ES2623926T3 - Formulaciones orales y sales lipófilas de metilnaltrexona - Google Patents

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    • C07D489/08—Oxygen atom

Abstract

Una sal de fórmula (I):**Fórmula** en la que A- es un anión de un excipiente anfifílico farmacéuticamente aceptable que comprende un grupo alifático C4-30 saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, que está opcionalmente sustituido.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones orales y sales lipofilas de metilnaltrexona Antecedentes de la invencion
Los opioides se utilizan ampliamente para tratar pacientes con dolor. Dichos pacientes incluyen los que padecen canceres avanzados y otras enfermedades terminales, y tambien lo que padecen dolor agudo y cronico no producido por neoplasias. Los opioides son medicamentos narcoticos que activan los receptores opiaceos situados en el sistema nervioso central para aliviar el dolor. Los opioides, sin embargo, reaccionan tambien con receptores situados fuera del sistema nervioso central, dando como resultado efectos secundarios que incluyen estrenimiento, nauseas, vomitos, retencion urinaria y comezon severa. Son notables los efectos de los opioides en el tracto gastrointestinal (GI), donde estos farmacos inhiben el vaciado gastrico y la peristalsis de los intestinos, disminuyendo de esta forma la velocidad del transito intestinal y produciendo estrenimiento. El uso de opioides para tratar el dolor frecuentemente se ve limitado por estos efectos secundarios indeseados, que puede ser debilitantes y, frecuentemente, hacen que los pacientes rechacen el uso de analgesicos opioideos.
Ademas de los efectos secundarios inducidos por los opioides exogenos, los estudios han sugerido que los opioides endogenas y los receptores opioideos pueden afectar tambien al tracto gastrointestinal (GI) y pueden estar implicados en la regulacion normal de la motilidad intestinal y el transporte mucosal de los fluidos. Asi pues, un nivel fisiologico anomalo de opioides endogenos y/o una actividad del receptor opioideo pueden conducir tambien a la disfuncion intestinal. Por ejemplo, pacientes que se han sometido a procedimientos quirurgicos, especialmente cirugia del abdomen, padecen frecuentemente una disfuncion intestinal concreta, denominada ileo postquirurgico, que puede estar causado por fluctuaciones en los niveles naturales de los opioides. De manera similar, las mujeres que han dado a luz recientemente suelen padecer ileo postparto, que pueden estar causados por fluctuaciones en los niveles naturales de opioides como resultado del estres de dar a luz. La disfuncion gastrointestinal asociada con el ileo postquirurgico o postparto pueden durar de forma tipica de 3 a 5 dias, durando algunos casos graves mas de una semana. La administracion de opioides a un paciente despues de la cirugia para tratar el dolor, que es, en la actualidad, una practica casi universal, puede agravar la disfuncion intestinal, retrasando de esta forma la recuperacion de la funcion intestinal normal, prolongar la estancia hospitalaria, y aumentar el coste de la atencion medica.
Los antagonistas del receptor opioideo, tales como naloxona, naltrexona, y nalmefeno, se han estudiado como medio de antagonizar los efectos secundarios perifericos indeseables de los opioides. Sin embargo, estos agentes no actuan solamente sobre los receptores opioideos perifericos, sino tambien sobre los receptores opioideos del sistema nervioso central, revertiendo algunas veces los efectos analgesicos beneficiosos y deseados de los opioides u ocasionando sintomas de abstinencia de los opioides. Los enfoques preferibles para usar en el control de los efectos secundarios inducidos por los opioides incluyen la administracion de antagonistas del receptor opioideo de actuacion periferica que no atraviesan facilmente la barrera hematoencefalica.
El antagonista del receptor opioideo g periferico, la metilnaltrexona, se ha estudiado desde finales de la decada de los 70 del siglo XX. Se ha utilizado en pacientes para reducir los efectos secundarios inducidos por los opioides tales como el estrenimiento, prurito, nauseas y retencion urinaria (veanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos 5.972.954, 5.102.887, 4.861.781, y 4.719.215; y Yuan y col., Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161). La forma farmaceutica de la metilnaltrexona utilizada con mayor frecuencia en estos estudios ha sido una solucion de metilnaltrexona para inyeccion intravenosa.
En la patente de Estados Unidos 6.559.158, se explora la dosis de metilnaltrexona para tratar pacientes en tratamiento de mantenimiento con metadona. Se teorizo en la patente 6.559.158, basandose en los estudios de pacientes en tratamiento de mantenimiento con metadona, que los pacientes que tomaban opioides de forma cronica serian sensibles a dosis de metilnaltrexona que anteriormente se consideraban demasiado bajas para ser clinicamente eficaces. (Los pacientes en tratamiento de mantenimiento con metadona tenian adicion a opioides, de forma tipica, tales como heroina, oxicontina, dilaudid o hidrocona. Tendrian un historial clinico de un tratamiento con una dosis estable de metadona durante al menos 30 dias de mas o igual a 30 mg/dia y, de forma mas tipica, superiores.) Las dosis bajas de metilnaltrexona se administraron por via intravenosa. Estas dosis estaban comprendidas entre 0,01 y 0,37 mg/kg, y se notificaron niveles plasmaticos punta promedio de 162 (30-774 ng/ml). Estas dosis intravenosas en pacientes en tratamiento de mantenimiento con metadona indujeron un efecto laxante "inmediato".
La inyeccion subcutanea de metilnaltrexona se ha explorado y se ha autorizado clinicamente en Estados Unidos para tratar el estrenimiento inducido por opioides en pacientes con enfermedades medicas avanzadas que reciben cuidados paliativos. Se descubrio que la dosis de inyeccion subcutanea eficaz era de 0,15 o 0,3 mg/kg. Esta dosis no indujo un efecto laxante "inmediato", sino, en su lugar, indujo un efecto laxante en un plazo de 4 horas en un numero significativo de pacientes tratados.
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Se han realizado intentos de preparar una forma farmaceutica oral de determinados antagonistas opioideos, incluida la metilnaltrexona. En la patente de Estados Unidos 6.419.959, se construye una forma farmaceutica oral de tal forma que libere determinados compuestos "en la totalidad del tracto gastrointestinal". De acuerdo con la patente 6.419.959, los antagonistas opioideos no siempre son adecuados para su administracion en una forma de liberacion inmediata debido a efectos secundarios limitantes de la dosis. Ademas, se cree que el estrenimiento inducido por opioides es el resultado de los efectos directos y locales de los opioides sobre los receptores a lo largo de la totalidad del tracto gastrointestinal. Para resolver estos problemas, la patente 6.419.959 sugiere la dosificacion de determinados antagonistas opioideos, incluida la metilnaltrexona, en una forma farmaceutica de liberacion controlada, suministrando por tanto estos antagonistas a una dosis aceptable de forma local a lo largo de la totalidad del tracto gastrointestinal. Sin embargo, no se notifican datos que se refieran especificamente a la metilnaltrexona.
En la patente de Estados Unidos 6.274.591, se demostro que una metilnaltrexona con revestimiento enterico que practicamente no liberaba metilnaltrexona en el estomago era mas eficaz para antagonizar el retraso oral- cecal ocasionado por la morfina de los que era la metilnaltrexona no revestida. La patente 6.274.591 sugiere y reivindica el suministro de cantidades eficaces de metilnaltrexona usando una dosificacion oral que no pase en absoluto por el estomago. Sin embargo, no se notifican datos que se refieran al efecto laxante.
En la patente de Estados Unidos 6.559.158, se exploro una dosis oral de metilnaltrexona para el tratamiento del estrenimiento en pacientes en tratamiento de mantenimiento con metadona (es decir, pacientes que muestran ser muy sensibles a los efectos de la metilnaltrexona). La dosis de metilnaltrexona administrada por via oral en una capsula fue de 0,3-3.0 mg/kg. Las capsulas de metilnaltrexona administradas a estos pacientes indujeron un efecto laxante en los diferentes pacientes analizados, aunque con periodos de tiempo comprendidos entre 1,2 y 24 horas dependiendo de la dosis. La respuesta mas rapida se observo en los cuatro pacientes que recibieron 3,0 mg/kg (5,2+/- 4,5 horas, con un intervalo de 1,2-10 horas).
El documento WO 2006/127899 divulga sales de sulfonato de (R)-N-metilnaltrexona en donde el anion es un excipiente anfifilico tal como mesilato, besilato y tosilato.
En consecuencia, existe la necesidad de formulaciones de dosificacion oral biodisponibles que comprenden metilnaltrexona.
Sumario de la Invencion
Capsulas que contienen esferoides entericamente revestidos de una formulacion de metilnaltrexona se sometieron a ensayo en pacientes que padecian estrenimiento inducido por opioides. Los pacientes de este estudio recibieron opioides para dolor no procedente de neoplasia. (No habia pacientes en tratamiento de mantenimiento cronico con metadona.) Se administraron a los pacientes 300 mg o 450 mg de capsulas de metilnaltrexona con revestimiento enterico (aproximadamente 4 mg/kg y 6 mg/kg, respectivamente), que eran dosis comprendidas en los intervalos notificados como eficaces en la patente 6.274.591. El nivel plasmatico maximo promedio de metilnaltrexona resultado de la dosis de 300 mg fue menor de 10 ng/ml y el nivel plasmatico maximo promedio de metilnaltrexona resultado de la dosis de 450 mg fue menor de 20 ng/ml. Inesperadamente, estas preparaciones no fueron eficaces para tratar el estrenimiento inducido por opioides. No indujeron efecto laxante, y no produjeron mas movimientos intestinales en los pacientes con respecto a los controles. Esto fue sorprendente, a la vista de las ensenanzas de la tecnica.
Basandose en los resultados de las capsulas de metilnaltrexona con revestimiento enterico, no estaba claro si conseguir un efecto laxante depende de los niveles plasmaticos maximos del farmaco, el momento de conseguir los niveles plasmaticos del farmaco, u otros factores tales como un efecto local. Se realizaron experimentos adicionales y, como resultado, los inventores centraron su atencion en el desarrollo de una formulacion oral que contiene metilnaltrexona que no estaba revestida entericamente.
Capsulas que contenian esferoides de una formulacion de metilnaltrexona, pero sin el revestimiento enterico, se sometieron a ensayo en pacientes que recibian opioides para dolor no procedente de neoplasia. Se sometieron a ensayo dosis de 150 mg, 300 mg, 450 mg y 600 mg. Estas dosis dieron como resultado niveles plasmaticos promedio maximos comprendidos entre 15 y 40 ng/ml. Estas capsulas sin el revestimiento enterico no indujeron efecto laxante, y no produjeron mas movimientos intestinales en la poblacion de pacientes con respecto a los controles.
Comprimidos que contenian esferoides de una formulacion de metilnaltrexona, sin revestimiento enterico, se sometieron a ensayo en pacientes que recibian opioides para dolor no procedente de neoplasia. Se sometieron a ensayo dosis de 150 mg, 300 mg, 450 mg y 600 mg. Estas dosis dieron como resultado niveles plasmaticos promedio maximos comprendidos entre 7 y 40 ng/ml, analogos a los niveles plasmaticos maximos conseguidos con las capsulas sin revestimiento. Estos comprimidos sin revestimiento enterico mostraron actividad con significancia estadistica a una dosis, pero no indujeron efecto laxante de forma consistente para todas las dosis. Que hubiera actividad con un comprimido, pero no con una capsula, habria sido sorprendente para el experto en la tecnica basandose en la informacion disponible en el estado de la tecnica.
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El estado de la tecnica no evidencia claramente que hubiera sido necesario crear una metilnaltrexona oral eficaz para tratar el estrenimiento inducido por opioides en pacientes que recibian opioides para el dolor no procedente de neoplasia. Primeramente, el estado de la tecnica no evidencia claramente si conseguir un efecto laxante depende de los niveles plasmaticos globales del farmaco, los niveles plasmaticos maximos del farmaco, o el momento de conseguir los niveles plasmaticos del farmaco. En segundo lugar, incluso aunque se estableciera la farmacocinetica para conseguir el efecto laxante, la tecnica anterior no evidencia claramente una metodologia de formulacion para controlar de forma predecible la farmacocinetica de la metilnaltrexona oral, salvo mediante alteraciones de la dosis y revestimientos. Debido al deseo de mejorar adicionalmente el comportamiento del comprimido no revestido entericamente, se emprendieron estudios adicionales para desarrollar la formulacion.
La metilnaltrexona es hidrofila y bastante soluble en soluciones acuosas. La carga positiva de la amina cuaternaria hace que la metilnaltrexona se absorba mal en el tracto gastrointestinal. En general, menos del 5% de la metilnaltrexona se absorbe en el torrente sanguineo cuando se administra por via oral.
Existen muchos enfoques generales posibles para aumentar la absorcion de un farmaco administrado por via oral. Se desconoce, sin embargo, que enfoque daria como resultado una mejora en la eficacia de la metilnaltrexona oral. Los inventores sometieron a ensayo formulaciones en comprimido, formulaciones en capsula, formulaciones liquidas, aperturizantes de la union del hueco, inhibidores de Pgp, agentes de transporte activo, suspensiones oleosas, soluciones efervescentes para liberacion rapida, y otras. La mayoria de los enfoques intentados no mejoraron la absorcion en los modelos de laboratorio utilizados. De hecho, cuando se sometieron a ensayo en determinados modelos de perro, algunos de los enfoques tuvieron el efecto opuesto al previsto, es decir, la absorcion quedaba inhibida para uno o mas de los parametros analizados.
Se investigo que el emparejamiento de iones reducia la carga ionica aparente sobre una molecula. La interaccion entre una molecula hidrofila cargada y un contraion anfifilico puede hacer que la molecula hidrofila sea lo suficientemente lipofila para permitir (o aumentar) la solubilidad de la molecula en un disolvente no ionico. Como el emparejamiento de iones aumenta el reparto de la molecula a una fase organica, la mayoria del trabajo en este campo se ha dirigido hacia la extraccion de moleculas ionicas en disolventes organicos, separacion de las moleculas mediante cromatografia, reaccion de moleculas hidrofilas en disolventes organicos, y asi sucesivamente. Con respecto a la absorcion de farmaco, la mayoria del trabajo se ha limitado a la administracion de un farmaco a la piel, ojos, cavidad nasal o cavidad vaginal (veanse, por ejemplo, J. Hadgraft, "Skin Deep," European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58, 291-299, 2004; Quintanar-Guerrero y col., Application of the Ion-Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides," Pharmaceutical Research 14, 119-127, 1997). Se ha notificado muy poco trabajo en el estado de la tecnica para mejorar la biodisponibilidad de farmacos administrados por via oral usando pares ionicos.
Los inventores postularon que un par ionico entre la metilnaltrexona cargada positivamente y un resto cargado negativamente crearia una "pareja" que es mas hidrofoba que el bromuro de metilnaltrexona y mejoraria, por tanto, la absorcion de metilnaltrexona en el estomago. Se formaron varios pares ionicos usando metilnaltrexona y aniones. Uno de estos pares ionicos se formo contra metilnaltrexona y dodecil (lauril) sulfato.
Se descubrio, inesperadamente, que metilnaltrexona y un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, que forma un par ionico o sal con metilnaltrexona cuando se disuelve en solucion, en una forma farmaceutica solida junto con un disgregante de accion rapida (por ejemplo, un disgregante generador de dioxido de carbono) era eficaz para inducir un efecto laxante.
Aunque sin desear quedar vinculado a ninguna teoria particular, se cree que hay un efecto gastrico local y un efecto sistemico, que combina la consecucion del efecto laxante cuando se utilizan las formulaciones y las preparaciones de la invencion. Dicho efecto doble podria sugerir que el efecto laxante se podria conseguir usando las formulaciones orales de la invencion en niveles plasmaticos maximos menores de los demostrados como eficaces para la inyeccion subcutanea.
La presente invencion se refiere a pares ionicos de metilnaltrexona y un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, procedimientos para formar dichos pares ionicos, procedimientos para seleccionar dichos pares ionicos, uso de dichos pares ionicos, composiciones que incluyen dichos pares ionicos, formulaciones solidas orales de metilnaltrexona y un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, incluidas formulaciones que contienen un disgregante de accion rapida (por ejemplo, un disgregante efervescentes o productor de dioxido de carbono), asi como los procedimientos de usan dichas composiciones y formulaciones de las mismas.
La presente invencion se define en las reivindicaciones 1-24. En un aspecto, la presente invencion proporciona una sal de metilnaltrexona de la formula:
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en la que metilnaltrexona es el cation de la sal, y A- es un anion de un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable que comprende un grupo alifatico C4-30 saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, ciclico o aciclico, que esta opcionalmente sustituido. La metilnaltrexona es (R)-N-metilnaltrexona como se muestra en la formula anterior. El excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable puede ser acido. En determinadas realizaciones, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable tiene un pKa de 3 o menos. Por ejemplo, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable puede incluir un resto sulfato, sulfonato, nitrato, nitrito, fosfato o fosfonato. En una realizacion, el excipiente farmaceuticamente aceptable comprende un grupo (-OSO3-). Sin pretender quedar vinculado por teoria particular alguna, dichos grupos quimicos funcionales con valores de pKa igual o menor de 3 permiten que el par ionico permanezca unido entre si al pH acido que se encuentra en el estomago. Esto se debe a que la base conjugada del excipiente queda desprotonada y cargada negativamente, y la metilnaltrexona es una amina cuaternaria que esta cargada positivamente. El excipiente farmaceuticamente aceptable tambien incluye una parte hidrofoba. De acuerdo con la invencion, la parte hidrofoba es una cadena alifatica C4-30 ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, ciclica o aciclica, que puede estar opcionalmente sustituida. El excipiente farmaceuticamente aceptable comprende un grupo alifatico C4-30 saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, ciclico o aciclico, que esta opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, se trata de un grupo alquilo C4-30 saturado, no ramificado, aciclico, no sustituido. En algunas realizaciones, se trata de un grupo alquilo C7-15 saturado, no ramificado, aciclico, no sustituido. En algunas realizaciones, se trata de un grupo n-alquilo C12. En algunas realizaciones, es dodecil (lauril) sulfato. Sin pretender quedar vinculado por teoria alguna, se cree que la cadena alifatica convierte al excipiente en anfifilico y de tipo tensioactivo, lo que ayuda al transporte del par ionico a traves de la capa de difusion no agitada que reviste la superficie interior del tracto GI, aumentando de esta manera la disponibilidad de la metilnaltrexona para la membrana GI para obtener efectos locales en los sitios del receptor y/o absorcion a traves de las barreras lipofilas, tales como el revestimiento del tracto GI, por ejemplo, el estomago y parte superior del duodeno. En determinadas realizaciones, el par ionico de la metilnaltrexona es una sal que es solida a temperatura ambiente.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgacion, se proporciona una composicion. La composicion es la sal o el par ionico anteriormente descrito. La sal o el par ionico puede comprender al menos el 2%, al menos el 5%, al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 50%, al menos el 75%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 99% de la metilnaltrexona de la composicion.
En algunas realizaciones, la composicion es una composicion farmaceutica. De acuerdo con la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica. La composicion contiene (R)-W-metilnaltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en la que la formulacion contiene de 10 al 75% de (R)-W- metilnaltrexona basandose en el peso total de la composicion.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion para su administracion por via oral. La composicion incluye (R)-W-metilnaltrexona y dodecil sulfato de sodio (SDS) como excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable que forma un par ionico o sal con metilnaltrexona cuando se disuelve en solucion, aumentando de esta forma el coeficiente de reparto octanol/agua de la metilnaltrexona. Cuando la composicion se disuelve en una solucion acuosa, la metilnaltrexona tiene un coeficiente de reparto octanol/agua aparente de al menos 0,25 en condiciones acidas y, en algunas realizaciones, a un pH comprendido entre 1 y 4. Un pH comprendido entre 1 y 4 se utiliza para simular las condiciones fisiologicas del estomago. En determinadas realizaciones, el coeficiente de reparto octanol/agua aparente para la metilnaltrexona es al menos de 0,5, 1,0, 5,0, 10, 20, o 30 a un pH comprendido entre 1 y 4. La presente memoria descriptiva tambien divulga otros excipientes farmaceuticamente aceptables. Tipicamente, el excipiente farmaceuticamente aceptable tiene un pKa de 3 o menos de tal forma que la base conjugada del excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable siga desprotonada y no se una de forma no covalente a la metilnaltrexona cationica en las condiciones fisiologicas que se encuentran en el estomago (es decir, una solucion a pH acido).
La composicion puede incluir tambien un disgregante de accion rapida, en la que la composicion se disuelve en un plazo de 15 minutos en el estomago. En al menos una realizacion, al menos el 50% de la metilnaltrexona de la composicion se disuelve en 15 minutos. En otras realizaciones, al menos el 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o incluso el 99% de la metilnaltrexona de la composicion se disuelve en 15 minutos. En cualquiera de las realizaciones anteriores, la metilnaltrexona de la composicion se puede disolver en un plazo de 10 minutos o incluso en un plazo de 5 minutos. La disolucion de la composicion en el estomago se puede simular en estudio in vitro con un aparato de disolucion provisto de paletas a 100 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 0C. En algunas
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realizaciones, el disgregante es un disgregante de accion rapida. En determinadas realizaciones, la composicion tiene un perfil de disolucion practicamente similar al representado graficamente en la Figura 2. En algunas realizaciones, el disgregante es un disgregante efervescente (es decir, uno que desprenda un gas). Al crear burbujas de gas dentro de la composicion, la composicion se descompone mas rapidamente liberando de esta forma metilnaltrexona. Se ha descubierto que los disgregantes efervescentes son especialmente utiles para ayudar en la disolucion de comprimidos que contienen metilnaltrexona y dodecil sulfato. En determinadas realizaciones, el disgregante es un disgregante efervescente que puede generar dioxido de carbono cuando la composicion entra en contacto con un medio acuoso. En cualquiera de las realizaciones, el disgregante efervescente puede ser un bicarbonato o un carbonato. En cualquiera de las realizaciones, el disgregante efervescente puede ser bicarbonato de sodio.
De acuerdo con la presente divulgacion, se proporciona un procedimiento para preparar una formulacion de metilnaltrexona. El procedimiento incluye combinar una sal solida farmaceuticamente aceptable de metilnaltrexona (que no es un par ionico de la metilnaltrexona y un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable), tal como bromuro o yoduro de metilnaltrexona, con dodecil sulfato de sodio (SDS) como excipiente anfifilico (esto es, no el par ionico entre la metilnaltrexona y el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable) para formar una mezcla. La mezcla se puede granular por via humeda. En determinadas realizaciones, una granulacion humeda de metilnaltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, al menos un disgregante, al menos un aglutinante, al menos un agente quelante, al menos un agente humectante y, opcionalmente, al menos una carga, se preparan y conforman para obtener una forma farmaceutica solida. En determinadas realizaciones, una granulacion humeda se forma combinando por via seca metilnaltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, un aglutinante, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, un disgregante; y granulando la mezcla seca con una solucion de un agente quelante y/o un agente humectante para formar una granulacion humeda. La granulacion humeda se puede secar y molturar, y la granulacion seca molturada combinarse con un disgregante adicional (por ejemplo, bicarbonato de sodio) y, opcionalmente, un lubricante y/o un abrillantador, antes de preparar una forma farmaceutica solida. La presente memoria descriptiva divulga, ademas, sales solidas farmaceuticamente aceptables como excipiente anfifilico.
En algunos aspectos, la presente invencion proporciona composiciones para su administracion por via oral que comprenden una sal de la (R)-W-metilnaltrexona y el anion del excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, dodecil sulfato). En algunas realizaciones, las composiciones para su administracion por via oral son formulaciones en comprimido. En algunas realizaciones, las composiciones para su administracion por via oral son formulaciones en capsula.
En general, las formulaciones para su administracion por via oral comprenden metilnaltrexona, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente, y un disgregante y, ademas opcionalmente comprende uno o mas componentes adicionales, tales como, por ejemplo, aglutinantes, transportadores, agentes quelantes, antioxidantes, cargas, lubricantes, agentes humectantes, o combinaciones de los mismos. En cualquiera de las realizaciones anteriores, las formulaciones orales son formulaciones en comprimido. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona una forma farmaceutica unitaria que comprende una formulacion o composicion descrita en el presente documento.
La presente divulgacion proporciona tambien procedimientos para la administracion por via oral de metilnaltrexona en cualquier contexto en el que dicha administracion sea deseable. Por ejemplo, las formulaciones son utiles para prevenir, tratar o reducir la gravedad de los efectos secundarios resultantes de la administracion de opioides, incluida la inhibicion de la motilidad intestinal o la disfuncion gastrointestinal (por ejemplo, estrenimiento, constriccion del esfinter GI), nauseas, emesis, y prurito. Las composiciones y formulaciones son utiles para su administracion a pacientes que reciben tratamiento agudo con opioides (por ejemplo, pacientes que padecen de ileo postquirurgico o disfuncion gastrointestinal como resultado de la administracion aguda de opioides). Dichas formulaciones son tambien utiles para su administracion a sujetos que reciben administracion cronica de opioides (por ejemplo, pacientes terminales que reciben terapia con opioides (por ejemplo, una paciente de SIDA, una paciente de cancer, un paciente con una enfermedad cardiovascular); sujetos que reciben terapia con opioides cronica para gestion del dolor; sujetos que reciben terapia con opioides para el mantenimiento de la abstinencia de opioides). En algunas realizaciones, el sujeto esta bajo terapia con opioides para gestion del dolor cronico. En otras realizaciones, el sujeto esta bajo terapia con opioides para gestion del dolor agudo. En determinadas realizaciones, el dolor es dolor no producido por neoplasia (por ejemplo, dolor de espalda, dolor neuropatico, dolor asociado a fibromialgia, artrosis, etc.). En determinadas realizaciones, el dolor es un dolor cronico no producido por neoplasia. En determinadas realizaciones, el dolor es un dolor producido por neoplasia. En determinadas realizaciones, la presente divulgacion proporciona un procedimiento que comprende la etapa de reducir uno o mas efectos secundarios de la terapia con opioides en un sujeto que recibe terapia con opioides que comprende administrar al sujeto una formulacion en comprimido proporcionada, tal como se describe en el presente documento. En otras
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realizaciones, la presente divulgacion proporciona un procedimiento para reducir uno o mas efectos de la actividad opioidea endogena en un sujeto (por ejemplo, ileo postparto) que comprende administrar al sujeto una formulacion. En algunas realizaciones, el sujeto no es un paciente en tratamiento de mantenimiento con metadona. En cualquiera de las realizaciones anteriores, el sujeto puede estar en ayunas, o no. En una realizacion importante, el sujeto ha ayunado durante la noche.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra el perfil de disolucion de comprimidos y capsulas de metilnaltrexona en 900 ml de HCl 0,1 N, a 37 grados centigrados, paleta a 100 rpm.
La Figura 2 muestra el perfil de disolucion de comprimidos de metilnaltrexona (150 mg) formulados con dodecil sulfato de sodio y un disgregante efervescente, bicarbonato de sodio (como se describe en el Ejemplo 5), a 37 grados centigrados, paleta a 100 rpm, analizado usando un espectrofotometro Cary 50
Las Figuras 3 muestran una grafica del tiempo y el porcentaje de pacientes que tienen una primera respuesta de efecto laxante en pacientes con dolor cronico debido a neoplasia que reciben una formulacion de comprimido SDS con bromuro de (R)-W-metilnaltrexona (300 mg o 450 mg) despues de 10 horas en ayunas.
La Figura 4 incluye datos de caracterizacion de sulfato de MNTX-heptilo. La Figura 4A es el espectro de RMN n del sulfato de MNTX-heptilo. La Figura 4B es un cromatograma HPLC del sulfato de MNTX-heptilo. La Figura 4C es el espectro de UV del sulfato de MNTX-heptilo.
La Figura 5 incluye los datos de caracterizacion del sulfato de MNTX-heptilo. La Figura 5A es el espectro de RMN 1H del MNTX-dodecil sulfato. La Figura 5B es un cromatograma HPLC del MNTX-dodecil sulfato. La Figura 5C es el espectro de UV del MNTX-dodecil sulfato.
La Figura 6 incluye los datos de caracterizacion del MNTX-dodecil sulfato. La Figura 6A es el espectro de RMN 1H del MNTX-laurato de sodio. La Figura 6B es un cromatograma HPLC del MNTX-laurato de sodio. La Figura 6C es el espectro de UV del MNTX-laurato de sodio.
Descripcion detallada de determinadas realizaciones de la invencion
Definiciones
El termino "alifatico", tal como se usa en el presente documento, incluye hidrocarburos alifaticos, tanto saturados como insaturados, de cadena lineal (es decir, no ramificados), ramificados, aciclicos, ciclicos, o policiclicos, que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos funcionales. Como apreciara un experto en la tecnica, se pretende que, en el presente documento, "alifatico" incluya, pero sin limitacion, restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Asi pues, tal como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" incluye grupos alquilo lineales, ramificados y ciclicos. Una convencion analoga se aplica a otros terminos genericos tales como "alquenilo", "alquinilo", y similares. Ademas, tal como se usa en el presente documento, los terminos “alquilo", "alquenilo", "alquinilo", y similares abarcan grupos tanto sustituidos como no sustituidos. En determinadas realizaciones, tal como se usa en el presente documento, se utiliza "alquilo inferior" para indicar aquellos grupos alquilo (ciclico, aciclico, sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado) que tiene 1-6 atomos de carbono.
En determinadas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invencion contienen 130 atomos de carbono alifaticos. En determinadas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invencion contienen 10-30 atomos de carbono alifaticos. En determinadas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invencion contienen 5-25 atomos de carbono alifaticos. En determinadas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invencion contienen 5-20 atomos de carbono alifaticos. En determinadas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invencion contienen 10-20 atomos de carbono alifaticos. En determinadas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invencion contienen 15-25 atomos de carbono alifaticos. En algunas otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invencion contienen 1-10 atomos de carbono alifaticos. En otras realizaciones adicionales, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invencion contienen 1-6 atomos de carbono alifaticos. En otras realizaciones mas, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invencion contienen 1-4 atomos de carbono. Por tanto, los grupos alifaticos ilustrativos incluyen, pero sin limitacion, por ejemplo, restos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, vinilo, alilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, -CH2-ciclobutilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, ciclopentilo, -CH2-ciclopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, ciclohexilo, - CH2-ciclohexilo, heptilo, octilo (caprilo), nonilo, decilo (caprico), undecilo, dodecilo (laurilo), tridecilo, tetradecilo, hexadecilo (cetilo), heptadecilo, octadecilo (estearilo), eicosilo (araquidilo), docosilo, tetracosilo, hexacosilo, octacosilo, triacontilo, y similares, que de nuevo, pueden llevar uno o mas sustituyentes.
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Algunos ejemplos de sustituyentes de los restos alifaticos anteriormente descritos incluyen, pero no se limitan a un sustituyente alifatico; heteroalifatico; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; - CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2;-CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rxh; -OC(O)Rx; - OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2;-S(O)2Rx; y -nRx(CO)Rx; en la que cada aparicion de Rx incluye independientemente, pero sin limitacion, sustituyentes alifaticos, heteroalifaticos, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en la que cualquiera de los sustituyentes alifatico, heteroalifatico, arilalquilo, o heteroarilalquilo anteriormente descrito y, en el presente documento, puede estar sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, ser ciclico o aciclico, y en la que cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo anteriormente descrito y, en el presente documento, puede estar sustituido o no sustituido.
El termino "anfifflico" tal como se usa en el presente documento para describir una molecula, se refiere a las propiedades hidrofobas e hidrofilas simultaneas de una molecula. Tipicamente, las moleculas anfifilicas tienen un grupo polar soluble en agua (por ejemplo, un fosfato, acido carboxilico, sulfato) unido a un grupo no polar insoluble en agua (por ejemplo, un hidrocarburo). El termino anfifflico es sinonimo de anfipatico. Los ejemplos de moleculas anfifilicas incluyen el dodecil (lauril) sulfato de sodio, acidos grasos, fosfolipidos, y sales biliares. Las moleculas anfifilicas pueden estar no cargadas, o ser cationicas o anionicas.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "velocidad de disolucion" se refiere a la cantidad de tiempo que tarda un principio activo o composicion del mismo (por ejemplo, una sal de metilnaltrexona) en disolverse en un disolvente. La velocidad de disolucion puede depender de una variedad de factores que incluyen el mezclado, la temperatura, el pH, el disolvente, el tamano de particula, etc. La velocidad de disolucion de un farmaco o composicion del mismo afecta a la biodisponibilidad del farmaco. En determinadas circunstancias, la velocidad de disolucion se utiliza para determinar la disponibilidad del farmaco a partir de las formas farmaceuticas solidas.
Tal como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" de un compuesto o composicion o formulacion farmaceuticamente aceptable puede conseguir un efecto terapeutico y/o profilactico deseado. En algunas realizaciones, una "cantidad eficaz" es al menos una cantidad minima de un compuesto, o formulacion o composicion que contiene un compuesto, que es suficiente para tratar uno o mas sintomas de un trastorno o dolencia asociada con la modulacion de los receptores opioideos p perifericos, tales como los efectos secundarios asociados al tratamiento analgesicos con opioides (por ejemplo, disfuncion gastrointestinal (por ejemplo, dismotilidad con estrenimiento, etc.), nauseas, emesis, etc.). En determinadas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto, composicion, o formulacion que contiene un compuesto, es suficiente para tratar los sintomas asociados con una enfermedad asociada con una actividad anomala de los opioides endogenos o del receptor opioideo p perifericos (por ejemplo, estrenimiento idiopatico, ileus, etc.). En algunas realizaciones, el termino "cantidad eficaz", tal como se usa con respecto a una cantidad de metilnaltrexona o sal de metilnaltrexona, significa una cantidad de metilnaltrexona o sal de metilnaltrexona suficiente para conseguir un efecto laxante en un paciente.
El termino "disgregante efervescente", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un material que produce efervescencia, dando como resultado una disgregacion rapida de la forma farmaceutica tras el contacto con un medio acuoso. De forma tipica, el disgregante efervescente es una base (por ejemplo, carbonato) que reacciona con un acido (por ejemplo, HCl en el estomago) para formar dioxido de carbono. Por lo tanto, dichos disgregantes efervescentes incluyen disgregantes productores de dioxido de carbono. Las fuentes de carbonato incluyen, pero sin limitacion, sales de carbonato y de bicarbonato tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, sesquicarbonato de sodio, glicinocarbonato de sodio, carbonato de L-lisina, carbonato de lisina, y carbonato de calcio. Los disgregantes efervescentes son conocidos en la tecnica para conseguir una disgregacion rapida de las formas farmaceuticas.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "lipofilicidad" se refiere a la capacidad de un compuesto para asociarse o disolverse en una grasa, lipido, aceite, o disolvente no polar. La lipofilidad y la hidrofobicidad se pueden usar para describir la misma tendencia de una molecula para disolverse en grasas, aceites, lipidos, y disolventes no polares.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "revestimiento no funcional" es un revestimiento que no afecta significativamente las caracteristicas de liberacion de uno o mas principios activos terapeuticos a partir de una formulacion, cuando esta se administra. Los ejemplos de un revestimiento no funcional incluyen un revestimiento de sellado (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa o alcohol polivinilico). En determinadas realizaciones, un revestimiento no funcional es un revestimiento de pulido o un revestimiento de sellado.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "dolor no producido por una neoplasia" se refiere a un "dolor no producido por cancer".
La expresion "coeficiente de reparto aparente", tal como se usa en el presente documento, se refiere al cociente de concentracion de un compuesto en cualquier forma en las dos fases de una mezcla de dos
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disolventes inmiscibles, en el equilibrio. En determinadas realizaciones, los dos disolventes inmiscibles son octanol y agua. El coeficiente de reparto aparente se puede determinar en diferentes condiciones, por ejemplo, la temperatura, el pH, la concentracion, etc. Se ha descubierto que los coeficientes de reparto aparentes son de utilidad para estimar la distribucion de los compuestos en el organismo. Coeficientes de reparto aparentes mas altos denotan un compuesto mas hidrofobo (mas lipofilo), mientras que coeficientes de reparto aparentes mas bajos denotan un compuesto hidrofilo. El coeficiente de reparto aparente de un compuesto se puede determinar segun procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia. El coeficiente de reparto aparente se puede determinar mediante el procedimiento utilizado para determinar los coeficientes de reparto aparentes de del dodecil sulfato de metilnaltrexona y del heptilsulfato de metilnaltrexona en los Ejemplos.
El termino "sujeto", tal como se usa en el presente documento, significa un mamifero, e incluye sujetos humanos y animales, tales como animales domesticos (por ejemplo, caballos, perros, gatos, etc.) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, perros, chimpances, simios, etc.).
Los terminos "padece" o "que padece", tal como se usa en el presente documento, se refieren a una o mas dolencias con las que se ha diagnosticado a un paciente, o que se sospecha que tiene.
El termino "esferoide", tal como se usa en el presente documento, tiene su significado entendido en la materia, que significa un material en forma de particulas practicamente esfericas. En muchas realizaciones, los esferoides preparados o utilizados de acuerdo con la presente invencion tienen un tamano comprendido en el intervalo de 1-1500 micrometros. En algunas realizaciones, dichos esferoides tienen un tamano comprendido en el intervalo de 20-1500 micrometros. En algunas realizaciones, dichos esferoides tienen un tamano comprendido en el intervalo de 20-1000 micrometros. En algunas realizaciones, dichos esferoides tienen un tamano comprendido en el intervalo de 20-500 micrometros. En algunas realizaciones, dichos esferoides tienen un tamano comprendido en el intervalo de 20-300 micrometros. En determinadas realizaciones, los esferoides tienen un intervalo de tamano en el que al menos el 80% de los esferoides estan comprendidos en el intervalo de 20-325 micrometros. En algunas realizaciones, los esferoides tienen un intervalo de tamano en el que al menos el 50% de los esferoides estan comprendidos en el intervalo de 45-120 micrometros.
Los terminos "tratar" o "que trata", tal como se usa en el presente documento, se refieren a aliviar de forma parcial o completa, inhibir, retrasar el inicio de, reducir la incidencia de, mejorar y/o aliviar un trastorno o dolencia, o uno o mas sintomas del trastorno, enfermedad o dolencia.
"Principio terapeuticamente activo" o "principio activo" se refiere a una sustancia, incluida una sustancia biologicamente activa, que es util para terapia (por ejemplo, terapia para seres humanos, terapia veterinaria), incluyendo el tratamiento profilactico y terapeutico. Los principios terapeuticamente activos incluyen moleculas organicas que son compuestos farmaceuticos, peptidos, proteinas, carbohidratos, monosacaridos, oligosacaridos, polisacaridos, nucleoproteinas, mucoproteinas, lipoproteinas, polipeptidos o proteinas sinteticas, moleculas pequenas unidas a una proteina, glicoproteinas, esteroides, acidos nucleicos, ADN, ARN, nucleotidos, nucleosidos, oligonucleotidos, oligonucleotidos de sentido contrario, lipido, hormonas y vitaminas. Los agentes terapeuticamente activos incluyen cualquier sustancia usada como medicina para el tratamiento, la prevencion, el retraso, la reduccion o la mejora de una enfermedad, dolencia o trastorno. Entre los agentes terapeuticamente activos de utilidad en las formulaciones de la presente invencion estan los compuestos antagonistas del receptor opioideo, compuestos opioides analgesicos, y similares. Se proporciona mas adelante una descripcion detallada de los compuestos utiles como agentes terapeuticamente activos. Un agente terapeuticamente activo incluye un compuesto que aumenta el efecto o la eficacia de un segundo compuesto, por ejemplo, mejorando la potencia o reduciendo los efectos adversos de un segundo compuesto.
La expresion "forma farmaceutica unitaria" tal como se usa en el presente documento se refiere a una unidad fisicamente discreta de una formulacion proporcionada adecuada para el sujeto que se va a tratar. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de la formulacion proporcionada se decidira por el medico a cargo del tratamiento, dentro del alcance del buen criterio medico. El nivel especifico de dosificacion eficaz para cualquier sujeto a u organismo concreto dependera de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se este tratando y la severidad del trastorno; la actividad del principio activo especifico utilizado; la formulacion especifica utilizada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentacion del sujeto; el momento de administracion, y la velocidad de excrecion del principio activo especifico utilizado; duracion del tratamiento; farmacos y/o terapias adicionales utilizadas combinadas o coincidentes con el uno o mas compuestos especificos empleados; y factores similares bien conocidos en la tecnica medica.
El termino "pKa," tal como se usa en el presente documento, se refiere al -log10Ka, en la que Ka es la constante de disociacion acida. El pKa mide la fortaleza de un acido en solucion, sobre una escala logaritmica. La constante de disociacion acida, Ka, es la constante del equilibrio de disociacion de un compuesto en un proton y su base conjugada, que de forma simbolica se escribe como:
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Composiciones y formulaciones de metilnaltrexona
Tal como se usa en el presente documento, metilnaltrexona se refiere a (R)-N-metilnaltrexona. (R)-N- metilnaltrexona, un antagonista del receptor opioideo p de accion periferica, se ha estudiado y utilizado para tratar la disfuncion intestinal en pacientes a los que se administran opioides. De manera sorprendente, las preparaciones entericamente revestidas de metilnaltrexona no demuestran consistentemente un efecto sustancial para tratar el estrenimiento inducido por opioides. A diferencia de las sugerencias de la tecnica anterior relativas a la metilnaltrexona por via oral, las concentraciones locales de metilnaltrexona en el tracto intestinal alejadas del estomago no son eficaces para inducir un efecto laxante y tratar el estrenimiento.
En determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona una composicion que comprende metilnaltrexona y dodecil sulfato de sodio como excipiente farmaceuticamente aceptable, en la que la composicion en solucion proporciona un coeficiente de reparto octanol/agua aparente para la metilnaltrexona de al menos 0,25 en condiciones acidas, en determinadas realizaciones a un pH de entre 1 y 4. En algunas realizaciones, dichas composiciones se formulan para su administracion por via oral. En algunas realizaciones, una composicion para su administracion por via oral se formula como un comprimido. La metilnaltrexona para su uso en dichas composiciones y formulaciones puede estar en cualquiera de una variedad de formas. Por ejemplo, las formas de metilnaltrexona adecuadas para su uso en las composiciones y formulaciones de la invencion incluyen sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos, polimorfos (es decir, formas cristalinas), co-cristales, hidratos, solvatos, y similares. Se puede usar cualquier forma de metilnaltrexona en las composiciones o formulaciones, pero la forma deberia permitir el emparejamiento de iones con el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones, y formulaciones de las mismas, comprenden una sal de formula I:
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en la que A- es un anion adecuado. En determinadas realizaciones, A- es el anion de un acido de Bronsted. Los acidos de Bronsted ilustrativos incluyen haluros de halogeno, acidos carboxilicos, acidos sulfonicos, acido sulfurico, y acido fosforico. En determinadas realizaciones, A- es cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, carbonato, fosfato, malato, maleato, fumarato sulfonato, metilsulfonato, formiato, carboxilato, sulfato, sal de metilsulfato o de succinato. En determinadas realizaciones, A- es trifluoroacetato. En determinadas realizaciones, A- es bromuro. En determinadas realizaciones, A- es un anion de un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable. Este anion es dodecil sulfato. La presente memoria descriptiva divulga ademas determinadas realizaciones, en la que A- es un excipiente anfifilico acido farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el excipiente farmaceuticamente aceptable tiene un pKa de 3 o menos. En determinadas realizaciones, el excipiente farmaceuticamente aceptable tiene un pKa de 2 o menos. En determinadas realizaciones, el excipiente farmaceuticamente aceptable has a pKa entre 1 y 2. En determinadas realizaciones, el excipiente farmaceuticamente aceptable tiene un pKa de 1 o menos. En determinadas realizaciones, el anion del excipiente farmaceuticamente aceptable incluye un resto sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato, nitrato o nitrito. En determinadas realizaciones, el anion del excipiente farmaceuticamente aceptable incluye un grupo sulfato (-OSO3-). En determinadas realizaciones, el anion es butilsulfato, pentilsulfato, hexilsulfato, heptilsulfato, octilsulfato, nonilsulfato, decilsulfato, undecilsulfato, dodecil sulfato, tridecilsulfato, tetradecilsulfato, pentadecilsulfato, hexadecilsulfato, heptadecilsulfato, octadecilsulfato, eicosilsulfato, docosilsulfato, tetracosilsulfato, hexacosilsulfato, octacosilsulfato y triacontilsulfato.
La metilnaltrexona en la composicion o formulacion de la presente invencion puede tener multiples aniones (por ejemplo, bromuro y dodecil (lauril) sulfato) asociado con la misma.
Las composiciones, y formulaciones, de la invencion, comprenden bromuro de (R)-N-metilnaltrexona. El bromuro de (R)-N-metilnaltrexona, que tambien se conoce como "MNTX" y se describe en la publicacion de solicitud de patente internacional PCT con numero de publicacion WO 2006/127899. El nombre quimico del (R)-N-metilnaltrexona es metobromuro de (R)-N-(ciclopropilmetil) noroximorfona. El bromuro de (R)-N- metilnaltrexona tiene la formula molecular C21H26NO4Br y un peso molecular de 436,36 g/mol. El bromuro de
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(R)-W-metilnaltrexona tiene la siguiente estructura:
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Bromuro de (R)-W-metilnaltrexona
donde el compuesto esta en la configuracion (R) con respecto al nitrogeno cuaternario. En determinadas realizaciones de la presente invencion, al menos el 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,85%, 99.9%, o 99.95% del compuesto esta en la configuracion (R) con respecto al nitrogeno. Los procedimientos para determinar la cantidad de bromuro de (R)-W-metilnaltrexona, presente en una muestra, en comparo con la cantidad de bromuro de (S)-W-metilnaltrexona presente en la misma muestra, se describen detalladamente en el documento WO 2006/127899. En otras realizaciones, la metilnaltrexona contiene un 0,15%, un 0,10% o menos de bromuro de (S)-W-metilnaltrexona.
La composicion de la presente invencion, o formulacion de la misma, comprende del 10% al 75%, del 25% al 55%, el 40%, o hasta el 50% del cation (R)-W-metilnaltrexona, basandose en el peso total de la formulacion. En determinadas realizaciones, una composicion, o formulacion de la misma, proporcionada, comprende desde el 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, o 75% del cation (R)-W-metilnaltrexona, basandose en el peso total de la composicion o formulacion dada. Se entendera que el cation (R)-W-metilnaltrexona y el anion SDS del excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable pueden existir en la composicion como un par ionico o pueden existir como sales separadas emparejadas con otros contraiones tales como bromuro y sodio, o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, una composicion, o formulacion de la misma, comprende del 7% al 75%, 25% al 55%, o 40% al 50% de cation (R)-W-metilnaltrexona y el anion dodecil sulfato, basandose en el peso total de la composicion o formulacion. En determinadas realizaciones, una composicion, o formulacion de la misma, comprende el 7%, 8%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, o el 75% del cation (R)-W-metilnaltrexona y anion dodecil sulfato, basandose en el peso total de la composicion o formulacion.
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende (R)-W-metilnaltrexona y SDS como excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable. El excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable aumenta la lipofilia de la composicion, permitiendo de esta forma aumentar el transporte a traves de la capa de difusion no agitada del tracto GI, dando como resultado un aumento de la permeacion a traves de las membranas biologicas. En determinadas realizaciones, el excipiente aumenta la lipofilia del farmaco. En determinadas realizaciones, el excipiente es un tensioactivo. En algunas realizaciones, el excipiente es un tensioactivo anionico. En determinadas realizaciones, el excipiente es un tensioactivo anionico que forma un par ionico o sal con la metilnaltrexona cargada positivamente. Dichos tensioactivos anionicos son conocidos en la tecnica y se caracterizan normalmente por tener un extremo lipofilo y una parte anionica. El excipiente de la composicion de la presente invencion es dodecil (lauril) sulfato de sodio. La presente memoria descriptiva divulga ademas fosfatos alifaticos, acidos grasos, y sales y derivados de los mismos como excipientes anfifilicos farmaceuticamente aceptables.
Como medida de la lipofilia del par ionico resultante, una solucion de la composicion proporciona un coeficiente de reparto octanol/agua aparente para la metilnaltrexona de al menos 0,25 a un pH entre 1 y 4. El coeficiente de reparto octanol/agua aparente, tal como se usa en el presente documento, se determina a temperatura ambiente a una concentracion de aproximadamente 0,5 mg/ml. Los procedimientos ilustrativos para la determinacion del coeficiente de reparto octanol/agua aparente para las sales de metilnaltrexona se describe en los ejemplos siguientes.
Un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable especialmente util incluye aquellos que aumentan la absorcion oral de metilnaltrexona. En determinadas realizaciones, el excipiente aumenta la absorcion de metilnaltrexona en el estomago. En determinadas realizaciones, el excipiente aumenta la capacidad de la metilnaltrexona para atravesar las barreras lipofilas. En determinadas realizaciones, el excipiente aumenta la lipofilia de la metilnaltrexona formando un par ionico con la metilnaltrexona cationica. El emparejamiento de iones aumenta el reparto de la metilnaltrexona en una fase organica, tal como una bicapa lipidica. En determinadas realizaciones, el excipiente forma un par ionico con la metilnaltrexona de tal forma que, cuando la composicion esta en solucion, la metilnaltrexona tiene un coeficiente de reparto octanol/agua aparente de al menos 0,25 a un pH entre 1 y 4. En determinadas realizaciones, el coeficiente de reparto octanol/agua aparente de al menos 0,5 a un pH entre 1 y 4. En determinadas realizaciones, el coeficiente de reparto octanol/agua aparente de al menos 0,75 a un pH entre 1 y 4. En determinadas realizaciones, el coeficiente de
reparto octanol/agua aparente de al menos 1,0 a un pH entre 1 y 4. En determinadas realizaciones, el coeficiente de reparto octanol/agua aparente de al menos 10 a un pH entre 1 y 4. En determinadas realizaciones, el coeficiente de reparto octanol/agua aparente de al menos 15 a un pH entre 1 y 4. En determinadas realizaciones, el coeficiente de reparto octanol/agua aparente de al menos 20 a un pH entre 1 y 5 4. En determinadas realizaciones, el coeficiente de reparto octanol/agua aparente de al menos 25 a un pH
entre 1 y 4. En determinadas realizaciones, el coeficiente de reparto octanol/agua aparente de al menos 30 a un pH entre 1 y 4.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "sulfato alifatico" se refiere a un compuesto que tiene un resto sulfato en un extremo y una cola alifatica, que es recta o ramificada, y saturada o insaturada. La cola 10 alifatica puede estar sustituida, y puede incluir tambien grupos ciclicos. En algunas realizaciones, la cola alifatica es un grupo C4 a C30. En determinadas realizaciones, la cola alifatica es un grupo C7 a C20. En determinadas realizaciones, la cola alifatica es un grupo C10 a C20. En determinadas realizaciones, la cola alifatica es un grupo alifatico C10, C11, C12, C13, C14, o C15. En determinadas realizaciones, el grupo alifatico es un grupo n-alquilo, que esta saturado, no ramificado y no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo 15 alifatico es un n-alquilo C7-C20. En determinadas realizaciones, el grupo alifatico es un n-alquilo C10-C15.
En determinadas realizaciones, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable es un compuesto de formula:
R1-OSO2OH
o una sal del mismo, en la que R1 es un grupo alifatico C4-30 que esta saturado o insaturado, ramificado o no 20 ramificado, y ciclico o aciclico, y el grupo alifatico esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos halogeno o hidroxilo. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C4-10. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C10-15. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C15-20. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C20-30. En determinadas realizaciones, R1 esta insaturado. En determinadas realizaciones, R1 esta saturado. En determinadas realizaciones, R1 esta no 25 ramificado. En determinadas realizaciones, R1 esta ramificado. En determinadas realizaciones, R1 esta sustituido. En determinadas realizaciones, R1 esta no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 esta saturado, no ramificado y no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C4-30. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C5-15. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C5-10. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C10-15. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C6. En determinadas 30 realizaciones, R1 es n-alquilo C7. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo Cs. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C9. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C10. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C11. En algunas realizaciones, R1 es n-alquilo C12. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C13. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C14. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C15. En determinadas realizaciones, el excipientes es una forma de sal sodica.
35 En determinadas realizaciones, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable es un compuesto de formula:
R1-SO2OH
o una sal del mismo, en la que R1 es un grupo alifatico C4-30 que esta saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, y ciclico o aciclico, y el grupo alifatico esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos 40 halogeno o hidroxilo. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C4-10. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C10-15. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C15-20. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C20-30. En determinadas realizaciones, R1 esta insaturado. En determinadas realizaciones, R1 esta saturado. En determinadas realizaciones, R1 esta no ramificado. En determinadas realizaciones, R1 esta ramificado. En determinadas realizaciones, R1 esta 45 sustituido. En determinadas realizaciones, R1 esta no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 esta saturado, no ramificado y no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C4-30. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C5-15. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C5-10. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C10-15. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C6. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C7. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo Cs. En determinadas
50 realizaciones, R1 es n-alquilo C9. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C10. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C11. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C12. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C13. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C14. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C15. En determinadas realizaciones, el excipientes es una forma de sal sodica.
En determinadas realizaciones, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable es un compuesto de 55 formula:
R1-P(O)2OH
o una sal del mismo, en la que R1 es un grupo alifatico C4-30 que esta saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, y ciclico o aciclico, y el grupo alifatico esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos
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halogeno o hidroxilo. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C4-10. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C10-15. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C15-20. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C20-30. En determinadas realizaciones, R1 esta insaturado. En determinadas realizaciones, R1 esta saturado. En determinadas realizaciones, R1 esta no ramificado. En determinadas realizaciones, R1 esta ramificado. En determinadas realizaciones, R1 esta sustituido. En determinadas realizaciones, R1 esta no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 esta saturado, no ramificado y no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C4-30. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C5-15. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C5-10. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C10-15. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C6. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C7. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo Cs. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C9. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C10. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C11. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C12. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C13. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C14. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C15. En determinadas realizaciones, el excipientes es una forma de sal sodica.
En determinadas realizaciones, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable es un compuesto de formula:
R1-OP(O)2OH
o una sal del mismo, en la que R1 es un grupo alifatico C4-30 que esta saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, y ciclico o aciclico, y el grupo alifatico esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos halogeno o hidroxilo. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C4-10. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C10-15. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C15-20. En determinadas realizaciones, cada R1 es un grupo alifatico C20-30. En determinadas realizaciones, R1 esta insaturado. En determinadas realizaciones, R1 esta saturado. En determinadas realizaciones, R1 esta no ramificado. En determinadas realizaciones, R1 esta ramificado. En determinadas realizaciones, R1 esta sustituido. En determinadas realizaciones, R1 esta no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 esta saturado, no ramificado y no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C4-30. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C5-15. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C5-10. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C10-15. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C6. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C7. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo Cs. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C9. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C10. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C11. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C12. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C13. En determinadas realizaciones, R1 es n-alquilo C14. En determinadas
realizaciones, R1 es n-alquilo C15. En determinadas realizaciones, el excipientes es una forma de sal sodica.
El experto en la tecnica reconocera que la metilnaltrexona puede formar un par ionico o sal con un excipiente anfifilico anionico farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un compuesto de formula II:
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en la que A- es un excipiente anfifilico anionico farmaceuticamente aceptable.
En algunos aspectos, la metilnaltrexona puede formar un par ionico con cualquiera de las formulas R1-COOH, R1-SO2OH, R1-OSO2OH, R1-P(O)2OH, R1-OP(O)2OH, o una sal correspondiente, tal como se describe en el presente documento. Asi pues, de acuerdo con otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de cualquiera de la formula II, formula IV, formula V, formula VI, o formula VII:
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en la que R1 es un grupo alifatico C4-30 que esta saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, y ciclico o aciclico, y el grupo alifatico esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos halogeno o hidroxilo.
En algunas realizaciones, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable es dodecil (lauril) sulfato de sodio (tambien conocido como SDS o SLS), heptilsulfato de sodio, heptilsulfonato de sodio, perfluorooctanesulfonato (PFOS), y similares.
En algunas realizaciones se proporcionan composiciones, es decir, composiciones farmaceuticas que comprenden metilnaltrexona y dodecil (lauril) sulfato de sodio (tambien conocido como SDS o SLS).
En algunas realizaciones, una composicion, o formulacion de la misma, proporcionada, comprende del 5% al 80% del excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, basandose en el peso total de la composicion, o formulacion de la misma. En determinadas realizaciones, en la composicion o formulacion se usa del 5% al 25% de excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, una composicion, o formulacion de la misma, proporcionada, comprende un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, u 80% del excipiente, basandose en el peso total de la composicion, o formulacion de la misma.
Algunos excipientes anfifilicos farmaceuticamente aceptables y sus correspondientes pares ionicos con metilnaltrexona son menos solubles, en comparacion con el bromuro de metilnaltrexona en un ambiente acuoso. En determinadas realizaciones, por lo tanto, la presente invencion proporciona una composicion o formulacion que comprende metilnaltrexona, o una sal de la misma, un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, y un disgregante. La incorporacion de un disgregante de accion rapida adecuado en las composiciones o formulaciones facilita la rotura de los comprimidos u otras formas farmaceuticas solidas, en particular, la rotura rapida de comprimidos u otras formas farmaceuticas solidas en el estomago. Asi pues, la inclusion de disgregantes de accion rapida es deseable en formas farmaceuticas solidas, tales como comprimidos, que contienen principio activo. La cantidad de disgregante variara dependiendo del tipo y cantidad del excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable (y, opcionalmente, otros ingredientes). Los expertos en la materia sabran como fabricar una forma farmaceutica solida que se disuelva en el estomago segun los parametros anteriormente descritos. Existen modelos in vitro para realizar dichas determinaciones, tales como el ensayo de disolucion de la United States Pharmacopeia (USP), el ensayo de disgregacion USP, etc. En algunas realizaciones, al menos el 50% de la metilnaltrexona de la composicion se disuelve en 15 minutos. En otras realizaciones, al menos el 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o incluso el 99% de la metilnaltrexona
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de la composicion se disuelve en 15 minutos. En algunas realizaciones, las cantidades de metilnaltrexona indicadas anteriormente se disuelven en 10 minutos, o incluso en 5 minutos. Tal como se usa en el presente documento, por disolver un determinado porcentaje en el estomago dentro de un periodo de tiempo concreto, se entiende el porcentaje de la metilnaltrexona, como cation o como sal tal como un par ionico, en la composicion que se convertira de un solido en una solucion cuando la composicion se introduce en 900 ml de HCl 1 N HCl a 37 0C, paleta a 100 rpm.
Los disgregantes adecuados son conocidos en la tecnica e incluyen, pero sin limitacion, agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido alginico, determinados silicatos, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, crospovidona (PVP reticulado), carboximetil almidon de sodio (glicolato de almidon-sodio), carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa), almidon pregelatinizado (almidon 1500), almidon microcristalino, almidon insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (Veegum), y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disgregante es crospovidona. En determinadas realizaciones, el disgregante es un disgregante efervescente. Los disgregantes efervescentes pueden generar dioxido de carbono en un medio acuoso, especialmente en un medio acuoso acido tal como el contenido del estomago. En determinadas realizaciones, el disgregante es un bicarbonato, tal como bicarbonato de sodio (NaHCO3) o bicarbonato de potasio (KHCO3). En determinadas realizaciones, el disgregante es un carbonato. En determinadas realizaciones, el disgregante es carbonato de sodio (Na2CO3). En determinadas realizaciones, el disgregante es carbonato de calcio (CaCO3). En determinadas realizaciones, la composicion o formulacion comprende al menos dos disgregantes. Por ejemplo, la composicion o formulacion puede incluir un disgregante efervescente y un disgregante que no sea efervescente. En determinadas realizaciones, la composicion o formulacion comprende bicarbonato de sodio y crospovidona como disgregantes. En algunas realizaciones, las formulaciones proporcionadas comprenden del 1% al 25%, del 1% al 15%, 1% al 10%, o 2% al 5%, de disgregante, basandose en el peso total de la formulacion. En algunas realizaciones, las formulaciones proporcionadas comprenden el 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 8%, 10%, 12%, o 15% de disgregante, basandose en el peso total de la formulacion. En determinadas realizaciones, la composicion o formulacion incluye un material y/o revestimiento que retarda o previene la disolucion de la forma farmaceutica solida en la cavidad oral. Preferentemente, la forma farmaceutica se descompone o se disgrega rapidamente en el estomago, no en la cavidad oral.
De acuerdo con la reivindicacion 22, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar una formulacion de metilnatrexona que comprende ademas componentes adicionales. En determinadas realizaciones, una composicion se formula en un comprimido que comprende ademas uno o mas componentes adicionales, tales como, por ejemplo, aglutinantes, transportadores, disgregantes, agentes quelantes, antioxidantes, cargas, agentes humectantes, lubricantes, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, una composicion se formula en un comprimido que comprende ademas un antioxidante y uno o mas componentes, tales como, por ejemplo, aglutinantes, transportadores, agentes quelantes, cargas, agentes humectantes, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, una composicion se formula en un comprimido que comprende ademas un disgregante y uno o mas componentes, tales como, por ejemplo, aglutinantes, transportadores, agentes quelantes, antioxidantes, cargas, agentes humectantes, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, una composicion se formula en un comprimido que comprende ademas un antioxidante, un disgregante, y uno o mas componentes, tales como, por ejemplo, aglutinantes, transportadores, agentes quelantes, cargas, agentes humectantes, o combinaciones de los mismos. Dichos componentes adicionales se describen con mas detalle en el presente documento, mas adelante.
En determinadas realizaciones, las formulaciones farmaceuticamente aceptables obtenidas de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion se proporcionan como comprimidos que comprenden una composicion que comprende (R)-W-metilnaltrexona y SDS como excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, y al menos un disgregante, y al menos un aglutinante, al menos un agente quelante, y al menos un agente humectante. En alguna de dichas realizaciones, dichos comprimidos comprenden una composicion que comprende metilnaltrexona y SDS como excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, un aglutinante, un agente quelante, un disgregante, y un agente humectante. En determinadas realizaciones, dichos comprimidos comprenden una composicion que comprende metilnaltrexona y SDS como excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, un antioxidante, y uno o mas de un aglutinante, un agente quelante, un disgregante, y un agente humectante. De acuerdo con algunas realizaciones, las formulaciones proporcionadas comprenden comprimidos que tienen un revestimiento no funcional. En algunas realizaciones, las formulaciones proporcionadas comprenden ademas un antioxidante.
El experto en la tecnica apreciara rapidamente que, en algunos casos, un componente particular encajaria adecuadamente en mas de una categoria. Ademas, como se apreciara, el mismo componente puede realizar a veces diferentes funciones, o puede realizar mas de una funcion, en el contexto de una formulacion en particular, por ejemplo, dependiendo de la cantidad del ingrediente y/o de la presencia de otros ingredientes y/o uno o mas principios activos.
Los agentes mojantes son bien conocidos en la tecnica, y normalmente facilitan la interaccion entre un principio activo, tal como uno que sea hidrofobo, con las moleculas de agua del ambiente acuoso circundante.
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Los agentes mojantes ilustrativos incluyen agentes poloxamero, eteres polioxietilenados, esteres de acidos grasos de sorbitan polioxietilenados, esteres de acidos grasos polioxietilenados, esteres de acido graso de polietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, eter de alquilo polioxietilenado, polisorbatos, tales como polisorbato 80, alcohol cetilico, esteres de glicerilo de acido graso (por ejemplo, triacetina, monoestearato de glicerol, y similares), estearato de polioximetileno, dodecil sulfato de sodio, esteres de acidos grasos de sorbitan, esteres de sacarosa de acido graso, cloruro de benzalconio, aceite de ricino polietoxilado, y docusato de sodio, y similares, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los comprimidos proporcionados comprenden del 1% al 25% de agente humectante, basandose en el peso total de los comprimidos. En algunas realizaciones, los comprimidos proporcionados comprenden el 1%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, o 20% de agente humectante, basandose en el peso total de los comprimidos dados.
En determinadas realizaciones, un agente humectante es un polisorbato. En algunas realizaciones, un agente humectante es polisorbato 80, tambien conocido como Tween 80, y disponible de Sigma-Aldrich, entre otras fuentes. En algunas realizaciones, los comprimidos proporcionados comprenden del 1% al 25% de polisorbato 80, del 1% al 5%, del 2% al 5%, 3%, o al 4%, basandose en el peso total de los comprimidos dados. En determinadas realizaciones, los comprimidos proporcionados comprenden el 1%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, o 20% de polisorbato 80, basandose en el peso total de los comprimidos dados. Sin pretender quedar vinculado a ninguna teoria particular, el polisorbato 80 tambien puede actuar como un potenciador de la absorcion. Adicionalmente, sin desear quedar vinculado a ninguna teoria particular, el polisorbato 80 puede facilitar el adelgazamiento de la capa de moco creada en el tracto gastrointestinal de forma que la metilnaltrexona remanente en la capa de moco se libera mas rapidamente para una absorcion rapida.
La adicion de uno o mas agentes quelantes puede ser especialmente util en formulaciones que incluyen metilnaltrexona, y dichos agentes pueden proporcionar proteccion de la degradacion catalizada por metales y/o de la precipitacion de la metilnaltrexona. Los agentes quelantes adecuados son conocidos de los expertos en la materia, e incluyen cualquier agente quelante farmaceuticamente aceptable. Los agentes quelantes habituales incluyen, pero no se limitan a, acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) y derivados del mismo, acido etilenglicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N’,N’-tetraacetico (EGTA) y derivados del mismo, acido dietilentriaminapentaacetico (DTPA) y derivados del mismo, N,N-bis(carboximetil)glicina (NTA) y derivados de la misma, acido nitrilotriacetico y derivados del mismo, acido citrico y derivados del mismo, niacinamida y derivados de la misma, y desoxicolato de sodio, y derivados del mismo.
En algunas realizaciones, el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en EDTA o derivados del mismo. En algunas realizaciones, el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en EDTA calcio disodico, EDTA diamonico, EDTA dipotasico, EDTA disodico, TEA-EDTA, EDTA tetrasodico, EDTA tripotasico, EDTA trisodico, HEDTA, y HEDTA trisodicos, y sales relacionadas del mismo. En algunas realizaciones, el agente quelante es EDTA disodico, EDTA trisodico o EDTA calcio disodico. En algunas realizaciones, el agente quelante es EDTA calcico (edetato de calcio) o un derivado de sal de calcio de EDTA o un EGTA calcio o un derivado de sal de calcio de EGTA. En algunas realizaciones, el agente quelante es EDTA calcio disodico, tales como, por ejemplo, hidrato de EDTA calcio disodico (edetato de calcio disodio hidratado). El EDTA calcio esta disponible de Sigma-Aldrich, entre otras fuentes. En algunas realizaciones, las formulaciones proporcionadas comprenden del 0,01% al 5%, del 0,01% al 4%, del 0,01% al 3%, del 0,01% al 2%, del 0,01% al 1%, del 0,1% al 5%, del 0,1% al 4%, del 0,1% al 4%, del 0,1% al 3%, del 0,1% al 2%, 0,1% al 1%, o 0,1 % al 0.5% del agente quelante, basandose en el peso total de la formulacion. En algunas realizaciones, las formulaciones proporcionadas comprenden el 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, o 0,6% del agente quelante, basandose en el peso total de la formulacion.
Los aglutinantes adecuados (tambien denominados como "diluyentes" y/o "cargas") son conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los aglutinantes adecuados incluyen pero no se limitan al almidon, PVP (polivinilpirrolidona), HPC (hidroxipropil celulosa) de bajo peso molecular, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa microcristalina silicificada (Prosolv 50), HPMC (hidroxipropil metilcelulosa) de bajo peso molecular, carboximetil celulosa de bajo peso molecular, etilcelulosa, alginatos, gelatina, oxido de polietileno, acacia, dextrina, sacarosa, silicato de aluminio y magnesio, y polimetacrilatos. Las cargas incluyen agentes seleccionados entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), almidon, lactitol, lactosa, una sal inorganica de calcio adecuada, sacarosa, glucosa, manitol, acido silicico, o una combinacion de los mismos. En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden del 5%, al 90%, o del 10% al 50%, o del 10% al 40%, o del 10% al 45% de aglutinante, basandose en el peso total de la formulacion. En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden del 10%, 15%, 16%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, o 50% del aglutinante, basandose en el peso total de los comprimidos. En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden celulosa microcristalina como aglutinante. En determinadas realizaciones, las formulaciones comprenden los aglutinantes, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina sililada.
En determinadas realizaciones, las formulaciones provistas pueden comprender uno o mas antioxidantes. Dichos antioxidantes incluyen los conocidos de los expertos en la tecnica. Los antioxidantes ilustrativos incluyen acido ascorbico, y sales y esteres del mismo; acido citrico, y sales y esteres del mismo; hidroxianisol butilado ("BHA"); hidroxitolueno butilado ("BHT"); tocoferoles (por ejemplo, d-alfa tocoferol, dl-alfa tocoferol, acetato de d-alfa tocoferol, acetato de d/-alfa tocoferol, beta tocoferol, delta tocoferol, gamma tocoferol, y
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similares), y carotenoides (por ejemplo, vitamina A, lutefna y zeaxantina). En determinadas realizaciones, una formulacion comprende acido ascorbico. En algunas realizaciones, una formulacion comprende hasta un 10% de uno o mas antioxidantes en peso. En algunas realizaciones, una formulacion provista comprende del 0,01% al 5% de uno o mas antioxidantes en peso. En algunas realizaciones, una formulacion provista comprende del 1,0% al 10% de uno o mas antioxidantes en peso. En determinadas realizaciones, una formulacion provista comprende el 1%, 2%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, o 10% de uno o mas antioxidantes en peso.
En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden comprender un lubricante. Los lubricantes, en general, son sustancias usadas en las formas farmaceuticas solidas para reducir la friccion durante la compresion. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitacion, oleato de sodio, estearato sodico, estearato de calcio, estearato de cinc, estearato de magnesio, polietilenglicol, talco, aceite mineral, acido estearico, benzoato de sodio, acetato sodico, cloruro de sodio, y otros materiales conocidos para el experto en la tecnica. En determinadas realizaciones, el lubricante es una sal de estearato. En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden del 0,1% al 7%, o 0,2% al 1% de lubricante, basandose en el peso total de la formulacion dada. En determinadas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio y esta disponible de Sigma-Aldrich, entre otras fuentes.
En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden comprender un revestimiento no funcional. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el comprimido puede comprender un revestimiento no funcional. En algunas realizaciones, el revestimiento no funcional es un revestimiento de sellado. Por ejemplo, un revestimiento de sellado adecuado se puede aplicar en forma de solucion (por ejemplo, una solucion de HPMC) a una concentracion del 1% en peso al 25% en peso y, preferentemente, del 1% en peso al 10% en peso. Tras el secado, en condiciones adecuadas, el revestimiento de sellado inicial esta en el intervalo del 1% en peso al 3% en peso, o 2% en peso, del comprimido sin revestir. Dicho revestimiento de sellado puede comprender un polimero, HPMC) y puede ser un revestimiento de sellado comercialmente disponible tal como Opadry® Clear (Colorcon, Inc.), o HPMC E3. Tras el secado, el revestimiento de sellado puede representar del 1% al 10% del aumento de peso de la formulacion revestida total. En determinadas realizaciones, la formulacion puede comprender un revestimiento para evitar la disgregacion de la forma farmaceutica en la cavidad oral.
En determinadas realizaciones, la formulacion para su administracion por via oral puede comprenden (a) del 10% al 75% de bromuro de (R)-W-metilnaltrexona, basandose en el peso total de la formulacion; (b) 5% al 80% de un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, basandose en el peso total de la formulacion; (c) 0,01% al 5% de un agente quelante, basandose en el peso total de la formulacion; (d) 1% al 25% de un agente humectante, basandose en el peso total de la formulacion; (e) 5% al 90% de un aglutinante, basandose en el peso total de la formulacion; (f) 1% al 25% de un disgregante, basandose en el peso total de la formulacion; (g) 0,1% al 7% de un lubricante, basandose en el peso total de la formulacion; y opcionalmente, (h) 0,01 % al 5% de un antioxidante, basandose en el peso total de la formulacion. En determinadas realizaciones, el bromuro de metilnaltrexona de la formulacion es bromuro de (R)-W-metilnaltrexona. En la composicion de acuerdo con la invencion, el excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable es dodecil (lauril) sulfato de sodio. En determinadas realizaciones, el agente quelante es una sal de EDTA (por ejemplo, EDTA calcio). En determinadas realizaciones, el agente humectante es polisorbato 80. En determinadas realizaciones, el disgregante es bicarbonato de sodio. En otras realizaciones, el disgregante es crospovidona. En determinadas realizaciones, el disgregante es una combinacion de bicarbonato de sodio y crospovidona. En determinadas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, el antioxidante es acido ascorbico. En determinadas realizaciones, la invencion proporciona una formulacion en comprimido para su administracion por via oral que comprende un 30% de bromuro de metilnaltrexona, 10% de dodecil sulfato de sodio, 11% de celulosa microcristalina, 5% de crospovidona, 0,25% de EDTA calcio, 2% de polisorbato 80, 30% de Prosolv 50, 11% de bicarbonato de sodio, 2% de talco, 0,5% de dioxido de silicio coloidal, y 0,25 de estearato de magnesio. Los expertos en la materia entenderan que, dependiendo de la manera de fabricar el comprimido u otra formulacion de la invencion descrita en el presente documento, la metilnaltrexona puede existir emparejada con el bromuro, emparejada con el anion del excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, o alguna combinacion de los anteriores.
Production
En determinadas realizaciones, las composiciones y formulaciones se preparan segun procedimientos que incluyen una etapa de extrusion/esferonizacion. En algunas realizaciones, las formulaciones se fabrican mediante granulacion humeda de una formulacion provista, seguido por una extrusion/esferonizacion para formar esferoides. A continuacion, los esferoides dados se secan y se molturan para formar un polvo que se combina con uno o varios aglutinantes y disgregantes adecuados. Posteriormente, la mezcla resultante se moltura y se combina con un lubricante adecuado y se comprimido para formar comprimidos. En determinadas realizaciones, se aplica un revestimiento no funcional.
En algunas realizaciones, los comprimidos se preparan segun procedimientos que no incluyen una etapa de extrusion/esferonizacion y, de acuerdo con dichos procedimientos, se fabrican mediante granulacion humeda. Tras el secado, la granulacion se moltura para formar un granulado en polvo que se combina con uno o varios aglutinantes y disgregantes adecuados. Posteriormente, la mezcla resultante se moltura y se combina con un
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lubricante adecuado y se comprimido para formar comprimidos. En determinadas realizaciones, se aplica un revestimiento no funcional.
Forma farmaceutica unitaria
Las formulaciones de metilnatrexona se pueden preparar como una forma farmaceutica unitaria. De hecho, un comprimido es, de forma tipica, una forma farmaceutica unitaria. En algunas realizaciones, una forma farmaceutica unitaria contiene 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, o 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, o 1500 mg de bromuro de metilnaltrexona. En algunas realizaciones, una forma farmaceutica unitaria contiene entre 50 mg y 900 mg, inclusive, o entre 150 mg y 450 mg, inclusive, de bromuro de metilnaltrexona. En algunas realizaciones, una forma farmaceutica unitaria contiene 50 mg, 75 mg, 150 mg, 225 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, o 900 mg de bromuro de metilnaltrexona. En algunas realizaciones, la forma farmaceutica unitaria comprende metilnaxtrexona y un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, dodecil (lauril) sulfato de sodio (tambien conocido como SDS o SLS).
Administracion.
Las composiciones de la presente invencion se pueden usar para su administracion a un paciente segun sea necesario para proporcionar una cantidad eficaz de metilnaxtrexona. El dicho uso, el paciente puede recibir metilnaltrexona por via oral o una formulacion de la misma, al menos una vez al dia. En otras realizaciones, el paciente puede recibir metilnaltrexona por via oral o una formulacion de la misma, como maximo una vez al dia. En determinadas realizaciones, el paciente puede recibir metilnaltrexona por via oral o una formulacion de la misma, no mas de una vez al dia. En determinadas realizaciones, el paciente puede recibir metilnaltrexona por via oral o una formulacion de la misma segun necesidad. En determinadas realizaciones, el paciente puede recibir metilnaltrexona por via oral o una formulacion de la misma segun necesidad, pero no mas de una vez al dia. Por ejemplo, una forma farmaceutica unitaria de una formulacion proporcionada se puede administrar a un paciente por via oral en un solo dia, por ejemplo, una dosis unitaria de 150 mg, 300 mg, o 450 mg de bromuro de metilnaltrexona o una cantidad molar equivalente de metilnaltrexona. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona una composicion para su uso en el tratamiento de un efecto secundario inducido por opioides en un paciente que lo necesita. Dicho uso puede comprender la etapa de administrar a dicho paciente por via oral uno o mas comprimidos de la presente invencion en los que dicho comprimido proporciona 150 mg, 300 mg, o 450 mg de metilnaltrexona o una cantidad molar equivalente de bromuro de metilnaltrexona, por ejemplo, metilnaltrexona y un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable tal como dodecil (lauril) sulfato de sodio (tambien conocido como SDS o SLS). La divulgacion divulga adicionalmente heptilsulfato de sodio, heptilsulfonato de sodio, perfluorooctanosulfonato (PFOS) como excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, una unica formulacion en comprimido de la presente invencion proporciona 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, o 450 mg de bromuro de metilnaltrexona, o moles equivalentes de otra forma salina, o metilnaltrexona y un excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, es decir, dodecil (lauril) sulfato de sodio (tambien conocido como SDS o SLS).
Como se ha definido anteriormente, en determinadas realizaciones, el termino "cantidad eficaz", tal como se usa con respecto a una cantidad de metilnaltrexona, significa una cantidad de metilnaltrexona suficiente para conseguir un efecto laxante en un paciente. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz significa una cantidad de metilnaltrexona suficiente para conseguir un efecto laxante en un paciente en un plazo de 24 horas, en un plazo de 12 horas, en un plazo de 8 horas, en un plazo de 5 horas, en un plazo de 4 horas, en un plazo de 3 horas, en un plazo de 2 horas, o en el plazo de 1 hora, desde la administracion a dicho paciente. En algunas realizaciones, cantidad eficaz significa una cantidad de metilnaltrexona suficiente para conseguir un efecto laxante en un plazo de 4 horas desde la administracion al paciente. En algunas realizaciones, cantidad eficaz significa una cantidad de metilnaltrexona suficiente para conseguir un efecto laxante en un plazo de 4 horas desde la administracion al paciente para al menos el 99%, al menos el 95%, al menos el 90%, al menos el 85%, al menos el 80%, al menos el 75% o al menos el 50% de todas las dosis administradas. En algunas realizaciones, cantidad eficaz significa una cantidad de metilnaltrexona suficiente para conseguir un efecto laxante en un plazo de 4 horas desde la administracion al paciente para todas las dosis administradas durante las primeras cuatro semanas de dosificacion.
De acuerdo con la presente divulgacion, las formulaciones se pueden administrar a un paciente en ayunas. Tal como se usa en el presente documento, el termino "en ayunas" significa que el paciente no ha ingerido ningun alimento durante al menos 2 horas, al menos 4 horas, durante al menos 6 horas, durante al menos 8 horas, durante al menos 10 horas, o durante al menos 12 horas antes de la administracion de una formulacion proporcionada. En determinadas realizaciones, el termino "en ayunas" significa ayuno durante la noche. Se cree que se observaran efectos mejorados en pacientes en ayunas que en pacientes que no esten en ayunas. Estos efectos se veran amplificados en pacientes a los que se administre metilnatrexona en un comprimido provisto, en comparacion con pacientes que reciben la misma dosis en forma de capsula. Asi pues, se cree
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que la administracion de una formulacion de metilnaltrexona en forma de comprimido a un paciente en ayunas es ventajosa.
En otras realizaciones, las formulaciones se pueden administrar a un paciente que no este en ayunas. Por lo tanto, no existe el requisito de que el paciente no haya comido antes de administrar metilnaltrexona.
Productos de combination y administration combinada
Tambien se apreciara que las composiciones y formulaciones provistas se puedan emplear en tratamientos de combinacion, es decir, las formulaciones proporcionadas se pueden administrar simultaneamente con, antes de, o despues de, uno o mas procedimientos terapeuticos o medicos adicionales deseados. Los tratamientos combinados particulares (compuestos terapeuticos o procedimientos) a emplear en un regimen combinado tendra en cuenta la compatibilidad de los tratamientos y/o procedimientos deseados y el efecto terapeutico deseado a conseguir. Tambien se apreciara que las terapias utilizadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, se puede administrar una formulacion en paralelo con otro compuesto usado para tratar el mismo trastorno), o se pueden conseguir diferentes efectos (por ejemplo, control de cualesquiera efectos secundarios). Tal como se usa en el presente documento, los compuestos terapeuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad, o dolencia, particular, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o dolencia, que se esten tratando".
En algunas realizaciones, metilnaltrexona o un par ionico o formulacion de la invencion y uno o mas principios activos adicionales se pueden administrar conjuntamente en una sola formulacion (por ejemplo, forma farmaceutica unitaria); en otras realizaciones, metilnaltrexona y uno o mas principios activos adicionales se pueden administrar como formulaciones separadas. En determinadas realizaciones, metilnaltrexona y/o uno o mas principios activos adicionales se pueden administrar en multiples dosis.
En algunas realizaciones, el otro principio activo administrado en combinacion con un par ionico de metilnaltrexona o formulacion de la invencion es un opioide. El tratamiento combinado de metilnaltrexona y un opioide puede permitir el alivio simultaneo del dolor y la minimizacion de los efectos secundarios asociados a los opioides (por ejemplo, efectos gastrointestinales (por ejemplo, vaciado gastrico retrasado, motilidad del tracto GI alterada)). De acuerdo con, y en determinadas realizaciones, la presente invencion proporciona una forma farmaceutica unitaria que comprende una combinacion de metilnaltrexona con un opioide conjuntamente en una forma farmaceutica en monocapa (por ejemplo, un comprimido). En algunas realizaciones, dicha forma farmaceutica unitaria puede ser un comprimido bicapa que comprenda metilnaltrexona en una capa y un opioide en otra capa. En una realizacion especifica, la forma farmaceutica unitaria combinada es adecuadas para su administracion por via oral.
Los opioides utiles para analgesia son conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los compuestos opioides incluyen, pero sin limitacion, alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, diacetilmorfina (heroina), dihidrocodeina, difenoxilato, etilmorfina, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadilo, levofranol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucuronido, nalbufina, nalorfina, nicomorfina, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina, y tramadol. En algunas realizaciones, el opioide es al menos un opioide seleccionado entre alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levofranol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, nicomorfina, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo y/o tramadol. En determinadas realizaciones de la presente invencion, el opioide se selecciona entre morfina, codeina, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, propoxifeno, fentanilo, tramadol, y mezclas de los mismos. En una realizacion particular, el opioide es loperamida. En otras realizaciones, el opioide es un agonista mixto tal como butorfanol. En algunas realizaciones, el sujeto recibe mas de un opioide, por ejemplo, morfina y heroina o metadona y heroina.
Tipicamente, la cantidad del uno o varios principios activos administrados en una terapia de combinacion puede no superar la cantidad que normalmente se administraria en monoterapia con el uno o varios agentes de interes. En determinadas realizaciones, la cantidad del otro principio activo administrado en una terapia de combinacion puede ser menor que la administrada normalmente en monoterapia con el uno o varios agentes de interes. Por ejemplo, en determinadas realizaciones de la presente invencion, la cantidad de principio activo adicional puede estar comprendida del 50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una formulacion que comprende dicho compuesto como el unico agente terapeutico.
En determinadas realizaciones, las formulaciones tambien se pueden usar junto con y/o en combinacion con tratamientos convencionales para la disfuncion gastrointestinal para ayudar en la mejora del estrenimiento y la disfuncion intestinal. Por ejemplo, los tratamientos convencionales incluyen, pero no se limitan a, la estimulacion funcional del tracto intestinal, agentes de reblandecimiento de las heces, laxantes (por ejemplo, laxantes de difenilmetano, laxantes catarticos, laxantes osmoticos, laxantes salinos), agentes formadores de volumen y laxantes, lubricantes, hidratacion intravenosa y descompresion nasogastrica.
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Usos y kits de composiciones y formulaciones
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables tal como se describe en el presente documento que comprende (R)-W-metilnaltrexona que se puede usar para administracion por via oral de utilidad para la administracion de dichos compuestos en cualquier contexto en el que dicha administracion es deseable. En determinadas realizaciones, las formulaciones proporcionadas son de utilidad para la administracion de metilnaltrexona para antagonizar efectos secundarios indeseables del tratamiento analgesico con opioides (por ejemplo, efectos gastrointestinales (por ejemplo, vaciado gastrico retrasado, motilidad del tracto GI alterada)). Ademas, las formulaciones se pueden usar para tratar sujetos que tengan patologias que mejoran por la union a los receptores opioideos p, o en cualquier tratamiento en el que se desee la supresion temporal del sistema de receptores opioideos p (por ejemplo, ileus). En determinadas realizaciones de la presente invencion, los procedimientos de uso de las formulaciones provistas son en sujetos humanos.
En consecuencia, la administracion de las formulaciones provistas puede ser ventajosa para el tratamiento, la prevencion, la mejora, el retraso o la reduccion de los efectos secundarios del uso de opioides, tales como, por ejemplo, disfuncion gastrointestinal (por ejemplo, inhibicion de la motilidad intestinal, estrenimiento, constriccion del esfinter GI, nauseas, emesis (vomito)), espasmos biliares, disfuncion intestinal debida a opioides, colicos, disforia, pruritis, retencion urinaria, depresion de la respiracion, constriccion papilar, efectos cardiovasculares, rigidez de la pared toracica y supresion de la tos, depresion de la respuesta al estres, y supresion inmunitaria asociada con el uso de analgesia con narcoticos, o combinaciones de los mismos. El uso de una formulacion puede ser beneficioso, por tanto, desde un punto de vista de la calidad de vida de los sujetos que experimentan el uso de opioides, asi como para reducir las complicaciones que surgen del estrenimiento cronico, tales como hemorroides, supresion del apetito, descomposicion de la mucosa, septicemia, riesgo de cancer de colon e infarto de miocardio.
En algunas realizaciones, la formulaciones proporcionadas son de utilidad para su administracion a un sujeto que experimenta un uso agudo de opioides. En algunas realizaciones, las formulaciones provistas son de utilidad para su administracion a pacientes que padecen una disfuncion gastrointestinal postquirurgica.
En determinadas realizaciones, las formulaciones proporcionadas son tambien utiles para su administracion a sujetos que experimentan el uso cronico de opioides (por ejemplo, pacientes en estado terminales que reciben terapia con opioides tal como un paciente de SIDA, una paciente de cancer, un paciente cardiovascular; sujetos que reciben terapia con opioides cronica para gestion del dolor; sujetos que experimentan terapia con opioides para el mantenimiento de la abstinencia de opioides). En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto que utiliza el tratamiento para la gestion del dolor cronico. En determinadas realizaciones, el dolor es dolor no producido por neoplasia (por ejemplo, dolor de espalda, dolor neuropatico, dolor asociado a fibromialgia, osteoartritis). En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente en estado terminal. En otras realizaciones, el sujeto es una persona que experimenta un tratamiento de mantenimiento por abstinencia de opioides.
En determinadas realizaciones, las formulaciones descritas en este documento pueden utilizarse para su administracion a sujetos que se han seleccionado para el tratamiento con metilnaltrexona. En realizaciones especificas, el sujeto se selecciona basandose en el sujeto que tiene un riesgo mayor de desarrollar una o mas de las dolencias definidas anteriormente. En otra realizacion, el sujeto se selecciona basandose en el uso de la terapia con opioides para la gestion del dolor, o basandose en tener una o mas de las dolencias definidas en el presente documento. En determinadas realizaciones, el sujeto esta estrenido, o tiene un historial de estrenimiento debido al terapia con opioides. En una realizacion, un sujeto estrenido no ha tenido un movimiento intestinal en los ultimos tres dias. En una realizacion, un sujeto estrenido ha tenido menos de tres movimientos intestinales en la semana anterior. En determinadas realizaciones, un sujeto estrenido ha tenido menos de tres movimientos intestinales sin rescate por semana de promedio en las ultimas cuatro semanas consecutivas, y uno o mas de los siguientes: (a) heces duras o grumosas, (b) tension durante los movimientos intestinales, y/o (c) sensacion de evacuacion incompleta tras los movimientos intestinales.
En determinadas realizaciones, el sujeto se selecciona para el tratamiento con una formulacion de metilnaltrexona descrita en el presente documento basandose en el uso de opioides, por ejemplo, para el dolor no causado por neoplasia. El sujeto puede estar usando opioides de forma intermitente o regular. En una realizacion, el sujeto que se selecciona ha estado tomando opioides por necesidad. En una realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado tomando opioides durante menos de una semana. En una realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos una semana. En otra realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos dos semanas. En otra realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos tres semanas. En otra realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos cuatro semanas. En otra realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos tres meses. En otra realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos seis meses. En otra realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado tomando opioides durante el transcurso de al menos doce meses. En otra realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado tomando opioides durante el transcurso de mas de un ano. En otra realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha
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estado tomando opioides al menos en dias alternos durante el transcurso de al menos dos semanas. En una realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado recibiendo al menos 7 dosis > 25 mg de equivalentes de morfina oral durante al menos 14 dias. En una realizacion, el sujeto que se ha seleccionado ha estado recibiendo una dosis diaria > 50 mg de equivalentes de morfina oral durante al menos 14 dias. En una realizacion, el sujeto que se ha seleccionado esta estrenido debido al terapia con opioides y ha estado recibiendo una dosis diaria de >50 mg de equivalentes de morfina oral durante al menos 14 dias. En determinadas realizaciones, el sujeto ha estado recibiendo una dosis diaria > 50 mg de equivalentes de morfina oral durante al menos 14 dias; y ha tenido menos de tres (3) movimientos intestinales sin rescate por semana de promedio en las ultimas cuatro semanas consecutivas que estuvieron asociados con uno o mas de los siguientes: (a) Heces de tipo 1 o 2, segun la escala Bristol Stool Form Scale durante al menos el 25% de los movimientos intestinales sin rescate, (b) tension durante al menos el 25% de los movimientos intestinales; y/o (c) una sensacion de evacuacion incompleta despues de al menos el 25% de los movimientos intestinales sin rescate. Un movimiento intestinal sin rescate se refiere a un movimiento intestinal no asociado con el uso de laxantes en las 24 horas anteriores al movimiento intestinal.
En determinadas realizaciones, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulacion de metilnaltrexona descrita en el presente documento es un sujeto que padece estrenimiento inducido por opioides. En determinadas realizaciones, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulacion de metilnaltrexona descrita en el presente documento es un sujeto que esta recibiendo cuidados paliativos, y padece estrenimiento inducido por opioides. En determinadas realizaciones, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulacion de metilnaltrexona descrita en el presente documento es un sujeto que esta recibiendo cuidados paliativos, y esta padeciendo estrenimiento inducido por opioides cuando la respuesta al tratamiento con laxantes (por ejemplo, bisacodilo, senokot, docusato) no ha sido suficiente. En determinadas realizaciones, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulacion de metilnaltrexona descrita en el presente documento es un sujeto con dolor no procedente de neoplasia que padece estrenimiento inducido por opioides. En determinadas realizaciones, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulacion de metilnaltrexona descrita en el presente documento es un sujeto que tiene dolor no procedente de neoplasia que esta padeciendo estrenimiento inducido por opioides cuando la respuesta al tratamiento con laxantes (por ejemplo, bisacodilo, senokot, docusato) no ha sido suficiente. En determinadas realizaciones, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulacion de metilnaltrexona descrita en el presente documento no ha respondido al tratamiento convencional con laxantes. En determinadas realizaciones, el sujeto seleccionado para el tratamiento con una formulacion de metilnaltrexona descrita en el presente documento ha respondido al tratamiento convencional con laxantes. En determinadas realizaciones, el sujeto seleccionado para el
tratamiento con una formulacion de metilnaltrexona descrita en el presente documento recibe simultaneamente tratamiento con laxantes.
Los usos alternativos o adicionales para las formulaciones provistas descritas en el presente documento son de utilidad para tratar los efectos del uso de opioides, incluyendo, por ejemplo, migracion o proliferacion anomala de celulas endoteliales (por ejemplo, las celulas endoteliales vasculares), aumento de la angiogenesis, y aumento en la produccion de factor letal a partir de agentes infecciosos oportunistas (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa). Los usos ventajosos adicionales de las formulaciones provistas incluyen el tratamiento de supresion inmune inducida por opioides, inhibicion de la angiogenesis, inhibicion de la proliferacion vascular, tratamiento del dolor, tratamiento de las dolencias inflamatorias tales como el sindrome del intestino inflamatorio, tratamiento de enfermedades infecciosas y enfermedades del sistema
musculoesqueletico tales como osteoporosis, artritis, osteitis, periostitis, miopatias, y tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
En determinadas realizaciones, las formulaciones proporcionadas se pueden utilizar en la prevencion, inhibicion, reduccion, retraso, disminucion o tratamiento de la disfuncion gastrointestinal, que incluyen, pero sin limitacion, sindrome del intestino irritable, disfuncion intestinal inducida por opioides, colitis, ileo postquirurgico o postparto, nauseas y/o vomitos, disminucion de la motilidad y el vaciado gastrico, inhibicion del estomago, y propulsion del intestino delgado y/o grueso, aumento de la amplitud de las contracciones segmentales o
propulsivas, constriccion del esfinter de Oddi, aumento del tono del esfinter anal, alteracion del reflejo alterado
con distencion rectal, disminucion en las secreciones gastricas, biliares, pancreaticas o intestinales, aumento de la absorcion de agua a partir del contenido intestinal, reflujo gastroesofagico, gastroparesis, calambres, hinchazon, dolor e incomodidad abdominal o epigastrico, estrenimiento, estrenimiento idiopatico, disfuncion gastrointestinal postquirurgica tras la cirugia abdominal (por ejemplo, colectomia (por ejemplo, hemicolectomia derecha, hemicolectomia izquierda, hemicolectomia transversal, colectomia con extraccion, reseccion inferior anterior), histerectomia), y absorcion retardada de las medicaciones administradas por via oral o sustancias nutritivas.
Las formulaciones proporcionadas son tambien de utilidad en el tratamiento de dolencias, incluidas los canceres, que implican la angiogenesis, la inmunosupresion, anemia de celulas falciformes, heridas vasculares, y retinopatia, tratamiento de trastornos asociados con inflamacion (por ejemplo, sindrome del intestino irritable), la inmunosupresion, la inflamacion cronica.
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En otras realizaciones, las formulaciones proporcionadas y las formas farmaceuticas unitarias son de utilidad en la preparacion de medicamentos, que incluyen, pero no se limitan a medicamentos utiles en el tratamiento de efectos secundarios del uso de opioides, incluidos los efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, inhibicion de la motilidad intestinal, constriccion del esfinter GI, estrenimiento), nauseas, emesis, vomitos, disforia, pruritos, una de sus combinaciones. Las formulaciones provistas son de utilidad para las preparaciones de medicamentos, de utilidad para el tratamiento de pacientes que reciben tratamiento agudo con opioides (por ejemplo, pacientes que sufren disfuncion gastrointestinal postquirurgica que reciben administracion aguda de opioides) o sujetos que utilizan opioides de forma cronica (por ejemplo, pacientes en estado terminales que reciben terapia con opioides tal como un paciente de SIDA, una paciente de cancer, un paciente con una enfermedad cardiovascular; sujetos que reciben terapia con opioides cronica para gestion del dolor (dolor producido por neoplasia, o no); o sujetos que experimentan terapia con opioides para el mantenimiento de la abstinencia de opioides). Ademas, preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento del dolor, tratamiento de las dolencias inflamatorias tales como el sindrome del intestino inflamatorio, tratamiento de enfermedades infecciosas, tratamiento de enfermedades del sistema musculoesqueletico tales como osteoporosis, artritis, osteitis, periostitis, miopatias, tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y supresion inmunitaria, tratamiento disfuncion gastrointestinal postquirurgica tras la cirugia abdominal (por ejemplo, colectomia (por ejemplo, hemicolectomia derecha, hemicolectomia izquierda, hemicolectomia transversal, colectomia con extraccion, reseccion inferior anterior), estrenimiento idiopatico, e ileo (por ejemplo, ileo postoperatorio, ileo postparto), y tratamiento de trastornos tales como canceres que implican la angiogenesis, inflamacion cronica y/o dolor cronico, anemia de celulas falciformes, heridas vasculares, y retinopatia,
En otras realizaciones adicionales mas, se proporcionan aplicaciones veterinarias (por ejemplo, tratamiento de animales domesticos, por ejemplo, caballo, perros, gatos) como uso de las formulaciones provistas. Asi pues, se contempla el uso de las formulaciones provistas en aplicaciones veterinarias analogas a las anteriormente analizadas para los sujetos humanos. Por ejemplo, la inhibicion de la motilidad gastrointestinal equina, tal como el colico y el estrenimiento, que pueden ser fatales para un caballo. El dolor resultante padecido por un caballo con colico puede dar como resultado un choque inductor de muerte, mientras que un caso de estrenimiento a largo plazo tambien puede causar la muerte del caballo. El tratamiento de equinos con antagonistas del receptor opioideo periferico se ha descrito, por ejemplo, en la publicacion de patente de Estados Unidos n.° 2005/0124657, publicada el 20 de enero de 2005.
Siguen estando abarcadas por la invencion los envases y/o kits farmaceuticos que comprenden las formulaciones descritas en el presente documento, y un recipiente (por ejemplo, un envase de lamina o plastico, u otro recipiente adecuado). En dichos kits se proporcionan adicionalmente instrucciones para usar dichos kits.
Para que la invencion descrita en el presente documento se pueda entender mas completamente, se definen los siguientes ejemplos. Se deberia entender que dichos ejemplos tienen solamente fines ilustrativos.
Ejemplos
Ejemplo 1 (Referencia)
El bromuro de metilnaltrexona se puede preparar segun los procedimientos descritos detalladamente en la solicitud de patente internacional PCT con numero de publicacion WO 2006/127899, u obtenerse de fuentes comerciales tales como Covidien, Saint Louis, Mo. Las formulaciones que contienen metilnaltrexona se prepararon usando excipientes farmaceuticamente aceptables. Se prepararon esferoides que contienen metilnaltrexona. Las capsulas se prepararon rellenando las capsulas con los esferoides. Algunas capsulas se prepararon para contener esferoides revestidos entericamente, dichos esferoides se disuelven solamente tras pasar por el estomago. Las capsulas, sin revestimiento enterico, o tras la disolucion del revestimiento enterico, se disolveran durante 10-30 minutos. Los comprimidos tambien se prepararon a partir de esferoides, usando tecnicas convencionales. Los comprimidos se disolvieron en 10 minutos.
Los esferoides se prepararon mediante un procedimiento de granulacion humeda seguido por extrusion y esferonizacion, tal como se describe en el siguiente procedimiento general. El bromuro de metilnaltrexona y los excipientes farmaceuticamente aceptables se combinaron en solucion acuosa. Se anadio agua hasta que se obtuvo una masa humeda adecuada para extrusion. La masa humeda se hizo pasar por una extrusora, y el extrudato se esferonizo en un esferonizador. Los esferoides resultantes se secaron en un secador de lecho fluidizado y se hicieron pasar por un tamiz. Los esferoides no revestidos se almacenaron en un recipiente adecuado.
Ejemplo 2 (Referencia)
Administracion de capsulas que contienen esferoides de metilnaltrexona entericamente revestidos
Capsulas que contienen esferoides de metilnaltrexona entericamente revestidos, como se describe en el Ejemplo 1, se sometieron a ensayo en pacientes que padecian estrenimiento inducido por opioides. Los
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pacientes de este estudio eran pacientes en tratamiento de mantenimiento no cronico con metadona. Los pacientes tenfan dolor cronico no producido por neoplasia (no de cancer) donde la patologfa no neoplasica subyacente al dolor cronico (por ejemplo, artrosis, dolor de espalda, dolor neuropatico) tenfa antecedentes medicos documentados de al menos 2 meses antes de la seleccion, dolor estable durante al menos 1 mes. Los pacientes recibieron terapia con opioides durante al menos un mes, y a una dosis diaria mayor de o igual a 20 mg de equivalentes de morfina al dfa dos semanas antes de la visita de seleccion y durante el periodo de la visita de seleccion, sin cambios previstos durante el estudio. Los pacientes tambien tenfan antecedentes medicos de estrenimiento debido al uso de opioides durante al menos un mes antes de la visita de seleccion. El estrenimiento se define como menos de tres movimientos intestinales a la semana de promedio, y 1 o mas de los siguientes: (i) heces duras o grumosas durante al menos el 25% de los movimientos intestinales, (ii) una sensacion de evacuacion incompleta despues de al menos el 25% de los movimientos intestinales, (iii) tension durante al menos el 25% de los movimientos intestinales.
Los pacientes recibieron capsulas de metilnaltrexona entericamente revestida que contenfan 10 mg, 50 mg, 150 mg, 300 mg o 450 mg de metilnaltrexona. El nivel plasmatico maximo promedio de metilnaltrexona resultante de las dosis fue como se indica: (i) para 10 mg, menos de 1 ng/ml, (ii) para 50 mg, menos de 5 ng/ml, (iii) para 150 mg, menos de 5 ng/ml, (ii) para 300 mg, menos de 10 ng/ml, y (v) para 450 mg, menos de 20 ng/ml. Estas capsulas que contenfan preparaciones de metilnaltrexona entericamente revestida no fueron eficaces para tratar el estrenimiento inducido por opioides. No indujeron efecto laxante, y no produjeron mas movimientos intestinales en los pacientes con respecto a los controles.
Ejemplo 3 (Referencia)
Administration de capsulas que contienen metilnaltrexona no entericamente revestida
Capsulas que contenfan esferoides de metilnaltrexona, pero sin el revestimiento enterico, preparadas como se describe en el Ejemplo 1, se sometieron a ensayo en pacientes que recibfan opioides para dolor no procedente de neoplasia. Los pacientes de este estudio eran pacientes en tratamiento de mantenimiento no cronico con metadona. Los pacientes se seleccionaron sobre la base de los mismos criterios que los criterios utilizados en el Ejemplo 2, salvo que la dosis diaria mmima de opioides era igual o mayor a 30 mg, en lugar de 20 mg de equivalentes de morfina. Se sometieron a ensayo dosis de 150 mg, 300 mg, 450 mg y 600 mg. Estas dosis dieron como resultado niveles plasmaticos promedio maximos comprendidos entre 15 y 40 ng/ml, del orden de 3 o mas veces inferiores a los niveles plasmaticos maximos promedio asociados con dosis eficaces de una inyeccion subcutanea de metilnaltrexona. Estas capsulas que contienen esferoides sin el revestimiento enterico no indujeron efecto laxante, y no produjeron mas movimientos intestinales en la poblacion de pacientes con respecto a los controles.
Administration de comprimidos que contienen metilnaltrexona no entericamente revestida
Comprimidos que contenfan esferoides de metilnaltrexona, sin revestimiento enterico, preparadas como se describe en el Ejemplo 1, se sometieron a ensayo en pacientes que recibfan opioides para dolor no procedente de neoplasia. Los pacientes de este estudio eran pacientes en tratamiento de mantenimiento no cronico con metadona. Los pacientes se seleccionaron sobre la base de los mismos criterios que los criterios utilizados en el Ejemplo 3.
Se sometieron a ensayo dosis de 150 mg, 300 mg, 450 mg y 600 mg. Estas dosis dieron como resultado niveles plasmaticos promedio maximos comprendidos entre 7 y 40 ng/ml. Estos comprimidos sin revestimiento enterico mostraron una actividad estadfsticamente significativa a una dosis, pero no indujeron efecto laxante de forma consistente para todas las dosis.
Tanto los comprimidos como las capsulas que contienen esferoides no revestidos tenfan composiciones similares, salvo que los esferoides estaban comprimidos con excipientes farmaceuticamente aceptables para conformar los comprimidos, mientras que los esferoides se encapsularon en envolturas de gelatina dura para preparar las capsulas. Una vez en contacto con un medio acuoso, los comprimidos se disgregan inmediatamente, y practicamente la totalidad del farmaco se disuelve en menos de 10 minutos. Por el contrario, las envolturas de las capsulas tardaron 10 minutos en disolverse, y al menos 30 para la disolucion completa del farmaco desde la capsulas. (Figura 1) Los niveles plasmaticos asociados con ambas formas farmaceuticas que contienen esferoides no revestidos fueron variables (los comprimidos produjeron niveles plasmaticos maximos promedio mas consistentes, en comparacion con la capsula) y se solapan entre los sujetos.
Ejemplo 4
Determination del coeficiente de reparto
Se prepararon pares ionicos de metilnaltrexona con excipientes anfifflicos farmaceuticamente aceptables, y el coeficiente de reparto octanol-agua aparente (APC) se midio y se comparo con el del bromuro de metilnaltrexona. Una cantidad predeterminada de cada MNTX-heptilsulfato y MNTX-dodecil se disolvio en 2 ml de 1-octanol que se habfa saturado con agua. Dos ml de agua que se habfa saturado con 1-octanol se anadio
a cada solucion salina de MNTX. Las mezclas se agitaron durante la noche a temperatura ambiente, y 1 ml de la fase 1-octanol se diluyo a continuacion en 10 ml de la fase movil usada para el analisis cromatografico (HPLC) de las muestras. Y 1 ml de la fase acuosa se diluyo hasta 5 ml con la fase movil. A continuacion, las muestras se analizaron mediante HPLC para determinar el coeficiente de reparto equivalente y el logP para 5 cada sal de MTNX. El pH de las fases acuosas de cada una de las sales estaba comprendido entre 4,5 y 6,8.
(El coeficiente de reparto notificado para MNTX es 0,025 y el LogP es -1,605.)
Sal de MNTX mg APC Log P
___________________utilizados_________________

MNTX-heptilsulfato 21,323 1,961 0,292

MNTX-dodecil sulfato 15,175 32,014 1,505

MNTX-laurato 12,843 2,131 0,328
Ejemplo 5
Preparation de comprimidos que contienen bromuro de metilnaltrexona y dodecil sulfato de sodio
El presente ejemplo describe la preparacion de comprimidos que contienen metilnaltrexona, dodecil sulfato de 10 sodio (SDS), y un disgregante efervescente (bicarbonato de sodio). La formulacion cuantitativa de los comprimidos de metilnaltrexona (150 mg) se proporciona en la Tabla 5-1.
Tabla 5-1: Composicion de comprimidos de 150 mg de bromuro de metilnaltrexona con SDS sin revestir
Ingrediente
% p/p mg dosis unitaria/comprimido
Granulacion Bromuro de metilnaltrexona3
28,95 150,00
Celulosa microcristalina
11,30 58,54
Dodecil sulfato de sodio
9,65 50,00
Crospovidona
1,83 9,48
Polisorbato 80 (calidad vegetal) Edetato de calcio disodico
2,07 10,73
dihidrato
0,28 1,46
Agua purificadab
NA 40,03
Mezcla
Celulosa microcristalina silicificada
28,95 150,00
Crospovidona
3,00 15,52
Bicarbonato de sodio
11,30 58,54
Talco
1,93 10,00
Dioxido de silicio coloidal
0,49 2,50
Mezcla final Estearato de magnesio
0,25 1,28
Total
100.0% 518,05mg
a Basandose en el 100% de pureza
"como tal" la cantidad se puede ajustar dependiendo de la potencia actual, con
los correspondientes ajustes realizados en la celulosa microcristalina. b Eliminado mediante secado. No aparece en la forma farmaceutica final.
Procedimiento de fabrication y envasado: Procedimiento
15 1. Combinar bromuro de metilnaltrexona, celulosa microcristalina, dodecil sulfato de sodio (SDS), y
crospovidona en un granulador.
2. Preparar una solucion que contiene edetato de calcio disodico y polisorbato 80 en agua purificada.
3. Durante el mezclado de la mezcla de la Etapa 1, anadir la solucion de edetato de calcio disodico/polisorbato 80 durante aproximadamente 4 minutos. Se podria anadir mas cantidad de agua
20 para obtener la granulacion correcta. Nota: las etapas de granulacion se pueden completar en sublotes
para obtener lotes de tamano mayor.
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4. Secar la granulacion.
5. Usando un molino adecuado, molturar la granulacion del punto 4.
6. Anadir el material del punto 5 a un mezclador adecuado.
7. Registrar el rendimiento del molino y ajustar los niveles de excipientes para la mezcla final.
8. Tamizar opcionalmente la crospovidona, celulosa microcristalina silicificada, bicarbonato de sodio, talco, dioxido de silicio y estearato de magnesio a traves del tamiz adecuado.
9. Anadir al mezclador crospovidona, bicarbonato de sodio, talco y celulosa microcristalina silicificada, y mezclar
10. Tamizar opcionalmente la mezcla de la Etapa 9 a traves del tamiz adecuado y anadir al mezclador y combinar.
11. Opcionalmente, tomar una porcion de la mezcla, anadir el dioxido de silicio y mezclar la bolsa.
12. Opcionalmente, transferir la premezcla del dioxido de silicio y anadir al mezclador y combinar.
13. Tomar una porcion de la mezcla, anadir al estearato de magnesio y mezclar la bolsa. Nota: La Etapa 13 puede no ser necesaria para lotes mayores de 50 kg.
15 14. Transferir la premezcla de estearato de magnesio y combinar en l mezcladora y mezclar.
15. Registrar el rendimiento final de la mezcla.
16. Comprimir la mezcla final de la etapa 15 usando una maquina de compresion adecuada provista del utillaje que pueda producir comprimidos con la especificacion requerida.
17. Pesar el rendimiento de los comprimidos aceptables.
20 Ejemplo 6
Comprimidos que incluyen bromuro de metilnaltrexona (150 mg), dodecil sulfato de sodio (SDS), y bicarbonato de sodio se fabricaron usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. El comprimido se introdujo en un aparato de disolucion con paletas a 100 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 0C. Se tomaron muestras en los puntos temporales especificados, que se analizaron mediante HPLC. Se determinaron las velocidades de 25 disolucion de dos comprimidos. El perfil de disolucion del comprimido de SDS con bicarbonato de sodio se muestra en la Figure 2. Mas del 90% de la metilnaltrexona procedente de los comprimidos se disolvio en un periodo de 11 minutos.
Ejemplo 7
Administracion de las formulaciones proporcionadas a perros con alteracion en la fisiologfa GI
30 La biodisponibilidad oral y los perfiles farmacocineticos de los comprimidos que contenian bromuro de metilnaltrexona (150 mg), dodecil sulfato de sodio (SDS) y bicarbonato de sodio, preparadas como se describe en el Ejemplo 5, se compararon con comprimidos que contenian esferoides de metilnaltrexona no revestidos, pero que no contenian un transportador anfifilico farmaceuticamente aceptable o un desintegrante efervescente, preparados como se describe en el Ejemplo 1. Usando perro Beagle macho con la fisiologfa GI 35 alterada, se administraron atropina (~20 mg/kg; IV) y pentagastrina (~10 mg/kg; IM) 15 minutos antes de administrar la formulacion y otra dosis de pentagastrina (10 mg/kg; IM) se administro 30 minutos despues de la dosis. La atropina ralentiza la motilidad GI canina, y la pentagrastrina disminuye el pH, dando como resultado condiciones GI muy similares a las de los seres humanos. Las formulaciones (150 mg de MNTX) se dosificaron a seis perros (9,4 - 13.7 kg) mediante administracion por via oral seguido de ayuno durante la noche, y se 40 extrajeron muestras de sangre a 0 (predosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, and 48 horas despues de la dosificacion; el plasma se separo y se analizo para determinar el contenido de metilnaltrexona.
Los perfiles de concentracion plasmatica de metilnaltrexona-tiempo para los perros individuales se sometio a analisis farmacocinetico no compartimenta izado (WinNonlin, Modelo 200). Los resultados se resumen en la Tabla 7-1 siguiente.
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Tabla 7-1. Parametros farmacocineticos individuales y promedio (± DT) de MNTX en perros con la fisiologi'a GI regulada despues de una unica administracion oral de 150 mg de formulaciones prototipo
de MNTX
Formulacion
Perro Dosis (mg/kg) Cmax (ng/ml) ABCo-» (h*ng/ml)
Comprimido sin SDS
Promedio ± DT 15,2 ± 0,46 565 ± 206 2091 ±572
Comprimido con SDS
Promedio ± DT 15,7 ± 0,91 978 ± 322 2983 ± 720
Tal como se resume en la Tabla 7-1 anterior, la administracion por via oral de la formulacion del comprimido prototipo que contienen el agente de emparejamiento de iones dodecil (lauril) sulfato de sodio dio como resultado una exposicion sistemica de metilnaltrexona cualitativamente mayor que los comprimidos que no contenian el agente de emparejamiento.
Ejemplo 8
Este ejemplo notifica la eficacia de la metilnaltrexona en la formulacion de comprimidos de SDS a una dosis de 300 y 450 mg administrada por via oral a sujetos con dolor cronico no procedente de neoplasia. Los sujetos inscritos en este estudio tenian antecedentes medicos de estrenimiento debido al uso de opioides durante al menos un mes antes de la visita de seleccion. El estudio era un estudio en fase 1, en abierto de dosis unica en pacientes hospitalizados. Los sujetos recibieron metilnaltrexona en una sola dosis (2x150 mg o 3x150 mg) de la formulacion del comprimido SLS despues de una noche de ayuno de al menos 10 horas. La dosis se tomo por via oral con 240 ml de agua a temperatura ambiente a aproximadamente las 0800 horas del dia 1. La medicacion con opioides se proporciono a aproximadamente la misma hora cada dia. Cada sujeto participo en el estudio durante aproximadamente 3 semanas. Este incluyo una evaluacion con cribado durante 3 semanas antes de la administracion del articulo de ensayo y un periodo de 2 dias/1 noche en pacientes hospitalizados.
Los resultados se presentan en la Tabla 3. Las figuras muestran una representacion grafica de la comparacion entre el tiempo y el porcentaje de pacientes que tienen una primera respuesta de efecto laxante en pacientes con dolor cronico debido a neoplasia que recibieron un comprimido de metilnaltrexona (300 mg y 450 mg) SDS despues de un ayuno de 10 horas. La formulacion del comprimido SLS dio como resultado un aumento en el porcentaje de efecto laxante en un plazo de 4 horas y en un plazo de 24 horas en los pacientes sujeto.
En el Ejemplo 8, el porcentaje de pacientes que experimentaron efecto laxante en un plazo de 4 horas tras recibir una dosis unica inicial de 450 mg de la formulacion SDS de la invencion fue aproximadamente del 41%. En el Ejemplo 8, el porcentaje de pacientes que experimentaron efecto laxante en un plazo de 24 horas tras recibir una dosis unica inicial de 450 mg de la formulacion SDS de la invencion fue aproximadamente del 72%.
El estudio anterior no se diseno para establecer una significancia estadistica del efecto laxante. No hubo grupo placebo. Se resalta que, historicamente, en estudios grandes de pacientes con dolor no procedente de neoplasia disenados con criterios de inclusion/exclusion similares, pero mas rigurosos, el porcentaje de sujetos que recibieron placebo que experimentaron efecto laxante en un plazo de 4 horas fue de aproximadamente el 9%-13%. Un experto en la tecnica apreciara que la respuesta del placebo en el presente estudio podria ser diferente de la obtenida en estudios anteriores debido a factores tales como el menor tamano del estudio y los criterios de inclusion/exclusion diferentes. Aunque sin desear quedar vinculado a ninguna teoria, se cree que podria existir un mecanismo doble implicado en la consecucion del efecto laxante cuando se administra una dosis por via oral, y que los niveles plasmaticos necesarios para conseguir el efecto laxante cuando la dosificacion se realiza por via oral pueden ser inferiores a los necesarios cuando se administra por via subcutanea.

Claims (24)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una sal de formula (I):
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    en la que A- es un anion de un excipiente anfifflico farmaceuticamente aceptable que comprende un grupo alifatico C4-30 saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, cfclico o acfclico, que esta opcionalmente sustituido.
  2. 2. La sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el excipiente farmaceuticamente aceptable tiene un pKa de 3 o menos.
  3. 3. La sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el excipiente farmaceuticamente aceptable comprende un grupo sulfato (-OSO3-).
  4. 4. La sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el excipiente farmaceuticamente aceptable comprende un grupo alifatico C4-30 acfclico que esta opcionalmente sustituido.
  5. 5. La sal de acuerdo con la reivindicacion 1-3, en la que el excipiente farmaceuticamente aceptable comprende un grupo n-alquilo C12.
  6. 6. La sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que A- es dodecil sulfato.
  7. 7. Una composicion farmaceutica para su administracion por vfa oral que comprende una forma farmaceutica solida que comprende (i) (R)-W-metilnaltrexona, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y (ii) dodecil sulfato de sodio (SDS) como excipiente anfifflico farmaceuticamente aceptable, en la que la formulacion contiene del 10% al 75% de (R)-W-metilnaltrexona, en base al peso total de la composicion.
  8. 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 7, en la que la metilnaltrexona, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y el excipiente anfifflico farmaceuticamente aceptable forman un par ionico cuando se disuelven en solucion.
  9. 9. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 8, en la que el par ionico se forma cuando la metilnaltrexona, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y el excipiente anfifflico farmaceuticamente aceptable se disuelven en solucion a un pH mayor de aproximadamente 1 y menor de aproximadamente 4.
  10. 10. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, que comprende ademas un disgregante.
  11. 11. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en la que al menos un 50%, al menos un 75%, o al menos un 90% de la composicion se disuelve en un aparato de disolucion con paletas a 100 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 0C en un plazo de aproximadamente 15 minutos.
  12. 12. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en la que la composicion en solucion tiene un coeficiente de reparto aparente octanol/agua para la metilnaltrexona de al menos 0,25, al menos 0,1, al menos 10, al menos 20, o al menos 30 a un pH entre 1 y 4.
  13. 13. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en la que la composicion comprende un compuesto de formula (I):
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    imagen2
    en la que A- es el anion del excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en la que el disgregante es un disgregante efervescente, por ejemplo bicarbonato o bicarbonato de sodio.
  15. 15. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-14, en la que la composicion es un comprimido.
  16. 16. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-15, en la que la composicion es un comprimido que comprende al menos uno o mas de un aglutinante, un agente quelante, un agente humectante, un lubricante, un revestimiento no funcional, o un antioxidante, y combinaciones de los mismos.
  17. 17. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 16, en la que la composicion comprende un agente quelante, tal como EDTA o una sal del mismo, tal como EDTA calcio disodico.
  18. 18. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 16, en la que la composicion comprende un lubricante tal como estearato de magnesio.
  19. 19. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 16, en la que la composicion comprende un antioxidante tal como acido ascorbico.
  20. 20. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-19 para su uso en el tratamiento de uno o mas efectos secundarios de terapia con opioides en un sujeto.
  21. 21. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 20, en la que los efectos secundarios se seleccionan entre la inhibicion de la motilidad intestinal, disfuncion gastrointestinal, estrenimiento, hipomotilidad intestinal, impactacion fecal, hipomotilidad gastrica, constriccion del esfinter GI, aumento del tono del esfinter, inhibicion de la motilidad gastrointestinal, inhibicion del vaciado gastrico, vaciado gastrico retrasado, evacuacion incompleta, nauseas, emesis, rubor cutaneo, hinchazon, distension abdominal, sudoracion, disforia; prurito, y retencion urinaria.
  22. 22. Un procedimiento de preparacion de una formulacion de metilnaltrexona que comprende las etapas de:
    preparar una granulacion humeda que comprende metilnaltrexona, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y dodecil sulfato de sodio (SDS) como excipiente anfifilico farmaceuticamente aceptable, y al menos un disgregante, al menos un aglutinante, al menos un agente quelante, al menos un agente humectante y, opcionalmente, al menos una carga; y conformar una forma farmaceutica solida.
  23. 23. Un envase para varios dias que comprende varias composiciones en dosis unitaria de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-19.
  24. 24. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 preparada segun el procedimiento de la reivindicacion 22.
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