UA123856C2 - Фармацевтичні композиції метилналтрексону та натрію додецилсульфату для перорального введення - Google Patents
Фармацевтичні композиції метилналтрексону та натрію додецилсульфату для перорального введення Download PDFInfo
- Publication number
- UA123856C2 UA123856C2 UAA201602306A UAA201602306A UA123856C2 UA 123856 C2 UA123856 C2 UA 123856C2 UA A201602306 A UAA201602306 A UA A201602306A UA A201602306 A UAA201602306 A UA A201602306A UA 123856 C2 UA123856 C2 UA 123856C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methylnaltrexone
- certain embodiments
- pharmaceutical composition
- composition according
- composition
- Prior art date
Links
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 title claims abstract description 189
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical group C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 title claims abstract description 185
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 22
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 275
- 229960002834 methylnaltrexone bromide Drugs 0.000 claims abstract description 35
- IFGIYSGOEZJNBE-LHJYHSJWSA-N (3s,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one;bromide Chemical compound [Br-].C([N@@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 IFGIYSGOEZJNBE-LHJYHSJWSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 72
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims description 29
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 20
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 17
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 17
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 13
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 12
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 13
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 abstract description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 65
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 64
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 51
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 47
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 40
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 37
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- -1 salt cation Chemical class 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 33
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 25
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 25
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 19
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 19
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 19
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 19
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 18
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 17
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 17
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 16
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 11
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 11
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 10
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 10
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 9
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- JTESKNWFQRABFY-UHFFFAOYSA-M sodium;tetracosyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O JTESKNWFQRABFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 101000614470 Mesobuthus martensii Mesomartoxin Proteins 0.000 description 7
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007453 hemicolectomy Methods 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 4
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 4
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 4
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 4
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 4
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 3
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 3
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 3
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 description 3
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 3
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 3
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 3
- DSAJRCNSPOSHPL-UHFFFAOYSA-N didodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCCCCCC DSAJRCNSPOSHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 3
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 3
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 3
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 3
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 3
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 3
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 2
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 2
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- MIHVYISIUZTFER-UHFFFAOYSA-N heptyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCOS(O)(=O)=O MIHVYISIUZTFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 2
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 2
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960003294 papaveretum Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 description 2
- 229940063651 senokot Drugs 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GRNNMEITWDFPOL-UHFFFAOYSA-M sodium;heptyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCOS([O-])(=O)=O GRNNMEITWDFPOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZTHQBROSBNNGPU-UHFFFAOYSA-N Butyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCOS(O)(=O)=O ZTHQBROSBNNGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 1
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZDXGFIXMPOUDFF-XLIONFOSSA-N bremazocine Chemical compound C([C@]1(C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2C1(C)C)CC)CN2CC1(O)CC1 ZDXGFIXMPOUDFF-XLIONFOSSA-N 0.000 description 1
- 229950008841 bremazocine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- JCQNARRMQCMKAN-UHFFFAOYSA-J calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O JCQNARRMQCMKAN-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003901 ceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-M decyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940099212 dilaudid Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- LGFIRJFZBSYRDL-UHFFFAOYSA-N docosyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LGFIRJFZBSYRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTMXTBHGOKGLA-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O IMTMXTBHGOKGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- KGIBGHABTNQVJX-UHFFFAOYSA-N heptadecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O KGIBGHABTNQVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- UTPTVVAYSIVPFA-UHFFFAOYSA-M hexacosyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UTPTVVAYSIVPFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-M hexadecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDUWTCGPAPTSFB-UHFFFAOYSA-N hexyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCOS(O)(=O)=O IDUWTCGPAPTSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N levacetylmethadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940021770 methylnaltrexone bromide 150 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002819 montanyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001802 myricyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-M n-octyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KETHQOOVMIVLCH-UHFFFAOYSA-M nonyl sulfate(1-) Chemical compound CCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O KETHQOOVMIVLCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- RLCFWHWTFGYKGQ-UHFFFAOYSA-N octacosyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O RLCFWHWTFGYKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067739 octyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- COUMKTRLCGRAAA-UHFFFAOYSA-M pentadecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O COUMKTRLCGRAAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZIRHAFGGEBQZKX-UHFFFAOYSA-N pentyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCOS(O)(=O)=O ZIRHAFGGEBQZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N propiram Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C(=O)CC)C(C)CN1CCCCC1 ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003779 propiram Drugs 0.000 description 1
- 230000001141 propulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001543 purgative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 239000008147 saline laxative Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018341 sodium sesquicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000031 sodium sesquicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 210000004514 sphincter of oddi Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid monodecyl ester Natural products CCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid monooctyl ester Natural products CCCCCCCCOS(O)(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OXYOPNBYVLUFAF-UHFFFAOYSA-M tetracosyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O OXYOPNBYVLUFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012749 thinning agent Substances 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- NDAYWZNRRYDNNQ-UHFFFAOYSA-N triacontyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O NDAYWZNRRYDNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QTUIJRIDZOSXHJ-UHFFFAOYSA-M tridecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O QTUIJRIDZOSXHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 description 1
- WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydrogen carbonate;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OBYIEPMKXIBQEV-UHFFFAOYSA-N undecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O OBYIEPMKXIBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Даний винахід розкриває таблетовану фармацевтичну композицію для перорального введення, яка містить дозування (i) метилналтрексону броміду і (ii) натрію додецилсульфату (SDS), де композиція додатково містить дезінтегруючий агент, при цьому метилналтрексону бромід є єдиним активним агентом, і де композиція містить від близько 7 % до близько 75 % катіону метилналтрексону і аніону додецилсульфату, на основі загальної маси композиції.
Description
Споріднені заявки
Дана заявка претендує на пріоритет попередньої патентної заявки США Мо 61/313018, поданої 11 березня 2010 р., повний зміст якої включений в даний опис за допомогою посилання.
Передумови до створення винаходу
Опіоїди широко застосовують при лікуванні пацієнтів з болем. До таких пацієнтів належать пацієнти з прогресуючими формами раку і іншими захворюваннями в термінальній стадії, а також ті, які відчувають хронічні або гострі болі незлоякісного походження. Опіоїди є наркотичними засобами, які активують опіоїдні рецептори, що знаходяться в центральній нервовій системі, щоб полегшити біль. Опіоїди, однак, також взаємодіють з рецепторами поза центральною нервовою системою, що приводить до побічних ефектів, включаючи констипацію (запор), нудоту, блювання, затримку сечі і нестерпний свербіж. Значні ефекти опіоїдів в шлунково-кишковому тракті (СІ), де ці ліки інгібують випорожнення шлунка і перистальтику кишечнику, тим самим знижуючи швидкість кишкового транзиту і викликаючи констипацію.
Застосування опіоїдів для лікування болю часто обмежують через вказані небажані побічні ефекти, які можуть послаблювати здоров'я і часто примушують пацієнтів відмовлятися від застосування опіоїдних анальгетиків.
Дослідження показали, що в доповнення до індукованих екзогенних опіоїдних побічних ефектів, ендогенні опіоїди і опіоїдні рецептори також можуть впливати на шлунково-кишковий тракт (СІ) і можуть бути залучені до нормального регулювання кишкової моторики і перенесення рідин слизовою оболонкою. Так, фізіологічний рівень ендогенних опіоїдів і/або активність рецептора, що відхиляються від норми, також можуть приводити до дисфункції кишечнику.
Наприклад, пацієнти, які піддавались хірургічним операціям, особливо хірургії черевної порожнини, часто страждають на особливу форму дисфункції кишечнику, тривалу післяопераційну кишкову непрохідність яка може бути викликана коливаннями природних опіоїдних рівнів. Подібним чином, жінки, що нещодавно народили, звичайно страждають на післяпологову кишкову непрохідність, яка може бути викликана подібними коливаннями природних опіоїдних рівнів внаслідок родового стресу. Шлунково-кишкова дисфункція, пов'язана з післяопераційною або післяпологовою кишковою непрохідністю, може тривати протягом 3-5 днів, а в деяких тяжких випадках більше тижня. Введення опіоїдів пацієнту після хірургії для
Зо усунення болю, що в цей час є майже універсальною практикою, може загострювати дисфункцію кишечнику, тим самим затримуючи відновлення нормальної функції кишечнику, продовжуючи перебування в лікарні і збільшуючи витрати на медичне обслуговування.
Антагоністи опіоїдного рецептора, такі як налоксон, налтрексон і налмефен, були досліджені як засоби антагонізації небажаних периферичних побічних ефектів опіоїдів. Однак вказані агенти діють не тільки на периферичні опіоїдні рецептори, але і на опіоїдні рецептори в центральній нервовій системі, іноді замінюючи на зворотні корисні і бажані знеболюючі ефекти опіоїдів або викликаючи симптоми відміни опіоїдів. Переважні підходи до застосування для регулювання індукованих опіоїдом побічних ефектів передбачають введення антагоністів опіоїдного рецептора периферичної дії які не можуть легко проходити через гематоенцефалічний бар'єр.
Антагоніст периферичного | опіоїдного рецептора метилналтрексон досліджували, починаючи з кінця 1970-х років. Його застосовували для зменшення у пацієнтів індукованих опіоїдом побічних ефектів, таких як констипація, свербіж, нудота і затримка сечі (див., наприклад, патенти США 5972954, 5102887, 4861781 і 4719215 і Мцап еї аї., Огид апа АїсопноЇ
Оерепдепсе 1998, 52, 161). Дозованою формою метилналтрексону, що найчастіше застосовується в цих дослідженнях, був розчин метилналтрексону для внутрішньовенної ін'єкції.
У патенті США 6559158 досліджували дозу метилналтрексону для лікування пацієнтів, які отримують підтримку метадоном. Була висунена гіпотеза на основі дослідження 158 пацієнтів, які отримують підтримку метадоном, що пацієнти, які постійно приймають опіоїди, повинні бути чутливі до доз метилналтрексону, які раніше вважалися дуже малими для того, щоб бути клінічно ефективними. (Пацієнти, які отримують підтримку метадоном, звичайно мають схильність до опіатів, таких як героїн, оксиконтин, дилаудид або гідрокон. Вони повинні були мати в анамнезі лікування протягом щонайменше 30 днів стабільною дозою метадону, більшою ніж або рівною 30 мг/день і звичайно більш високою). Низькі дози метилналтрексону вводили внутрішньовенно. Ці дози були між 0,01 і 0,37 мг/кг, де відмічали середні пікові рівні в плазмі 162 (30-774 нг/мл). Такі внутрішньовенні дози у пацієнтів, які отримують підтримку метадоном, викликали "негайну" перистальтику кишечнику.
Підшкірна ін'єкція метилналтрексону була досліджена і клінічно схвалена в Сполучених
Штатах для лікування індукованої опіоїдом констипації у пацієнтів з прогресуючим медичним 60 захворюванням, які отримують паліативний догляд. Ефективною була знайдена доза для підшкірної ін'єкції 0,15 або 0,3 мг/кг. Ця доза не викликала "негайну" перистальтику кишечнику, але швидше викликала перистальтику кишечнику не пізніше 4 годин у значного числа пацієнтів, що піддаються лікуванню.
Були спроби отримати дозовану форму для перорального введення деяких опіоїдних антагоністів, включаючи метилналтрексон. У патенті США 6419959, дозована форма для перорального введення складена так, щоб вивільняти конкретні сполуки "протягом усього шлунково-кишкового тракту". Згідно з "959 патентом, опіоїдні антагоністи не завжди придатні для введення в формі з негайним вивільненням через обмежуючі дозу побічні ефекти. До того ж, індукована опіоїдом констипація, ймовірно, є результатом безпосередніх і локальних впливів опіоїдів на рецептори вздовж усього шлунково-кишкового тракту. З посиланням на вказані публікації 959 патент пропонує дозувати деякі опіоїдні антагоністи, включаючи метилналтрексон, в дозованій формі з регульованим вивільненням, тим самим доставляючи вказані антагоністи в прийнятних дозах локально по всьому шлунково-кишковому тракту. Дані, що стосуються метилналтрексону конкретно, не повідомлялися.
У патенті США 6274591 продемонстровано, що метилналтрексон з розчинним в кишечнику покриттям, яке по суті не вивільняло ніякого метилналтрексону в шлунку, був більш ефективним в антагонізації орально-цекальної затримки, що викликається морфіном, ніж метилналтрексон без покриття. "591 патент підтвердив і заявив про доставку ефективних кількостей метилналтрексону при використанні дозування для перорального введення, яке загалом минає шлунок. Дані, що стосуються перистальтики кишечнику, однак, не повідомлялися.
У патенті США 6559158 дозу для перорального введення метилналтрексону досліджували для лікування констипації у пацієнтів, які отримують підтримку метадоном (тобто у пацієнтів, показаних як високо чутливі до ефектів метилналтрексону). Доза метилналтрексону, що вводиться перорально в капсулі, була 0,3-3,0 мг/кг. Капсули метилналтрексону, що вводяться цим пацієнтам, викликали перистальтику кишечнику у декількох досліджуваних пацієнтів, хоч протягом періодів часу між 1,2 ї 24 годинами залежно від дози. Найшвидший відгук спостерігався у чотирьох пацієнтів, що отримували 3,0 мг/кг (5,24/-4,5 години в межах 1,2-10 годин).
Відповідно, існує потреба в біодоступних дозованих складах для перорального введення,
Зо що містять метилналтрексон.
Суть винаходу
Капсули, що містять сфероїди з розчинним в кишечнику покриттям складу метилналтрексону, досліджували на пацієнтах, які страждають на індуковану опіоїдом констипацію. Пацієнти в цьому дослідженні отримували опіоїди проти незлоякісного болю. (Вони не були хронічними пацієнтами, які отримують підтримку метадоном). Пацієнтам вводили 300 мг або 450 мг капсул метилналтрексону з розчинним в кишечнику покриттям (приблизно 4 мг/кг ї 6 мг/кг, відповідно), які були дозами в межах, які, як повідомлялося, були ефективними для "591 патенті. Середній піковий рівень в плазмі метилналтрексону в результаті дози 300 мг був менший, ніж 10 нг/мл і середній піковий рівень в плазмі метилналтрексону внаслідок дози 450 мг був менший, ніж 20 нг/мл. Ці препарати несподівано виявилися неефективними для лікування індукованої опіоїдом констипації. Вони не індукували перистальтику кишечнику і не викликали більше випорожнень у пацієнтів в порівнянні з контролями. Це було дивно в зв'язку з теоріями в літературі.
На основі результатів з капсулами метилналтрексону з розчинним в кишечнику покриттям було неясно, чи залежить досягнення перистальтики кишечнику від пікових рівнів ліків в плазмі, часу досягнення рівнів ліків в плазмі або інших чинників, таких як локальний ефект. Були проведені додаткові експерименти і, як результат, автори винаходу направили свою увагу на розробку складу для перорального введення, що містить метилналтрексон, який не мав би розчинного в кишечнику покриття.
Капсули, що містять сфероїди складу метилналтрексону, але без розчинного в кишечнику покриття, випробовували на пацієнтах, які отримують опіоїди проти незлоякісного болю.
Випробовували дози 150 мг, 300 мг, 450 мг і 600 мг. Ці дози мали результатом середні пікові рівні в плазмі між близько 15 і 40 нг/мл. Ці капсули без розчинного в кишечнику покриття не індукували перистальтику кишечнику і не викликали більше випорожнень в цій групі пацієнтів в порівнянні з контролями.
Таблетки, що містять сфероїди складу метилналтрексону, без розчинного в кишечнику покриття, випробовували на пацієнтах, які отримують опіоїди проти незлоякісного болю.
Випробовували дози 150 мг, 300 мг, 450 мг і 600 мг. Ці дози мали результатом середні пікові рівні в плазмі між близько 7 і 40 нг/мл, подібно до пікових рівнів в плазмі, досягнутих з 60 капсулами без покриття. Ці таблетки без розчинного в кишечнику покриття показали активність зі статистичною значущістю при одній дозі, але не індукували однаково перистальтику кишечнику зі всіма дозами. Те, що активність була з таблеткою, а не з капсулою, не повинно бути дивним для фахівця в цій галузі, враховуючи інформацію, доступну з попереднього рівня техніки.
Попередній дослід не прояснив того, що необхідно для створення метилналтрексону для перорального введення, ефективного для лікування індукованої опіоїдом констипації у пацієнтів, які отримують опіоїди проти незлоякісного болю. По-перше, попередній дослід не прояснив, чи залежало досягнення перистальтики кишечнику від загальних рівнів ліків в плазмі, від пікових рівнів ліків в плазмі або часу досягнення рівнів ліків в плазмі. По-друге, навіть якщо фармакокінетичні характеристики досягнення перистальтики кишечнику були встановлені, попередній дослід не прояснив методологію складання рецептур для передбачуваного регулювання фармакокінетичних характеристик метилналтрексону для перорального введення іншого, ніж за допомогою змін дози і покриттів. Через бажання подальшого удосконалення дії таблетки без розчинного в кишечнику покриття були зроблені додаткові дослідження з розробки рецептури складу.
Метилналтрексон є гідрофільним і досконало розчинним у водних розчинах. Позитивний заряд четвертинного аміну є причиною того, що метилналтрексон погано вбирається в шлунково-кишковому тракті. Як правило, менше ніж близько 5 95 метилналтрексону вбирається в кров'яне русло при пероральному прийомі.
Існує множина можливих загальних шляхів підвищення абсорбції ліків, що вводяться перорально. Невідомо, однак, який шлях може мати результатом удосконалення ефективності метилналтрексону для перорального введення. Автори винаходу випробовували склади в таблетках, склади в капсулах, рідкі склади, проносні щілиноподібної сполуки, інгібітори Рар, агенти активного перенесення, масляні суспензії, шипучі розчини для швидкого вивільнення і інші. Більшість підходів, що обмежилися спробою, не удосконалили абсорбцію на використовуваних лабораторних моделях. Фактично, коли випробування проводили на деяких собачих моделях, деякі підходи мали ефект, протилежний очікуваному, тобто, абсорбція була інгібованою по одному або декількох випробуваних параметрах.
Було досліджене складання іонних пар, щоб зменшити очевидний іонний заряд на молекулі.
Зо Взаємодія між гідрофільною зарядженою молекулою і амфіфільним протиїоном може зробити гідрофільну молекулу досить ліпофільною, щоб додати (або підвищити) розчинність молекули в неводному розчиннику. Оскільки складання іонної пари збільшує розподіл молекули в органічну фазу, велика частина роботи в цій галузі була направлена на екстракцію іонних молекул в органічні розчинники, розділення молекул хроматографією, реакцію гідрофільних молекул в органічних розчинниках і так далі. Що стосується абсорбції ліків, велика частина роботи була обмежена доставкою ліків до шкіри, очей, носової порожнини або вагінальної порожнини (див., наприклад, у). Наддгай, "ЗКіп Оєер", Еигореап доштаї ої Рпаптасеціїсв апа Віорпагтасеціїсв 58, 291-299, 2004; Опціпіапаг-Сиєгтего еї аї., Арріїсайоп ої Ше оп Раїї Сопсері о Нуагорпіїїс зЗиБетапсев м/п Зресіа! ЕтрНавзів оп Реріідев, " Рпаптасецшіїйса! Везеагсй 14, 119-127, 1997). Як відомо з попереднього рівня техніки, тільки обмежена робота була присвячена удосконаленню біодоступності ліків, що вводяться перорально, з використанням іонних пар.
Іонна пара між позитивно зарядженим метилналтрексоном і негативно зарядженим компонентом, як передбачають автори винаходу, утворює "пару", яка є більш гідрофобною, ніж бромід метилналтрексону і тим самим поліпшує абсорбцію метилналтрексону в шлунку. Різні іонні пари були отримані з використанням метилналтрексону і аніонів. Одна така іонна пара була сформована між метилналтрексоном і додецил (лаурил) сульфатом.
Несподівано було виявлено, що метилналтрексон і амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач, який утворює іонну пару або сіль з метилналтрексоном, коли розчинений в розчині, в твердій дозованій формі разом з дезінтегруючим агентом швидкої дії (наприклад дезінтегруючий агент, що виділяє діоксид вуглецю) був ефективним для індукування перистальтики кишечнику.
Без бажання бути пов'язаними якою-небудь конкретною теорією винаходу, ймовірно, що це локальний шлунковий ефект і системний ефект, які об'єднуються для досягнення перистальтики кишечнику, коли використовують склади і препарати за винаходом. Такий подвійний ефект міг би підтвердити, що перистальтика кишечнику може бути досягнута за допомогою складів для перорального введення за винаходом при пікових рівнях в плазмі нижче ніж ті, які показані як ефективні для підшкірної ін'єкції.
Даний винахід стосується іонних пар метилналтрексону і амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача, способів створення таких іонних пар, способів підбору таких іонних 60 пар, застосування таких іонних пар, композицій, що містять такі іонні пари, твердих складів для перорального введення метилналтрексону і амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача, включаючи склади, що містять дезінтегруючий агент швидкої дії (наприклад шипучий або виділяючий діоксид вуглецю дезінтегруючий агент), а також способів застосування таких композицій і їх складів.
У одному аспекті даний винахід стосується солі метилналтрексону формули: д- ра
М
Он 7 со но (в) де метилналтрексон є катіоном солі і А" представляє аніон амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача. У певних варіантах здійснення метилналтрексон є (Н)-М- метилналтрексоном, як показано в формулі вище. Амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач є кислотним. У певних варіантах здійснення, амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач має рКа близько 3 або менше. Наприклад, амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач може містити групу сульфату, сульфонату, нітрату, нітриту, фосфату або фосфонату. У одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятний наповнювач містить групу (-050О»:5). Без бажання бути пов'язаними конкретною теорією, такі хімічні функціональні групи з величинами рКа близько або нижче близько З дають можливість іонній парі залишатися зв'язаною разом при кислотному рН, що виявляється в шлунку. Це відбувається тому, що кон'югована основа наповнювача залишається депротонованою і негативно зарядженою і метилналтрексон є четвертинним аміном, який є позитивно зарядженим. Фармацевтично прийнятний наповнювач також містить гідрофобну частину. В деяких варіантах здійснення, гідрофобна частина буває розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, циклічним або ациклічним Са4-зо аліфатичним ланцюгом, який може бути необов'язково заміщеним. В деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятний наповнювач є, наприклад, насиченою або ненасиченою, розгалуженою або нерозгалуженою, циклічною або ациклічною Са4-зо аліфатичною групою, яка є необов'язково заміщеною. В деяких варіантах здійснення, вона є насиченою нерозгалуженою ациклічною незаміщеною Сал-зо алкільною групою. В деяких варіантах здійснення, вона є насиченою нерозгалуженою ациклічною незаміщеною С7-5 алкільною групою. В деяких варіантах здійснення, вона є насиченою нерозгалуженою ациклічною незаміщеною С:і2 н-алкільною групою. В деяких варіантах здійснення, вона є додецил (лаурил) сульфатом. Без бажання бути пов'язаними якою-
Зо небудь теорією, представляється, що аліфатичний ланцюг робить наповнювачі амфіфільними і поверхнево-активними по характеру, що сприяє перенесенню іонної пари через незбурюваний дифузійний шар, що вистилає внутрішню поверхню (| тракту, таким чином збільшуючи доступність метилналтрексону до СІ мембрани для локальних впливів на рецепторні сайти і/або абсорбцію через ліпофільні бар'єри, такі як вистилка СІ тракту, наприклад шлунка і верхньої частини дванадцятипалої кишки. В певних варіантах здійснення, іонною парою метилналтрексону є сіль, яка є твердою при кімнатній температурі.
Згідно з іншим аспектом винаходу, запропонована композиція. Композиція є сіллю або іонною парою, вказаною вище. Сіль або іонна пара може містити щонайменше 2 95, щонайменше 595, щонайменше 1095, щонайменше 20 95, щонайменше 3095, щонайменше 5095, щонайменше 7595, щонайменше 9095, щонайменше 9595 або щонайменше 99 95 метилналтрексону в композиції. У деяких варіантах здійснення, композиція є фармацевтичною композицією.
У іншому аспекті винаходу запропонована композиція для перорального введення.
Композиція містить метилналтрексон і амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач, який утворює іонну пару або сіль з метилналтрексоном, коли розчинений в розчині, тим самим збільшуючи коефіцієнт розподілу метилналтрексону між октанолом і водою. Коли композицію розчиняють у водному розчині, метилналтрексон має уявний коефіцієнт розподілу октанол/вода щонайменше 0,25 в кислотних умовах, і в деяких варіантах здійснення при рнН між 1 і 4. рН між 1 і 4 використовують, щоб імітувати фізіологічні умови шлунка. У певних варіантах здійснення, уявний коефіцієнт розподілу октанол/вода для метилналтрексону дорівнює щонайменше 0,5, 1,0, 5,0, 10, 20 або 30 при рН між 1 і 4. Звичайно фармацевтично прийнятний наповнювач має рКа близько З або менше, так що кон'югована основа амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача залишається депротонованою і буде нековалентно зв'язаною з катіонним метилналтрексоном в фізіологічних умовах, що є в шлунку (тобто розчин при кислотному рН).
Композиція може також містити швидко діючий дезінтегруючий агент, де композиція розчиняється протягом близько 15 хвилин в шлунку. Щонайменше в одному варіанті здійснення щонайменше 5095 метилналтрексону в композиції розчиняється за 15 хвилин. У інших варіантах здійснення, щонайменше 7595, 8095, 8595, 9095, 9595 або навіть 9995 метилналтрексону в композиції розчиняється за 15 хвилин. У будь-якому з попередніх варіантів здійснення композиція може розчинитися за 10 хвилин або навіть за 5 хвилин. Розчинення композиції в шлунку може бути імітоване дослідженнями іп мйго в апараті для розчинення з лопатевими мішалками при 100 об. за хв. в 900 мл 0,1 н. НСІ при 37 "С. У певних варіантах здійснення, дезінтегруючий агент є швидко діючим дезінтегруючим агентом. У певних варіантах здійснення, композиція має профіль розчинення, по суті подібний до зображеного на фігурі 2. В деяких варіантах здійснення, дезінтегруючий агент є шипучим дезінтегруючим агентом (тобто агентом, який виділяє газ). Шляхом створення пухирців газу композиція більш швидко руйнується, вивільняючи при цьому метилналтрексон. Шипучі дезінтегруючі агенти визнані більш застосовними для сприяння розчиненню таблеток, що містять метилналтрексон і додецил сульфат. У певних варіантах здійснення, дезінтегруючий агент є шипучим дезінтегруючим агентом, здатним виділяти діоксид вуглецю, коли композиція знаходиться в контакті з водним середовищем. У будь-якому з варіантів здійснення, шипучим дезінтегруючим агентом може бути бікарбонат або карбонат. Згідно з іншим аспектом винаходу, запропонований спосіб отримання складу метилналтрексону. Спосіб містить об'єднання твердої фармацевтично прийнятної солі метилналтрексону (тобто не іонної пари метилналтрексону і амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача), такої як бромід або йодид метилналтрексону, з твердою фармацевтично прийнятною сіллю амфіфільного наповнювача (тобто не іонної пари метилналтрексону і амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача) для утворення суміші. Суміш може бути вологою і гранульованою. У певних варіантах здійснення, вологі гранули метилналтрексону або його фармацевтично прийнятної солі, амфіфільного
Зо фармацевтично прийнятного наповнювача, щонайменше одного дезінтегруючого агента, щонайменше одного зв'язуючого, щонайменше одного хелатоутворювача, щонайменше одного змочувального агента і необов'язково щонайменше одного наповнювача отримують і формують в тверду дозовану форму. У певних варіантах здійснення, вологі гранули отримують сухим змішуванням метилналтрексону або його фармацевтично прийнятної солі, зв'язуючого, амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача і необов'язково дезінтегруючего агента; і гранулюванням сухої суміші з розчином хелатоутворювача і/або змочувального агента, щоб сформувати вологі гранули. Вологі гранули можуть бути висушені і розмолоті і розмолоті сухі гранули змішані з додатковим дезінтегруючим агентом (наприклад бікарбонатом натрію) і необов'язково з мастилом і/або агентом для придання ковзання перед приготуванням твердої дозованої форми.
У деяких аспектах даний винахід стосується композицій для перорального введення, що містять сіль катіону метилналтрексону і аніону амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача (наприклад додецилсульфат). У деяких варіантах здійснення, композиціями для перорального введення є склади в таблетках. У деяких варіантах здійснення, композиціями для перорального введення є склади в капсулах.
Як правило, склади для перорального введення містять метилналтрексон, амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач, який описаний вище, і дезінтегруючий агент і додатково необов'язково містять один або декілька інших компонентів, таких як, наприклад, зв'язуючі, носії, хелатоутворювачі, антиоксиданти, наповнювачі, мастила, змочувальні агенти або їх комбінації. У будь-якому з попередніх варіантів здійснення, склади для перорального введення є складами в таблетках. У деяких варіантах здійснення, даний винахід стосується одиничної дозованої форми, що містить склад або композицію, описану вище.
Даний винахід стосується способів перорального введення метилналтрексону в будь-якому контексті, в якому таке введення бажане. Наприклад, склади застосовні для запобігання, лікування або зменшення тяжкості побічних ефектів, що є результатом введення опиіоїдів, включаючи інгібування кишкової моторики або шлунково-кишкової дисфункції (наприклад констипації, стиснення СІ сфінктера), нудоти, блювання і свербежу. Композиції і склади застосовні для введення пацієнтам, які отримують невідкладне опіоїдне лікування (наприклад, пацієнтам, які страждають на післяопераційну непрохідність кишечнику або шлунково-кишкову бо дисфункцію, що є результатом невідкладного введення опіоїду). Такі склади також застосовні для введення суб'єктам, яким хронічно вводять опіоїди (наприклад, пацієнтам з хворобою в термінальній стадії, які отримують опіоїдну терапію (наприклад, пацієнт зі СНІД, раковий пацієнт, пацієнт з серцево-судинними захворюванням); суб'єктам, які отримують хронічну опіоїдну терапію для усунення болю; суб'єктам, які отримують хронічну опіоїдну терапію для усунення синдрому відміни опіоїду). У деяких варіантах здійснення, суб'єкт є таким, що піддається опіоїдній терапії для усунення хронічного болю. У інших варіантах здійснення, суб'єкт є таким, що піддається опіоїдній терапії для усунення гострого болю. У певних варіантах здійснення, біль є незлоякісним болем (наприклад, біль спини, невропатичний біль, біль, пов'язаний з фіброміалгією, остеоартритом і т. д.). У певних варіантах здійснення, біль є хронічним незлоякісним болем. У певних варіантах здійснення, біль є злоякісним болем. У певних варіантах здійснення, даний винахід стосується способу, що включає стадію зменшення одного або декількох побічних ефектів опіоїдної терапії у суб'єкта, який отримує опіоїдне лікування, що включає введення суб'єкту запропонованого складу в таблетках, який описаний в даній заявці. У інших варіантах здійснення, даний винахід стосується способу для зменшення одного або декількох ефектів ендогенної опіоїдної активності у суб'єкта (наприклад, післяпологової кишкової непрохідності), який включає введення суб'єкта складу. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт не є пацієнтом, який отримує підтримку метадоном. У будь-якому з попередніх варіантів здійснення, суб'єкт може бути голодним або нагодованим. У одному важливому варіанті здійснення, суб'єкт стримується від їди протягом ночі.
Короткий опис фігур
Фіг. 1 показує профіль розчинення таблеток і капсул метилналтрексону в 900 мл 0,1 н. НСІ при 37 "С, лопатева мішалка 100 об. за хв.
Фіг. 2 показує профіль розчинення таблеток метилналтрексону (150 мг), приготованих з натрій додецил сульфатом і шипучим дезінтегруючим агентом, бікарбонатом натрію (як описано в прикладі 5) при 37" С, лопатева мішалка 100 об. за хв., аналізували з допомогою спектрофотометра Сагу 50.
Фіг. З показує графік часу і відносної частки пацієнтів, що мають перший відгук перистальтики кишечнику у пацієнтів з хронічним злоякісним болем, яким вводили склад в таблетках 505 броміду (Н)-М-метилналтрексону (300 мг або 450 мг) після 10 годин голодування.
Фіг. 4 включає характерні дані для ММТХ-гептил сульфату. Фігура 4А представляє "Н-ЯМР спектр ММТХ-гептил сульфату. Фігура 48 представляє НРІ С хроматограму для ММТХ-гептил сульфату. Фігура 4С представляє ОМ спектр ММТХ-гептил сульфату.
Фігура 5 включає характерні дані для ММТХ-додецил сульфату. Фігура 5А представляє "Н-
ЯМР спектр ММТХ-додецил сульфату. Фігура 5В8 представляє НРІ С хроматограму для ММТХ- додецил сульфату. Фігура 5С представляє ОМ спектр ММТХ-додецил сульфату.
Фігура 6 включає характерні дані для ММТХ-лаурату натрію. Фігура бА представляє "Н-ЯМР спектр ММТХ-лаурату натрію. Фігура 6В представляє НРІ С хроматограму для ММТХ-лаурату натрію. Фігура 6С представляє ОМ спектр ММТХ-лаурату натрію.
Докладний опис конкретних варіантів здійснення винаходу
Визначення
Використовуваний в даному описі термін "аліфатичний" включає і насичені, і ненасичені, що мають прямий ланцюг (тобто нерозгалужені), розгалужені, ациклічні, циклічні або поліциклічні аліфатичні вуглеводні, які є необов'язково заміщеними однією або декількома функціональними групами. Як повинно бути зрозуміло фахівцеві в цій галузі, "алірфратичний" в даному описі призначається для того, щоб охоплювати такі групи, як алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл і циклоалкініл. Так, використовуваний в даному описі термін "алкіл" включає прямі, розгалужені і циклічні алкільні групи. Аналогічна угода застосовується до інших споріднених термінів, таких як "алкеніл", "алкініл" і тому подібне. Більше того, використовувані в даному описі терміни "алкіл", "алкеніл", "алкініл" і тому подібне охоплюють і заміщені і незаміщені групи.
У певних варіантах здійснення, використовуваний в даному описі термін "нижчий алкіл" використовують, щоб указати такі алкільні групи (циклічні, ациклічні, заміщені, незаміщені, розгалужені або нерозгалужені), що мають 1-6 атомів вуглецю.
У певних варіантах здійснення, алкільні, алкенільні і алкінільні групи, що використовуються за винаходом, містять 1-30 аліфатичних атомів вуглецю. У певних варіантах здійснення, алкільні, алкенільні і алкінільні групи, що використовуються за винаходом, містять 10-30 аліфатичних атомів вуглецю. У певних варіантах здійснення, алкільні, алкенільні і алкінільні групи, що використовуються за винаходом, містять 5-25 аліфатичних атомів вуглецю. У певних варіантах здійснення, алкільні, алкенільні і алкінільні групи, що використовуються за винаходом, бо містять 5-20 аліфатичних атомів вуглецю. У певних варіантах здійснення, алкільні, алкенільні і алкінільні групи, що використовуються за винаходом, містять 10-20 аліфатичних атомів вуглецю. У певних варіантах здійснення, алкільні, алкенільні і алкінільні групи, що використовуються за винаходом, містять 15-25 аліфатичних атомів вуглецю. У певних інших варіантах здійснення, алкільні, алкенільні і алкінільні групи, що використовуються за винаходом, містять 1-10 аліфатичних атомів вуглецю. У додаткових інших варіантах здійснення, алкільні, алкенільні і алкінільні групи, що використовуються за винаходом, містять 1-6 аліфатичних атомів вуглецю. У ще інших варіантах здійснення, алкільні, алкенільні і алкінільні групи, що використовуються за винаходом, містять 1-4 аліфатичних атомів вуглецю. Ілюстративні аліфатичні групи, таким чином, включають групи, але без обмеження, перераховані, наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, -СНо-циклопропіл, вініл, аліл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, циклобутил, -СНа-циклобутил, н-пентил, втор-пентил, ізопентил, трет- пентил, циклопентил, -СНг-циклопентил, н-гексил, втор-гексил, циклогексил, -СНг-циклогексил, гептил, октил (каприл), ноніл, децил (каприніл), ундецил, додецил (лаурил), тридецил, тетрадецил, гексадецил (цетил), гептадецил, октадецил (стеарил), ейкозил (арахідил), докозил, тетракозил, гексакозил, октакозил, триаконтил і тому подібне, які, в свою чергу, можуть нести один або декілька замісників.
Деякі приклади замісників вказаних аліфатичних груп включають, але без обмеження перераховані, аліфатичні; гетероаліфатичні; арил; гетероарил; арилалкіл; гетероарил алкіл; алкокси, арилокси, гетероалкокси, гетероарилокси; алкілтіо; арилтіо; гетероалкілтіо; гетероарилтіо; Е; СІ; Ві; І; -ОН; -МО»; -СМ; -СЕз; -«СНоСЕз; -СНС»; -СН»ОН; -«СНСНоОН; -СНоМН»; -СнНеЗО»СНз; -Ф(О)Вх; -СО2(Ах); -«СОМ(Ах)2г; -ОС(О)Ах; -ОСО»ВАх; -«ОСОМ(А»х)2; -М(Ах)2г; -5(0)2Нх і -
МАХСО)А;»; де кожний випадок Нх незалежно включає, але без обмеження, аліфатичні, гетероаліфатичні, арил, гетероарил, арилалкіл або гетероарилалкіл, де будь-який із замісників аліфатичних, гетероаліфатичних, арилалкілу або гетероарилалкілу, описаних вище, і тут може бути заміщеним або незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим, циклічним або ациклічним, і де будь-яким з арильних або гетероарильних замісників, описаних вище і тут може бути заміщеним або незаміщеним.
Використовуваний в даному описі термін "амфіфільний" для опису молекули стосується подвійних гідрофобних і гідрофільних властивостей молекули. Звичайно амфіфільні молекули
Зо мають полярну розчинну у воді групу (наприклад фосфатну, групу карбонової кислоти, сульфатну), приєднану до неполярної нерозчинної у воді групи (наприклад, вуглеводневої).
Термін "амфіфільний" є синонімом амфіпатичного. Приклади амфіфільних молекул включають натрій додецил (лаурил) сульфат, жирні кислоти, фосфоліпіди і жовчні кислоти. Амфіфільні молекули можуть бути незарядженими, катіоногенними або аніоногенними.
Використовуваний в даному описі термін "швидкість розчинення" стосується кількості часу, необхідної для розчинення активного інгредієнта або його композиції (наприклад солі метилналтрексону) в розчиннику. Швидкість розчинення може залежати від різних чинників, включаючи перемішування, температуру, рН, розчинник, розмір частинок і так далі. Швидкість розчинення ліків або їх композиції впливає на біодоступність ліків. У деяких обставинах швидкість розчинення використовують, щоб визначити біодоступність ліків з твердих дозованих форм.
Використовувана в даному описі "ефективна кількість" сполуки або її фармацевтично прийнятної композиції або складу може досягати бажаного терапевтичного і/або профілактичного ефекту. У деяких варіантах здійснення, "ефективна кількість" є щонайменше мінімальною кількістю сполуки або складу або композиції, що містить сполуку, якої достатньо для лікування одного або декількох симптомів розладу або стану, пов'язаного з модуляцією периферичних М оопіоїдних рецепторів, таких як побічні ефекти, пов'язані з опіоїдною знеболюючою терапією (наприклад шлунково-кишкової дисфункції (наприклад констипації через порушення моторики і т. д.), нудоти, блювання і т. д.). У певних варіантах здійснення, "ефективна кількість" сполуки, композиції або складу, що містить сполуку, достатня для лікування симптомів, пов'язаних з хворобою, пов'язаною з аберантною активністю периферичного опіоїдного або М опіоїдного рецептора (наприклад ідіопатичної констипації, кишкової непрохідності і т. д.). У деяких варіантах здійснення, термін "ефективна кількість", що використовується в зв'язку з кількістю метилналтрексону або солі метилналтрексону, означає кількість метилналтрексону або солі метилналтрексону, достатню для досягнення перистальтики кишечнику у пацієнта.
Використовуваний в даному описі термін "шипучий дезінтегруючий агент" стосується матеріалу, який спричиняє бурхливе виділення пухирців газу, приводячи в результаті до швидкої дезінтеграції дозованої форми після контакту з водним середовищем. Звичайно бо шипучим дезінтегруючим агентом є основа (наприклад карбонат), яка взаємодіє з кислотою
(наприклад НСІ в шлунку) з утворенням діоксиду вуглецю. Отже, такі шипучі дезінтегруючі агенти включають дезінтегруючі агенти, що виділяють діоксид вуглецю. Карбонатні джерела включають, але без обмеження, перераховані карбонатні і бікарбонатні солі, такі як бікарбонат натрію, карбонат натрію, бікарбонат калію, карбонат калію, карбонат магнію, сесквикарбонат натрію, натрій гліцин карбонат, І -лізин карбонат, аргінін карбонат і карбонат кальцію. Шипучі дезінтегруючі агенти відомі в техніці для створення дозованих форм, які швидко дезінтегруються.
Використовуваний в даному описі термін "ліпофільність" стосується здатності сполуки асоціюватися з жиром, ліпідом, маслом або неполярним розчинником або розчинятися в них.
Ліпофільність і гідрофобність можуть бути застосовані для опису такої ж тенденції молекули розчинятися в жирах, маслах, ліпідах і неполярних розчинниках.
Використовуваний в даному описі термін "нефункціональне покриття" означає покриття, яке не впливає помітним чином на характеристики вивільнення терапевтично активної сполуки або сполук зі складу при введенні. Приклади нефункціонального покриття включають ізолююче покриття (наприклад, гідроксипропілцелюлозу, гіпромелозу або полівініловий спирт). У певних варіантах здійснення, нефункціональне покриття є глянсовим покриттям або ізолюючим покриттям.
Використовуваний в даному описі термін "незлоякісний біль" стосується "неракового болю".
Використовуваний в даному описі термін "уявний коефіцієнт розподілу" стосується відношення концентрацій сполуки в будь-якій формі в двох фазах суміші двох незмішуваних розчинників при рівновазі. У певних варіантах здійснення, двома незмішуваними розчинниками є октанол і вода. Уявний коефіцієнт розподілу може бути визначений при різних умовах, наприклад, температурі, рН, концентрації і т. д. Очевидні коефіцієнти розподілу були визнані застосовними для оцінки розподілу сполук в організмі. Більш високі очевидні коефіцієнти розподілу означають більше гідрофобну (більш ліпофільну) сполуку, тоді як більш низькі очевидні коефіцієнти розподілу означають більш гідрофільну сполуку. Уявний коефіцієнт розподілу сполуки може бути визначений процедурами, відомими в літературі, наприклад в
Фармакопеї США. Уявний коефіцієнт розподілу сполуки може бути визначений процедурою, що використовується для визначення очевидних коефіцієнтів розподілу
Зо метилналтрексондодецилсульфату і метилналтрексонгептилсульфату в прикладах.
Використовуваний в даному описі термін "суб'єкт" означає ссавця і включає людину і тваринних суб'єктів, таких як домашні тварини (наприклад коні, собаки, кішки і т. д.) і експериментальні тварини (наприклад миші, щури, собаки, шимпанзе, примати і т. д.).
Використовувані в даному описі терміни "страждати" або "страждаючий" стосуються одного або декільком станів, які виявлені у пацієнта або які він приблизно може мати.
Використовуваний в даному описі термін "сфероїд" має своє зрозуміле значення по суті сферичної частинки. У багатьох варіантах здійснення, сфероїди, які отримані або використовуються згідно з даним винаходом, мають розміри в межах близько 1-1500 мікрометрів. У деяких варіантах здійснення, такі сфероїди мають розміри в межах близько 20- 1500 мікрометрів. У деяких варіантах здійснення, такі сфероїди мають розміри в межах близько 20-1000 мікрометрів. У деяких варіантах здійснення, такі сфероїди мають розміри в межах близько 20-500 мікрометрів. У деяких варіантах здійснення, такі сфероїди мають розміри в межах близько 20-300 мікрометрів. У певних варіантах здійснення, сфероїди мають такі розміри, що щонайменше 80 95 сфероїдів потрапляють в діапазон близько 20-325 мікрометрів. У деяких варіантах здійснення, сфероїди мають такі розміри, що щонайменше 50 956 сфероїдів потрапляють в діапазон близько 45-120 мікрометрів.
Використовувані в даному описі терміни "лікувати" або "лікування" стосуються часткового або повного полегшення, придушення, затримки початку, зменшення частоти, полегшення і/або виліковування хвороби або стану, або одного або декількох симптомів розладу, хвороби або стану. "Терапевтично активний агент" або "активний агент" стосується речовини, що включає біологічно активну речовину, яка застосовна для терапії (наприклад для терапії людей або у ветеринарній терапії), включаючи профілактичні і терапевтичні заходи. Терапевтично активні агенти включають органічні молекули, які є лікарськими сполуками, пептидами, протеїнами, вуглеводами, моносахаридами, олігосахаридами, полісахаридами, нуклеопротеїном, мукопротеїном, ліпопротеїном, синтетичним поліпептидом або протеїном, малими молекулами, зв'язаним з протеїном, глікопротеїном, стероїдом, нуклеїновою кислотою, ДНК, РНК, нуклеотидом, нуклеозидом, олігонуклеотидами, десенсибілізуючими олігонуклеотидами, ліпідом, гормоном і вітаміном. Терапевтично активні агенти включають яку-небудь речовину, що 60 використовується як медикамент для лікування, запобігання, затримки, зменшення або полегшення хвороби, стану або розладів. До терапевтично активних агентів, застосовних в складах за даним винаходом, стосуються сполуки антагоністи опіоїдного рецептора, опіоїдні аналгезуючі сполуки і тому подібне. Подальший докладний опис сполук, застосовних як терапевтично активні агенти, приведений нижче. Терапевтично активний агент включає сполуку, яка посилює ефект або ефективність другої сполуки, наприклад шляхом удосконалення дієвості або зменшення шкідливих ефектів другої сполуки.
Використовується в даному описі вираз "одинична дозована форма" стосується фізично дискретної одиниці запропонованого складу, прийнятної для суб'єкта, який повинен бути підданий лікуванню. Повинно бути зрозумілим, однак, що сумарне добове застосування запропонованого складу повинно визначатися лікуючим лікарем відповідно до медичних показань. Конкретний рівень ефективної дози для будь-якого конкретного суб'єкта або організму буде залежати від різноманітних чинників, включаючи розлад, який лікують, і тяжкість розладу, активність конкретного використовуваного активного агента, конкретний застосовуваний склад, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і харчування суб'єкта, час введення і швидкість виведення конкретного використовуваного активного агента, тривалість лікування, ліки і/або додаткові лікувальні заходи, що використовується в комбінації або спільно з конкретною використовуваною сполукою (сполуками) і тому подібних чинників, добре відомих в медицині.
Використовуваний в даному описі термін "рКа" стосується -Іой:іоКа, де Ка представляє кислотну константу дисоціації. рКа є ступенем сили кислоти в розчині по логарифмічній шкалі.
Кислотна константа дисоціації Ка є рівноважною константою дисоціації сполуки на протон і її кон'югована основа, що символічно зображається як:
НА--- дян
Композиції і склади метилналтрексону
Використовуваний в даному описі метилналтрексон стосується (Н)-М-метилналтрексону. (А)-М-метилналтрексон, антагоніст у опіоїдного рецептора периферичної дії, досліджений і його застосовують для лікування дисфункції кишечнику у пацієнтів, що приймають опіоїди. Дивно, що препарати метилналтрексону з розчинним в кишечнику покриттям не продемонстрували однаково істотний ефект в лікуванні індукованої опіоїдом констипації. Всупереч припущенням на основі попереднього досліду, що стосується метилналтрексону для перорального введення,
Зо локальні концентрації метилналтрексону в кишковому тракті, віддаленому від шлунка, виявилися неефективними для індукування перистальтики кишечнику і лікування констипації.
У певних варіантах здійснення, даний винахід стосується композиції, що містить метилналтрексон і фармацевтично прийнятний наповнювач, де композиція в розчині дає уявний коефіцієнт розподілу метилналтрексону між октанолом і водою щонайменше 0,25 в кислотних умовах, в певних варіантах здійснення при рН між 1 і 4. В деяких варіантах здійснення, такі композиції приготовані для перорального введення. У деяких варіантах здійснення, композиція для перорального введення сформована в таблетку. Метилналтрексон для застосування в таких композиціях і складах може бути в будь-якій з різноманітних форм. Наприклад, форми метилналтрексону, прийнятні для застосування в композиціях і складах за винаходом, включають фармацевтично прийнятні солі, проліки, поліморфи (наприклад кристалічні форми), співкристали, гідрати, сольвати і тому подібне. Будь-яка форма метилналтрексону може бути використана в композиціях або складах, але форма повинна давати можливість для утворення іонної пари з амфіфільним фармацевтично прийнятним наповнювачем.
У певних варіантах здійснення, композиції і їх склади містять сіль формули І:
А: ра
М
Он . о в но О |, де А" представляє прийнятний аніон. У певних варіантах здійснення, А" представляє аніон кислоти Бронстеда. Типові кислоти Бронстеда включають гідроген галогеніди, карбонові кислоти, сульфонові кислоти, сірчану кислоту і фосфорну кислоту. У певних варіантах здійснення, А" представляє солі хлориду, броміду, йодиду, фториду, сульфату, бісульфату, тартрату, нітрату, цитрату, бітартрату, карбонату, фосфату, малату, малеату, фумарату сульфонату, метилсульфонату, форміату, карбоксилату, сульфату, метилсульфату або сукцинату. У певних варіантах здійснення, А" представляє трифторацетат. У певних варіантах здійснення, А" представляє бромід. У певних варіантах здійснення, А" представляє аніон амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача. У певних варіантах здійснення, А" представляє кислотний амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач. У певних варіантах здійснення, фармацевтично прийнятний наповнювач має рКа близько З або менше. У певних варіантах здійснення, фармацевтично прийнятний наповнювач має рКа близько 2 або менше. У певних варіантах здійснення, фармацевтично прийнятний наповнювач має рКа між близько 1 і близько 2. В певних варіантах здійснення, фармацевтично прийнятний наповнювач має рКа близько 1 або менше. У певних варіантах здійснення, аніон фармацевтично прийнятного наповнювача включає групу сульфат, сульфонат, фосфат, фосфонат, нітрат або нітрит. У певних варіантах здійснення, аніон фармацевтично прийнятного наповнювача включає сульфатну (-0О50О:з) групу. В певних варіантах здійснення, аніоном є бутил сульфат, пентил сульфат, гексил сульфат, гептил сульфат, октил сульфат, ноніл сульфат, децил сульфат, ундецил сульфат, додецил сульфат, тридецил сульфат, тетрадецил сульфат, пентадецил сульфат, гексадецил сульфат, гептадецил сульфат, октадецид сульфат, ейкозил сульфат, докозил сульфат, тетракозил сульфат, гексакозил сульфат, октакозил сульфат і триаконтил сульфат. В певних варіантах здійснення, метилналтрексон в композиції або складі може мати складові аніони (наприклад бромід і додецил (лаурил) сульфат), зв'язані з ним.
У деяких варіантах здійснення, композиції і їх склади містять бромід (НВ)-М- метилналтрексону. Бромід (Н)-М-метилналтрексону, який відомий також як "ММТХ" ї описаний в міжнародній патентній публікації РСТ номер УМО 2006/12789, яка включена в опис за допомогою посилання. Хімічна назва броміду (8)-М-метилналтрексону - (А!)-М- (циклопропілметилунороксиморфон метобромід. Бромід (Н)-М-метилналтрексону має молекулярну формулу Сі2На26МОВі і молекулярну масу 436,36 г/моль. Бромід (Н)-М- метилналтрексону має наступну структуру:
Ве рт уисн,
Он 7 со но (о) бромід (К)-М-метилналтрексону де сполука знаходиться в (Н)-конфігурації відносно четвертинного азоту. У певних варіантах здійснення даного винаходу, щонайменше близько 99,6 95, 99,7 9», 99,8 95, 99,85 95, 99,9 95 або
Зо 99,9595 сполуки знаходиться в (Н)-конфігурації відносно четвертинного азоту. Способи визначення кількості броміду (В)-М-метилналтрексону, присутнього в зразку, в порівнянні з кількістю броміду (5)-М-метилналтрексону, присутнього в зразку, описані детально в УМО 2006/127899, яка включена в опис за допомогою посилання. У інших варіантах здійснення, метилналтрексон містить 0,15 95, 0,10 95 або менше броміду (5)-М-метилналтрексону.
У деяких варіантах здійснення, композиція або її склад містить від близько 7 95 до близько 7595, від близько 2595 до близько 55 95, близько 40 95 або до близько 50 95 катіону (В)-М- метилналтрексону на основі загальної маси складу. У певних варіантах здійснення, запропонована композиція або її склад містить від близько 7 95, близько 8 95, близько 10 95, близько 20 95, близько 30 95, близько 40 95, близько 50 95, близько 60 95, близько 70 95 або близько 75 95 катіону (2)-М-метилналтрексону на основі загальної маси даної композиції або складу. Повинно бути зрозумілим, що катіон (НВ)-М-метилналтрексону і аніон амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача можуть існувати в композиції як іонна пара або можуть існувати як окремі солі, які утворюють пару з іншими протиіїонами, такими як бромід і натрій, або їх суміші.
У деяких варіантах здійснення, композиція або її склад містить від близько 7 95 до близько 7595, від близько 2595 до близько 55 95, близько 40 95 або до близько 50 95 катіону(В)-М- метилналтрексону і аніона додецил сульфату на основі загальної маси композиції або складу. У певних варіантах здійснення композиція або її склад містить від близько 7 95, близько 8 95,
близько 10 95, близько 20 95, близько 30 95, близько 40 95, близько 50 95, близько 60 95, близько 70 95 або близько 75 95 катіону (8)-М-метилналтрексону і аніону додецил сульфату на основі загальної маси даної композиції або складу.
У певних варіантах здійснення, даний винахід стосується композиції, що містить метилналтрексон і амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач. Амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач збільшує ліпофільність композиції тим самим створюючи можливість посиленого перенесення через незбурений дифузійний шар в а тракті, результатом чого є збільшене проникнення через біологічні мембрани. У певних варіантах здійснення, наповнювач збільшує ліпофільність ліків. У певних варіантах здійснення, наповнювач є поверхнево-активною речовиною. У деяких варіантах здійснення, наповнювач є аніоногенною поверхнево-активною речовиною. У певних варіантах здійснення, наповнювач є аніоногенною поверхнево-активною речовиною, яка утворює іонну пару або сіль з позитивно зарядженим метилналтрексоном. Такі аніоногенні поверхнево-активні речовини відомі в техніці і звичайно характеризуються тим, що мають ліпофільний кінець і аніонну частину. Типові наповнювачі, застосовні за даним винаходом, включають аліфатичні сульфати (наприклад натрій додецил (лаурил) сульфат), аліфатичні фосфати, жирні кислоти і їх солі і похідні.
Як ступінь ліпофільності, отриманий в результаті іонної пари, розчин композиції дає очевидний коефіцієнт розподілу метилналтрексону між октанолом і водою щонайменше 0,25 при рН між 1 ії 4. Використовуваний в даному описі очевидний коефіцієнт розподілу між октанолом і водою визначають при кімнатній температурі при концентрації приблизно 0,5 мг/мл.
Типові способи визначення очевидного коефіцієнта розподілу солей метилналтрексону між октанолом і водою описані в прикладах нижче.
Особливо застосовний амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач включає такі наповнювачі, які збільшують пероральну абсорбцію метилналтрексону. У певних варіантах здійснення, наповнювач збільшує абсорбцію метилналтрексону в шлунку. У певних варіантах здійснення, наповнювач збільшує здатність метилналтрексону проходити через ліпофільні бар'єри. У певних варіантах здійснення, наповнювач збільшує ліпофільність метилналтрексону шляхом формування іонної пари з катіонним метилналтрексоном. Утворення іонної пари збільшує розподіл метилналтрексону в органічну фазу, таку як ліпідний бішар. У певних
Зо варіантах здійснення, наповнювач утворює іонну пару з метилналтрексоном так, що коли композиція знаходиться в розчині, метилналтрексон має очевидний коефіцієнт розподілу між октанолом і водою щонайменше 0,25 при рН між 1 і 4. В певних варіантах здійснення, очевидний коефіцієнт розподілу між октанолом і водою дорівнює щонайменше 0,5 при рН між 1 і 4. В певних варіантах здійснення, очевидний коефіцієнт розподілу між октанолом і водою дорівнює щонайменше 0,75 при рН між 1 і 4. В певних варіантах здійснення, очевидний коефіцієнт розподілу між октанолом і водою дорівнює щонайменше 1,0 при рН між 1 і 4.8 певних варіантах здійснення, очевидний коефіцієнт розподілу між октанолом і водою дорівнює щонайменше 10 при рН між 1 ії 4. В певних варіантах здійснення, очевидний коефіцієнт розподілу між октанолом і водою дорівнює щонайменше 15 при рН між 1 і 4. В певних варіантах здійснення, очевидний коефіцієнт розподілу між октанолом і водою дорівнює щонайменше 20 при рН між 1 і 4. В певних варіантах здійснення, очевидний коефіцієнт розподілу між октанолом і водою дорівнює щонайменше 25 при рН між 1 і 4. У певних варіантах здійснення, очевидний коефіцієнт розподілу між октанолом і водою дорівнює щонайменше 30 при рН між 1 і 4.
Використовуваний в даному описі термін "аліратичний сульфат" стосується сполуки, що має сульфатну групу на одному кінці і аліфатичний хвіст, який є прямим або розгалуженим і насиченим або ненасиченим. Аліфатичний хвіст може бути заміщеним і може також включати циклічні групи. У деяких варіантах здійснення, аліфатичний хвіст є С4--Сзо аліфатичною групою.
У певних варіантах здійснення, аліфатичний хвіст є С7-Сго аліфатичною групою. У певних варіантах здійснення, аліфатичний хвіст є С:іо-Сго алірбатичною групою. У певних варіантах
БО здійснення, аліфатичний хвіст є Сто, Стї, Сі, Сіз, Ста або Сі5 аліратичною групою. У певних варіантах здійснення, аліфатична група є н-алкільною групою, яка є насиченою нерозгалуженою і незаміщеною. У певних варіантах здійснення, аліфатична група є С7-Сго н-алкілом. У певних варіантах здійснення, аліфатична група є С1то-С:і5 н-алкілом.
У певних варіантах здійснення, амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач є сполукою формули: п'-050ОН або її сіллю, де В' представляє С.-зо аліфатичну групу, яка є насиченою або ненасиченою, нерозгалуженою або розгалуженою і циклічною або ациклічною, і аліфатична група є необов'язково заміщеною однією або декількома галогенними або гідроксильними групами. У бо певних варіантах здійснення, кожний В' представляє Са.-іо аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний А" представляє Сіо-ї5 аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний В! представляє Сі5-2о аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний В' представляє Сго-зо аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, В' є ненасиченим. У певних варіантах здійснення, Н' є насиченим. У певних варіантах здійснення, В' є нерозгалуженим. У певних варіантах здійснення, В" є розгалуженим. У певних варіантах здійснення, В" є заміщеним. У певних варіантах здійснення, В' є незаміщеним. У певних варіантах здійснення, В' є насиченим, нерозгалуженим і незаміщеним. У певних варіантах здійснення, В' представляє Са-зо н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє С5-5 н- алкіл. У певних варіантах здійснення, В" представляє С»5-1о н-алкіл. У певних варіантах здійснення, А" представляє Сніо-і5 н-алкіл. У певних варіантах здійснення, А" представляє Св н- алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє С; н-алкіл. У певних варіантах здійснення,
В' представляє Сз н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Со н-алкіл. У певних варіантах здійснення, ЯВ' представляє Сто н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі2 н-алкіл. У певних варіантах здійснення, НВ представляє С:із н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі5 н-алкіл. У певних варіантах здійснення, наповнювач має форму натрієвої солі.
У певних варіантах здійснення, амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач є сполукою формули:
В'-БО2ОН або її сіллю, де В' представляє С.-зо аліфатичну групу, яка є насиченою або ненасиченою, нерозгалуженою або розгалуженою і циклічною або ациклічною, і аліфатична група є необов'язково заміщеною однією або декількома галогенними або гідроксильними групами. У певних варіантах здійснення, кожний В' представляє Са.-іо аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний А" представляє Сіо-ї5 аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний В" представляє Сі5г2го аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний В' представляє Сго-зо аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, В' є ненасиченим. У певних варіантах здійснення, Н' є насиченим. У певних варіантах здійснення, В' є нерозгалуженим. У певних варіантах здійснення, Щ' є розгалуженим. У певних варіантах здійснення, В" є заміщеним. У певних варіантах здійснення, В' є незаміщеним. У певних варіантах здійснення, В' є насиченим нерозгалуженим і незаміщеним. У певних варіантах здійснення, В' представляє Са-зо н-алкіл. У певних варіантах здійснення, А" представляє Св-5 н- алкіл. У певних варіантах здійснення, В" представляє С»5-1о н-алкіл. У певних варіантах здійснення, А" представляє Сніо-і5 н-алкіл. У певних варіантах здійснення, А" представляє Св н- алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє С; н-алкіл. У певних варіантах здійснення,
В' представляє Сз н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Со н-алкіл. У певних варіантах здійснення, ЯВ' представляє Сто н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі: н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі н-алкіл. У певних варіантах здійснення, НВ представляє С:із н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі5 н-алкіл. У певних варіантах здійснення, наповнювач має форму натрієвої солі.
У певних варіантах здійснення, амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач є сполукою формули:
В'-Р(ІФО2ОН або її сіллю, де В' представляє С.-зо аліфатичну групу, яка є насиченою або ненасиченою, нерозгалуженою або розгалуженою і циклічною або ациклічною, і аліфатична група є необов'язково заміщеною однією або декількома галогенними або гідроксильними групами. У певних варіантах здійснення, кожний В' представляє Са.-іо аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний В" представляє Сіої5 аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний В" представляє Сі5г2го аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний В' представляє Сго-зо аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, В' є ненасиченим. У певних варіантах здійснення, Н' є насиченим. У певних варіантах здійснення, В' є нерозгалуженим. У певних варіантах здійснення, Щ' є розгалуженим. У певних варіантах здійснення, В" є заміщеним. У певних варіантах здійснення, В' є незаміщеним. У певних варіантах здійснення, В" є насиченим, нерозгалуженим і незаміщеним. У певних варіантах здійснення, В' представляє Са-зо н-алкіл. У певних варіантах здійснення, А" представляє Св5-15 н- алкіл. У певних варіантах здійснення, В" представляє С»5-1о н-алкіл. У певних варіантах здійснення, А" представляє Со-і5 н-алкіл. У певних варіантах здійснення, А" представляє Св н- алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє С; н-алкіл. У певних варіантах здійснення, 60 В' представляє Сз н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Со н-алкіл. У певних варіантах здійснення, ЯВ' представляє Сто н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі2 н-алкіл. У певних варіантах здійснення, НВ представляє Сіз н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі5 н-алкіл. У певних варіантах здійснення, наповнювач має форму натрієвої солі.
У певних варіантах здійснення, амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач є сполукою формули:
В'-ОР(ІФ2гОН або її сіллю, де В' представляє С.-зо аліфатичну групу, яка є насиченою або ненасиченою, нерозгалуженою або розгалуженою і циклічною або ациклічною, і аліфатична група є необов'язково заміщеною однією або декількома галогенними або гідроксильними групами. У певних варіантах здійснення, кожний В' представляє Са.-іо аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний В! представляє Сіої5 аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний В! представляє Сі5-2о аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, кожний В' представляє Сго-зо аліфатичну групу. У певних варіантах здійснення, В' є ненасиченим. У певних варіантах здійснення, Н' є насиченим. У певних варіантах здійснення, В' є нерозгалуженим. У певних варіантах здійснення, Щ' є розгалуженим. У певних варіантах здійснення, В" є заміщеним. У певних варіантах здійснення, В' є незаміщеним. У певних варіантах здійснення, В' є насиченим, нерозгалуженим і незаміщеним. У певних варіантах здійснення, В' представляє Са-зо н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє С5-5 н- алкіл. У певних варіантах здійснення, В" представляє С»5-1о н-алкіл. У певних варіантах здійснення, А" представляє Со-і5 н-алкіл. У певних варіантах здійснення, А" представляє Св н- алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє С; н-алкіл. У певних варіантах здійснення,
В' представляє Сз н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Со н-алкіл. У певних варіантах здійснення, ЯВ' представляє Сто н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі: н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі н-алкіл. У певних варіантах здійснення, НВ представляє С:із н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі н-алкіл. У певних варіантах здійснення, В' представляє Сі5 н-алкіл. У певних варіантах здійснення, наповнювач має форму натрієвої солі.
Зо Фахівцеві повинно бути зрозумілим, що метилналтрексон може утворювати іонну пару або сіль з амфіфільним фармацевтично прийнятним наповнювачем. У деяких варіантах здійснення, даний винахід стосується сполуки формули ІІ:
А: ра
М он 7 Со но (о) І, де А" представляє аніонний амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач.
У деяких аспектах, метилналтрексон може утворювати іонну пару з якою-небудь із сполук формул -СООН, В!-502ОН, В!-О502ОН, В'-Р(Ф2гОН, В'-ОР(О2ОН або її сіль, як описано тут.
Таким чином, згідно з іншим втіленням, даний винахід стосується сполуки якої-небудь з формули І, формули ІМ, формули М, формули МІ або формул МІЇ: р іх сн, р-- і сн, й -ос(оВ! й -о5(08! (он! Он х ; х ; но о но о
ПІ ІМ р 12 СН» р-- і сн, й -о5(0)58! й "ОР(О),В!
Он Он х ; х ; но о но о
У МІ ра й "ОР(ОВВ!
Он х ; но (в)
МІ, де В' представляє Сізо аліфатичну групу, яка є насиченою або ненасиченою, нерозгалуженою або розгалуженою і циклічною або ациклічною, і аліфатична група є необов'язково заміщеною однією або декількома галогенними або гідроксильними групами.
У деяких варіантах здійснення, амфіфільним фармацевтично прийнятним наповнювачем є натрій додецил (лаурил) сульфат (також відомий як 505 або 515), натрій гептил сульфат, натрій гептил сульфонат, перфтороктансульфонат (РЕО5) і тому подібне.
У деяких варіантах здійснення, запропоновані композиції, наприклад фармацевтичні композиції, що містять метилналтрексон і натрій додецил (лаурил) сульфат (також відомий як 5ОБ5 або 51 5).
У деяких варіантах здійснення, запропонована композиція або її склад містить від близько
Боб до близько 8095 амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача на основі загальної маси композиції або її складу. У певних варіантах здійснення в композиції або її складі використовують від близько 5 96 до близько 25 95 амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача. У деяких варіантах здійснення запропонована композиція або її склад містить близько 5 95, близько 10 95, близько 15 95, близько 20 95, близько 25 95, близько 30 905, близько
З35 95, близько 40 95, близько 45 95, близько 50 95, близько 55 95, близько 60 95, близько 65 95, близько 70 95, близько 75 9о або близько 80 95 наповнювача на основі загальної маси композиції або її складу.
Деякі амфіфільні фармацевтично прийнятні наповнювачі і їх відповідні іонні пари метилналтрексону є менш розчинними в порівнянні з бромідом метилналтрексону у водному середовищі. У певних варіантах здійснення, отже, даний винахід стосується композиції або складу, що містить метилналтрексон або його сіль, амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач і дезінтегруючий агент. Введення відповідного швидко діючого дезінтегруючого агента в композиції і складі полегшує руйнування таблеток або інших твердих дозованих форм, особливо, швидке руйнування таблеток або інших твердих дозованих форм в шлунку. Так, включення швидко діючих дезінтегруючих агентів бажане в тверді дозовані форми, такі як таблетки, які містять активний інгредієнт. Кількість дезінтегруючого агента буде змінюватися залежно від характеру і кількості амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача (ії,
Зо необов'язково, інших інгредієнтів). Фахівці в цій галузі повинні розуміти, як виготувати тверду дозовану форму, яка буде розчинятися в шлунку, згідно з вказаними вище параметрами.
Існують моделі іп мії для здійснення таких визначень, такі як тест розчинення по Фармакопеї
Сполучених Штатів (5Р), ОБР тест дезінтеграції і т. д. В деяких варіантах здійснення, щонайменше 5095 метилналтрексону в композиції розчиняється за 15 хвилин. У інших варіантах здійснення, щонайменше 75 95, 80 бо, 90 Фо, 95 95 або навіть 99 95 метилналтрексону в композиції розчиняється за 15 хвилин. У деяких варіантах здійснення вказані кількості метилналтрексону розчиняються приблизно за 10 хвилин або навіть за 5 хвилин.
Використовуваний тут вираз "шляхом розчинення певного процента в шлунку за конкретний період часу" означає процент метилналтрексону, як катіону або як солі, такої як іонна пара, в композиції, який буде перетворюватися з твердого стану в розчин, коли композицію вміщують в 900 мл 0,1 н. НСІ при 37 "С і 100 об. за хв. лопаті.
Відповідні дезінтегруючі агенти відомі в техніці і включають, але без обмеження, перераховані агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінову кислоту, деякі силікати, карбонат натрію, бікарбонат натрію, кросповідон (поперечно зшитий РУР), натрій карбоксиметил крохмаль (натрій крохмаль гліколят), поперечно-зшиту натрій карбоксиметил целюлозу (кроскармелозу), заздалегідь клейстерований крохмаль (крохмаль 1500), мікрокристалічний крохмаль, нерозчинний у воді крохмаль, кальцій карбоксиметил целюлозу, змішаний силікат магнію і алюмінію (Меєдит) і їх комбінації. У деяких варіантах здійснення, дезінтегруючим агентом є кросповідон. У певних варіантах здійснення, дезінтегруючим агентом є шипучий дезінтегруючий агент. Шипучі дезінтегруючі агенти здатні виділяти діоксид вуглецю у водному середовищі, особливо в кислотному водному середовищі, такому як вміст шлунка. У певних варіантах здійснення, дезінтегруючим агентом є бікарбонат, такий як бікарбонат натрію (МаНСо»з) або бікарбонат калію (КНСОз). У певних варіантах здійснення, дезінтегруючим агентом є карбонат. У певних варіантах здійснення, дезінтегруючим агентом є карбонат натрію (МагС Оз). У певних варіантах здійснення, дезінтегруючим агентом є карбонат кальцію (Сасоз).
У певних варіантах здійснення, композиція або склад містить щонайменше два дезінтегруючі агенти. Наприклад, композиція або склад може включати один шипучий дезінтегруючий агент і один дезінтегруючий агент, який не є шипучим. У певних варіантах здійснення, композиції або склад містять бікарбонат натрію і кросповідон як дезінтегруючі агенти. У деяких варіантах здійснення, запропоновані склади містять від близько 1 95 до близько 25 95, від близько 1 95 до близько 1595, від близько 195 до близько 1095 або від близько 295 до близько 595 дезінтегруючого агента на основі загальної маси складу. У деяких варіантах здійснення, запропоновані склади містять близько 1 95, близько 2 95, близько З 95, близько 4 95, близько 5 95, близько 7 95, близько 8 95, близько 10 95, близько 12 95 або близько 15 95 дезінтегруючого агента на основі загальної маси складу. У певних варіантах здійснення, композиція або склад включає матеріал і/або покриття, яке затримує або запобігає розчиненню твердої дозованої форми в ротовій порожнині.
Зо Переважно, тверда дозована форма руйнується або дезінтегрується швидко в шлунку, але не в ротовій порожнині.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід стосується складу метилналтрексону, який додатково містить один або декілька додаткових компонентів, таких як, наприклад, зв'язуючі, носії, дезінтегруючі агенти, хелатоутворювачі, антиоксиданти, наповнювачі, змочувальні агенти або їх комбінації. У певних варіантах здійснення, композицію готують в формі таблетки, яка додатково містить один або декілька додаткових компонентів, таких як, наприклад, зв'язуючі, носії, дезінтегруючі агенти, хелатоутворювачі, антиоксиданти, наповнювачі, змочувальні агенти, мастила або їх комбінації. У деяких варіантах здійснення, композицію готують в формі таблетки, яка додатково містить антиоксидант і один або декілька компонентів, таких як, наприклад, зв'язуючі, носії, хелатоутворювачі, наповнювачі, змочувальні агенти або їх комбінації. У деяких варіантах здійснення, композицію готують в формі таблетки, яка додатково містить дезінтегруючий агент і один або декілька компонентів, таких як, наприклад, зв'язуючі, носії, хелатоутворювачі, антиоксиданти, наповнювачі, змочувальні агенти або їх комбінації. У деяких варіантах здійснення, композицію готують в формі таблетки, яка додатково містить антиоксидант, дезінтегруючий агент і один або декілька компонентів, таких як, наприклад, зв'язуючі, носії, хелатоутворювачі, наповнювачі, змочувальні агенти або їх комбінації. Такі додаткові компоненти описані детально нижче.
У певних варіантах здійснення, фармацевтично прийнятні склади за даним винаходом запропоновані як таблетки, які містять композицію, що містить метилналтрексон і амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач і дезінтегруючий агент і, необов'язково, один або декілька із зв'язуючого, хелатоутворювача і змочувального агента. У деяких варіантах здійснення, такі таблетки містять композицію, що містить метилналтрексон і амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач, зв'язуюче, хелатоутворювач, дезінтегруючий агент і змочувальний агент. У певних варіантах здійснення, такі таблетки містять композицію, що містить метилналтрексон і амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач, антиоксидант і один або декілька із зв'язуючого, хелатоутворювача, дезінтегруючого агента і змочувального агента.
Згідно з деякими варіантами здійснення, запропоновані склади містять таблетки, які мають нефункціональне покриття. У деяких варіантах здійснення, запропоновані склади додатково 60 містять антиоксидант.
Фахівцеві повинно бути добре зрозумілим, що категорія, в яку внесений конкретний компонент, не повинна розглядатися як обмежувальна, в деяких випадках конкретний компонент може бути відповідно вставлений більш, ніж в одну категорію. Потрібно також враховувати, що один і той же компонент іноді може здійснювати різні функції, або може здійснювати більше, ніж одну функцію в контексті конкретного складу, наприклад, залежно від кількості інгредієнта і/або присутності інших інгредієнтів і/або активної сполуки (сполук).
Змочувальні агенти добре відомі в техніці і звичайно полегшують взаємодію активного агента, такого як агент, який є гідрофобним, з молекулами води в навколишньому водному середовищі. Типові змочувальні агенти включають полоксамер, поліоксіетиленові прості ефіри, складний ефір поліоксіетилен сорбітану і жирних кислот, складний ефір поліоксіетилену і жирних кислот, складний ефір поліетиленгліколю і жирних кислот, поліоксіетилована гідрогенізована рицинова олія, поліоксіетилен алкіловий простий ефір, полісорбати, таких як полісорбат 80, цетиловий спирт, складний ефір гліцерину і жирних кислот (наприклад, триацетин, моностеарат гліцерину і тому подібне), поліоксиметилен стеарат, натрій додецил сульфат, складний ефір сорбітану і жирних кислот, складний ефір сахарози і жирних кислот, хлорид бензалконію, поліетоксилована рицинова олія і докузат натрій, і тому подібне і їх комбінації. У деяких варіантах здійснення, запропоновані таблетки містять від близько 1 95 до близько 25 95 змочувального агента на основі загальної маси таблеток. У деяких варіантах здійснення, запропоновані таблетки містять близько 1 95, близько З 95, близько 4 95, близько 5 95, близько 10 95, близько 15 95 або близько 20 95 змочувального агента на основі загальної маси даних таблеток.
У певних варіантах здійснення, змочувальним агентом є полісорбат. У деяких варіантах здійснення, змочувальним агентом є полісорбат 80, також відомий як Гмуееп 80, і він доступний від бідта-АїЇатси нарівні з іншими джерелами. У деяких варіантах здійснення, запропоновані таблетки містять від близько 1 95 до близько 25 95 полісорбату 80, від близько 1 95 до близько 5 У, від близько 2 95 до близько 5 95, близько З 95 або до близько 4 95 на основі загальної маси даної таблетки. У певних варіантах здійснення, запропоновані таблетки містять близько 1 95, близько З 95, близько 4 95, близько 595, близько 1095, близько 1595 або близько 20 95 полісорбату 80 на основі загальної маси даних таблеток. Без бажання бути пов'язаними з якою-
Зо небудь конкретною теорією, можна передбачити, що полісорбат 80 може також діяти як підсилювач абсорбції. Крім цього, без бажання бути пов'язаними якою-небудь конкретною теорією, полісорбат 80 може полегшувати розрідження слизового шару, що утворюється в шлунково-кишковому тракті, так що метилналтрексон, який залишається в слизовому шарі, може швидко вивільнятися для швидкої абсороції.
Додавання одного або декількох хелатоутворювачів може бути особливо застосовно в складах, які включають метилналтрексон, і такі агенти можуть забезпечувати захист від каталізованого металом розкладання і/або від осадження метилналтрексону. Прийнятні хелатоутворювачі відомі фахівцям в цій галузі і включають будь-який фармацевтично прийнятний хелатоутворювач. Загальноприйняті хелатоутворювачі включають, але без обмеження, перераховані етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА) і її похідні, етиленгліколь- біс-(2-аміноетил)- М, М, М, М'-тетраоцтову кислоту (ЕБЕСТА) і її похідні, діетилентриамінпентаоцтову кислоту (ОТРА) і її похідні, М, М-біс-(карбоксиметил)гліцин (МТА) і його похідні, нітрилотриоцтову кислоту і її похідні, лимонну кислоту і її похідні, ніацинамід і його похідні і дезоксихолат натрію і його похідні.
У деяких варіантах здійснення, хелатоутворювач вибраний з групи, яка містить ЕОТА і її похідні. У деяких варіантах здійснення, хелатоутворювач вибраний з групи, яка містить кальцій
ЕОТА динатрій, діамоній ЕОТА, дикалій ЕОТА, динатрій ЕОТА, ТЕА ЕОТА, тетранатрій ЕОТА, трикалій ЕОТА, тринатрій ЕОТА, НЕОТА і тринатрій НЕОТА і їх споріднені солі. У деяких варіантах здійснення, хелатоутворювачем є ЕОТА динатрій, ЕОТА тринатрій або кальцій ЕОТА динатрій. У деяких варіантах здійснення, хелатоутворювачем є кальцій ЕОТА (едетат кальцій) або кальцієва сіль похідного ЕОТА або кальцій ЕСТА або кальцієва сіль похідного ЕСТА. У деяких варіантах здійснення, хелатоутворювачем є кальцій ЕОТА динатрій, такий як, наприклад, кальцій ЕОТА динатрій гідрат (едетат кальцій динатрій дигідрат). Кальцій ЕОТА доступний від
Зідта-АїЇІдгіспй нарівні з іншими джерелами. У деяких варіантах здійснення, запропоновані склади містять від близько 0,01 95 до близько 5 95, від близько 0,01 95 до близько 4 95, від близько 0,01 95 до близько З 95, близько 0,01 95 до близько 2 95, близько 0,01 95 до близько 1 95, близько 0,1 95 до близько 5 95, близько 0,1 95 до близько 4 95, близько 0,1 95 до близько 4 95, близько 0,1 95 до близько З 95, близько 0,1 95 до близько 2 95, близько 0,1 95 до близько 1 95 або близько 0,1 95 до близько 0,5 95 хелатоутворювача на основі загальної маси складу. У деяких 60 варіантах здійснення, запропоновані склади містять близько 0,1 95, близько 0,2 95, близько
0,3 95, близько 0,4 95, близько 0,5 95 або близько 0,6 95 хелатоутворювача на основі загальної маси складу.
Відповідні зв'язуючі (що також згадуються як "розріджувачі" і/або "наповнювачі") відомі з рівня техніки. Наприклад, відповідні зв'язуючі включають, але без обмеження, перераховані крохмаль, РМР (полівінілпіролідон), низькомолекулярну НРС (гідроксипропілцелюлозу), мікрокристалічну целюлозу (наприклад Амісе!Ф), окремнену мікрокристалічну целюлозу (Рго5оїЇм 50), низькомолекулярну НРМС (гідроксипропілметилцелюлозу), низькомолекулярну карбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу, альгінати, желатин, поліетиленоксид, камедь акації, декстрин, сахарозу, змішаний силікат магнію і алюмінію, і поліметакрилати. Наповнювачі включають агенти, вибрані з групи, яка складається з мікрокристалічної целюлози (наприклад,
Амісе!є), крохмалю, лактиту, лактози, відповідної неорганічній солі кальцію, сахарози, глюкози, маніту, кремнієвої кислоти або їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення, склади містять від близько 5 95 до близько 90 95, або від близько 10 95 до близько 50 95, або від близько 10 95 до близько 40 95, або від близько 10 95 до близько 45 95 зв'язуючого на основі загальної маси складу. У деяких варіантах здійснення, склади містять близько 10 95, близько 15 95, близько 16 95, близько 20 95, близько 24 95, близько 25 95, близько 30 95, близько 35 95, близько 40 95, близько 4595 або близько 50 95 зв'язуючого на основі загальної маси таблеток. У деяких варіантах здійснення, склади містять мікрокристалічну целюлозу як зв'язуюче. У певних варіантах здійснення, склади містять зв'язуючі, мікрокристалічну целюлозу і окремнену мікрокристалічну целюлозу.
У певних варіантах здійснення, запропоновані склади можуть містити один або декілька антиоксидантів. Такі антиоксиданти включають ті, які відомі фахівцеві в цій галузі. Типові антиоксиданти включають аскорбінову кислоту і її солі і складний ефір; лимонну кислоту і її солі і складний ефір; бутилований гідроксіанізол ("ВНА"), бутилований гідрокситолуол ("ВНТ"), токофероли (наприклад д-альфа токоферол, 4д1-альфа токоферол, д-альфа токоферол ацетат, д1-альфа токоферол ацетат, бета-токоферол, дельта-токоферол, гамма-токоферол і тому подібне) і каротиноїди (наприклад вітамін А, лютеїн і зеаксантин). У певних варіантах здійснення, склад містить аскорбінову кислоту. У деяких варіантах здійснення, склад містить аж до близько 10 95 одного або декількох антиоксидантів по масі. У деяких варіантах здійснення,
Ко) запропонований склад містить від близько 0,01 95 до близько 5595 одного або декількох антиоксидантів по масі. У деяких варіантах здійснення, запропонований склад містить від близько 1,0 95 до близько 10 9» одного або декількох антиоксидантів по масі. У певних варіантах здійснення, запропонований склад містить близько 1 95, близько 2 95, близько 5 95, близько 6 95, близько 7 95, близько 8 95, близько 9 95 або близько 10 95 одного або декількох антиоксидантів по масі.
У певних варіантах здійснення, склади можуть містити мастило. Мастилами звичайно є речовини, що використовуються в складах твердих дозованих форм для зменшення тертя під час стиснення. Такі сполуки включають, для прикладу і без обмеження, олеат натрію, стеарат натрію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарат магнію, поліетиленгліколь, тальк, мінеральне масло, стеаринову кислоту, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і інші матеріали, відомі фахівцеві в цій галузі. У певних варіантах здійснення, мастилом є сіль стерату. У деяких варіантах здійснення, склади містять від близько 0,1 95 до близько 7 9» або від близько 0,2 95 до близько 1 95 мастила на основі загальної маси даного складу. У певних варіантах здійснення, мастилом є стеарат магнію і він доступний від бідта-АїПагісй нарівні з іншими джерелами.
У певних варіантах здійснення, склади можуть містити нефункціональне покриття.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення, таблетка може містити нефункціональне покриття. У деяких варіантах здійснення, нефункціональне покриття є ізолюючим покриттям. Наприклад, відповідне ізолююче покриття може бути нанесене як розчин (наприклад розчин НРМС) при концентрації від близько 1 95 мас./мас., до 25 95 мас./мас., і переважно від близько 1 95 мас./мас., до 10 95 мас./мас. Після сушіння у відповідних умовах первинне ізолююче покриття складає від близько 1 95 мас./мас., до З 95 мас./мас., або близько 2 95 мас./мас., від непокритої таблетки. Таке ізолююче покриття може містити полімер (наприклад, НРМС) і може бути комерційно доступним покриттям, таким як ОрайдгуфФ Сієаг (Соіогсоп, Іпс), або НРМС ЕЗ. Після сушіння ізолююче покриття може створювати приріст маси від близько 1 95 до близько 10 95 від усього покритого складу. В певних варіантах здійснення, склад може містити покриття для запобігання дезінтеграції дозованій формі в ротовій порожнині.
У певних варіантах здійснення, склад для перорального введення містить (а) від близько 7 У до близько 7595 броміду метилналтрексону на основі загальної маси складу; (Б) від близько 595 до близько 8095 амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача на 60 основі загальної маси складу; (с) від близько 0,01 95 до близько 5 95 хелатоутворювача на основі загальної маси складу; (а) від близько 1 95 до близько 25 95 змочувального агента на основі загальної маси складу; (є) від близько 595 до близько 9090 зв'язуючого на основі загальної маси складу; (Її) від близько 1 95 до близько 25 95 дезінтегруючого агента на основі загальної маси складу; (а) від близько 0,1 95 до близько 7 95 мастила на основі загальної маси складу; і необов'язково (МН) від близько 0,01 95 до близько 5 95 антиоксиданту на основі загальної маси складу. У певних варіантах здійснення, бромідом метилналтрексону складу є бромід (В)-
М-метилналтрексону. У певних варіантах здійснення, амфіфільним фармацевтично прийнятним наповнювачем є натрій додецил (лаурил) сульфат. У певних варіантах здійснення, хелатоутворювачем є сіль ЕОТА (наприклад кальцій ЕОТА). У певних варіантах здійснення, змочувальним агентом є полісорбат 80. У певних варіантах здійснення, дезінтегруючим агентом є бікарбонат натрію. У інших варіантах здійснення, дезінтегруючим агентом є кросповідон. У певних варіантах здійснення, дезінтегруючим агентом є комбінація бікарбонату натрію і кросповідону. У певних варіантах здійснення, мастилом є стеарат магнію. У певних варіантах здійснення, антиоксидантом є аскорбінова кислота. У певних варіантах здійснення, винахід стосується складу в таблетках для перорального введення, що містить близько 30 95 броміду метилналтрексону, близько 10 95 натрій додецил сульфату, близько 11 95 мікрокристалічної целюлози, близько 5 95 кросповідону, близько 0,25 95 кальцій ЕОТА, близько 2 95 полісорбату 80, близько 30 95 РгозоЇм 50, близько 11 95 бікарбонату натрію, близько 2 95 тальку, близько 0,5 95 колоїдального діоксиду кремнію і близько 0,25 95 стеарату магнію. Фахівцеві в цій галузі повинно бути зрозумілим, що залежно від способу виготовлення таблетки або складу іншої форми за даним винаходом метилналтрексон може існувати в парі з бромідом, в парі з аніоном амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача або якійсь їх комбінації.
Отримання
У певних варіантах здійснення, композиції і склади отримують способами, які включають стадію екструзії/сферонізації. У деяких варіантах здійснення, склади отримують шляхом вологого гранулювання запропонованого складу з подальшою екструзією/сферонізацією для утворення сфероїдів. Дані сфероїди потім сушать і розмелюють, щоб отримати порошок, який змішують з відповідним зв'язуючим(и) і дезінтегруючим агентом (агентами). Отриману суміш розмелюють і змішують з відповідною мастилом і пресують в таблетки. У певних варіантах
Зо здійснення, наносять нефункціональне покриття.
У деяких варіантах здійснення, таблетки отримують способами, які не включають стадії екструзії/сферонізації і відповідно до таких способів їх отримують за допомогою вологого гранулювання. Після сушіння гранули розмелюють до утворення гранульованого порошку, який змішують з відповідним зв'язуючим(и) і дезінтегруючим агентом (агентами). Отриману суміш розмелюють і змішують з відповідною мастилом і пресують в таблетки. У певних варіантах здійснення, наносять нефункціональне покриття.
Одинична дозована форма
Склади метилналтрексону можуть бути приготовані у вигляді одиничної дозованої форми.
Дійсно, таблетка є типово одиничною дозованою формою. У деяких варіантах здійснення, одинична дозована форма містить 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 325 мг, 350 мг, 375 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг або 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг, 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг, 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг, 1000 мг, 1025 мг, 1050 мг, 1075 мг, 1100 мг, 1125 мг, 1150 мг, 1175 мг, 1200 мг, 1225 мг, 1250 мг, 1275 мг, 1300 мг, 1325 мг, 1350 мг, 1375 мг, 1400 мг, 1425 мг, 1450 мг, 1475 мг або 1500 мг броміди метилналтрексону. У деяких варіантах здійснення, одинична дозована форма містить між 50 мг і 900 мг, включно, або між 150 мг і 450 мг, включно, броміду метилналтрексону. У деяких варіантах здійснення, одинична дозована форма містить 50 мг, 75 мг, 150 мг, 225 мг, 300 мг, 450 мг, 600 мг або 900 мг броміду метилналтрексону. У деяких варіантах здійснення, одинична дозована форма містить метилналтрексон і амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач, наприклад натрій додецил (лаурил) сульфат (також відомий як 505 або 51 5).
Вступ
Композиції і склади можуть бути введені пацієнту, як це необхідно для забезпечення ефективної кількості метилналтрексону. У певних варіантах здійснення, пацієнту вводять перорально метилналтрексон або його склад щонайменше один раз на день. У інших варіантах здійснення, пацієнту вводять перорально метилналтрексон або його склад понад одного разу на день. У певних варіантах здійснення, пацієнту вводять перорально метилналтрексон або його склад не більше ніж один раз на день. У певних варіантах здійснення, пацієнту вводять перорально метилналтрексон або його склад по мірі необхідності. У певних варіантах 60 здійснення, пацієнту вводять перорально метилналтрексон або його склад по мірі необхідності,
але не більше ніж один раз на день. Наприклад, одинична дозована форма запропонованого складу може бути перорально введена пацієнту за один день, наприклад одиничне дозування близько 150 мг, 300 мг або 450 мг броміду метилналтрексону або еквівалентна молярна кількість метилналтрексону. У деяких варіантах здійснення, даний винахід стосується способу лікування індукованого опіоїдом побічного ефекту у пацієнта, потребуючого цього, який включає стадію перорального введення вказаному пацієнту однієї або декількох таблеток за даним винаходом, де вказана таблетка має 150 мг, 300 мг або 450 мг метилналтрексону або еквівалентна молярна кількість броміду метилналтрексону, наприклад метилналтрексону і амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача, такого як натрій додецил (лаурил) сульфат (також відомий як 505 або 515), натрій гептил сульфат, натрій гептил сульфонат, перфтороктансульфонат (РЕО5) і тому подібне. У певних варіантах здійснення, склад єдиної таблетки забезпечує близько 25 мг, близько 50 мг, близько 75 мг, близько 100 мг, близько 125 мг, близько 150 мг, близько 300 мг або близько 450 мг броміду метилналтрексону або еквівалентна молярна кількість іншої сольової форми або метилналтрексону і амфіфільного фармацевтично прийнятного наповнювача, такого як натрій додецил (лаурил) сульфат (також відомий як 505 або 51 5).
Як визначено вище, в певних варіантах здійснення термін "ефективна кількість", що використовується в даному описі в зв'язку з кількістю метилналтрексону, означає кількість метилналтрексону, достатню для досягнення перистальтики кишечнику у пацієнта. У деяких варіантах здійснення, ефективна кількість означає кількість метилналтрексону достатню для досягнення перистальтики кишечнику у пацієнта приблизно в межах 24 годин, приблизно в межах 12 годин, приблизно в межах 8 годин, приблизно в межах 5 годин, приблизно в межах 4 годин, приблизно в межах З годин, приблизно в межах 2 годин або приблизно в межах 1 години після введення вказаному пацієнту. У деяких варіантах здійснення, ефективна кількість означає кількість метилналтрексону достатню для досягнення перистальтики кишечнику приблизно в межах 4 годин після введення пацієнту. У деяких варіантах здійснення, ефективна кількість означає кількість метилналтрексону достатню для досягнення перистальтики кишечнику приблизно в межах 4 годин після введення пацієнту для щонайменше 99 95, щонайменше 95 95, щонайменше 90 95, щонайменше 85 95, щонайменше 80 95, щонайменше 75 95 або щонайменше 5095 всіх доз, що вводяться. У деяких варіантах здійснення, ефективна кількість означає кількість метилналтрексону достатню для досягнення перистальтики кишечнику приблизно в межах 4 годин після введення пацієнту для всіх доз, що вводяться під час перших чотирьох тижнів дозування.
У деяких варіантах здійснення, склади вводять голодному пацієнту. Використовуваний в даному описі термін "солодний" означає, що пацієнт не їв ніяку їжу щонайменше 2 години, щонайменше 4 години, щонайменше 6 годин, щонайменше 8 годин, щонайменше 10 годин або щонайменше 12 годин перед введенням запропонованого складу. У певних варіантах здійснення, термін "голодний" означає утримуваність від їжі протягом ночі. Передбачається, що вдосконалені ефекти будуть більш помітними у голодних пацієнтів, ніж у нагодованих пацієнтів.
Ці ефекти можуть бути збільшеними у пацієнтів, що отримували метилналтрексон в запропонованій таблетці, в порівнянні з пацієнтами, що отримували ту ж дозу в формі капсули.
Так, введення запропонованого таблетованого складу метилналтрексону пацієнту в голодному стані, ймовірно, має перевагу.
У інших варіантах здійснення, склади вводять пацієнту, який не голодував. Отже, немає необхідності, щоб пацієнт не їв до введення метилналтрексону.
Комбіновані продукти і комбіноване введення
Потрібно враховувати, що запропоновані композиції і склади можуть бути використані в методах комбінованої терапії, тобто, запропоновані склади можуть бути введені одночасно, до або після одного або декількох інших бажаних терапевтичних засобів або медичних процедур.
Конкретні методи комбінованої терапії (терапевтичні засоби або процедури) для застосування в комбінованому режимі лікування повинні передбачати сумісність бажаних терапевтичних засобів і/або процедур і той бажаний терапевтичний ефект, який повинен бути досягнутий.
Потрібно також враховувати, що методи терапії, що застосовуються можуть давати бажаний ефект для одного і того ж розладу (наприклад, склад може бути введений одночасно з іншою сполукою, що використовується для лікування того ж розладу), або вони можуть давати різні ефекти (наприклад, обмежувати які-небудь шкідливі ефекти). Додаткові терапевтичні сполуки, що використовуються в даному описі, які звичайно вводять для лікування або попередження конкретної хвороби або стану, відомі як "прийнятні для хвороби або стану, які піддають лікуванню".
У деяких варіантах здійснення, метилналтрексон або іонна пара, або склад за винаходом і один або декілька інших активних агентів можуть бути введені разом в єдиному складі (наприклад в одиничній дозованій формі); в інших варіантах здійснення, метилналтрексон і один або декілька інших активних агентів можуть бути введені як окремі склади. У певних варіантах здійснення, метилналтрексон і/або один або декілька інших активних агентів можуть бути введені в багаторазових дозах.
У деяких варіантах здійснення, інший активний агент, що вводиться в комбінації з іонною парою метилналтрексону або з складом за винаходом, є опіоїдом. Комбінована терапія із застосуванням метилналтрексону і опіоїду може давати можливість одночасного полегшення болю і зведення до мінімуму пов'язаних з опіоїдом побічних ефектів (наприклад шлунково- кишкових ефектів (наприклад, уповільненого випорожнення шлунка, зміненої моторики сі тракту)). Відповідно і в певних варіантах здійснення, даний винахід стосується одиничної дозованої форми, що містить комбінацію метилналтрексону з опіоїдом разом в одношаровій дозованій формі (наприклад, в таблетці). У деяких варіантах здійснення, така одинична дозована форма може бути двошаровою таблеткою, що містить метилналтрексон в одному шарі і опіоїд в іншому шарі. У конкретному варіанті здійснення, комбінована одинична дозована форма є прийнятною для перорального введення.
Опіоїди, застосовні для знеболення, відомі на практиці. Наприклад, опіоїдні сполуки включають, але без обмеження, перераховані алфентаніл, анілеридин, асимадолін, бремазоцин, бурпренорфін, буторфанол, кодеїн, дезоцин, діацетилморфін (героїн), дигідрокодеїн, дифеноксилат, етилморфін, федотозин, фентаніл, фуналтрексамін, гідрокодон, гідроморфон, левалорфан, левометадил ацетат, леворфанол, лоперамид, меперидин (петидин), метадон, морфін, морфін-б-глюкоронід, налбуфін, налорфін, нікоморфін, опіум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, пропірам, пропоксифен, реміфентаніл, суфентаніл, тилідин, тримебутин і трамадол. У деяких варіантах здійснення, опіоїдом є щонайменше один опіоїд, вибраний з алфентанілу, бупренорфіну, буторфанолу, кодеїну, дезоцину, дигідрокодеїну, фентанілу, гідрокодону, гідроморфону, леворфанолу, меперидину (петидину), метадону, морфіну, налбуфіну, нікоморфіну, оксикодону, оксиморфону, папаверетуму, пентазоцину, пропіраму, пропоксифену, суфентанілу і/або трамадолу. У певних варіантах здійснення даного винаходу, опіоїд вибраний з морфіну, кодеїну, оксикодону, гідрокодону, дигідрокодеїну, пропоксифену, фентанілу, трамадолу і їх сумішей. У конкретному варіанті здійснення опіоїдом є лоперамід. У інших варіантах здійснення, опіоїдом є змішаний агоніст, такий як буторфанол. У деяких варіантах здійснення, суб'єктам вводять більше ніж один опіоїд, наприклад морфін і героїн або метадон і героїн.
Звичайна кількість іншого активного агента (агентів), що вводиться при комбінованій терапії, може бути не більша ніж кількість, яку нормально вводили б при монотерапії з відповідним агентом (агентами). У певних варіантах здійснення, кількість іншого активного агента, що вводиться при комбінованій терапії, може бути меншою, ніж та, що нормально вводиться при монотерапії відповідним агентом (агентами). Наприклад, в певних варіантах здійснення даного винаходу, кількість додаткового активного агента може бути в межах від близько 50 95 до 100 95 кількості, нормально присутньої в складі, що містить сполуку як єдиний терапевтичний агент.
У певних варіантах здійснення, склади можуть бути також використані в зв'язку і/або в комбінації з традиційними терапевтичними засобами проти шлунково-кишкової дисфункції, щоб сприяти полегшенню констипації і дисфункції кишечнику. Наприклад, традиційні терапевтичні засоби включають, але без обмеження, перераховані функціональну стимуляцію кишкового тракту, розріджуючі випорожнення агенти, проносні (наприклад дифенілметанові проносні, очищувальні проносні, осмотичні проносні, сольові проносні), агенти, що формують вміст товстого кишечнику, і проносні, мастила, внутрішньовенну гідратацію і назо-шлункову декомпресію.
Застосування і набори композицій і складів
Даний винахід стосується фармацевтично прийнятних складів, які розкриті в даному описі, які містять метилналтрексон для перорального введення, застосовному для доставки таких сполук в будь-якому контексті, в якому така доставка бажана. У певних варіантах здійснення, запропоновані склади застосовні для доставки метилналтрексону для антагонізації небажаних побічних ефектів опіоїдної знеболюючої терапії (наприклад шлунково-кишкових ефектів (наприклад уповільненого випорожнення шлунка, зміненої моторики СІ тракту)). Крім цього, склади можуть бути застосовані для лікування суб'єктів, що мають хворобливі стани, які полегшують шляхом зв'язування м опіоїдних рецепторів, або в якому-небудь лікуванні, де бажана тимчасова супресія системи но опіоїдного рецептора (наприклад, кишкової непрохідності). В певних варіантах здійснення, даний винахід стосується способів застосування запропонованих складів для людей.
Відповідно, введення запропонованих складів може бути корисне для лікування, попередження, затримки або зменшення побічних ефектів застосування опіоїду, такого як, наприклад, шлунково-кишкова дисфункція (наприклад інгібування кишкової моторики, констипація, стиснення СІ сфінктера, морська хвороба, нудота (блювання)), печінковий спазм, опіоїдна дисфункція кишечнику, коліка, дисфорія, свербіж, затримка сечі, депресія дихання, сосочкова констрикція, серцево-судинні ефекти, придушення ригідності грудної стінки і кашлю, придушення реакції на стрес і імунної супресії, пов'язаної із застосуванням наркотичного знеболювання, або їх комбінації. Застосування складу може бути, отже, корисно з точки зору якості життя суб'єктів, які піддаються застосуванню опіоїдів, а також для зменшення ускладнень, які виникають через хронічну констипацію, таких як геморой, погіршення апетиту, ураження слизової оболонки, сепсис, ризик раку товстої кишки і інфаркт міокарда.
У деяких варіантах здійснення, запропоновані склади застосовні для введення суб'єкту, що піддається невідкладному застосуванню опіоїду. У деяких варіантах здійснення, запропоновані склади застосовні для введення пацієнтам, які страждають на післяопераційну шлунково- кишкову дисфункцію.
У певних варіантах здійснення, запропоновані склади застосовні також для введення суб'єктам, які піддаються хронічному застосуванню опіоїду (наприклад, хворим в термінальній стадії, які отримують опіоїдну терапію, таким як пацієнт зі СНІД, раковий пацієнт, пацієнт з серцево-судинним захворюванням; суб'єкти, які одержують хронічну опіоїдну терапію для усунення болю; суб'єкти, які одержують хронічну опіоїдну терапію для усунення синдрому відміни опіоїду). У деяких варіантах здійснення, суб'єкт є суб'єктом, що застосовує опіоїдну терапію для усунення хронічного болю. У певних варіантах здійснення, біль є незлоякісним болем (наприклад біль спини, невропатичний біль, біль, пов'язаний з фіброміалгією, остеоартритом). У деяких варіантах здійснення, суб'єкт є хворим в термінальній стадії. У інших варіантах здійснення суб'єкт є особою, яка піддається лікуванню для усунення синдрому відміни опіоїду.
У певних варіантах здійснення, склади, представлені в даному описі, вводять суб'єктам, які
Зо були вибрані для лікування метилналтрексоном. У конкретних варіантах здійснення, вибір суб'єкта оснований на ризику розвитку, що є у нього один або декілька станів, вказаних вище. У інших варіантах здійснення, суб'єкт вибраний на основі застосування опіоїдної терапії для усунення болю або на основі одного або декількох станів, вказаних в даному описі. У певних варіантах здійснення, суб'єкт підданий констипації або має в анамнезі констипацію в результаті опіоїдної терапії. У одному варіанті здійснення, підданийй констипації суб'єкт не мав випорожнення протягом попередніх трьох днів. У одному варіанті здійснення, підданий констипації суб'єкт мав менше трьох випорожнень протягом попереднього тижня. У певних варіантах здійснення, підданий констипації суб'єкт мав менше трьох випорожнень без допомоги на тиждень в середньому протягом останніх чотирьох послідовних тижнів і одне або більше з наступного: (а) тверде або грудкувате випорожнення, (р) напруження під час випорожнень і/або (с) відчуття неповного вивільнення після випорожнень.
У певних варіантах здійснення, суб'єкта вибирають для лікування складом метилналтрексону, описаним в даній заявці, на основі застосування опіоїдів, наприклад при незлоякісному болі. Суб'єкт може бути застосовуючим опіоїди періодично або регулярно. У одному варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди, коли необхідно. У одному варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди протягом менше одного тижня. У одному варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди протягом щонайменше останнього одного тижня. У іншому варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди протягом щонайменше останніх двох тижнів. У іншому варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди протягом щонайменше останніх трьох тижнів. У іншому варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди протягом щонайменше останніх чотирьох тижнів. У іншому варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди протягом щонайменше останніх трьох місяців. У іншому варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди протягом щонайменше останніх шести місяців. У іншому варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди протягом щонайменше останніх дванадцяти місяців. У іншому варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди протягом більше ніж одного року. У іншому варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, приймає опіоїди щонайменше кожний день протягом щонайменше останніх двох тижнів. У одному варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, отримує щонайменше 7 доз »25 мг еквівалентів морфіну для перорального 60 введення протягом щонайменше 14 днів. У одному варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний,
отримує добову дозу »50 мг еквівалентів морфіну для перорального введення протягом щонайменше 314 днів. У одному варіанті здійснення, суб'єкт, який вибраний, підданий констипації в результаті опіоїдної терапії і отримує добову дозу »50 мг еквівалентів морфіну для перорального введення протягом щонайменше 14 днів. У певних варіантах здійснення, суб'єкт отримує добову дозу »50 мг еквівалентів морфіну для перорального введення протягом щонайменше 14 днів; і має менше ніж три (3) випорожнення без допомоги на тиждень в середньому протягом останніх чотирьох послідовних тижнів, що пов'язано з одним або більше з наступного: (а) тип по бристольській шкалі форми випорожнення 1 або 2 для щонайменше 25 95 випорожнень без допомоги, (Б) напруження під час щонайменше 2595 випорожнень без допомоги і/або (с) відчуття неповного вивільнення після щонайменше 25 95 випорожнень без допомоги. Випорожнення без допомоги стосується випорожнення, пов'язаного з відсутністю застосування проносного протягом 24 годин до випорожнення.
У певних варіантах здійснення, суб'єкт, вибраний для лікування складом метилналтрексону, розкритим в даному описі, є суб'єктом, який страждає на індуковану опіоїдом констипацію. У певних варіантах здійснення, суб'єктР, вибраний для лікування складом метилналтрексону, розкритим в даному описі, є суб'єктом з прогресуючим захворюванням, який отримує паліативний догляд і є страждаючим на індуковану опіоїдом констипацію. У певних варіантах здійснення, суб'єкт, вибраний для лікування складом метилналтрексону, розкритим в даному описі, є суб'єктом з прогресуючим захворюванням, який отримує паліативний догляд і є страждаючим на індуковану опіоїдом констипацію, де реакцію у відповідь на лікування проносним (наприклад, таким як бісакодил, сенокот, докусат) недостатня. У певних варіантах здійснення, суб'єкт, вибраний для лікування складом метилналтрексону, розкритим в даному описі, є суб'єктом з незлоякісним болем, який страждає на індуковану опіоїдом констипацію. У певних варіантах здійснення, суб'єктР, вибраний для лікування складом метилналтрексону, розкритим в даному описі, є суб'єктом з незлоякісним болем, який страждає на індуковану опіоїдом констипацію, де реакцію у відповідь на лікування проносним (наприклад, таким як бісакодил, сенокот, докусат) недостатня. У певних варіантах здійснення, суб'єкт, вибраний для лікування складом метилналтрексону, розкритим в даному описі, не реагує на стандартне лікування проносним. У певних варіантах здійснення, суб'єкт, вибраний для лікування складом
Зо метилналтрексону, розкритим в даному описі, реагує на стандартне лікування проносним. У певних варіантах здійснення, суб'єкР, вибраний для лікування складом метилналтрексону, розкритим в даному описі, одночасно отримує лікування проносним.
Альтернативні або додаткові застосування складів, розкритих в даному описі, направлені проти ефектів застосування опіоїду, що включають, наприклад, аберантну міграцію або проліферацію ендотеліальних клітин (наприклад, судинних ендотеліальних клітин), підвищений ангіогенез і збільшення летального фактора від умовно-патогенних інфекційних агентів (наприклад, Рзейдотопавх аегидіпоза). Додаткові корисні застосування запропонованих складів включають лікування індукованої опіоїдом імунної супресії, інгібування ангіогенезу, інгібування судинної проліферації, лікування болю, лікування запальних станів, таких як синдром запаленого кишечнику, лікування інфекційних хвороб і хвороб м'язово-скелетної системи, таких як остеопороз, артрит, остеїт, періостит, міопатії, і лікування аутоїмунних хвороб.
У певних варіантах здійснення, запропоновані склади можуть бути використані в способах профілактики, інгібування, зменшення, сповільнення, усунення або лікування шлунково- кишкової дисфункції, включаючи, але без обмеження, перераховані синдром подразненої товстої кишки, індукованої опіоїдом дисфункції кишечнику, коліт, післяопераційну або післяпологову непрохідність кишечнику, нудоту і/або блювання, знижену моторику і вивільнення шлунка, інгібування шлунка і просування уперед в тонкому і/або товстому кишечнику, збільшену амплітуду непропульсивних сегментоподібних стиснень, стиснення сфінктера Одді, підвищений тонус анального сфінктера, ослаблену рефлекторну перистальтику кишечнику з ректальним розтягненням, зменшену шлункову, печінкову, панкреатичну або кишкову секреції, збільшену абсорбцію води з вмісту товстої кишки, гастроезофагеальний рефлюкс, гастропарез, біль при судомах, метеоризмі, абдомінальний і надчеревний біль і дискомфорт, констипацію, ідіопатичну констипацію, післяопереційну шлунково-кишкову дисфункцію після абдомінальної хірургії (наприклад, права геміколектомія, ліва геміколектомія, поперечна геміколектомія, колектомія їакедомл, нижня передня резекція, видалення матки) і уповільнену абсорбцію медикаментів або поживних речовин, що вводяться перорально.
Запропоновані склади застосовні також при лікуванні станів, включаючи види раку, що залучають ангіогенез, імунну супресію, серповидноклітинну анемію, судинні поранення і ретинопатію, при лікуванні пов'язаних із запаленням хвороб (наприклад, синдрому бо подразненого кишечнику), імунної супресії, хронічного запалення.
У інших варіантах здійснення, запропоновані склади і одиничні дозовані форми застосовні для отримання медикаментів, включаючи, але без обмеження, вказані медикаменти, застосовні при лікуванні побічних ефектів застосування опіоїду, включаючи шлунково-кишкові побічні ефекти (наприклад інгібування кишкової моторики, стиснення (3! сфінктера, констипація), морську хворобу, нудоту, блювання, дисфорію, свербіж або їх комбінації. Запропоновані склади застосовні для отримання медикаментів, застосовних при лікуванні пацієнтів, які отримують невідкладну опіоїдну терапію (наприклад, пацієнтів, які страждають на післяопераційну шлунково-кишкову дисфункцію, отримують невідкладне введення опіоїду) або суб'єктів, що хронічно застосовують опіоїди (наприклад, хворих в термінальній стадії, які отримують опіоїдну терапію, таких як пацієнт зі СНІД, раковий пацієнт, пацієнт з серцево-судинним захворюванням); суб'єктів, які отримують хронічну опіоїдну терапію для усунення болю (злоякісного або незлоякісного болю) або суб'єктів, що піддаються опіоїдній терапії для усунення синдрому відміни опіоїду). Ще додатково, приготування медикаментів, застосовних для усунення болю, лікування запальних станів, таких як синдром запаленого кишечнику, лікування інфекційних хвороб, лікування хвороб м'язово-скелетної системи, таких як остеопороз, артрит, остеїт, періостит, міопатії, для лікування аутоімунних хвороб і імунної супресії, терапії післяопераційної шлунково-кишкової дисфункції після абдомінальної хірургії (наприклад колектомії (наприклад, правої геміколектомії, лівої геміколектомії, поперечної геміколектомії, колектомії їаКедомп, нижньої передньої резекції), ідіопатичної констипації і непрохідності кишечнику (наприклад, післяопераційної непрохідності кишечнику, післяпологової непрохідності кишечнику) і для лікування розладів, таких як види раку, що залучають ангіогенез, хронічне запалення і/або хронічний біль, серповидноклітинну анемію, судинні поранення і ретинопатію.
У ще додаткових варіантах здійснення, запропоновані ветеринарні застосування (наприклад для лікування домашніх тварин, наприклад коней, собак, кішок) запропонованих складів. Так, застосування запропонованих складів у ветеринарії розглядається аналогічно тим застосуванням, які обговорювалися вище для людей. Наприклад, інгібування шлунково- кишкової моторики у коней, такої як коліка і констатація, може бути фатальним для коня. Біль, на який страждає кінь при коліці, може мати результатом смертельний шок, тоді як тривалий випадок констипації також може викликати загибель коня. Лікування коней антагоністами
Зо периферичного опіоїдного рецептора описане, наприклад, в патентній публікації США Мо 2005/0124657, опублікованій 20 січня 2005 р., яка включена в опис за допомогою посилання.
Ще додатково охоплені винаходом фармацевтичні упаковки і/або набори, що містять склади, розкриті в даному описі, і контейнер (наприклад фольговий або пластикова упаковка або інший відповідний контейнер). Необов'язково, інструкції по застосуванню додатково прикладені до таких наборів.
Для більш повного розуміння описаного винаходу приведені наступні приклади. Потрібно розуміти, що ці приклади призначені тільки для цілей пояснення і не повинні бути витлумачені як такі, що обмежують винахід яким-небудь чином.
Всі характерні особливості кожного аспекту винаходу прикладені до всіх інших аспектів при внесенні необхідних змін. Зміст всіх посилань, патентів, патентних заявок, що знаходяться на розгляді, і опублікованих патентів, що цитуються в даній заявці, включені в опис за допомогою посилання.
Приклади
Приклад 1
Бромід метилналтрексону може бути отриманий, згідно зі способами, описаними детально в міжнародній патентній публікації РСТ номер МО 2006/127899 або отриманий з комерційних джерел, таких як Сомідієп, Заїпі І оці5, Мо. Склади, що містять метил налтрексон, отримували, використовуючи фармацевтично прийнятні наповнювачі. Готували сфероїди, що містять метилналтрексон. Капсули отримували заповненням капсул сфероїдами. Деякі капсули отримували так, що вони містили сфероїди з розчинним в кишечнику покриттям, ці сфероїди розчиняються тільки після проходження через шлунок. Капсули без розчинного в кишечнику покриття або після розчинення розчинного в кишечнику покриття повинні розчинятися протягом 10-30 хвилин. Таблетки також отримували зі сфероїдів, використовуючи традиційні технології.
Таблетки розчиняються в межах 10 хвилин.
Сфероїди отримували шляхом процесу вологого гранулювання з подальшою екструзією і сферонізацією, як описано в наступному загальному способі. Бромід метилналтрексону і фармацевтично прийнятні наповнювачі об'єднували у водному розчині. Воду додавали доти, поки не отримували масу, придатну для екструзії. Вологу масу пропускали через екструдер і екструдат сферонізували в сферонізаторі. Отримані в результаті сфероїди сушили в сушарці з псевдозрідженим шаром і попускали через сито. Непокриті сфероїди зберігали у відповідному контейнері.
Приклад 2
Ведення капсул, що містять сфероїди метилналтрексону з розчинним в кишечнику покриттям.
Капсули, що містять сфероїди метилналтрексону з розчинним в кишечнику покриттям, які описані в прикладі 1, випробовували на пацієнтах, які страждають на індуковану опіоїдом констипацію. Пацієнти в цьому дослідженні не були пацієнтами, які отримують хронічну підтримку метадоном. Пацієнти мали хронічний незлоякісний (не рак) біль, де незлоякісний стан, який лежить в основі хронічного болю (наприклад остеоартрит, біль спини, невропатичний біль), мав задокументувати історію щонайменше 2 місяці до відбору, стабільний біль щонайменше 1 місяць. Пацієнти знаходилися на опіоїдах щонайменше один місяць і при добовій дозі, більшій ніж або рівній 20 мг еквівалентів морфіну на добу протягом щонайменше двох тижнів перед оглядом для відбору і під час періоду огляду для відбору без непередбачених змін під час дослідження. Пацієнти також мали в анамнезі констипацію через застосування опіоїду щонайменше протягом одного місяця до огляду для відбору. Констипація визначена як менше ніж З випорожнення на тиждень в середньому і одне або більш з наступного: (ї) тверді або грудкуваті випорожнення у випадку щонайменше 25 95 випорожнень, (ї) відчуття неповного вивільнення після щонайменше 25 95 випорожнень, (ії) напруження під час щонайменше 25 95 випорожнень.
Пацієнтам вводили капсули метилналтрексону з розчинним в кишечнику покриттям, які містять 10 мг, 50 мг, 150 мг, 300 мг, або 450 мг метилналтрексону. Середній піковий рівень в плазмі метилналтрексону в результаті прийому доз був наступний: (ї) для 10 мг менше, ніж 1 нг/мл, (ії) для 50 мг менше, ніж 5 нг/мл, (ії) для 150 мг менше, ніж 5 нг/мл, (ім) для 300 мг менше, ніж 10 нг/мл і (м) для 450 мг менше, ніж 20 нг/мл. Ці капсули, що містять препарати метилналтрексону з розчинним в кишечнику покриттям, були неефективними для лікування індукованої опіоїдом констипації. Вони не індукували перистальтику кишечнику і не викликали більше випорожнень у пацієнтів відносно контролів.
Приклад З
Зо Ведення капсул, що містять метилналтрексон без розчинного в кишечнику покриття.
Капсули, що містять сфероїди метилналтрексону, але без розчинного в кишечнику покриття, отримані, як описано в прикладі 1, випробовували на пацієнтах, що отримували опіоїди проти незлоякісного болю. Пацієнти в цьому дослідженні не були пацієнтами, які отримують хронічну підтримку метадоном. Пацієнтів вибирали на основі такого ж критерію, як критерій, що використовується в прикладі 2, за винятком того, що мінімальна добова доза опіоїдів дорівнювала або більша ніж 30 мг замість 20 мг еквівалентів морфіну. Випробовували дози 150 мг, 300 мг, 450 мг і 600 мг. Ці дози мали результатом середні пікові рівні в плазмі між близько 15 і 40 нг/мл, на порядок З або більше разів нижчі ніж середні пікові рівні в плазмі, пов'язані з ефективними дозами підшкірної ін'єкції метилналтрексону. Такі капсули, що містять сфероїди без розчинного в кишечнику покриття не індукували перистальтику кишечнику і не викликали більше випорожнень в цій популяції пацієнтів відносно контролів.
Ведення таблеток, що містять метилналтрексон без розчинного в кишечнику покриття
Таблетки, що містять сфероїди метилналтрексону без розчинного в кишечнику покриття, отримані, як описано в прикладі 1, випробовували на пацієнтах, що отримували опіоїди проти незлоякісного болю. Пацієнти в цьому дослідженні не були пацієнтами, які отримують хронічну підтримку метадоном. Пацієнтів вибирали на основі такого ж критерію, як критерій, що використовується в прикладі 3. Випробовували дози 150 мг, 300 мг, 450 мг і 600 мг. Ці дози мали результатом середні пікові рівні в плазмі між близько 7 і 40 нг/мл. Такі таблетки без розчинного в кишечнику покриття показали статистично значущу активність при одній дозі, але не індукували однаково перистальтику кишечнику при всіх дозах.
Ї таблетки, і капсули, що містять сфероїди без покриття, мали подібні композиції за винятком того, що сфероїди пресували з фармацевтично прийнятними наповнювачами, щоб сформувати таблетки, тоді як сфероїди брали в тверді желатинові оболонки, щоб отримати капсули. Вступивши в контакт з водним середовищем, таблетки негайно дезінтегрувались, і майже всі ліки розчинялися протягом менше ніж 10 хвилин. Навпаки, було потрібно 10 хвилин для розчинення оболонок капсул і щонайменше 30 хвилин для повного розчинення ліків з капсул. (Фігура 1) Рівні в плазмі, пов'язані з обома дозованими формами, що містять сфероїди без покриття, були мінливими (таблетки давали більш стійкі середні пікові рівні в плазмі відносно капсули) і перекривними серед суб'єктів. 60 Приклад 4
Визначення коефіцієнта розподілу
Готували іонні пари метилналтрексону з амфіфільними фармацевтично прийнятними наповнювачами і вимірювали уявний коефіцієнт розподілу октанол-вода (АРС) і порівнювали з таким для броміду метилналтрексону. Задану кількість кожного з ММТХ-гептил сульфату і
ММТХ-додецил сульфату розчиняли в 2 мл 1-октанолу, який був насичений водою. Два мл води, які були насичені 1-октанолом, додавали до кожного розчину солі ММТХ. Суміші збовтували протягом ночі при кімнатній температурі і 1 мл фази 1-октанолу потім розбавляли до 10 мл рухомою фазою, що використовується для хроматографічного (НРІ С) аналізу зразків. 1 мл водної фази розбавляли до 5 мл рухомою фазою. Зразки потім аналізували НРІ С, щоб визначити уявний коефіцієнт розподілу і ІсдР для кожної солі ММТХ. рН водних фаз для кожної з солей був між 4,5 і 6,8. (Повідомлюваний коефіцієнт розподілу для ММТХ дорівнює 0,025 і ІсдР дорівнює -1,605). 0 більММТХ | о мовикористовуваною.їд/// | - АРС | ог сульфат
Приклад 5
Отримання таблеток, що містять бромід метилналтрексону і натрій додецил сульфат
Даний приклад описує отримання таблеток, що містять метилналтрексон, натрій додецил сульфат (505) і шипучий дезінтегруючий агент (бікарбонат натрію). Кількісний склад таблеток метилналтрексону (150 мг) приведений в таблиці 5-1.
Таблиця 5-1
Композиція таблеток броміду метилналтрексону 150 мг без покриття з 505 а На основі 100 95 чистоти "як є", кількість може бути доведена на основі дійсної ефективності відповідними коректуваннями, зробленими по мікрокристалічної целюлозі. ь Видалена сушінням. Не з'являється в кінцевій дозованій формі.
Спосіб виготовлення і упаковування: Процедура 1. Змішують бромід метилналтрексону, мікрокристалічну целюлозу, натрій додецил сульфат (505) і кросповідон в грануляторі. 2. Готують розчин, що містить едетат кальцію динатрію і полісорбат 80 в очищеній воді.
З. При перемішуванні суміші зі стадії 1 додають розчин едетату кальцію динатрію/полісорбату 80 приблизно протягом 4 хвилин. Додаткова вода може бути додана, щоб досягнути відповідного гранулювання. Примітка: стадії гранулювання можуть бути здійснені більш дрібними замісами, щоб отримати великі об'єми. 4. Сушать гранули. 5. За допомогою відповідного млина розмелюють гранули з 44. 6. Додають матеріал з 25 у відповідний змішувач. 7. Реєструють вихід для розмелювання і доводять рівні наповнювачів для кінцевої суміші. 8. Проводять необов'язкове просіювання кросповідону, окремненої мікрокристалічної целюлози, бікарбонату натрію, тальку, діоксиду кремнію і стеарату магнію через відповідне сито. 9. Додають в змішувач кросповідон, бікарбонат натрію, тальк і окремнену мікрокристалічну целюлозу і змішують. 10. Проводять необов'язкове просіювання суміші зі стадії 9 через відповідне сито і додають в змішувач і змішують. 11. Необов'язково, відбирають частину суміші, додають до діоксиду кремнію і упаковують в мішок. 12. Необов'язково, переносять попередню суміш діоксиду кремнію і додають в змішувач і змішують. 13. Відбирають частину суміші, додають до стеарату магнію і упаковують в мішок. Примітка:
Стадія 13 може не вимагається для партій більше ніж 50 кг. 14. Переносять попередню суміш стеарату магнію і суміші в змішувач і змішують. 15. Реєструють кінцевий вихід суміші. 16. Пресують кінцеву суміш зі стадії 15, використовуючи відповідну пресуючу машину, забезпечену обладнанням, яке може виробляти таблетки необхідної специфікації. 17. Зважують отримані прийнятні таблетки.
Приклад 6
Таблетки, що містять бромід метилналтрексону (150 мг), натрій додецил сульфат (505) і бікарбонат натрію виготовляли, застосовуючи спосіб, описаний в прикладі 5. Таблетку вміщували в апарат для розчинення з лопатями при 100 об. за хв. в 900 мл 0,1 н. НСІ при 37 "С.
Зразки потім відбирали в конкретні моменти часу і аналізували НРІ С. Швидкості розчинення двох таблеток визначали. Профіль розчинення таблетки 505 з бікарбонатом натрію показаний на фігурі 2. Більш ніж 90 95 метилналтрексону з таблеток розчинялося протягом 11 хвилин.
Приклад 7
Введення запропонованих складів собакам зі зміненою Сс1І-фізіологією
Біодоступність при пероральному введенні і фармакокінетичні профілі таблеток, що містять бромід метилналтрексону (150 мг), натрій додецил сульфат (505) і бікарбонат натрію, отриманих, як описано в прикладі 5, порівнювали з таблетками, що містять непокриті сфероїди метилналтрексону, але не містять амфіфільний фармацевтично прийнятний наповнювач або шипучий дезінтегруючий агент, отриманими, як описано в прикладі 1. Самцям гончих собак зі зміненою (С1І-фізіологією вводили атропін (20 мкг/кг, ЇМ ії пентагастрин (10 мкг/кг, ЇМ за 15 хвилин до введення складу і іншу дозу пентагастрину («10 мкг/кг, ІМ вводили через 30 хвилин після дози. Атропін сповільнює (І моторику собачих і пентагастрин знижує рН, впливаючи на Сі стани майже як у людей. Склади (150 мг ММТХ) дозували шести собакам (9,4-13,7 кг) шляхом перорального введення з подальшим голодуванням протягом ночі і зразки крові відбирали в моменти часу 0 (перед дозою), 0,5, 1, 2, З, 4, 6, 8, 12, 24 і 48 годин після дозування, плазму відділяли і аналізували на вміст метилналтрексону.
Профілі концентрації метилналтрексону в плазмі - час для окремих собак піддавали невідособленим фармакокінетичним аналізам (М/іпМопіїп, Моде! 200). Результати підсумовані в таблиці 7-1 нижче.
Таблиця 7-1
Індивідуальні і усереднені (550) ММТХ фармакокінетичні параметри на собаках з регульованою а фізіологією після разового перорального введення 150 мг прототипів ММТХ складів
Як підсумовано в таблиці 7-1 вище, пероральне введення прототипу складу таблетки, що містить агент натрій додецил (лаурил) сульфат, який утворює іонну пару, мало результатом якісно більш високі системні вияви, ніж таблетки без агента, який створює іонну пару.
Приклад 8
Цей приклад дає звіт про ефективність метилналтрексону в 505 таблетованих складах при дозі 300 ї 450 мг, що вводиться перорально суб'єктам з хронічним незлоякісним болем.
Суб'єкти, що стали учасниками цього дослідження, повинні були мати в анамнезі констипацію через застосування опіоїду щонайменше протягом одного місяця перед оглядом для відбору.
Дослідження мало фазу 1, стаціонарні дослідження із застосуванням разової дози з відкритою міткою. Суб'єкти отримували метилналтрексон як разову дозу (2х150 мг або Зх150 мг) 5І 5 таблетованого складу після голодування протягом ночі щонайменше 10 годин. Дозу приймали перорально з 240 мл води кімнатної температури приблизно у 08.00 годин на день 1. Лікування опіоїдом надавали приблизно в той же час кожний день. Кожний суб'єкт брав участь в дослідженні приблизно З тижні. Воно включало скринінг-експертизу протягом З тижнів перед введенням випробовуваного виробу і стаціонарний період 2 доби/1 ніч.
Результати представлені на фігурі 3. Ці фігури показують графік порівняння між часом і процентною часткою пацієнтів, що мають перший відгук перистальтики кишечнику у пацієнтів з хронічним злоякісним болем, яким вводили 505 таблетки метилналтрексону (300 мг ї 450 мг) після 10 годин голодування. 55 таблетований склад мав результатом збільшення в процентному відношенні перистальтики кишечнику протягом 4 годин і протягом 24 годин у схильних пацієнтів.
У прикладі 8 процентна частка пацієнтів, які відчували проносну дію протягом 4 годин від отримання разової початкової дози 450 мг 505 складу за винаходом, була приблизно 41 95. У прикладі 8 процентна частка пацієнтів, які відчували проносну дію протягом 24 годин від отримання разової початкової дози 450 мг 505 складу за винаходом, була приблизно 72 95.
Попереднє дослідження не було призначене встановлювати статистичне значення перистальтики кишечнику. У ньому не було групи плацебо. Зазначається, що історично в більш обширних дослідженнях пацієнтів з хронічним незлоякісним болем, спланованих з подібними, але більш суворими критеріями включення/виключення, процентна частка суб'єктів, що
Зо отримували плацебо, які відчували проносну дію протягом 4 годин була порядку близько 9 95- 13 95. Фахівець в цій галузі повинен враховувати, що відгук на плацебо в даному дослідженні міг бути відмінним від попередніх досліджень через такі чинники, як менший розмір дослідження і інший критерій включення/виключення. Без бажання зв'язку з якою-небудь теорією винаходу, представляється, що може бути подвійний механізм, що втручається в досягнення перистальтики кишечнику, коли вводять дозу для перорального введення, і що рівні в плазмі, необхідні для досягнення перистальтики кишечнику при пероральному дозуванні, можуть бути меншими тих, які потрібні при підшкірному дозуванні.
Фахівець в цій галузі легко з'ясує істотні характерні особливості винаходу і зрозуміє, що попередній опис і приклади є пояснювальними для застосування на практиці запропонованого винаходу. Фахівець в цій галузі буде здатний з'ясувати за допомогою не більше, ніж рутинного експериментування багато які зміни подробиць, представлених в даному описі, які можуть бути зроблені для конкретних варіантів здійснення винаходу, описаного в даній заявці, не виходячи за межі суті і сфери дії даного винаходу.
Claims (28)
1. Таблетована фармацевтична композиція для перорального введення, яка містить дозування () метилналтрексону броміду і (її) натрію додецилсульфату (5О5), де композиція додатково містить дезінтегруючий агент, при цьому метилналтрексону бромід є єдиним активним агентом, і де композиція містить від близько 7 95 до близько 75 95 катіону метилналтрексону і аніону додецилсульфату на основі загальної маси композиції.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, де таблетка не містить розчинного в кишечнику покриття.
3. Фармацевтична композиція за п. 2, де дезінтегруючий агент являє собою дезінтегруючий агент швидкої дії.
4. Фармацевтична композиція за п. З, де дезінтегруючим агентом швидкої дії є шипучий дезінтегруючий агент.
5. Фармацевтична композиція за п. 3, де дезінтегруючим агентом швидкої дії є бікарбонат натрію.
6. Фармацевтична композиція за п. 2, де щонайменше 50 95 композиції розчиняється в апараті для розчинення з лопатями при 100 об./хв. в 900 мл 0,1 н. НСІ при 37 "С приблизно за 15 хвилин.
7. Фармацевтична композиція за п. б, де щонайменше 75 95 композиції розчиняється в апараті для розчинення з лопатями при 100 об./хв. в 900 мл 0,1 н. НСІ при 37 "С приблизно за 15 хвилин.
8. Фармацевтична композиція за п. 2, де щонайменше 90 95 композиції розчиняється в апараті для розчинення з лопатями при 100 об./хв. в 900 мл 0,1 н. НСІ при 37 "С приблизно за 15 хвилин.
9. Фармацевтична композиція за п. 2, де іонна пара утворюється, коли метилналтрексону бромід і натрію додецилсульфат (505) розчинені в розчині.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, де розчин має рН від близько 1 до близько 4.
11. Фармацевтична композиція за п. 1, де іонна пара утворюється, коли метилналтрексону бромід і натрію додецилсульфат (505) розчинені в розчині.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, де розчин має рН від близько 1 до близько 4.
13. Фармацевтична композиція за п. 2, де композиція в розчині має умовний коефіцієнт розподілу октанол/вода для метилналтрексону щонайменше 0,25 при рН від 1 до 4.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, де умовний коефіцієнт розподілу октанол/вода для метилналтрексону становить щонайменше 0,5.
15. Фармацевтична композиція за п. 13, де умовний коефіцієнт розподілу октанол/вода для метилналтрексону становить щонайменше 1.
16. Фармацевтична композиція за п. 1, де відношення метилналтрексону броміду до натрію додецилсульфату в таблетці становить близько 3:1 по мавбі.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, де таблетка не містить розчинного в кишечнику покриття.
18. Фармацевтична композиція за п. 17, де щонайменше 50 95 композиції розчиняється в апараті для розчинення з лопатями при 100 об./хв. в 900 мл 0,1 н. НСІ при 37 "С приблизно за 15 хвилин.
19. Фармацевтична композиція за п. 18, де щонайменше 75 95 композиції розчиняється в Зо апараті для розчинення з лопатями при 100 об./хв. в 900 мл 0,1 н. НСІ при 37 "С приблизно за 15 хвилин.
20. Фармацевтична композиція за п. 19, де щонайменше 90 95 композиції розчиняється в апараті для розчинення з лопатями при 100 об./хв. в 900 мл 0,1 н. НСІ при 37 "С приблизно за 15 хвилин.
21. Фармацевтична композиція за п. 16, де іонна пара утворюється, коли метилналтрексону бромід і натрію додецилсульфат (505) розчинені в розчині.
22. Фармацевтична композиція за п. 21, де розчин має рН від близько 1 до близько 4.
23. Фармацевтична композиція за п. 1, виготовлена з метилналтрексону бромідом і натрію додецилсульфатом в співвідношенні близько 3:1 по мавсі.
24. Фармацевтична композиція за п. 23, де таблетка не містить розчинного в кишечнику покриття.
25. Фармацевтична композиція за п. 2, де композиція додатково містить хелатоутворювач.
26. Фармацевтична композиція за п. 25, де хелатоутворювачем є кальцій ЕОТА динатрій.
27. Фармацевтична композиція за п. 16, яка додатково містить хелатоутворювач.
28. Фармацевтична композиція за п. 27, де хелатоутворювачем є кальцій ЕОТА динатрій.
ш КГ о Х Х - п 2 -З ко ї ; щі КЗ 15 ій рччеетесстттттечччх й х З » ккккккійкккккк З ТЕ жу Кер Е - за 33 Месскетекотеететеєетететенетунсєнєтесесекетсж стек ететененененеетенетесенснся также Ї Ж о ож ХЕ КНУ ВЕ ЖЕ КЕ: ванн нн пн мокко овероєя і БЕ вс зв нн нн ин нн тя 5 Б Я БЕ а мову и ЗБ З ЕМ БО БЕ БА В БА В УЧдо хвоя г. 1 З НЕ й нин нн нн нн а У х З З ффооєтнн вних сект екю ке себе В і я: х ва сія : ШЕ ЩІ м щі ЕН й ве КЗ Я з : З й 36 Кс З Я ЕІ ву щ- їй що Ва що це БІ з Час іквнакнм
Фіг. й Ж ЕВ й я ; у Ї : щш ЩЕ дея З в Е: шк. Ше о. о в а4я й У їх ту А Я у 8 ї ее і ї Х ; ас Ж х пз Я ;
0.2 5 н В й З ТЕ Не 2 М Час дохевхнню у відвенів: первеюкимнк хночннку шо Же з Як я ї хх З ж вовк Ж Ж Я у сна х ЗО0 Ме БІВ 10 ч со» х БО ми БВ ач
ЧЕ. З
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31301810P | 2010-03-11 | 2010-03-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA123856C2 true UA123856C2 (uk) | 2021-06-16 |
Family
ID=44148539
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201602306A UA123856C2 (uk) | 2010-03-11 | 2011-03-10 | Фармацевтичні композиції метилналтрексону та натрію додецилсульфату для перорального введення |
UAA201211733A UA111717C2 (uk) | 2010-03-11 | 2011-10-03 | Склад для перорального введення і ліпофільні солі метилналтрексону |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201211733A UA111717C2 (uk) | 2010-03-11 | 2011-10-03 | Склад для перорального введення і ліпофільні солі метилналтрексону |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8524276B2 (uk) |
EP (2) | EP3178472B1 (uk) |
JP (4) | JP6143409B2 (uk) |
KR (2) | KR101913102B1 (uk) |
CN (2) | CN102918039B (uk) |
AR (1) | AR080491A1 (uk) |
AU (1) | AU2011224275B2 (uk) |
BR (1) | BR112012022873B1 (uk) |
CA (1) | CA2789798C (uk) |
CL (1) | CL2012002192A1 (uk) |
CO (1) | CO6630134A2 (uk) |
CR (1) | CR20120476A (uk) |
EA (1) | EA029096B1 (uk) |
EC (1) | ECSP12012208A (uk) |
ES (1) | ES2623926T3 (uk) |
GE (1) | GEP201606550B (uk) |
GT (1) | GT201200247A (uk) |
HK (1) | HK1245673A1 (uk) |
HU (1) | HUE033133T2 (uk) |
IL (1) | IL221452A (uk) |
MA (1) | MA34146B1 (uk) |
MX (2) | MX349145B (uk) |
MY (1) | MY160727A (uk) |
NZ (3) | NZ702826A (uk) |
PE (1) | PE20130063A1 (uk) |
PL (2) | PL3178472T3 (uk) |
SG (3) | SG10201606618PA (uk) |
TN (1) | TN2012000392A1 (uk) |
TW (2) | TWI605814B (uk) |
UA (2) | UA123856C2 (uk) |
WO (1) | WO2011112816A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201808498B (uk) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2368554T3 (pl) | 2003-04-08 | 2015-05-29 | Progenics Pharm Inc | Preparaty farmaceutyczne zawierające metylonaltrekson |
ES2765811T5 (es) | 2007-03-29 | 2024-02-27 | Progenics Pharm Inc | Forma cristalina de bromuro de (R)-n-metilnaltrexona y sus usos |
WO2008153725A2 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-18 | North Carolina State University | Viral nanoparticle cell-targeted delivery platform |
TWI605814B (zh) | 2010-03-11 | 2017-11-21 | 惠氏有限責任公司 | 甲基拿淬松(methylnaltrexone)之口服製劑及親脂性鹽 |
US8939943B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-01-27 | Kaleo, Inc. | Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone |
US8627816B2 (en) | 2011-02-28 | 2014-01-14 | Intelliject, Inc. | Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone |
JP2015501849A (ja) * | 2011-12-19 | 2015-01-19 | サリックス ファーマスーティカルズ,リミテッド | メチルナルトレキソンの経口組成物を用いたオピオイド誘導性便秘症の治療及び予防のための方法 |
WO2015191686A1 (en) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of administering methylnaltrexone |
US11135155B2 (en) | 2014-07-08 | 2021-10-05 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
US10617686B2 (en) * | 2014-07-08 | 2020-04-14 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
US9642848B2 (en) * | 2014-07-08 | 2017-05-09 | Insys Development Company, Inc. | Sublingual naloxone spray |
US10441538B2 (en) * | 2014-07-08 | 2019-10-15 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
US10722510B2 (en) * | 2014-07-08 | 2020-07-28 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
CN107249327A (zh) | 2014-10-17 | 2017-10-13 | 萨利克斯药品公司 | 使用甲基纳曲酮减缓肿瘤进展 |
BR112021022194A2 (pt) * | 2019-05-07 | 2021-12-28 | Bausch Health Ireland Ltd | Formulações líquidas para dosagem oral de metilnaltrexona |
CA3142214A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Bausch Health Ireland Limited | Use of methylnaltrexone and rifaximin for treatment of increased gut permeability or associated disorders |
WO2021224138A1 (en) | 2020-05-02 | 2021-11-11 | Bausch Health Ireland Limited | Methods of reducing mortality risk in subjects suffering from an underlying disease or condition by administration of methylnaltrexone |
WO2023031955A1 (en) * | 2021-08-28 | 2023-03-09 | Redasani Vijayendrakumar Virendrakumar Ji | Oral pharmaceutical compositions of methylnaltrexone and salt thereof |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4176186A (en) | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
US4861781A (en) | 1986-03-07 | 1989-08-29 | The University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US4719215A (en) | 1986-03-07 | 1988-01-12 | University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
CA1297218C (en) | 1986-03-14 | 1992-03-10 | Edward David Weil | Thermally stable diphosphonate-type flame retardant additive for plastics |
US5102887A (en) | 1989-02-17 | 1992-04-07 | Arch Development Corporation | Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent |
US5780012A (en) | 1990-06-21 | 1998-07-14 | Huland; Edith | Method for reducing lung afflictions by inhalation of cytokine solutions |
WO1994008599A1 (en) | 1992-10-14 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
US5866154A (en) | 1994-10-07 | 1999-02-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stabilized naloxone formulations |
DE19651551C2 (de) | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
WO1998035679A1 (de) | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Gödecke Aktiengesellschaft | Stabilisierung von naloxonhydrochlorid |
US5972954A (en) | 1997-11-03 | 1999-10-26 | Arch Development Corporation | Use of methylnaltrexone and related compounds |
US20030158220A1 (en) | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
US6274591B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
US6559158B1 (en) | 1997-11-03 | 2003-05-06 | Ur Labs, Inc. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects |
ATE210983T1 (de) | 1997-11-03 | 2002-01-15 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum |
GB0100115D0 (en) | 2001-01-04 | 2001-02-14 | Alchemia Pty Ltd | Delivery systems |
CA2446550C (en) * | 2001-05-11 | 2012-03-06 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
DE60234183D1 (de) | 2001-06-05 | 2009-12-10 | Univ Chicago | Verwendung von methylnaltrexon zur behandlung von immunsuppression |
PT2939696E (pt) | 2001-10-18 | 2016-06-17 | Nektar Therapeutics | Conjugados poliméricos de antagonistas de opióides |
JP2005511693A (ja) | 2001-11-29 | 2005-04-28 | シェーリング コーポレイション | 回転異性体の薬学的に活性な塩の量が増加した組成物の調製のためのプロセス |
RU2004130441A (ru) | 2002-03-14 | 2005-05-20 | Еуро-Селтик, С.А. (Lu) | Композиции налтрексона гидрохлорида |
US20030191147A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Barry Sherman | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
PL2368554T3 (pl) | 2003-04-08 | 2015-05-29 | Progenics Pharm Inc | Preparaty farmaceutyczne zawierające metylonaltrekson |
RU2005134364A (ru) | 2003-04-08 | 2006-06-10 | Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Комбинированное лечение запора |
US20050004155A1 (en) | 2003-04-08 | 2005-01-06 | Boyd Thomas A. | Use of methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome |
CA2532302C (en) * | 2003-07-15 | 2016-12-20 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Method for the preparation of controlled release formulations |
US8946262B2 (en) | 2003-12-04 | 2015-02-03 | Adolor Corporation | Methods of preventing and treating gastrointestinal dysfunction |
BRPI0417205A (pt) | 2003-12-19 | 2007-02-06 | Schering Corp | composições farmacêuticas |
MXPA06007512A (es) * | 2003-12-31 | 2006-08-31 | Pfizer Prod Inc | Composiciones solidas farmaceuticas estabilizadas de farmacos de baja solubilidad, poloxameros y polimeros estabilizadores. |
CN1294728C (zh) | 2004-08-05 | 2007-01-10 | 华为技术有限公司 | 边缘路由器提供服务质量保证的方法及系统 |
JP5238255B2 (ja) | 2004-09-30 | 2013-07-17 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | ガラス製容器内の残留物を削減又は除去するための方法及びそれにしたがって製造されたガラス製容器 |
US20060177380A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-08-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
AR057035A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
WO2008021394A2 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Theraquest Biosciences, Llc | Pharmaceutical formulations of cannabinoids and method of use |
ATE553787T1 (de) * | 2006-08-16 | 2012-05-15 | Novartis Ag | Vorübergehende lichtbleichung von farbigen linsenpflegelösungen |
AU2007322269A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-05-29 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions |
TW200843802A (en) | 2007-02-09 | 2008-11-16 | Drugtech Corp | Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption |
ES2765811T5 (es) * | 2007-03-29 | 2024-02-27 | Progenics Pharm Inc | Forma cristalina de bromuro de (R)-n-metilnaltrexona y sus usos |
ES2540551T3 (es) * | 2007-03-29 | 2015-07-10 | Wyeth Llc | Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos |
JP5178064B2 (ja) * | 2007-06-27 | 2013-04-10 | 富士フイルム株式会社 | 金属表面粗化層を有する金属層積層体及びその製造方法 |
WO2009137086A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Nektar Therapeutics | Oral administration of peripherally-acting opioid antagonists |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
JP5525247B2 (ja) * | 2009-08-04 | 2014-06-18 | 株式会社神戸製鋼所 | 高強度で曲げ加工性に優れた銅合金 |
TWI605814B (zh) | 2010-03-11 | 2017-11-21 | 惠氏有限責任公司 | 甲基拿淬松(methylnaltrexone)之口服製劑及親脂性鹽 |
TW201235609A (en) * | 2010-07-13 | 2012-09-01 | Koninkl Philips Electronics Nv | Low cost mounting of LEDs in TL-retrofit tubes |
-
2011
- 2011-03-10 TW TW105105359A patent/TWI605814B/zh active
- 2011-03-10 US US13/045,108 patent/US8524276B2/en active Active
- 2011-03-10 JP JP2011052316A patent/JP6143409B2/ja active Active
- 2011-03-10 TW TW100108143A patent/TWI589293B/zh active
- 2011-03-10 CN CN201180013511.1A patent/CN102918039B/zh active Active
- 2011-03-10 AU AU2011224275A patent/AU2011224275B2/en active Active
- 2011-03-10 NZ NZ702826A patent/NZ702826A/en unknown
- 2011-03-10 NZ NZ601595A patent/NZ601595A/en unknown
- 2011-03-10 MA MA35290A patent/MA34146B1/fr unknown
- 2011-03-10 NZ NZ703564A patent/NZ703564A/en unknown
- 2011-03-10 KR KR1020127026488A patent/KR101913102B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-10 MX MX2012009125A patent/MX349145B/es active IP Right Grant
- 2011-03-10 KR KR1020187030676A patent/KR101982482B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-10 BR BR112012022873-0A patent/BR112012022873B1/pt active IP Right Grant
- 2011-03-10 SG SG10201606618PA patent/SG10201606618PA/en unknown
- 2011-03-10 SG SG10201501821RA patent/SG10201501821RA/en unknown
- 2011-03-10 PE PE2012001538A patent/PE20130063A1/es active IP Right Grant
- 2011-03-10 CN CN201710321015.1A patent/CN107308125B/zh active Active
- 2011-03-10 MX MX2015010803A patent/MX368805B/es unknown
- 2011-03-10 GE GEAP201112868A patent/GEP201606550B/en unknown
- 2011-03-10 WO PCT/US2011/027913 patent/WO2011112816A1/en active Application Filing
- 2011-03-10 MY MYPI2012003442A patent/MY160727A/en unknown
- 2011-03-10 EA EA201270741A patent/EA029096B1/ru unknown
- 2011-03-10 AR ARP110100757A patent/AR080491A1/es unknown
- 2011-03-10 UA UAA201602306A patent/UA123856C2/uk unknown
- 2011-03-10 SG SG2012057261A patent/SG183133A1/en unknown
- 2011-03-10 CA CA2789798A patent/CA2789798C/en active Active
- 2011-03-11 PL PL17153285T patent/PL3178472T3/pl unknown
- 2011-03-11 EP EP17153285.6A patent/EP3178472B1/en active Active
- 2011-03-11 EP EP11157837.3A patent/EP2371357B1/en active Active
- 2011-03-11 HU HUE11157837A patent/HUE033133T2/en unknown
- 2011-03-11 PL PL11157837T patent/PL2371357T3/pl unknown
- 2011-03-11 ES ES11157837.3T patent/ES2623926T3/es active Active
- 2011-10-03 UA UAA201211733A patent/UA111717C2/uk unknown
-
2012
- 2012-08-02 TN TNP2012000392A patent/TN2012000392A1/en unknown
- 2012-08-07 CL CL2012002192A patent/CL2012002192A1/es unknown
- 2012-08-14 IL IL221452A patent/IL221452A/en active IP Right Grant
- 2012-08-23 GT GT201200247A patent/GT201200247A/es unknown
- 2012-09-19 CR CR20120476A patent/CR20120476A/es unknown
- 2012-10-02 EC ECSP12012208 patent/ECSP12012208A/es unknown
- 2012-10-10 CO CO12178897A patent/CO6630134A2/es unknown
-
2013
- 2013-07-31 US US13/956,050 patent/US9314461B2/en active Active
- 2013-08-14 US US13/966,779 patent/US8956651B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-10 JP JP2015178184A patent/JP2016029054A/ja active Pending
-
2016
- 2016-03-15 US US15/070,555 patent/US20160206612A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-08-07 JP JP2017152275A patent/JP6429955B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-27 HK HK18105478.0A patent/HK1245673A1/zh unknown
- 2018-10-30 JP JP2018203748A patent/JP6647368B2/ja active Active
- 2018-12-13 US US16/219,681 patent/US10307417B2/en active Active
- 2018-12-13 US US16/219,159 patent/US10376505B2/en active Active
- 2018-12-18 ZA ZA2018/08498A patent/ZA201808498B/en unknown
-
2019
- 2019-06-24 US US16/450,157 patent/US10507206B2/en active Active
- 2019-10-25 US US16/664,239 patent/US20200121673A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10376505B2 (en) | Oral formulations and lipophilic salts of methylnaltrexone | |
AU2016200133B2 (en) | Oral formulations and lipophilic salts of methylnaltrexone | |
AU2013203559B2 (en) | Oral formulations and lipophilic salts of methylnaltrexone |