NO343701B1 - Farmasøytiske sammensetninger omfattende metylnaltrekson, kalsiumetylendiamintrieddiksyre og glycin. - Google Patents
Farmasøytiske sammensetninger omfattende metylnaltrekson, kalsiumetylendiamintrieddiksyre og glycin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO343701B1 NO343701B1 NO20083973A NO20083973A NO343701B1 NO 343701 B1 NO343701 B1 NO 343701B1 NO 20083973 A NO20083973 A NO 20083973A NO 20083973 A NO20083973 A NO 20083973A NO 343701 B1 NO343701 B1 NO 343701B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylnaltrexone
- formulation
- formulations
- rrt
- concentration
- Prior art date
Links
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 title claims description 301
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 title claims description 271
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 48
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 46
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 title claims description 23
- OUDSFQBUEBFSPS-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminetriacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCN(CC(O)=O)CC(O)=O OUDSFQBUEBFSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 300
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 106
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 79
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 50
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 46
- IFGIYSGOEZJNBE-LHJYHSJWSA-N (3s,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one;bromide Chemical compound [Br-].C([N@@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 IFGIYSGOEZJNBE-LHJYHSJWSA-N 0.000 claims description 41
- 229960002834 methylnaltrexone bromide Drugs 0.000 claims description 41
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 calcium salt EDTA derivative Chemical class 0.000 claims description 25
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 10
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 10
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical class CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- ALWNROUGZXQZCX-UHFFFAOYSA-N [Ca].C=C Chemical group [Ca].C=C ALWNROUGZXQZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 282
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 60
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 23
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 19
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 16
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 13
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 13
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 238000007453 hemicolectomy Methods 0.000 description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 12
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 12
- IFGIYSGOEZJNBE-KNLJMPJLSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one;bromide Chemical compound [Br-].C[N+]1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)CC1CC1 IFGIYSGOEZJNBE-KNLJMPJLSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 9
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 description 8
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 5
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 5
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 5
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 5
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 5
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 5
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 4
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical class CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 3
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 3
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 3
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 3
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 3
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 3
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 3
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 3
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 3
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 3
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 3
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 3
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 3
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 3
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 3
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVLBPIPGETUEET-GAAHOAFPSA-O methylnaltrexone Chemical compound C[N+]1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)CC1CC1 JVLBPIPGETUEET-GAAHOAFPSA-O 0.000 description 3
- 239000002623 mu opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 3
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N (4r,4as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(O)CCC(=O)C1OC=1C(O)=CC=C(C2=1)C[C@]31[H])CN1CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical group CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 2
- FOIIIFVZAOQYNI-CYMUZBRXSA-N C[N@+](CC1CC1)(CC[C@]12C(C(C3)=CC=C4O)=C4O[C@H]1C(C1)(C([O-])=O)O)[C@H]3[C@@]21O Chemical compound C[N@+](CC1CC1)(CC[C@]12C(C(C3)=CC=C4O)=C4O[C@H]1C(C1)(C([O-])=O)O)[C@H]3[C@@]21O FOIIIFVZAOQYNI-CYMUZBRXSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010052405 Gastric hypomotility Diseases 0.000 description 2
- 206010052105 Gastrointestinal hypomotility Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 2
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 2
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 2
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 2
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 2
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 2
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- 229960003294 papaveretum Drugs 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N propiram Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C(=O)CC)C(C)CN1CCCCC1 ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003779 propiram Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical class [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXSJRZBKSLLIOM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O YXSJRZBKSLLIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKVOJSFDPEZLV-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(carboxymethyl)amino]acetic acid;calcium Chemical compound [Ca].OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O CMKVOJSFDPEZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 101100098216 Caenorhabditis elegans rars-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N Morphine-6-glucuronide Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)O)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N 0.000 description 1
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N asimadoline Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- 229950002202 asimadoline Drugs 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229950008841 bremazocine Drugs 0.000 description 1
- ZDXGFIXMPOUDFF-XLIONFOSSA-N bremazocine Chemical compound C([C@]1(C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2C1(C)C)CC)CN2CC1(O)CC1 ZDXGFIXMPOUDFF-XLIONFOSSA-N 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003715 calcium chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BHRQIJRLOVHRKH-UHFFFAOYSA-L calcium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;hydron Chemical compound [Ca+2].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O BHRQIJRLOVHRKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- KYQODXQIAJFKPH-UHFFFAOYSA-N diazanium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O KYQODXQIAJFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940058180 edetate dipotassium anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N levacetylmethadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940079358 peripheral opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000008147 saline laxative Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004514 sphincter of oddi Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K tripotassium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940048198 trisodium hedta Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WHNXAQZPEBNFBC-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OCCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O WHNXAQZPEBNFBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
Description
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
[0001] Opioider er utstrakt anvendt hos pasienter med fremskreden kreft og andre terminale sykdommer for å redusere lidelse. Opioider er narkotiske medikamenter som aktiverer opioidreseptorer lokalisert i sentralnervesystemet til smertelindring. Opioider reagerer også med reseptorer utenfor sentralnervesystemet, hvilket resulterer i bivirkninger omfattende forstoppelse, kvalme, oppkast, urin tilbakeholdelse og alvorlig kløe. Mest merkbar er effektene i mave-tarmkanalen (GI) hvor opioider inhiberer gastrisk tømming og drivende motoraktivitet i tarmen, derved minsker hastigheten av tarm transitt noe som kan produsere forstoppelse. Effektiviteten av opioider for smerte er ofte begrenset på grunn av resulterende bivirkninger, som kan være svekkelse og fører ofte til at pasienter slutter med anvendelse av opioide smertestillende midler.
[0002] I tillegg til analgetisk opioid fremkalte bivirkninger, har undersøkelser foreslått at endogen opioid forbindelser og reseptorer også kan påvirke aktiviteten til mage-tarm-kanalen (GI) og kan medvirke i normal regulering av tarmbevegelighet og mukosal transport av fluider i både dyr og mennesker. (Koch, T. R, et al., Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728; Schuller, A.G.P., et al., Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24, 524, Reisin, T. and Pasternak, G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 and Bagnol, D., et al., Regul. Pept.1993, 47, 259-273). Således kan et unormalt fysiologisk nivå av endogen forbindelser og/eller reseptor aktivitet føre til tarmdysfunksjon.
[0003] WO2004/091623 beskriver en metylnaltrekson farmasøytisk sammensetning hvor produktet etter autoklavering har en konsentrasjon av degraderingsprodukter som ikke overstiger 2% av metylnaltrekson i sammensetningen.
[0004] For eksempel lider ofte pasienter som har gjennomgått kirurgiske prosedyrer, spesielt kirurgi i magen av tarm dysfunksjon, så som postoperativ (eller post-kirurgisk) ileus, som kan være forårsaket av vekslende nivåer av naturlig opioid. Tilsvarende, lider kvinner som nylig har født svært ofte av post-partum ileus, som er antatt å være forårsaket av lignende vekslende nivåer av naturlig opioid som et resultat av fødsels-stress. Tarm-dysfunksjon forbundet med postoperativ eller post-partum ileus kan typisk vare i 3 til 5 dager, med noen alvorlig tilfeller som vedvarende mer enn en uke. Administrering av opioid smertestillende midler til en pasient etter kirurgi, som nå er nesten universal praksis, kan forverre tarm dysfunksjon, derved forsinke gjenvinningen av normal tarm funksjon, forlenge sykehusoppholdet og økende medisinske omsorgskostnader.
[0005] Opioid antagonister så som nalokson, naltrexon og nalmefen, er blitt studert som et middel for å motarbeide uønskede perifere effekter av opioider. Imidlertid, virker disse midler ikke bare på perifere opioidreseptorer, men også på områder i sentralnervesystemet, slik at de noen ganger reverserer de fordelaktige analgetiske effekter av opioider, eller forårsaker symptomer på opioid avvenning. Foretrukne tilnærminger for anvendelse for å kontrollere opioid-fremkalte bivirkninger omfatter anvendelse av perifere opioid antagonist-forbindelser som vanskelig krysser blod-hjerne barrieren. For eksempel er den perifere μ opioid antagonistforbindelsen metylnaltrexon og beslektede forbindelser beskrevet for anvendelse i forbindelse med å bremse opioid-fremkalte bivirkninger hos pasienter (f.eks. forstoppelse, kløe, kvalme og/eller oppkast). Se, f.eks. U.S. Pat. Nos.5,972,954, 5,102,887, 4,861,781 og 4,719,215; og Yuan, C. -S. et al. Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161.
[0006] Formuleringer av perifer μ opioid reseptorantagonist metylnaltrexon er beskrevet (f.eks. se for eksempel U.S. Pat. Nos.6,608,075, 6,274,591 og 6,559,158). Imidlertid er det funnet at metylnaltrexon i visse medium og under visse betingelser danner nedbrytningsprodukter. Se for eksempel US 2004266806A1. Det er ønskelig å frembringe doseformer som kan gi effektiv levering av metylnaltrexon uten omfattende nedbrytning av metylnaltrexon under kjøling og/eller romtemperaturbetingelser.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
[0007] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer visse metylnaltrexon formuleringer. I noen utførelsesformer, tilveiebringer oppfinnelsen formuleringer som har forbedret lagringsstabilitet karakteristika av aktiv forbindelse under kjøling så vel som ved romtemperaturbetingelser. Gitte formuleringer er anvendelige for parenteral administrering av metylnaltrexon. Beskrevet er metoder for produksjon og anvendelse av slike formuleringer, så vel som produkter og sett inneholdende gitte formuleringer.
[0008] I ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1.
[0009] Den farmasøytisk sammensetning, omfatter formuleringen videre ytterligere et stabiliserende middel. I noen utførelsesformer, er et stabiliserende middel valgt fra benzosyre, sitronsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre og maleinsyre.
[0010] I visse utførelsesformer omfatter formuleringen metylnaltrexon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et kalsium chelaterende middel (kalsim EDTA eller et kalsium EDTA derivat), et stabiliserende middel (glycin), et isotonisk middel og et vandig løsningsmiddel. I noen utførelsesformer, omfatter den farmasytiske sammensetningen metylnaltrexon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kalsium EDTA, glycin og natriumklorid, i en vandig løsning.
[0011] Generelt er gitte farmasøytiske sammensetninger anvendelige for forhindring, behandling av eller reduksjon av alvorlighetsgraden av bivirkninger som er et resultat av anvendelse av opioider, omfattende hemning av gastrointestinal dysfunksjon (f.eks. forstoppelse, tarm hypomotilitet, sammenpressing, gastrisk hypomotilitet, GI lukkemuskel-konstriksjon, øket lukkemuskel-elastisitet, hemning av gastrointestinal motilitet, hemning av intestinal motilitet, hemning av gastrisk tømming, forsinket gastrisk tømming, ufullstendig tømming, kvalme, brekning (oppkast), oppsvulming, underlivs-distensjon), rødming, svette, dysfori, pruritis, urinært retensjon, etc. Gitte farmasøytiske sammensetninger er anvendelige for administrering til pasienter som mottar korttids opioid behandling (f.eks. pasienter som friskner til etter kirurgi (abdominal, ortopedisk, kirurgi fra traume skader etc.), pasienter som friskner til fra traume skader og pasienter som kommer seg etter en fødsel). De farmasøytiske sammensetningene er også anvendelige for administrering til subjekter som mottar kronisk opioid administrering (f.eks. terminalt syke pasienter som mottar opioid terapi (f.eks. en AIDS pasient, kreftpasient, en kardiovaskulær pasient); subjekter som mottar kronisk opioid terapi for smertehåndtering (f.eks. ryggsmerte); subjekter som mottar opioid terapi for opprettholdelse av opioid avvenning).
[0012] Ytterligere anvendelser av gitte farmasøytiske sammensetninger omfatter forebygging, behandling eller reduksjon av alvorlighetsgraden av symptomer forbundet med lidelser eller tilstander som er et resultat av normal eller avvikende aktivitet til endogen opioider. Slike lidelser eller tilstander omfatter, blant andre, ileus (f.eks. post-partum ileus, paralytisk ileus), gastrointestinal dysfunksjon som utvikler seg etter abdominal kirurgi (f.eks. colektomi, omfattende høyre hemicolektomi, venstre hemicolektomi, tverrgående hemicolektomi, colektomi ”takedown” og lav foregående reseksjon) så som postoperativ ileus og idiopatisk forstoppelse. Gitte farmasøytiske sammensetninger er også anvendelige i behandling av lidelser omfattende for eksempel kreft som involverer angiogenese, inflammatoriske lidelser (f.eks. irritert tarm lidelse), immun undertrykkelse, kardiovaskulære lidelser (f.eks. bradycardia, hypotensjon) kronisk inflammasjon og/eller kronisk smerte, sigdcelle-anemi, vaskulære sår og retinopati, redusert gallesekresjon, redusert bukspyttkjertelsekresjon, gallespasme og øket gastroøsofagealt tilbakeløp.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
[0013]
Figur 1A og Figur 1B: Effekt av CaEDTA og NaEDTA på dannelsen av 2’,2 -bis metylnaltrexon med tilstedeværelse av jern ved 40ºC (Figur 1A) og romtemperatur, 25º (Figur 1B). Både kalsium EDTA og natrium EDTA er effektive inhibitorer på dannelse av 2’,2’ bis metylnaltrexon nedbrytningsproduktet.
Figurer 2A, 2B, 2C og 2D: Effekt av CaEDTA på dannelsen av 7-dihydroksy metylnaltrexon i løsninger. Effekten av CaEDTA og NaEDTA på dannelsen av 7-dihydroksy metylnaltrexon ble bedømt med tilstedeværelse av jern ved 40º C (Figur 2A) og romtemperatur, 25º (Figur 2B). Kalsium EDTA men ikke natrium EDTA er en effektiv inhibitor på dannelse av 7-dihydroksymetylnaltrexon nedbrytningsproduktet. Effekten av CaEDTA på dannelsen av 7-dihydroksy metylnaltrexon i løsning etter én måneds lagring ved romtemperatur (Figur 2C) og ved 40º C (Figur 2D) ble bedømt. Tilstedeværelsen av CaEDTA reduserte dannelsen av 7-dihydroksy metylnaltrexon ved begge temperaturer. Etter én måned ved romtemperatur ble nivået redusert fra 0,34% til 0,11%; og ved 40º C/75%RH, ble nivået redusert fra 0,64% til 0,14%.
Tilstedeværelsen av NaEDTA i prøvene kan til og med øke nivået av dannet 7-dihydroksy metylnaltrexon.
Figur 3A og Figur 3B: Effekt av CaEDTA i metylnaltrexon løsning på dannelsen av et metylnaltrexon nedbrytningsprodukt som har en RRT 0,79 (“0,79 nedbrytningsprodukt”). Effekten av CaEDTA og NaEDTA på dannelsen av 0,79 nedbrytningsproduktet ble bedømt ved romtemperatur, 25º (Figur 3A) og ved 40º C (Figur 3B). Kalsium EDTA var ikke effektiv i å hindre dannelse av 0,79 nedbrytningsproduktet, og kan øke nivået av dannede
nedbrytningsprodukter.
Figur 4 viser identifiserte nedbrytningsprodukter av metylnaltrexon, respektive relative retensjonstider (RRT) og assosiert katalyse og/eller inhibering på dannelse som har blitt identifisert.
DETALJERT BESKRIVELSE AV VISSE UTFØRELSESFORMER IFØLGE OPPFINNELSEN
[0014] Det er tilveiebrakt farmasøytiske sammensetninger som har forbedret stabiliteskarakteristika under visse betingelser. Sammensetningene tillater forlengede lagringsperioder og også lagring under fordelaktige romtemperaturbetingelser. Preparater og sett (”kits”) og produkter inneholdende gitte formuleringer tillater således forbedret levering av terapeutiske midler til subjekter som drar fordel av anvendelse av metylnaltrexon.
[0015] For eksempel er tilveiebrakte farmasøytiske sammensetninger anvendelige til å behandle, forhindre, forsinke eller redusere alvorligheten eller forekomsten av bivirkninger forbundet med opioid administrering, omfattende gastrointestinal dysfunksjon (f.eks. forstoppelse, tarm hypomotilitet, sammenpressing, gastrisk hypomotilitet, GI lukkemuskelkonstriksjon, øket lukkemuskel-elastisitet, hemning av gastrointestinal motilitet, hemning av intestinal motilitet, hemning av gastrisk tømming, forsinket gastrisk tømming, ufullstendig tømming, kvalme, brekning (oppkast), oppsvulming, abdominal distensjon), dysfori, pruritis, urinært retention, senket respirasjon, papilar konstriksjon, kardiovaskulære effekter, brystveggstivhet og hoste undertrykkelse, senket stress-respons og immun undertrykkelse forbundet med anvendelse av narkotisk analgetikum, etc. Ytterligere effekter av opioid administrering kan omfatte, f.eks. avvikende migrering eller proliferasjon av endotelceller (f.eks. vaskulære endotelceller), øket angiogenese og økning i ”lethal factor” produksjon fra opportunistiske smittende midler (f.eks. Pseudomonas aeruginosa). De farmasøytiske sammensetningene er anvendelige for administrering til pasienter som mottar korttids behandling med opioider (f.eks. pasienter som lider av postoperativ gastrointestinal dysfunksjon som mottar korttids opioid administrering). De farmasøytiske sammensetningene er også anvendelige for administrering til subjekter som mottar kronisk opioid administrering (f.eks. terminalt syke pasienter som mottar opioid terapi så som en AIDS pasient, kreftpasient, en kardiovaskulær pasient; subjekter som mottar kronisk opioid terapi for smertehåndtering; subjekter som mottar opioid terapi for opprettholdelse av opioid avvenning).
[0016] Videre anvendelser av gitte sammensetninger omfatter for eksempel forebygging, forsinkelse, behandling eller reduksjon av alvorlighetsgraden av symptomer forbundet med lidelser eller tilstander som er et resultat av normal eller avvikende aktivitet til endogen opioider. Slike lidelser eller tilstander omfatter, blant andre, ileus (f.eks. post-partum ileus, paralytisk ileus), gastrointestinal dysfunksjon som følge av abdominal kirurgi (f.eks. colektomi, omfattende høyre hemicolektomi, venstre hemicolektomi, tverrgående hemicolektomi, colektomi ”takedown” og lav foregående reseksjon) så som postoperativ ileus og idiopatisk forstoppelse. Gitte sammensetninger er også anvendelige i behandling av lidelser omfattende kreft som involverer angiogenese, immunundertrykkelse, sigdcelle-anemi, vaskulære sår, retinopati og behandling av inflammasjon-assosierte lidelser (f.eks. irritert tarmsyndrom), immunundertrykkelse og kronisk inflammasjon.
Definisjoner
Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
[0017] Betegnelsen "dosekonsentrat" angir et farmasøytisk preparat hvor konsentrasjonen av aktivt middel (midler) er høyere enn en typisk enhetsdoseform-konsentrasjon administrert direkte til et subjekt. Et dosekonsentrat kan anvendes som tilveiebrakt for administrering til et subjekt, men er generelt videre fortynnet til en typisk enhetsdoseformkonsentrasjon i tilberedningen for administrering til et subjekt. Hele volumet av et dosekonsentrat eller alikvoter derav kan anvendes i tilberedning av enhetsdoseform(er) for behandling, for eksempel ved metodene beskrevet her. I noen utførelsesformer er et dosekonsentrat ca. 2 ganger, ca.5-ganger, ca.10-ganger, ca.25-ganger, ca.50-ganger, ca. 100-ganger eller ca.200-ganger mer konsentrert enn en enhetsdoseform. I visse utførelsesformer er et dosekonsentrat ca.50-ganger, ca. 100-ganger eller ca.200-ganger mer konsentrert enn en enhetsdoseform.
[0018] Som anvendt her kan en “effektiv mengde” av en forbindelse eller farmasøytisk akseptabel formulering oppnå en ønsket terapeutisk og/eller profylaktisk effekt. I noen utførelsesformer er en “effektiv mengde” minst en minimal mengde av en forbindelse eller formulering inneholdende en forbindelse, som er tilstrekkelig for behandling av én eller flere symptomer på en lidelse eller tilstand forbundet med modulering av perifere μ opioidreseptorer, så som bivirkninger forbundet med opioid analgetisk terapi (f.eks. gastrointestinal dysfunksjon (f.eks. dysmotilitet forstoppelse, etc.), kvalme, brekning,(f.eks. oppkast), etc.). I visse utførelsesformer, en “effektiv mengde” av en forbindelse eller formulering inneholdende en forbindelse, er tilstrekkelig for behandling av symptomer forbundet med, en sykdom forbundet med avvikende endogen perifere opioid eller μ opioid reseptoraktivitet (f.eks. idiopatisk forstoppelse, ileus, etc.).
[0019] Betegnelsen “formulering” angir et preparat som omfatter minst én farmasøytisk aktiv forbindelse (f.eks. minst metylnaltrexon) i kombinasjon med ett eller flere tilsetningsmidler eller andre farmasøytiske additiver for administrering til et subjekt. Generelt er spesielle tilsetningsmidler og/eller andre farmasøytiske additiver typisk valgt med hensikt å muliggjøre en ønsket stabilitet, frigjøring, fordeling og/eller aktivitet til aktiv forbindelse(r) for applikasjoner.
[0020] Betegnelsen “subjekt”, som anvendt her, betyr et pattedyr til hvem en formulering eller preparat omfattende en formulering blir administrert og omfatter human og dyr subjekter, så som husdyr (f.eks. hester, hunder, katter, etc.).
[0021] “Terapeutisk aktiv forbindelse” eller “aktiv forbindelse” angir en substans, omfattende biologisk aktiv substans, som er anvendelige for terapi (f.eks. human terapi, veterinær terapi), omfattende profylaktisk og/eller terapeutisk behandling. Terapeutisk aktive forbindelser kan være organiske molekyler som er medikament forbindelser, peptider, proteiner, karbohydrater, monosakkarider, oligosakkarider, polysakkarider, nukleoproteiner, mucoproteiner, lipoproteiner, syntetiske polypeptider eller proteiner, små molekyler bundet til et protein, glykoprotein, steroid, nukleinsyre, DNA, RNA, nukleotid, nukleosid, oligonukleotider, antisense oligonukleotider, lipid, hormon og vitamin. Alternativt eller i tillegg, kan terapeutisk aktive forbindelser være hvilken som helst substans anvendt som en medisin for behandling, forebygging, forsinkelse, reduksjon eller forbedring av en sykdom, tilstand eller lidelse. Blant terapeutisk aktive forbindelser anvendelige i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er opioid antagonistforbindelser og opioid analgetiskforbindelser. Ytterligere detaljert beskrivelse av forbindelser anvendelige som terapeutisk aktive forbindelser er gitt nedenfor. En terapeutisk aktiv forbindelse omfatter en forbindelse som øker effekten eller effektivitet av en annen forbindelse for eksempel ved økt potens eller reduksjon av ugunstige effekter av en annen forbindelse. Betegnelsene “behandle” eller “behandling av,” som anvendt her, angir delvis eller fullstendig lindre, hemmende, forsinke begynnelsen av, reduksjon av forekomsten av, forbedring og/eller lindring av en lidelse eller tilstand eller én eller flere symptomer på lidelse, sykdom eller tilstand.
[0022] Uttrykket “enhetsdose” som anvendt her angir en fysisk adskilt enhet av en formulering som passer for et subjekt som skal behandles. Det vil imidlertid forstås at den totale daglig anvendelse av en formulering ifølge foreliggende oppfinnelse vil være bestemt av behandlende lege innenfor omfanget av gyldig medisinsk bedømmelse. Det spesifikke effektive dosenivå for hvilket som helst spesielt individ eller organisme vil avhenge av en rekke faktorer omfattende lidelsen som behandles og alvorlighetsgraden av lidelsen; aktivitet til anvendt spesifikk aktiv forbindelse; anvendt spesifikk preparat; alder, kroppsvekt, generelle helse, kjønn og diett til subjektet; tid for administrering og utskillingshastighet av den anvendte spesifikke aktive forbindelsen; behandlingsvarigheten; medikamenter og/eller ytterligere terapier anvendt i kombinasjon eller samtidig med anvendt spesifikk forbindelse(r) og like faktorer velkjent innen medisinen.
[0023] Uttrykket “doseform” angir måter som en formulering blir lagret på og/eller administrert til et subjekt. For eksempel kan formuleringen lagres i et medisinglass eller sprøyte. Formuleringen kan også være lagret i en beholder som beskytter formuleringen fra lys (f.eks. UV-lys). Alternativt kan en beholder eller medisinglass som selv ikke nødvendigvis er beskyttet fra lys lagres i en sekundær lagringsbeholder (f.eks. en ytre boks, bag, etc.) som beskytter formuleringen fra lys.
[0024] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøtiske sammensetninger for parenteral administrering av metylnaltrexon, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav. Som anvendt her, “metylnaltrexon” omfatter N-metylnaltrexon og salter derav. Metylnaltrexon er beskrevet for eksempel i US-patenter 4,176,186; 4,719,215; 4,861,781; 5,102,887; 5,972,954; 6,274,591; United States publisert patent søknadsnummers 20020028825 og 20030022909; og PCT publikasjoner WO99/22737 og WO98/25613.
[0025] Generelt omfatter farmasøytisk akseptable salter som klorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, syre fosfat, isonikotinat, acetat, laktat, salicylat, citrat, tartrat, pantotenat, bitartrat, karbonat, askorbat, succinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glucaronat, saccharat, formiat, karboksylat, benzoat, glutamat, sulfonat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, selenat og pamoat (dvs.1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)) salter av forbindelser. I noen utførelsesformer, er salter brukt i formuleringer ifølge oppfinnelsen de som er beskrevet for metylnaltrexon, f.eks. metylnaltrexon bromid, etc.
Imidlertid er oppfinnelsen ikke begrenset til disse spesifikke salter. Andre salter og blandinger derav kan tilpasses og anvendes i en doseformulering ifølge oppfinnelsen for å oppnå hensiktsmessige forbindelsesleveringsprofiler ifølge oppfinnelsen (f.eks. klorid, sulfat, bisulfat, tartrat, nitrat, citrat, bitartrat, fosfat, malat, maleat, bromid, jodid, fumarat, sulfonat, karboksylat eller succinat salter, etc.). Alternativt eller i tillegg kan perifere opioid reseptorantagonist (f.eks. metylnaltrexon) baser, kjemisk og kirale derivater derav og andre salter anvendes, som passende.
[0026] Det er også referert til bromidsaltet av metylnaltrexon, for eksempel N-metylnaltrexon bromid, N-metylnaltrexon hydrobromid, metylnaltrexon bromid, metylnaltrexon hydrobromid, naltrexon methobromid, N-metylnaltrexon, MNTX, SC-37359, MRZ-2663-BR og N-cyklopropylmetylnoroksy-morfin-metho-bromid. Metylnaltrexon er tilgjengelig i en pulverform fra Mallinckrodt Pharmaceuticals, St. Louis, Mo., gitt som et hvitt krystallinsk pulver fritt oppløselig i vann. Dets smeltepunkt er 254-256°C. I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen formuleringer i et medisinglass. I visse utførelsesformer er en formulering gitt i et medisinglass inneholdende en enhetsdose av metylnaltrexon. I slike utførelsesformer kan en formulering omfatte 0,5 mg til.200 mg metylnaltrexon bromid. I noen utførelsesformer kan en enhetsdose inneholde fra 1 mg til 80 mg, fra 5 mg til 40 mg eller fra 8 mg til 12 mg til.18 mg til 24 mg.
[0027] Metylnaltrexon har kirale sentre og kan derfor forekomme som stereokjemiske isomerer i kraft av substituentenes plass på de kirale sentrene. Slik stereokjemiske isomerer er innenfor omfanget av de studerte forbindelsene for anvendelse i foreliggende formuleringer. I preparatene og metodene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendte forbindelser være individuelle stereoisomerer, så vel som blandinger av stereoisomerer. I visse aspekter anvender metodene ifølge foreliggende oppfinnelse forbindelser som hovedsakelig er rene stereoisomerer. Ifølge foreliggende forbindelse er alle tautomerer er også tilsiktet å være innesluttet innen preparatene.
[0028] Betegnelsene "R" og "S" blir anvendt her som vanlig anvendt i organisk kjemisk nomenklatur, til å bety spesifikk konfigurasjon av et kiralt senter. Betegnelsen "R" angir "høyre" og blir anvendt for å angi konfigurasjonen av et kiralt senter med et medsols ”clockwise” forhold til gruppeprioriteter (høyest til nest lavest) når betraktet langs bindingen mot den laveste prioriterte gruppen. Betegnelsen "S" eller "venstre" blir anvendt for å angi konfigurasjonen av et kiralt senter med et motsols ”counterclockwise” forhold til gruppeprioriteter (høyest til nest lavest) når betraktet langs bindingen mot den laveste prioriterte gruppen. Prioriteten av grupper er basert på deres atomnummer (tyngste isotop først). En partiell liste av prioriteter og en omtale av stereokjemi er inneholdt i boken: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin, et al., John Wiley and Sons Inc., side 126 (1980).
[0029] I noen utførelsesformer kan isolerte R-N isomerer av metylnaltrexon anvendes. Som anvendt her, angir betegnelsen “R-N-isomer” av metylnaltrexon slike forbindelser i (R) konfigurasjon med hensyn til nitrogenet. Isolerte isomere forbindelser omfatter R-N isomerforbindelser av metylnaltrexon beskrevet i U.S. Patentsøknad serie nummer 11/441,395 innlevert mai 25, 2006, publisert WO2006/127899. I noen utførelsesformer er den aktive forbindelse en R-N isomer av metylnaltrexon eller et salt derav. R-N isomeren til metylnaltrexon er funnet i USSN 11/441,395 å være en opioid antagonist.
[0030] I noen utførelsesformer kan isolerte S-N isomerer av metylnaltrexon anvendes. Som anvendt her, angir betegnelsen “S-N-isomer” av metylnaltrexon slike forbindelser i (S)-konfigurasjonen med hensyn til nitrogenet. Isolerte isomere forbindelser omfatter S-N isomerforbindelser av metylnaltrexon beskrevet i U.S. Patentsøknad serie nummer 11/441,452, innlevert mai 25, 2006, publisert WO2006/127898. I noen utførelsesformer er den aktive forbindelse en S-N isomer av metylnaltrexon eller et salt derav. S-N isomeren av metylnaltrexon er funnet å være en opioid agonist i USSN 11/441,452.
[0031] I visse utførelsesformer er metylnaltrexon beskrevet her en blanding av stereoisomerer karakterisert ved at de har en opioid antagonist effekt. For eksempel kan metylnaltrexon være en blanding av R-N og S-N metylnaltrexon slik at en blanding selv har en antagonist effekt og ville være anvendelige for metoder anvendelig beskrevet her for opioid antagonister. I visse utførelsesformer blir R-N metylnaltrexon som er hovedsakelig fri for S-N metylnaltrexon anvendt.
[0032] I visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, er minst ca.99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,85%, 99,9% eller 99,95% av metylnaltrexon i (R) konfigurasjon med hensyn til nitrogen. Metoder for å bestemme mengden av (R)-N-isomer som er til stede i en prøve sammenlignet med mengden av (S)-N-isomer som er til stede i den samme prøven er beskrevet i detalj i WO2006/127899. I andre utførelsesformer inneholder metylnaltrexon 0,15%, 0,10% eller mindre av (S)-N-isomeren.
[0033] Den nøyaktige mengden av metylnaltrexon (eller kombinasjon av metylnaltrexon og hvilket som helst annet spesielt aktivt middel) som er nødvendig for å oppnå en farmasøytisk effektiv mengde vil variere fra individ til individ, avhengig av arter, alder og generelle tilstander til et subjekt, alvorlighetsgraden av bivirkningene eller lidelsen, identiteten til den spesielle forbindelse(r) og administreringsmetode. En total daglig dose av metylnaltrexon (f.eks. metylnaltrexon bromid) vil typisk være i området 10-200 mg, fortrinnsvis 20-100 mg for en 70 kg voksen human. En enhetsdoseformulering ifølge oppfinnelsen vil vanligvis inneholde 1-250 mg aktiv forbindelse (f.eks. metylnaltrexon bromid) pr. enhet, 5-100 mg aktiv forbindelse pr. enhet, 10-50 mg aktiv forbindelse pr. enhet eller ca.8 mg eller ca.12 mg eller ca.24 mg aktiv forbindelse pr. enhet. I visse utførelsesformer kan en effektiv mengde av metylnaltrexon for administrering til en 70 kg voksen human omfatte ca.10 mg til ca.50 mg forbindelse (f.eks. metylnaltrexon bromid) pr. enhetsdose, som skal administreres én eller flere ganger pr. dag. Det vil forstås at doseområder angitt ovenfor gir veiledning for administrering av aktiv forbindelse til en voksen. Mengden som skal administreres til for eksempel en mindreårig eller en baby kan bestemmes av en medisinsk praktiker eller en fagperson, og kan være lavere eller samme som administreres til en voksen.
Formuleringer
[0034] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer formuleringer som kan opprettholde helheten av metylnaltrexon uten vesentlige produksjon av nedbrytningsprodukter ved lagring, inkludert lagring ved romtemperatur. Således kan de gitte formuleringer kreere forbedret lagringsstabilitetskarakteristika av metylnaltrexon.
[0035] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer formuleringer og metoder for levering av metylnaltrexon for forbedret lagring og opprettholdelse av farmasøytiske preparater. Spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse formuleringer som er stabile formuleringer for parenteral administrering av metylnaltrexon preparater. Sammensetningene gitt for parenteral administrering kan omfatte steril løsning for injeksjon, steril suspensjon for injeksjon, sterile emulsjoner og dispersjoner.
[0036] For eksempel i noen utførelsesformer omfatter de farmasøytiske sammensetningene metylnaltrexon i en isotonisk løsning.
[0037] Generelt vil tilveiebrakte farmasøytiske sammensetninger omfatte én eller flere aktive forbindelser sammen med ett eller flere tilsetningsmidler, så som for eksempel én eller flere chelaterende midler, et kalsiumion, isotoniske midler, bærere, buffere, medoppløsningsmidler, fortynningsmidler, konserveringsmidler og/eller overflateaktive midler eller kombinasjoner derav. Fagfolk på området vil lett forstå at samme bestanddel noen ganger kan utføre mer enn én funksjon eller kan utføre forskjellig funksjoner i sammenheng med forskjellig formuleringer og/eller porsjoner av en formulering, avhengig av mengden av bestanddelen og/eller tilstedeværelsen av andre bestanddeler og/eller aktiv forbindelse(r). Aktiv forbindelse kan omfatte ca. 0,5 mg til ca. 200 mg metylnaltrexon bromid. I noen utførelsesformer kan aktiv forbindelse omfatte 1 mg til 80 mg, fra 5 mg til 40 mg eller 8 eller 12 mg,. 16 mg, ca. 18 mg eller ca. 24 mg metylnaltrexon bromid.
[0038] I noen utførelsesformer omfatter formuleringen et chelaterende middel. I noen utførelsesformer kan et chelaterende middel være til stede i en mengde fra.0,01 mg/ml til 2 mg/ml eller 0,1 mg/ml til 1 mg/ml i formuleringen eller 0,2 mg/ml til 0,8 mg/ml i formuleringen. I noen utførelsesformer kan et chelaterende middel være til stede i en mengde fra ca.0,2 mg/ml, ca. 0,3 mg/ml, ca. 0,4 mg/ml, ca.0,5 mg/ml eller ca.0,6 mg/ml, i formuleringen.
[0039] Vi har funnet at anvendelse av et chelaterende middel er effektivt for å hemme dannelsen av minst et nedbrytningsprodukt. Således er tilsetning av minst et chelaterende middel spesielt anvendelig i formuleringer som omfatter metylnaltrexon, og gir beskyttelse fra metallkatalysert dannelse av nedbrytningsprodukter og/eller fra utfelling. Passende chelaterende midler omfatter hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt chelaterende middel og salter derav. Eksempler på chelaterende midler omfatter etylendiaminetetraeddiksyre (også synonymt med EDTA, ”edetic” syre, ”versene” syre og ” sequestrene”) og EDTA derivater, så som natrium EDTA og kalium EDTA, diammonium EDTA, dikalium EDTA, dinatrium EDTA, TEA-EDTA, tetranatrium EDTA, trikalium EDTA, trinatrium EDTA, HEDTA og trinatrium HEDTA og relaterte salter derav. Andre chelaterende midler omfatter niacinamid og derivater derav og natrium desoksycholat og derivater derav, etylenglykol-bis-(2-aminoetyl)-N,N,N', N'-tetraeddiksyre (EGTA) og derivater derav, dietylentriaminepentaeddiksyre (DTPA) og derivater derav, N,N-bis(karboksymetyl)glycin (NTA) og derivater derav, nitrilotrieddiksyre og derivater derav. Fortsatt andre chelaterende midler omfatter sitronsyre og derivater derav. Sitronsyre er også kjent som sitronsyre monohydrat. Derivater av sitronsyre omfatter vannfri sitronsyre og trinatriumcitrat-dihydrat. I noen utførelsesformer er chelaterende middel valgt fra EDTA eller et EDTA derivat eller EGTA eller et EGTA derivat. I noen utførelsesformer er chelaterende middel EDTA dinatrium så som for eksempel EDTA dinatrium hydrat.
[0040] I noen utførelsesformer omfatter en gitt formulering et kalsiumsalt. I noen utførelsesformer kan kalsiumsaltet være til stede i en mengde fra 0,01 mg/ml til 2 mg/ml eller 0,1 mg/ml til 1 mg/ml i formuleringen eller.0,2 mg/ml til 0,8 mg/ml i formuleringen. I noen utførelsesformer kan et kalsiumsalt være til stede i en mengde fra 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, ca.0,4 mg/ml, ca.0,5 mg/ml eller ca.0,6 mg/ml, i formuleringen.
[0041] Vi har funnet at tilstedeværelsen av et kalsiumion er effektivt for å hemme dannelse av minst et nedbrytningsprodukt. Således er tilsetning av minst et kalsiumsalt spesielt anvendelig i formuleringer som omfatter metylnaltrexon og gir beskyttelse fra metall-katalysert dannelse av nedbrytningsprodukter og/eller fra utfelling. Passende kalsiumsalter omfatter hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt kalsiumsalt. Eksempler på kalsiumsalter omfatter kalsiumklorid, kalsiumacetat, kalsiumcitrat, kalsiumsulfat, etc.
[0042] Den farmasøytiske sammensetningen omfatter en et kalsiumion og et chelaterende middel omfattet som en enkel komponent, som er etylendiamintrieddiksyre (EDTA) eller et kalsiumsalt EDTA derivat.. I noen utførelsesformer er kalsimsalt EDTA derivatetet kalsium-EDTA-dinatrium som for eksempel, kalsim-EDTAdinatriumhydrat. Således kan i noen utførelsesformer et kalsiumsalt chelaterende middel være til stede i en mengde fra 0,01 mg/ml til 2 mg/ml eller 0,1 mg/ml til 1 mg/ml i formuleringen eller 0,2 mg/ml til 0,8 mg/ml i formuleringen. I noen utførelsesformer kan et kalsiumsalt chelaterende middel være til stede i en mengde fra 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, ca.0,4 mg/ml, ca.0,5 mg/ml eller ca.0,6 mg/ml, i den farmasøytiske sammensetningen.
[0043] Vi har funnet at anvendelse av et kalsiumsalt chelaterende middel er spesielt effektivt for å hindre dannelsen av minst et nedbrytningsprodukt. Således er tilsetning av minst et kalsiumsalt chelaterende middel er spesielt anvendelig i formuleringer som omfatter metylnaltrexon og gir beskyttelse fra metall-katalysert dannelse av 2,2’ bis-metylnaltrexon og 7-dihydroksy metylnaltrexon og/eller fra utfelling. I noen utførelsesformer omfatter formuleringen et kalsiumsalt chelaterende middel.
[0044] Passende kalsiumsalt chelaterende midler omfatter hvilke som helst farmasøytiske akseptable chelaterende midler og kalsiumsalter derav. Vanlige kalsiumsalt chelaterende midler omfatter kalsium etylenglykol-bis-(2-aminoetyl)-N,N,N', N'-tetraeddiksyre (EGTA) og kalsiumsalt av EGTA derivater, kalsium dietylentriaminepentaeddiksyre (DTPA) og kalsiumsalt av DTPA derivater, kalsium N,N-bis(karboksymetyl)glycin (NTA) og kalsiumsalt av NTA derivater og kalsium citrat og derivater derav. I noen utførelsesformer er chelaterende middel valgt fra kalsium EDTA eller et kalsiumsalt EDTA derivat eller kalsium EGTA eller et kalsiumsalt EGTA derivat.
[0045] I noen utførelsesformer omfatter gitte formuleringer videre m et isotonisk middel. Et isotonisk middel anvendelig i foreliggende formuleringer kan være hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt isotonisk middel. Vanlige isotoniske midler omfatter midler valgt fra gruppen bestående av natriumklorid, mannitol, laktose, dekstrose (hydrous eller vannfri), sukrose, glycerol og sorbitol og løsninger av foregående. I visse utførelsesformer omfatter den farmasøytiske sammensetningen et isotonisk middel som er natriumklorid. I noen utførelsesformer er EDTA kalsium EDTA dinatrium.
[0046] I noen utførelsesformer omfatter den farmasøytiske sammensetningen et bæremiddel. I visse utførelsesformer er bæremiddelet en vandig bærer. Vandige bæremidler er kjent på området og omfatter, sterilt vann, vann for injeksjon, natriumklorid, Ringer’s injeksjon, isotonisk dekstrose injeksjon, dekstrose og ”lactated” Ringers injeksjon. I noen utførelsesformer omfatter formuleringen vann for injeksjon. I noen utførelsesformer omfatter formuleringer vann for injeksjon og natriumklorid i en mengde slik at den endelige løsningen er isotonisk (f.eks. 0,1%, 0,25%, 0,45% 0,65%, 0,9% natriumklorid). I noen utførelsesformer er natriumklorid til stede i en isotonisk mengde, slik at endelig konsentrasjon av natriumklorid er 0,65%.
[0047] Fortsatt ytterligere komponenter så som stabiliserende midler, buffere, medoppløsningsmidler, fortynningsmidler, konserveringsmidler og/eller overflateaktive midler, etc. kan omfattes i gitte formuleringer. I noen utførelsesformer, kan formuleringer inneholde ytterligere slike midler som omfatter fra ca. 1% til ca.30% eller ca. 1% til ca.12% av formuleringen eller ca. 1% til ca.10%, basert på total vekt av formuleringen. I noen utførelsesformer kan ytterligere midler omfatte fra ca.1%, ca. 2%, ca.5%, ca.8% eller ca.10% av formuleringen, basert på total vekt av formuleringen. Eventuelt omfattet ytterligere bestanddeler er beskrevet nedenfor.
[0048] I noen utførelsesformer kan stabiliserende middel være til stede i en mengde fra ca. 0,01 mg/ml til ca. 2 mg/ml eller ca. 0,05 mg/ml til ca.1 mg/ml i den farmasøytiske sammensetningen eller ca.0,1 mg/ml til ca. 0,8 mg/ml i en farmasøytiske sammensetningen. I noen utførelsesformer, kan stabiliserende middel være til stede i en mengde fra ca.0,15 mg/ml, ca. 0,2 mg/ml, ca.0,25 mg/ml, ca.0,3 mg/ml, ca.0,35 mg/ml eller ca. 0,4 mg/ml.
[0049] Egnete stabiliserende midler for anvendelse i formuleringer ifølge oppfinnelsen omfatter benzosyre, sitronsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre og maleinsyre. Den farmasøytike sammensetningen omfatter glycin. I noen utførelsesformer omfatter glycin glycin-HCl. I noen utførelsesformer omfatter formuleringer vann for injeksjon, natriumklorid i en mengde slik at den endelige konsentrasjon er 6,5 mg/ml isotonisk natriumklorid. Glycin kan være glycin HCl.
[0050] I visse utførelsesformer blir et stabiliserende middel tilsatt til formuleringen i en tilstrekkelig mengde til å regulere og opprettholde pH i formuleringen. Således, i noen utførelsesformer, virker et stabiliserende middel som en buffer funksjon i tillegg til dens rolle som en stabilisator. I noen utførelsesformer kan et stabiliserende middel virke som et buffer middel for å opprettholde pH i formuleringen. pH i den farmasøytiske sammensetningen er på mellom pH 3,0 og pH 4,0. I noen utførelsesformer er pH i formuleringen mellom pH 3,4 og pH 3,6. I noen utførelsesformer er pH i formuleringen ca. pH 3,5.
[0051] I noen utførelsesformer omfatter gitte formuleringer vann for injeksjon, natriumklorid i en mengde slik at den endelige konsentrasjon er 6,5 mg/ml isotonisk natriumklorid. I noen utførelsesformer omfatter formuleringer videre vann for injeksjon, natriumklorid i en mengde slik at den endelige konsentrasjon er 6,5 mg/ml isotonisk natriumklorid, og pH i formuleringene er mellom ca. pH 3,4 og ca. pH 3,6. I noen utførelsesformer omfatter formuleringer metylnaltrexon bromid, kalsium EDTA eller et kalsiumsalt EDTA derivat, vann for injeksjon, natriumklorid i en mengde slik at den endelige konsentrasjon er 6,5 mg/ml isotonisk natriumklorid og glycin og formuleringene har en pH på ca.
3,5. I visse utførelsesformer blir pH regulert med glycin. I noen utførelsesformer er glycin glycin HCl.
[0052] I noen utførelsesformer omfatter gitte formuleringer metylnaltrexon bromid, kalsium EDTA, vann for injeksjon, isotonisk natriumklorid, glycin HCl og formuleringene har en pH mellom ca.3,4 og ca. 3,6. I noen utførelsesformer omfatter gitte formuleringer metylnaltrexonbromid i en konsentrasjon på ca.20 mg/ml, kalsium EDTA i en konsentrasjon på ca. 0,4 mg/ml, natriumklorid i en mengde slik at den endelige konsentrasjon er 6,5 mg/ml isotonisk natriumklorid og glycin HCl i en konsentrasjon på ca. 0,3 mg/ml og formuleringene har en pH på ca.3,5. I noen utførelsesformer omfatter formuleringer metylnaltrexonbromid i en konsentrasjon på ca.10 mg/ml, kalsium EDTA i en konsentrasjon på ca.0,2 mg/ml, natriumklorid i en mengde slik at den endelige konsentrasjon er 3,25 mg/ml isotonisk natriumklorid og glycin HCl i en konsentrasjon på ca.0,15 mg/ml og formuleringene har en pH på ca.3,5.
[0053] Fagfolk på området vil forstå at ytterligere pH justeringer kan være nødvendig for å sikre at en gitt formulering har ønsket pH. Således, i visse utførelsesformer blir videre pH justering utført med saltsyre og/eller natriumhydroksid.
Tileggskomponenter
[0054] I noen utførelsesformer kan formuleringer omfatte én eller flere tileggskomponenter for modifikasjon og/eller optimalisering av frigjøring og/eller absorpsjon karakteristika. For eksempel kan som nevnt ovenfor, innføring av buffere, medoppløsningsmidler, fortynningsmidler, konserveringsmidler og/eller overflateaktive midler lette oppløsning, absorpsjon, stabilitet og/eller forbedret aktivitet til aktiv forbindelse(r) og kan anvendes i formuleringer ifølge oppfinnelsen. I noen utførelsesformer, hvor tileggskomponenter er omfattet i en formulering, kan mengden av tileggskomponenter i formuleringen eventuelt omfatte: buffere ca.10% til ca.90%, medoppløsningsmidler ca.1% til ca. 50%, fortynningsmidler ca.1% til ca.10%, konserveringsmidler ca.0,1% til ca.8% og/eller overflateaktive midler ca.1% til ca. 30%, basert på total vekt av formuleringen, være egnet.
[0055] Egnede medoppløsningsmidler (dvs. løsningsmidler blandbare med vann) er kjent på området. For eksempel omfatter egnede medoppløsningsmidler etylalkohol, propylenglykol.
[0056] Fysiologisk akseptable fortynningsmidler kan eventuelt være tilsatt for å forbedre produktkarakteristika. Fysiologisk akseptable fortynningsmidler er kjent på området og omfatter sukkere, uorganiske salter og aminosyrer og løsninger av hvilken som helst av foregående.
Representative eksempler på akseptable fortynningsmidler omfatter dekstrose, mannitol, laktose og sukrose, natriumklorid, natriumfosfat og kalsiumklorid, arginin, tyrosin og leucin og vandige løsninger derav.
[0057] Egnede konserveringsmidler er kjent på området og omfatter for eksempel benzylalkohol, metylparaben, propyl paraben, natriumsalter av metylparaben, thimerosal, klorbutanol, fenol. Egnede konserveringsmidler omfatter: klorbutanol (0,3-0,9% vekt/volum), parabener (0,01-5,0% vekt/volum), thimerosal (0,004-0,2% vekt/volum), benzylalkohol (0,5-5% vekt/volum), fenol (0,1-1,0% vekt/volum). Egnede overflateaktive midler er også kjent på området og omfatter, f.eks. poloksamer, polyoksyetylen etere, polyoksyetylen sorbitan fettsyreestere polyoksyetylen fettsyreestere, polyetylenglykol fettsyreestere, polyoksyetylen hydrogenert ricinusolje, polyoksyetylen alkyleter, polysorbater, cetylalkohol, glycerol fettsyreestere (f.eks. triacetin, glycerol monostearat), polyoksymetylen stearat, natriumlaurylsulfat, sorbitan fettsyreestere, sukrose fettsyreestere, benzalkoniumklorid, polyetoksylert ricinusolje og docusat natrium og kombinasjoner derav. I noen utførelsesformer kan formuleringene videre omfatte et overflateaktivt middel.
Doseformer
[0058] Som angitt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse doseformer omfattende enhetsdoseformer, dosekonsentrater, etc. for parenteral administrering. Parenteral administrering av gitte formuleringer kan omfatte hvilken som helst av intravenøs injeksjon, intravenøs infusjon, intradermal, intralesional, intramuskulær, subkutan injeksjon eller depot administrering av en enhetsdose. En enhetsdose kan eller kan ikke utgjøre en enkel “dose” av aktiv forbindelse(r), som en preskriberende lege kan velge å administrere mer enn en, mindre enn en eller eksakt én enhetsdose i hver dose (dvs. i hvert tilfelle av administrering). For eksempel kan enhetsdoser administreres én gang, mindre enn én gang eller mer enn én gang pr. dag, for eksempel én gang per uke, én gang hver andre dag (QOD), én gang pr. dag eller 2, 3 eller 4 ganger pr. dag, mer foretrukket 1 eller 2 ganger pr. dag.
[0059] En gitt doseform kan administreres til en rehabiliteringspasient (pasienter som gjennomgår rehabilitering etter ortopedisk kirurgi, f.eks. ledd-erstatning) hver andre dag eller hver dag. I andre utførelsesformer er en gitt dose 12 mg metylnaltrexon.
[0060] En gitt doseform kan administreres til en kronisk smertepasient hver andre dag eller hver dag. I noen utførelsesformer er smerten ondartet eller ikke-ondartet. I andre utførelsesformer er en gitt dose 12 mg metylnaltrexon.
[0061] Beskrevet er et mangfold av forskjellige doseformer anvendelige for parenteral administrering, omfattende for eksempel en metylnaltrexon formulering gitt i en beholder (f.eks. et medisinglass, ampulle, sprøyte, bag, dispenser, etc).
[0062] For eksempel kan den farmasøytiske sammensetningen være i et medisinglass hvor medisinglasset er fylt med en gitt formulering, som beskrevet ovenfor og her. Den formasøytiske sammensetningen kan være i et medisinglass fra ca.1 ml kapasitet til ca.50 ml kapasitet. For eksempel kan et medisinglass ha ca. 1 ml, ca. 2 ml, ca.5 ml, ca.10 ml, ca.25 ml eller ca.50 ml kapasitet.
[0063] De farmasøytiske sammensetningen kan være i en sprøyte eller andre dispensere fylt med en gitt formulering som beskrevet ovenfor og her. I noen utførelsesformer har en sprøyte eller dispenser en kapasitet fra ca.1 ml til ca.20 ml. I noen utførelsesformer har en sprøyte eller dispenser en kapasitet på ca.1 ml, ca. 2 ml, ca. 2,5 ml, ca.5 ml, ca.7,5 ml, ca.10 ml, ca.15 ml eller ca.20 ml. I noen utførelsesformer anvender en sprøyte eller dispenser en hypodermisk nål for administrering av innholdet av sprøyten eller dispenseren til et subjekt. I visse utførelsesformer anvender en sprøyte eller dispenser et nål-fritt adapter for overføring av innholdet av beholderen til et subjekt, eller, alternativt til en annen beholder for blanding og/eller fortynning av innholdet med en annen løsning. Et dosekonsentrat av en gitt formulering kan være i en forseglet beholder inneholdende en mengde av den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen som kan anvendes over et standard behandlingsintervall så som umiddelbart etter fortynning eller opptil 24 timer etter fortynning, som nødvendig. En løsning for intravenøs administrering kan fremstilles, for eksempel ved tilsetning av en dosekonsentrat formulering til en beholder (f.eks. glass eller plast flasker, medisinglass, ampuller) i kombinasjon med fortynningsmiddel for å oppnå ønsket konsentrasjon for administrering. Mengden av dosekonsentrat tilsatt til fortynningsmiddel er en tilstrekkelig mengde for å behandle et subjekt i løpet av en periode i området fra ca. 6 timer til ca.1 uke, men fortrinnsvis fra ca.6 eller 12 timer til ca.24 timer. Beholderen inneholder fortrinnsvis også et tomt rom av tilstrekkelig størrelse til å tillate (i) tilsetning av vandig løsningsmiddel pluss (ii) ytterligere rom om nødvendig til å tillate agitering og fullstendig blanding av fortynnet dosekonsentrat formulering med det tilsatte vandige løsningsmiddel. En beholder kan være utstyrt med en gjennomtrengelig eller ”spikable” topp, for eksempel en gummi forsegling, slik at vandig løsningsmiddel kan tilsettes ved penetrering av forseglingen med en hypodermisk sprøyte eller andre typer ikke-nål baserte, gjennomtrengbare forseglinger for å overføre konsentratinnholdet. I visse utførelsesformer er en tilveiebrakt formulering gitt i et ”spikable” medisinglass. I noen utførelsesformer er en tilveiebrakt formulering gitt i et 10 ml ”spikable” medisinglass.
[0064] Tilsetning av vandig løsningsmiddel til et flytende dosekonsentrat kan hensiktsmessig anvendes for å danne enhetsdoser av fluide farmasøytiske formuleringer ved å fjerne alikvot porsjoner eller hele innholdet av et dosekonsentrat for fortynning.
Dosekonsentratet kan tilsettes til en intravenøs (IV) beholder inneholdende et egnet vandig løsningsmiddel. Anvendelige løsningsmidler er standard løsninger for injeksjon som tidligere beskrevet (f.eks.5% dekstrose, saltløsning, ”lactated ringer’s” eller sterilt vann for injeksjon, etc.). Typisk enhetsdose IV bagger er konvensjonelle glass eller plast beholdere som har innløp og utløps anordninger og som har standard (f.eks.25 ml, 50 ml, 100 ml og 150 ml) kapasiteter. Dosekonsentrat løsning av en farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen blir tilsatt til en enhetsdose IV beholder i en mengde for å oppnå en konsentrasjon på ca.0,1 til ca.1,0 mg metylnaltrexon pr. ml og fortrinnsvis fra ca. 0,24 til ca.0,48 mg pr. ml.
[0065] Det kan være ønskelig å pakke den gitte doseformen i en beholder for å beskytte formuleringen fra lys inntil anvendelse. Anvendelse av en slik lys-beskyttende beholder kan hemme én eller flere nedbrytningsveier. For eksempel kan et medisinglass være en lett beholder som beskytter innholdet fra å bli eksponert for lys. I tillegg og/eller alternativt kan et medisinglass pakkes i hvilken som helst type av beholder som beskytter en formulering fra å bli eksponert for lys (f.eks. sekundær pakking av et medisinglass). Tilsvarende kan en hvilken som helst annen type beholder være en lysbeskyttende beholder eller pakket i en lysbeskyttende beholder.
Fremstilling av tilveiebrakte formuleringer
[0066] Formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til hvilken som helst av en rekke kjente teknikker, for eksempel som beskrevet av M. E. Aulton i "Pharmaceutics: The Science of Doseform Design" (1988) (Churchill Livingston).
[0067] En gitt formulering kan fremstilles som følger: tørr komponenter av en formulering, omfattende aktiv forbindelse (f.eks. metylnaltrexon bromid) og kalsiumsalt chelaterende middel (f.eks. kalsium EDTA) oppløses i et passende løsningsmiddel (f.eks. en isotonisk løsning (f.eks. isotonisk natriumklorid for injeksjon)). Eventuelt kan ytterligere tørre og/eller våte bestanddeler (f.eks. løsningsmiddel (f.eks. vann)), stabiliserende middel eller overflateaktivt middel tilsettes. Eventuelt blir ytterligere komponenter, så som stabiliserende midler eller overflateaktive midler tilsatt til løsningsmiddel før oppløsning av andre komponenter. En gitt formulering kan fremstilles under betingelser med lite oksygen.
[0068] En gitt formulering kan fremstilles som følger: tørre komponenter av en formulering, omfattende aktiv forbindelse (f.eks. metylnaltrexon bromid) og kalsiumsalt chelaterende middel (f.eks. kalsium EDTA) oppløses i et passende løsningsmiddel (f.eks. en isotonisk løsning (f.eks. isotonisk natriumklorid for injeksjon)). Alternativt oppløses tørre komponenter av en formulering, omfattende aktiv forbindelse (f.eks. metylnaltrexon bromid) og isotonisk middel (f.eks. natriumklorid) i et vandig løsningsmiddel (f.eks. vann for injeksjon) for å danne en aktiv forbindelse i en isotonisk løsning (f.eks. metylnaltrexon i isotonisk natriumklorid for injeksjon), etterfulgt av ytterligere tilsetning og oppløsning av kalsiumsalt chelaterende middel (f.eks. kalsium EDTA) til løsningen. Like etter kan pH i løsningen reguleres. For eksempel kan tilsetning av glycin regulere pH til det ønskede nivå. For eksempel kan tilsetning av glycin HCl anvendes for tilsetning til løsningen for å regulere pH til en ønsket pH (f.eks. pH 3-4, pH 3,4-3,6, pH 3,5). Eventuelt kan ytterligere tørre og/eller våte bestanddeler (f.eks. løsningsmiddel (f.eks. vann), stabiliserende middel (f.eks. glycin) eller overflateaktivt middel tilsettes. Eventuelt blir ytterligere komponenter, så som stabiliserende midler, overflateaktive midler tilsatt til løsningsmiddel før oppløsning av andre komponenter. En gitt formulering kan fremstilles under betingelser med lite oksygen.
[0069] Farmasøytiske sammensetninger kan innføres i medisinglass, ampuller, sprøyter eller dispensere, enten alene eller med ytterligere tilsetningsmidler. Typiske tilsetningsmidler tilsatt til en gitt formulering omfatter overflateaktive midler, konserveringsmidler, fortynningsmidler, buffere, medoppløsningsmidler, etc. Typiske mengder av ytterligere tilsetningsmidler tilsatt til en løsning kan for eksempel omfatte buffere ca.10% til ca.90%, medoppløsningsmidler ca.1% til ca.50%, fortynningsmidler ca.1% til ca. 10%, konserveringsmidler ca.0,1% til ca.8% og overflateaktive midler ca.1% til ca. 30%, basert på total vekt.
[0070] En fremstilt formulering kan underkastes en filtreringsprosess før pakking. I tilfellet av fremstilling av injeksjoner kan for eksempel filtreringsprosessen omfatte, en sterilfiltrering og/eller en ultrafiltrering av fremstilte løsning før pakking for å fjerne mikroorganismer eller andre forurensende stoffer fra fremstilt løsning.
[0071] En fremstilt formulering kan underkastes en distribueringsprosess til medisinglass (f.eks. klart medisinglass, ravgul medisinglass), ampuller, sprøyter eller dispensere (f.eks. autodispensere). Distribueringsprosessen omfatter for eksempel i tilfellet av medisinglass-pakning, en prosess som distribuerer et egnet volum av løsningen til medisinglass ved å ta hensyn til konsentrasjonen av metylnaltrexon for at de inneholdte produktene transporterer en ønsket mengde av metylnaltrexon.
Isolering og identifisering av nedbrytningsprodukter.
[0072] Vi har identifisert nedbrytningsprodukter som forekommer i metylnaltrexon løsninger, så vel som visse katalyseruter for dannelse av nedbrytningsprodukt(er). Videre i visse henseende har vi har identifisert midler til å kontrollere dannelse av nedbrytningsprodukter, hvilket resulterer i lavere nivåer av nedbrytningsprodukter i flytende formuleringer inneholdende metylnaltrexon. Her i Eksempel 1 er det beskrevet mer detaljert metoder og resultater av slik identifikasjon, omfattende strukturer av resulterende nedbrytningsprodukter. Ytterligere eksempler beskriver karakterisering av fremstilte løsninger og identifikasjon av katalysemekanismer for dannelse og/eller hemning av dannelse av nedbrytningsprodukter.
[0073] Således er det beskrevet metoder for å bestemme tilstedeværelsen av én eller flere nedbrytningsprodukter i metylnaltrexon formuleringer. Metoder for deteksjon av nedbrytningsprodukter under et angitt nivå foretrukket for produksjon av en metylnaltrexon formulering. Deteksjon av dannelse av individuelle nedbrytningsprodukter i en metylnaltrexon formulering ved HPLC analyse og bestemmelse av at en formulering omfatter én eller flere nedbrytningsprodukter under et angitt nivå er foretrukket. Metoden tilveiebringer analyse av en metylnaltrexon formulering ved HPLC analyse og fastlegger at nivået av én eller flere spesifiserte nedbrytningsprodukter ikke er oversteget. Foretrukne konsentrasjonsnivåer som ikke er oversteget for én eller flere nedbrytningsprodukter er beskrevet i de følgende paragrafer relatert til nivåer av nedbrytningsprodukter i gitte formuleringer.
[0074] Videre er gitt formuleringer som hemmer dannelse av metylnaltrexon nedbrytningsprodukt(er) og tildeler forbedret stabilitetskarakteristika til formuleringer og preparater og produkter inneholdende metylnaltrexon formuleringer. I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av total mengde nedbrytningsprodukter ikke overstige ca.2% av metylnaltrexon i preparatet etter tolv eller atten måneders lagring. I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av total mengde nedbrytningsprodukter ikke overstiger ca. 1,5% av metylnaltrexon i preparatet etter tolv eller atten måneders lagring. I mer spesielle utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av total mengde nedbrytningsprodukter ikke overstiger ca.1% av metylnaltrexon i preparatet etter tolv eller atten måneders lagring. Foretrukket lagringsbetingelser omfatter lagring ved romtemperatur.
[0075] I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av total mengde nedbrytningsprodukter ikke overstiger ca. 1,5% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemeratur-lagringsbetingelser. I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av total mengde nedbrytningsprodukter ikke overstiger ca. 1% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser. I mer spesielle utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av total mengde nedbrytningsprodukter ikke overstiger ca. 0,5% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser.
[0076] I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av 2,2’ bis-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,55) ikke overstiger ca.
0,5% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser. I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av 2,2’ bismetylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,55) ikke overstiger ca.0,2% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser. I mer spesielle utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av 2,2’ bismetylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,55) ikke overstiger ca.0,1% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser.
[0077] I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av 7-dihydroksymetylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,67) ikke overstiger ca. 0,5% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser. I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av 7-dihydroksymetylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,67) ikke overstiger ca. 0,2% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser. I mer spesielle utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av 7-dihydroksymetylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,67) ikke overstiger ca. 0,1% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser.
[0078] I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av sammentrukket ring-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,79) ikke overstiger ca. 0,5% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser. I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av sammentrukket ring-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,79) ikke overstiger ca. 0,2% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser. I mer spesielle utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av sammentrukket ring-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,79) ikke overstiger ca. 0,1% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser.
[0079] I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av aldol dimer metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,77) ikke overstiger ca. 0,5% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser. I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av aldol dimer metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,77) ikke overstiger ca. 0,2% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser. I mer spesielle utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av aldol dimer metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,77) ikke overstiger ca. 0,1% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser.
[0080] I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av Hoffman eliminasjon metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 2,26) ikke overstiger ca. 0,5% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser. I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av Hoffman eliminasjon metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 2,26) ikke overstiger ca. 0,2% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser. I mer spesielle utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av Hoffman eliminasjon metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 2,26) ikke overstiger ca. 0,1% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperaturlagringsbetingelser.
[0081] I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av O-metyl metylnaltrexon (RRT 1,66) ikke overstiger ca. 0,5% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser. I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av O-metyl metylnaltrexon (RRT 1,66) ikke overstiger ca. 0,25% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser. I mer spesielle utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av O-metyl metylnaltrexon (RRT 1,66) ikke overstiger ca.0,15% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser.
[0082] I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor mengden av S-N metyl naltrexon i startformuleringen er mindre enn 0,5 vekt% (i forhold til den totale mengden av metylnaltrexon) er gitt hvor konsentrasjonen av S-metylnaltrexon denbrytningsproduktet (RRT 0,89) ikke overstiger ca. 0,5% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser. I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av S-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,89) ikke overstiger ca.0,2% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser. I mer spesielle utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av S-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,89) ikke overstiger ca.0,1% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser.
[0083] I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av total mengde nedbrytningsprodukter ikke overstiger ca. 1,25% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser, konsentrasjonen av 2,2’ bis-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,55) ikke overstiger ca.
0,2% av metylnaltrexon, hvor konsentrasjonen av 7-dihydroksymetylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,67) ikke overstiger ca.0,2% av metylnaltrexon, konsentrasjonen av sammentrukket ring- metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,79) ikke overstiger ca.0,2% av metylnaltrexon, aldol dimer metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,77) ikke overstiger ca. 0,2% av metylnaltrexon, Hoffman eliminasjon metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 2,26) ikke overstiger ca. 0,2% av metylnaltrexon og konsentrasjonen av O-metyl metylnaltrexon (RRT 1,66) ikke overstiger ca.0,25% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser.
[0084] I noen utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av total mengde nedbrytningsprodukter ikke overstiger ca. 0,75% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser, konsentrasjonen av 2,2’ bis-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,55) ikke overstiger ca.
0,1% av metylnaltrexon, hvor konsentrasjonen av 7-dihydroksymetylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,67) ikke overstiger ca.0,1% av metylnaltrexon, konsentrasjonen av sammentrukket ring- metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,79) ikke overstiger ca.0,15% av metylnaltrexon, konsentrasjonen av aldol dimer metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,77) ikke overstiger ca.0,05% av metylnaltrexon, konsentrasjonen av Hoffman eliminasjon metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 2,26) ikke overstiger ca.0,1% av metylnaltrexon og konsentrasjonen av O-metyl metylnaltrexon (RRT 1,66) ikke overstiger ca. 0,15% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser.
[0085] I andre utførelsesformer er metylnaltrexon formuleringer dannet hvor konsentrasjonen av 2,2’ bis-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 1,55) ikke overstiger ca.
0,2% av metylnaltrexon, hvor konsentrasjonen av 7-dihydroksymetylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,67) ikke overstige ca.0,2% av metylnaltrexon, konsentrasjonen av sammentrukket ring-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 0,79) ikke overstiger ca.0,2% av metylnaltrexon og konsentrasjonen av Hoffman eliminasjon metylnaltrexon nedbrytningsprodukt (RRT 2,26) ikke overstiger ca.0,2% av metylnaltrexon i preparatet etter seks måneder ved romtemperatur-lagringsbetingelser.
Kombinasjonsprodukter og kombinert administrering
[0086] I noen utførelsesformer, omfatter farmasøytiske sammensetninger én eller flere andre aktive forbindelser i tillegg til metylnaltrexon. I slike kombinasjonsformuleringer, kan ytterligere forbindelse(r) bli inkludert i én eller flere porsjon(er) som omfatter metylnaltrexon, kan bli utelatt fra én eller flere porsjoner som omfatter metylnaltrexon og/eller kan bli inkludert i én eller flere porsjoner som ikke omfatter metylnaltrexon. Spesifikt, omfatter oppfinnelsen formuleringer som i det minste leverer metylnaltrexon og i det minste én annen aktiv forbindelse.
I tillegg, omfatter oppfinnelsen formuleringer som i det minste leverer to uavhengig porsjoner av metylnaltrexon og som videre i det minste leverer én annen aktiv forbindelse(r).
[0087] I noen utførelsesformer omfatter formuleringer både et opioid og metylnaltrexon (f.eks. en μ opioid reseptorantagonist). Slike kombinasjonsprodukter, inneholdende både et opioid og en opioid antagonist, ville samtidig tillate smertelindring og minimering av opioidassosierte bivirkninger (f.eks. gastrointestinal effekter (f.eks. forsinket gastrisk tømming, endret GI trakt motilitet), etc.).
[0088] Opioider anvendelige i behandling av analgesia er kjent på området. For eksempel omfatter opioid forbindelser alfentanil, anileridin, asimadolin, bremazocin, burprenorphin, butorphanol, codein, dezocin, diacetylmorfin (heroin), dihydrocodein, difenoksylat, etylmorfin, fedotozin, fentanyl, funaltrexamin, hydrocodon, hydromorfon, levallorphan, levomethadylacetat, levorphanol, loperamid, meperidin (pethidin), methadon, morfin, morfin-6-glucoronid, nalbuphin, nalorphin, nicomorfin, opium, oksycodon, oksymorfon, papaveretum, pentazocin, propiram, propoksyfen, remifentanyl, sufentanil, tilidin, trimebutin og tramadol. I noen utførelsesformer er opioidet minst et opioid valgt fra alfentanil, buprenorphin, butorphanol, codein, dezocin, dihydrocodein, fentanyl, hydrocodon, hydromorfon, levorphanol, meperidin (pethidin), methadon, morfin, nalbuphin, nicomorfin, oksycodon, oksymorfon, papaveretum, pentazocin, propiram, propoksyfen, sufentanil og/eller tramadol. I visse utførelsesformer, er opioidet valgt fra morfin, codein, oksycodon, hydrocodon, dihydrocodein, propoksyfen, fentanyl, tramadol og blandinger derav. I en spesiell utførelsesform er opioidet loperamid. I en annen spesiell utførelsesform er opioidet hydromorfon. I andre utførelsesformer er opioidet en blandet agonist så som butorphanol. I noen utførelsesformer blir subjektet administrert mer enn ét opioid, for eksempel morfin og heroin eller methadon og heroin.
[0089] Mengden av ytterligere aktiv forbindelse(r) til stede i kombinasjonspreparater ifølge foreliggende oppfinnelse vil typisk ikke være mer enn mengden som normalt ville administreres i et preparat omfattende den aktive forbindelsen som eneste terapeutisk middel. I visse utførelsesformer vil mengden av ytterligere aktiv forbindelse variere fra ca.50% til 100% av mengden normalt til stede i et preparat omfattende denne forbindelse som eneste terapeutisk middel.
[0090] I visse utførelsesformer kan formuleringer også anvendes sammen med og/eller i kombinasjon med ytterligere aktive forbindelser og/eller tradisjonelle terapier for behandling av gastrointestinal dysfunksjon til hjelp i forbedringen av forstoppelse og tarm-dysfunksjon. For eksempel omfatter tradisjonelle terapier, funksjonell stimulering av tarmkanalen, avføringsmykningsmidler ”stool softening agents”, laksativer (f.eks. diphelymetan laksativer, rensende ”cathartic” laksativer, osmotisk laksativer, saltløsning laksativer, etc), korpus formende midler og laksativer, smøremidler, intravenøs hydratisering og nasogastrisk dekompresjon.
Sett (Kits) og anvendelse av formuleringene
Anvendelser
[0091] Som beskrevet ovenfor tilveiebringer foreliggende oppfinnelse formuleringer anvendelige i å motarbeide uønskede bivirkninger av opioid analgetisk terapi (f.eks. gastrointestinal effekter (f.eks. forsinket gastrisk tømming, endret GI trakt motilitet), etc.).
Videre kan formuleringer ifølge oppfinnelsen anvendes for å behandle subjekter som har sykdomstilstander som bedres ved bindende μ opioid reseptorer, eller i hvilken som helst behandling hvor midlertidig undertrykking av μ opioid reseptor system er ønsket (f.eks. ileus, etc.). I visse utførelsesformer anvendes formuleringer i mennesker.
[0092] Følgelig kan administrering av gitte formuleringer være fordelaktig for behandling, forebygging, forbedring, forsinke eller reduksjon av bivirkninger av opioid administrering, så som for eksempel gastrointestinal dysfunksjon (f.eks. hemning av intestinal mobilitet, forstoppelse, GI lukkemuskelkonstriksjon, kvalme, brekning (oppkast), gallekrampe, opioid tarmdysfunksjon, kolikk) dysfori, pruritis, urinært retention, senket åndedrett, papillær konstriksjon, kardiovaskulære effekter, brystveggstivhet og hosteundertrykkelse, senket stressrespons og immunundertrykkelse forbundet med anvendelse av narkotisk analgesia, etc eller kombinasjoner derav. Anvendelse av gitte formuleringer kan således være fordelaktig fra et livskvalitets-synspunkt for subjekter som mottar administrering av opioider, så vel som å redusere komplikasjoner som oppstår fra kronisk forstoppelse, så som hemorider, appetitt undertrykkelse, mukosal nedbrytning, sepsis, kolonkreft risiko og myokardialt infarkt.
[0093] I noen utførelsesformer er gitte formuleringer anvendelige for administrering til et subjekt som mottar korttids opioid administrering. I noen utførelsesformer er gitte formuleringer anvendelige for administrering til pasienter som lider av postoperativ gastrointestinal dysfunksjon.
[0094] I andre utførelsesformer er gitte formuleringer også anvendelige for administrering til subjekter som mottar kronisk opioid administrering (f.eks. terminalt syke pasienter som mottar opioid terapi så som en AIDS pasient, kreftpasient, en kardiovaskulær pasient; subjekter som mottar kronisk opioid terapi for smertehåndtering; subjekter som mottar opioid terapi for opprettholdelse av opioid avvenning). I noen utførelsesformer er subjektet et subjekt som anvender opioid for kronisk smertehåndtering. I noen utførelsesformer er subjektet en terminalt syk pasient. I andre utførelsesformer er subjektet en person som mottar opioid avvenning opprettholdelse terapi.
[0095] Ytterligere anvendelse av formuleringene beskrevet her kan være til å behandle, redusere, hemmer eller forhindre effekter av opioid administrering omfattende, f.eks. avvikende migrering eller proliferasjon av endotel-celler (f.eks. vaskulære endotel-celler), øket angiogenese og økning i ”lethal factor” produksjon fra opportunistiske smittende midler (f.eks. Pseudomonas aeruginosa). Ytterligere fordelaktige anvendelser av gitte formuleringer omfatter behandling av opioid-fremkalt immunundertrykkelse, hemning av angiogenese, hemning av vaskulær proliferasjon, behandling av smerte, behandling av inflammatoriske tilstander så som inflammatorisk tarm syndrom, behandling av smittsomme sykdommer og sykdommer i muskelskjellett systemet så som osteoporose, artritt, osteitt, periostitis, myopatier og behandling av autoimmune sykdommer.
[0096] Formuleringer ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved metoder for forhindring, hemming, reduksjon av, utsettelse, redusering eller behandling av gastrointestinal dysfunksjon, omfattende irritert tarm syndrom, opioid-fremkalt tarm dysfunksjon, kolitt, postoperativ, paralytisk ileus eller post-partum ileus, kvalme og/eller oppkast, redusert gastrisk motilitet og tømming, inhibering av maven, og små og/eller store inestinal fremdrift, øket amplitude av ikkefremdrifts segmentale sammentrekninger, konstriksjon av ”sphincter of Oddi”, øket anallukkemuskel elastisitet, svekket refleks relaksering med rektal distensjon, redusert gastriske-, galle-, bukspyttkjertel- eller intestinal sekresjoner, øket absorpsjon av vann fra tarm innhold, mage-spiserørs tilbakeløp, gastroparese, krampe, oppsvulming, abdominal eller epigastrisk smerte og ubehag, forstoppelse, idiopatisk forstoppelse, postoperativ gastrointestinal dysfunksjon som følge av abdominal kirurgi (f.eks. colektomi (f.eks. høyre hemicolektomi, venstre hemicolektomi, tverrgående hemicolektomi, colektomi ”takedown”, og lav foregående reseksjon) eller brokk-utbedring) og forsinket absorpsjon av oralt administrerte medikamenter eller nærende substanser.
[0097] Tilveiebrakte formuleringer er også anvendelige i behandling av lidelser omfattende kreft som involverer angiogenese, immunundertrykkelse, sigdcelle-anemi, vaskulær sår og retinopati, behandling av inflammasjonsassosierte lidelser (f.eks. irritert tarm syndrom), immunundertrykkelse, kronisk inflammasjon.
[0098] Veterinær applikasjoner (f.eks. behandling av husdyr, f.eks. hest, hunder, katter, etc.) for anvendelse av formuleringene er beskrevet. Således, er anvendelse av gitte formuleringer i veterinær applikasjoner analoge med de beskrevet ovenfor for mennesker. For eksempel hemning av hest-gastrointestinal motilitet, så som kolikk og forstoppelse, kan være dødelig for en hest. Resulterende smerte utholdt av hesten med kolikk kan resultere i et dødfremkallende sjokk, mens et langvarig tilfelle av forstoppelse kan også forårsake en hests død. Behandling av hester med perifere opioid antagonister er beskrevet, f.eks. i U.S. Patent Publikasjon nr.20050124657 publisert 20. januar, 2005.
[0099] Det vil også forstås at formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjonsterapier, dvs. metylnaltrexon og preparater derav, kan administreres samtidig med, før eller påfølgende til, én eller flere andre ønskede terapeutiske midler eller medisinske prosedyrer. Spesielt kombinasjonsterapier (terapeutiske midler eller prosedyrer) anvendt i kombinasjonsregime vil ta i betraktning kompatibilitet av de ønskede terapeutiske midler og/eller prosedyrer og den ønskede terapeutisk effekt som oppnås. Det vil også forstås at anvendte terapier kan oppnå en ønsket effekt for samme lidelse (for eksempel kan en formulering administreres samtidig med en annen forbindelse anvendt for å behandle samme lidelse) eller de kan oppnå forskjellig effekter (f.eks. kontroll av hvilken som helst ugunstig effekt). Som anvendt her, blir ytterligere terapeutiske forbindelser som normalt administrert for å behandle eller forhindre en spesiell sykdom eller lidelse, kjent som “som passer for sykdommen eller tilstanden, som behandles”.
[00100] Gitte formuleringer og doseformer er anvendelige ved fremstilling av medikamenter, omfattende medikamenter anvendelige ved behandling av bivirkninger av opioid administrering (f.eks. gastrointestinal bivirkninger (f.eks. hemning av intestinal motilitet, GI lukkemuskelkonstriksjon, forstoppelse, kvalme, brekning) dysfori, pruritis, etc.) eller en kombinasjon derav. Gitte formuleringer er anvendelige for fremstilling av medikamenter, anvendelige i behandling av pasienter som mottar korttids opioidterapi (f.eks. pasienter som lider av postoperativ gastrointestinal dysfunksjon som mottar korttids opioid administrering) eller subjekter som anvender opioider kronisk (f.eks. terminalt syke pasienter som mottar opioid terapi så som en AIDS pasient, kreftpasient, en kardiovaskulær pasient; subjekter som mottar kronisk opioid terapi for smertehåndtering; eller subjekter som mottar opioid terapi for opprettholdelse av opioid avvenning). Videre, fremstilling av medikamenter anvendelige for behandling av smerte, behandling av inflammatoriske tilstander så som inflammatorisk tarmsyndrom, behandling av infeksiøse sykdommer, behandling av sykdommer i muskelskjellett-systemet så som osteoporose, artritt, osteitt, periostitis, myopatier, behandling av autoimmune sykdommer og immun-undertrykkelse, terapi av postoperativ gastrointestinal dysfunksjon som følge av abdominal kirurgi (f.eks. colektomi (f.eks. høyre hemicolektomi, venstre hemicolektomi, tverrgående hemicolektomi, colektomi ”takedown” og lav foregående reseksjon), idiopatisk forstoppelse og ileus) og behandling av lidelser så som kreft som involverer angiogenese, kronisk inflammasjon og/eller kronisk smerte, sigdcelle-anemi, vaskulære sår og retinopati.
Farmasøytiske sett (kits) og emballering
[00101] Videre omfattet av oppfinnelsen er farmasøytiske pakker og/eller sett.
Farmasøytiske pakker og/eller sett tilveiebrakt kan omfatte en formulering og en beholder (f.eks. et medisinglass, ampulle, flaske, sprøyte og/eller dispenser pakke eller andre egnete beholdere). I noen utførelsesformer kan tilveiebrakte sett eventuelt videre omfatter en annen beholder omfattende en egnet vandig bærer for fortynning av forbindelsen for fremstilling av administrering til et subjekt via IV administrering. I noen utførelsesformer er innholdet av gitte formuleringsbeholder og løsningsmiddelsbeholder kombinert i enhetsdoseform.
[00102] En formulering ifølge oppfinnelsen kan være anvendelig sammen med pasientkontrollert analgesia (PCA) anordninger, hvor en pasient kan administrere opioid analgesia som nødvendig for smertehåndtering. I slike tilfeller kan samadministrering av gitte formuleringer være anvendelige for å forhindre uheldige bivirkninger av opioid administrering. Således kan sett ifølge oppfinnelsen omfatte en formulering for administrering av metylnaltrexon inneholdt i en patron for anvendelse sammen med PCA anordning.
[00103] En formulering ifølge oppfinnelsen kan være anvendelige sammen med en fortynningsmiddelsbeholder egnet for frosset lagring, hvor en formulering blir fortynnet i egnet fortynningsmiddel og gitt i en beholder egnet for frysing. I noen utførelsesformer kan slike frosne beholdere tines før intravenøs administrering av metylnaltrexon til et subjekt. Således kan sett ifølge oppfinnelsen omfatte en formulering for administrering av metylnaltrexon i en beholder egnet for frosset lagring og tining før administrering til et subjekt. I noen utførelsesformer er en slik beholder er frossen intravenøs bag.
[00104] Eventuelt, kan en enkel beholder omfatte én eller flere kammer inneholdende frysetørket formulering og/eller passende vandig bærer for fortynning. I noen utførelsesformer kan en enkelt beholder være tilpasset modifiseringer, slik at beholderen kan motta en fysisk modifikasjon for å tillate kombinasjon av kammer og/eller komponenter av individuelle kammer. For eksempel kan en folie eller plastpose omfatte to eller flere kammer separert ved en perforert lås som kan brytes for å tillate kombinasjon av innholdet av to individuelle kammer med en gang signalet til å bryte forseglingen genereres. En farmasøytisk pakning eller sett kan således omfatte slike multi-kammer beholdere omfattende frysetørket formulering og passende løsningsmiddel for rekonstituering og/eller passende vandig bærer for fortynning av det rekonstituerte. I tillegg er eventuelt instruksjoner for anvendelse gitt i et slik sett.
[00105] Et farmasøytisk sett kan omfatte en formulering i en fortynning pakning eller beholder hvor en nål-fri ”needle-less” utvekslingsmekanisme tillater kombinasjon av formuleringen med isotonisk løsning for preparering for intravenøs administrering. For eksempel kan i visse ikke-begrensende eksempler, en formulering ifølge oppfinnelsen anvendes<sammen med en MINIBAG®>Pluss fortynningsmiddel beholdersystem (Baxter) eller et ADD VANTAGE<®>fortynningsmiddel beholder (Hospira) system.
[00106] Eventuelt er instruksjoner for anvendelse i tillegg gitt i slike sett sammen med oppfinnelsen. Slike instruksjoner kan generelt omfatte, for eksempel instruksjoner for dose og administrering. I andre utførelsesformer kan instruksjoner videre omfatte ytterligere detaljer relatert til spesialiserte instruksjoner for spesielle beholdere og/eller systemer for administrering. Fortsatt kan videre instruksjoner omfatte spesialiserte instruksjoner for anvendelse i forbindelse med og/eller i kombinasjon med ytterligere terapi. I et ikke-begrensende eksempel kan formuleringene ifølge oppfinnelsen anvendes sammen med opioid analgesia administrering, som eventuelt kan omfatte anvendelse av en pasientkontrollert analgesia (PCA) anordning. Således kan instruksjoner for anvendelse av gitte formuleringer omfatte instruksjoner for anvendelse sammen med PCA administrerings anordninger.
[00107] For at oppfinnelsen beskrevet her kan være mer fullstendig forstått, er de følgende eksempler angitt.
EKSEMPLIFISERING DEL I: Stabilitet av tilveiebrakte formuleringer
Referanseeksempel 1
Identifisering og karakterisering av nedbrytningsprodukter fra metylnaltrexon formuleringer.
[00108] Tidligere ble minst tre nedbrytningsprodukter vist fra HPLC analyse i 20 mg/ml isotonisk saltløsning løsning (identifisert som RRT topper ved ca. 0,72, 0,89 og 1,48 når produkter ble analysert ved HPLC). Se, f.eks. US Patentsøknad Publikasjon nr.20040266806A1, publisert desember 30, 2004. Vi undersøkte 20 mg/ml saltholdige metylnaltrexon løsninger for produksjon og identifikasjon av nedbrytningsprodukter, så vel som identifikasjon av inhibitorer av dannelse av forskjellig nedbrytningsprodukter. Vi har identifisert og karakterisert nedbrytningsprodukter som akkumuleres i visse metylnaltrexon løsninger. I disse nedbrytningsforsøkene og i formuleringene fremstilt i eksemplene ble det anvendt R-N-metylnaltrexon som har mindre enn 0,15 vektprosent S-N-metylnaltrexon basert på den totale vekt av metylnaltrexon.
[00109] For HPLC analyse, to (2) forskjellige metoder ble anvendt for å oppnå dataene angitt her. Disse metoder er oppsummert nedenfor:
Metode A:
Kolonne: Prodigy ODS-315cm X 2,0mm, 3μm partikler (Phenomenex) Strømningshastighet: 0,25 ml/min
Deteksjon: UV, 280 nm
Mobil fase: styrke: Isokratisk: 75:25 (volum/volum) 0,1% TFA i Vann/Metanol Mobil fase: renhet: Gradient som følger:
Løsningsmiddel A: 95:5 (volum/volum) 0,1% TFA i Vann/Metanol Løsningsmiddel B: 35:65 (volum/volum) 0,1% TFA i Vann/Metanol Prøveløsningsmiddel: 0,05M Dibasisk Natriumfosfat pH 6,8
Gradient Program:
Tid % Mobil fase A
(Min)
0 100
45 50
45,1 100
60 100
Kolonne Temperatur: 50qC
Metode B: (renhet)
Kolonne: Prodigy ODS-315cm X 4,6 mm, 3μm partikler (Phenomenex) Strømningshastighet: 1,5 ml/min
Deteksjon: UV, 280 nm
Mobil fase: Gradient som følger:
Løsningsmiddel A: 95:5 (volum/volum) 0,1% TFA i Vann/Metanol Løsningsmiddel B: 25:75 (volum/volum) 0,1% TFA i Vann/Metanol Prøveløsningsmiddel: 0,05M Dibasisk Natriumfosfat pH 6,8
Gradient Program:
Tid % Mobil fase A
(Min)
0 100
45 50
45,1 100
60 100
Metode B: (styrke)
Kolonne: Prodigy ODS-315cm X 4,6 mm, 3μm partikler (Phenomenex) Strømningshastighet: 1,0 ml/min
Deteksjon: UV, 280 nm
Mobil fase: Gradient som følger:
Løsningsmiddel A: 95:5 (volum/volum) 0,1% TFA i Vann/Metanol Løsningsmiddel B: 25:75 (volum/volum) 0,1% TFA i Vann/Metanol Prøveløsningsmiddel: 0,05M Dibasisk Natriumfosfat pH 6,8
Gradient Program:
Tid % Mobil fase A
(Min)
0 95
1,0 85
12,0 50
15,0 95
20,0 95
[00110] De følgende forbindelser ble identifisert i stabilitetsstudien ved hjelp av HPLC
analyse (Metode A) av prøver under de angitte lagringsbetingelser og, hvis ikke på annen måte
beskrevet, hadde de følgende assosiert beregnet Relativ retensjonstider:
Metylnaltrexon bromid RRT 1,00
RRT 1,17
S-metylnaltrexon RRT 0,86 eller 0,89
RRT 0,89 (for Tabeller 11C-2, 11C-3, 12A-2, 12B-2, 12C-2, 12D-2)
8-ketometylnaltrexon bromid RRT 0,49
O-metyl metylnaltrexon RRT 1,66
(3-metyoksy naltrexon metobromid)
[00114] Naltrexon base, S-metylnaltrexon og O-metyl metylnaltrexon er alle forbindelser funnet i innledende produksjonsprøver. Ytterligere urenheter/nedbrytningsprodukter dannet og identifisert i metylnaltrexon formuleringer omfatter 8-ketometylnaltrexonbromid (RRT 0,49), aldol dimer (RRT 1,77), O-metyl metylnaltrexon (RRT 1,66) og 2,2 bis-metylnaltrexon (RRT 1,55), så vel som ytterligere nedbrytningsprodukter med følgende retensjonstider 0,67, 0,79 og 2,26.
[00115] Hver av de tre ytterligere nedbrytningsproduktene ble identifisert ved NMR analyse etterfulgt av isolering fra kolonne-eluater og videre karakterisert som beskrevet her. 0,67 nedbrytningsproduktet er identifisert som 7-dihydroksy metylnaltrexon; 0,79 nedbrytningsproduktet er identifisert som en ringavkortet form ((3R,4R,4aS,6aR,11bS)-6-karboksy-3-(cyklopropylmetyl)-4a,6,8-trihydroksy-3-metyl-1,2,3,4,4a,5,6,6a-oktahydro-4,11-metano[1]benzofuro[3',2':2,3]cyklopenta[1,2-c]pyridin-3-ium); og 2,26 nedbrytningsproduktet er identifisert som et Hoffman eliminasjonsprodukt (se den følgende forbindelses navn, relativ retensjonstider og assosiert struktur; se også, Figur 4).
7-dihydroksy metylnaltrexon RRT 0,67
Ringavkortet produkt RRT 0,79
(3R,4R,4aS,6aR,11bS)-6-karboksy-3-(cyklopropylmetyl)-4a,6,8-trihydroksy-3-metyl-1,2,3,4,4a,5,6,6a-oktahydro-4,11-metano[1]benzofuro[3',2':2,3]cyklopenta[1,2-c]pyridin-3-ium)
Hoffman eliminationsprodukt RRT 2,26
[00116] Resultater av stabilitetundersøkelser angitt i tabeller i de følgende eksempler demonstrerer resulterende nivåer av hver av nedbrytningsproduktene identifisert i prøver ved anvendelse av HPLC analyse. Stabilitetstest prosedyrer anvendt i de følgende eksempler omfatter standard farmasøytiske stabilitetsundersøkelser i henhold til ICH retningslinjer, under betingelser med 25ºC/60% relativ fuktighet, 40ºC/65% relativ fuktighet og/eller 70ºC. Figur 4 viser tre av de resulterende hovednedbrytningsproduktene og de tilknyttede foreslåtte mekanismer for katalyse av dannelse og/eller metoder for hemning av dannelse som er identifisert og ytterligere beskrevet i eksemplene som følger.
[00117] Fagfolk på området vil forstå at mindre modifikasjoner i en HPLC metode eller prøvetilberedning kan resultere i et skift av RRT. Således vil det forstås at RRT verdier angitt her kan endres avhengig av de faktiske betingelsene.
Eksempel 2
Hemming av metall and kalsium formidlet nedbrytning av metylnaltrexon formuleringer.
[00118] Hemming av metall-katalysert dannelse av 2,2’bis metylnaltrexon. Vi har funnet at Fe3<+>letter nedbrytning av metylnaltrexonbromid i løsning, hvilket resulterer i dannelse av et 2,2’bis metylnaltrexon nedbrytningsprodukt. Vi har funnet ved hjelp av HPLC analyse (Metode B) at 2,2’bis metylnaltrexon nedbrytningsproduktet resulterer i en topp som har en RRT på ca.
1,55. Fe<3+>er et ion som kan komme inn i den flytende formuleringen fra mange kilder. For eksempel kan det bli utvasket fra prosessutstyr i rustfritt stål, sprøytenåler, korker og gyldenbrune medisinglass. EDTA, som et metall chelaterende middel beslaglegger tilgjengelig Fe<3+>i løsningen, derved forhindres katalyse av de uønskede metall-katalyserte reaksjonene. Metylnaltrexon løsninger ble fremstilt i 0,9% NaCl, i nærvær av jern og forskjellige konsentrasjoner av natrium EDTA og kalsium EDTA. Natrium EDTA er EDTA dinatrium dihydrat anvendt gjennom alle forsøkene og betegnelsene natrium EDTA, EDTA dinatrium dihydrat og NaEDTA blir anvendt om hverandre gjennom hele. Kalsium EDTA er kalsium EDTA dinatrium anvendt gjennom alle forsøkene og betegnelsene kalsium EDTA, kalsium EDTA dinatrium og CaEDTA blir anvendt om hverandre gjennom hele. Dannelse av 2,2’bis metylnaltrexon ble utført ved romtemperatur så vel som ved 40 ºC. Tilsetning av enten natrium eller kalsium EDTA løsning var effektivt for å hemme dannelse av 2,2’bis metylnaltrexon nedbrytningsproduktet. Se Figur 1A og Figur 1B. Således, chelaterende virkning vil gi bedre stabilitet av metylnaltrexonbromid i løsning ved romtemperatur.
[00119] Hemming av metall-katalysert dannelse av 7-dihydroksy-metylnaltrexon. Vi har funnet at EDTA hemmer metall-katalysert dannelse av 7-dihydroksy-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt i metylnaltrexon løsning. Vi har funnet ved hjelp av HPLC analyse (Metode B) at 0,67 toppen tilsvarer 7-dihydroksy metylnaltrexon. Metylnaltrexon løsninger ble fremstilt i 0,9% NaCl, i nærvær av jern og forskjellige konsentrasjoner av EDTA. Dannelse av 7-dihydroksy metylnaltrexon ble bedømt. Tilsetning av alle EDTA løsningene var effektive i å hemme dannelse av 7-dihydroksy metylnaltrexon nedbrytningsproduktet. Se Tabell 1.
TABELL 1: Toppområde til RRT 0,67 nedbrytningsproduktet av 20 mg/ml MNTX ved romtemperatur i nærvær av 1mm Fe+3
[00120] Vi har funnet at Ca<2+>chelaterende midler tilveiebringer ytterligere hemming av dannelse av 7-dihydroksy-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt sammenlignet med Na<2+>chelaterende midler. Metylnaltrexon løsninger ble fremstilt i 0,9% NaCl, i nærvær av jern og forskjellige konsentrasjoner av natrium EDTA og kalsium EDTA. Dannelse av 7-dihydroksymetylnaltrexon ble utført ved romtemperatur så vel som ved 40º C. Tilsetning av kalsium EDTA løsning var meget effektivt for å hindre dannelse av 7-dihydroksy-metylnaltrexon nedbrytningsprodukt ved begge temperaturer. Se Figur 2A og Figur 2B. Anvendelse av kalsium vil øke stabiliteten av metylnaltrexonbromid i løsning ved romtemperatur. Videre, langtidslagring av løsningen enten ved romtemperatur eller 40ºC./75% relativ fuktighet også demonstrerer stabilisering og hemming av dannelsen av 7-dihydroksy metylnaltrexon nedbrytningsproduktet når kalsium EDTA var til stede. Etter én måned ved romtemperatur, var produksjonen av 7-dihydroksy-metylnaltrexon blitt redusert fra 0,34% til 0,11% i nærvær av kalsium EDTA. Videre, ved 40ºC/75% RH, ble nedbrytningsproduktet redusert fra 0,64% i en saltløsning løsning alene til 0,14% i en prøve inneholdende kalsium EDTA. Se Figur 2C og Figur 2D.
[00121] Fremstilling av en forbedret romtemperatur metylnaltrexon formulering. Våre resultater har vist at en metylnaltrexon formulering inneholdende en saltløsning av aktiv forbindelse pluss et kalsiumsalt-chelaterende middel resulterer i en formulering som har forbedret romtemperatur stabilitet karakteristika. Fremstilling av slike forbedrede formuleringer inneholder anvendelse av de følgende eksempler på komponenter:
Aktiv Metylnaltrexon bromid (5 til 40 mg) Chelaterende middel Kalsium EDTA (0,05 til 1,5 mg) Isotonisk Leveringskonstituent 0,9% Normal Saltløsning (1 til 1,25 ml)
[00122] For en 0,6 ml fylling eller en 1,25 ml fylling, ble 20 eller 30 mg av metylnaltrexonbromid oppløst i 0,9% natriumklorid; og 0,24 mg eller 0,5 mg kalsium EDTA ble også oppløst i løsningen. Resulterende løsninger ble fremstilt og filtersterilisert ved omgivelsestemperatur og resulterende formuleringer ble fylt i klare medisinglass, ampuller, sprøyter eller auto-dispensere.
TABELL 2 Formulering
Eksempel 3
Inhibering av pH avhengig nedbrytning av metylnaltrexon formuleringer
[00123] Inhibering av pH påvirket dannelse av metylnaltrexon nedbrytningsprodukter. Vi har funnet at i nærvær av Ca<2+>og EDTA forekommer nedbrytning av metylnaltrexonbromid i løsning under noen stabilitetsbetingelser, hvilket resulterer i dannelse av et tredjemetylnaltrexon nedbrytningsprodukt. Vi har funnet ved hjelp av HPLC analyse (Metode B) at nedbrytningsproduktet resulterer i en topp som har en RRT på ca.0,79. Identifikasjon og produksjon av 0,79 nedbrytningsproduktet er beskrevet i U.S. provisorisk patentsøknad 60/835,687, innlevert august 4, 2006, innlevert samtidig med foreliggende søknad.
[00124] Dannelse av 0,79 metylnaltrexon nedbrytningsproduktet ble lavere ved romtemperatur i CaEDTA formuleringen beskrevet i Eksempel 2 ovenfor sammenlignet med nedfryst metylnaltrexon i saltløsning. Metylnaltrexon løsning inneholdende CaEDTA som beskrevet i Eksempel 2 ble sammenlignet med en nedfryst kontroll-løsning av metylnaltrexon i salt, og formuleringene ble vurdert for produksjon av 0,79 nedbrytningsprodukt (romtemperatur CaEDTA 0,03% versus nedfryst kontroll-saltløsning 0,06%). Se Figur 3A og Figur 3B.
Anvendelse av kalsium EDTA synes å gjøre dannelsen av 0,79 nedbrytningsproduktet lettere under våre akselererte stabilitetsbetingelser, imidlertid ble det funnet ved 40ºC/75% RH at 0,79 nedbryningsproduktet øker fra kontroll 0,19% til 0,38% i nærvær av CaEDTA. Videre, øker toppen for RRT 0,79 nedbrytningsproduktet fra 0,03% ved romtemperatur til 0,4% ved 40ºC/75% RH ved 1 måned. Således, mens formuleringen beskrevet ovenfor i Eksempel 2 kontrollerer nedbrytningsproduktene RRT 0,67 og RRT 1,55, forblir nedbrytningsproduktet ved RRT 0,79 under akselererte stabilitetsbetingelser på 40<o>C/75% RH.
[00125] Vi funnet at reduksjon i pH så vel som tilstedeværelsen av glycin resulterte i stabilisering av 0,79 nedbrytningsproduktet. Tabell 4, oppsummerer formuleringens stabilitet uten pH kontroll ved 70<o>C. Formuleringen har en pH på 5,6. Dataene bekrefter at en formulering inneholdende Ca EDTA begrenser dannelsen av 0,67 og RRT 1,55 men ikke reduserer RRT 0,79. Etter bare noen få dager vokser RRT 0,79 til over 1,0%. Hver av toppene fra HPLC er representert i tabellen. Følgende produkter er identifisert ved toppene: RRT 0,89 representerer S-MNTX; RRT 1,17 representerer naltrexon base; RRT 1,55 representerer 2,2 bis metylnaltrexon; RRT 1,66 representerer O-metyl-metylnaltrexon; RRT 1,77 representerer aldol dimer dannelse; og RRT 2,26 representerer dannelse av Hoffman eliminasjon nedbrytningsprodukt. BRL= nedenfor registrerbar grense.
[00126] Vi testet hvorvidt 0,79 nedbrytningsproduktet er pH avhengig, og det optimale pH område for en løsning. Tabell 5 oppsummerer stabiliteten til de fremstilte løsningene. I tillegg oppsummerer Tabell 6 stabiliteten til de fremstilte løsningene ved 40<o>C/75% Relativ Fuktighet og ved 70<o>C, med og uten pH justering med glycin. Vi har funnet at dersom ytterligere glycin HCl blir tilsatt løsningen vil mengden av nedbrytningsproduktet ved RRT 0,79 bli sterkt redusert og bekrefter stabiliteten til formuleringen med hensyn til at RRT 0,79 er stabilisert ved tilstedeværelsen av glycin. Se Tabeller 5 og 6.
TABELL 4 -Stabilitetsdata av MNTX 12 mg/medisinglass, 0,28 mg/medisinglass CaEDTA og 0,65% Natriumklorid pH(5,6) ved 70<0>C
TABELL 5: Stabilitet av MNTX formulering 20 mg/ml , 0,4 mg/ml CaEDTA, 0,65% Natriumklorid pH regulert med Glycin HCl
Tabell 5 fortsetter
Tabell 6: Stabilitet av MNTX formulering 20 mg/ml , 0,4 mg/ml CaEDTA, 0,65% Natriumklorid pH regulert med Glycin HCl
[0127] Fremstilling av en pH justert, forbedret romtemperatur formulering. I Tabell 7 og Tabell 8 er formuleringer inneholdende glycin HCl, inkludert et pH justeringstrinn i fremgangsmåten, hvor pH området er 3,4 - 3,6 med et mål på 3,5 listet opp. Når man ikke er bundet av teorien, er dette basert på en ide at når pH 3,0 er stabil, vil mengden av irritasjon og sting på injeksjonsstedet være uønskede. Videre, ved pH 4,0, begynner RRT 0,79 nedbrytningsproduktet å dannes. Glycin HCl er vanlig anvendt i subkutan formuleringer for pH justering og har mindre tilbøyelighet å forårsake svie på injeksjonsstedet enn med anvendelse av citrat buffer. Når glycin HCl blir anvendt for å regulere pH i formuleringer inneholdende metylnaltrexon, kontroll av nedbrytningen er også åpenbar. En løsning inneholdende metylnaltrexon inkludert både CaEDTA og 0,3 mg/ml glycin HCl hvor pH blir regulert til 3,4 – 3,6 vil inhibere dannelsen av RRT 1,55 og sterkt redusere dannelsen av nedbrytningsproduktene RRT 0,67 og RRT 0,79. En flytende romtemperaturformulering bestående av metylnaltrexon, CaEDTA, 0,65% NaCl, 0,3 mg/ml glycin HCl med en pH til 3,5 kan utvikles til enten en subkutan administrering- eller intravenøs administrering formulering.
[00128] Fremstilling av slik forbedret formulering omfatter anvendelse av følgende eksempler på komponenter:
Aktiv Metylnaltrexon bromid (5 til 40 mg) Chelaterende middel Kalsium EDTA (0,05 til 1,5) Isotonisk Leveringskonstituent 0,65% Normal Saltløsning (0,5 til 1,75 ml) Stabilisator glycin HCl 0,3 mg/ml
pH 3,4 –3,6 QS til endelig Volum
TABELL 7 Formulering
<A>
3 ml West flint medisinglass med 13 mm West 4432/50 Fluortec kork og West 13 FO CS TEA 3769 Blå Hette.
[00129] For eksempel for fremstilling av 12 mg/Medisinglass, ble 12 mg av metylnaltrexonbromid og 3,9 mg natriumklorid oppløst i vann for injeksjon; deretter ble 0,24 mg kalsium EDTA tilsatt og oppløst, og sluttløsningen brakt til et endelig volum på 0,6 ml. pH ble regulert med Glycin HCl til mellom 3,4 - 3,6, optimalt pH 3,5. Resulterende løsning ble fremstilt og filtrert gjennom 0,45 og 0,22 mikron PVDF filtre. Resulterende løsning ble fylt på klare medisinglass under lavt oksygen nivå. Hvilken som helst egnet beholdere, omfattende medisinglass, ampuller, sprøyter eller auto-dispensere kan anvendes. Resulterende preparat blir lagret ved eller under romtemperatur, uten frysing. Resulterende formulering kan anvendes for parenteral administrering, enten for subkutan administrering eller for intravenøs administreringsapplikasjoner. Se Tabell 7.
[00130] Tilsvarende, mengden av ingrediensene kan tilpasses til et endelig volum på 0,8 (eller hvilket som helst annet foretrukket endelig volum) for å oppnå samme konsentrasjoner. Se Tabell 7.
TABELL 8 Formulering
<A>
3 ml West flint medisinglass med 13 mm West 4432/50 Fluortec kork og West 13 FO CS TEA 3769 Blå Hette.
[00131] I en alternativ formulering med 12 mg/Medisinglass, ble 12 mg av metylnaltrexonbromid og 3,9 mg natriumklorid oppløst i vann for injeksjon; deretter ble 0,24 mg kalsium EDTA tilsatt og oppløst, og sluttløsningen ble brakt til et endelig volum på 1,2 ml. PH ble regulert med Glycin HCl til mellom 3,4 - 3,6, optimalt pH 3,5. Resulterende løsning ble fremstilt og filtrert gjennom 0,45 og 0,22 mikron PVDF filtre. Resulterende løsning ble fylt på klare medisinglass under lav oksygen nivå. Hvilken som helst egnet beholder, omfattende medisinglass, ampuller, sprøyter eller auto-dispensere kan anvendes. Resulterende preparater blir lagret ved eller under romtemperatur, uten frysing. Resulterende formulering kan anvendes for parenteral administrering, enten for subkutan administrering eller for intravenøs administreringsapplikasjoner. Se Tabell 8.
[00132] Tilsvarende, nivåene av bestanddeler kan tilpasses til et endelig volum 1,6 (eller hvilken som helst annet foretrukket endelig volum) for å oppnå samme konsentrasjoner. Se Tabell 8.
Eksempel 4
Sammenligning og evaluering av buffer kompatibilitet
[00133] Evaluering av fosfatbufferes løsningsstabilitet. Vi har også vurdert forskjellig buffere for å bestemme kompatibilitet og hvorvidt forskjellige betingelser ville bringe videre stabilitet til metylnaltrexonløsninger. Tabell 9 og Tabell 10 viser resultater (HPLC Metode A) av total dannelse av nedbrytningsprodukter over tid i metylnaltrexonløsninger fremstilt i fosfat løsning (Tabell 9) og glycin løsning (Tabell 10). Vi fant ved pH 7 at glycin tilveiebringer bedre stabilitetskarakteristika til prøvene enn fosfat.
Tabell 9: Stabilitet av MNTX i pH 7, 0,02M Fosfat* Løsning
*Fosfatbuffer: KH2PO4og Na2HPO4
Tabell 10 Stabilitet av MNTX i pH 7, 0,02M Glycin* Løsning
*Glycin Buffer: Glycin og NaOH
[00134] Fremstilling av en metylnaltrexon formulering omfattende natrium EDTA og citrat buffer. Metylnaltrexon formuleringer bestående av metylnaltrexon, natrium EDTA og natriumklorid i citrat buffer er beskrevet (se US Patentsøknad Publikasjon US2004/0266806A1, publisert desember 30, 2004). Vi har fremstilt løsninger omfattende samme komponenter for stabilitetssammenligningsundersøkelser med våre formuleringer til stede.
[00135] Formuleringer inneholdende 20 mg/ml metylnaltrexonbromid i enten A-0,7 mg/ml NaEDTA / pH 3,5 regulert med citrat buffer; og B- 0,4 mg/ml CaEDTA / 0,65% NaCl / pH 3,5 regulert med glycin buffer ble fremstilt. Hver av formuleringene ble bedømt over tid for tilstedeværelse av nedbrytningsprodukter, resultatene er vist i Tabell 11.
[00136] Formuleringer inneholdende 5 mg/ml metylnaltrexonbromid (12 mg/medisinglass eller 24 mg/medisinglass) ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 12, nedenfor. Hver av formuleringene ble bedømt over tid for tilstedeværelse av nedbrytningsprodukter, resultatene er vist i Tabell 12.
[00137] Under aggressive stabilitetsbetingelser i løsninger inneholdende natrium EDTA, selv med høye nivåer av natrium EDTA, begynte nedbrytningsproduktene 0,67 og 0,79 å øke. Det er antatt at formulinger og metoder angitt her for produksjon av metylnaltrexon løsninger vil skaffe preparater som beholder stabiliteten og som vil opprettholde akseptable nivåer av nedbrytningsprodukter over en forlenget tidsperiode.
TABELL 11 Stabilitets-sammenligninger av 20 mg/ml metylnaltrexon formuleringer TABELL 11A. Stabilitets-data for flytende formulering inneholdende 20 mg/ml MNTX, 0,7 mg/ml NaEDTA 0,4% Natriumklorid og pH 3,5 regulert med Sitronsyre buffer (HPLC Metode B)
Tabell 11B: Stabilitets-data for flytende formulering 20 mg/ml MNTX, 0,4 mg/ml CaEDTA og 065% Natriumklorid med H 35 re ulert med Gl cin H droklorid HPLC Metode B
Tabell 11C-1: Stabilitets-data for Metylnaltrexon Bromid, 20 mg/ml Injeksjon, CaEDTA Formulering
Tabell 11C-2: Stabilitets-data for Metylnaltrexon Bromid, 20 mg/ml Injeksjon, CaEDTA formuler
Tabell 11C-3 : Stabilitets-data for Metylnaltrexon Bromid, 20 mg/ml Injeksjon, CaEDTA Formul
BRL=Under rapporteringsgrense (0,05%); NT=Ikke testet; NMT=Ikke mer enn; RRT=Relativ retensjonstid; FIO = Bare fo a. Bare én bestemmelse for pH ble utført (n=l).
b. Prosess urenheter funnet i medikamentsubstansen Testet for informasjon
c. Det uspesifiserte nedbrytningsproduktet ved RRT 1,69 koeluerer med prosess-urenheten O-metylnaltrexon Methobromid. nedbrytningsprodukter angitt ved RRT 1,69 er 0,27%, hvor 0,06% er prosess-urenheten O-metylnaltrexon Methobromid og 0 nedbrytningsprodukt / urenhet.
TABELL 12 Stabilitets-sammenligninger av 5 mg/ml (12 mg/medisinglass eller 24 mg/medisinglass) metylnaltrexon formuleringer
Tabell 12A-1: Stabilitets-data for Metylnaltrexon Bromid, 5 mg/ml(12 mg/medisinglass) IV Løsning for injeksjon, CaEDTA formulering
Tabell 12A-2: Stabilitets-data for Metylnaltrexon Bromid, 5 mg/ml(12 mg/medisin glass) IV Løsni formulering, (Fortsetter)
BRL=Under rapporterings-grense (0,05%) NT=Ikke testet NMT=Ikke mer enn
RRT=Relativ retensjonstid FIO = Bare for informasjon.
Tabell 12B-1: Stabilitets-data for Metylnaltrexon Bromid, 5 mg/ml(24 mgvial) IV Løsning for injeksjon, CaEDTA terminalt sterilisert
Tabell 12B-2: Stabilitets-data for Metylnaltrexon Bromid, 5 mg/ml(24 mgvial) IV Løsning for inj terminalt sterilisert (Fortsetter)
BRL=Under rapporterings -grense (0,05%); NT=Ikke testet NMT=Ikke mer enn; RRT=Relativ retensjonstid; FIO = Bar Tabell 12C-1: Stabilitets-data for Metylnaltrexon Bromid, 5 mg/ml(24 mgvial) løsning for injeksjon, CaEDTA formulering
Tabell 12C-2: Stabilitets-data for Metylnaltrexon Bromid, 5 mg/ml(24 mgvial) IV løsning for injeksjon, Ca (Fortsetter)
BRL=Under rapportering-grense (0,05%) NT=Ikke testet NMT=Ikke mer enn
RRT=Relativ retensjonstid FIO = Bare for informasjon.
Tabell 12D-1: Stabilitets-data for Metylnaltrexon Bromid, 5 mg/ml(24 mgvial) IV løsning for injeksjon, CaEDTA formulering(terminalt sterilisert) (HPLC Metode A)
Tabell 12D-2: Stabilitet Data for Metylnaltrexon Bromid, 5 mg/ml(24 mgvial) IV løsning for injeksjon, Ca sterilisert), (Fortsetter)
BRL=Under rapporterings-grense (0,05%) NT=Ikke testet NMT=Ikke mer enn
RRT=Relativ retensjonstid FIO = Bare for informasjon.
)
Eksempel 5
[00138] Stabiliteten til en formulering inneholdende 5,0 mg/ml IV (12 mg/medisinglass eller 24 mg/medisinglass) ble testet for å bestemme effekten av lys eksponering. Formuleringene ble bedømt over tid for tilstedeværelse av nedbrytningsprodukter (HPLC Metode A).
Resultatene av lysstabilitets-testen er vist i Tabell 13A og 13B.
Tabell 13A: Effekt av dagslys eksponering på stabiliteten av 5,0 mg/ ml IV (12 mg/Medisinglass): medisinglass fylt ved omgivelses-betingelser
Bemerk: RRT 1,66 (O-metyl) er ikke addert til totalen.
BDL : Under deteksjonsgrensen på 0,01%
BRL: Under rapporteringgrensen på 0,05%
Tabell 13B: Effekt av dagslys eksponering på stabiliteten av 5,0 mg/ ml IV (24 mg/Medisinglass): medisinglass fylt ved omgivelses-betingelser
Bemerk: RRT 1,66 (O-metyl) er ikke addert til totalen.
BDL: Under deteksjonsgrensen på 0,01%
BRL: Under rapporteringgrensen på 0,05%
Eksempel 6
Evaluering av kork kompatibilitet
[00139] Vi testet forskjellige tilgjengelig korker brukt for å lukke medisinglass for deres kompatibilitet med metylnaltrexon løsninger og bestemte hvorvidt noen hadde effekt på dannelse av nedbrytningsprodukter i løsning.
[00140] Identiske preparater fremstilt som beskrevet i Eksempel 4 ble lagret i parallell i medisinglass som enten har en 13mm WPS S2-F4514432/50 Grå B2-40 Westar RS kork (West Pharmaceutical Services) eller en 13mm S2-F451 RS D 777-1 RB240 kork (Daikyo Seiko, Ltd) under forskjellige betingelser. Hver av korkene har en FluorTec<®>fluorkarbon film; Westar 4432/50 korken er av klorbutyl gummi, mens RB2-40 RS D 777-1 korken er av brombutyl gummi. Tilstedeværelsen av akkumulering av nedbrytningsprodukter ble bedømt for hver av konfigurasjonener (HPLC Metode A). Tabell 14 viser resultatene av disse undersøkelsene. Under akselererte lagringsbetingelser, synes korken inneholdende brombutyl rågummi å akkumulere aldol dimer dannelse med en høyere hastighet enn den sammenlignbare klorbutyl korken.
TABELL 14: Kork kompatibilitets-evaluering av Metylnaltrexon med 13 mm WPS S2-F451 4432/50 Grå B2-40 Westar RS kork (West Pharmaceutical Services) og 13 mm S2-F451 RS-D 777-1 B240 fra Daik o Seiko Ltd. ved romtem eratur o 40<0>C
Eksempel 7
Stabilitet av frosne intravenøs bager.
[00141] Følgende formulering av metylnaltrexon 5 mg/ml, 0,8 mg NaCL, 0,1 mg CaEDTA, 0,1 mg Glycin Hydroklorid og vann for injeksjon ble tilført til 100 ml IV bager av 0,9% Normal Saltløsning og frosset ved –200C. Undersøkelsen ble utført for to konsentrasjoner av metylnaltrexon: 12 mg/100 ml og 24 mg/100 ml. B/Braun bager NDC 0264-1800-32 med 0,9% av Normal Saltløsning ble anvendt.
[00142] To porsjoner av formuleringen ble fremstilt og underkastet stabilitetsbestemmelse. Den første porsjonen var den ovennevnte metylnaltrexon IV formuleringen: 5 mg/ml metylnaltrexon, 0,8 mg NaCL, 0,1 mg CaEDTA, 0,1 mg Glycin Hydroklorid tilført til en 0,9% Normal Saltløsning IV bag. Den andre porsjonen var bare 5 mg/ml metylnaltrexon tilført til en 0,9% Normal Saltløsning IV bag. Bagene ble frosset og holdt ved –20<0>C. Stabilitetsdataene viste at over en periode på 2 måneder var begge porsjonene stabile og ingen nedbrytningsprodukter ble dannet. En ytterligere fordel med de frosne bagene er at ingen beskyttelse fra lys er nødvendig.
[00143] To måneder stabilitets-studie (HPLC Metode A) viste at ingen nedbrytningsprodukter ble dannet dermed noe som demonstrerer at formuleringen er stabil under frosne betingelser, at bruksperioden og holdbarheten kan være lenger enn 6 måneder og at det ikke er behov for sykehuspersonale og tilføre medikamentet til IV bagene. Bagene kommer brukerklare og de trenger bare å være tint. Tabell 15 oppsummerer resultatene av disse undersøkelser.
Tabell 15: 5 mg/ml Metylnaltrexon, 0,8 mg NaCL, 0,1 mg CaEDTA, 0,1 mg Glycin HCl 12 mg/100 ml 0,9% Normal Saltløsnings-bag
24 mg/ 100 ml bag 0,9% Normal Saltløsnings-bag
Eksempel 8
[00144] Effekten av natrium wolframat (HPLC Metode A) på subkutanformuleringen beskrevet her er oppsummert i Tabell 16, nedenfor.
Tabell 16. Effekt av 1mM Natrium Wolframat på Subkutan-formulering
DEL II: Subkutan-formuleringer
Eksempel 9
[00145] En romtemperatur metylnaltrexon formulering 20 mg/ml subkutan løsning for injeksjon, CaEDTA formulering består av 20 mg/ml metylnaltrexon bromid, 0,4 mg/ml ”edetate” kalsium dinatrium (CaEDTA), 0,3 mg/ml glycin hydroklorid og 0,65% natriumklorid i vann for injeksjon. Produktet, som er stabilt ved romtemperatur lagringsbetingelser, er fylt aseptisk i enkel-anvendelses-medisinglass med 0,6 ml volum eller 12 mg metylnaltrexon pr. medisinglass som skal administreres subkutant.
[00146] Natriumklorid konsentrasjonen blir regulert til 0,65% for å opprettholde tonisiteten av formuleringen.
[00147] En slik romtemperatur formulering for subkutan administrering ble fremstilt som oppsummert i Tabell 17A, 17B og 17C nedenfor:
Tabell 17A: Metylnaltrexon 20 mg/ml subkutan løsning for injeksjon,
Tabell 17B: Metylnaltrexon 20 mg/ml subkutan løsning for injeksjon,
Tabell 17C: Metylnaltrexon 20 mg/ml subkutan løsning for injeksjon,
Kvantitativt preparat
Metylnaltrexon 20 mg/ml subkutan løsning for injeksjon,
CaEDTA formulering, Porsjonsstørrelse: 5000 ml
[00148] I visse utførelsesformer, kan formuleringen ovenfor for subkutan administrering være dosert i henhold til følgende tabell. Pasienter hvis vekt faller utenfor det angitte området kan være dosert med 0,15 mg/kg.
[00149] Hos pasienter med alvorlig nyresvekkelse (creatinin utskilling mindre enn 30 ml/min) kan dosen i formuleringen ovenfor for subkutan administrering reduseres til det halve.
Eksempel 10
[00150] Beskrevet her er en forhåndsfylt sprøyte inneholdende en metylnaltrexon formulering i henhold til foreliggende oppfinnelse. Slike forhåndsfylte sprøyter er beskrevet nedenfor i Tabell 18.
Tabell 18: Forhåndsfylt sprøyte
Eksempel 11
Subkutan formulering – Bioekvivalens-studie
[00151] Et bioekvivalens-studie som sammenligninger subkutan formuleringene beskrevet i Eksempel 9 og en formulering inneholdende bare metylnaltrexon i saltløsning ble utført i en åpen-kodet ”open-label”, enkel-dose, randomisert, 2-perioder, 2-sekvenser overgang, inn-pasient/ut-pasient studie i friske subjekter utført ved et enkelt forskningssenter. Doser ble administrert etter faste over natten i minst 10 timer. Friske menn og ikke- ammende og ikke-gravide kvinner mellom 18 til 50 år var kvalifisert for innrulling hvis alle andre kvalifiseringskriterier var oppfylt. Omtrent 0800 på dag 1 i 1 og 2 periode mottok hvert subjekt en SC injeksjon inneholdende 0,15 mg/kg av metylnaltrexon (perioden 1, dag -1 vekt ble anvendt for å bestemme dosen som skulle administreres). Standard medium fett-måltider, servert i henhold til klinikkens tidsramme, kunne starte 3 timer etter testartikkel administrering. Vitale tegn, ECGer, laboratorie evalueringer og farmakokinetisk (PK) prøveinnsamling ble fullført ved angitte tider på dag 1, 2 og 3 av periode 1 og 2 ifølge undersøkelsens flytskjema.
[00152] Hvert subjekt mottok en enkel SC dose med 0,15 mg/kg av den utpekte formuleringen av metylnaltrexon på dag 1 av hver periode etter en faste natten over eller minst 10 timer. Injeksjonen ble administrert SC til overarmen og samme arm ble anvendt til hver injeksjon. Injeksjonsstedet fremsto som frisk hud. Hvert forsøk ble utført ved at samme person administrerte begge formuleringene til hvert subjekt. Dosen ble bestemt ut fra subjektets vekt på dag -1 av periode 1. Sprøytene ble veid før og etter test artikkel administrering for å verifisere volumet injisert. Hver enkel dose ble separert ved et utvaskingsintervall på minst 7 dager. Blodprøver ble tatt for bestemmelsen av farmakokinetikken til metylnaltrexon. Blodprøver (6 ml) ble oppsamlet fra et iboende kateter eller ved direkte venepunktsjon. Hvis et kateter ble anvendt for blodoppsamling, ble omtrent 0,5 ml blod kastet før oppsamling av prøven ved hvert prøvetidspunkt.
Blodprøver ble oppsamlet i hver periode på dag 1 innen 2 timer før test artikkel administrering og ved 0,083, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 og 48 timer etter test artikkel administrering. Resultater av de farmakokinetiske undersøkelsene er angitt i Tabell 19, nedenfor.
Tabell 19 Metylnaltrexon farmakokinetisk parametere for SC Metylnaltrexon formuleringer i 27 friske subjekter i en dose på 0,15 mg/kg
[00153] Som vist i Tabell 19 ovenfor, var den gjennomsnittelige metylnaltrexon konsentrasjon-versus-tid profilen etter SC administreringen av en formulering i Eksempel 9 i det vesentlige identisk med en saltløsning formulering. Plasma metylnaltrexon konsentrasjonene økte intens som respons på SC administrering av begge formuleringene, med en gjennomsnittlig Cmaks på 127 ng/ml for en gitt formulering og 119 ng/ml for saltløsning formulering, observert for det meste innen den første timen (gjennomsnittel tmaks på 0,34 timer og 0,41 time, henholdsvis).
Referanseeksempel 12
Farmakokinetik screening av Methylnaltrexone subkutan formulering i hunder [00154] Tre forskjellige metylnaltrexon formuleringer administrert subkutant ble evaluert i hunder. Farmakokinetikk av metylnaltrexon følgende en enkel subkutan 0,15 mg/kg dose i mannlige beagle hunder. Åtte hannhunder (9,4-15 kg) ble delt i to grupper, fire hunder pr. gruppe. Til begge gruppene av hunder, ble 0,15 mg/kg metylnaltrexon i normal saltløsning (Porsjon 1) administrert subkutant som en referanseformulering under periode 1. En uke senere, under periode 2, mottok Gruppe 1 (SAN 1-4) 0,15 mg/kg metylnaltrexon subkutant i saltløsning inneholdende 0,5 mg/medisinglass Na. EDTA og 0,6 mM Citrat (Porsjon 2) og Gruppe 2 (SAN 5-8) mottok 0,15 mg/kg metylnaltrexon subkutant i saltløsning inneholdende 0,5 mg/medisinglass Ca. EDTA (Porsjon 3).
Blodprøver ble tatt ved 0 (predose), 0,0833, 0,167, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 og 12 timer etter dosering, plasma ble separert og undersøkt for metylnaltrexon innhold.
[00155] Bioanalytiske resultater ble oppnådd og farmakokinetisk (PK) bedømmelse ble utført. Individuelle hundeplasma metylnaltrexon konsentrasjon-tid profiler ble gjenstand for ”noncompartmental” PK analyser (WinNonlin, Modell 200).
De følgende farmakokinetiske parametere ble bestemt for hver hund og beskrivende statistikk ble beregnet for sammenligning mellom formuleringene: AUC, Cmaks, tmaksog t1/2. Se Tabell 20.
Tabell 20: Individuell og gj ennomsnittelig (± SD) hundeplasma Metylnaltrexon farmako parametere etter en enkel subkutan-administrering (~ 0,15 mg/kg) av tre injiserbare f Formulering Porsjon 1 2 Porsjon 1 3
Test/
SAN Referanse Test Referanse SAN Referanse Test
DEL III: Intravenøse formuleringer
Eksempel 12
[00156] I enkelte utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metylnaltrexon formulering for intravenøs administrering. Gitte intravenøse formuleringer kan fremstilles i konsentrasjoner på 12 mg/medisinglass eller 24 mg/medisinglass. Både 12 mg/medisinglass og 24 mg/medisinglass benytter en 5 mg/ml konsentrasjon av metylnaltrexon. I visse utførelsesformer, benytter de gitte intravenøse formuleringene et 10 ml ”spikable” medisinglass utformet for å bli benyttet sammen med Baxter mini-bager eller hvilket som helst andre ”spikable” infusjonssystemer. I noen utførelsesformer, ble gitte formuleringer underkastet terminal sterilisering ved oppvarmning ved 121°C i 15 minutter.
[00157] Formuleringer fremstilt i 12 mg/medisinglass eller 24 mg/medisinglass konsentrasjoner er angitt i henholdsvis Tabell 20A og 20B, nedenfor. Slike formuleringer kan administreres i doser på 24 mg eller også, for eksempel 0,3 mg/kg, hver 6 time som en 20-minutters infusjon. I visse utførelsesformer, blir slik administrering fortsatt i 3 dager (totalt 12 doser). Hver metylnaltrexon formulering blir fortynnet til 50 ml og administrert ved anvendelse av en kalibrert pumpe.
Tabell 20A: Metylnaltrexon IV formulering i 12 mg/Medisinglass
Tabell 20B: Metylnaltrexon IV formulering i 24 mg/Medisinglass
[00158] I visse utførelsesformer, er fyllevolumet minst 2,6 ml for et 2,4 ml ekstraherbart volum og minst 5,1 ml for et 4,8 ml ekstraherbart volum. Tabell 20C nedenfor beskriver fortynningsinnhold i medisinglass ved anvendelse av en tradisjonell sprøyte eller et ”spikable” medisinglass.
Tabell 20C: Overskudd og rekonstituering av prøve
Eksempel 14
[00159] En gitt intravenøse formulering administreres til en pasient 90 minutter etter kirurgi, hvor kirurgien er brokk reparasjon. I noen utførelsesformer, blir brokk pasienten administrert opioider via en PCA pumpe. Slike formuleringer kan administreres i doser av 12 mg eller 24 mg eller også, for eksempel 0,3 mg/kg, hver 6 time som en 20-minutters infusjon. Slik administrering kan fortsette i 10 dager, pasienten er utskrevet eller 24 timer etter avføring.
.
Claims (15)
1. Farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde metylnaltrekson eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kalsiumetylendiamintrieddiksyre (EDTA) eller et kalsiumsalt-EDTA-derivat og glycin i en vandig løsning, hvor oppløsningen har en pH på 3,0 til 4,0, hvor konsentrasjonen av degraderingsprodukter i sammensetningen etter seks måneder lagring ved romtemperatur er karakterisert av en eller flere av følgende:
a. konsentrasjonen av 2,2'-bis-metylnaltrekson degraderingsprodukt (RRT 1,55) overstiger ikke 0,2% metylnaltrekson eller det farmasøytisk akseptable salt derav;
b. konsentrasjonen av 7-dihydroksymetylnaltrekson degraderingsprodukt (RRT 0,67) overstiger ikke 0,2% metylnaltrekson eller det farmasøytisk akseptable salt derav;
c. konsentrasjonen av det ring-kontraherte metylnaltrekson degraderingsprodukt (RRT 0,79) overstiger ikke ca.0,2% metylnaltrekson eller det farmasøytisk akseptable salt derav;
d. konsentrasjonen av aldol dimer metylnaltrexon degraderingsprodukt (RRT 1,77) overstiger ikke 0,2% metylnaltrekson eller det farmasøytisk akseptable salt derav;
e. konsentrasjonen av Hoffman-eliminasjon metylnaltrekson degraderingsprodukt (RRT 2.26) overstiger ikke 0,2% metylnaltrekson eller det farmasøytisk akseptable salt derav; eller
f. konsentrasjonen av O-metyl metylnaltrekson (RRT 1,66) overstiger ikke 0,25% metylnaltrekson eller det farmasøytisk akseptable salt derav.
2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, hvor konsentrasjonen av totale degraderingsprodukter ikke overstiger 1,25% metylnaltrekson eller det farmasøytisk akseptable salt derav.
3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at saltet av metylnaltrekson omfatter metylnaltreksonbromid.
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor sammensetningen omfatter 5 mg til 40 mg metylnaltrekson eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor sammensetningen omfatter 8 mg til 12 mg metylnaltrekson eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor sammensetningen omfatter 5 mg / ml, 10 mg / ml eller 20 mg / ml metylnaltrexonbromid.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor kalsiumsalt-EDTA-derivatet omfatter kalsium-EDTA-dinatrium.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor sammensetningen omfatter 0,2 til 0,8 mg / ml kalsiumetylendiamintrieddiksyre (EDTA) eller et kalsiumsalt-EDTA-derivat.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor sammensetningen omfatter 0,4 mg / ml kalsiumetylendiamintrieddiksyre (EDTA) eller et kalsiumsalt-EDTA-derivat.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor glycin omfatter glycin-HC1.
11. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvor sammensetningen omfatter 0,3 mg / ml glycin.
12. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor oppløsningen har en pH på 3,4 til 3,6.
13. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor oppløsningen har en pH på 3,5.
14. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, som videre omfatter natriumklorid.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert av hver av (a) til (f).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83557406P | 2006-08-04 | 2006-08-04 | |
PCT/US2007/017430 WO2008019115A2 (en) | 2006-08-04 | 2007-08-03 | Formulations for parenteral delivery of compounds and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20083973L NO20083973L (no) | 2009-01-06 |
NO343701B1 true NO343701B1 (no) | 2019-05-13 |
Family
ID=39033508
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20083973A NO343701B1 (no) | 2006-08-04 | 2008-09-18 | Farmasøytiske sammensetninger omfattende metylnaltrekson, kalsiumetylendiamintrieddiksyre og glycin. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20080070975A1 (no) |
EP (1) | EP2046388B1 (no) |
JP (1) | JP5356231B2 (no) |
KR (1) | KR20090040248A (no) |
CN (2) | CN101405031B (no) |
AR (1) | AR063471A1 (no) |
AU (1) | AU2007281984B8 (no) |
BR (1) | BRPI0708965B8 (no) |
CA (1) | CA2646901C (no) |
EC (1) | ECSP088752A (no) |
ES (1) | ES2655863T3 (no) |
GT (1) | GT200800185A (no) |
HN (1) | HN2008001464A (no) |
IL (2) | IL194182A (no) |
MX (1) | MX2008011993A (no) |
NO (1) | NO343701B1 (no) |
NZ (1) | NZ597260A (no) |
PE (1) | PE20080741A1 (no) |
PH (1) | PH12013500801A1 (no) |
PL (1) | PL2046388T3 (no) |
RU (1) | RU2539387C2 (no) |
SG (1) | SG174030A1 (no) |
TW (1) | TWI489984B (no) |
WO (1) | WO2008019115A2 (no) |
ZA (1) | ZA200808203B (no) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
US7138262B1 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-21 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | High mannose proteins and methods of making high mannose proteins |
CN104383542B (zh) | 2003-04-08 | 2017-09-26 | 普罗热尼奇制药公司 | 包含甲基纳曲酮的药物配方 |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
TW200815451A (en) * | 2006-08-04 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | 6-carboxy-normorphinan derivatives, synthesis and uses thereof |
TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
PA8774201A1 (es) | 2007-03-29 | 2009-06-23 | Progenics Pharm Inc | Antagonista del receptor |
MX351611B (es) | 2007-03-29 | 2017-10-20 | Wyeth Llc | Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas. |
SI2139890T1 (sl) | 2007-03-29 | 2014-12-31 | Wyeth Llc | Antagonisti perifernih opioidnih receptorjev in njih uporaba |
EP2730578A1 (en) * | 2008-02-06 | 2014-05-14 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnal trexone |
WO2009099410A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r)-8-keto-methylnaltrexone |
EP2278966B1 (en) | 2008-03-21 | 2019-10-09 | The University of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
CA2676881C (en) * | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
AU2016201221B2 (en) * | 2008-09-30 | 2017-08-10 | Wyeth Llc | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
AU2013203119B2 (en) * | 2008-09-30 | 2015-12-03 | Wyeth Llc | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
CN102686237B (zh) * | 2009-07-28 | 2018-10-19 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 用于治疗戈谢病的组合物 |
AU2011224275B2 (en) * | 2010-03-11 | 2015-10-01 | Wyeth Llc | Oral formulations and lipophilic salts of methylnaltrexone |
CN108703948A (zh) | 2010-10-21 | 2018-10-26 | Rtu制药有限责任公司 | 即用型酮咯酸注射液 |
CN102525911B (zh) * | 2012-03-20 | 2013-09-18 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法 |
CN103239452A (zh) * | 2013-01-25 | 2013-08-14 | 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 | 一种溴甲基纳曲酮药物组合物 |
CA2902343C (en) | 2013-03-14 | 2022-08-02 | Becton Dickinson France S.A.S. | Injectable morphine formulations |
EP2968729B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-08-15 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Packaging system for oxygen-sensitive drugs |
EP3027174B1 (en) * | 2013-07-29 | 2019-07-24 | Aizant Drug Research Solutions Private Limited | Pharmaceutical compositions of fingolimod |
EP3206491B1 (en) | 2014-10-17 | 2019-11-27 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Use of methylnaltrexone to attenuate tumor progression |
CN105769755A (zh) * | 2014-12-23 | 2016-07-20 | 北大方正集团有限公司 | 一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法 |
US10695402B2 (en) * | 2017-03-16 | 2020-06-30 | University Of Rochester | Erythropoietin for gastrointestinal dysfunction |
KR102665710B1 (ko) | 2017-08-24 | 2024-05-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 조성물 및 그 용도 |
US10799496B2 (en) | 2018-07-13 | 2020-10-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods |
WO2020012245A1 (en) | 2018-07-13 | 2020-01-16 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Thienothiophene-naltrexone prodrugs for long-acting injectable compositions |
CN110960486B (zh) * | 2018-09-29 | 2022-05-13 | 北京凯因科技股份有限公司 | 一种溴甲纳曲酮注射液组合物 |
WO2020094634A1 (en) | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods |
US20230082544A1 (en) | 2020-02-18 | 2023-03-16 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations |
CN111303093A (zh) * | 2020-02-21 | 2020-06-19 | 重庆医药高等专科学校 | 一种溴甲纳曲酮杂质的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003077867A2 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Euro-Celtique, S.A. | Naltrexone hydrochloride compositions |
WO2004091623A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-28 | Progenics Pharmaceuticals. Inc. | Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9221707D0 (en) * | 1992-10-15 | 1992-12-02 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition |
US5358970A (en) * | 1993-08-12 | 1994-10-25 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
US5866154A (en) * | 1994-10-07 | 1999-02-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stabilized naloxone formulations |
EP1216044A1 (en) * | 1999-09-29 | 2002-06-26 | The Procter & Gamble Company | Compositions having improved stability |
MXPA05010819A (es) * | 2003-04-08 | 2006-03-30 | Progenics Pharm Inc | Uso de antagonistas de opioide perifericos, especialmente metilnaltrexona para tratar sindrome de intestino irritable. |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
-
2007
- 2007-07-30 TW TW096127790A patent/TWI489984B/zh active
- 2007-08-03 PE PE2007001019A patent/PE20080741A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-08-03 AR ARP070103440A patent/AR063471A1/es unknown
- 2007-08-03 CN CN2007800097236A patent/CN101405031B/zh active Active
- 2007-08-03 ES ES07836531.9T patent/ES2655863T3/es active Active
- 2007-08-03 EP EP07836531.9A patent/EP2046388B1/en active Active
- 2007-08-03 NZ NZ597260A patent/NZ597260A/xx unknown
- 2007-08-03 RU RU2008138266/15A patent/RU2539387C2/ru active
- 2007-08-03 AU AU2007281984A patent/AU2007281984B8/en active Active
- 2007-08-03 PL PL07836531T patent/PL2046388T3/pl unknown
- 2007-08-03 CA CA2646901A patent/CA2646901C/en active Active
- 2007-08-03 WO PCT/US2007/017430 patent/WO2008019115A2/en active Application Filing
- 2007-08-03 JP JP2009522896A patent/JP5356231B2/ja active Active
- 2007-08-03 CN CN2012103079336A patent/CN102846613A/zh active Pending
- 2007-08-03 US US11/890,034 patent/US20080070975A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-03 SG SG2011055670A patent/SG174030A1/en unknown
- 2007-08-03 BR BRPI0708965A patent/BRPI0708965B8/pt active IP Right Grant
- 2007-08-03 MX MX2008011993A patent/MX2008011993A/es active IP Right Grant
- 2007-08-03 KR KR1020087023010A patent/KR20090040248A/ko active Search and Examination
-
2008
- 2008-09-17 IL IL194182A patent/IL194182A/en active IP Right Grant
- 2008-09-18 GT GT200800185A patent/GT200800185A/es unknown
- 2008-09-18 NO NO20083973A patent/NO343701B1/no unknown
- 2008-09-19 EC EC2008008752A patent/ECSP088752A/es unknown
- 2008-09-22 HN HN2008001464A patent/HN2008001464A/es unknown
- 2008-09-25 ZA ZA200808203A patent/ZA200808203B/xx unknown
-
2010
- 2010-03-17 US US12/726,113 patent/US20100249169A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-05 IL IL221795A patent/IL221795B/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-04-24 PH PH12013500801A patent/PH12013500801A1/en unknown
- 2013-12-13 US US14/105,805 patent/US20150025100A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-05-19 US US15/158,967 patent/US20160338946A1/en active Granted
-
2019
- 2019-07-17 US US16/514,722 patent/US20200179270A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-06-24 US US17/357,023 patent/US20220023200A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-09-11 US US18/244,446 patent/US20230414490A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003077867A2 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Euro-Celtique, S.A. | Naltrexone hydrochloride compositions |
WO2004091623A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-28 | Progenics Pharmaceuticals. Inc. | Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230414490A1 (en) | Formulations for parenteral delivery of compounds and uses thereof | |
US20120059025A1 (en) | Dry powder compound formulations and uses thereof | |
RU2362560C2 (ru) | Фармацевтическая препаративная форма | |
CN109562281B (zh) | 酚类trpv1激动剂的前药与局部麻醉药和血管收缩剂联合用于改善局部麻醉 | |
US20210322345A1 (en) | Midodrine hydrochloride oral solution and uses thereof | |
AU2013263750B2 (en) | Formulations for parenteral delivery of compounds and uses thereof |