方案中，术语“禁食的”是指过夜禁食。发明人相信在禁食的患者中比未禁食的患者中可见改进的效果。与施用胶囊形式的同样剂量的患者相比，施用提供的片剂中的甲基纳曲酮的患者中，这些效果被放大了。因此，发明人认为将提供的甲基纳曲酮片剂制剂施用于禁食状态的患者是有利的。
在其它实施方案中，将制剂施用于未禁食的患者。因此，不要求患者在施用甲基纳曲酮之前不进食。
组合产品和组合施用
还应该理解，提供的组合物和制剂可以在组合治疗中使用，也就是说，提供的制剂可以与一种或更多种其它需要的疗法或医学方法同时施用、在其之前施用或在其之后施用。在组合方案中使用的具体组合治疗(疗法或方法)应该考虑需要的疗法和/或方法与需要实现的治疗效果的相容性。还应该理解的是，使用的治疗对于相同障碍可以实现预期效果(例如，可以与用于治疗相同障碍的另一种化合物同时施用制剂)，或它们可以实现不同的效果(例如，任何副作用的控制)。本发明所用的其它治疗化合物(将其正常施用，以治疗或预防具体疾病或病症)被称为“适合用于待治疗的疾病或病症”。
在一些实施方案中，可以将本发明的甲基纳曲酮或离子对或制剂和一种或更多种其它活性剂在单一制剂(如，单位剂型)中一起施用；在其它实施方案中，可以将甲基纳曲酮和一种或更多种其它活性剂作为分开的制剂施用。在某些实施方案中，可以将甲基纳曲酮和/或一种或更多种其它活性剂以多剂量施用。
在一些实施方案中，与本发明的甲基纳曲酮离子对或制剂组合施用的其它活性剂是阿片样物质。甲基纳曲酮和阿片样物质的组合治疗可以使疼痛减轻和阿片样物质相关副作用(例如，胃肠作用(例如，延迟胃排空，改变胃肠道活动))的最小化同时发生。相应地，在一些实施方案中，本发明提供了在单一层剂型(例如片剂)中包含甲基纳曲酮和阿片样物质共同组合的单位剂型。在一些实施方案中，这种单位剂型可以是双层片剂，其中在一层中包含甲基纳曲酮，在另一层中包含阿片样物质。在特定的实施方案中，组合单位剂型适合用于口服施用。
用于镇痛的阿片样物质是本领域已知的。例如，阿片样化合物包括但不限于：阿芬太尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡(burprenorphine)、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、地芬诺酯、乙基吗啡、非多托秦、芬太尼、funaltrexamine、氢可酮、氢化吗啡酮、莱瓦洛芬(levallorphan)、左旋乙酰美沙酮、利富吩、洛哌丁胺、派替啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷、纳布啡(nalbuphine)、烯丙吗啡、尼可吗啡(nicomorphine)、鸦片(opium)、氧可酮、氧吗啡酮、阿片全碱(papaveretum)、镇痛新、丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼、痛立停、三甲丁酯和曲马多。在一些实施方案中，阿片样物质是选自下列中的至少一种：阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢化吗啡酮、利富吩、派替啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、尼可吗啡(nicomorphine)、氧可酮、氧吗啡酮、阿片全碱(papaveretum)、镇痛新、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼和/或曲马多。在本发明的某些实施方案中，阿片样物质选自吗啡、可待因、氧可酮、氢可酮、二氢可待因、丙氧芬、芬太尼、曲马多及其混合物。在一个具体实施方案中，阿片样物质是洛哌丁胺。在其它实施方案中，阿片样物质是混合的激动剂，如布托啡诺。在一些实施方案中，将超过一种阿片样物质施用于个体，例如，吗啡和海洛因或美沙酮和海洛因。
组合治疗中施用的其它活性剂的量典型地不超过通常在用相关试剂单一治疗中施用的量。在某些实施方案中，组合治疗中施用的其它活性剂的量不超过通常在用相关试剂单一治疗中施用的量。例如，在本发明的某些实施方案中，额外活性剂的量在通常存在于包含该化合物作为唯一治疗剂的制剂中量的约50%-100%范围内。
在某些实施方案中，制剂也可以与帮助改善便秘和肠功能障碍的胃肠功能障碍的常规治疗结合和/或组合使用。例如，常规治疗包括但不限于：肠道的功能性刺激、粪便软化剂、通便剂(例如，二苯甲烷(diphelymethane)通便剂、导泻通便剂、渗透性通便剂、盐水性通便剂)、团块形成剂和通便剂、润滑剂、静脉内水化作用和鼻胃减压。
组合物和制剂的使用和试剂盒
本发明提供了此处所述的药学上可接受的制剂，其包括在任何需要这种递送的情况下用于递送这种化合物的口服施用的甲基纳曲酮。在某些实施方案中，提供的制剂用于在拮抗阿片样物质镇痛治疗的有害副作用(例如，胃肠作用(例如，延迟胃排空、改变胃肠道活动))中递送甲基纳曲酮。而且，制剂可以用于治疗具有疾病状态的个体，这种疾病状态可以通过结合μ阿片样物质受体而得到改善，或者用于需要暂时抑制μ阿片样物质受体系统的任何治疗(例如，肠梗阻)中。在本发明的某些实施方案中，提供制剂的使用方法是在人个体中使用。
相应地，施用提供的制剂可以对治疗、预防、改善、延迟或降低阿片样物质使用的下述副作用是有利的，例如，胃肠功能障碍(例如，肠活动的抑制、便秘、GI括约肌收缩、恶心、呕吐(呕))、胆痉挛、阿片样物质肠功能障碍、绞痛、烦躁、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制、乳头收缩、心血管影响、胸腔壁僵直和咳嗽抑制、应激反应的抑制和与使用麻醉性镇痛相关的免疫抑制，或其组合。因此，从经历使用阿片样物质个体的生活质量的观点以及减少慢性便秘所引起的并发症(如，痔疮、食欲抑制、粘膜破裂、败血症、结肠癌风险和心肌梗塞)来看，使用制剂是有利的。
在一些实施方案中，提供的制剂用于施用于经历急性阿片样物质使用的个体。在一些实施方案中，提供的制剂用于施用于患有手术后胃肠功能障碍的患者。
在某些实施方案中，提供的制剂也可用于施用于经历长期阿片样物质施用的个体(例如，接受阿片样物质治疗的晚期疾病患者，如AIDS患者、癌症患者、心血管患者；为了控制疼痛而接受长期阿片样物质治疗的个体；为了维持阿片样物质戒断而经历阿片样物质治疗的个体)。在一些实施方案中，个体是为了控制慢性疼痛而使用阿片样物质的个体。在某些实施方案中，疼痛是非恶性疼痛(如，背痛、神经痛、与纤维肌痛、骨关节炎相关的疼痛)。在一些实施方案中，个体是晚期疾病患者。在其它实施方案中，个体是经历阿片样物质戒断维持治疗的人。
在某些实施方案中，将此处提供的制剂施用于选择用于用甲基纳曲酮治疗的个体。在特定的实施方案中，基于个体具有发展上面所述的一种或更多种病症的增加的风险而选择个体。在另一个实施方案中，基于施用阿片样物质治疗用于控制疼痛，或基于具有此处所述的一种或更多种病症而选择个体。在某些实施方案中，个体由于阿片样物质治疗而患有便秘或具有便秘史。在一个实施方案中，便秘的个体在前面三天没有排便。在一个实施方案中，便秘的个体在前面一周具有少于三次排便。在某些实施方案中，便秘的个体在最后四个连续周内具有平均每周少于三次未治疗(rescue-free)的排便，以及如下中的一种或更多种：(a)硬或块状粪便，(b)排便期间很紧，和/或(c)排便后的排泄不完全的感觉。
在某些实施方案中，基于阿片样物质的使用(例如用于非恶性疼痛)选择个体用于用此处所述的甲基纳曲酮制剂治疗。个体可以间歇或定期地使用阿片样物质。在一个实施方案中，选择的个体根据需要使用阿片样物质。在一个实施方案中，选择的个体持续少于一周使用阿片样物质。在一个实施方案中，选择的个体在至少一周期间使用阿片样物质。在另一个实施方案中，选择的个体在至少两周期间使用阿片样物质。在另一个实施方案中，选择的个体在至少三周期间使用阿片样物质。在另一个实施方案中，选择的个体在至少四周期间使用阿片样物质。在另一个实施方案中，选择的个体在至少三个月期间使用阿片样物质。在另一个实施方案中，选择的个体在至少六个月期间使用阿片样物质。在另一个实施方案中，选择的个体在至少十二个月期间使用阿片样物质。在另一个实施方案中，选择的个体在超过一年期间使用阿片样物质。在另一个实施方案中，选择的个体在至少两周期间至少每隔一天使用阿片样物质。在一个实施方案中，选择的个体已经正接受至少7份> 25 mg的口服吗啡等效（equivalents）的剂量至少14天。在一个实施方案中，选择的个体已经正接受>50 mg的口服吗啡等效的日剂量至少14天。在一个实施方案中，选择的个体由于阿片样物质治疗而便秘，已经正接受>50 mg的口服吗啡等效的日剂量至少14天。在某些实施方案中，个体已经正接受>50 mg的口服吗啡等效的日剂量至少14天；便秘的个体在最少四个连续周内具有平均每周少于三(3)次的未治疗(rescue-free)的排便，该排便与如下中的一种或更多种相关：(a)对于至少25％的未治疗(rescue-free)的排便为1或2型布里斯托尔粪便形状度量(Bristol Stool Form Scale)，(b)在至少25％的未治疗(rescue-free)的排便期间很紧；和/或(c)在至少25％的未治疗(rescue-free)的排便后有排泄不完全的感觉。未治疗(rescue-free)的排便是指与在排便前24小时内未使用通便剂相关的排便。
在某些实施方案中，选择用此处所述的甲基纳曲酮制剂治疗的个体是患有阿片样物质诱导的便秘的个体。在某些实施方案中，选择用此处所述的甲基纳曲酮制剂治疗的个体是接受姑息治疗并患有晚期疾病的个体，其患有阿片样物质诱导的便秘。在某些实施方案中，选择用此处所述的甲基纳曲酮制剂治疗的个体是接受姑息治疗并患有晚期疾病的个体，其患有阿片样物质诱导的便秘，其中对通便剂治疗(例如，比沙可啶、senokot、多库酯)的响应不足。在某些实施方案中，选择用此处所述的甲基纳曲酮制剂治疗的个体是具有非恶性疼痛的个体，其患有阿片样物质诱导的便秘。在某些实施方案中，选择用此处所述的甲基纳曲酮制剂治疗的个体是具有非恶性疼痛的个体，其患有阿片样物质诱导的便秘，其中对通便剂治疗(例如，比沙可啶、senokot、多库酯)的响应不足。在某些实施方案中，选择用此处所述的甲基纳曲酮制剂治疗的个体对标准通便剂治疗没有响应。在某些实施方案中，选择用此处所述的甲基纳曲酮制剂治疗的个体对标准通便剂治疗有响应。在某些实施方案中，对选择用此处所述的甲基纳曲酮制剂治疗的个体同时施用通便剂治疗。
替代的或额外的使用此处所述的提供的制剂可用于治疗阿片样物质使用的影响，包括，例如，内皮细胞(例如，血管内皮细胞)的异常迁移或增殖，增加的血管生成和机会感染物(例如，绿脓杆菌)的致死因子生成的增加。提供的制剂的额外有利的用途包括：阿片样物质诱导的免疫抑制的治疗、血管生成的抑制、血管增生的抑制、治疗疼痛、治疗炎症性病症(如炎症性肠综合症)、传染病和肌肉骨骼系统的疾病(如骨质疏松症、关节炎、骨炎、骨膜炎、肌肉疾病)的治疗以及自身免疫性疾病的治疗。
在某些实施方案中，提供的制剂可以用于预防、抑制、降低、延迟、减弱或治疗胃肠功能障碍的方法中，包括但不限于：肠易激综合症、阿片样物质诱导的肠功能障碍、结肠炎、手术后或产后肠梗阻、恶心和/或呕吐、胃活动和排空降低、胃和小肠和/或大肠动力的抑制、非促进性分节收缩(non-propulsive segmental contraction)的幅度增加、奥迪氏括约肌(sphincter of Oddi)收缩、肛门括约肌紧张性增加、对直肠膨胀的反射性松弛削弱、胃、胆、胰腺或小肠分泌减弱、从肠内含物中吸收的水的增加、胃-食管回流、胃轻瘫、痉挛、腹胀、腹或上腹部疼痛和不适、便秘、特发性的便秘、腹部手术(例如，结肠切除术(例如，右半侧结肠切除术、左半侧结肠切除术、横向半结肠切除术、尾结肠切除术(colectomy takedown)、低前位切除术))后的手术后胃肠功能障碍和口服施用药物或营养物质的延迟吸收。
提供的制剂也用于治疗病症，包括涉及血管生成的癌症、免疫抑制、镰形细胞贫血、血管伤口和视网膜病，治疗炎症相关的障碍(例如，过敏性肠综合症)、免疫抑制、慢性炎症。
在其它实施方案中，提供的制剂和单位剂型可用于制备药物，包括但不限于：用于治疗阿片样物质使用的副作用的药物，包括胃肠副作用(例如，肠活动的抑制、胃肠括约肌收缩、便秘)、恶心、呕吐、呕、焦虑、瘙痒或其组合。提供的制剂可用于制备药物，用于治疗接受急性阿片样物质治疗的患者(例如，接受急性阿片样物质施用的患有手术后胃肠功能失调的患者)，或治疗长期使用阿片样物质的个体(例如，接受阿片样物质治疗的晚期疾病患者，如AIDS患者、癌症患者、心血管疾病患者；为了控制疼痛(恶性或非恶性疼痛)而接受长期阿片样物质治疗的个体；或为了维持阿片样物质戒断而接受阿片样物质治疗的个体)。更进一步地，制备用于治疗下列的药物：疼痛治疗、炎症性病症(如炎症性肠综合症)的治疗、传染性疾病的治疗、肌肉骨骼系统的疾病 (如骨质疏松症、关节炎、骨炎、骨膜炎、肌肉疾病) 的治疗、自身免疫性疾病和免疫抑制的治疗、腹部手术(例如，结肠切除术(例如，右半侧结肠切除术、左半侧结肠切除术、横向半结肠切除术、尾结肠切除术(colectomy takedown)、低前位切除术)后的手术后胃肠功能障碍、特发性便秘和肠梗阻(例如，手术后肠梗阻、分娩后肠梗阻)的治疗和病症如涉及血管生成的癌症、慢性炎症和/或慢性疼痛、镰形细胞贫血、血管伤口和视网膜病的治疗。
在更进一步实施方案中，提供了使用提供的制剂的兽医应用(例如，治疗家畜，例如马、狗、猫)。因此，还考虑了与上述针对人个体所讨论的那些应用相似的兽医应用中使用提供的制剂。例如，抑制马胃肠活动，例如疝气和便秘，者对马是致命的。患有疝气的马所经受的所致疼痛可以导致诱导死亡的休克，而长期便秘病例也可以使马死亡。用外周阿片样物质受体拮抗剂治疗马类已经在例如美国专利公开No. 2005/0124657 (2005年1月20日公开)中进行了描述。
本发明更进一步包括药物包装和/或试剂盒，其包含此处所述的制剂和容器(例如，箔或塑料封装，或其它合适容器)。任选地，在这种试剂盒中还提供了使用说明书。
为了可以更完全地理解此处所述的发明，列出了下列实施例。应该理解的是，这些实施例仅仅用于说明性目的，不应该将其理解为以任何方式限制本发明。
经过必要的变更，本发明每个方面的所有特征适用于所有其它方面。在本申请中引用的所有参考文献、专利、申请中的专利申请和公开的专利内容在此处清楚地通过引用并入。
实施例
实施例1
可以根据国际PCT专利申请公开号WO 2006/127899中详细描述或从商业来源如Covidien, Saint Louis, Mo获得的方法制备溴化甲基纳曲酮。用药学上可接受的赋形剂制备包含甲基纳曲酮的制剂。制备包含甲基纳曲酮的球体。通过用球体填充胶囊而制备胶囊。制备一些胶囊以包含肠溶包衣的球体，该球体仅仅在通过胃部之后才溶解。没有肠溶包衣或在肠溶包衣溶解后的胶囊将在10-30分钟溶解。也用常规技术从球体制备片剂。片剂在10分钟内溶解。
如下列通用方法中所述，通过湿法制粒随后挤出和滚圆而制备球体。溴化甲基纳曲酮和药学上可接受的赋形剂组合在水溶液中。加水，直到获得适合用于挤出的湿重。将湿重通过挤出机，挤出物在滚圆机中滚圆。获得的球体在流化床干燥机中干燥并通过筛网。未包衣的球体储存在适当的容器中。
实施例2
施用包含肠溶包衣的甲基纳曲酮球体的胶囊
在患有阿片样物质诱导的便秘的患者中测试如实施例1中所述的包含甲基纳曲酮的肠溶包衣的球体的胶囊。在此研究中的患者不是长期美沙酮维持患者。患者具有慢性非恶性(非癌症)疼痛，其中作为慢性疼痛(例如，骨关节炎、背痛、神经痛)基础的非恶性病症在筛选前具有至少2个月的记录史，稳定的疼痛持续至少1个月。在筛选随访前和筛选随访期间，患者服用阿片样药物至少1个月，每天的每日剂量大于或等于20 mg的吗啡等效至少两个星期，在研究期间没有预期的改变。在筛选随访前患者还具有由于使用阿片样物质持续至少1个月而导致的便秘史。便秘被定义为平均每周少于3次排便以及如下中的一种或更多种：(i)对于至少25%的排便为硬的或块状粪便，(ii)在至少25%的排便后有排泄不完全的感觉，(iii)在至少25%的排便期间很紧。
患者施用包含10 mg 、50 mg、150 mg、300 mg或450 mg甲基纳曲酮的肠溶包衣的甲基纳曲酮胶囊。由剂量导致的甲基纳曲酮的平均峰值血浆水平如下：(i) 对于10 mg，低于1 ng/ml，(ii) 对于50 mg，低于5 ng/ml, (iii) 对于150 mg，低于5 ng/ml, (iv) 对于300 mg，低于10 ng/mL以及(v) 对于450 mg，低于20 ng/mL。这些包含甲基纳曲酮的肠溶包衣制备物的胶囊对于治疗阿片样物质诱导的便秘并不有效。他们没有诱导排便，与对照相比没有引起更多的排便。
实施例3
施用包含未肠溶包衣的甲基纳曲酮的胶囊
在接受用于非恶性疼痛的阿片样物质的患者中测试如实施例1中所述制备的包含甲基纳曲酮但没有肠溶包衣的球体的胶囊。在此研究中的患者不是长期美沙酮维持患者。基于和实施例2中使用的标准相同的标准选择患者，除了阿片样物质的最低每日剂量等于或大于30 mg吗啡等效，而不是20 mg吗啡等效。测试了150 mg、300 mg、450 mg和600 mg的剂量。这些剂量导致约15-40 ng/ml的平均峰值血浆水平，这与有效剂量的皮下甲基纳曲酮注射相关的平均峰值血浆水平相比低约3倍或更多倍。这些包含没有肠溶包衣的球体的胶囊在该患者群体中与对照相比没有诱导排便，也没有引起更多的排便。
施用包含未肠溶包衣的甲基纳曲酮的片剂
在接受用于非恶性疼痛的阿片样物质的患者中测试如实施例1中所述制备的包含没有肠溶包衣的甲基纳曲酮的球体的片剂。在此研究中的患者不是长期美沙酮维持患者。基于和实施例3中使用的标准相同的标准选择患者。测试了150 mg、300 mg、450 mg和600 mg的剂量。这些剂量导致约7-40 ng/ml的平均峰值血浆水平。这些没有肠溶包衣的片剂在一个剂量显示了统计学显著性的活性，但没有在所有剂量间一致性地诱导排便。
包含未包衣的球体的片剂和胶囊都具有相似的组合物，除了球体是与药学上可接受的赋形剂压缩形成片剂的，而球体被密封进硬的明胶壳以制备胶囊。一旦与水介质接触，片剂立即崩解，几乎所有的药物在少于10分钟内溶解。相反，对于胶囊壳溶解用了10分钟，对于药物从胶囊中完全溶解用了至少30分钟。(图1)与两种包含未包衣的球体的剂型相关的血浆水平是不同的(相对于胶囊，片剂产生更一致的平均峰值血浆水平)并在个体间重叠。
实施例4
分配系数的测定
制备甲基纳曲酮与两亲型药学上可接受的赋形剂的离子对，测定表观辛醇-水分配系数(APC)并与溴化甲基纳曲酮的表观辛醇-水分配系数相比较。将预先确定量的每种MNTX-庚基硫酸盐和MNTX-十二烷基硫酸盐溶解在2mL用水饱和的1-辛醇中。将2mL用1-辛醇饱和的水加入每种MNTX盐溶液中。混合物在室温摇晃过夜，然后以用于样品的色谱(HPLC)分析的流动相将1 mL1-辛醇相稀释至10 mL。并用流动相将1 mL水相稀释至5 mL。然后通过HPLC分析样品以确定每种MTNX盐的表观分配系数和logP。每种盐的水相的pH为4.5-6.8。(MNTX的报告的分配系数为0.025，LogP为-1.605)。
Figure DEST_PATH_IMAGE009
实施例5
制备包含溴化甲基纳曲酮和十二烷基硫酸钠的片剂
本实施例描述了包含甲基纳曲酮溴化物、十二烷基硫酸钠(SDS)和泡腾崩解剂(碳酸氢钠)的片剂的制备。表5-1提供了甲基纳曲酮(150 mg)片剂的定量配方。
表5-1：溴化甲基纳曲酮150 mg与SDS未包衣的片剂的组成
Figure 32417DEST_PATH_IMAGE010
a基于“按原来的”100%纯度，可以根据实际效力调整量，对微晶纤维素进行相应的调整。  
b通过干燥去除。不会出现在最终的剂型中。
制造和包装的方法：步骤
1. 在制粒机中混合溴化甲基纳曲酮、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠(SDS)和交联聚维酮。
2. 制备在纯化的水中包含乙二胺四乙酸二钠钙和聚山梨醇酯80的溶液。
3. 在混合来自步骤1的混合物的同时，加入乙二胺四乙酸二钠钙/聚山梨醇酯80溶液约4分钟。可加入额外的水以获得适当的颗粒。注：可以分批次完成制粒的步骤以获得更大的批次大小。
4. 干燥颗粒。
5. 用合适的研磨器研磨来自步骤4的颗粒。
6. 将来自步骤5的材料加入混合机。
7. 记录的产量用于研磨并调整赋形剂的水平用于最终混合。
8. 任选地将交联聚维酮、硅化微晶纤维素、碳酸氢钠、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁筛选通过适当的筛。
9. 将交联聚维酮、碳酸氢钠、滑石粉、硅化微晶纤维素加入混合机并混合。
10. 任选地将步骤9的混合物筛选通过适当的筛，加入混合机并混合。
11. 任选地取一部分混合物，加入二氧化硅并用袋混合。
12. 任选地转移二氧化硅的预混合物，加入混合机并混合。
13. 取一部分混合物，加入硬脂酸镁并用袋混合。注：对于大于50 kg的批次不需要步骤13。
14. 转移预混合的硬脂酸镁，混合入混合机并混合。
15. 记录混合物的最终产量。
16. 用合适的配备产生要求规格的片剂的工具的压缩机压缩来自步骤15的最终混合物。
17. 将可接受的片剂的产量称重。
实施例6
用实施例5中所述的方法制备包括溴化甲基纳曲酮(150 mg)、十二烷基硫酸钠(SDS)和碳酸氢钠的片剂。将片剂放置在具有100 rpm的转桨的溶解装置中的900 ml 0.1 N HCl(37℃)中。随后在规定的时间点去除样品并用HPLC分析。测定两片片剂的溶解速率。含有碳酸氢钠的SDS片剂的溶解模式如图2所示。超过90%的来自片剂的甲基纳曲酮在11分钟内溶解。
实施例7
在胃肠道-生理改变的狗中施用提供的制剂
将如实施例5中所述制备的包含溴化甲基纳曲酮(150 mg)、十二烷基硫酸钠(SDS)和碳酸氢钠的片剂的口服生物利用度和药代动力学模式与如实施例1中所述制备的包含甲基纳曲酮的未包衣的球体但未包含两亲型药学上可接受的载体或泡腾崩解剂的片剂进行比较。用胃肠道-生理改变的雄性比格猎狗(beagle dog)，在施用制剂前15分钟施用阿托品(~20 μg/kg；IV)和五肽胃泌素(~10 μg/kg；IM)，在剂量后30分钟施用另一剂量的五肽胃泌素(10 μg/kg；IM)。阿托品减慢了狗的胃肠道活动，五肽胃泌素降低了pH ，导致了几乎与人类似的胃肠道条件。通过过夜禁食后口服施用将制剂(150 mg MNTX)给药于六只狗(9.4 – 13.7 kg)，在给药后0(给药前)、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24和48小时采集血液样品；分离血浆并检测甲基纳曲酮的含量。
将单个狗的血浆甲基纳曲酮浓度-时间模式进行无房室药代动力学分析(non-compartmental pharmacokinetic analyses, WinNonlin, Model 200)。结果总结在下面表7-1中。
表7-1. 单一口服施用150 mg MNTX原型制剂之后胃肠道-生理改变的狗中单个和平均值(± SD) MNTX的药代动力学参数
Figure DEST_PATH_IMAGE011
如上面的表7-1中所总结，与不含离子配对剂的片剂相比，口服施用包含离子配对剂十二烷基(月桂基)硫酸钠的原型片剂制剂导致在定量上更高的甲基纳曲酮全身性暴露。
实施例8
本实施例报告了以300和450 mg的剂量口服施用于患有慢性非恶性疼痛的个体的SDS片剂制剂中甲基纳曲酮的疗效。在本研究中登记的个体在筛选随访前必须具有由使用阿片样物质至少1个月导致的便秘史。该研究是第1期的、开放标签的、单剂量的住院患者研究。个体在至少10小时的过夜禁食后接受作为单一剂量(2×150 mg或3×150 mg)的SLS片剂制剂的甲基纳曲酮。在第1天约08：00点用240 mL的室温水口服所述剂量。在每个星期约相同时间提供阿片样物质药物治疗。每位个体参加该研究约3周。这包括测试物品施用前3周内筛选评价和2天/ 1夜的住院期间。
结果示于图3中。该图显示了在10小时禁食后施用甲基纳曲酮(300 mg或450 mg) SDS片剂的患有慢性恶性疼痛的患者中具有首次排便响应的患者的百分比与时间的图。SLS片剂制剂导致在个体患者中在4小时内和24小时内排便百分比的增加。
在实施例8中，接受450 mg的本发明的SDS制剂的单一初始剂量的患者在4小时内排便的百分比约为41％。在实施例8中，接受450 mg的本发明的SDS制剂的单一初始剂量的患者在24小时内排便的百分比约为72％。
前面的研究没有被设计建立排便的统计学显著性。没有安慰剂组。需要注意的是，从历史上看，在用相似但更严格的纳入/排除标准设计的慢性非恶性疼痛患者的更大研究中，接受安慰剂并在4小时内排便的个体的百分比近似约为9％-13％。本领域技术人员将理解，由于如更小的研究规模和不同的纳入/排除标准等因素，本研究中的安慰剂响应与以前的研究不同。不希望被任何发明理论束缚，申请人相信当施用口服剂量时可能有一种双重机制参与实现排便，当口服给药时实现排便所需的血浆水平比当皮下给药时需要的水平更低。
本领域技术人员将很容易确定本发明的本质特征，并理解前面的说明和实施例对于实施此处提供的发明是说明性的。本领域技术人员将能够确定，仅仅用常规实验，可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下对此处所述的发明的特定实施方案进行此处所述的细节的许多变化。

Claims (96)

1. 式(I)的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中A-是两亲型药学上可接受的赋形剂的阴离子。
2. 根据权利要求1所述的盐，其中所述药学上可接受的赋形剂具有3或更低的pKa。
3. 根据权利要求1所述的盐，其中所述药学上可接受的赋形剂包含硫酸根(-OSO3 -)基团。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的盐，其中所述药学上可接受的赋形剂包含饱和的或不饱和的、支链的或直链的、环状的或无环的C4-30脂族基，其任选地被取代。
5. 根据权利要求1-3所述的盐，其中所述药学上可接受的赋形剂包含饱和的、直链的、无环的、未被取代的C4-30烷基。
6. 根据权利要求1-3所述的盐，其中所述药学上可接受的赋形剂包含饱和的、直链的、无环的、未被取代的C7-15烷基。
7. 根据权利要求1-3所述的盐，其中所述药学上可接受的赋形剂包含C12正烷基。
8. 根据权利要求1所述的盐，其中A-是十二烷基硫酸根。
9. 用于口服施用的药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的盐。
10. 用于口服施用的药物组合物，其包含固体剂量的甲基纳曲酮或其药学上可接受的盐和两亲型药学上可接受的赋形剂。
11. 权利要求10 的药物组合物，其中当溶解于溶液中时，所述甲基纳曲酮或其药学上可接受的盐和两亲型药学上可接受的赋形剂形成离子对。
12. 权利要求11 的药物组合物，其中当所述甲基纳曲酮或其药学上可接受的盐和两亲型药学上可接受的赋形剂溶解于pH大于约1并且小于约4的溶液中时形成离子对。
13. 权利要求12 的药物组合物，其进一步包含崩解剂。
14. 权利要求10-13中任一项的药物组合物，其中至少50%的组合物在约15分钟内溶解于具有100 rpm的转桨的溶解装置中的37℃的900 ml 0.1 N HCl中。
15. 权利要求14的组合物，其中至少75%的组合物在约15分钟内溶解于具有100 rpm的转桨的溶解装置中的37℃的900 ml 0.1 N HCl中。
16. 权利要求15的组合物，其中至少90%的组合物在约10分钟内溶解于具有100 rpm的转桨的溶解装置中的37℃的900 ml 0.1 N HCl中。
17. 权利要求10-16中任一项的组合物，其中所述组合物在溶液中在1-4之间的pH时具有至少0.25的甲基纳曲酮的表观辛醇/水分配系数。
18. 根据权利要求17所述的组合物，其中所述表观分配系数至少为1。
19. 根据权利要求18所述的组合物，其中所述表观分配系数至少为10。
20. 根据权利要求19所述的组合物，其中所述表观分配系数至少为20。
21. 根据权利要求20所述的组合物，其中所述表观分配系数至少为30。
22. 根据权利要求10-21中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂具有3或更低的pKa。
23. 根据权利要求10-22中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括硫酸根(-OSO3 -)基团。
24. 根据权利要求10-22中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包含饱和的或不饱和的、支链的或直链的、环状的或无环的C4-30脂族基，其任选地被取代。
25. 根据权利要求10-22中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包含饱和的、直链的、无环的、未被取代的C4-30烷基。
26. 根据权利要求10-22中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包含饱和的、直链的、无环的、未被取代的C7-15烷基。
27. 根据权利要求10-22中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包含C12正烷基。
28. 根据权利要求10-22中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是阴离子表面活性剂。
29. 根据权利要求10-22中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是十二烷基硫酸钠(SDS)。
30. 根据权利要求10-29中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含式(I)的化合物：
其中A-是两亲型药学上可接受的赋形剂的阴离子。
31. 根据权利要求10-30所述的组合物，其中所述崩解剂是泡腾崩解剂。
32. 根据权利要求10-30所述的组合物，其中所述崩解剂是碳酸氢盐。
33. 根据权利要求10-30所述的组合物，其中所述崩解剂是碳酸氢钠。
34. 根据权利要求9-33中任一项所述的组合物，其中基于组合物的总重量，所述组合物包含约5%-约80%的药学上可接受的赋形剂。
35. 根据权利要求9-33所述的组合物，其中基于组合物的总重量，所述制剂包含约7%-约75%的甲基纳曲酮。
36. 根据权利要求9-33中任一项所述的组合物，其中所述组合物是片剂。
37. 根据权利要求9-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物是片剂，所述片剂包含粘合剂、螯合剂、润湿剂、润滑剂、非功能性包衣或抗氧化剂及其组合中的至少一种或更多种。
38. 根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包含螯合剂。
39. 根据权利要求38所述的组合物，其中所述螯合剂是EDTA的盐。
40. 根据权利要求38所述的组合物，其中所述螯合剂是EDTA二钠钙。
41. 根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包含润滑剂。
42. 根据权利要求41所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
43. 根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包含抗氧化剂。
44. 根据权利要求43所述的组合物，其中所述抗氧化剂是抗坏血酸。
45. 根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包含：
(a)基于组合物的总重量的约7％-75％的溴化甲基纳曲酮；
(b)基于组合物的总重量的约5％-约80％的两亲型药学上可接受的赋形剂；
(c)基于组合物的总重量的约0.01％-约5％的螯合剂；
(d)基于组合物的总重量的约1％-约25％的润湿剂；
(e)基于组合物的总重量的约5％-约90%的粘合剂；
(f)基于组合物的总重量的约1％-约25％的崩解剂；
(g)基于组合物的总重量的约0.1％-约7％的润滑剂；以及任选的
(h)基于组合物的总重量的约0.01％-约5％的抗氧化剂。
46. 根据权利要求45所述的组合物，其中所述粘合剂是微晶纤维素和硅化微晶纤维素。
47. 根据权利要求45所述的组合物，其中所述崩解剂是交联聚维酮。
48. 根据权利要求45所述的组合物，其中所述螯合剂是EDTA钙。
49. 根据权利要求45所述的组合物，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。
50. 根据权利要求45所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
51. 根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗氧化剂是抗坏血酸。
52. 在接受阿片样物质治疗的个体中降低阿片样物质治疗的一种或更多种副作用的方法，其包括将根据权利要求9-51中任一项所述的组合物施用于所述个体。
53. 根据权利要求52所述的方法，其中所述副作用是由阿片样物质受体活性引起、介导或加重的。
54. 根据权利要求52所述的方法，其中被治疗影响的所述副作用包括选自如下中的至少一种作用：肠活动的抑制、肠胃功能障碍、便秘、肠动力不足、嵌塞、胃动力不足、GI括约肌收缩、括约肌紧张性增加、胃肠活动的抑制、胃排空的抑制、延迟的胃排空、不完全排泄、恶心、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹部膨胀、出汗、烦躁、瘙痒和尿潴留。
55. 权利要求52的方法，其中所述个体是接受阿片样物质施用至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少3个月、至少6个月、至少12个月或更长时间的患者。
56. 根据权利要求55所述的方法，其中所述患者具有慢性非恶性疼痛。
57. 根据权利要求53-56所述的方法，其中将足以在施用的约24小时内实现排便的量的组合物施用于所述个体。
58. 根据权利要求57所述的方法，其中将足以在施用的约4小时内实现排便的量的组合物施用于所述个体。
59. 根据权利要求57和4658中任一项所述的方法，其中所述个体在施用时处于禁食状态。
60. 根据权利要求57和58中任一项所述的方法，其中所述个体已经禁食至少10小时。
61. 根据权利要求57和58中任一项所述的方法，其中所述个体已经禁食过夜。
62. 根据权利要求57和58中任一项所述的方法，其中所述个体没有禁食。
63. 根据权利要求52-62中任一项所述的方法，其中将所述组合物口服施用于所述个体。
64. 根据权利要求52-63中任一项所述的方法，其进一步包括选择正接受阿片样物质治疗的个体。
65. 权利要求64的方法，其中所述个体已经正接受>50 mg的口服吗啡等效的每日剂量至少14天。
66. 制备甲基纳曲酮制剂的方法，其包括如下步骤：
制备包含甲基纳曲酮或其药学上可接受的盐、两亲型药学上可接受的赋形剂、至少一种崩解剂、至少一种粘合剂、至少一种螯合剂、至少一种润湿剂以及任选的至少一种填充剂的湿颗粒；以及
形成固体剂量单位。
67. 权利要求66的方法，其中通过干混甲基纳曲酮、粘合剂、两亲型药学上可接受的赋形剂以及任选的崩解剂；以及将干混物用螯合剂和/或润湿剂的溶液制粒形成湿颗粒而形成所述湿颗粒。
68. 权利要求66的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是十二烷基硫酸钠。
69. 权利要求66的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂具有3或更低的pKa。
70. 权利要求66的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂包含硫酸根(-OSO3 -)基团。
71. 权利要求66的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂包含饱和的或不饱和的、支链的或直链的、环状的或无环的C4-30脂族基，其任选地被取代。
72. 权利要求66的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂包含饱和的、直链的、无环的、未被取代的C4-30烷基。
73. 权利要求66的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂包含饱和的、直链的、无环的、未被取代的C7-15烷基。
74. 权利要求66的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂包含C12正烷基。
75. 权利要求66的方法，其中所述崩解剂是碳酸氢钠。
76. 权利要求66的方法，其中所述崩解剂是交联聚维酮。
77. 权利要求66的方法，其中所述粘合剂是微晶纤维素。
78. 权利要求66的方法，其中所述螯合剂是EDTA钙。
79. 权利要求66的方法，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。
80. 权利要求66 的方法，其进一步包括：
干燥湿颗粒；
研磨干燥的颗粒；
将一种或更多种额外的崩解剂与干燥的颗粒混合；以及
在形成步骤前任选地将润滑剂、助滑剂或其组合加入干燥的颗粒，其中至少一种崩解剂是泡腾崩解剂。
81. 权利要求80的方法，其中所述泡腾崩解剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸钠及其组合。
82. 权利要求80的方法，其中所述泡腾崩解剂是碳酸氢钠。
83. 权利要求80的方法，其中所述崩解剂是交联聚维酮。
84. 权利要求80的方法，其中所述额外的崩解剂是交联聚维酮。
85. 权利要求80的方法，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
86. 权利要求85的方法，其中所述助滑剂选自滑石粉、二氧化硅及其组合。
87. 权利要求80的方法，其中所述粘合剂是硅化微晶纤维素。
88. 权利要求66-87中任一项的方法，凭借所述方法提供了甲基纳曲酮制剂，所述甲基纳曲酮制剂在溶液中在1-4之间的pH时产生了至少0.25的甲基纳曲酮的表观辛醇/水分配系数。
89. 权利要求66-87中任一项的方法，凭借所述方法提供了甲基纳曲酮制剂，所述甲基纳曲酮制剂在溶液中在1-4之间的pH时产生了至少10的甲基纳曲酮的表观辛醇/水分配系数。
90. 权利要求66-87中任一项的方法，凭借所述方法提供了甲基纳曲酮制剂，所述甲基纳曲酮制剂在溶液中在1-4之间的pH时产生了至少20的甲基纳曲酮的表观辛醇/水分配系数。
91. 权利要求66-87中任一项的方法，凭借所述方法提供了甲基纳曲酮制剂，所述甲基纳曲酮制剂在900 ml 0.1 N HCl中在37 oC时具有基本上如图1所示的溶解模式。
92. 权利要求66-91中任一项的方法，其中所述固体剂量单位是片剂。
93. 通过权利要求66-92中任一项的方法生产的产品。
94. 多天包装，其包含多个单位剂量的根据权利要求9-47中任一项所述的组合物。
95. 权利要求94的包装，其中所述包装是7天、14天或30天包装。
96. 权利要求94的包装，其中所述包装进一步包含处方信息。
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