KR20180118260A - 메틸날트렉손의 경구 제형 및 친유성 염 - Google Patents

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크리스토퍼 리차드 다이오리오
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샤레피 카둠 에이. 알
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Abstract

본 발명은, 메틸날트렉손 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 및 경구 투여를 위한, 이의 조성물 및 제형을 제공한다.

Description

메틸날트렉손의 경구 제형 및 친유성 염{ORAL FORMULATIONS AND LIPOPHILIC SALTS OF METHYLNALTREXONE}
관련 출원
본 출원은 이의 전문이 본원에 참고로 인용된, 2010년 3월 11일에 출원된 미국 가출원 제61/313,018호에 대한 이권을 청구한다.
오피오이드(opioid)는 통증을 지닌 환자의 치료에 널리 사용된다. 이러한 환자에는 진행 암 및 다른 말기 질환을 가진 환자 및 또한 만성 비-악성 통증 및 급성 비-악성 통증을 지닌 환자가 포함된다. 오피오이드는 통증을 완화시키기 위해서 중추신경계에 위치한 오피오이드 수용체를 활성화시키는 진통성 의약이다. 그러나, 오피오이드는 또한 중추신경계 외부의 수용체와도 반응하여, 변비, 오심, 구토, 뇨정체(urinary retention) 및 심한 가려움을 비롯한 부작용을 일으킨다. 오피오이드의 영향은 위장(GI: gastrointestinal)관에서 가장 뚜렷한데, 상기 위장관에서 상기 약물은 위 배출(gastric emptying) 및 장의 연동 운동을 억제시킴으로써 장 통과 속도를 느리게 하여 변비를 일으킬 수 있다. 통증을 치료하는데 있어서 오피오이드의 사용은 종종 쇠약을 일으킬 수 있는 바람직하지 않은 부작용으로 인하여 제한되고, 종종 환자가 오피오이드 진통제의 사용을 거절한다.
외인성 오피오이드-유발 부작용 이외에도, 내인성 오피오이드 및 오피오이드 수용체가 또한 위장(GI)관에 영향을 줄 수도 있고, 장 운동성 및 유액의 점막 운반의 정상적인 조절과 관련될 수 있음을 연구를 통해 제시하고 있다. 따라서, 내인성 오피오이드 및/또는 수용체 활성의 비정상적인 생리학적 수준이 또한 장 기능장애를 일으킬 수 있다. 예를 들면, 외과적 시술, 특히 복부 수술을 받은 환자는 종종 자연적인 오피오이드 수준의 변동에 의해 발생할 수 있는 수술 후 장폐색이라 불리우는 특정 장 기능장애를 종종 겪는다. 유사하게, 최근에 출산한 여성은 출산 스트레스의 결과로서 자연적인 오피오이드 수준의 유사한 변동에 의해 발생할 수 있는 산후 장폐색을 주로 겪는다. 수술 후 또는 산후 장폐색과 관련된 위장 기능장애는 통상적으로 3 내지 5일 동안 지속될 수 있고, 몇몇 심각한 경우에는 1주일 이상 지속될 수 있다. 수술 후 통증을 치료하기 위해 환자에게 오피오이드를 투여하는 것은 현재 거의 보편적인 관행인데, 이는 장 기능장애를 악화시켜 정상적인 장 기능의 회복을 지연시키고, 입원 기간을 연장시키며, 의료 비용을 증가시킬 수 있다.
날록손, 날트렉손 및 날메펜과 같은 오피오이드 수용체 길항제는 오피오이드의 목적하지 않은 말초 부작용을 길항하는 수단으로서 연구되었다. 그러나, 이러한 제제는 말초 오피오이드 수용체 뿐만 아니라, 중추신경계의 오피오이드 수용체에도 작용하여, 때때로 오피오이드의 이롭고 목적하는 진통 효과를 역전시키거나 또는 오피오이드 금단 증상을 일으킨다. 오피오이드-유발 부작용을 제어하는데 사용하기 위한 바람직한 시도는 혈뇌 장벽(blood-brain barrier)을 용이하게 통과하지 못하는 말초 작용 오피오이드 수용체 길항제의 투여를 포함한다.
말초 μ 오피오이드 수용체 길항제 메틸날트렉손은 1970년대 후반 이래로 연구되어 왔다. 이는 변비, 소양증, 오심 및 뇨정체와 같은 오피오이드-유발 부작용을 감소시키기 위해 환자에게 사용되어 왔다(미국 특허 제5,972,954호, 제5,102,887호, 제4,861,781호 및 제4,719,215호; 및 문헌[Yuan et al., Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161] 참조). 이러한 연구에서 가장 자주 사용되는 메틸날트렉손의 용량형은 정맥 주사용의 메틸날트렉손 용액이었다.
미국 특허 제6,559,158호에서는 메타돈 유지(maintenance) 환자를 치료하기 위해 메틸날트렉손의 용량을 고찰하였다. 상기 미국 특허 제6,559,158호에서는 메타돈 유지 환자의 연구를 기초로 하여 오피오이드를 만성적으로 복용한 환자는 용량이 너무 낮아서 임상적으로 효과가 없는 것으로 이미 간주된 메틸날트렉손의 용량에서 반응할 것이라는 가설을 세웠다(메타돈 유지 환자는 전형적으로 헤로인, 옥시콘틴, 딜라우디드 또는 하이드로콘과 같은 아편에 대해 중독성을 나타낸다. 이들은 30mg/일 이상 및 전형적으로 이보다 큰 용량에서 30일 이상 동안 메타돈 치료에서 안정적인 용량 이력을 가졌다). 낮은 용량의 메틸날트렉손이 정맥 내에 투여되었다. 상기 용량은 0.01 내지 0.37mg/kg으로서, 162(30 내지 774ng/㎖)의 평균 피크 혈장 수준이 보고되었다. 메타돈 유지 환자에서 이러한 정맥 내 용량은 "즉각적인" 배변을 유발하였다.
메틸날트렉손 피하 주사가 고찰되었는데, 이 주사는 고통 완화 간호(pillative care)를 받는 진행성 질병을 갖는 환자의 오피오이드-유발 변비를 치료하기 위해 미국에서 임상적으로 승인되고 있다. 효과적인 것으로 알려진 피하 주사 용량은 0.15 또는 0.3mg/kg이었다. 이러한 용량에서는 "즉각적인" 배변은 유발되지 않았지만, 상당 수의 치료 환자에서 4시간 내에 배변이 유발되었다.
메틸날트렉손을 비롯한 특정 오피오이드 길항제의 경구 용량형을 제조하려는 시도가 있어 왔다. 미국 특허 제6,419,959호에서, 특정 화합물을 "전체 위장관에 걸쳐" 방출하도록 경구 용량형을 제조하였다. 상기 미국 특허 제6,419,959호에 따르면, 오피오이드 길항제는 용량 제한 부작용 때문에 즉각적인 방출 형태로 투여하기에는 항상 적합하지 않았다. 또한, 오피오이드-유발 변비는 전체 위장관에 걸쳐 오피오이드의 수용체에 대한 직접적이고 국소적인 효과 때문에 초래된 것으로 믿어졌다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 상기 미국 특허 제6,419,959호에서는 메틸날트렉손을 비롯한 특정 오피오이드 길항제를 제어-방출 용량형으로 투약하여 이러한 길항제를 전체 위장관에 걸쳐 국소적으로 허용가능한 용량으로 전달시키는 것을 제시하고 있다. 그러나, 메틸날트렉손에 관한 데이터가 구체적으로 보고되지 않았다.
미국 특허 제6,274,591호에서, 메틸날트렉손을 위에서 실질적으로 방출하지 않는 장용 코팅된 메틸날트렉손이 모르핀에 의해 유발된 경구-맹장 지연을 길항하는데 있어서 코팅되지 않은 메틸날트렉손 보다 더욱 효과적이라는 것을 입증하였다. 상기 미국 특허 제6,274,591호는 위를 완전하게 우회하는 경구 용량형을 사용하여 유효량의 메틸날트렉손을 전달하는 것을 제안하고 청구하고 있다. 그러나, 배변에 관한 데이터가 보고되지 않았다.
미국 특허 제6,559,158호에서는, 메타돈 유지 환자들(즉, 메틸날트렉손의 효과에 너무 민감한 것으로 보이는 환자들)의 변비를 치료하기 위해 경구 용량의 메틸날트렉손을 조사하였다. 경구로 투여된 캡슐에서의 메틸날트렉손의 용량은 0.3 내지 3.0mg/kg이었다. 상기 환자들에게 투여된 메틸날트렉손 캡슐은 시험된 몇몇 환자에서 용량에 따라 1.2 내지 24시간의 기간 동안이기는 하지만 배변을 유발하였다. 가장 빠른 반응은 3.0mg/kg(5.2 +/- 4.5시간, 1.2 내지 10시간 범위)을 투여받은 4명의 환자에서 관찰되었다.
따라서, 메틸날트렉손을 포함하는 생체이용성 경구 용량형 제형이 요구된다.
발명의 요지
메틸날트렉손 제형의 장용 코팅된 스페로이드(spheroid)를 함유한 캡슐을 오피오이드-유발 변비로 고통받는 환자들에서 시험하였다. 이러한 연구에서의 환자들은 비-악성 통증 때문에 오피오이드를 투여받았다(환자들은 만성 메타돈 유지 환자들이 아니었다). 환자들에게 장용 코팅된 메틸날트렉손 캡슐 300mg 또는 450mg(각각 약 4mg/kg 및 6mg/kg)을 투여하였는데, 이 양은 상기 미국 특허 제6,274,591호에서 효과적인 것으로 보고된 범위 내의 용량이었다. 300mg 용량으로부터 야기된 메틸날트렉손의 평균 피크 혈장 수준은 10ng/㎖ 미만이었고, 450mg 용량으로부터 야기된 메틸날트렉손의 평균 피크 혈장 수준은 20ng/㎖ 미만이었다. 이러한 제제는 기대와 다르게 오피오이드-유발 변비의 치료에서 효과적이지 않았다. 이러한 제제는 배변을 유발하지 않았으며, 대조군과 비교하여 상기 환자들의 장운동이 더 크지도 않았다. 이는 종래 기술의 교시 내용에 비추어 놀라운 것이었다.
장용 코팅된 메틸날트렉손 캡슐의 결과를 기초로 하여 볼 때, 배변의 달성이 약물의 피크 혈장 수준, 약물의 혈장 수준 도달 시간 또는 국소 효과와 같은 기타 요인에 의존하는지 아닌지가 불분명하였다. 추가적인 실험을 실시하였으며, 결과적으로, 본 발명자들은 장용 코팅되지 않은 메틸날트렉손을 함유한 경구 제형을 개발하는데 관심을 돌렸다.
장용 코팅이 없는 메틸날트렉손 제형의 스페로이드 함유 캡슐은 비-악성 통증 때문에 오피오이드를 투여받는 환자에서 시험되었다. 150mg, 300mg, 450mg 및 600mg의 용량에서 시험되었다. 이러한 용량은 약 15 내지 40ng/㎖의 평균 피크 혈장 수준을 초래하였다. 장용 코팅이 없는 이러한 캡슐은 배변을 유발하지 않았으며, 대조군에 비교하여 상기 환자 집단에서 더 큰 장운동을 유발하지 않았다.
장용 코팅이 없는 메틸날트렉손의 제형의 스페로이드 함유 정제는 비-악성 통증 때문에 오피오이드를 투여받는 환자에서 시험되었다. 150mg, 300mg, 450mg 및 600mg의 용량에서 시험되었다. 코팅되지 않은 캡슐로 달성된 피크 혈장 수준과 유사하게 상기 용량은 약 7 내지 40ng/㎖의 평균 피크 혈장 수준을 초래하였다. 장용 코팅이 없는 이러한 정제는 한 번의 용량에서 통계학적 유의성을 갖는 활성을 보였지만, 모든 용량에 걸쳐서 일관되게 배변을 유발하지 않았다. 캡슐에서는 활성이 없지만 정제에서 활성이 있는 것은 종래 기술에서 이용할 수 있는 정보에 기초하여 볼 때 당해 기술 분야의 숙련가들에게 놀라울 것이었다.
종래 기술에서는, 비-악성 통증 때문에 오피오이드를 투여받는 환자들의 오피오이드-유발 변비를 치료하는데 효과적인 경구 메틸날트렉손을 생산하는데 필요한 것을 명백하게 밝히지 못하였다. 먼저, 종래 기술에서는 배변의 달성이 약물의 전체 혈장 수준, 약물의 피크 혈장 수준 또는 약물의 혈장 수준 도달 시간에 좌우되는지 아닌지의 여부가 불분명하였다. 둘째, 배변 달성을 위한 약동학은 확립되었다고 할지라도, 종래 기술에서는 용량 변경 및 코팅 이외에 경구 메틸날트렉손의 약동학을 예상대로 제어하기 위한 제형화 방법론을 분명하게 하지 못하였다. 장용 코팅되지 않은 정제의 성능을 추가로 개선시키고자 하는 목적 때문에, 제형 개발을 위한 추가적인 연구가 실시되었다.
메틸날트렉손은 친수성이며 수용액에서 상당히 가용성이다. 4급 아민의 양의 전하 때문에 메틸날트렉손은 위장관에서 불량하게 흡수된다. 경구 전달 시에, 일반적으로 약 5% 미만의 메틸날트렉손이 혈류에서 흡수된다.
경구로 투여된 약물의 흡수를 증가시키려는 많은 가능한 일반적인 시도가 있다. 그러나, 어떠한 시도가 경구 메틸날트렉손의 효능을 개선시켰는지 알려지지 않았다. 본 발명자들은 정제 제형, 캡슐 제형, 액체 제형, 갭 결합 오프너(gap junction openers), Pgp 억제제, 활성 전달제, 오일 현탁제, 속방출용 발포성 용액 등을 시험하였다. 행하여진 시도들 대부분은 사용된 실험실 모델에서 흡수를 개선시키지 않았다. 사실상, 특정 개 모델에서 시험하였을 때, 일부 시도에서는 기대하였던 효과와는 반대가 나타났다. 즉, 시험된 파라미터 중 하나 이상에서 흡수가 억제되었다.
분자상 겉보기 이온 전하를 감소시키기 위하여 이온 짝짓기(ion pairing)에 대해 연구하였다. 친수성의 하전된 분자와 양친매성 카운터이온 사이의 상호 작용은 친수성 분자를 충분하게 친유성으로 되게 하여 비수성 용매에서 분자의 용해를 가능하게 한다(또는 증가시킨다). 이온 짝짓기가 분자가 유기 상으로 분배되는 것을 증가시키기 때문에, 이러한 분야에서의 많은 연구는 이온 분자의 유기 용매 중으로의 추출, 크로마토그래피에 의한 분자의 분리, 유기 용매 중에서의 친수성 분자의 반응 등에 관한 것이었다. 약물 흡수와 관련하여, 대부분의 연구는 약물의 피부, 눈, 비강 또는 질강으로의 전달로 한정되었다[참조: J. Hadgraft, "Skin Deep," European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58, 291-299, 2004]; [Quintanar-Guerrero et al, "Application of the Ion-Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides," Pharmaceutical Research 14, 119-127, 1997]. 이온쌍을 사용하여 경구로 투여된 약물의 생체이용율을 개선시키기 위한, 종래 기술에서 보고된 연구는 매우 제한되어 있었다.
양으로 하전된 메틸날트렉손과 음으로 하전된 부분 사이의 이온쌍은, 메틸날트렉손 브로마이드보다 더욱 소수성인 "쌍"을 형성하여 위에서 메틸날트렉손의 흡수를 향상시키는 것이라고 본 발명자들은 가정하였다. 메틸날트렉손 및 음이온을 사용하여 여러 이온쌍을 형성하였다. 이러한 이온쌍 중 하나가 메틸날트렉손과 도데실(라우릴) 설페이트 사이에서 형성되었다.
메틸날트렉손과, 용액 중에 용해되는 경우 상기 메틸날트렉손과 이온쌍 또는 염을 형성하는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제가, 급속-작용성(rapid-acting) 붕해제(예: 이산화탄소-발생 붕해제)와 함께, 고체 용량형에서 배변을 유발하는데 효과적이라는 것을 예상치 못하게 발견하게 되었다.
본 발명을 특정 이론에 결부시키지 않고, 본 발명의 제형 및 제제를 사용할 때 위에 대한 국소 효과 및 전신 효과가 존재하여서 이들이 결합하여 배변을 달성하는 것으로 믿어진다. 상기 이중 효과는, 본 발명의 경구 제형을 사용함으로써 피하 주사에서 효과적인 것으로 나타난 것보다 더욱 낮은 피크 혈장 수준에서 배변이 달성될 수 있음을 시사할 수 있었다.
본 발명은 메틸날트렉손과 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 이온쌍, 이러한 이온쌍을 형성하는 방법, 이러한 이온쌍을 선택하는 방법, 이러한 이온쌍의 사용, 이러한 이온쌍을 포함하는 조성물, 급속-작용성 붕해제(예: 발포성 또는 이산화탄소-발생 붕해제)를 함유하는 제형을 비롯한 메틸날트렉손과 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 고체 경구 제형 뿐만 아니라, 이러한 조성물 및 이의 제형을 사용하는 방법에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 메틸날트렉손의 염을 제공한다:
Figure pat00001
상기 화학식에서,
메틸날트렉손은 상기 염의 양이온이고,
A-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다.
특정한 양태에서, 메틸날트렉손은 상기 화학식에서 도시된 바와 같은 (R)-N-메틸날트렉손이다. 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 산성이다. 특정한 양태에서, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 pKa가 약 3 이하이다. 예를 들어, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제에는 황산염, 설폰산염, 질산염, 아질산염, 인산염 또는 설폰산염 잔기가 포함될 수 있다. 하나의 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 (-OSO3 -) 그룹을 포함한다. 특정 이론에 결부시키지 않고, 약 3 이하의 pKa 값을 갖는 이러한 화학적 관능 그룹은 이온쌍이 위의 산성 pH에서 함께 결합되게 유지한다. 이는 부형제의 공액 염기가 탈양성자화되어 음으로 하전되고, 메틸날트렉손이 양으로 하전된 4급 아민이기 때문이다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 또한 소수성 부위를 포함한다. 일부 양태에서, 소수성 부위는 임의로 치환될 수 있는 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화된, 사이클릭 또는 아사이클릭 C4 -30 지방족 쇄이다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는, 예를 들어, 임의로 치환되는, 포화 또는 불포화, 분지 또는 비분지, 사이클릭 또는 아사이클릭 C4 -30 지방족 그룹이다. 일부 양태에서, 이는 포화, 비분지, 아사이클릭, 비치환된 C4 -30 알킬 그룹이다. 일부 양태에서, 이는 포화, 비분지, 아사이클릭, 비치환된 C7 -15 알킬 그룹이다. 일부 양태에서, 이는 C12 n-알킬 그룹이다. 일부 양태에서, 이는 도데실(라우릴) 설페이트이다. 특정 이론에 결부시키지 않고, 지방족 쇄는 부형제를 자연적으로 양친매성 및 표면 활성화가 되도록 하여, GI 관의 내부 표면을 따라 라이닝(lining)된 교반되지 않은 확산층을 통해 이온쌍의 이동을 돕고, 이에 따라, GI 관, 예를 들어, 위 및 상부 십이지장의 내벽과 같은 친유성 장벽을 가로지르는 흡수 및/또는 수용체 자리에 대한 국소 효과 때문에 GI 막에 대한 메틸날트렉손의 이용성을 증가시키는 것으로 믿어진다. 특정한 양태에서, 메틸날트렉손 이온쌍은 실온에서 고체인 염이다.
본 발명의 또다른 측면에 있어서, 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 상기된 염 또는 이온쌍이다. 염 또는 이온쌍은 조성물에서 메틸날트렉손을 2% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상으로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 경구 투여용 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 메틸날트렉손 및, 용액 중에 용해되는 경우 상기 메틸날트렉손과 이온쌍 또는 염을 형성하여 메틸날트렉손의 옥탄올/물 분배 계수(partition coefficient)를 증가시키는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 조성물이 수성 용액에서 용해될 때, 메틸날트렉손은 산성 조건(일부 양태에서는 pH 1 내지 4)에서 겉보기 옥탄올/물 분배 계수 0.25 이상을 갖는다. pH 1 내지 4는 위의 생리학적 조건을 모사하는데 사용된다. 특정한 양태에서, 메틸날트렉손에 대한 겉보기 옥탄올/물 분배 계수는 pH 1 내지 4에서 0.5, 1.0, 5.0, 10, 20 또는 30 이상이다. 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 3 이하의 pKa를 가져서, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 공액 염기를 탈양성자화 상태로 유지하고, 위의 생리학적 조건(즉, 산성 pH의 용액)에서 양이온성 메틸날트렉손과 비공유적으로 결합할 것이다.
조성물은 또한 급속-작용성 붕해제를 포함할 수 있으며, 이때 조성물은 위에서 약 15분 내에 용해한다. 하나 이상의 양태에서, 조성물에서 메틸날트렉손의 50% 이상이 15분 내에 용해한다. 다른 양태에서, 조성물에서 메틸날트렉손의 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 99% 이상이 15분 내에 용해한다. 상기한 양태 중 어느 것에서, 조성물 중의 메틸날트렉손은 10분 내에 또는 심지어 5분 내에 용해할 수 있다. 위에서의 조성물의 용해는 시험관내 연구에 의해 패들을 갖는 용해 장치에서 100rpm에서 0.1N HCl 900㎖ 중에서 37℃에서 모사될 수 있다. 특정한 양태에서, 붕해제는 급속-작용성 붕해제이다. 특정한 양태에서, 조성물은 도 2에 도시된 바와 실질적으로 유사한 용해 프로파일을 갖는다. 일부 양태에서, 붕해제는 발포성 붕해제(즉, 가스를 방출하는 붕해제)이다. 조성물 내에 특정 가스를 버블링시킴으로써, 조성물은 보다 용이하게 분해되어 메틸날트렉손을 방출한다. 발포성 붕해제는 메틸날트렉손 및 도데실 설페이트를 함유하는 용해 정제에 도움을 주는데 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 특정한 양태에서, 붕해제는 조성물이 수성 매질과 접촉할 때 이산화탄소를 발생할 수 있는 발포성 붕해제이다. 상기 양태 중 어느 것에서, 발포성 붕해제는 중탄산염 또는 탄산염일 수 있다. 상기 양태 중 어느 것에서, 발포성 붕해제는 중탄산나트륨일 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 메틸날트렉손 제형을 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 메틸날트렉손의 고체 약제학적으로 허용되는 염(메틸날트렉손과 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 이온쌍은 아님), 예를 들어, 메틸날트렉손 브로마이드 또는 요오다이드를 양친매성 부형제의 고체 약제학적으로 허용되는 염(메틸날트렉손과 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 이온쌍은 아님)을 조합하여 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 혼합물은 습식 과립화될 수 있다. 특정한 양태에서, 메틸날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 킬레이트화제, 하나 이상의 습윤제 및, 임의로, 하나 이상의 충전제의 습식 과립이 제조되고 고체 용량형으로 형성된다. 특정한 양태에서, 습식 과립은 메틸날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 결합제, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 임의의 붕해제를 건식 블렌딩시키고; 건식 블렌드를 킬레이트화제 및/또는 습윤제의 용액으로 과립화시켜 습식 과립을 형성함으로써 제조된다. 습식 과립은 건조 및 분쇄될 수 있고, 분쇄 및 건조된 과립은 고체 용량형으로 제조되기 전에 추가의 붕해제(예: 중탄산나트륨) 및, 임의로, 윤활제 및/또는 활주제와 블렌딩될 수 있다.
일부 측면에 있어서, 본 발명은 메틸날트렉손의 양이온과 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제(예: 도데실 설페이트)의 음이온의 염을 포함하는 경구 투여용 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 경구 투여용 조성물은 정제 제형이다. 일부 양태에서, 경구 투여용 조성물은 캡슐 제형이다.
일반적으로, 경구 투여용 제형은 메틸날트렉손, 상기된 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 붕해제를 포함하며, 예를 들어, 결합제, 담체, 킬레이트화제, 산화방지제, 충전제, 윤활제, 습윤제 또는 이들의 조합물과 같은 하나 이상의 다른 성분을 추가로 임의로 포함한다. 상기한 양태 중 어느 것에서, 경구 제형은 정제 제형이다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 제형 또는 조성물을 포함하는 단위 용량형을 제공한다.
본 발명은 경구 투여를 목적으로 하는 임의의 상황에서 메틸날트렉손의 경구 투여 방법을 제공한다. 예를 들어, 제형은 장 운동성 억제 또는 위장관 기능장애(예: 변비, GI 괄약근 수축), 오심, 구토 및 소양증을 비롯한 오피오이드의 투여로 야기된 부작용의 심각성을 예방, 치료 또는 감소시키는데 유용하다. 조성물 및 제형은 급성 오피오이드 치료를 받는 환자(예: 급성 오피오이드 투여로부터 야기된 위장관 기능장애 또는 수술 후 장폐색으로 고통받는 환자)에게 투여하는데 유용하다. 이러한 제형은 또한 만성적으로 오피오이드를 투여받는 피험자(예: 오피오이드 요법을 받고 있는 말기 환자(예: AIDS 환자, 암 환자, 심혈관 질환 환자); 통증 관리를 위하여 만성 오피오이드 요법을 받고 있는 피험자; 오피오이드 금단 유지를 위하여 오피오이드 요법을 받고 있는 피험자)에게 투여하는데 유용하다. 일부 양태에서, 피험자는 만성 통증 관리를 위해 오피오이드 요법을 받고 있다. 다른 양태에서, 피험자는 급성 통증 관리를 위해 오피오이드 요법을 받고 있다. 특정한 양태에서, 통증은 비-악성 통증(예: 요통, 신경병성 통증, 섬유 근육통과 관련된 통증, 골관절염 등)이다. 특정한 양태에서, 통증은 만성 비-악성 통증이다. 특정한 양태에서, 통증은 악성 통증이다. 특정한 양태에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바와 같이 제공된 정제 제형을 오피오이드 치료를 받는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서 오피오이드 요법의 하나 이상의 부작용을 감소시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 제형을 피험자(예: 산후 장폐색)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서 내인성 오피오이드 활성의 하나 이상의 효과를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 피험자는 메타돈 유지 환자가 아니다. 상기한 양태 중 어느 것에서, 피험자는 금식되거나 음식을 공급받을 수 있다. 하나의 중요한 양태에서, 피험자는 밤새 금식 상태이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 피하 주사에서 효과적인 것으로 나타난 것보다 더욱 낮은 피크 혈장 수준에서 배변을 달성할 수 있도록 한다.
도 1은 37℃에서 0.1N HCl 900㎖ 중 100rpm 패들에서 메틸날트렉손 정제 및 캡슐의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 2는 카리(Cary) 50 분광광도계를 사용하여 분석된, 37℃, 100rpm 패들에서 나트륨 도데실 설페이트 및 발포성 붕해제(중탄산나트륨)로 제형화된 메틸날트렉손(150mg) 정제(실시예 5에서 기술된 바와 같음)의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 3은 10시간의 금식 후에 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드(300mg 또는 450mg) SDS 정제 제형을 투여받은 만성 악성 통증을 갖는 환자 중에서 제1 배변 반응을 갖는 환자의 백분율 및 시간의 플롯을 도시한 것이다.
도 4는 MNTX-헵틸 설페이트에 대한 특성확인 데이터를 포함한다. 도 4a는 MNTX-헵틸 설페이트의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 4b는 MNTX-헵틸 설페이트의 HPLC 크로마토그램이다. 도 4c는 MNTX-헵틸 설페이트의 UV 스펙트럼이다.
도 5는 MNTX-도데실 설페이트에 대한 특성확인 데이터를 포함한다. 도 5a는 MNTX-도데실 설페이트의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 5b는 MNTX-도데실 설페이트의 HPLC 크로마토그램이다. 도 5c는 MNTX-도데실 설페이트의 UV 스펙트럼이다.
도 6은 MNTX-나트륨 라우레이트에 대한 특성확인 데이터를 포함한다. 도 6a는 MNTX-나트륨 라우레이트의 1H NMR 스펙트럼이다. 도 6b는 MNTX-나트륨 라우레이트의 HPLC 크로마토그램이다. 도 6c는 MNTX-나트륨 라우레이트의 UV 스펙트럼이다.
정의
본원에 사용된 용어 "지방족"은 포화 및 불포화, 직쇄(즉, 비분지), 분지, 아사이클릭, 사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 탄화수소가 포함되는데, 이는 임의로 하나 이상의 관능 그룹으로 치환된다. 당해 기술 분야의 숙련가들이 알고 있는 바와 같이, "지방족"은 본원에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 잔기를 포함하지만 이로써 한정되지 않는 것으로 의도된다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "알킬"에는 직쇄, 분지 및 사이클릭 알킬 그룹을 포함한다. 유사한 관례가 "알케닐", "알키닐" 등과 같은 다른 일반 용어에도 적용된다. 더욱이, 본원에서 사용되는 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환 및 비치환된 그룹 둘 다를 포괄한다. 특정한 양태에서, 본원에서 사용되는 바와 같이, "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹(사이클릭, 아사이클릭, 치환, 비치환, 분지 또는 비분지)을 나타내는데 사용된다.
특정한 양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 1 내지 30개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정한 양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 10 내지 30개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정한 양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 5 내지 25개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정한 양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 5 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정한 양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 10 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정한 양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 15 내지 25개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정 다른 양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 여전히 다른 양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 여전히 다른 양태에서, 본 발명에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서 예시적인 지방족 그룹에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 비닐, 알릴, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸, -CH2-사이클로부틸, n-펜틸, 2급-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로펜틸, n-헥실, 2급-헥실, 사이클로헥실, -CH2-사이클로헥실, 헵틸, 옥틸(카프릴), 노닐, 데실(카프릭), 운데실, 도데실(라우릴), 트리데실, 테트라데실, 헥사데실(세틸), 헵타데실, 옥타데실(스테아릴), 에이코실(아라키딜), 도코실, 테트라코실, 헥사코실, 옥타코실, 트리아콘틸 잔기 등이 포함되지만, 이로써 한정되지 않으며, 이들은 또한 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다.
상기된 지방족 잔기의 치환체의 일부 예에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -N02; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2S02CH3; -C(0)Rx; -C02(Rx); -CON(Rx)2; -OC(0)Rx; -OC02Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(0)2Rx; 및 -NRx(CO)Rx가 포함되지만, 이로써 한정되지 않으며, 여기서, 각각의 경우 Rx는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 포함하지만 이로써 한정되지 않으며, 상기되고 본원에 기술된 임의의 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 치환체 중 어느 것은 치환 또는 비치환, 분지 또는 비분지, 사이클릭 또는 아사이클릭일 수 있으며, 상기되고 본원에 기술된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 어느 것은 치환 또는 비치환될 수 있다.
분자를 기술하기 위해 본원에서 사용되는 용어 "양친매성(amphiphilic)"은 분자의 소수성 및 친수성의 이중적인 성질을 의미한다. 전형적으로, 양친매성 분자는 비극성의 물 불용성 그룹(예: 탄화수소)에 부착된 극성의 물 가용성 그룹(예: 인산염, 카복실산, 황산염)을 갖는다. 용어 "양친매성(amphiphilic)"은 amphipathic과 동의어이다. 양친매성 분자의 예에는 나트륨 도데실(라우릴) 설페이트, 지방산, 인지질 및 담즙산이 포함된다. 양친매성 분자는 비하전되거나, 양이온성 또는 음이온성일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "용해 속도"는 활성 성분 또는 이의 조성물(예: 메틸날트렉손의 염)이 용매에서 용해하는데 걸린 시간을 의미한다. 용해 속도는 혼합, 온도, pH, 용매, 입자 크기 등을 비롯한 여러 요인에 좌우될 수 있다. 약물 또는 이의 조성물의 용해 속도는 약물의 생체이용율에 영향을 준다. 특정 상황에서, 용해 속도는 고체 용량형으로부터 약물 이용성을 측정하는데 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물 또는 제형의 "유효량"은 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성할 수 있다. 일부 양태에서, "유효량"은 말초 μ 오피오이드 수용체의 조절과 관련된 장애 또는 상태, 예를 들어, 오피오이드 진통 요법과 관련된 부작용[예: 위장 기능장애(예: 운동 장애성 변비 등), 오심, 구토 등]의 하나 이상의 증상의 치료에 충분한 최소량 이상의 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형 또는 조성물이다. 특정한 양태에서, 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형 또는 조성물의 "유효량"은 비정상 내인성 말초 오피오이드 또는 μ 오피오이드 수용체의 활성과 관련된 질환(예: 특발성 변비, 장폐색 등)과 관련된 증상을 치료하는데 충분하다. 일부 양태에서, 메틸날트렉손 또는 메틸날트렉손의 염의 양과 관련하여 사용된 용어 "유효량"은 환자에서 배변을 달성하기에 충분한 메틸날트렉손 또는 메틸날트렉손 염의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "발포성 붕해제"는 수성 매질과의 접촉 후에 용량형의 빠른 붕해를 초래하여 발포를 유발하는 물질을 의미한다. 전형적으로, 발포성 붕해제는 산(예: 위에서의 HCl)과 반응하여 이산화탄소를 형성하는 염기(예: 탄산염)이다. 그러므로, 이러한 발포성 붕해제에는 이산화탄소를 발생하는 붕해제가 포함된다. 탄산염 공급원에는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 세스퀴탄산나트륨, 나트륨 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트, 아르기닌 카보네이트 및 탄산칼슘과 같은 탄산염 및 중탄산염이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다. 발포성 붕해제는 급속-붕해 용량형을 달성하기 위한 기술 분야에 공지되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "친유성'은 지방, 지질, 오일 또는 비극성 용매와 결합하거나 또는 여기에서 용해하는 화합물의 능력을 의미한다. 친유성 및 소수성은 지방, 오일, 지질 또는 비극성 용매에서 용해하는 분자의 상기 동일한 경향을 기술하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "비기능성 코팅"은 투여 시에 제형으로부터 치료학적 활성 화합물 또는 화합물들의 방출 특성에 크게 영향을 주지 않는 코팅이다. 비기능성 코팅의 예에는 밀봉 코팅(예: 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드로멜로오즈 또는 폴리비닐 알콜)이 포함된다. 특정한 양태에서, 비기능성 코팅은 광택 코팅 또는 밀봉 코팅이다.
본원에서 사용되는 용어 "비-악성 통증"은 "비-암 통증"을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "겉보기 분배 계수"는 평형에서 두 개의 비혼화성 용매의 혼합물의 두 상에서 임의의 형태의 화합물의 농도 비를 의미한다. 특정한 양태에서, 두 개의 비혼화성 용매는 옥탄올 및 물이다. 겉보기 분배 계수는 여러 조건(예를 들어, 온도, pH, 농도 등) 하에서 측정될 수 있다. 겉보기 분배 계수는 체 내에서 화합물의 분배를 평가하는데 유용한 것으로 확인되었다. 더 높은 겉보기 분배 계수는 소수성이 더 큰(친유성이 더 큰) 화합물을 의미하며, 더 낮은 겉보기 분배 계수는 친수성 화합물을 의미한다. 화합물의 겉보기 분배 계수는 당해 기술 분야, 예를 들어, 미국 약전(U.S. Pharmacopeia)에 공지된 절차에 의해 측정될 수 있다. 겉보기 분배 계수는 실시예에서 메틸날트렉손 도데실 설페이트 및 메틸날트렉손 헵틸 설페이트의 겉보기 분배 계수를 측정하는데 사용된 절차에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "피험자(subject)"는 포유동물을 의미하고, 사람 및 동물 피험자, 예를 들어, 가축(예: 말, 개, 고양이 등) 및 실험 동물(예: 마우스, 래트, 개, 침팬지, 유인원 등)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "고통받다" 또는 "고통받는"은 하나의 상태로서, 환자가 이러한 상태를 진단받았거나 또는 이러한 상태를 갖는 것으로 의심되는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "스페로이드(spheroid)"는 당해 기술 분야에서 이해하고 있는 실질적으로 구형의 입자를 의미한다. 많은 양태에서, 본 발명에 따라 제조되거나 이용되는 스페로이드는 약 1 내지 1500 마이크론 범위의 크기를 갖는다. 일부 양태에서, 이러한 스페로이드는 약 20 내지 1500 마이크론 범위의 크기를 갖는다. 일부 양태에서, 이러한 스페로이드는 약 20 내지 1000 마이크론 범위의 크기를 갖는다. 일부 양태에서, 이러한 스페로이드는 약 20 내지 500 마이크론 범위의 크기를 갖는다. 일부 양태에서, 이러한 스페로이드는 약 20 내지 300 마이크론 범위의 크기를 갖는다. 특정한 양태에서, 스페로이드는 스페로이드의 80% 이상이 약 20 내지 325 마이크론 범위 내에 속하는 크기 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 스페로이드는 스페로이드의 50% 이상이 약 45 내지 120 마이크론 범위 내에 속하는 크기 범위를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 장애 또는 상태 또는 장애, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제, 이들의 개시의 지연, 이들의 발생의 감소, 개선 및/또는 경감시키는 것을 의미한다.
"치료학적 활성제" 또는 "활성제"는 예방적 및 치료적 치료를 비롯한 요법(예: 사람 요법, 가축 요법)에 유용한 생물학적 활성 물질을 포함한 물질을 의미한다. 치료학적 활성제에는 약물 화합물, 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당류, 다당류, 핵단백질, 점액단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬 및 비타민인 유기 분자가 포함된다. 치료학적 활성제에는 질환, 상태 또는 장애의 치료, 예방, 지연, 감소 또는 개선을 위한 의약으로서 사용되는 임의의 물질이 포함된다. 본 발명의 제형에 유용한 치료학적 활성제 중에는 오피오이드 수용체 길항제 화합물, 오피오이드 진통성 화합물 등이 있다. 치료학적 활성제로서 유용한 화합물의 보다 상세한 설명은 후술된다. 치료학적 활성제에는, 예를 들어, 제2 화합물의 효능을 증진시키거나 또는 부작용을 경감시킴으로써 제2 화합물의 효과 또는 효력을 증가시키는 화합물이 포함된다.
본원에서 사용된 표현 "단위 용량형"은 치료될 피험자에게 적당한 제공되는 제형의 물리적으로 분리된 단위체를 말한다. 그러나, 제공되는 제형의 총 1일 사용량은 적절한 의학적 판단 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정됨을 이해할 것이다. 임의의 특정 피험자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효한 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 심각성; 사용된 특정 활성제의 활성; 사용되는 특정 제형; 피험자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식단; 사용되는 특정 활성제의 투여 시간 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물(들)과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물들 및/또는 부가적인 요법 및 의학계에 널리 공지된 기타 요인을 비롯한 각종 요인에 따라 다를 것이다.
본원에서 사용된 용어 "pKa"는 -log10Ka를 의미하는데, 여기서, Ka는 산 용해 상수이다. pKa는 용액 중의 산의 강도를 대수 스케일로 측정한 것이다. 산 해리 상수 Ka는 하기에 기호를 사용하여 기재된 바와 같이 화합물을 양성자 및 이의 공액 염기로 해리하는 평형 상수이다:
Figure pat00002
메틸날트렉손의 조성물 및 제형
본원에서 사용되는 바와 같이, 메틸날트렉손은 (R)-N-메틸날트렉손을 의미한다. 말초적으로 작용하는 μ 오피오이드 수용체 길항제인 (R)-N-메틸날트렉손은 오피오이드를 투여받는 환자의 장 기능장애를 치료하기 위해 연구되고 사용되었다. 놀랍게도, 메틸날트렉손의 장용 코팅 제제는 오피오이드-유발 변비의 치료에서 실질적인 효과를 일관되게 입증하지 못하였다. 경구 메틸날트렉손과 관련된 종래 기술의 제시와 다르게, 위에서 멀리 떨어져 있는 장관 중의 메틸날트렉손의 국소 농도는 배변을 유발하고 변비를 치료하는데 효과적이지 않다.
특정한 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서, 용액 중의 조성물은 산성 조건(특정한 양태에서는 pH 1 내지 4)에서 메틸날트렉손에 대한 옥탄올/물 겉보기 분배 계수 0.25 이상을 산출한다. 일부 양태에서, 이러한 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 경구 투여용 조성물은 정제로 제형화된다. 이러한 조성물 및 제형에서 사용하기 위한 메틸날트렉손은 여러 형태 중 어느 것이라도 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 제형에서 사용하기에 적합한 메틸날트렉손의 형태는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 다형체(즉, 결정형), 공결정, 수화물, 용매화물 등이 포함된다. 어떤 형태의 메틸날트렉손이라도 조성물 및 제형에 사용될 수 있지만, 이러한 형태는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 이온 짝짓기가 가능하여야 한다.
특정한 양태에서, 조성물 및 이의 제형은 화학식 I의 염을 포함한다:
화학식 I
Figure pat00003
상기 화학식 I에서,
A-는 적합한 음이온이다.
특정한 양태에서, A-는 브론스테드(Bronsted) 산의 음이온이다. 대표적인 브론스테드 산에는 할로겐화수소, 카복실산, 설폰산, 황산 및 인산이 포함된다. 특정한 양태에서, A-는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 플루오르화물, 황산염, 중황산염, 타르타르산염, 질산염, 시트르산염, 중타르타르산염, 탄산염, 인산염, 말산염, 말레인산염, 푸마르산염, 설폰산염, 메틸설포네이트, 포름산염, 카복실산염, 황산염, 메틸설페이트 또는 석신산염이다. 특정한 양태에서, A-는 트리플루오로아세테이트이다. 특정한 양태에서, A-는 브롬화물이다. 특정한 양태에서, A-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다. 특정한 양태에서, A-는 산성 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제이다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 3 이하의 pKa를 갖는다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 2 이하의 pKa를 갖는다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 1 내지 약 2의 pKa를 갖는다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 1 이하의 pKa를 갖는다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온에는 황산염, 설폰산염, 인산염, 포스폰산염, 질산염 또는 아질산염 잔기가 포함된다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온에는 설페이트(-OSO3 -) 그룹이 포함된다. 특정한 양태에서, 음이온은 부틸 설페이트, 펜틸 설페이트, 헥실 설페이트, 헵틸 설페이트, 옥틸 설페이트, 노닐 설페이트, 데실 설페이트, 운데실 설페이트, 도데실 설페이트, 트리데실 설페이트, 테트라데실 설페이트, 펜타데실 설페이트, 헥사데실 설페이트, 헵타데실 설페이트, 옥타데실 설페이트, 에이코실 설페이트, 도코실 설페이트, 테트라코실 설페이트, 헥사코실 설페이트, 옥타코실 설페이트, 및 트리아콘틸 설페이트이다. 특정한 양태에서, 조성물 또는 제형 중의 메틸날트렉손은 이와 결합하는 다수의 음이온(예: 브롬화물 및 도데실(라우릴) 설페이트)을 가질 수 있다.
일부 양태에서, 조성물 및 이의 제형은 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드를 포함한다. (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드는 "MNTX"로서 또한 공지되고 본원에 참고로 인용된 국제 PCT 특허 출원 공보 번호 제WO2006/127899호에 기술되어 있다. (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 화학명은 (R)-N-(사이클로프로필메틸) 노르옥시모르폰 메토브로마이드이다. (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드는 분자식 C21H26N04Br 및 분자량 436.36 g/mol을 갖는다. (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드는 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00004
여기서, 상기 화합물은 4급 질소에 대하여 (R) 배위이다.
본 발명의 특정한 양태에서, 상기 화합물의 약 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9% 또는 99.95% 이상이 질소에 대하여 (R) 배위이다. 샘플에 존재하는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 양을 동일한 샘플에 존재하는 (S)-N-메틸날트렉손 브로마이드와 비교하여 측정하는 방법은 본원에 참고로 인용된 제WO2006/127899호에 상세하게 기술되어 있다. 다른 양태에서, 메틸날트렉손은 0.15%, 0.10% 또는 그 이하의 (S)-N-메틸날트렉손 브로마이드를 함유한다.
일부 양태에서, 조성물 및 이의 제형은, 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 7% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 55%, 약 40% 또는 약 50%의 (R)-N-메틸날트렉손 양이온을 포함한다. 특정한 양태에서, 제공된 조성물 또는 이의 제형은, 주어진 조성물 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 75%의 (R)-N-메틸날트렉손 양이온을 포함한다. (R)-N-메틸날트렉손 양이온 및 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온은 이온쌍으로서 조성물에 존재할 수 있거나, 또는 브롬화물 및 나트륨 또는 이의 혼합물과 같은 다른 카운터이온과 짝짓기된 별도의 염으로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
일부 양태에서, 조성물 또는 이의 제형은, 상기 조성물 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 7% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 55%, 약 40% 또는 약 50%의 (R)-N-메틸날트렉손 양이온 및 도데실 설페이트 음이온을 포함한다. 특정한 양태에서, 조성물 또는 이의 제형은, 상기 조성물 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 75%의 (R)-N-메틸날트렉손 양이온 및 도데실 설페이트 음이온을 포함한다.
특정한 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 및 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 조성물의 친유성을 증가시키고, 그럼으로써 GI 관에서 비교반된 확산층을 통한 운반을 증가시켜 생물학적 막을 통한 투과성을 증가시킨다. 특정한 양태에서, 부형제는 약물의 친유성을 증가시킨다. 특정한 양태에서, 부형제는 계면활성제이다. 일부 양태에서, 부형제는 음이온성 계면활성제이다. 특정한 양태에서, 부형제는 양으로 하전된 메틸날트렉손과의 이온쌍 또는 염을 형성하는 음이온성 계면활성제이다. 이러한 음이온성 계면활성제는 당해 기술 분야에 알려져 있으며, 전형적으로 친유성 단부(end) 및 음이온성 부분(portion)을 가짐을 특징으로 한다. 본 발명에 유용한 예시적인 부형제에는 지방족 황산염[예: 나트륨 도데실(라우릴) 설페이트], 지방족 인산염, 지방산 및 이들의 염 및 유도체가 포함된다.
수득된 이온쌍의 친유성 척도로서, 조성물의 용액은 pH 1 내지 4에서 메틸날트렉손에 대한 겉보기 옥탄올/물 분배 계수 0.25 이상을 산출한다. 본원에서 사용된 겉보기 옥탄올/물 분배 계수는 실온 및 약 0.5mg/㎖의 농도에서 측정된다. 메틸날트렉손 염의 겉보기 옥탄올/물 분배 계수를 측정하는 예시적인 방법은 하기 실시예에 기술되어 있다.
특히 유용한 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 메틸날트렉손의 경구 흡수를 증가시키는 것들을 포함한다. 특정한 양태에서, 부형제는 위에서 메틸날트렉손의 흡수를 증가시킨다. 특정한 양태에서, 부형제는 친유성 장벽을 통과하는 메틸날트렉손의 능력을 증가시킨다. 특정한 양태에서, 부형제는 양이온성 메틸날트렉손과 이온쌍을 형성함으로써 메틸날트렉손의 친유성을 증가시킨다. 이온 짝짓기는 지질 이중층과 같은 유기 상으로의 메틸날트렉손의 분배를 증가시킨다. 특정한 양태에서, 부형제는 메틸날트렉손과 이온쌍을 형성하여서, 조성물이 용액 중에 있을 경우 메틸날트렉손은 pH 1 내지 4에서 겉보기 옥탄올/물 분배 계수 0.25 이상을 갖는다. 특정한 양태에서, 겉보기 옥탄올/물 분배 계수는 pH 1 내지 4에서 0.5 이상이다. 특정한 양태에서, 겉보기 옥탄올/물 분배 계수는 pH 1 내지 4에서 0.75 이상이다. 특정한 양태에서, 겉보기 옥탄올/물 분배 계수는 pH 1 내지 4에서 1.0 이상이다. 특정한 양태에서, 겉보기 옥탄올/물 분배 계수는 pH 1 내지 4에서 10 이상이다. 특정한 양태에서, 겉보기 옥탄올/물 분배 계수는 pH 1 내지 4에서 15 이상이다. 특정한 양태에서, 겉보기 옥탄올/물 분배 계수는 pH 1 내지 4에서 20 이상이다. 특정한 양태에서, 겉보기 옥탄올/물 분배 계수는 pH 1 내지 4에서 25 이상이다. 특정한 양태에서, 겉보기 옥탄올/물 분배 계수는 pH 1 내지 4에서 30 이상이다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족 설페이트"는 직쇄 또는 분지쇄 및 포화 또는 불포화된 지방족 테일(tail) 및 하나의 단부에서의 설페이트 잔기를 갖는 화합물을 의미한다. 지방족 테일은 치환될 수 있으며 또한 사이클릭 그룹을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 지방족 테일은 C4 내지 C30 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 지방족 테일은 C7 내지 C20 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 지방족 테일은 C10 내지 C20 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 지방족 테일은 C10, C11, C12, C13, C14 또는 C15 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 지방족 그룹은 포화, 비분지 및 비치환된 n-알킬 그룹이다. 특정한 양태에서, 지방족 그룹은 C7 내지 C20 n-알킬이다. 특정한 양태에서, 지방족 그룹은 C10 내지 C15 n-알킬이다.
특정한 양태에서, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이다:
R1-OSO2OH
상기 화학식에서,
R1은 포화 또는 불포화, 비분지 또는 분지 및 사이클릭 또는 아사이클릭 C4 -30 지방족 그룹이고, 상기 지방족 그룹은 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된다.
특정한 양태에서, 각각의 R1은 C4 -10 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C10 -15 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C15 -20 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C20 -30 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, R1은 불포화된다. 특정한 양태에서, R1은 포화된다. 특정한 양태에서, R1은 비분지된다. 특정한 양태에서, R1은 분지된다. 특정한 양태에서, R1은 치환된다. 특정한 양태에서, R1은 비치환된다. 특정한 양태에서, R1은 포화, 비분지 및 비치환된다. 특정한 양태에서, R1은 C4 -30 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C5 -15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C5 -10 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C10 -15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C6 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C7 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C8 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C9 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C10 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C11 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C12 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C13 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C14 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, 부형제는 나트륨 염 형태이다.
특정한 양태에서, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이다:
R1-SO2OH
상기 화학식에서,
R1은 포화 또는 불포화, 비분지 또는 분지 및 사이클릭 또는 아사이클릭 C4 -30 지방족 그룹이고, 상기 지방족 그룹은 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된다.
특정한 양태에서, 각각의 R1은 C4 -10 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C10 -15 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C15 -20 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C20 -30 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, R1은 불포화된다. 특정한 양태에서, R1은 포화된다. 특정한 양태에서, R1은 비분지된다. 특정한 양태에서, R1은 분지된다. 특정한 양태에서, R1은 치환된다. 특정한 양태에서, R1은 비치환된다. 특정한 양태에서, R1은 포화, 비분지 및 비치환된다. 특정한 양태에서, R1은 C4 -30 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C5 -15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C5 -10 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C10 -15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C6 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C7 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C8 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C9 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C10 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C11 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C12 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C13 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C14 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, 부형제는 나트륨 염 형태이다.
특정한 양태에서, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이다:
R1-P(O)2OH
상기 화학식에서,
R1은 포화 또는 불포화, 비분지 또는 분지 및 사이클릭 또는 아사이클릭 C4 -30 지방족 그룹이고, 상기 지방족 그룹은 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된다.
특정한 양태에서, 각각의 R1은 C4 -10 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C10 -15 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C15 -20 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C20 -30 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, R1은 불포화된다. 특정한 양태에서, R1은 포화된다. 특정한 양태에서, R1은 비분지된다. 특정한 양태에서, R1은 분지된다. 특정한 양태에서, R1은 치환된다. 특정한 양태에서, R1은 비치환된다. 특정한 양태에서, R1은 포화, 비분지 및 비치환된다. 특정한 양태에서, R1은 C4 -30 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C5 -15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C5 -10 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C10 -15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C6 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C7 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C8 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C9 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C10 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C11 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C12 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C13 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C14 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, 부형제는 나트륨 염 형태이다.
특정한 양태에서, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염이다:
R1-OP(O)2OH
상기 화학식에서,
R1은 포화 또는 불포화, 비분지 또는 분지 및 사이클릭 또는 아사이클릭 C4 -30 지방족 그룹이고, 상기 지방족 그룹은 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된다.
특정한 양태에서, 각각의 R1은 C4 -10 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C10 -15 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C15 -20 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, 각각의 R1은 C20 -30 지방족 그룹이다. 특정한 양태에서, R1은 불포화된다. 특정한 양태에서, R1은 포화된다. 특정한 양태에서, R1은 비분지된다. 특정한 양태에서, R1은 분지된다. 특정한 양태에서, R1은 치환된다. 특정한 양태에서, R1은 비치환된다. 특정한 양태에서, R1은 포화, 비분지 및 비치환된다. 특정한 양태에서, R1은 C4 -30 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C5 -15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C5 -10 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C10 -15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C6 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C7 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C8 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C9 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C10 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C11 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C12 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C13 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C14 n-알킬이다. 특정한 양태에서, R1은 C15 n-알킬이다. 특정한 양태에서, 부형제는 나트륨 염 형태이다.
당해 기술 분야의 숙련가들은, 메틸날트렉손이 음이온성 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 이온쌍 또는 염을 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공한다:
화학식 II
Figure pat00005
상기 화학식 II에서,
A-는 음이온성 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제이다.
일부 측면에 있어서, 메틸날트렉손은 본원에 기술된 바와 같이 화학식 R1-COOH, R1-SO2OH, R1-OSO2OH, R1-P(O)2OH, R1-OP(O)2OH 또는 이의 염 중 어느 것과 이온쌍을 형성할 수 있다. 따라서, 또다른 양태에 따라서, 본 발명은 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII 중의 어느 것의 화합물을 제공한다:
화학식 III
Figure pat00006
화학식 IV
Figure pat00007
화학식 V
Figure pat00008
화학식 VI
Figure pat00009
화학식 VII
Figure pat00010
상기 화학식 III 내지 VII에서,
R1은 포화 또는 불포화, 비분지 또는 분지 및 사이클릭 또는 아사이클릭 C4 -30 지방족 그룹이고, 상기 지방족 그룹은 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 나트륨 도데실(라우릴) 설페이트(또한 SDS 또는 SLS로서 공지됨), 나트륨 헵틸 설페이트, 나트륨 헵틸 설포네이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트(PFOS) 등이다.
일부 양태에서, 조성물, 즉 메틸날트렉손 및 나트륨 도데실(라우릴) 설페이트(또한 SDS 또는 SLS로서 공지됨)를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 양태에서, 제공된 조성물 또는 이의 제형은, 상기 조성물 또는 이의 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5% 내지 약 80%의 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정한 양태에서, 약 5% 내지 약 25%의 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제가 조성물 또는 제형에 사용된다. 일부 양태에서, 제공된 조성물 또는 이의 제형은, 상기 조성물 또는 이의 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80%의 부형제를 포함한다.
특정 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 이의 상응하는 메틸날트렉손 이온쌍은 수성 환경에서 메틸날트렉손 브로마이드와 비교하여 가용성이 적다. 그러므로, 특정한 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 또는 이의 염, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 붕해제를 포함하는 조성물 또는 제형을 제공한다. 적합한 급속-작용성 붕해제를 조성물 및 제형에 혼입하는 것은 위에서 정제 또는 다른 고체 용량형의 분해, 특히 정제 또는 다른 고체 용량형의 신속한 분해를 용이하게 한다. 따라서, 급속-작용성 붕해제의 포함은 활성 성분을 함유하는 정제와 같은 고체 용량형에서 바람직하다. 붕해제의 양은 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제(및, 임의로, 다른 성분)의 성질 및 양에 따라 좌우되어 가변적일 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련가들은 상기된 파라미터에 따라 위에서 용해되는 고체 용량형을 제조하는 방법을 이해할 것이다. 미국 약전(USP) 용해 시험, USP 붕해 시험 등과 같은, 이러한 측정을 위한 시험관내 모델이 존재한다. 일부 양태에서, 조성물 중의 메틸날트렉손의 50% 이상이 15분 내에 용해한다. 다른 양태에서, 조성물 중의 메틸날트렉손의 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 99% 이상이 15분 내에 용해한다. 일부 양태에서, 상기된 메틸날트렉손의 양은 약 10분 내 또는 심지어 약 5분 내에 용해한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 위에서 특정 시간 기간 내에 특정 %가 용해한다는 것은, 조성물이 1N HCl 900㎖ 중에서 37℃에서 100rpm 패들에서 존재하는 경우 고체가 용액으로 전환되는 조성물에서 양이온으로서 또는 염(예를 들어, 이온쌍)으로서의 메틸날트렉손의 백분율을 의미한다.
적합한 붕해제는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 크로스포비돈(가교결합된 PVP), 나트륨 카복시메틸 전분(나트륨 전분 글리콜레이트), 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈(크로스카멜로오즈), 예비젤라틴화 전분(starch 1500), 미세결정성 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오즈, 규산알루미늄마그네슘(Veegum) 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이로써 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다. 특정한 양태에서, 붕해제는 발포성 붕해제이다. 발포성 붕해제는 수성 매질, 특히 산성 수성 매질, 예를 들어, 위의 내용물에서 이산화탄소를 발생할 수 있다. 특정한 양태에서, 붕해제는 중탄산염, 예를 들어, 중탄산나트륨(NaHC03) 또는 중탄산칼륨(KHC03)이다. 특정한 양태에서, 붕해제는 탄산염이다. 특정한 양태에서, 붕해제는 탄산나트륨(Na2C03)이다. 특정한 양태에서, 붕해제는 탄산칼슘(CaC03)이다. 특정한 양태에서, 조성물 또는 제형은 둘 이상의 붕해제를 포함한다. 예를 들어, 조성물 또는 제형은 하나의 발포성 붕해제, 및 발포성이 아닌 하나의 붕해제를 포함할 수 있다. 특정한 양태에서, 조성물 또는 제형은 붕해제로서 중탄산나트륨 및 크로스포비돈을 포함한다. 일부 양태에서, 제공되는 제형은, 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 10% 또는 약 2% 내지 약 5%의 붕해제를 포함한다. 일부 양태에서, 제공되는 제형은, 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 약 12% 또는 약 15%의 붕해제를 포함한다. 특정한 양태에서, 조성물 또는 제형은 구강에서 당해 고체 용량형의 용해를 지연시키거나 방지하는 물질 및/또는 코팅을 포함한다. 바람직하게는, 고체 용량형은 구강이 아닌 위에서 신속하게 분해 또는 붕해한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 결합제, 담체, 붕해제, 킬레이트화제, 산화방지제, 충전제, 습윤제 또는 이들의 조합물과 같은 하나 이상의 부가의 성분을 추가로 포함하는 메틸날트렉손의 제형을 제공한다. 특정한 양태에서, 조성물은, 예를 들어, 결합제, 담체, 붕해제, 킬레이트화제, 산화방지제, 충전제, 습윤제, 윤활제 또는 이들의 조합물과 같은 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함하는 정제로 제형화된다. 일부 양태에서, 조성물은, 예를 들어, 결합제, 담체, 킬레이트화제, 충전제, 습윤제 또는 이들의 조합물과 같은 하나 이상의 성분과 산화방지제를 추가로 포함하는 정제로 제형화된다. 일부 양태에서, 조성물은, 예를 들어, 결합제, 담체, 킬레이트화제, 산화방지제, 충전제, 습윤제 또는 이들의 조합물과 같은 하나 이상의 성분과 붕해제를 추가로 포함하는 정제로 제형화된다. 일부 양태에서, 조성물은, 예를 들어, 결합제, 담체, 킬레이트화제, 충전제, 습윤제 또는 이들의 조합물과 같은 하나 이상의 성분과 산화방지제 및 붕해제를 추가로 포함하는 정제로 제형화된다. 이러한 부가적인 성분은 본원의 하기에서 상세하게 기술된다.
특정한 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 제형은 메틸날트렉손 및 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 붕해제 및, 임의로, 결합제, 킬레이트화제 및 습윤제 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 포함하는 정제로서 제공된다. 일부 양태에서, 이러한 정제는 메틸날트렉손 및 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 킬레이트화제, 붕해제 및 습윤제를 포함하는 조성물을 포함한다. 특정한 양태에서, 이러한 정제는 메틸날트렉손 및 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제, 산화방지제 및 결합제, 킬레이트화제, 붕해제 및 습윤제 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 양태에 따르면, 제공되는 제형은 비기능적 코팅을 갖는 정제를 포함한다. 일부 양태에서, 제공되는 제형은 산화방지제를 추가로 포함한다.
특정 성분이 카테고리 하에 열거되고, 상기 카테고리는 한정하고자 하는 의도는 없으며; 일부 경우에서 특정 성분은 하나 초과의 카테고리에 적절하게 적용될 수 있다는 것을 당해 기술 분야의 숙련가들은 용이하게 인식할 것이다. 또한, 동일 성분이 때때로 다른 기능을 수행할 수 있거나 또는, 예를 들어, 성분의 양 및/또는 다른 성분 및/또는 활성 화합물(들)의 존재에 따라 특정 제형의 맥락에서 하나 이상의 기능을 수행할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다.
습윤제는 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있으며, 전형적으로 주위의 수성 환경에서 활성제, 예를 들어, 소수성인 활성제와 물 분자와의 상호작용을 용이하게 한다. 예시적인 습윤제에는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리소르베이트, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 세틸 알콜, 글리세롤 지방산 에스테르(예; 트리아세틴, 글리세롤 모노스테아레이트 등), 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 나트륨 도데실 설페이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로오즈 지방산 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리에톡실화 캐스터유 및 도쿠세이트 나트륨 등 및 이들의 조합물이 포함된다. 일부 양태에서, 제공된 정제는, 상기 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 25%의 습윤제를 포함한다. 일부 양태에서, 제공된 정제는, 주어진 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15% 또는 약 20%의 습윤제를 포함한다.
특정한 양태에서, 습윤제는 폴리소르베이트이다. 일부 양태에서, 습윤제는 폴리소르베이트 80[또한 트윈(Tween) 80으로서 공지됨]이고, 여러 공급처 중에서도 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 이용가능하다. 일부 양태에서, 제공된 정제는, 주어진 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 25%의 폴리소르베이트 80, 약 1% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 5%, 약 3% 또는 약 4%의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정한 양태에서, 제공된 정제는, 주어진 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15% 또는 약 20% 폴리소르베이트 80을 포함한다. 특정 이론에 결부시키지 않고, 폴리소르베이트 80은 또한 흡수 증진제로서 작용할 수 있다. 추가로, 특정 이론에 결부시키지 않고, 점막층에 잔류하는 메틸날트렉손이 더욱 용이하게 신속 방출되도록, 폴리소르베이트 80이 위장관에서 발생된 점막층의 박화(thinning)를 용이하게 할 수 있다.
하나 이상의 킬레이트화제의 부가는 메틸날트렉손을 포함하는 제형에 특히 유용할 수 있으며, 이러한 제제는 메틸날트렉손의 금속-촉매화 분해 및/또는 침전을 막을 수 있다. 적절한 킬레이트화제는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며, 임의의 약제학적으로 허용되는 킬레이트화제를 포함한다. 통상의 킬레이트화제에는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 유도체, 에틸렌 글리콜-비스-(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA) 및 이의 유도체, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 및 이의 유도체, N,N-비스(카복시메틸)글리신(NTA) 및 이의 유도체, 니트릴로트리아세트산 및 이의 유도체, 시트르산 및 이의 유도체, 니아신아미드 및 이의 유도체 및 나트륨 데스옥시콜레이트 및 이의 유도체가 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 킬레이트화제는 EDTA 또는 이의 유도체로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 킬레이트화제는 칼슘 이나트륨 EDTA, 디암모늄 EDTA, 이칼륨 EDTA, 이나트륨 EDTA, TEA-EDTA, 사나트륨 EDTA, 삼칼륨 EDTA, 삼나트륨 EDTA, HEDTA 및 삼나트륨 HEDTA 및 이의 관련 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 킬레이트화제는 EDTA 이나트륨, EDTA 삼나트륨 또는 칼슘 이나트륨 EDTA이다. 일부 양태에서, 킬레이트화제는 칼슘 EDTA(에데테이트 칼슘) 또는 칼슘 염 EDTA 유도체 또는 칼슘 EGTA 또는 칼슘 염 EGTA 유도체이다. 일부 양태에서, 킬레이트화제는, 예를 들어, 칼슘 이나트륨 EDTA 수화물(에데테이트 칼슘 이나트륨 이수화물)과 같은 칼슘 이나트륨 EDTA이다. 칼슘 EDTA는 여러 공급처 중에서 시그마-알드리치로부터 이용가능하다. 일부 양태에서, 제공되는 제형은, 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 0.01% 내지 약 2%, 0.01% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1% 또는 약 0.1% 내지 약 0.5%의 킬레이트화제를 포함한다. 일부 양태에서, 제공되는 제형은, 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5% 또는 약 0.6%의 킬레이트화제를 포함한다.
적합한 결합제(또한 "희석제" 및/또는 "충전제"로서 지칭됨)는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 적합한 결합제에는 전분, PVP(폴리비닐 피롤리돈), 저분자량 HPC(하이드록시프로필 셀룰로오즈), 미세결정성 셀룰로오즈(예: Avicel®), 규화 미세결정성 셀룰로오즈(Prosolv 50), 저분자량 HPMC(하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈), 저분자량 카복시메틸 셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 아카시아, 덱스트린, 수크로오즈, 규산알루미늄마그네슘 및 폴리메타크릴레이트가 포함하지만 이로써 한정되지 않는다. 충전제에는 미세결정성 셀룰로오즈(예: Avicel®), 전분, 락티톨, 락토오즈, 적합한 무기 칼슘 염, 수크로오즈, 글루코오즈, 만니톨, 규산 또는 이들의 조합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 제제가 포함된다. 일부 양태에서, 제형은, 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5% 내지 약 90% 또는 약 10% 내지 약 50% 또는 약 10% 내지 약 40% 또는 약 10% 내지 약 45%의 결합제를 포함한다. 일부 양태에서, 제형은, 상기 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 약 10%, 약 15%, 약 16%, 약 20%, 약 24%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50%의 결합제를 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 결합제로서 미세결정성 셀룰로오즈를 포함한다. 특정한 양태에서, 제형은 결합제, 미세결정성 셀룰로오즈 및 규화 미세결정성 셀룰로오즈를 포함한다.
특정한 양태에서, 제공되는 제형은 하나 이상의 산화방지제를 포함할 수 있다. 이러한 산화방지제로서 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 것을 포함한다. 예시적인 산화방지제에는 아스코르브산 및 이의 염 및 에스테르; 시트르산 및 이의 염 및 에스테르; 부틸화 하이드록시아니솔("BHA"); 부틸화 하이드록시톨루엔("BHT"); 토코페롤(예: d-알파 토코페롤, dl-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤 아세테이트, dl-알파 토코페롤 아세테이트, 베타 토코페롤, 델타 토코페롤, 감마 토코페롤 등) 및 카로테노이드(예: 비타민 A, 루테인 및 제아잔틴)가 포함된다. 특정한 양태에서, 제형은 아스코르브산을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 약 10 중량% 이하의 하나 이상의 산화방지제를 포함한다. 일부 양태에서, 제공되는 제형은 약 0.01 내지 약 5 중량%의 하나 이상의 산화방지제를 포함한다. 일부 양태에서, 제공되는 제형은 약 1.0 내지 약 10 중량%의 하나 이상의 산화방지제를 포함한다. 특정한 양태에서, 제공되는 제형은 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량% 또는 약 10 중량%의 하나 이상의 산화방지제를 포함한다.
특정한 양태에서, 제형은 윤활제를 포함할 수 있다. 윤활제는 일반적으로 압축 동안 마찰을 감소시키기 위해 고체 용량형 제형에 사용되는 물질이다. 이러한 화합물에는, 예시의 방법으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산 칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 광유, 스테아르산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 물질이 포함된다. 특정한 양태에서, 윤활제는 스테아르산염이다. 일부 양태에서, 제형은, 주어진 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.1% 내지 약 7% 또는 약 0.2% 내지 약 1%의 윤활제를 포함한다. 특정한 양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이고, 여러 공급처 중에서도 시그마-알드리치로부터 입수 가능하다.
특정한 양태에서, 제형은 비기능성 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 정제는 비기능성 코팅을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 비기능성 코팅은 밀봉 코팅이다. 예를 들어, 적절한 밀봉 코팅은 용액(예: HPMC 용액)으로서 약 1 중량/중량% 내지 25 중량/중량%, 및 바람직하게는 1 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%의 농도로 도포될 수 있다. 건조 시에, 적합한 조건 하에서, 개시 밀봉 코팅은 비코팅 정제의 약 1 중량/중량% 내지 약 3 중량/중량% 또는 약 2 중량/중량% 범위이다. 이러한 밀봉 코팅은 중합체(예: HPMC)를 포함할 수 있으며, Opadry® Clear(Colorcon, Inc.) 또는 HPMC E3와 같은 시판되는 밀봉 코팅일 수 있다. 건조 시에, 밀봉 코팅은, 전체 코팅된 제형의 약 1% 내지 약 10%로 중량 증가로 존재할 수 있다. 특정한 양태에서, 제형은 구강에서 용량형의 붕해를 방지하기 위해 코팅을 포함할 수 있다.
특정한 양태에서, 경구 투여용 제형은 (a) 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 7% 내지 약 75%의 메틸날트렉손 브로마이드; (b) 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5% 내지 약 80%의 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제; (c) 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.01% 내지 약 5%의 킬레이트화제; (d) 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 25%의 습윤제; (e) 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5% 내지 약 90%의 결합제; (f) 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 25%의 붕해제; (g) 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.1% 내지 약 7%의 윤활제; 및, 임의로, (h) 상기 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.01% 내지 약 5%의 산화방지제를 포함한다. 특정한 양태에서, 제형 중의 메틸날트렉손 브로마이드는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드이다. 특정한 양태에서, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 나트륨 도데실(라우릴) 설페이트이다. 특정한 양태에서, 킬레이트화제는 EDTA 염(예: 칼슘 EDTA)이다. 특정한 양태에서, 습윤제는 폴리소르베이트 80이다. 특정한 양태에서, 붕해제는 중탄산나트륨이다. 다른 양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다. 특정한 양태에서, 붕해제는 중탄산나트륨과 크로스포비돈의 조합물이다. 특정한 양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 특정한 양태에서, 산화방지제는 아스코르브산이다. 특정한 양태에서, 본 발명은 약 30% 메틸날트렉손 브로마이드, 약 10% 나트륨 도데실 설페이트, 약 11% 미세결정성 셀룰로오즈, 약 5% 크로스포비돈, 약 0.25% 칼슘 EDTA, 약 2% 폴리소르베이트 80, 약 30% 프로솔브(Prosolv) 50, 약 11% 중탄산나트륨, 약 2% 탈크, 약 0.5% 콜로이드성 이산화규소 및 약 0.25% 스테아르산마그네슘을 포함하는 경구 투여용 정제 제형을 제공한다. 본원에 기술된 본 발명의 정제 및 다른 제형을 제조하는 방식에 따라 메틸날트렉손은 브롬화물과 짝지어서, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온과 짝지어서, 또는 이의 몇몇 조합물로 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
제조
특정한 양태에서, 조성물 및 제형은 압출/구상화 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 양태에서, 제형은 제공되는 제형의 습식 과립화에 이어 압출/구상화에 의해 스페로이드를 형성함으로써 제조된다. 이어서, 소정의 스페로이드는 적합한 결합제(들) 및 붕해제(들)와 블렌딩된 분말을 형성하도록 건조되고 분쇄된다. 이어서, 수득된 혼합물은 적절한 윤활제와 함께 분쇄 및 블렌딩되고 정제로 압축된다. 특정한 양태에서, 비기능성 코팅이 도포된다.
일부 양태에서, 정제는 압출/구상화 단계를 포함하지 않는 방법에 의해 제조되고, 이러한 방법에 따라서 습식 과립화에 의해 제조된다. 건조되자 마자, 과립은 적합한 결합제(들) 및 붕해제(들)와 블렌딩된 과립형 분말을 형성하도록 분쇄된다. 이어서, 수득된 혼합물은 적합한 윤활제와 함께 분쇄 및 블렌딩되고 정제로 압축된다. 특정한 양태에서, 비기능성 코팅이 도포된다.
단위 용량형
메틸날트렉손의 제형은 단위 용량형으로서 제조될 수 있다. 사실상, 전형적으로 정제는 단위 용량형이다. 일부 양태에서, 단위 용량형은 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 1000mg, 1025mg, 1050mg, 1075mg, 1100mg, 1125mg, 1150mg, 1175mg, 1200mg, 1225mg, 1250mg, 1275mg, 1300mg, 1325mg, 1350mg, 1375mg, 1400mg, 1425mg, 1450mg, 1475mg 또는 1500mg의 메틸날트렉손 브로마이드를 함유한다. 일부 양태에서, 단위 용량형은 50mg 내지 900mg(양 끝값 포함) 또는 150mg 내지 450mg(양 끝값 포함)의 메틸날트렉손 브로마이드를 함유한다. 일부 양태에서, 단위 용량형은 50mg, 75mg, 150mg, 225mg, 300mg, 450mg, 600mg 또는 900mg의 메틸날트렉손 브로마이드를 함유한다. 일부 양태에서, 단위 용량형은 메틸날트렉손 및 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 나트륨 도데실(라우릴) 설페이트(또한 SDS 또는 SLS로 공지됨)를 포함한다.
투여
조성물 및 제형은 유효량의 메틸날트렉손을 제공하도록 요구되는 바와 같이 환자에게 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 환자는 메틸날트렉손 또는 이의 제형을 하루에 적어도 1회 경구로 투여받는다. 다른 양태에서, 환자는 메틸날트렉손 또는 이의 제형을 하루에 1회까지 경구로 투여받는다. 특정한 양태에서, 환자는 메틸날트렉손 또는 이의 제형을 하루에 1회 이하로 경구로 투여받는다. 특정한 양태에서, 환자는 메틸날트렉손 또는 이의 제형을 필요에 따라 경구로 투여받는다. 특정한 양태에서, 환자는 메틸날트렉손 또는 이의 제형을 필요에 따라 그러나 하루에 1회 이하로 경구로 투여받는다. 예를 들어, 제공되는 제형의 단위 용량형은 하루에 예를 들어, 약 150mg, 300mg, 또는 450mg의 메틸날트렉손 브로마이드의 단위 용량 또는 등가 몰량의 메틸날트렉손을 환자에게 경구로 투여할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명은 약 150mg, 300mg 또는 450mg의 메틸날트렉손 또는 등가 몰량의 메틸날트렉손 브로마이드, 예를 들어, 메틸날트렉손 및 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 나트륨 도데실(라우릴) 설페이트(또한 SDS 또는 SLS로서 공지됨), 나트륨 헵틸 설페이트, 나트륨 헵틸 설포네이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트(PFOS) 등을 제공하는 하나 이상의 본 발명의 정제를 오피오이드-유발 부작용의 치료가 필요한 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 오피오이드-유발 부작용을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정한 양태에서, 본 발명의 단일 정제 제형은 약 25mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 300mg 또는 약 450mg의 메틸날트렉손 브로마이드 또는 등가 몰의 또다른 염 형태, 또는 메틸날트렉손 및 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 나트륨 도데실(라우릴) 설페이트(또한 SDS 또는 SLS로서 공지됨)를 제공한다.
상기된 바와 같이, 특정한 양태에서, 메틸날트렉손의 양과 관련하여 사용된 용어 "유효량"은 환자가 배변에 도달하기에 충분한 메틸날트렉손의 양을 의미한다. 일부 양태에서, 유효량은 환자에게 투여한 후 약 24시간 내에, 약 12시간 내에, 약 8시간 내에, 약 5시간 내에, 약 4시간 내에, 약 3시간 내에, 약 2시간 내에, 또는 약 1시간 내에 환자가 배변에 도달하기에 충분한 메틸날트렉손의 양을 의미한다. 일부 양태에서, 유효량은 환자에게 투여한 후 약 4시간 내에 배변에 도달하기에 충분한 메틸날트렉손의 양을 의미한다. 일부 양태에서, 유효량은, 투여된 모든 용량의 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상, 75% 이상 또는 50% 이상인, 환자에게 투여한 후 약 4시간 내에 배변에 도달하기에 충분한 메틸날트렉손의 양을 의미한다. 일부 양태에서, 유효량은, 투약 후 처음 4주일 동안에 투여된 모든 용량인, 환자에게 투여한 후 약 4시간 내에 배변에 도달하기에 충분한 메틸날트렉손의 양을 의미한다.
일부 양태에서, 제형은 금식된 환자에게 투여된다. 본원에서 사용된 용어 "금식"은 제공되는 제형의 투여 전에 2시간 이상, 4시간 이상, 6시간 이상, 8시간 이상, 10시간 이상 또는 12시간 이상 동안 환자가 어떠한 음식도 먹지 않는 것을 의미한다. 특정한 양태에서, 용어 "금식"은 밤 사이의 금식을 의미한다. 급식된 환자에서보다 금식된 환자에서 개선된 효과가 있을 것으로 믿어진다. 이러한 효과는 캡슐 형태의 동일 용량을 투여받은 환자에 비하여, 제공된 정제로 메틸날트렉손을 투여받은 환자에서 더욱 명백할 것이다. 따라서, 제공된 메틸날트렉손 정제 제형을 금식 상태의 환자에게 투여하는 것이 유리할 것으로 여겨진다.
다른 양태에서, 제형은 금식되지 않은 환자에게 투여된다. 그러므로, 메틸날트렉손의 투여 전에 환자가 금식할 필요는 없다.
병용 생성물 및 병용 투여
또한, 제공된 조성물 및 제형은 병용 요법에 사용될 수 있다는 것을 또한 인식할 것이다. 즉, 제공되는 제형은 하나 이상의 다른 목적하는 치료 또는 의료 절차와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 병용 용법에 사용되는 특정 병용 요법(치료 또는 절차)은 목적하는 치료 및/또는 절차와의 부합성 및 달성하고자 하는 목적하는 치료 효과를 고려해야 한다. 또한, 사용되는 요법은 동일 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들어, 하나의 제형이 동일 장애를 치료하는데 사용되는 또다른 화합물과 동시에 투여될 수 있음), 또는 이러한 요법은 상이한 효과(예: 임의의 부작용의 제어)를 달성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 일반적으로 투여된 부가의 치료 화합물은 "치료되는 질환 또는 상태에 대해 적절한 것"으로서 공지되어 있는 것이다.
일부 양태에서, 본 발명의 메틸날트렉손 또는 이온쌍 또는 제형 및 하나 이상의 다른 활성제는 단일 제형(예: 단위 용량형)으로 함께 투여될 수 있으며; 다른 양태에서, 메틸날트렉손 및 하나 이상의 다른 활성제는 별도 제형으로서 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 메틸날트렉손 및/또는 하나 이상의 다른 활성제는 다회 용량으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 메틸날트렉손 이온쌍 또는 제형과 병용하여 투여되는 다른 활성제는 오피오이드이다. 메틸날트렉손 및 오피오이드의 병용 요법은 통증의 완화 및 오피오이드-관련 부작용[예: 위장관 효과(예: 지연된 위 배출, 변화된 GI 관 운동성)]의 최소화를 동시에 가능하게 할 수 있다. 이에 따른 특정한 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손의 오피오이드와의 병용물을 함께 단일 층 용량형(예: 정제)으로 포함하는 단위 용량형을 제공한다. 일부 양태에서, 이러한 단위 용량형은 메틸날트렉손을 한 층에 그리고 오피오이드를 또다른 층에 포함하는 이중 층 정제일 수 있다. 특정한 양태에서, 병용 단위 용량형은 경구 투여에 적합하다.
진통에 유용한 오피오이드는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 오피오이드 화합물에는 알펜타닐, 아닐레리딘, 아시마돌린, 브레마조신, 부르프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 페도토진, 펜타닐, 푸날트렉사민, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레발로르판, 레보메타딜 아세테이트, 레보르파놀, 로페라미드, 메페리딘(페티딘), 메타돈, 모르핀, 모르핀-6-글루코로니드, 날부핀, 날로르핀, 니코모르핀, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 프로피람, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 틸리딘, 트리메부틴 및 트라마돌이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 오피오이드는 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 데조신, 디하이드로코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘(페티딘), 메타돈, 모르핀, 날부핀, 니코모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐 및/또는 트라마돌로부터 선택된 하나 이상의 오피오이드이다. 본 발명의 특정한 양태에서, 오피오이드는 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디하이드로코데인, 프로폭시펜, 펜타닐, 트라마돌 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정한 양태에서, 오피오이드는 로페라미드이다. 다른 양태에서, 오피오이드는 부토르파놀과 같은 혼합 작용제이다. 일부 양태에서, 피험자에게 하나 이상의 오피오이드, 예를 들어, 모르핀과 헤로인 또는 메타돈과 헤로인이 투여된다.
전형적으로, 병용 요법에서 투여되는 다른 활성제(들)의 양은 관련 활성제(들)를 단독 요법에서 통상적으로 투여되는 양보다 많지 않을 수 있다. 특정한 양태에서, 병용 요법에서 투여되는 다른 활성제의 양은 관련 활성제(들)를 단독 요법에서 통상적으로 투여되는 양보다 적을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정한 양태에서, 부가적인 활성제의 양은 단지 치료제로서 상기 화합물을 포함하는 제형에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 수 있다.
특정한 양태에서, 제형은 또한 변비 및 장 기능장애의 개선을 돕기 위해 위장관 기능장애에 대한 통상의 요법과 함께 및/또는 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 통상의 요법에는 위장관의 기능 자극, 대변 연화제, 완하제(예: 디페닐메탄 완하제, 배변 완하제(catharic laxatives), 삼투성 완하제, 염 완하제), 벌크 형성제 및 완하제, 윤활제, 정맥내 수화 및 비위관 감압이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다.
조성물 및 제형의 용도 및 키트
본 발명은 메틸날트렉손의 전달이 바람직한 임의의 상황에서 메틸날트렉손의 전달에 유용한 경구 투여용 메틸날트렉손을 포함하는, 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 제형을 제공한다. 특정한 양태에서, 제공되는 제형은 오피오이드 진통 요법의 목적하지 않는 부작용[예: 위장관 효과(예: 지연된 위 배출, 변화된 GI 관 운동성)]을 길항하는 데 있어서 메틸날트렉손의 전달에 유용하다. 또한, 제형은 μ 오피오이드 수용체의 결합에 의해 개선되는 질환 상태를 갖는 피험자의 치료에 사용될 수 있거나, μ 오피오이드 수용체계의 일시적 억제를 목적하는 임의의 치료(예: 장폐색)에 사용될 수 있다. 본 발명의 특정한 양태에서, 제공되는 제형의 사용 방법은 사람 피험자에게 적용된다.
따라서, 제공되는 제형의 투여는, 예를 들어, 위장관 기능장애[예: 장 운동성 억제, 변비, GI 괄약근 수축, 오심, 구토(토하기)], 담 경련, 오피오이드 장 기능장애, 복통, 불안, 소양증, 뇨정체, 호흡 부진, 유두 협착, 심혈관 효과, 흉벽 경직 및 기침 진압, 스트레스 반응의 우울감 및 마약성 진통제의 사용과 관련된 면역 억제 또는 이의 조합과 같은 오피오이드 사용으로 인한 부작용을 치료, 예방, 개선, 지연 또는 감소시키는데 유리할 수 있다. 따라서, 제형의 사용은 삶의 질의 관점에서 오피오이드를 사용한 경험이 있는 피험자에게 유리할 뿐만 아니라, 만성 변비, 예를 들어, 치질, 식욕 억제, 점막 분해, 패혈증, 결장암 위험성 및 심근 경색으로부터 발생하는 합병증을 감소시키는데 유리할 수 있다.
일부 양태에서, 제공되는 제형은 급성으로 오피오이드를 사용한 경험이 있는 피험자에게 투여하기에 유용하다. 일부 양태에서, 제공되는 제형은 수술 후 위장관 기능장애로 고통받는 환자에게 투여하기에 유용하다.
특정한 양태에서, 제공되는 제형은 또한 만성적으로 오피오이드를 사용한 경험이 있는 환자(예: 오피오이드 요법을 받는 말기 환자, 예를 들어, AIDS 환자, 암 환자, 심혈관 환자; 통증 관리를 위해 만성 오피오이드 요법을 받는 피험자; 오피오이드 금단을 유지하기 위해 오피오이드 요법을 받는 피험자)에게 투여하기에도 유용하다. 일부 양태에서, 피험자는 만성 통증 관리를 위해 오피오이드 요법을 사용하고 있는 피험자이다. 특정한 양태에서, 통증은 비-악성 통증(예: 요통, 신경병성 통증, 섬유 근육통과 관련된 통증, 골관절염)이다. 일부 양태에서, 피험자는 말기 환자이다. 다른 양태에서, 피험자는 오피오이드 금단 유지 요법을 경험하는 사람이다.
특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 제형은 메틸날트렉손으로의 치료를 위해 선택된 피험자에게 투여된다. 특정한 양태에서, 피험자는 전술된 하나 이상의 상태의 발병 위험성이 증가된 피험자를 근거로 하여 선택된다. 또다른 양태에서, 피험자는 통증 관리를 위한 오피오이드 요법의 사용에 근거하여 또는 전술된 하나 이상의 상태를 갖는 것에 근거하여 선택된다. 특정한 양태에서, 피험자는 오피오이드 요법 때문에 변비에 걸리거나 또는 변비의 병력을 갖는다. 하나의 양태에서, 변비에 걸린 피험자는 지난 3일 동안 장운동이 없었다. 하나의 양태에서, 변비에 걸린 피험자는 지난 1주일 동안 3번 미만의 장운동이 있었다. 특정한 양태에서, 변비에 걸린 피험자는 지난 연속 4주일에 걸쳐 평균적으로 1주당 3번 미만의 레스큐-프리(rescue-free) 장운동 및 다음 중 하나 이상을 가졌다: (a) 딱딱하거나 덩어리진 변, (b) 장운동 동안의 힘주기(straining) 및/또는 (c) 장운동 후의 불완전한 배설감 .
특정한 양태에서, 피험자는, 예를 들어, 비-악성 통증으로 인한 오피오이드 사용에 근거하여 본원에 기재된 메틸날트렉손 제형으로의 치료를 위해 선택된다. 피험자는 간헐적으로 또는 규칙적으로 오피오이드를 사용할 수 있다. 하나의 양태에서, 선택된 피험자는 필요에 따라 오피오이드를 복용하고 있었다. 하나의 양태에서, 선택된 피험자는 1주일 미만 동안 오피오이드를 복용하고 있었다. 하나의 양태에서, 선택된 피험자는 1주일 이상의 과정에 걸쳐 오피오이드를 복용하고 있었다. 또다른 양태에서, 선택된 피험자는 2주일 이상의 과정에 걸쳐 오피오이드를 복용하고 있었다. 또다른 양태에서, 선택된 피험자는 3주일 이상의 과정에 걸쳐 오피오이드를 복용하고 있었다. 또다른 양태에서, 선택된 피험자는 4주일 이상의 과정에 걸쳐 오피오이드를 복용하고 있었다. 또다른 양태에서, 선택된 피험자는 3개월 이상의 과정에 걸쳐 오피오이드를 복용하고 있었다. 또다른 양태에서, 선택된 피험자는 6개월 이상의 과정에 걸쳐 오피오이드를 복용하고 있었다. 또다른 양태에서, 선택된 피험자는 12개월 이상의 과정에 걸쳐 오피오이드를 복용하고 있었다. 또다른 양태에서, 선택된 피험자는 1년 이상의 과정에 걸쳐 오피오이드를 복용하고 있었다. 또다른 양태에서, 선택된 피험자는 2주 이상의 과정에 걸쳐 적어도 격일 마다 오피오이드를 복용하고 있었다. 하나의 양태에서, 선택된 피험자는 적어도 14일에 걸쳐 25mg 초과의 경구 모르핀 등가량을 7회 이상의 용량으로 투여받고 있었다. 하나의 양태에서, 선택된 피험자는 적어도 14일 동안 50mg 초과의 경구 모르핀 등가량을 1일 용량으로 투여받고 있었다. 하나의 양태에서, 선택된 피험자는 오피오피드 요법으로 인해 변비에 걸렸으며 적어도 14일 동안 50mg 초과의 경구 모르핀 등가량을 1일 용량으로 투여받고 있었다. 특정한 양태에서, 피험자는 적어도 14일 동안 50mg 초과의 경구 모르핀 등가량을 1일 용량으로 투여받고 있었으며; (a) 25% 이상의 레스큐-프리 장운동에 대한 브리스톨(Bristol) 변 형태 스케일 유형 1 또는 2, (b) 25% 이상의 레스큐-프리 장운동 동안의 힘주기 및/또는 (c) 25% 이상의 레스큐-프리 장운동 후의 불완전한 배설감 중 하나 이상과 관련된 레스큐-프리 장운동을 적어도 연속 4주일에 걸쳐 평균적으로 1주당 3번 미만으로 가지고 있었다. 레스큐-프리 장운동은 장운동 전 24시간 내에서 완하제의 사용이 없는 장운동을 의미한다.
특정한 양태에서, 본원에 기재된 메틸날트렉손 제형으로의 치료를 위해 선택된 피험자는 오피오이드-유발 변비로 고통받는 피험자이다. 특정한 양태에서, 본원에 기재된 메틸날트렉손 제형으로의 치료를 위해 선택된 피험자는 완화 간호를 받고 있고 오피오이드-유발 변비로 고통받는 진행된 병을 가진 피험자이다. 특정한 양태에서, 본원에 기재된 메틸날트렉손 제형으로의 치료를 위해 선택된 피험자는 완화 간호를 받고 있고 완하제 요법(예: 비사코딜, 세노코트, 도쿠세이트)에 대한 반응이 충분하지 않은 오피오이드-유발 변비로 고통받는 진행된 병을 가진 피험자이다. 특정한 양태에서, 본원에 기재된 메틸날트렉손 제형으로의 치료를 위해 선택된 피험자는 오피오이드-유발 변비로 고통받는 비-악성 통증을 가진 피험자이다. 특정한 양태에서, 본원에 기재된 메틸날트렉손 제형으로의 치료를 위해 선택된 피험자는 완하제 요법(예: 비사코딜, 세노코트, 도쿠세이트)에 대한 반응이 충분하지 않은 오피오이드-유발 변비로 고통받는 비-악성 통증을 가진 피험자이다. 특정한 양태에서, 본원에 기재된 메틸날트렉손 제형으로의 치료를 위해 선택된 피험자는 표준 완하제 요법에 대해 반응하지 않았다. 특정한 양태에서, 본원에 기재된 메틸날트렉손 제형으로의 치료를 위해 선택된 피험자는 표준 완하제 치료에 대해 반응하였다. 특정한 양태에서, 본원에 기재된 메틸날트렉손 제형으로의 치료를 위해 선택된 피험자는 완하제 요법을 동시에 투여받는다.
본원에 기재된 제공되는 제형의 대안적 또는 부가적인 사용은, 예를 들어, 내피 세포(예: 혈관 내피 세포)의 비정상적인 이동 또는 증식, 증가된 신생혈관형성 및 기회 감염원[예: 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)]으로부터의 치사 인자 생성의 증가를 비롯한 오피오이드 사용으로 인한 부작용을 치료하는데 유용하다. 제공되는 제형의 부가적인 유리한 사용은 오피오이드-유발 면역 억제의 치료, 신생혈관형성 억제, 혈관 증식 억제, 통증 치료, 염증 상태, 예를 들어, 염증성 장 증후군의 치료, 감염성 질환 및 근육계 질환, 예를 들어, 골다공증, 관절염, 골염, 골막염, 근병증의 치료 및 자가면역 질환 치료를 포함한다.
특정한 양태에서, 제공되는 제형은 과민성 장 증후군, 오피오이드-유발 장 기능장애, 대장염, 수술 후 또는 산후 장폐색, 오심 및/또는 구토, 감소된 위 운동성 및 위 배출, 위 및 소장 및/또는 대장 추진성의 억제, 비-추진 분절 수축(non-propulsive segmental contractions)의 증가된 크기, 오디(Oddi)의 괄약근의 수축, 증가된 항문 괄약근 긴장도, 직장 확장으로 인한 손상된 반사성 이완, 감소된 위, 담즙, 체관 또는 장 분비, 장 내용물로부터 증가된 물 흡수율, 위식도 역류, 위마비, 갑작스런 복통, 팽만감(bloating), 복부 또는 상복부 통증 및 불편감, 변비, 특발성 변비, 복부 수술[예: 장절제술(예: 우측 반대장절제술, 좌측 반대장절제술, 횡행 반대장절제술, 장절제술 제거, 저위전방절제술), 탈장 회복] 후의 수술후 위장관 기능장애 및 경구 투여된 의약 또는 영양물의 지연된 흡수를 포함하지만 이로써 한정되지 않는 위장관 기능장애를 예방, 억제, 감소, 지연, 경감 또는 치료하기 위한 방법에 사용될 수 있다.
제공되는 제형은 신생혈관형성 관련 암, 면역 억제, 겸상 적혈구(sickle cell) 빈혈증, 혈관 상처 및 망막증을 포함하는 상태의 치료, 염증 관련 장애(예: 과민성 장 증후군), 면역 억제, 만성 염증의 치료에 또한 유용하다.
다른 양태에서, 제공되는 제형 및 단위 용량형은 위장관 부작용(예: 장 운동성 억제, GI 괄약근 수축, 변비), 오심, 구토, 토하기, 불안, 소양증 또는 이의 조합을 비롯한 오피오이드 사용으로 인한 부작용의 치료에 유용한 의약을 포함하지만 이로써 한정되지 않는 의약의 제조에 유용하다. 제공되는 제형은 급성 오피오이드 요법을 받는 환자(예: 급성으로 오피오이드를 투여받은, 수술 후 위장관 기능장애로 고통받는 환자) 또는 만성적으로 오피오이드를 사용하는 피험자(예: 오피오이드 요법을 받는 말기 환자, 예를 들어, AIDS 환자, 암 환자, 심혈관 질환 환자; 통증 관리(악성 또는 비-악성 통증)를 위해 만성 오피오이드 요법을 받는 피험자; 또는 오피오이드 금단을 유지하기 위해 오피오이드 요법을 받는 피험자)의 치료에 유용한 의약을 제조하는데 유용하다. 여전히 또한, 제공되는 제형은 통증 치료, 염증성 상태, 예를 들어, 염증성 장 증후군의 치료, 감염성 질환의 치료, 근골격계 질환, 예를 들어, 골다공증, 관절염, 골염, 골막염, 근병증의 치료, 자가면역 질환 및 면역 억제의 치료, 복부 수술[예: 장절제술(예: 우측 반대장절제술, 좌측 반대장절제술, 횡행 반대장절제술, 장절제술 제거, 저위전방절제술)] 후의 수술후 위장관 기능 장애, 특발성 변비 및 장폐색(예: 수술후 장폐색, 산후 장폐색)의 요법 및 신생혈관형성 관련 암, 만성 염증 및/또는 만성 통증, 겸상 적혈구 빈혈증, 혈관 상처 및 망막증과 같은 장애의 치료에 유용한 의약의 제조에 유용하다.
여전히 추가의 양태에서, 제공되는 제형을 수의학적 용도(예: 가축, 예를 들어, 말, 개, 고양이의 치료)에 사용하는 것이 제공된다. 따라서, 사람 피험자에 대해 위에서 논의한 바와 유사하게, 제공되는 제형의 수의학적 용도에의 사용이 고려된다. 예를 들어, 말의 위장 운동성의 억제, 예를 들어, 산통 및 변비는 말에게 치명적일 수 있다. 산통을 겪는 말이 받는 통증은 죽음을 유발하는 쇼크를 일으킬 수 있는 한편, 장기간의 변비는 또한 말의 죽음을 야기할 수 있다. 말초 오피오이드 수용체 길항제를 사용한 말의 치료는 2005년 1월 20일에 공개된 미국 특허 공보 제2005/0124657호에 기재되어 있으며, 상기 특허를 본원에서 참고로 인용하고 있다.
본원에 기재된 제형 및 용기(예: 호일 또는 플라스틱 팩키지 또는 다른 적합한 용기)를 포함하는 약제학적 팩 및/또는 키트가 여전히 추가로 본 발명에 포함된다. 임의로 사용을 위한 설명서가 상기 키트에 부가적으로 제공된다.
본원에 기재된 발명을 더욱 완전하게 이해할 수 있도록, 하기 실시예가 기술된다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것으로 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 측면 각각의 모든 특성은 필요한 부분만 약간 수정하여 다른 측면에 적용된다. 본 출원에서 인용된 모든 참조 문헌, 특허, 계류 중인 특허 출원 및 공개된 특허의 내용은 참조로서 본원에 명시적으로 결합된다.
실시예
실시예 1
메틸날트렉손 브로마이드는 국제 PCT 특허 출원 공보 번호 제WO 2006/127899호에 상세하게 기술된 방법에 따라 제조할 수 있거나, 코비디엔(Covidien: 몬타나 세인트 루이스 소재)과 같은 상업적인 공급처로부터 입수할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 메틸날트렉손을 함유하는 제형을 제조하였다. 메틸날트렉손을 함유하는 스페로이드를 제조하였다. 캡슐을 스페로이드로 충전함으로써 캡슐을 제조하였다. 일부 캡슐은 위를 통과한 후에만 용해하는 장용 코팅된 스페로이드를 함유하도록 제조되었다. 장용 코팅이 없거나 또는 장용 코팅의 용해 후의 캡슐은 10 내지 30분에 걸쳐 용해할 것이다. 통상의 기술을 사용하여 스페로이드로부터 정제를 또한 제조하였다. 정제는 10분 내에 용해한다.
하기 일반적인 방법에서 기술된 바와 같이 습식 과립화 공정에 이은 압출 및 구상화에 의해 스페로이드를 제조하였다. 메틸날트렉손 브로마이드 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 수성 용액 중에서 배합하였다. 압출에 적합한 젖은 덩어리가 수득될 때까지 물을 첨가하였다. 젖은 덩어리를 압출기를 통해 통과시키고, 압출물을 스페로나이저(spheronizer)에서 구상화하였다(spheronized). 형성된 스페로이드를 유체 층 건조기에서 건조시키고 체를 통해 통과시켰다. 코팅되지 않은 스페로이드를 적절한 용기에 저장하였다.
실시예 2
장용 코팅된 메틸날트렉손 스페로이드를 함유한 캡슐의 투여
실시예 1에서 기술된 바와 같은 메틸날트렉손의 장용 코팅된 스페로이드를 함유한 캡슐을 오피오이드-유발 변비로 고통받는 환자들에게서 시험하였다. 본 연구에서의 환자들은 만성 메타돈 유지 환자들이 아니다. 환자들은, 만성 통증(예: 골관절염, 요통, 신경병성 통증)의 근원이 되는 만성 비-악성 상태가 검사 전 적어도 2개월의, 적어도 1개월 동안 지속되는 통증의 병력을 갖는 만성 비-악성(암이 아님) 통증을 가졌다. 환자들은 1개월 이상 오피오이드를 투여받았는데, 검사 전 2주 이상 동안의 1일 용량은 하루 20mg의 모르핀 등가량 이상이고, 검사 방문 기간 동안 연구중 예상했던 변화는 일어나지 않았다. 또한 검사 방문 전 적어도 1개월 동안 오피오이드의 사용으로 인해 환자들에게서 변비 병력이 있었다. 변비는 평균적으로 1주일에 3번 미만의 장운동과, (i) 25% 이상의 장운동 동안의 딱딱하거나 덩어리진 변, (ii) 25% 이상의 장운동 후의 불완전한 배변감, (iii) 25% 이상의 장운동 동안의 힘주기 중 하나 이상으로서 정의된다.
환자들은 10mg, 50mg, 150mg, 300mg 또는 450mg의 메틸날트렉손을 함유한 장용 코팅된 메틸날트렉손 캡슐을 투여받았다. 투여로부터 야기된 메틸날트렉손의 평균 피크 혈장 수준은 다음과 같았다: (i) 10mg에서 1ng/㎖ 미만, (ii) 50mg에서 5ng/㎖ 미만, (iii) 150mg에서 5ng/㎖ 미만, (iv) 300mg에서 10ng/㎖ 미만 및 (v) 450mg에서 20ng/㎖ 미만. 메틸날트렉손의 장용 코팅된 제제를 함유한 캡슐은 오피오이드-유발 변비를 치료하는데 효과적이지 않았다. 배변이 유발되지 않았으며, 대조군에 비하여 환자에서 더욱 많은 장운동이 일어나지 않았다.
실시예 3
장용 코팅되지 않은 메틸날트렉손을 함유한 캡슐의 투여
실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조된, 장용 코팅되지 않은 메틸날트렉손의 스페로이드를 함유한 캡슐을 비-악성 통증 때문에 오피오이드를 투여받는 환자들에서 시험하였다. 본 연구에서의 환자들은 만성 메타돈 유지 환자들이 아니었다. 오피오이드의 최소 1일 용량이 20mg 대신에 30mg의 모르핀 등가량 이상인 것을 제외하고는 실시예 2에서 사용된 기준과 동일한 기준에 근거하여 환자들을 선택하였다. 150mg, 300mg, 450mg 및 600mg의 용량이 시험되었다. 유효한 용량의 피하 메틸날트렉손 주사와 관련된 평균 피크 혈장 수준보다 3배 이상 더 낮은 정도의 약 15 내지 40ng/㎖의 평균 피크 혈장 수준이 상기 용량에서 초래되었다. 장용 코팅이 없는 이러한 스페로이드를 함유한 캡슐은 배변을 유발하지 않았으며, 대조군과 비교하여 상기 환자 집단에서 더욱 많은 장운동을 유발하지 않았다.
장용 코팅되지 않은 메틸날트렉손을 함유한 정제의 투여
실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조된, 장용 코팅되지 않은 메틸날트렉손의 스페로이드를 함유한 정제를 비-악성 통증 때문에 오피오이드를 투여받는 환자들에 대해 시험하였다. 본 연구에서의 환자들은 만성 메타돈 유지 환자들이 아니었다. 환자들은 실시예 3에서 사용된 기준과 동일한 기준에 근거하여 선택하였다. 150mg, 300mg, 450mg 및 600mg의 용량이 시험되었다. 이러한 용량에서 약 7 내지 40ng/㎖의 평균 피크 혈장 수준이 초래되었다. 장용 코팅이 없는 정제는 1회 용량에서 통계학적으로 유의한 활성을 보였지만, 모든 용량에 걸쳐 일관되게 배변을 유발하지 않았다.
코팅되지 않은 스페로이드를 함유한 정제 및 캡슐 둘 다는 유사한 조성을 갖지만, 정제를 형성하기 위해서 스페로이드는 약제학적으로 허용되는 부형제로 압축되는 반면, 캡슐을 제조하기 위해서 스페로이드는 경질 젤라틴 쉘로 캡슐화되었다. 수성 매질과 접촉하자마자, 정제는 즉시 붕해하였고, 거의 모든 약물은 10분 미만의 시간 동안에 용해하였다. 이와는 대조적으로, 캡슐 쉘이 용해하는 데는 10분이 걸렸고, 캡슐로부터 약물의 완전한 용해에는 30분 이상이 걸렸다(도 1). 코팅되지 않은 스페로이드를 함유한 둘 다의 용량형과 관련된 혈장 수준은 다양하고(정제는 캡슐과 비교하여 더욱 일관된 평균 피크 혈장 수준을 산출함) 피험자들 사이에서 중복되었다.
실시예 4
분배 계수의 측정
메틸날트렉손과 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 이온쌍을 제조하고 겉보기 옥탄올-물 분배 계수(APC: apparent octanol-water partition coefficient)를 측정하여 메틸날트렉손 브로마이드의 분배 계수와 비교하였다. MNTX-헵틸 설페이트 및 MNTX-도데실 설페이트 각각의 사전측정된 양을 물로 포화된 2㎖의 1-옥탄올에 용해시켰다. 1-옥탄올로 포화된 2㎖의 물을 각각의 MNTX 염 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시키고, 이어서 1㎖의 1-옥탄올 상을 샘플의 크로마토그래피(HPLC) 분석에 사용되는 이동상으로 100㎖로 희석시켰다. 1㎖의 수성 상을 이동상으로 5㎖로 희석시켰다. 이어서, 샘플을 HPLC에 의해 분석하여 각각의 MTNX 염에 대한 겉보기 분배 계수 및 LogP를 측정하였다. 염 각각에 대한 수성상의 pH는 4.5 내지 6.8이었다(MNTX에 대해 보고된 분배 계수는 0.025이었고, LogP는 -1.605이었다).
Figure pat00011
실시예 5
메틸날트렉손 브로마이드 및 나트륨 도데실 설페이트를 함유한 정제의 제조
본 실시예는 메틸날트렉손, 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 및 발포성 붕해제(중탄산나트륨)를 함유한 정제의 제조를 기술한다. 메틸날트렉손(150mg) 정제의 정량적 제형은 표 5-1에 제공된다.
[표 5-1]
SDS를 함유한 메틸날트렉손 브로마이드 150mg 비코팅된 정제의 조성
Figure pat00012
제조 방법 및 팩키지 : 절차
1. 메틸날트렉손 브로마이드, 미세결정성 셀룰로오즈, 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 및 크로스포비돈을 과립기에서 블렌딩한다.
2. 정제수에서 에데테이트 칼슘 이나트륨 및 폴리소르베이트 80을 함유한 용액을 제조한다.
3. 단계 1에서의 블렌드를 혼합하는 동안에, 에데테이트 칼슘 이나트륨/폴리소르베이트 80 용액을 약 4분 동안 첨가한다. 적절한 과립화를 얻기 위해서 추가의 물을 첨가할 수 있다. 주의: 더 큰 배치 크기를 얻기 위해서 과립화 단계가 하위-배치에서 완결될 수 있다.
4. 과립을 건조시킨다.
5. 적합한 분쇄기를 사용하여 #4로부터의 과립을 분쇄시킨다.
6. #5로부터의 재료를 적합한 블렌더에 첨가한다.
7. 분쇄를 위해 산출량을 기록하고 최종 블렌드를 위해 부형제의 수준을 조절한다.
8. 임의로, 크로스포비돈, 규화 미세결정성 셀룰로오즈, 중탄산나트륨, 탈크, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 적절한 체를 통해 체질한다.
9. 블렌더에 크로스포비돈, 중탄산나트륨, 탈크 및 규화 미세결정성 셀룰로오즈를 첨가하고 블렌딩한다.
10. 임의로, 적절한 체를 통해 단계 9의 블렌드를 체질하고, 블렌더에 첨가하고, 블렌딩한다.
11. 임의로, 블렌드의 일부를 취하여 이산화규소에 첨가하고 백(bag) 블렌딩한다.
12. 임의로, 이산화규소의 프리-믹스(pre-mix)를 운반하여 블렌더에 첨가하고 블렌딩한다.
13. 블렌드의 일부를 취하여 스테아르산마그네슘에 첨가하고, 백 블렌딩한다. 주의: 단계 13은 50 kg 보다 더 큰 배치를 위해서는 필요하지 않을 수 있다.
14. 스테아르산마그네슘의 프리-믹스 및 블렌드를 블렌더에 운반시켜 블렌딩한다.
15. 블렌드의 최종 산출량을 기록한다.
16. 요구되는 명세의 정제를 생성할 수 있는 툴링(tooling)이 구비된 적합한 압축기를 사용하여 단계 15로부터 최종 블렌드를 압축시킨다.
17. 허용가능한 정제의 산출량을 칭량한다.
실시예 6
메틸날트렉손 브로마이드(150mg), 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 및 중탄산나트륨을 포함한 정제를 실시예 5에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 37℃에서 0.1N HC1 900㎖ 중 100rpm 패들을 갖는 용해 장치에 정제를 위치시켰다. 이어서, 샘플을 특정한 시점에서 꺼내어 HPLC로 분석하였다. 정제 두 개의 용해 속도를 측정하였다. 중탄산나트륨을 갖는 SDS 정제의 용해 프로파일은 도 2에 나타나 있다. 정제로부터 메틸날트렉손의 90% 초과가 11분 내에 용해되었다.
실시예 7
제공되는 제형의 GI-생리학적 변경 개에의 투여
실시예 5에 기술된 바에 따라 제조된 메틸날트렉손 브로마이드(150mg), 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 및 중탄산나트륨을 함유한 정제의 경구 생체이용율 및 약동학 프로파일을, 실시예 1에 기술된 바에 따라 제조된 메틸날트렉손의 코팅되지 않은 스페로이드를 함유하지만 양친매성 약제학적으로 허용되는 담체 또는 발포성 붕해제를 함유하지 않은 정제와 비교하였다. GI-생리학 변경된 수컷 비글 개를 사용하여 아트로핀(약 20 μg/kg; IV) 및 펜타가스트린(약 10 μg/kg; IM)을 제형 투여 15분 전에 투여하고, 투약 30분 후에 또다른 용량의 펜타가스트린(10 μg/kg; IM)을 투여하였다. 아트로핀은 개의 GI 운동성을 느리게 하고, 펜타가스트린은 pH를 감소시켜 사람과 거의 유사한 GI 상태를 초래한다. 밤새 금식시킨 후에 경구 투여를 통해 6 마리의 개(9.4 내지 13.7 kg)에게 제형(150mg MNTX)을 투약하고 0(사전 투약) 시간, 투약 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 및 48시간에 혈액 샘플을 채집하고; 혈장을 분리시켜 메틸날트렉손 함량에 대해 분석하였다.
각각의 개의 혈장 메틸날트렉손 농도-시간 프로파일을 비-구획화(non-compartment) 약동학 분석법(WinNonlin, Model 200)으로 적용하였다. 결과가 하기 표 7-1에 요약되어 있다:
[표 7-1]
150mg MNTX 프로토타입 제형의 단일 경구 투여 후에 GI-생리학적 조절된 개에서 개별적 및 평균(± SD) MNTX 약동학 파라미터
Figure pat00013
상기 표 7-1에 요약한 바와 같이, 이온 짝짓기 제제인 나트륨 도데실(라우릴) 설페이트를 함유한 프로토타입 정제 제형의 경구 투여로 인해 이온 짝짓기 제제가 없는 정제에서보다 질적으로 더 우수한 메틸날트렉손 전신 노출이 초래된다.
실시예 8
본 실시예는 만성 비-악성 통증을 지닌 피험자에게 경구로 투여된 300mg 및 450mg 용량의 SDS 정제 제형에서 메틸날트렉손의 효능에 대해 기술한 것이다. 본 연구에 등록된 피험자는 검사 방문 전 적어도 한달 동안 오피오이드의 사용으로 인해 변비 병력을 가졌다. 본 연구는 1기, 오픈-라벨, 단일 용량, 입원 환자 연구이었다. 10시간 이상의 밤새 금식 후에 피험자에게 단일 용량(2 x 150mg 또는 3 x 150mg)의 SLS 정제 제형으로서 메틸날트렉손을 투여하였다. 제1일에 대략 0800시에 240㎖의 실온수와 함께 경구로 투여하였다. 오피오이드 의약을 매일 거의 동일한 시간에 제공하였다. 각각의 피험자는 대략 3주일 동안 본 연구에 참여하였다. 본 연구에는 시험 물질 투여 전 3주일 동안과 1박2일간의 입원 기간에서의 검사 평가가 포함되었다.
그 결과가 도 3에 제시된다. 이 도면은 10시간의 금식 후에 메틸날트렉손(300mg 및 450mg) SDS 정제를 투여받는 만성 악성 통증을 지닌 환자들의 제1 배변 반응을 갖는 환자들의 백분율과 시간 사이의 비교에 대한 플롯을 도시한 것이다. SLS 정제 제형에서는 피험자 환자들에게서 4시간 내 및 24시간 내에 배변 백분율이 증가하였다.
실시예 8에서, 본 발명의 SDS 제형을 450mg의 단일 초기 용량으로 투여받은 후 4시간 내에 배변을 가진 환자들의 백분율은 약 41%이었다. 실시예 8에서, 본 발명의 SDS 제형을 450mg의 단일 초기 용량으로 투여받은 후 24시간 내에 배변을 가진 환자들의 백분율은 약 72%이었다.
상기된 연구는 배변의 통계학적 유의성을 확립하기 위해 설계되지 않았다. 위약 그룹은 없었다. 상기와 유사하지만 더욱 강한 선정/제외 기준으로 설계된 만성 비-악성 통증 환자들의 더 큰 규모의 병력학적 연구에서, 4시간 내에 배변을 갖는 위약을 받은 피험자의 백분율은 약 9% 내지 13% 정도임을 주의하여야 한다. 당해 기술 분야의 숙련가들은, 이러한 연구에서 위약 반응이 더 작은 연구 규모 및 상이한 선정/제외 기준과 같은 요인 때문에 이전 연구와 상이할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명을 특정 이론에 결부시키지 않고, 경구 투약될 때 배변에 도달하는 것과 관련되어 이중 기전이 있을 수 있고, 경구 투약 시에 배변에 도달하는데 필요한 혈장 수준이 피하로 투약될 때 필요한 것보다 더욱 적을 수 있다고 믿어진다.
당해 기술 분야의 숙련가들은 본 발명의 필수적인 특성을 용이하게 알 수 있고, 전술된 설명 및 실시예가 제공된 발명을 실시하는데 있어서 예시적임을 이해할 것이다. 당해 기술 분야의 숙련가들은 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남이 없이 본원에 기재된 본 발명의 특정한 양태에 대해 통상적인 실험만을 사용하여 본원에 제시된 세부 사항을 변경할 수 있음을 알 수 있을 것이다.

Claims (1)

  1. 화학식 I의 염:
    화학식 I
    Figure pat00014

    상기 화학식 I에서,
    A-는 양친매성(amphiphilic)의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다.
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