TWI489984B

TWI489984B - 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途

Info

Publication number: TWI489984B
Application number: TW096127790A
Authority: TW
Inventors: Syed M Shah; Christian Ofslager; Mahdi B Fawzi; Natalyia Bazhina
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-07-30
Publication date: 2015-07-01
Also published as: AU2007281984B8; EP2046388B1; US20200179270A1; EP2046388A2; CN102846613A; GT200800185A; WO2008019115A3; KR20090040248A; CA2646901C; AU2007281984B2; ZA200808203B; SG174030A1; US20080070975A1; ES2655863T3; NZ597260A; IL194182A; WO2008019115A2; ECSP088752A; PE20080741A1; NO343701B1

Description

用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途

參考相關文件

本發明申稱擁有2006年8月4日提出之美國專利臨時申請序號60/835,574的優先權，將其完整併入於此以供全面性參考。

本發明係有關於用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途。

發明背景

類鴉片廣泛被用於惡化性癌症及其他末期疾病以減少痛苦。類鴉片為活化位於中樞神經系統之類鴉片受體以緩和疼痛的麻醉性藥物。然而，類鴉片亦作用於中樞神經系統外的受體而導致副作用包括便秘、噁心、嘔吐、尿滯留和嚴重搔癢。最顯著為對胃腸道(GI)的效應，該鴉片抑制胃排空及腸道的推進運動因而降低通過腸道速率而造成便秘。類鴉片由於造成副作用而對疼痛的有效性經常受到限制，其經常嚴重化而導致病人無法再使用類鴉片止痛劑。

類鴉片止痛劑除了導致副作用之外，研究已證明內源性類鴉片化合物和受體可能亦影響胃腸道(GI)的活動以及可能與動物和人類之腸道蠕動和黏膜液體輸送的調節有關(Koch,T.R.等人,Digestive Diseases and Sciences ,36：712~728；Schuller,A.G.P.等人,Society of Neuroscience Abstracts ,1998,24：524；Reisine,T.和Pasternak,G.,Goodman & Gilman’s治療的藥理學基礎第九放 ,1996,521~555；以及Bagnol,D.等人,Regul.Pept. 1993,47：259~273)。因此，內源性化合物及/或受體活動的異常生理變化可能導致腸道的功能異常。

例如，經手術開刀特別指腸道手術的病人經常發生腸道功能異常，如手術後(或開刀後)腸阻塞，其可能導因於天然鴉片濃度的波動。同樣，剛產後的婦女經常發生產後腸阻塞，其係生產緊迫而導致類似的天然鴉片波動。伴隨手術後或產後的腸道功能異常一般持續3至5天，一些嚴重病例可能超過一週的時間。目前幾乎已成國際慣例之病人手術後投與類鴉片止痛劑可能加重腸道功能異常的惡化，因而延緩腸道恢復正常功能的時間、延長留院時間以及增加醫療成本。已研究使用類鴉片拮抗劑如納絡酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)和納美芬(nalmefene)作為對抗末稍性的類鴉片不良效應。然而，這些藥物不僅作用於末稍類鴉片受體亦作用於中樞神經系統而影響類鴉片的止痛效果，或導致類鴉片戒斷的症狀。用於控制類鴉片誘發副作用的較佳方法包括使用不易通過血腦障隔的末稍性類鴉片拮抗劑。例如，已揭示使用末稍性μ類鴉片拮抗劑甲基納曲酮及相關化合物於治療類鴉片誘發副作用(例如，便秘、搔癢症、噁心及/或嘔吐)的病人。請看例如美國專利案號5,972,954、5,102,887、4,861,781和4,719,215；以及Yuan,C.－S.等人,藥物和酒精依賴性 1998,52：161。

已曾揭示有關末稍性μ類鴉片受體拮抗劑甲基納曲酮的配方(例如請看美國專利案號6,608,075、6,274,591和6,559,158)。然而，已發現甲基納曲酮在某些介質內及在某些情況下會形成降解物。例如，請看美國專利案2004266806 A1。較佳為提供能有效輸送甲基納曲酮但在冷藏及/或室溫條件下不易降解的劑型。

發明概要

本發明提供某種甲基納曲酮的配方。在一些具體實施例中，本發明提供在冷藏及室溫條件下具有改善活性化合物之儲藏穩定性的配方。所提供配方可有效用於腸道外投與甲基納曲酮。本發明包括製造和使用此類配方的方法，以及含該配方的產品和套組。

在某些具體實施例中提供有效劑量的一種醫藥組成物，其含有至少選自一種甲基納曲酮或其醫藥上可接受鹽類以及水溶液內之鈣鹽或螯合劑的活性化合物。

在其他具體實施例中，提供含有甲基納曲酮或其醫藥上可接受鹽類、鈣鹽、螯合劑、等張劑及水性溶劑的液態配方。在某些具體實施例中，同時提供鈣鹽和螯合劑作為鈣鹽螯合劑。在一些具體實施例中，該鈣鹽螯合劑係選自乙二胺四醋酸(EDTA)鈣、二乙三胺五醋酸(DTPA)鈣、羥乙二胺三醋酸(HEDTA)鈣、乙二醇一雙－(2－胺乙基)－N,N,N’,N’－四醋酸(EGTA)鈣、氰基醋酸(NTA)鈣、檸檬酸鈣，及其鈣鹽衍生物的群組。在一些具體實施例中，其鈣鹽螯合劑為EDTA鈣。

在一些具體實施例中，該配方進一步包含一附加穩定劑。在一些具體實施例中，該穩定劑係選自甘胺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸，和馬來酸所組成之群組。在某些具體實施例中，該穩定劑係甘胺酸。

在某些具體實施例中，該配方包含甲基納曲酮或其醫藥上可接受鹽類、鈣螯合劑、穩定劑、等張劑，及水性溶劑。在一些具體實施例中，該配方包含於水溶液內的甲基納曲酮或其醫藥上可接受鹽類、鈣EDTA、甘胺酸，和氯化鈉。

通常，所提供配方可有效用於預防、治療或減少類鴉片所導致的嚴重副作用，其包括抑制胃腸道的功能異常(例如，便秘、腸蠕動緩慢、嵌塞、胃蠕動緩慢、GI括約肌收縮、增加括約肌張力、抑制胃腸道蠕動、抑制腸道蠕動、抑制胃排空、延遲胃排空、不完全排泄、噁心、吐(嘔吐)、腹脹、腹部脹大)；皮膚潮紅；盜汗；煩躁不安；搔癢；尿滯留等。適合投與本發明配方者包括短期類鴉片治療的病人(例如，手術恢復期(腹部、整形、創傷手術等)、創傷恢復後，以及生產後的病人)。此配方亦可投與接受慢性治療者(例如，疾病末期類鴉片治療的病人(如，愛滋病、癌症、心血管疾病患者)；慢性類鴉片治療疼痛的病人(如，背痛)；治療類鴉片戒斷症狀的病人)。

提供配方的其他用途包括預防、治療或降低導因於正常或異常內源性類鴉片活性之症狀的嚴重程度。此類病症或症狀其中一些包括腸阻塞(例如，產後腸阻塞、麻痺性腸阻塞)；腹部手術後的胃腸道功能異常(例如，結腸切除術，包括但不侷限於右半結腸切除、左半結腸切除、橫半結腸切除、結腸吻合處切除，和低前位切除)例如手術後的腸道阻塞及原發性便秘。本發明配方亦可用於治療症狀包括例如血管新生性癌症、炎症性疾病(例如，激燥性大腸炎)、免疫抑制、心血管疾病(例如，心動徐緩、低血壓)、慢性炎症及/或慢性疼痛、鐮狀細胞性貧血、血管傷口，以及視網膜病、膽汁分泌減少、胰液分泌減少、膽道痙攣，以及增加胃食道逆流。

圖式簡單說明

第1A和1B圖：CaEDTA和NaEDTA於40℃鐵存在下(第1A圖)及25℃室溫下(第1B圖)對形成2’,2－雙甲基納曲酮的效應。鈣EDTA和鈉EDTA均可有效抑制2’,2－雙甲基納曲酮之崩解物的形成。

第2A、2B、2C和2D圖：CaEDTA於溶液內形成7－二羥甲基納曲酮的效應。測定CaEDTA和NaEDTA於40℃鐵存在下(第2A圖)及25℃室溫下(第2B圖)對形成7－二羥甲基納曲酮的效應。鈣EDTA可有效抑制7－二羥甲基納曲酮之崩解物的形成，但鈉EDTA則否。測定CaEDTA於室溫(第2C圖)及40℃(第2D圖)下儲存一個月之後溶液內形成7－二羥甲基納曲酮的效應。CaEDTA在兩種溫度下均可減少7－二羥甲基納曲酮的形成。室溫下儲存一個月之後，濃度從0.34%降低至0.11%；以及在40℃/75%濕度之下，其濃度從0.64%降低至0.14%。樣本內的NaEDTA甚至增加形成7－二羥甲基納曲酮的濃度。

第3A和3B圖：甲基納曲酮溶液內CaEDTA對甲基納曲酮崩解物之形成具有RRT 0.79(0.79崩解物)的效應。測定CaEDTA和NaEDTA於25℃室溫(第3A圖)及40℃(第3B圖)下對形成0.79崩解物的效應。鈣EDTA無法有效抑制0.79崩解物的形成並且可能增加形成崩解物的濃度。

第4圖說明甲基納曲酮的可鑑別崩解物、各自的相對維持時間(RRT)，以及形成的已被鑑定之相關催化作用及/或抑制劑。

較佳實施例之詳細說明

本發明之醫藥配方在某些條件下具有改良的穩定特性。含本發明配方的組成物、套組和產品可延長儲存時間並且可穩定地儲存於室溫下。因此含本發明配方的組成物、套組和產品對使用甲基納曲酮病人而言可改善其治療劑的輸送效益。

例如，該配方可用於治療、預防、延緩或降低與投與類鴉片有關副作用的發生或其嚴重程度，其包括胃腸道功能異常(例如，便秘、腸蠕動緩慢、嵌塞、胃蠕動緩慢、GI括約肌收縮、增加括約肌張力、抑制胃腸道蠕動、抑制腸道蠕動、抑制胃排空、延遲胃排空、不完全排泄、噁心、吐(嘔吐)、腹脹、腹部脹大)；煩躁不安；搔癢；尿滯留；呼吸抑制；瞳孔收縮；心血管效應；胸壁僵直和止咳作用；抑制應激反應；以及與使用麻醉性止痛劑有關的免疫抑制作用等。投與類鴉片的其他效應包括例如內皮細胞(例如，血管內皮細胞)的異常移行或增生；增加血管新生；以及增加產生自機會性感染菌(例如，綠膿桿菌)的致死因子。此配方可被投與至以類鴉片短期治療的病人(例如，接受短期類鴉片治療的手術後胃腸功能異常病人)。此配方亦可被用於投與慢性類鴉片治療的病人(例如，接受類鴉片治療的末期患者如愛滋病人、癌症病人、心血管病人；接受用於疼痛管理之慢性類鴉片治療的病人；接受用於類鴉片戒斷後之類鴉片治療的病人)。

本發明配方的其他用途包括例如預防、延遲、治療或降低導因於內源性類鴉片正常或異常活動之疾病或障礙有關的症狀嚴重程度。此類病症或症狀其中一些包括腸阻塞(例如，產後腸阻塞、麻痺性腸阻塞)；腹部手術後的胃腸道功能異常(例如，結腸切除術，包括但不侷限於右半結腸切除、左半結腸切除、橫半結腸切除、結腸吻合處切除，和低前位切除)例如手術後的腸道阻塞及原發性便秘。本發明配方亦可用於治療症狀包括例如血管新生性癌症、免疫抑制、鐮狀細胞性貧血、血管傷口、視網膜病，以及治療炎症相關疾病(例如，激燥性大腸炎)、免疫抑制及慢性炎症。

定義

“劑量濃縮液”一詞指包含所提供配方的醫藥組成物，其中該活性劑濃度係高於直接被投與至一動物體的一般單位劑型濃度。一劑量濃縮液可被直接投與至一動物體，但通常被稀釋成可投與至動物體的典型單位劑型濃度。製備用於治療的單位劑型可將其等分至所需劑量濃縮液的體積，例如藉由此處提供的方法。在一些具體實施例中，一劑量濃縮液高於單位劑型約2倍、約5倍、約10倍、約25倍、約50倍、約100倍，或約200倍的濃度。在某些具體實施例中，劑量濃縮液高於單位劑型約50倍、約100倍，或約200倍的濃度。

此處化合物或醫藥上可接受配方的“有效量”指可達到所欲治療及/或預防效應的劑量。在一些具體實施例中，一“有效量”為化合物或含化合物配方的最低劑量，具足夠用於治療調節末稍μ類鴉片受體有關之疾病或障礙的一或多種症狀，例如類鴉片止痛治療有關的副作用(例如，胃腸道功能異常(如，蠕動不良性便秘等)、噁心、吐(如嘔吐)等)。在某些具體實施例中，化合物或含化合物配方的“有效量”可用於治療異常內源性末稍類鴉片或μ類鴉片受體活動有關的症狀或疾病(例如，原發性便秘、腸阻塞等)。

“配方”一詞指含有至少一種醫藥活性化合物()結合一或多種賦形劑或其他醫藥上添加物以供投與至一動物體的組成物。通常，特定賦形劑及/或其他醫藥上添加物一般選自可使活性化合物達到所欲穩定性、釋出速率、分佈及/或活性的物質。

此處“動物體”一詞意指被投與一配方或含該配方之組成物的哺乳動物，以及包括人類和動物如家畜(例如，馬、犬、貓等)。

“治療性活性化合物”或“活性化合物”指含有用於包括預防性或治療性治療(如治療人類或動物)之生物性活性劑的物質。治療性活性化合物可為有機分子其為藥物化合物、胜肽、蛋白質、碳水化合物、單糖、寡糖、多糖、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白；連接至蛋白、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素和維生素的小分子。另類或其他的治療活性化合物可為用作治療、預防、延遲、降低或緩和疾病、症狀或障礙之藥物的物質。用於本發明配方內的治療性活性化合物為類鴉片拮抗劑化合物、類鴉片止痛化合物等。下列為其他用作為治療性活性化合物的進一步詳細描述。治療性活性化合物包括增加第二化合物之效應或有效性的化合物，例如藉由加強第二化合物的藥效或降低其副作用。此處“治療”或“處理”一詞指部分或完全減輕、抑制、延遲發作、減少發生、緩和及/或解除一障礙或病症，或該障礙、疾病或病症的一或多種症狀。

此處“單位劑量”的陳述指適合用於被治療動物體之配方的物理性分開單位。然而，將瞭解本發明配方的每日總用量將在合理醫學上判斷的範圍內被看診醫生所決定。用於任何特定動物體或生物體的特定有效劑量濃度視許多因素而定包括被治療疾病及該疾病的嚴重程度；所使用的特定活性化合物的活性；所使用的特定組成物；動物體的體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間及所使用特定活性化合物的排泄速率；治療期間；與特定化合物合併或共同投與的藥物及/或其他治療劑；以及藥學技術中所習知的其他因素。

“劑型”的陳述指配方被用於儲存及/或投與至一動物體的手段。例如，該配方可被儲存於玻璃瓶或注射筒內。該配方亦可被儲存於避免配方被光射(例如，紫外線)照射的容器內。本身不具有遮光能力的另類容器或玻璃瓶可被置於防光線照射配方的第二儲存容器內(例如，外箱、袋等)。

本發明提供用於腸道外投與甲基納曲酮的配方及劑型，包括其醫藥上可接受鹽類。此處“甲基納曲酮”包括N－甲基納曲酮及其鹽類。甲基納曲酮說明於例如美國專利案4,176,186；4,719,215；4,861,781；5,102,887；5,972,954；6,274,591；美國公告專利申請案號20020028825和20030022909；以及PCT公告案WO 99/22737和WO 98/25613；分別將其內容併入於此以供參照。

通常，醫藥上可接受鹽類包括，但不侷限於該化合物之氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡醛酸鹽、糖質酸鹽(saccharate)、甲酸鹽、羧酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對苯磺酸鹽、硒酸鹽，和雙羥萘酸鹽(即，1,1’－亞甲基雙(2－羥基－3－萘甲酸鹽)。在一些具體實施例中，用於本發明配方內的鹽類為已被述及用於甲基納曲酮者，例如溴化甲基納曲酮等。然而，本發明並非僅侷限於這些特定的鹽類。可採用根據本發明配方而可使本發明達到適當化合物輸送量的其他鹽類或其混合物(例如，氯化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、溴化物、碘化物、富馬酸鹽、磺酸鹽、羧酸鹽，或琥珀酸鹽等)。或者或此外，適當時可使用末稍類鴉片受體拮抗劑(例如，甲基納曲酮)鹼、其化學和手性衍生物以及其他的鹽類。

甲基納曲酮的溴化物亦被稱為例如N－溴化甲基納曲酮、N－溴化氫甲基納曲酮、溴化甲基納曲酮、溴化氫甲基納曲酮、溴化氫納曲酮、N－甲基納曲酮、MNTX、SC－37359、MRZ－2663－BR，和N－甲溴環丙基甲基正氧基嗎啉。甲基納曲酮為供應自密蘇里州St.Louis市Mallinckrodt藥廠的粉末狀物質其呈溶解於水中的白色結晶粉末。其熔點為254~256℃。在一些具體實施例中，本發明提供置於玻璃瓶內的配方。在某些具體實施例中，提供於玻璃瓶內的配方含有單位劑量的甲基納曲酮。在此類具體實施例中，該配方可含有約0.5毫克至約200毫克的溴化甲基納曲酮。在一些具體實施例中，該單位劑量的含量為從約1毫克至約80毫克、從約5毫克至約40毫克，或從約8毫克至12毫克、至約18毫克或至約24毫克。

甲基納曲酮具有手性中心而藉由該手性中心的取代基置換產生其立體化學異構物。此類立體化學異構物屬於本發明配方所使用化合物的範圍內。在本發明的組成物和方法中，所使用的化合物可為其個別的立體異構物以及立體異構物的混合物。在某些態樣中，本發明的方法係利用實質上純立體異構物的化合物。本發明的組成物亦包括其全部的互變異構物。

一般用於有機化學命名法中之此處的“R”和“S”表示一手性中心的特定構型。“R”指“右”之意及當沿朝最低優先基團之鍵觀察時用於命名具有順時針優先基團(最高至第二最低)關係的一手性中心構型。“S”或“左”係當沿朝最低優先基團之鍵觀察時用於命名具有反時針優先基團(最高至第二最低)關係的一手性中心構型。該優先基團係根據其原子數(最重同位素優先)。優先次序的部分表單及立體化學異構物的討論述於：有機化學辭彚 ，Orchin等人，John Wiley和Sons公司，第126頁(1980)，將其併入於此以供參照。

在一些具體實施例中，利用甲基納曲酮的分離R－N異構物於配方和方法中。如此處所述，甲基納曲酮的“R－N異構物”指此類化合物具有以氮為中心的(R)構型。分離的異構化合物包括，但不侷限述於2006年5月25日提出之美國專利申請案序號11/441,395公告號WO 2006/127899中的甲基納曲酮R－N異構化合物，將其併入於此以供參照。在一些具體實施例中，該活性化合物為R－N異構甲基納曲酮，或其鹽類。該甲基納曲酮的R－N異構物在USSN 11/441,395中已被認定為係一種類鴉片拮抗劑。

在一些具體實施例中，甲基納曲酮的分離S－N異構物可被用於配方及本方法中。如此處所述，甲基納曲酮的“S－N異構物”指此類化合物具有以氮為中心的(S)構型。分離的異構化合物包括，但不侷限述於2006年5月25日提出之美國專利申請案序號11/441,452公告號WO 2006/127898中的甲基納曲酮S－N異構化合物，將其併入於此以供參照。在一些具體實施例中，該活性化合物為S－N異構甲基納曲酮，或其鹽類。該甲基納曲酮的S－N異構物在USSN 11/441,452中已被認定為係一種類鴉片激動劑。

在某些具體實施例中，此處所述的甲基納曲酮配方係一種立體異構物的混合物其特徵在於其具有類鴉片拮抗劑的效應。例如，該甲基納曲酮可為R－N和S－N甲基納曲酮的混合物而使其混合物具有拮抗劑效應以及可被用於此處使用類鴉片拮抗劑的方法。在某些具體實施例中，使用實質上無S－N甲基納曲酮的R－N甲基納曲酮。

在本發明的某些具體實施例中，至少約99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%或99.95%的甲基納曲酮為具有以氮為中心的(R)構型。測定樣本內與樣本內(S)－N－異構物含量比較之(R)－N－異構物含量的方法詳述於WO 2006/127899，將其併入於此以供參照。在其他具體實施例中，甲基納曲酮含有0.15%、0.10%或以下的(S)－N－異構物。

需達到醫藥上有效量的確定量甲基納曲酮(或合併使用甲基納曲酮及任何其他特定的活性劑)將視被治療動物體、品種、年齡和動物體的身體狀況、副作用或疾病的嚴重程度、特定化合物的本質、給藥模式等而定。甲基納曲酮(例如，溴化甲基納曲酮)用於70公斤成人的每日總劑量一般在10~200毫克範圍內，較佳為20~100毫克。根據本發明的單位劑量配方每單位通常含有1~250毫克的活性化合物(例如，溴化甲基納曲酮)，或每單位含有10~50毫克、約8毫克、約12毫克或約24毫克的活性化合物。在某些具體實施例中，用於投與70公斤成人之甲基納曲酮的有效劑量包含每天被投與一或多次之每單位劑量約10毫克至約50毫克的化合物(例如，溴化甲基納曲酮)。應瞭解上述的劑量係用於投與成人的活性化合物。醫療人員或熟習本技術者可測定被投與至例如嬰兒或小孩的劑量，以及其較投與至成人的劑量為低或相同。

配方

本發明提供能維持甲基納曲酮之完整性而在包括室溫下之儲存後不會實質上產生崩解物的配方。因此，該配方對輸送甲基納曲酮具有改良的儲存穩定性。例如，在一些具體實施例中，一配方包含甲基納曲酮、鈣鹽螯合劑、等張劑，及一載劑。在一些具體實施例中，一配方包含甲基納曲酮、鈣鹽螯合劑、等張劑、穩定劑，及一載劑。在一些具體實施例中，該配方的pH係介於約2至約5之間。

本發明提供用於輸送甲基納曲酮以改善儲存及維持醫藥組成物的配方及方法。明確而言，本發明提供可穩定用於腸道外投與甲基納曲酮之組成物的配方。用於腸道外投與的配方包括注射用滅菌溶液、注射用滅菌懸浮液、滅菌乳液，及分散液。

例如，在一些具體實施例中，該配方包含甲基納曲酮及在一等張溶液內的鈣鹽－螯合劑。在一些具體實施例中，該配方包含甲基納曲酮、鈣鹽螯合劑，及在一等張溶液內的穩定劑。

通常，該配方包括一或多種的活性化合物以及一或多種的賦形劑，舉例如一或多種的螯合劑、鈣離子、等張劑、載劑、緩衝劑、共溶劑、稀釋劑、防腐劑及/或表面活性劑，或其組合。熟習本技術者將輕易地瞭解相同的成分視該成分含量及/或存在的其他成分及/或活性化合物有時具有多於一種以上的功能，或在本文不同的配方及/或部分配方中執行不同的功能。活性化合物可包含約0.5毫克至約200毫克的溴化甲基納曲酮。在一些具體實施例中，活性化合物可包含約1毫克至約80毫克的溴化甲基納曲酮，或從約5毫克至約40毫克、或約8或約12毫克、約16毫克、約18毫克，或約24毫克。

在一些具體實施例中，該配方包含一螯合劑。在一些具體實施例中，該螯合劑在配方內的含量為從約0.01毫克/毫升至約2毫克/毫升，或約0.1毫克/毫升至約1毫克/毫升，或約0.2毫克/毫升至約0.8毫克/毫升。在一些具體實施例中，一螯合劑在配方內的含量為從約0.2毫克/毫升、約0.3毫克/毫升、約0.4毫克/毫升、約0.5毫克/毫升，或約0.6毫克/毫升。

已發現使用螯合劑可有效抑制至少一種崩解物的形成。因此，將至少一種螯合劑加入含甲基納曲酮的配方內特別具有其效益，以及可避免產生金屬催化崩解物及/或產生沈澱。適當的螯合劑包括任何醫藥上可接受的螯合劑及其鹽類。螯合劑的實例包括但不侷限於四醋酸乙二胺(其亦與EDTA、依地酸、鈣離子維爾烯酸鈉(Versene acid)和西奎斯特林(sequestrene)同義)，以及EDTA衍生物例如EDTA鈉和EDTA鉀、EDTA二胺、EDTA二鉀、EDTA二鈉、TEA－EDTA、EDTA四鈉、EDTA三鉀、EDTA三鈉、HEDTA和HEDTA三鈉，以及其相關鹽類。其他螯合劑包括菸鹼醯胺(niacinamide)和其衍生物以及去氧膽酸鈉和其衍生物；乙二醇雙(2－胺乙基)－N,N,N’,N’－四醋酸(EGTA)和其衍生物；五醋酸二乙三胺(DTPA)和其衍生物；N,N一雙(羧甲基)甘胺酸(NTA)和其衍生物；氰基三醋酸和其衍生物。又其他的螯合劑包括檸檬酸和其衍生物。檸檬酸亦被稱為檸檬酸單水合物。檸檬酸的衍生物包括無水檸檬酸和檸檬酸三鈉二水合物。在一些具體實施例中，螯合劑係選自EDTA或EDTA衍生物或EGTA或EGTA衍生物。在一些具體實施例中，其螯合劑為EDTA二鈉舉例如EDTA二鈉水合物。

在一些具體實施例中，該配方包含鈣鹽。在一些具體實施例中，配方內的鈣鹽含量為從約0.01毫克/毫升至約2毫克/毫升或約0.1毫克/毫升至約1毫克/毫升，或約0.2毫克/毫升至約0.8毫克/毫升。在一些具體實施例中，配方內的鈣鹽含量為約0.2毫克/毫升、約0.3毫克/毫升、約0.4毫克/毫升、約0.5毫克/毫升，或約0.6毫克/毫升。

已發現鈣鹽可有效抑制至少一種崩解物的形成。因此，將至少一種鈣鹽加入含甲基納曲酮的配方內特別具有其效益，以及可避免產生金屬催化崩解物及/或產生沈澱。適當的鈣鹽包括任何醫藥上可接受的鈣鹽。舉例性的鈣鹽包括，但不侷限於氯化鈣、醋酸鈣、檸檬酸鈣、硫酸鈣等。

在一些具體實施例中，該配方包含作為該配方單一成分的鈣離子和螯合劑。因此在一些具體實施例中配方內的鈣鹽螯合劑含量為從約0.01毫克/毫升至約2毫克/毫升或約0.1毫克/毫升至約1毫克/毫升，或約0.2毫克/毫升至約0.8毫克/毫升。在一些具體實施例中，在一些具體實施例中，該鈣鹽螯合劑在配方內的含量為約0.2毫克/毫升、約0.3毫克/毫升、約0.4毫克/毫升、約0.5毫克/毫升，或約0.6毫克/毫升。

已發現鈣鹽螯合劑可有效抑制至少一種崩解物的形成。因此，將至少一種鈣鹽螯合劑加入含甲基納曲酮的配方內特別具有其效益，以及避免產生金屬催化產生2,2’－雙甲基納曲酮和7－二羥甲基納曲酮，及/或產生沈澱。在一些具體實施例中，該配方包含鈣鹽螯合劑。

適合的鈣鹽螯合劑包括任何醫藥上可接受的螯合劑及其鈣鹽。常見的鈣鹽螯合劑包括，但不侷限於乙二胺四醋酸鈣(EDTA)和鈣EDTA衍生物、乙二醇雙(2－胺乙基)－N,N,N’,N’－四醋酸鈣(EGTA)和鈣EGTA衍生物、二乙三胺五醋酸鈣(DTPA)和鈣DTPA衍生物、鈣N,N－雙(羧甲基)甘胺酸(NTA)和鈣NTA衍生物，以及檸檬酸鈣和其衍生物。在一些具體實例中，螯合劑係選自鈣EDTA或鈣EDTA衍生物，或鈣EGTA或鈣EGTA衍生物。在一些具體實施例中，該螯合劑為鈣EDTA二鈉，舉例如鈣EDTA二鈉水合物。

在一些具體實施例中，該配方至少包含甲基納曲酮、鈣鹽螯合劑和等張劑。用於本配方內的等張劑為任何醫藥上可接受的等張劑。常見的等張劑包括選自由氯化鈉、甘露糖醇、乳糖、右旋糖(水合或無水)、蔗糖、甘油和山梨糖醇，及上述的溶液所組成之群組的物質。在某些具體實施例中，該配方包含甲基納曲酮、氯化鈉的等張劑，以及鈣DTA或鈣EDTA衍生物的鈣鹽螯合劑。在一些具體實施例中，該EDTA係鈣EDTA二鈉。

在一些具體實施例中，該配方至少包含甲基納曲酮、等張劑、鈣鹽螯合劑及載劑。在某些具體實施例中，該載劑為水性載劑。水性載劑已為技術中所習知，以及包括但不侷限於滅菌水、注射用水、氯化鈉、林格氏液、等張葡萄糖注射液、葡萄糖和乳糖化林可氏注射液。在一些具體實施例中，該配方包含注射用水。在一些具體實施例中，該配方包含甲基納曲酮或其醫藥上可接受鹽類、鈣EDTA或鈣EDTA衍生物、注射用水，使成為等張終濃度的氯化鈉(例如，0.1%、0.25%、0.45%、0.65%、0.9%的氯化鈉)。在一些具體實施例中，該氯化鈉具有可使其呈等張的含量其氯化鈉的終濃度為0.65%。

配方內可含有其他的成分例如穩定劑、緩衝劑、共溶劑、稀釋劑、防腐劑及/或表面活性劑等。在一些具體實施例中，根據配方的總重量該配方內所含有此類其他物質的含量為該配方的從約1%至約30%或約1%至約12%，或約1%至約10%。在一些具體實施例中，根據配方的總重量該其他物質的含量為該配方的約2%、約5%、約8%，或約10%。其視需要可含有如下述的其他成分。

在一些具體實施例中，該配方包含穩定劑。在一些具體實施例中，該穩定劑的含量為配方的從約0.01毫克/毫升至約2毫克/毫升或約0.05毫克/毫升至約1毫克/毫升。在一些具體實施例中，該穩定劑的含量為約0.15毫克/毫升、約0.2毫克/毫升、約0.25毫克/毫升、約0.3毫克/毫升、約0.35毫克/毫升，或約0.4毫克/毫升。

用於本發明配方內的適合穩定劑包括，但不侷限於甘胺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸和馬來酸。在一些具體實施例中，該配方包含甘胺酸。在一些具體實施例中，該甘胺酸包含甘胺酸鹽酸鹽。在一些具體實施例中，該配方包含甲基納曲酮、鈣EDTA或鈣EDTA衍生物、注射用水、氯化鈉其含量為可使其終濃度呈6.5毫克/毫升的等張氯化鈉，以及甘胺酸如甘胺酸鹽酸鹽。

在某些具體實施例中，該配方加入一穩定劑其含量足以調節和維持配方的酸鹼度。因此，在一些具體實施例中，一穩定劑除了扮演穩定角色之外具有緩衝劑的功能。在一些具體實施例中，該穩定劑可作為緩衝劑而可維持配方的酸鹼度。在某些具體實施例中，該酸鹼度係介於約pH 2.0和約6.0之間。在一些具體實施例中，該配方的酸鹼度係介於約pH 2.6和約5.0之間。在一些具體實施例中，該配方的酸鹼度係介於約pH 3.0和約4.0之間。在一些具體實施例中，該配方的酸鹼度係介於約pH 3.4和約3.6之間。在一些具體實施例中，該配方的酸鹼度為約pH 3.5。

在一些具體實施例中，該配方包含甲基納曲酮、鈣EDTA或鈣EDTA衍生物、注射用水、氯化鈉其含量為可使其終濃度呈6.5毫克/毫升的等張氯化鈉、甘胺酸，以及該配方的酸鹼度係介於約pH 3.0和約4.0之間。在一些具體實施例中，該配方包含甲基納曲酮或其醫藥上可接受的鹽類、鈣EDTA或鈣EDTA衍生物、注射用水、氯化鈉其含量為可使其終濃度呈6.5毫克/毫升的等張氯化鈉、甘胺酸，以及該配方的酸鹼度係介於約pH 3.4和約3.6之間。在一些具體實施例中，該配方包含溴化甲基納曲酮、鈣EDTA或鈣EDTA衍生物、注射用水、氯化鈉其含量為可使其終濃度呈6.5毫克/毫升的等張氯化鈉、甘胺酸，以及該配方具有約3.5的酸鹼度。在某些具體實施例中，以甘胺酸調整其酸鹼度。在一些具體實施例中，該甘胺酸係甘胺酸鹽酸鹽。

在一些具體實施例中，該配方包含溴化甲基納曲酮、鈣EDTA、注射用水、等張氯化鈉、甘胺酸鹽酸鹽，以及該配方具有介於約3.4和約3.6之間的酸鹼度。在一些具體實施例中，該配方包含濃度約20毫克/毫升的溴化甲基納曲酮、濃度約0.4毫克/毫升的鈣EDTA、氯化鈉其含量為可使其終濃度呈6.5毫克/毫升的等張氯化鈉、濃度約0.3毫克/毫升的甘胺酸鹽酸鹽，以及該配方具有約3.5的酸鹼度。在一些具體實施例中，該配方包含濃度約10毫克/毫升的溴化甲基納曲酮、濃度約0.2毫克/毫升的鈣EDTA、氯化鈉其含量為可使其終濃度呈3.25毫克/毫升的等張氯化鈉、濃度約0.15毫克/毫升的甘胺酸鹽酸鹽，以及該配方具有約3.5的酸鹼度。

其他成分

在一些具體實施例中，該配方可包含用於修飾及/或最適化釋出及/或吸收特性的一或多種其他物質。例如，如上所述，本發明配方內可併入緩衝劑、共溶劑、稀釋劑、防腐劑及/或表面活性劑以幫助溶解、吸收、穩定性及/或改善活性化合物的活性。在一些具體實施例中，當配方內含有其他物質時其在配方內的含量根據該配方的總重量可視需要為：約10%至約90%的緩衝劑、約1%至約50%的共溶劑、約1%至約10%的稀釋劑、約0.1%至約8%的防腐劑，及/或約1%至約30%的表面活性劑。

適合的共溶劑(即，水可混合溶劑)為技術中所習知。例如，適合的共溶劑包括但不侷限於乙醇、丙二醇。

可視需要加入生理上可接受的稀釋劑以改善產品的性質。生理上可接受的稀釋劑已為技術中所習知以及包括，但不侷限於糖、無機鹽和胺基酸，以及任何上述的溶液。可接受稀釋劑的代表性實例包括右旋糖、甘露糖醇、乳糖和蔗糖、氯化鈉、磷酸鈉和氯化鈣、精胺酸、酪胺酸和白胺酸等，以及其水溶液。

適合的防腐劑已為技術中所習知，以及包括例如芐醇、對苯甲酸甲酯、對苯甲酸丙酯、對苯甲酸甲酯之鈉鹽、硫抑汞鈉(thimerosal)、氯丁醇、苯酚。適合的防腐劑包括但不侷限於：氯丁醇(0.3~0.9%重量/體積)、對差基苯甲酸酯(0.01~5.0%重量/體積)、硫抑汞鈉(0.004~0.2%重量/體積)、芐醇(0.5~5%重量/體積)、苯酚(0.1~1.0%重量/體積)等。

適合的表面活性劑亦已為技術中所習知，以及包括例如泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨糖醇酯、鯨蠟醇、甘油脂肪酸酯(例如，甘油三乙酸酯(triacetin)、單硬脂酸甘油酯等)、聚氧甲烯硬脂酸、月桂基硫酸鈉、山梨糖脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、氯化芐烷銨(benzalkonium chloride)、聚乙氧基化蓖麻油和多庫酯鈉(docusate sodium)等，以及其組合。在一些具體實施例中，該配方可進一步包含表面活性劑。

劑型

如所述，本發明所提供的劑型包括用於腸道外投藥的單位劑型、劑量濃縮液等。腸道外投藥的配方包括任何用於靜脈注射、靜脈輸注、皮內、病灶內、肌肉內、皮下注射或植入式給藥的單位劑型。一單位劑型可或不可組成活性化合物的單一“劑量”，而使醫生開藥時每劑(即，每次投藥)可選擇投與多於一、少於一，或恰等於一單位劑量。例如，每天可投與一次、少於一次或多於一次的的單位劑量如每週一次、隔天一次、每天一次，或每天2、3或4次，更佳為每天投與1或2次。

本發明提供用於腸道外給藥的各種不同劑型，其含有例如在一容器(例如，一玻璃瓶、安瓿瓶、針筒、輸液袋、給藥器等)內的甲基納曲酮配方。

在一具體實施例中，該配方係置於充填甲基納曲酮溶液的玻璃瓶內，其中該溶液包含至少甲基納曲酮的活性化合物及置於等張溶液內的鈣鹽螯合劑。在一具體實施例中，該配方係置於充填如上及此處所述之配方的玻璃瓶內。在一些具體實施例中，該配方係置於容量約1毫升至約50毫升的玻璃瓶內。在一些具體實施例中，該玻璃瓶的容量係約1毫升、約2毫升、約5毫升、約10毫升、約25毫升，或約50毫升。

在一具體實施例中，該配方係被置於充填如上及此處所述配方的針筒或其他給藥器內。在一些具體實施例中，該針筒或給藥器的容量為約1毫升、約2毫升、約2.5毫升、約5毫升、約7.5毫升、約10毫升、約15毫升，或約20毫升。在一些具體實施例中，一針筒或給藥器係利用皮下針將針筒或給藥器的內容物投與至一動物體。在某些具體實施例中，一針筒或給藥器係利用無針接頭傳送容器內容物至一動物體，或傳送至以另一溶液混合及/或稀釋內容物的第二容器。配方的劑量濃縮液可被置於密封容器內其含有在一段時間如稀釋後即刻或視需要在稀釋後24小時被使用的本發明醫藥配方。靜脈給藥溶液的製備可藉由例如將劑量濃縮液配方加入一容器內(例如，玻璃或塑膠瓶、小玻璃瓶、安瓿瓶)並結合稀釋劑而使其達到可用於給藥的所欲濃度。加至稀釋劑之劑量濃縮液的量可使動物體獲得從約6小時至約1週的治療期間，但較佳為從約6或12小時至約24小時。該容器較佳為亦具有足夠的空間容納：(i)加入的水性溶劑；以及(ii)容許可攪拌及完全有效混合經稀釋劑量濃縮液配方與該加入的水性溶劑。一容器可被製成具有可穿刺或尖頭頂端如一橡皮塞，而可利用皮下針或其他非針頭類型注射器加入該水性溶劑以傳遞濃縮內容物。在某些具體實施例中，該配方被置於尖頭狀玻璃瓶內。在一些具體實施例中，該配方被置於一10毫升的尖頭玻璃瓶內。

藉由取出等分劑量濃縮液或全部內容物並加入水性溶劑至水性劑量濃縮液以進行稀釋可輕易地形成水性醫藥配方的單位劑型。劑量濃縮液可被加至含適當水性溶劑的靜脈(IV)輸注容器內。如前所述有用的溶劑為用於注射的標準溶液(例如，5%的葡萄糖、生理鹽水、乳酸化林格氏液，或注射用滅菌水等)。典型的單位劑型IV袋為具有入口和出口裝置及標準容量(例如，25毫升、50毫升、100毫升和150毫升)的習知玻璃或塑膠容器。被加至單位劑量IV容器內之本發明醫藥配方劑量濃縮液的數量可使甲基納曲酮達到每毫升約0.1至約1.0毫克的濃度，以及較佳為每毫升從約0.24至約0.48毫克。

在其他具體實施例中，可將劑型包裝於一容器內而使其在使用前避免光線的照射。在一些具體實施例中，使用此類的遮光容器可抑制一或多種崩解物的產生。例如，一玻璃瓶可為防止內容物被光線所照射的遮光容器。另外及/或另類的方法為可將一玻璃瓶包裝於可避免光線照射該配方的任何類型之容器內(例如，一玻璃瓶的第二包裝)。同樣，任何其他類型的容器可作為遮光容器，或將其包裝於一遮光容器內。

配方的製備

可根據已知的任何技術製備本發明的配方，例如述於M.E.Aulton之“藥劑：劑型的設計科學 ”(1988)(Churchill Livingstone)，在此併入其有關的揭示以供參照。

在一具體實施例中，依下列方法製備本發明的配方：乾燥配方內的成分，包括溶解於適當溶劑(例如，等張溶液(如等張氯化鈉注射溶液))內的活性化合物(例如，溴化甲基納曲酮)和鈣鹽螯合劑(例如，鈣EDTA)。其視需要可加入乾燥及/或潮濕成分(例如，溶劑(如水))、穩定劑，或表面活性劑。視需要在溶解其他成分之前將其他成分如穩定劑或表面活性劑加入溶劑內。可在低含氧量之下製備本發明的配方。

在另一具體實施例中，依下列方法製備本發明的配方：乾燥配方內的成分，包括溶解於適當溶劑(例如，等張溶液(如等張氯化鈉注射溶液))內的活性化合物(例如，溴化甲基納曲酮)和鈣鹽螯合劑(例如，鈣EDTA)。或者，將配方的乾燥成分包括活性化合物(例如，溴化甲基納曲酮)和等張劑(例如，氯化鈉)溶解於水性溶劑(例如，注射用水)以產生等張溶液內的活性化合物(例如，等張氯化鈉注射液內的甲基納曲酮)，然後進一步加入和溶解鈣鹽螯合劑(例如，鈣EDTA)於該溶液內。接著，調整該溶液的酸鹼度。例如，加入甘胺酸使其酸鹼度調整至所欲的程度。例如，可加入甘胺酸鹽酸鹽至溶液內而將其調整至所欲的酸鹼度(例如，pH 3~4、pH 3.4~3.6、pH 3.5)。其視需要可加入乾燥及/或潮濕成分(例如，溶劑(如水))、穩定劑(例如，甘胺酸)，或表面活性劑。視需要在溶解其他成分之前將其他成分如穩定劑或表面活性劑加入溶劑內。可在低含氧量之下製備本發明的配方。

在一具體實施例中，將製備之配方單獨或與其他賦形劑置入玻璃瓶、安瓿瓶、針筒或給藥器內。加入配方的典型賦形劑包括，但不侷限於表面活性劑、防腐劑、稀釋劑、緩衝劑、共溶劑等。加入溶液內之其他賦形劑的含量根據配方的重量一般為例如約10%至約90%的緩衝劑、約1%至約50%的共溶劑、約1%至約10%的稀釋劑、約0.1%至約8%的防腐劑，以及約1%至約30%的表面活性劑。

製成之配方在包裝之前可經過濾過處理。該濾過處理可包括例如注射劑在包裝前滅菌過濾及/或超過濾其處理溶液以從處理溶液中除去微生物或其他污染物質。

製成之配方可被分配至玻璃瓶(例如，透明玻璃瓶、棕色玻璃瓶)、安瓿瓶、針筒或給藥器(例如，自動噴霧器)內。該分配過程包括例如在玻璃瓶的包裝中將適量的溶液分配至玻璃瓶內而使其產品內的甲基納曲酮濃度達到所需量的甲基納曲酮。

崩解物的分離和鑑定

已鑑定出甲基納曲酮溶液內崩解物，以及形成該崩解物的某些催化途徑。又再者在某些態樣中，已知控制形成崩解物的方法而可降低含甲基納曲酮之液態配方內的崩解物濃度。實例1中進一步詳述該鑑定方法及結果，其包括崩解化合物的構造。其他實例進一步該製備溶液的性質，以及鑑定催化及/或抑制形成崩解物的機制。

因此，提供測定甲基納曲酮配方內一或多種崩解物的方法。在某些具體實施例中，製備能使崩解物低於指定濃度之甲基納曲酮配方的較佳測定法。藉由HPLC分析測定甲基納曲酮配方內形成的個別崩解物以及其較佳為測定一或多種崩解物之含量低於一特定濃度的配方。在一些具體實施例中，該方法係藉由HPLC分析及測定一甲基納曲酮配方未超過特定崩解物的濃度。述於下文中與配方內崩解物濃度有關的一或多種崩解物較佳為未超過一特定濃度。

進一步提供可抑制形成甲基納曲酮崩解物的配方，以及改善配方、組成物和產品之含甲基納曲酮配方的穩定性。在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該總分解產物的濃度在12或18個月儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約2%。在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該總分解產物的濃度在12或18個月儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約1.5%。在更明確的具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該總分解產物的濃度在12或18個月儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約1%。較佳的儲存條件包括室溫下的儲存。

在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該總分解產物的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約1.5%。在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該總分解產物的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約1%。在更明確的具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該總分解產物的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.5%。

在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該2,2’－雙甲基納曲酮分解產物(RRT 1.55)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.5%。在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該2,2’－雙甲基納曲酮分解產物(RRT 1.55)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.2%。在更明確的具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該2,2’－雙甲基納曲酮分解產物(RRT 1.55)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.1%。

在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該7－二羥甲基納曲酮分解產物(RRT 0.67)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.5%。在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該7－二羥甲基納曲酮分解產物(RRT 0.67)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.2%。在更明確的具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該7－二羥甲基納曲酮分解產物(RRT 0.67)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.1%。

在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該環縮化甲基納曲酮分解產物(RRT 0.79)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.5%。在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該環縮化甲基納曲酮分解產物(RRT 0.79)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.2%。在更明確的具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該環縮化甲基納曲酮分解產物(RRT 0.79)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.1%。

在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該醛醇雙體甲基納曲酮分解產物(RRT 1.77)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.5%。在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該醛醇雙體甲基納曲酮分解產物(RRT 1.77)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.2%。在更明確的具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該醛醇雙體甲基納曲酮分解產物(RRT 1.77)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.1%。

在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該霍夫曼(Hoffman)脫去反應甲基納曲酮分解產物(RRT 2.26)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.5%。在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該霍夫曼脫去反應甲基納曲酮分解產物(RRT 2.26)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.2%。在更明確的具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該霍夫曼脫去反應甲基納曲酮分解產物(RRT 2.26)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.1%。

在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該O甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.5%。在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該O一甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.25%。在更明確的具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該O一甲基甲基納曲酮(RRT1.66)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.15%。

在一些具體實施例中，提供起始配方內S－N甲基納曲酮含量低於0.5重量%(相對甲基納曲酮的總量)的甲基納曲酮配方其中該S－甲基納曲酮分解產物(RRT 0.89)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.5%。在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該S－甲基納曲酮分解產物(RRT 0.89)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.2%。在更明確的具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該S－甲基納曲酮分解產物(RRT 0.89)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.1%。

在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該總分解產物的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約1.25%、該2,2’－雙甲基納曲酮分解產物(RRT 1.55)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.2%、該7－二羥甲基納曲酮分解產物(RRT 0.67)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.2%、該環縮化甲基納曲酮分解產物(RRT 0.79)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.2%、該醛醇雙體甲基納曲酮分解產物(RRT 1.77)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.2%、該霍夫曼脫去反應甲基納曲酮分解產物(RRT 2.26)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.2%，以及該O－甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.25%。

在一些具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該總分解產物的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.75%、該2,2’－雙甲基納曲酮分解產物(RRT 1.55)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.1%、該7－二羥甲基納曲酮分解產物(RRT 0.67)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.1%、該環縮化甲基納曲酮分解產物(RRT 0.79)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.15%、該醛醇雙體甲基納曲酮分解產物(RRT 1.77)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.05%、該霍夫曼脫去反應甲基納曲酮分解產物(RRT 2.26)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.1%，以及該O－甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過製劑中甲基納曲酮的約0.15%。

在其他具體實施例中，提供甲基納曲酮配方其中該2,2’－雙甲基納曲酮分解產物(RRT 1.55)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.2%、該7－二羥甲基納曲酮分解產物(RRT 0.67)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.2%、該環縮化甲基納曲酮分解產物(RRT 0.79)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.2%，以及該霍夫曼脫去反應甲基納曲酮分解產物(RRT 2.26)的濃度在6個月室溫儲存條件下不超過甲基納曲酮的約0.2%。

組合產品及合併給藥

在一些具體實施例中，配方包括除了甲基納曲酮之外的一或多種其他的活性化合物。在此類的組合配方中，其他化合物可被包含於含有甲基納曲酮的一或多個部分，含有甲基納曲酮之失去的一或多個部分，及/或被包含於不含甲基納曲酮的一或多個部分。明確而言，本發明涵蓋至少輸送甲基納曲酮及至少一種其他活性化合物的配方。此外，本發明涵蓋輸送甲基納曲酮的至少兩種獨立部分，以及其進一步輸送至少一種其他的活性化合物。

在一些具體實施例中，該配方包含類鴉片和甲基納曲酮(例如，μ類鴉片受體拮抗劑)。此類含有類鴉片和類鴉片拮抗劑的組合產品可同時緩和疼痛及減少類鴉片相關的副作用(例如，胃腸道效應(如延遲胃排空、改變胃腸道的蠕動)等)。

用於止痛治療的類鴉片已為技術中所習知。例如，類鴉片化合物包括但不侷限於阿芬坦尼(alfentanil)、阿尼利定(anileridine)、阿西馬多林(asimadoline)、布馬佐辛(bremazocine)、丁丙諾啡(burprenorphine)、美妥芬諾(butorphanol)、可待因、地佐辛(dezocine)、二乙醯嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯(diphenoxylate)、乙基嗎啡、非多托嗪(fedotozine)、芬坦尼(fentanyl)、富納曲胺(funal trexamine)、氫可酮(hydrooooone)、氫嗎啡酮(hydro morphone)、利瓦洛凡(levallorphan)、左醋美沙朵(levomethadyl acetate)、左旋嗎啡喃(levorphanol)、洛哌丁胺(loperamide)、甲哌立定(pethidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡、嗎啡－6－葡萄糖苷酸、納布啡因(nalbuphine)、納洛芬(nalorphine)、菸鹼醯嗎啡(nicomorphine)、鴉片、羥可酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全鹼(papaveretum)、潘他唑新(pentazocine)、普魯匹蘭(propiram)、丙氧酚(propoxyphene)、瑞芬坦尼(remifentanyl)、舒芬坦尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲美布汀(trimebutine)，及曲馬多(tramadol)。在一些具體實施例中，該類鴉片係選自阿芬坦尼、丁丙諾啡、美妥芬諾、可待因、地佐辛、二氫可待因、芬坦尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左旋嗎啡喃、甲哌立定、美沙酮、嗎啡、納布啡因、菸鹼醯嗎啡、羥可酮、羥嗎啡酮、阿片全鹼、潘他唑新、普魯匹蘭、丙氧酚、舒芬坦尼及/或曲馬多的至少一種類鴉片。在某些具體實施例中，該類鴉片係選自嗎啡、可待因、羥可酮、氫可酮、二氫可待因、丙氧酚、芬坦尼、曲馬多，以及其混合物。在一特定具體實施例中，該類鴉片係洛哌丁胺。在另一特定具體實施例中，該類鴉片係氫嗎啡酮。在其他具體實施例中，該類鴉片係一混合激動劑如美妥芬諾。在一些具體實施例中，該動物體被投與多於一種的類鴉片，例如嗎啡和海洛因或美沙酮和海洛因。

本發明組合組成物內附加活性化合物的含量一般不超過該活性化合物用作唯一治療劑之組成物內的含量。在某些具體實施例中，該附加活性化合物的含量為單一療法之組成物內含量的從約50%至100%。

在某些具體實施例中，配方亦可被用於協同及/或結合其他活性化合物及/或處理胃腸道功能障礙的習知療法以改善便秘及腸道功能障礙。例如，習知的療法包括但不侷限於腸道功能刺激法、軟便劑、緩瀉劑(例如，二苯甲烷緩瀉劑、通便緩瀉劑、滲透壓緩瀉劑、生理鹽水緩瀉劑等)、促便劑和緩瀉劑、潤滑劑、靜脈內注液和鼻胃管減壓法。

套組和配方的使用方法 使用方法

如上所述，本發明提供用於對抗類鴉片止痛療法所產生之不良副作用(例如，胃腸道效應(如，延遲胃排空、改變胃腸道蠕動)等)的配方。此外，本發明之配方可用於治療藉由結合μ類鴉片受體緩和疾病狀態的動物體，或用於需暫時抑制μ類鴉片受體系統(例如，腸塞等)的任何治療。在某些具體實施例中，使用該配方於人類的方法。

因此，投與本發明之配方有益於治療、預防、緩和、延遲或降低投與類鴉片產生的副作用，舉例如胃腸道的功能異常(例如，抑制腸道的蠕動、便秘、GI括約肌收縮、噁心、吐(嘔吐)、膽道痙攣、類鴉片大腸功能障礙、絞痛)；煩躁不安；搔癢；尿滯留；呼吸抑制；瞳孔收縮；心血管效應；胸壁僵直和止咳作用；抑制應激反應；以及與使用麻醉性止痛劑有關的免疫抑制作用等；或其組合。因此，使用本發明之配方可改善使用類鴉片患者的生活品質，以及減少慢性便秘導致的併發症例如痔瘡、食慾不振、黏膜崩解、敗血症、結腸癌危險性，以及心肌梗塞。

在一些具體實施例中，本發明之配方可用於短期類鴉片治療的生物體。在一些具體實施例中，本發明之配方可用於胃腸道功能障礙手術後的病人。

在其他具體實施例中，本發明之配方亦可用於慢性類鴉片治療的病人(例如，疾病末期類鴉片治療的病人如愛滋病、癌症、心血管疾病患者；慢性類鴉片治療疼痛的病人；治療類鴉片戒斷症狀的病人)。在一些具體實施例中，該病人為使用類鴉片進行慢性疼痛管理的病人。在一些具體實施例中，該病人為疾病末期的病人。在其他具體實施例中，該病人為接受類鴉片戒斷者。

此處所述配方的其他用途可作為治療、減少、抑制或預防投與類鴉片的效應包括例如內皮細胞(例如，血管內皮細胞)的異常移行或增生；增加血管新生；以及增加產生自機會性感染菌(例如，綠膿桿菌)的致死因子。本發明之配方的其他效益包括治療類鴉片誘發的免疫抑制；抑制血管新生；抑制血管的增生；治療疼痛；治療炎症如炎症性大腸炎；治療感染性疾病和骨骼肌肉系統的疾病如骨質疏鬆症、關節炎、骨炎、骨膜炎、肌病；以及治療自體免疫性疾病。

在某些具體實施例中，本發明之配方可用於預防、抑制、減少、延遲、消除或治療胃腸道功能障礙包括但不侷限於激躁性大腸炎；類鴉片誘發的大腸功能障礙；結腸炎；手術後腸道症狀；麻痺性腸塞，或產後腸塞；噁心及/或嘔吐；減少腸蠕動和排空；抑制胃和小腸及/或大腸的推進；增加非推進性分節收縮；Oddi括約肌收縮；增加肛門括約肌張力；直腸擴大反射鬆弛性損傷；減少胃、膽、胰或腸道的分泌；增加從腸內容物吸收水分、胃食道逆流；胃輕癱；絞痛；腹脹；腹部或腹壁疼痛和不適；便秘；原發性便秘；腹部開刀的手術後胃腸道功能障礙(例如，結腸切除術(如右半結腸切除、左半結腸切除、橫半結腸切除、結腸吻合處切除，和低前位切除)或疝修復)；以及口服藥物或營養性物質的延遲吸收。

本發明之配方亦可用於治療的病症包括血管新生性癌症、免疫抑制、鐮狀細胞性貧血、血管傷口和視網膜病；治療炎症相關疾病(例如，激燥性大腸炎)、免疫抑制及慢性炎症。

在又進一步具體實施例中，本發明之配方可供獸醫學上的應用(例如，治療家畜如馬、犬、貓等)。因此，應用於獸醫學的本發明配方類似於上述人類的使用方法。例如，抑制馬胃腸道的蠕動如可能致死的絞痛和便秘。馬腹部絞痛所造成的疼痛可能導致誘發死亡的休克，同時長期的便秘亦會造成馬匹的死亡。利用末稍性類鴉片拮抗的馬匹治療已述於例如公告於2005年1月20日的美國專利公開案20050124657。

亦將瞭解本發明之配方可被用於組合療法，亦即甲基納曲酮及其組合可同時、先於或接續一或多種其他所欲治療劑或醫療程序被投與。用於組合療程的特定組合療法(治療劑或醫療程序)必需考慮該治療劑及/或醫療程序的相容性以及所欲達到的治療效應。亦將瞭解其必需為可達到所欲效應(例如，一配方可與用於治療相同疾病的另一化合物共同投與)，或達到不同效應(例如，控制任何副作用)之用於治療相同疾病的治療劑。此處通常被用於治療或預防一特定疾病或病症的其他治療化合物被稱為“適用於該被治療的疾病或病症”。

在其他具體實施例中，可用於製備藥物的本發明配方和劑型包括，但不侷限於用於治療類鴉片之副作用(例如，胃腸道副作用(如，抑制腸道的蠕動、GI括約肌收縮、便秘、噁心、嘔吐)；煩躁不安；搔癢等)，或其組合的藥物。本發明之配方可用於製備藥物，其用於治療短期類鴉片治療的病人(例如，短期使用類鴉片以治療手術後胃腸道功能障礙的病人)或進行類鴉片慢性治療的病人(例如，疾病末期類鴉片治療的病人如愛滋病、癌症、心血管疾病患者；慢性類鴉片治療疼痛的病人；或治療類鴉片戒斷症狀的病人)。又再者，所製備的藥物可用於治療疼痛；治療炎症如炎症性大腸炎；治療感染性疾病；治療骨骼肌肉系統的疾病如骨質疏鬆症、關節炎、骨炎、骨膜炎、肌病；治療自體免疫性疾病和免疫抑制；治療腹部手術後的胃腸道功能異常(例如，結腸切除術(如，右半結腸切除、左半結腸切除、橫半結腸切除、結腸吻合處切除，和低前位切除)、原發性便秘和腸塞)；以及治療疾病例如血管新生性癌症、慢性炎症及/或慢性疼痛、鐮狀細胞性貧血、血管傷口，以及視網膜病。

醫藥套組及包裝

本發明又進一步涵蓋醫藥包裝及/或套組。醫藥包裝及/或套組可包含一配方及一容器(例如，一玻璃瓶、安瓿瓶、針筒及/或給藥器包裝，或其他適合的容器)。在一些具體實施例中，該套組可視需要進一步包括含適當稀釋用水性載體以重構用於經由靜脈(IV)給藥投與至動物體的第二容器。在一些具體實施例中，混合配方容器和溶劑容器的內容物以形成一單位劑型。

在一些具體實施例中，本發明之配方可用於協同病人自控鎮痛(PCA)裝置，其中病人可依需要自行投與類鴉片止痛劑以進行疼痛管理。在此類實例中，本發明配方的共同給藥法可用於防止投與類鴉片所產生的不良副作用。因此，本發明之套組可包含卡匣內用於協同PCA裝置以投與甲基納曲酮的配方。

在一些具體實施例中，本發明之配方可用於協同適合冷凍儲藏的稀釋用容器，其中配方被稀釋於適當稀釋液內並被置於適合凍藏的容器內。在一些具體實施例中，此類凍藏容器可在靜脈投與甲基納曲酮至生物體之前被解凍。因此，本發明之套組包含容器內適合用於凍藏及在投與至生物體前被解凍之投與甲基納曲酮的配方。在一些具體實施例中，此類容器係一凍藏靜脈注射袋。

單一容器視需要可包含一或多個含有冷凍配方及/或用於稀釋之適當水性載劑的腔室。在一些具體實施例中，可改良單一容器而使該物理改良的容器可結合各腔室及/或各別腔室的成分。例如，一鋁箔或塑膠袋可包含藉由一有孔封膜隔開的二或多個腔室，其在產生封膜撕除信號時可被撕裂而使兩個各別腔室的內容物相互混合。一醫藥包裝或套組因此可包含此類的多腔室容器，其含有冷凍配方及用於重構的適當溶劑及/或用於重構之稀釋的適當水性載劑。此類套組視需要亦可附有說明書。

在一些具體實施例中，一醫藥套組包含在稀釋用包裝或容器內的配方，其中可藉由無針式交換機制混合配方和等張溶液以準備進行靜脈給藥。例如，在某些非限制性實例中，本發明之配方可協同MINIBAGPlus稀釋容器系統(Baxter)或ADD VANTAGE稀釋容器(Hospira)系統。

本發明的此類套組內視需要可附加使用說明書。此類說明書通常提供例如有關劑量和投藥方法的資訊。在其他具體實施例中，說明書中可進一步提供有關特定給藥容器及/或系統之特殊指示的其他詳細說明。又再者，說明書可提供用於協同及/或結合其他療法的特殊指示。在一非限制性實例中，本發明之配方可用於協同類鴉片止痛給藥，其可視需要包含利用病人自控鎮痛(PCA)裝置。因此，本發明之配方的使用說明書可包含用於協同PCA給藥裝置的指示。

為便於更瞭解此處本發明的描述，以下列的實施例作為說明。應瞭解這些實施例僅作為說明之用途而在任何情況下不得推論本發明僅侷限於該範圍內。

第I部分：本發明配方的穩定性 實例1

甲基納曲酮配方之崩解物的鑑別和定性 如前所述，在20毫克/毫升等張食鹽水內的HPLC分析已證明至少有三種的崩解產物(當以HPLC分析產物時其RRT尖峰在約0.72、0.89和1.48)。請看例如公告於2004年12月30日的美國專利申請公開案20040266806A1。檢測20毫克/毫升食鹽水甲基納曲酮溶液內之崩解物的產生、以及鑑定該崩解物，以及鑑定形成不同崩解產物的抑制劑。已鑑定和定性出積聚於某些甲基納曲酮溶液內的崩解物。在這些分解試驗以及製備配方的實例中，使用根據甲基納曲酮總重低於0.15重量比S－N－甲基納曲酮的R－N－甲基納曲酮。

就HPLC分析而言，利用兩種(2)不同方法獲得說明於此處的資料。這些方法摘要如下： 方法A 管柱：Prodigy ODS－3 15釐米x2.0毫米,3微米粒子(Phenomenex)流速：0.25毫升/分鐘偵測：280奈米紫外線流動相：75：25(體積/體積)之強度：等度的水/甲醇中0.1% TFA流動相：如下的純度：梯度溶劑A：95：5(v/v)的水/甲醇中0.1% TFA溶劑B：35：65(v/v)的水/甲醇中0.1% TFA樣本溶劑：pH 6.8的0.05克分子鹼式磷酸鈉管柱溫度：50℃

方法B(純度) 管柱：Prodigy ODS－315釐米x4.6毫米,3微米粒子(Phenomenex)流速：1.5毫升/分鐘偵測：280奈米紫外線流動相：如下梯度溶劑A：95：5(v/v)的水/甲醇中0.1% TFA溶劑B：25：75(v/v)的水/甲醇中0.1% TFA樣本溶劑：pH 6.8的0.05克分子鹼式磷酸鈉

方法B(強度) 管柱：Prodigy ODS－315釐米x4.6毫米,3微米粒子(Phenomenex)流速：1.0毫升/分鐘偵測：280奈米紫外線流動相：如下梯度溶劑A：95：5(v/v)的水/甲醇中0.1% TFA溶劑B：25：75(v/v)的水/甲醇中0.1% TFA樣本溶劑：pH 6.8的0.05克分子鹼式磷酸鈉

在所示儲存條件下於穩定性試驗中利用HPLC分析(方法A)樣本以鑑定下列化合物，除非另有說明，以及其具有下列相關計算的相對滯留時間(RRT)：

納曲酮鹼、S－甲基納曲酮和O－甲基甲基納曲酮為在最初生產樣本中所發現的化合物。在甲基納曲酮配方內所形成和鑑定的其他雜質/崩解物包括8－酮溴化甲基納曲酮(RRT 0.49)、醛醇雙體(RRT 1.77)、O－甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)和2,2－雙甲基納曲酮(RRT 1.55)，以及在相對滯留時間0.67、0.79和2.26所獲得的其他崩解物。

從管柱洗脫液分離後藉由NMR分析鑑定該三種其他崩解物，然後如此處所述進一步定性。該0.67崩解物進一步被鑑定為7－二羥甲基納曲酮；該0.79崩解物被鑑定為環縮型((3R,4R,4aS,6aR、11bS)－6－羧基－3－(環丙甲基)－4a,6,8－三羥基－3－甲基－1,2,3,4,4a,5,6,6a－八氫－4,11－甲醇[1]苯并呋喃[3’,2’,2,3]環戊[1,2－c]吡啶－3－鹽)；以及該2.26崩解物已被鑑定為係一種霍夫曼脫去反應產物(請看下列化合物的名稱、相對滯留時間和相關構造；亦請看第4圖)。

說明於下列實例之表中的穩定性試驗結果顯示利用HPLC分析之樣本內所鑑定出的各崩解物濃度。用於下列實例中的穩定性試驗方法包括根據ICH準則在25℃/60%相對濕度、40℃/65%相對濕度及/或70℃的條件下的標準藥學穩定性試驗。第4圖說明已被鑑定和進一步說明於其後實例中的三種主要崩解物，以及催化其形成之相關建議作用機制及/或抑制其形成的方法。

熟習本技術者將瞭解HPLC分析或樣本製備方法的較小修飾可導致RRT的偏移。因此，將瞭解視實際使用的條件此處所述的RRT值可能有些微的變動。

實例2

甲基納曲酮配方之金屬和鈣介導分解的抑制作用 金屬催化形成2,2’一雙甲基納曲酮的抑制作用。已發現Fe^3＋可促使溶液內之溴化甲基納曲酮分解而形成2,2’－雙甲基納曲酮崩解物。藉由HPLC的分析(方法B)已發現2,2’－雙甲基納曲酮崩解物導致具有RRT約1.55的尖峰。Fe^3＋可經由數種來源進入此液體配方內。例如，其可從不銹鋼加工設備、針頭、瓶塞和棕色玻璃瓶被瀝出。作為金屬螯合劑的DTA可螯合溶液內的Fe^3＋，因而可防止金屬催化反應所產生的催化作用。在鐵和各種濃度之鈉EDTA和鈣EDTA下於0.9%氯化鈉內製備甲基納曲酮溶液。全部試驗中使用的鈉EDTA為二水化二鈉EDTA，以及全文中鈉EDTA、EDTA二水化二鈉和NaEDTA可互用。全部試驗中使用的鈣EDTA為鈣EDTA二鈉，以及全文中鈣EDTA、鈣EDTA二鈉和CaEDTA可互用。在室溫以及在40℃下測定2,2’－雙甲基納曲酮的形成。加入鈉或鈣EDTA溶液可有效抑制2,2’－雙甲基納曲酮崩解物的形成。請看第1A圖和第1B圖。因此，螯合作用有助於室溫下溶液內之溴化甲基納曲酮的穩定性。

金屬催化形成7－二羥甲基納曲酮的抑制作用。已發現EDTA可抑制甲基納曲酮溶液內形成金屬催化的7－二羥甲基納曲酮崩解物。藉由HPLC分析(方法B)可發現7－二羥甲基納曲酮之0.67尖峰崩解物的存在。在鐵和各種濃度之EDTA下於0.9%氯化鈉內製備甲基納曲酮溶液。測定7－二羥甲基納曲酮的形成。加入EDTA可有效抑制7－二羥甲基納曲酮崩解物的形成。請看表1。

已發現與Na^2＋螯合劑相比Ca^2＋螯合劑對形成7－二羥甲基納曲酮崩解物具有較強的抑制作用。在鐵和各種濃度之鈉EDTA和鈣EDTA下於0.9%氯化鈉內製備甲基納曲酮溶液。在室溫以及在40℃下測定7－二羥甲基納曲酮的形成。在兩種溫度下加入鈣EDTA溶液可極有效地抑制7－二羥甲基納曲酮崩解物的形成。請看第2A圖和第2B圖。因此，使用鈣有助於室溫下溶液內之溴化甲基納曲酮的穩定性。此外，若存在鈣EDTA時，在室溫或40℃/75%相對濕度下長期儲存的溶液顯示其穩定性及對形成7－二羥甲基納曲酮崩解物的抑制作用。在室溫下儲存一個月之後，若存在鈣EDTA時其7－二羥甲基納曲酮崩解物的產生可從0.34%降低至0.11%。此外，在40℃/75%相對濕度下崩解物從食鹽水溶液內的0.64%降低至含鈣EDTA樣本內的0.14%。請看第2C圖和第2D圖。

製備經改良的室溫甲基納曲酮配方 。結果顯示包含活性化合物和鈣鹽螯合劑之食鹽溶液內的甲基納曲酮配方可改善該配方在室溫下的穩定性。製備此類的改良配方包含使用下列的舉例性成分：活性化合物溴化甲基納曲酮 (5至40毫克)螯合劑鈣EDTA (0.05至1.5毫克)等張輸送載體 0.9%生理食鹽水 (1至1.25毫升)

在0.6毫升或1.25毫升容器內，將20或30毫克的溴化甲基納曲酮溶解於0.9%氯化鈉內；以及亦將0.24毫克或0.5毫克的鈣EDTA溶解於溶液內。製備該溶液及在室溫下濾過滅菌，並將獲得的溶液充填入透明的玻璃瓶、安瓿瓶、針筒或自動給藥器內。

實例3

甲基納曲酮配方之pH依賴性分解的抑制作用 酸鹼度影響形成甲基納曲酮崩解物的抑制作用。已發現存在Ca^2＋和EDTA的一些穩定條件下溶液中仍會產生溴化甲基納曲酮分解的第三種甲基納曲酮崩解物。藉由HPLC分析(方法B)已發現該崩解物具有RRT約0.79的尖峰。該0.79崩解物的鑑定和產生已述於2006年8月4日與本專利申請案同時提出的美國臨時專利申請案60/835,687，將其內容完整併入於此以供參照。

實例2中所述之室溫下的CaEDTA配方與食鹽水溶液內的冷藏甲基納曲酮比較時其所形成的0.79甲基納曲酮崩解物較少。比較實例2中所述含CaEDTA的甲基納曲酮溶液與食鹽水內的對照冷藏甲基納曲酮溶液，以及測定配方產生0.79崩解物的能力(室溫下0.03%之CaEDTA對冷藏之0.06%對照食鹽水)。請看第3A圖和第3B圖。在加速穩定性條件下使用鈣EDTA似乎有助於產生該0.79的崩解物，然而，已發現在40℃/75%相對濕度的條件下該0.79崩解物從對照的0.19%增加至存在CaEDTA的0.38%。此外，該尖峰RRT 0.79崩解物從室溫的0.03%增加至40℃/75%相對濕度下一個月的0.4%。因此，實例2中的上述配方雖然可控制RRT 0.67和RRT 1.55的崩解物，但是在40℃/75%相對濕度的加速穩定性條件下似乎仍存在RRT 0.79的崩解物。

我們發現降低酸鹼度及存在甘胺酸可穩定化該0.79崩解物。表4摘錄該配方在不控制酸鹼度之70℃下的穩定性。該配方具有pH 5.6的酸鹼度。此資料證明含CaEDTA的配方可抑制RRT 0.67和1.55崩解物的形成，但對RRT 0.79則否。僅數天之後RRT 0.79已增加至超過1.0%。各尖峰的HPLC分析結果示於表中。經鑑定尖峰的這些產物為：RRT 0.89代表S－MNTX；RRT 1.17代表納曲酮鹼；RRT 1.55代表2,2一雙甲基納曲酮；RRT 1.66代表O－甲基甲基納曲酮；RRT 1.77代表形成醛醇雙體；以及RRT 2.26代表形成霍夫曼脫去反應崩解物。BRL＝低於可測濃度。

測定該0.79崩解物是否為pH依賴性，以及該溶液的最適當pH範圍。表5摘錄其製備溶液的穩定性。此外，表6摘錄其製備溶液在有或無甘胺酸調節酸鹼度之40℃/75%相對濕度及在70℃下的穩定性。我們發現當溶液加入甘胺酸鹽酸鹽時，其形成RRT 0.79崩解物的數量大為降低，因此證明藉由加入甘胺酸可穩定化產生RRT 0.79的配方。請看表5和6。

製備經pH調整、改良的室溫甲基納曲酮配方 。表7和表8所列為含有甘胺酸鹽酸鹽包括製程中pH調整步驟的改良配方，其目標pH為3.5及酸鹼度範圍在3.4~3.6。在不侷限於理論之下，此係基於pH 3.0具有穩定性並且其數量在注射部位不產生刺激的認知。此外，在pH 4.0時開始形成RRT 0.79崩解物。皮下配方通常使用甘胺酸鹽酸鹽調整酸鹼度，以及其在注射部位較不易似檸檬酸鹽緩衝液產生局部刺激性。當使用甘胺酸鹽酸鹽調整含甲基納曲酮之配方的酸鹼度時亦明顯可控制其分解。包括CaEDTA及以0.3毫克/毫升甘胺酸鹽酸鹽將酸鹼度調整至3.4~3.6之含甲基納曲酮的溶液可抑制RRT 1.55的形成以及可大為降低RRT 0.67和RRT 0.79崩解物的形成。可開發皮下給藥或靜脈給藥配方之由甲基納曲酮、CaEDTA、0.65%氯化鈉、0.3毫克/毫升甘胺酸鹽酸鹽所組成之在pH 3.5的室溫液體配方。

製備此類的改良配方包含使用下列的舉例性成分：

調整至終體積

例如，製備12毫克/瓶時，將12毫克溴化甲基納曲酮和3.9毫克氯化鈉溶解於注射水中；然後加入0.24毫克的鈣EDTA以及溶解該終溶液而使其終充填體積為0.6毫升。以甘胺酸鹽酸鹽將pH調整至3.4~3.6，最佳為pH 3.5。製備結果溶液，以及過濾通過0.45和0.22微米PVDF濾過器。在低氧條件下將獲得的溶液充填入透明玻璃瓶內。可利用任何適合的容器包括玻璃瓶、安瓿瓶、針筒或自動給藥器。將獲得的製劑在不冷凍下儲存於室溫或以下的溫度。獲得的配方可用於皮下或靜脈注射的腸道外給藥。請看表7。

同樣，可採用0.8之終充填體積(或任何其他的較佳終體積)以獲得相同的成分濃度。請看表7。

在一另類的舉例性配方中，製備12毫克/瓶時，將12毫克溴化甲基納曲酮和3.9毫克氯化鈉溶解於注射水中；然後加入0.24毫克的鈣EDTA以及溶解該終溶液而使其終充填體積為1.2毫升。以甘胺酸鹽酸鹽將pH調整至3.4~3.6，最佳為pH 3.5。製備結果溶液，以及過濾通過0.45和0.22微米PVDF濾過器。在低氧條件下將獲得的溶液充填入透明玻璃瓶內。可利用任何適合的容器包括玻璃瓶、安瓿瓶、針筒或自動給藥器。將獲得的製劑在不冷凍下儲存於室溫或以下的溫度。獲得的配方可用於皮下或靜脈注射的腸道外給藥。請看表8。

同樣，可採用1.6之終充填體積(或任何其他的較佳終體積)以獲得相同的成分濃度。請看表8。

實例4

緩衝劑相容性的比較及評估 磷酸鹽緩衝液穩定性的評估。已測定不同緩衝液對其相容性的影響以及各種條件是否影響甲基納曲酮溶液的穩定性。表9和表10顯示總形成崩解物在各種時間之製備於磷酸鹽溶液(表9)和甘胺酸溶液(表10)的甲基納曲酮溶液內的結果(HPLC方法A)。發現在pH 7時，甘胺酸與磷酸鹽的樣本比較有較高的穩定性。

製備包含鈣EDTA和檸檬酸鹽緩衝液的甲基納曲酮配方 。已曾描述由甲基納曲酮、鈉EDTA和檸檬酸鹽緩衝液內氯化鈉所組成的甲基納曲酮配方(請看公告於2004年12月30日之美國專利申請公開案US 2004/0266806A1)。已製備包含該相同成分的溶液在穩定性試驗中與本發明之配方相比較。

在A－0.7毫克/毫升之NaEDTA/以檸檬酸鹽緩衝液調整至pH 3.5或B－0.4毫克/毫升之CaEDTA/0.65%氯化鈉/以甘胺酸緩衝液調整至pH 3.5內製備含20毫克/毫升溴化甲基納曲酮的配方。測定各配方在各種時間所形成的崩解物，其結果示於表11。

如下列實例12中所述製備含5毫克/毫升溴化甲基納曲酮的配方(12毫克/瓶或24毫克/瓶)。測定各配方在各種時間所形成的崩解物，具結果示於表12。

在更高穩定性條件下，含鈉EDTA甚至更高濃度鈉EDTA的溶液中仍開始產生0.67和0.79的崩解物。證明此處用於製造甲基納曲酮溶液的配方和方法可使組成物保持其穩定性並且在長時間仍維持可接受濃度的崩解物。

實例5

測定含5.0毫克/毫升IV(12毫克/瓶或24毫克/瓶)之配方的穩定性以評估對光線照射的效應。在形成崩解物的期間測定該配方(HPLC法A)。光線照射穩定性試驗的結果示於表13A和13B。

實例6

瓶塞相容性的評估 測定各種用於密封玻璃瓶的可用瓶塞以評估其與甲基納曲酮溶液的相容性，以及測定對溶液內形成崩解物是否造成任何的效應。

在各種條件下將實例4中所製備的相同製劑置入另一平行組玻璃瓶內，同時使用13毫米WPS S2－F451 4432/50灰B2－40 Westar RS瓶塞(West製藥)或13毫米S2－F451 RS D 777－1 RB2瓶塞(Diaikyo Seiko公司)。各瓶塞具有一FluoroTec氟碳薄膜；該Westar 4432/50瓶塞係氯丁基橡膠，而RB2－40 RS D 777－1瓶塞則為溴丁基橡膠。測定各組出現的累積崩解物(HPLC法A)。表14為此試驗的結果。在加速儲藏條件下，含溴丁基的瓶塞與含氯丁基的瓶塞比較能累積較多的醛醇雙體。

實例7

冷凍靜脈注射袋的穩定性 將5毫克/毫升之甲基納曲酮、0.8毫克之氯化鈉、0.1毫克之CaEDTA、0.1毫克之甘胺酸鹽酸鹽和注射用水的配方注入含0.9%生理鹽水的100毫升IV注液袋內並冷凍至－200℃。使用含0.9%生理鹽水的B/Braun注液袋NDC 0264－1800－32。

製備兩批配方並進行穩定性測試。第一批為上述的甲基納曲酮IV配方：注入含0.9%生理鹽水之100毫升IV注液袋內的5毫克/毫升之甲基納曲酮、0.8毫克之氯化鈉、0.1毫克之CaEDTA、0.1毫克之甘胺酸鹽酸鹽和注射用水。第二批為僅含5毫克/毫升甲基納曲酮之含0.9%生理鹽水的100毫升IV注液袋。冷凍上述注液袋並儲藏於－20℃。兩批產品在兩個月儲藏期的穩定性數據顯示具有不形成崩解物的穩定性。此類冷凍注液袋之儲藏方式的其他優點為不需防止光線的照射。

兩個月的穩定性試驗(HPLC法A)顯示其不形成崩解物因而證明該配方在冷凍條件下具有穩定性，其使用期間和保存期限可長達六個月，因而醫療人員不需在使用時才將藥物注入IV注液袋內。該注液袋可隨取即用，使用者僅需將其退冰即可。表15摘錄這些試驗的結果。

實例8

將鎢酸鈉(HPLC法A)對此處所述皮下注射配方的效應摘錄於下表16。

第II部分：皮下注射配方 實例9

利用注射用水內20毫克/毫升溴化甲基納曲酮、0.4毫克/毫升依地酸鈣二鈉(CaEDTA)、0.3毫克/毫升甘胺酸鹽酸鹽和0.65%氯化鈉所組成之CaEDTA配方製備20毫克/毫升皮下注射液的室溫甲基納曲酮配方。此可在室溫條件下穩定儲藏的皮下注射產品以0.6毫升體積或每支玻璃瓶含12毫克甲基納曲酮被無菌地充填入單次使用的玻璃瓶內。

氯化鈉濃度被調整至0.65%以維持該配方的張力。

以摘錄下列表17A、17B、17C的條件製備此類用於皮下投與的室溫配方：

在某些具體實施例中，上述用於皮下投藥的配方可根據下表給藥。體重超出下表所述範圍的病人可給予0.15毫克/公斤。

實例10

如此處所述，本發明提供一種含根據本發明之甲基納曲酮配方的預充填針劑。此類預充填針劑述於下表18。

實例11

皮下注射配方－生物等效性試驗 在單一地點對健康者進行的一開放標簽、單劑量、隨機、2－階段、2－序列交叉之院內/院外病人試驗中比較實例9所述皮下注射配方與僅含生理鹽水內甲基納曲酮之配方的生物等效性。在禁食隔夜的至少間隔10小時投與藥物。受測者必需為符合入試標準之年齡18至50歲的健康成人及非哺乳和未懷孕婦女。第1和2階段在第1天的約8點鐘時，每位受測者以含0.15毫克/公斤的甲基納曲酮進行皮下注射(在第1階段的第1天量體重以決定投藥劑量)。在投與測試藥物後的第3小時開始根據臨床規範給予標準中脂餐食。根據排程在第1和2階段的第1、2和3天指定時間採集生命跡象、ECGs、實驗室檢查和藥物動力學(PK)樣本。

各階段在第1天的隔夜至少禁食10小時之後以0.15毫克/公斤的單劑量指定甲基納曲酮配方皮下注射受測者。皮下注射部位為上臂及用於各注射的相同手臂。該注射部位係為健康的皮膚。儘量以同一人進行兩組不同配方的注射工作。以第1階段之第1天所測得的體重決定其投藥劑量。在投藥的前後稱取針筒的重量以確認其注射量。投與各單位劑量時必需相隔至少7天的沖淡期。採集血液樣本以測定甲基納曲酮的藥物動力學。利用現使用的導管或直接穿刺採集血液樣本(6毫升)。若使用導管採集血液時，必需先捨棄約0.5毫升的血液以獲得所需的樣本。在各階段的第1天的投與藥物前2小時及投與藥物後的第0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小時採集血液樣本。藥物動力學試驗的結果說明於下列表19。

如表19中所顯示，皮下注射實例9之配方與食鹽水配方比較其平均甲基納曲酮濃度對時間的曲線基本上為相同。兩種配方在皮下注射之後均可使血漿甲基納曲酮的濃度急驟增加，該配方的平均C_max 為127奈克/毫升而食鹽水配方則為119奈克/毫升，其大部分發生在第1小時內(其平均t_1/2 分為0.34小時和0.41小時)。

實例12

在犬體內藥物動力學篩檢甲基納曲酮的皮下注射配方 在犬體內測定以皮下注射給藥的三種不同甲基納曲酮配方。測定雄比格獵犬(beagle)皮下投與0.15毫克/公斤單劑量之甲基納曲酮的藥物動力學。將八隻雄犬(9.4~15公斤)分成每組四隻犬的兩組。兩組犬均皮下投與0.15毫克/公斤生理鹽水內的甲基納曲酮(第1批)以作為第1階段的參考配方。一週後在第2階段期間，以含0.5毫克/瓶NaEDTA和0.6毫克分子檸檬酸鹽之食鹽水內的0.15毫克/公斤甲基納曲酮(第2批)皮下投與第1組(SAN 1~4)，及以含0.5毫克/瓶CaEDTA之食鹽水內的0.15毫克/公斤甲基納曲酮(第3批)皮下投與第2組(SAN 5~8)。在第0天(投藥前)及投藥後第0.0833、0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8和12小時採集血液樣本，分離和檢測血漿之甲基納曲酮的含量。

獲得生物分析的結果及進行藥物動力學(PK)的測定。以非分室PK分析儀(WinNonlin，模型200)分析每隻犬的血漿甲基納曲酮濃度對時間的曲線。測定各犬的下列藥物動力學參數以及利用敘述性統計學的計算比較各配方的AUC、C_max 、t_max ，和t_1/2 。請看表20。

第III部分：靜脈注射配方 實例12

在某些具體實施例中，本發明提供用於靜脈注射的甲基納曲酮配方。所提供的靜脈注射配方可被製成12毫克/瓶或24毫克/瓶的濃度。12毫克/瓶和24毫克/瓶的兩種強度均使用5毫克/毫升濃度的甲基納曲酮。在某些具體實施例中，所提供的靜脈注射配方係利用可用於Baxter迷你袋或任何其他尖形輸液系統的10毫升尖形玻璃瓶。在一些具體實施例中，該配方可在121℃加熱15分鐘進行終末滅菌。

製備成12毫克/瓶或24毫克/瓶之濃度的配方分別說明於下列表20A和20B。此類配方可在每6小時的20分鐘輸液期間投與24毫克的劑量，或例如0.3毫克/公斤。在某些具體實施例中，此類給藥可連續三天(總共12劑量)。各甲基納曲酮配方可被稀釋成50毫升以及利用計量幫浦進行給藥。

在某些具體實施例中，對2.4毫升可抽取體積而言至少需充填2.6毫升，以及對4.8毫升可抽取體積而言至少需5.1毫升。下表20C為當使用傳統式針筒或尖頭式玻璃瓶時稀釋用的玻璃瓶內含量。

熟習本技術者將可輕易地確認本發明的主要特性，以及瞭解上述的說明和實例為執行本發明的範例。熟習本技術者僅需利用例行的實驗即可獲得確認，本發明所述的特定具體實施例可進行許多細節上的變化而不偏離本發明的精神和範圍。

專利、專利申請案、公告案等均被引述於本說明書的全文中。將這些所揭示的文件完整併入於此以供參照。

Claims

一種醫藥組成物，其包含一有效含量之甲基納曲酮(methylnaltrexone)或其醫藥上可接受之鹽類、乙二胺四醋酸(EDTA)鈣或EDTA鈣鹽衍生物、以及甘胺酸於一水溶液中，其中該溶液具有pH約3至4：a.其2,2’-雙甲基納曲酮崩解產物(RRT 1.55)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.2%；b.其7-二羥甲基納曲酮崩解產物(RRT 0.67)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.2%；c.其醛醇雙體甲基納曲酮崩解產物(RRT 1.77)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.2%；d.其霍夫曼脫去反應甲基納曲酮崩解產物(RRT 2.26)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.2%；或e.其O-甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.25%。
如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該全部崩解產物之濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的1.25%。
如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該甲基納曲酮之鹽類包含溴化甲基納曲酮。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該組成物包含約5mg至約40mg之甲基納曲酮或其醫藥上可接受之鹽類。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該組成物包含約8mg至約12mg之甲基納曲酮或其醫藥上可接受之鹽類。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該組成物包含5mg/mL、10mg/mL或20mg/mL甲基納曲酮或其醫藥上可接受之鹽類。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該EDTA鈣鹽衍生物包含鈣EDTA二鈉。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該組成物包含約0.2至約0.8mg/mL之乙二胺四醋酸(EDTA)鈣或一EDTA鈣鹽衍生物。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該組成物包含約0.4mg/mL之乙二胺四醋酸(EDTA)鈣或一EDTA鈣鹽衍生物。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該甘胺酸包含甘胺酸鹽酸鹽(glycine HCl)。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該組成物包含約0.3mg/ml之甘胺酸。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該溶液具有一pH約3.4至約3.6。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該溶液具有一pH約3.5。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其進一步包含氯化鈉。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係一用於皮下注射的單位劑量被置於小玻璃瓶(vial)、安瓿瓶或針筒內。
如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其具有(a)至(e)的各項特徵。
一種醫藥組成物，其包含甲基納曲酮或其醫藥上可接受之鹽類、乙二胺四醋酸(EDTA)鈣或EDTA鈣鹽衍生物、及甘胺酸於水溶液中，其中該溶液具有pH 3至4，以及其中該7-二羥甲基納曲酮崩解產物(RRT 0.67)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.5%。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該7-二羥甲基納曲酮崩解產物(RRT 0.67)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.2%。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該7-二羥甲基納曲酮崩解產物(RRT 0.67)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.1%。
一種醫藥組成物，其包含甲基納曲酮或其醫藥上可接受之鹽類、乙二胺四醋酸(EDTA)鈣或EDTA鈣鹽衍生物、及甘胺酸於水溶液中，其中該溶液具有pH 3至4，以及其中該2,2’-雙甲基納曲酮崩解產物(RRT 1.55)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.5%。
如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該2,2’-雙甲基納曲酮崩解產物(RRT 1.55)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.2%。
如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該2,2’-雙甲基納曲酮崩解產物(RRT 1.55)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.1%。
一種醫藥組成物，其包含甲基納曲酮或其醫藥上可接受之鹽類、乙二胺四醋酸(EDTA)鈣或EDTA鈣鹽衍生物、及甘胺酸於水溶液中，其中該溶液具有pH 3至4，以及其中該環縮化甲基納曲酮崩解產物(RRT 0.79)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.5%。
如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該環縮化甲基納曲酮崩解產物(RRT 0.79)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.2%。
如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該環縮化甲基納曲酮崩解產物(RRT 0.79)的濃度不超過甲基納曲酮或其醫藥可接受之鹽類的0.1%。
一種製備用於腸道外給藥之甲基納曲酮配方的方法，該方法包含下列步驟：將EDTA鈣或其鹽類衍生物及甘胺酸，與一甲基納曲酮或其醫藥上可接受之鹽類的溶液混合；調整該pH至約3.0至約4.0；以及滅菌該所得溶液。
如申請專利範圍第26項之方法，其中該甲基納曲酮之鹽類包含溴化甲基納曲酮。
如申請專利範圍第26或27項之方法，其中該甲基納曲酮配方包含約5mg至約40mg之甲基納曲酮或其醫藥上可接受之鹽類。
如申請專利範圍第26或27項之方法，其中該甲基納曲酮配方包含約8mg至約12mg之甲基納曲酮或其醫藥上可接受之鹽類。
如申請專利範圍第26或27項之方法，其中該EDTA鈣鹽衍生物包含鈣EDTA二鈉。
如申請專利範圍第26或27項之方法，其中該配方包含約0.2至約0.8mg/mL之乙二胺四醋酸(EDTA)鈣或一EDTA鈣鹽衍生物。
如申請專利範圍第26或27項之方法，其中該配方包含約0.4mg/mL之乙二胺四醋酸(EDTA)鈣或一EDTA鈣鹽衍生物。
如申請專利範圍第26或27項之方法，其中該甘胺酸包含甘胺酸鹽酸鹽。
如申請專利範圍第26或27項之方法，其中該方包含約0.3mg/ml之甘胺酸。
如申請專利範圍第26或27項之方法，其中該pH被調整至約3.4至約3.6。
如申請專利範圍第26或27項之方法，其中其中該pH被調整至約3.5。
如申請專利範圍第26或27項之方法，其進一步包含添加氯化鈉至該甲基納曲酮或其醫藥上可接受之鹽類的溶液。
一種如申請專利範圍第1至25項中任一項之醫藥組成物之用途，其係用於製備一降低生物體接受類鴉片治療所產生之副作用的藥物。
一種包含如申請專利範圍第1至14項或第16至25項中任一項之醫藥組成物之產品，其係被密封於容器內。
如申請專利範圍第39項之產品，其中該容器係選自小玻璃瓶(vial)、安瓿瓶、輸液袋、瓶子(bottle)、針筒和給藥器套裝。
如申請專利範圍第40項之產品，其中該容器係一小玻璃瓶。
如申請專利範圍第40項之產品，其中該容器係一針筒。