CN102846613A

CN102846613A - 用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途

Info

Publication number: CN102846613A
Application number: CN2012103079336A
Authority: CN
Inventors: S·M·夏; C·奥夫斯拉格尔; M·B·法沃兹; N·巴辛纳
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-03
Publication date: 2013-01-02
Also published as: GT200800185A; SG174030A1; WO2008019115A3; NZ597260A; BRPI0708965A2; TWI489984B; NO343701B1; PH12013500801A1; US20220023200A1; EP2046388B1; JP2009545603A; MX2008011993A; AU2007281984B2; RU2539387C2; AU2007281984B8; US20150025100A1; US20230414490A1; IL221795A0; IL221795B; CA2646901A1

Abstract

本发明涉及用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途。具体而言，本发明提供了实现有效递送甲基纳曲酮组合物的配制物，所提供的配制物用于预防、治疗、延迟、减少使用镇痛阿片类所导致的副作用或降低其严重程度。

Description

用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途

本申请是分案申请，原申请的申请号为200780009723.6，申请日为2007年8月3日，发明名称为“用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途”。

相关申请的交叉参考

本发明要求了于2006年8月4日提交的序号为60/835,574的美国临时专利申请的优先权，在此将其全部内容引入本文作为参考。

发明背景

阿片类被广泛用来减轻患有晚期癌症及其它终末期疾病的患者的痛苦。阿片类是麻醉药品，其活化位于中枢神经系统中的阿片受体以减轻痛苦。然而，阿片类也与中枢神经系统外的受体反应，导致包括便秘、恶心、呕吐症(vomiting)、尿潴留和严重瘙痒在内的副作用。更值得注意的是对胃肠道(GI)的作用，其中阿片类抑制胃的排空和肠的推进运动活动，从而降低肠道传送的速率，这会导致便秘。由于阿片类所导致的副作用(其会使人衰弱，并且经常导致患者停止使用阿片类镇痛剂)，其用于疼痛的功效经常受到限制。

除了镇痛阿片类引起的副作用外，研究表明内源性阿片类化合物和阿片受体也会影响动物或人的胃肠道活动，并且可能参与肠道运动的正常调节以及流体的粘膜运输。(Koch，T.R，等人，Digestive Diseases and Sciences 1991，36，712-728；Schuller，A.G.P.等人，Society of Neuroscience Abstracts 1998，24，524；Reisine，T.和Pasternak，G.，Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutic第9版1996，521-555和Bagnol，D.等人，Regul.Pept.1993，47，259-273)。因此，内源性化合物的生理水平和/或受体活性的异常可引起肠功能障碍。

例如，进行了手术、尤其是腹部手术的患者经常患有肠功能障碍，如术后(或手术后)肠梗阻，其可由自然阿片类水平的波动引起。类似地，近期生产过的女性通常患有产后肠梗阻，其被认为是分娩应激产生的类似的自然阿片类波动所引起的。与术后或产后肠梗阻相关的肠功能障碍通常会持续3至5天，某些严重的病例持续一周以上。在手术后给患者施用阿片类镇痛剂(现在这是一种几乎普遍的做法)可加重肠功能障碍，从而延迟正常肠功能的恢复、延长住院时间和增加医疗费用。

已经将其作为拮抗阿片类的不希望的外周作用的工具对阿片类镇痛剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬进行了研究。然而，这些物质不仅作用于外周阿片受体，而且还作用于中枢神经系统位点，所以有时它们会逆转阿片类的有益镇痛作用或引起阿片戒断的症状。用于控制阿片类诱导的副作用的优选方法包括使用不易通过血脑屏障的外周阿片拮抗剂化合物。例如，外周μ阿片拮抗剂化合物甲基纳曲酮和相关的化合物已被公开用于抑制患者的阿片类诱导的副作用(如便秘、瘙痒、恶心和/或呕吐症)。参见例如美国专利No.5,972,954、5,102,887、4,861,781和4,719,215；和Yuan，C.-S.等人，Drug and Alcohol Dependence 1998，52，161。

对外周μ阿片受体拮抗剂甲基纳曲酮的配制物已有描述(例如，参见例如美国专利No.6,608,075、6,274,591和6,559,158)。然而，已经发现甲基纳曲酮在某些媒介物中和在某些情况下形成降解产物。例如，参见US 2004266806A1。需要提供能有效地递送甲基纳曲酮并且在冷藏和/或室温条件下甲基纳曲酮不会大量降解的剂型。

发明概述

本发明提供了某些甲基纳曲酮配制物。在一些实施方案中，本发明提供了在冷藏以及室温条件下具有改善的活性化合物贮存期稳定性特性的配制物。所提供的配制物可用于胃肠外施用甲基纳曲酮。本发明包括制备这类配制物的方法和其用途，以及包含所提供的配制物的产品和套盒(kit)。

在某些实施方案中，提供了药物组合物，其包含在水性溶液中的有效量的至少一种选自至少甲基纳曲酮或其可药用的盐的活性化合物以及钙盐螯合剂。

在另一些实施方案中，提供了包含甲基纳曲酮或其可药用的盐、钙盐、螯合剂、等张剂(isotonic agent)和水l性溶剂的液体配制物。在某些实施方案中，钙盐和螯合剂以钙盐螯合剂的形式被一起提供。在一些实施方案中，钙盐螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)钙、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)钙、羟乙基乙二胺三乙酸(hydroxylethylenediaminetriacetic acid)(HEDTA)钙、乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)钙、氨三乙酸(NTA)钙、柠檬酸钙、和其钙盐衍生物。在一些实施方案中，钙盐螯合剂是EDTA钙。

在一些实施方案中，配制物进一步包含另外的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂选自甘氨酸、苯甲酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸和马来酸。在某些实施方案中，稳定剂是甘氨酸。

在某些实施方案中，配制物包含甲基纳曲酮或其可药用的盐、钙螯合剂、稳定剂、等张剂和水性容剂。在一些实施方案中，配制物包含在水性溶液中的甲基纳曲酮或其可药用的盐、EDTA钙、甘氨酸和氯化钠。

一般而言，所提供的配制物可用于预防、治疗由于使用阿片类所导致的副作用或减轻其严重程度，包括抑制胃肠功能障碍(例如便秘、肠运动减弱、肠嵌塞、胃运动减弱、GI括约肌狭窄(GI sphincter constriction)、括约肌紧张性增加、胃肠能动性抑制、肠能动性抑制、胃排空抑制、胃排空延迟、排便不完全、恶心、呕吐(emesis)(呕吐症)、胃气张、腹胀)、皮肤发红、出汗、烦躁不安、瘙痒、尿潴留等。所提供的配制物可用于施用于接受短期阿片类治疗的患者(例如手术(腹部手术、整形手术、创伤性损伤的手术等)正恢复的患者、创伤性损伤正恢复的患者和产后正恢复的患者)。该配制物也可用于施用于接受长期阿片类施用的个体(例如接受阿片类治疗的终末期疾病患者(例如AIDS患者、癌症患者、心血管病患者)；接受长期阿片类治疗以控制疼痛(例如背痛)的个体；接受阿片类治疗以维持阿片戒断的个体)。

所提供的配制物的其它用途包括预防、治疗与由内源性阿片类的正常或异常活性导致的障碍或病症相关的症状或降低其严重程度。这类障碍或病症尤其包括肠梗阻(如产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻)、腹部手术(例如结肠切除术，包括但不限于右半结肠切除术(right hemicolectomy)、左半结肠切除术left hemicolectomy)、横结肠部分切除术(transverse hemicolectomy)、全结肠切除术(colectomytakedown)、下前方切除(low anterior resection))后发生的胃肠功能障碍如术后肠梗阻和特发性便秘。所提供的配制物还可用于治疗包括例如涉及血管生成的癌症、炎性障碍(例如肠易激惹障碍)、免疫抑制、心血管障碍(例如心动过缓、低血压)、慢性炎症和/或慢性疼痛、镰状细胞贫血、血管伤口和视网膜病变、胆汁分泌减少、胰液分泌减少、胆道痉挛和胃食管反流增加在内的病症。

附图简要说明

图1A和图1B：在40℃(图1A)和室温、即25℃(图1B)下在存在铁的情况下CaEDTA和NaEDTA对2’，2-双甲基纳曲酮形成的影响。EDTA钙和EDTA钠均是2’，2’-双甲基纳曲酮降解物形成的有效抑制剂。

图2A、2B、2C和2D：CaEDTA对溶液中7-二羟基甲基纳曲酮形成的影响。评估了在40℃(图2A)和室温、即25℃(图2B)下在存在铁的情况下CaEDTA和NaEDTA对7-二羟基甲基纳曲酮形成的影响。EDTA钙是7-二羟基-甲基纳曲酮降解物形成的有效抑制剂，但EDTA钠不是。评估了在室温下(图2C)和在40℃下(图2D)贮存一个月后CaEDTA对溶液中7-而羟基甲基纳曲酮形成的影响。在两种温度下CaEDTA的存在均减少了7-二羟基甲基纳曲酮的形成。在室温下一个月后，其水平从0.34％降低至0.11％；在40℃/75％RH下，其水平从0.64％降低至0.14％。样品中NaEDTA的存在甚至可增加形成的7-二羟基甲基纳曲酮的水平。

图3A和3B：甲基纳曲酮溶液中的CaEDTA对具有RRT 0.79的甲基纳曲酮降解物(“0.79降解物”)形成的影响。评估了在室温、即25℃下(图3A)和在40℃下(图3B)CaEDTA和NaEDTA对0.79降解物形成的影响。EDTA钙对抑制0.79降解物形成无效，并且可增加降解物形成的水平。

图4描述了已确定的甲基纳曲酮降解物、各自的相对保留时间(RRT)以及已确定的有关催化作用和/或形成抑制剂。

本发明某些实施方案的详细描述

本发明提供了在某些条件下具有改善的稳定性特性的药物配制物。包含所提供的配制物的组合物、套盒和产品使得贮存时间延长，并且还使得可在有利的室温条件下贮存。因此，包含所提供的配制物的组合物、套盒和产品使得可改善对受益于使用甲基纳曲酮的个体的治疗剂递送。

例如，所提供的配制物可用于治疗、预防、延迟与阿片类施用相关的副作用或降低其严重程度或发生率，所述副作用包括胃肠功能障碍(例如便秘、肠运动减弱、肠嵌塞、胃运动减弱、GI括约肌狭窄、括约肌紧张性增加、胃肠能动性抑制、肠能动性抑制、胃排空抑制、胃排空延迟、排便不完全、恶心、呕吐(呕吐症)、胃气胀、腹胀)、烦躁不安、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制、乳头狭窄(papillaryconstriction)、心血管作用、胸壁强直和咳嗽抑制、应激反应抑制和与使用麻醉性镇痛剂相关的免疫抑制等。阿片类施用的其它作用可包括例如内皮细胞(例如血管内皮细胞)的异常迁移或增殖、血管生成增加和机会性感染物(例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))导致的致死因素产生增加。所述配制物可用于施用于接受短期阿片类治疗的患者(例如接受短期阿片类施用的患有术后胃肠功能障碍的患者)。所述配制物也可用于施用于接受长期阿片类施用的个体(例如接受阿片类治疗的终末期疾病患者，如AIDS患者、癌症患者、心血管病患者；接受长期阿片类治疗以控制疼痛的个体；接受阿片类治疗以维持阿片戒断的个体)。

所提供的配制物的另外的用途包括例如预防、延迟、治疗与由内源性阿片类的正常或异常活性导致的障碍或病症相关的症状或降低其严重程度。这类障碍或病症尤其包括肠梗阻(如产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻)、腹部手术(例如结肠切除术，包括但不限于右半结肠切除术、左半结肠切除术、横结肠部分切除术、全结肠切除术下前方切除)后发生的胃肠功能障碍如术后肠梗阻和特发性便秘。所提供的配制物还可用于治疗包括涉及血管生成的癌症、免疫抑制、镰状细胞贫血、血管伤口、视网膜病变，以及治疗与炎症相关的障碍(例如肠易激惹综合征)、免疫抑制和慢性炎症。

定义

术语“剂量浓缩物”是指包含所提供的配制物的药物组合物，其中一种(或多种)活性剂的浓度高于直接施用于个体的典型单位剂型浓度。剂量浓缩物可以以所提供的形式施用于个体，但一般被进一步稀释为施用于个体的制剂中的典型单位剂型浓度。剂量浓缩物的全部体积减其等分试样可被用于制备用于治疗的一个(或多个)单位剂型，例如通过本文提供的方法来制备。在一些实施方案中，剂量浓缩物比单位剂型浓约2倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍、约100倍或约200倍。在某些实施方案中，剂量浓缩物比单位剂型浓约50倍、约100倍或约200倍。

本文所用的化合物或可药用的配制物的“有效量”可达到所需的治疗和/或预防效果。在一些实施方案中，“有效量”至少是足以治疗与外周μ阿片受体调节相关的障碍或病症的一种或多种症状的化合物或包含化合物的配制物的最小量，所述症状是例如与阿片类镇痛治疗相关的副作用(例如胃肠功能障碍(例如能动性障碍(dysmotility)便秘等)、恶心、呕吐(例如呕吐症)等)。在某些实施方案中，化合物或包含化合物的配制物的“有效量”足以治疗与异常的内源性外周阿片或μ阿片受体活性相关的疾病相关的症状(例如特发性便秘、肠梗阻等)。

术语“配制物”是指用于施用于个体的包含至少一种药学活性化合物(例如至少甲基纳曲酮)以及一种或多种赋形剂或其它药用添加剂的组合物。一般而言，通常以能使所应用的一种(或多种)化合物产生所需的稳定性、释放、分布和/或活性为目的来选择特定的赋形剂和/或其它药用添加剂。

本文所用的术语“个体”意指被施用于配制物或包含配制物的组合物的哺乳动物，包括人类和动物个体，如家畜(例如马、犬、猫等)。

“治疗活性化合物”或“活性化合物”是指可用于治疗(例如人类治疗、兽治疗)的物质，包括生物活性物质，所述的治疗包括预防性和/或治疗性处置。治疗活性化合物可以是有机分子，其为药物化合物、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或合成蛋白质、与蛋白质连接的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素和维生素。作为替代选择或者另外地，治疗活性化合物可以是用作治疗、预防、延迟、减轻或改善疾病、病症或障碍的药物的任何物质。在可用在本发明的配制物中的治疗活性化合物中有阿片拮抗剂化合物、阿片类镇痛化合物等。可用作治疗活性化合物的另外的详细描述将在下文中提供。治疗活性化合物包括增加第二种化合物的作用或功效(例如通过增强第二种化合物的效力或减少第二种化合物的不良作用来增加第二种化合物的作用或功效)的化合物。本文所用的术语“处置”或“治疗”是指部分或完全缓解、抑制、改善、减轻障碍或病症或者障碍、疾病或病症的一种或多种症状、延迟其发作和/或降低其发病率。

本文所用的表述“单位剂量”是指适合于被治疗个体的配制物的物理离散单位。然而，应当理解的是，本发明的配制物的总体的每天使用将由主治医师在合理的医学判断范围内确定。用于任何特定个体或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括被治疗的障碍和障碍的严重程度；所采用的具体活性化合物的活性；所采用的具体组合物；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间，和所采用的具体活性化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或并行使用的药物和/或其它治疗，以及医学领域中众所周知的类似因素。

表述“剂型”是指配制物通过其被贮存和/或施用于个体的手段。例如，可将配制物贮存在小瓶或注射器中。也可将配制物贮存在保护配制物免受光照(例如紫外线)的容器中。作为替代选择，本身不必然能避光的容器或小瓶可被贮存在可保护配制物免受光照的第二个贮存容器(例如外包装盒、袋等)中。

本发明提供了用于胃肠外施用甲基纳曲酮(包括其可药用的盐)的配制物和剂型。本文所用的“甲基钠曲酮”包括N-甲基纳曲酮和其盐。甲基纳曲酮例如在美国专利4,176,186；4,719,215；4,861,781；5,102,887；5,972,954；6,274,591；美国公开专利申请No.20020028825和20030022909；以及PCT申请WO99/22737和WO98/25613中有描述；在此将上述文献中每一个的内容引入作为参考。

一般而言，可药用的盐包括但不限于化合物的氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、羧酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硒酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。在一些实施方案中，本发明的配制物中所用的盐是已有描述的那些甲基纳曲酮盐，例如甲基纳曲酮溴化物等。然而，本发明不限于这些特定的盐。其它盐和其混合物也可能适合并且被用在本发明的剂量配制物中，以实现本发明的适宜的化合物递送特性(例如氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、溴化物、碘化物、富马酸盐、磺酸盐、羧酸盐或琥珀酸盐等)。作为替代选择或者另外地，可酌情使用外周阿片受体拮抗剂(如甲基纳曲酮)基础化合物、其化学和手性衍生物以及其它盐。

甲基纳曲酮的溴化物盐还指例如N-甲基纳曲酮溴化物、N-甲基纳曲酮氢溴酸盐、甲基纳曲酮溴化物、甲基纳曲酮氢溴酸盐、纳曲酮甲溴化物、N-甲基纳曲酮、MNTX、SC-37359、MRZ-2663-BR和N-环丙基甲基去氧-吗啡-甲溴化物。甲基纳曲酮可以以粉末形式由美国马林克罗制药公司(MallinckrodtPharmaceuticals)St.Louis，Mo.获得，其是易溶于水的白色结晶性粉末。其熔点为254-256℃。在一些实施方案中，本发明提供了在小瓶中的配制物。在某些实施方案中，配制物在含有单位剂量甲基纳曲酮的小瓶中被提供。在这类实施方案中，配制物可包含约0.5mg至约200mg甲基纳曲酮溴化物。在一些实施方案中，单位剂量可包含约1mg至约80mg、约5mg至约40mg或者约8mg至约12mg至约18mg至约24mg。

甲基钠曲酮具有手性中心，因此由于在这些手性中心上存在取代基，其可以以立体化学异构体的形式存在。这类立体化学异构体均在用于本发明的配制物的化合物的范围内。在本发明的组合物和方法中，所采用的化合物可以为单个立体异构体以及立体异构体的混合物。在某些方面，本发明的方法利用基本上为纯立体异构体的化合物。本发明的组合物中也可包含所有互变异构体。

如在有机化学命名中通常使用的那样，本文所用的术语“R”和“S”表示手性中心的特定构型。术语“R”指“右”，用于表示当沿着价键向最低优先级基团观察时基团优先级(最高至倒数第二低)是顺时针关系的手性中心构型。术语“S”或“左”用于表示沿价键向最低优先级基团观察时基团优先级(最高至倒数第二低)是逆时针关系的手性中心构型。基团的优先级是以它们的原子数(最重的同位素优先)为基础的。优先级的部分列表和立体化学的讨论包含在书：The Vocabulary ofOrganic Chemistry，Orchin，等，John Wiley and Sons Inc.，第126页(1980)中，将其引入本文作为参考。

在一些实施方案中，在配制物和方法中可使用分离出的甲基纳曲酮的R-N异构体。本文所用的名称甲基钠曲酮的“R-N异构体”是脂相对于氮而言为(R)构型的这类化合物。分离出的异构体化合物包括但不限于在2006年5月25日提交的序号为11/441,395的美国专利申请(其公开号为WO2006/127899)中描述的R-N异构体甲基纳曲酮化合物，将其引入本文作为参考。在一些实施方案中，活性化合物是R-N异构体甲基纳曲酮或其盐。在USSN11/441，395中已经发现甲基纳曲酮的R-N异构体是阿片拮抗剂。

在一些实施方案中，在配制物和方法中可使用分离出的甲基纳曲酮的S-N异构体。本文所用的名称甲基纳曲酮的“S-N异构体”是指相对于氮而言为(S)构型的这炎化合物。分离出的异构体化合物包括但不限于在2006年5月25日提交的序号为11/441,452的美国专利申请(其公开号为WO2006/127898)中描述的甲基纳曲酮化合物的S-N异构体，将其引入本文作为参考。在一些实施方案中，活性化合物是S-N异构体甲基纳曲酮或其盐。在US SN11/441,452中已经发现甲基纳曲酮的S-N异构体是阿片拮抗剂。

在某些实施方案中，本文所述的配制物的甲基纳曲酮是立体异构体的混合物，其特征在于具有阿片拮抗剂作用。例如，甲基纳曲酮可以是R-N和S-N甲基纳曲酮的混合物，使得混合物本身具有拮抗剂作用，并且可用于本文所述的阿片拮抗剂的使用方法中。在某些实施方案中，使用基本上不合S-N甲基纳曲酮的R-N甲基纳曲酮。

在本发明的某些实施方案中，至少约99.6％、99.7％、99.8％、99.85％、99.9％或99.95％的甲基纳曲酮相对于氮而言为(R)构型。在WO2006/127899中详细描述了用于确定与相同样品中存在的(S)-N-异构体的量相比样品中存在的(R)-N-异构体的量的方法，将其全部内容引入本文作为参考。在其它实施方案中，甲基纳曲酮包含0.15％、0.10％或更少的(S)-N-异构体。

获得药学有效量所需的甲基纳曲酮(或者甲基纳曲酮与任何其它特定活性剂的细合)的准确量将根据个体差异(取决于个体的种属、年龄和一般状况)、副作用或病症的严重程度、一种(或多种)具体化合物的特性、施用方式等而改变。对于70公斤的成年人而言，甲基纳曲酮(例如甲基钠曲酮溴化物)的总日剂量通常为100-200mg，优选20-100mg。本发明的单位剂量配制物通常含有1-250mg活性化合物(例如甲基纳曲酮溴化物)/单位、5-100mg活性化合物/单位、10-50mg活性化合物/单位或者约8mg或约12mg或约24mg活性化合物/单位。在某些实施方案中，施用于70kg成年人的甲基纳曲酮的有效量可包含约10mg至约50mg化合物(例如甲基纳曲酮溴化物/单位剂量，每天施用一次或多次。应当理解的是，以上列出的剂量范围为将活性化合物施用于成年人提供了指导。施用于例如婴儿或幼儿的量可由医学执业者或本领域技术人员确定，可能低于施用于成年人的量或与其相同。

配制物

本发明提供了能保持甲基纳曲酮的完整性并且在贮存(包括在室温下贮存)后基序上不产生降解物的配制物。因此，所提供的配制物能赋予被递送的甲基纳曲酮改善的贮存稳定性特性。例如，在一些实施方案中，配制物包含甲基纳曲酮、钙盐螯合剂、等张剂和载体。在一些实施方案中，配制物包含甲基纳曲酮、钙盐螯合剂、等张剂、稳定剂和载体。在一些实施方案中，配制物的pH为约pH2至约pH5。

本发明提供了用于递送甲基纳曲酮的配制物和方法，其改善药物组合物的贮存和保持。特别地，本发明提供的配制物是用于胃肠外施用甲基纳曲酮组合物的稳定配制物。所提供的用于胃肠外施用的配制物可包括注射用无菌溶液、注射用无菌混悬剂、无菌乳剂和分散体。

例如，在一些实施方案中，配制物包含在等张溶液中的甲基纳曲酮和钙盐螯合剂。在一些实施方案中，配制物包含在等张溶液中的甲基纳曲酮、钙盐螯合剂和稳定剂。

一般而言，所提供的配制物将包含一种或多种活性化合物以及一种或多种赋形剂，如，例如，一种或多种螯合剂、钙离子、等张剂、载体、缓冲剂、共溶剂、稀释剂、防腐剂和/或表面活性剂，或其组合。本领域技术人员将容易地认识到，在不同的配制物和/或配制物的多个部分中，同一成分有时能发挥一种以上的功能，或者能发挥不同的功能，这取决于该成分的量和/或其它成分和/或活性化合物的存在。活性化合物可包含约0.5mg至约200mg甲基纳曲酮溴化物。在一些实施方案中，活性化合物可包含约1mg至约80mg、约5mg至约40mg、或约8mg、或约12mg、约16mg、约18mg或约24mg甲基纳曲酮溴化物。

在一些实施方案中，配制物包含螯合剂。在一些实施方案中，螯合剂在配制物中可以以约0.01mg/ml至约2mg/mg、或约0.1mg/ml至约1mg/ml、或约0.2mg/ml至约0.8mg/ml的量存在。在一些实施方案中，螯合剂在配制物中可以以约0.2mg/ml、约03mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml或约0.6mg/ml的量存在。

我们已经发现，螯合剂的使用可有效抑制至少一种降解物形成。因此，在包含甲基纳曲酮的配制物中加入至少一种螯合剂是特别有用的，其提供保护避免金属催化的降解物生成和/或避免沉淀。适宜的螯合剂包括任何可药用的螯合剂及其盐。螯合剂的实例包括但不限于乙二胺四乙酸(与EDTA、依地酸、维尔烯酸(Versene acid)和西奎斯特林(sequestrene)同义)和EDTA衍生物，如EDTA钠和EDTA钾、EDTA二铵、EDTA二钾、EDTA二钠、TEA-EDTA、EDTA四钠、EDTA三钾、EDTA三钠、HEDTA和HEDTA三钠，及其相关的盐。其它的螯合剂包括烟酰胺及其衍生物和去氧胆酸钠及其衍生物、乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)及其衍生物、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)及其衍生物、N，N-双(羧甲基)甘氨酸(NTA)及其衍生物、氨三乙酸及其衍生物。除此之外的另外的螯合剂包括柠檬酸及其衍生物。柠檬酸也就是柠檬酸一水合物。柠檬酸的衍生物包括无水柠檬酸和柠檬酸三钠二水合物。在一些实施方案中，螯合剂选自EDTA或EDTA衍生物或者EGTA或EGTA衍生物。在一些实施方案中，螯合剂是EDTA二钠，如，例如，EDTA二钠水合物。

在一些实施方案中，所提供的配制物包含钙盐。在一些实施方案中，钙盐在配制物中可以以约0.01mg/ml至约2mg/ml、或约0.1mg/ml至约1mg/ml、或0.2mg/ml至约0.8mg/ml的量存在。在一些实施方案中，钙盐在配制物中可以以约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml或约0.6mg/ml的量存在。

我们已经发现，钙离子的存在可有效抑制至少一种降解物形成。因此，在包含甲基纳曲酮的配制物中加入至少一种钙盐是特别有用的，其提供保护避免金属催化的降解物生成和/或避免沉淀。适宜的钙盐包括任何可药用的钙盐。钙盐的实例包括但不限于氯化钙、乙酸钙、柠檬酸钙、硫酸钙等。

在一些实施方案中，配制物包含作为配制物的单个组分的钙离子和螯合剂。因此，在一些实施方案中，钙盐螯合剂在配制物中可以以约0.01mg/ml至约2mg/ml、或约0.1mg/ml至约1mg/ml、或约0.2mg/ml至约0.8mg/ml的量存在。在一些实施方案中，钙盐螯合剂在配制物中可以以约0.2mg/ml、约03mg/ml、约0.4mg/ml、约03mg/ml或约0.6mg/ml的量存在。

我们已经发现，钙盐螯合剂的使用可特别有效地抑制至少一种降解物形成。因此，在包含甲基纳曲酮的配制物中加入至少一种钙盐螯合剂是特别有用的，其提供保护避免金属催化的2，2′双-甲基纳曲酮和7-二羟基-甲基纳曲酮的生成和/或避免沉淀。在一些实施方案中，配制物包含钙盐螯合剂。

适宜的钙盐螯合剂包括任何可药用的螯合剂及其钙盐。常见的钙盐螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)钙及EDTA钙盐衍生物、乙二醇-双-(2-氨基)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)钙及EGTA钙盐衍生物、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)钙及DTPA钙盐衍生物、N’N-双(羧甲基)甘氨酸(NTA)钙及NTA钙盐衍生物、和柠檬酸钙及其衍生物。在一些实施方案中，螯合剂选自EDTA钙或EDTA钙盐衍生物或者EGTA钙或EGTA钙盐生物。在一些实施方案中，螯合剂是EDTA钙二钠，如例如EDTA钙二钠水合物。

在一些实施方案中，所提供的配制物至少包含甲基纳曲酮、钙盐螯合剂和等张剂。可用于本发明的配制物的等张剂可以是任何可药用的等张剂。常见的等张剂包括选自氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖(水合的或无水的)、蔗糖、甘油和山梨醇的物质以及前述物质的溶液。在某些实施方案中，配制物包含甲基纳曲酮、为氯化钠的等张剂和为EDTA钙或EDTA钙盐衍生物的钙盐螯合剂。在一些实施方案中，所述EDTA是EDTA钙二钠。

在一些实施方案中，配制物至少包含甲基纳曲酮、等张剂、钙盐螯合剂和载体介质。在某些实施方案中，所述载体介质是水性载体。水性载体介质是本领域已知的，包括但不限于无菌水、注射用水、氯化钠、林格氏注射液、等张右旋糖注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液。在一些实施方案中，配制物包含注射用水。在一些实施方案中，配制物包含甲基纳曲酮或其可药用的盐、EDTA钙或EDTA钙盐衍生物、注射用水和使最终溶液等张的量的氯化钠(例如0.1％、0.25％、0.45％、0.65％、0.9％氯化钠)。在一些实施方案中，氯化钠以等张量存在，使得氯化钠的最终浓度为0.65％。

所提供的配制物可包含除此之外的另外的组分如稳定剂、缓冲剂、共溶剂、稀释剂、防腐剂和/或表面活性剂等。在一些实施方案中，以配制物的总重量为基础，配制物可包含占配制物约1％至约30％或约1％至约12％或约1％至约10％的这类另外的物质。在一些实施方案中，以配制物的总重量为基础，所述另外的物质可占配制物的约1％、约2％、约5％、约8％或约10％。任选包括的另外的成分如下所述。

在一些实施方案中，所提供的配制物包含稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂在配制物中可以以约0.01mg/mL至约2mg/mL、或约0.05mg/mL至约1mg/mL、或约0.1mg/mL至约0.8mg/mL的量存在。在一些实施方案中，稳定剂可以以约0.15mg/mL、约0.2mg/mL、约0.25mg/mL、约0.3mg/mL、约0.35mg/mL或约0.4mg/mL的量存在。

用在本发明的配制物中的合适的稳定剂包括但不限于甘氨酸、苯甲酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸和马来酸。在一些实施方案中，配制物包含甘氨酸。在一些实施方案中，甘氨酸包括甘氨酸-HCl。在一些实施方案中，配制物包含甲基纳曲酮、EDTA钙或EDTA钙盐衍生物、注射用水、使得最终浓度为6.5mg/mL等张氯化钠的量的氯化钠和甘氨酸如甘氨酸HCl。

在某些实施方案中，以足以调节和保持配制物的pH的量加入稳定剂。因此，在一些实施方案中，稳定剂除了其作为稳定剂的作用外还发挥缓冲剂功能。在一些实施方案中，稳定剂可以起缓冲剂的作用，以便保持配制物的pH。在某些实施方案中，pH为约pH 2.0至约pH 6.0。在一些实施方案中，配制物的pH为约pH 2.6至约pH 5.0。在一些实施方案中，配制物的pH为约pH 3.0至约pH 4.0。在一些实施方案中，配制物的pH为约pH 3.4至约pH 3.6。在一些实施方案中，配制物的pH为约pH3.5。

在一些实施方案中，所提供的配制物包含甲基纳曲酮、EDTA钙或EDTA钙盐衍生物、注射用水、使最终浓度为6.5mg/mL等张氯化钠的量的氯化钠、甘氨酸，并且配制物的pH为约pH 3.0至约pH 4.0。在一些实施方案中，配制物包含甲基纳曲酮或其可药用的盐、EDTA钙或EDTA钙盐衍生物、注射用水、使最终浓度为6.5mg/mL等张氯化钠的量的氯化钠、甘氨酸，并且配制物的pH为约pH 3.4至约pH 3.6。在一些实施方案中，配制物包含甲基纳曲酮溴化物、EDTA钙或EDTA钙盐衍生物、注射用水、使最终浓度为6.5mg/mL等张氯化钠的量的氯化钠和甘氨酸，并且配制物具有约3.5的pH。在某些实施方案中，用甘氨酸调节pH。在一些实施方案中，甘氨酸是甘氨酸HCl。

在一些实施方案中，所提供的配制物包含甲基纳曲酮溴化物、EDTA钙、注射用水、等张氯化钠、甘氨酸HCI，并且配制物具有约3.4至约3.6的pH。在一些实施方案中，所提供的配制物包含浓度为约20mg/ml的甲基纳曲酮溴化物、浓度为约0.4mg/ml的EDTA钙、使最终浓度为6.5mg/mL等张氯化钠的量的氯化钠和浓度为约0.3mg/ml的甘氨酸HCI，并且配制物具有约3.5的pH。在一些实施方案中，配制物包含浓度为约10mg/ml的甲基钠曲酮溴化物、浓度为约0.2mg/ml的EDTA钙、使最终浓度为3.25mg/mL等张氯化钠的量的氯化钠和浓度为约0.15mg/ml的甘氨酸HCI，并且配制物具有约3.5的pH。

本领域技术人员将认识到，可能需要另外的pH调节剂以保证所提供的配制物具有所需的pH。因此，在某些实施方案中，使用盐酸和/或氢氧化钠进行进一步的pH调节。

另外的组分

在一些实施方案中，配制物可包含一种或多种另外的物质用于调整和/或优化释放和/或吸收特性。例如，如上文所提及的那样，掺入缓冲剂、共溶剂、稀释剂、防腐剂和/或表面活性剂可促进一种(或多种)活性化合物的溶解、吸收、稳定性和/或活性改善，可用在本发明的配制物中。在一些实施方案中，在配制物中包含另外的物质的情况下，配制物中的另外的物质的量可任选酌情包括：以配制物的总重量为基础，缓冲剂约10％至约90％、共溶剂约1％至约50％、稀释剂约1％至约10％、防腐剂约0.1％至约8％和/或表面活性剂约1％至约30％。

合适的共溶剂(即水可混溶的溶剂)是本领域已知的。例如，合适的共溶剂包括但不限于乙醇、丙二醇。

可任选地加入生理学可接受的稀释剂来改善产品特性。生理学可接受的稀释剂是本领域已知的，其包括但不限于糖、无机盐和氨基酸以及上述物质中任何一种的溶液。可接受的稀释剂的代表性实例包括右旋糖、甘露醇、乳糖和蔗糖、氯化钠、磷酸钠和氯化钙、精氨酸、酪氨酸和亮氨酸等以及其水性溶液。

合适的防腐剂是本领域已知的，包括例如苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯的钠盐、硫柳汞、氯丁醇、苯酚。合适的防腐剂包括但不限于：氯丁醇0.3-0.9％W/V)、尼泊金酯(0.01-5.0％W/V)、硫柳汞0.004-0.2％W/V)、苯甲醇(0.5-5％W/V)、苯酚(0.1-1.0％W/V)等。

合适的表面活性剂也是本领域已知的，包括例如泊洛沙姆、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酯、十六醇、甘油脂肪酸酯(例如甘油三乙酸酯、甘油单硬脂酸酯等)、聚甲醛硬脂酸酯(polyoxymethylene stearate)、十二烷基硫酸钠、失水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、苯扎氯铵、聚乙氧基化蓖麻油和多库酯钠等，及其组合。在一些实施方案中，配制物可进一步包含表面活性剂。

剂型

如所指出的那样，本发明提供了用于胃肠外施用的剂型，包括单位剂型、剂量浓缩物等。所提供的配制物的胃肠外施用可包括单位剂量的静脉内注射、静脉内输注、皮内注射、病变内(intralesional)注射、肌内注射、皮下注射或储库施用中的任何一种。单位剂量可以构成或可以不构成一种(或多种)活性化合物的单“剂量”，因为处方医生可选择在每个剂量(即每个施用情况)中施用大于一个、小于一个或恰好一个单位剂量。例如，单位剂量可以被每天施用一次、少于一次或多于一次，例如每周一次、每隔一天一次(QOD)、每天一次或者每天2、3或4次，更优选每天1次或2次。

在某些实施方案中，将所提供的剂型每隔一天或者每天施用于康复患者(正经历整形手术如关节置换术康复的患者)。在其它实施方案中，所提供的剂量是12mg甲基纳曲酮。

在某些实施方案中，将所提供的剂型每隔一天或者每天施用于慢性疼痛患者。在一些实施方案中，疼痛是恶性的或非恶性的。在其它实施方案中，所提供的剂量是12mg甲基钠曲酮。

本发明提供了多种不同的可用于胃肠外施用的剂型，包括例如在容器(例如小瓶、安瓿、注射器、袋、配药器等)中提供的甲基纳曲酮配制物。

在一个实施方案中，配制物是填充有甲基纳曲酮溶液的小瓶的形式，其中所述溶液包含在等张溶液中的至少一种为甲基钠曲酮的活性化合物和钙盐螯合剂。在一个实施方案中，所提供的配制物是小瓶的形式，其中小瓶填充有如上文和本文所述的所提供的配制物。在一些实施方案中，所提供的配制物是约1ml容量至约50ml容量的小瓶的形式。在一些实施方案中，小瓶的容量是约1ml、约2ml、约5ml、约10ml、约25ml或约50ml。

在一个实施方案中，所提供的配制物是填充有上文和本文所述的所提供的配制物的注射器或其它配药器的形式。在一些实施方案中，注射器或配药器具有约1mL至约20mL的容量。在一些实施方案中，注射器或配药器具有约1ml、约2ml、约2.5ml、约5ml、约7.5ml、约10ml、约15ml或约20ml的容量。在一些实施方案中，注射器或配药器利用皮下注射针将注射器或配药器的内容物施用于个体。在某些实施方案中，注射器或配药器利用无针接头(needle-less adapter)将容器的内容物转移到个体，或者，作为替代选择，转移到第二个容器中以将内容物与另一种溶液混合和/或被另一种溶液稀释。所提供的配制物的剂量浓缩物可以是盛有一定量的本发明的药物配制物的密封容器的形式，所述药物配制物的量将根据需要历经标准治疗时间例如在稀释后立即或在稀释后不超过24小时被使用。用于静脉内施用的溶液例如可通过将剂量浓缩物配制物以及稀释剂加入到容器(例如玻璃或塑料瓶、小瓶、安瓿)中以达到所需的施用浓度来制备。加入到稀释剂中的剂量浓缩物的量是治疗个体达约6小时至约1周、优选约6或12小时至约24小时的一段时间的足够量。容器优选地还包含足够大小的空余空间以允许(i)加入水性溶剂和(ii)允许对稀释的剂量浓缩物配制物与加入的水性溶剂进行搅拌和实现完全混合所需的另外的空间。容器可装配有可穿透的或可刺破的顶部，例如橡胶封口，使得可通过用皮下注射器穿透该封口来加入水性溶剂，或装配有其它类型的非针形物可穿透的封口，以便转移浓缩物内容物。在某些实施方案中，所提供的配制物在可刺穿的(spikable)小瓶中被提供。在一些实施方案中，所提供的配制物在10ml可刺穿的小瓶中被提供。

通过移取待稀释的剂量浓缩物的等分试样份或全部内容物可方便地使用向液体剂量浓缩物中加入水性溶剂来形成液体药物配制物的单位剂量。剂量浓缩物可被加入到包含合适水性溶剂的静脉内(IV)容器中。可用的溶剂是如前所述的注射用标准溶剂(例如5％右旋糖、盐水、乳酸林格氏液或注射用无菌水等)。典型的单位剂量IV袋是具有入口和出口装置并且具有标准(例如25mL、50mL、100mL和150mL)容量的常规玻璃或塑料容器。将本发明的药物配制物的剂量浓缩物溶液以能达到约0.1至约1.0mg甲基纳曲酮/毫升、优选约0.24至约0.48mg/毫升的浓度的量加入到单位剂量IV容器中。

在其它实施方案中，将所提供的剂型包装在容器中以保护配制物在使用前免受光照可能是合乎需要的。在一些实施方案中，这类避光容器的使用可抑制一种或多种降解路径。例如，小瓶可以是保护内容物免受光照的光(light)容器。另外地和/或作为替代选择地，小瓶可被包装在任何类型的保护配制物免受光照的容器中(例如小瓶的二次包装)。类似地，任何其它类型的容器可以是光保护性容器，或者被包装在光保护性容器内。

所提供的配制物的制备

本发明的配制物可以按照多种已知技术中的任何一种来制备，例如如M.E.Aulton在“Pharmaceutics：The Science of Dosage Form Design”(1988)(ChurchillLivingstone)中所述的那样进行制备，将其相关内容引入本文作为参考。

在一个实施方案中，所提供的配制物如下制备：将包括活性化合物(例如甲基纳曲酮溴化物)和钙盐螯合剂(例如EDTA钙)在内的配制物的干组分溶解在适宜的溶剂(例如等张溶液(例如注射用等张氯化钠))中。任选地，可加入另外的干和/或湿成分(例如溶剂(例如水))、稳定剂或表面活性剂。任选地，向溶剂中加入另外的组分如稳定剂或表面活性剂，然后溶解其它组分。所提供的配制物可在低氧条件下制备。

在另一个实施方案中，所提供的配制物如下制备：将包括活性化合物(例如甲基纳曲酮溴化物)和钙盐螯合剂(例如EDTA钙)在内的配制物的干组分溶解在适宜的溶剂(例如等张溶液(例如注射用等张氯化钠))中。作为替代选择，将包括活性化合物(例如甲基纳曲酮溴化物)和等张剂(例如氯化钠)在内的配制物的干组分溶解在水性溶剂(例如注射用水)中，得到在等张溶液中的活性化合物(例如在注射用等张氯化钠中的甲基纳曲酮)，然后进一步向该溶液中加入钙盐螯合剂(例如EDTA钙)并使其溶解。接下来，可调节溶液的pH。例如，可加入甘氨酸将pH调节至所需水平。例如，可采用向溶液中加入甘氨酸HCL而将pH调节至所需的pH(例如pH 3-4、pH 3.4-3.6、pH 3.5)。任选地，可加入另外的干和/或湿成分(例如溶剂(例如水)、稳定剂(例如甘氨酸)或表面活性剂)。任选地，向溶剂中加入另外的组分如稳定剂、表面活性剂，然后溶解其它细分。所提供的配制物可在低氧条件下制备。

在一个实施方案中，将制备的配制物单独或者与另外的赋形剂一起合并入小瓶、安瓿、注射器或配药器中。加入到所提供的配制物中的典型赋形剂包括但不限于表面活性剂、防腐剂、稀释剂、缓冲剂、共溶剂等。加入到溶液中的另外的赋形剂的典型的量可包括：例如，以总重量为基础，缓冲剂约10％至约90％、共溶剂约1％至约50％、稀释剂约1％至约10％、防腐剂约0.1％至约8％，表面活性剂约1％至约30％。

所制备的配制物可在包装之前进行过滤过程。过滤过程可包括：例如，在注射制剂的情况下，在包装前对加工的溶液进行灭菌过滤和/或超滤，以从加工的溶液中消除微生物或其它污染物。

所制备的配制物可进行分配到小瓶(例如透明的玻璃小瓶、琥珀色小瓶)、安瓿、注射器或配药器(例如自动配药器)中的过程。所述分配过程包括：例如，在小瓶包装的情况下，根据甲基纳曲酮的浓度将合适体积的溶液分配到小瓶中以便所含产品带有所需量的甲基纳曲酮的过程。

降解产物的分离和鉴定

我们已经鉴定了甲基纳曲酮溶液中出现的降解物以及降解物形成的某些催化路径。更进一步，在某些方面，我们已经鉴定了控制降解物形成的方法，从而使包含甲基纳曲酮的液体配制物中降解物的水平较低。在本文的实施例1中更详细地提供了这类鉴定的方法和结果，包括所得降解物化合物的结构。另外的实施例进一步提供了所制备的溶液的表征以及降解物形成的催化机理和/或降解物形成的抑制的鉴定。

因此，本发明提供了用于确定甲基纳曲酮配制物中存在一种或多种降解物的方法。在某些实施方案中，就甲基纳曲酮配制物的生产而言，优选检测低于指定水平的降解物的方法。优选的是用HPLC分析检测甲基纳曲酮配制物中各个降解物的形成和对包含低于规定水平的一个或多个降解物的配制物进行测定。在一些实施方案中，所述方法提供了用HPLC分析来分析甲基纳曲酮配制物和确定一种或多种规定降解物的水平没有超标。对于一种或多种降解物而言没有超标的优选浓度水平在下面关于所提供的配制物中的降解物水平的段落中进行描述。

本发明进一步提供了抑制甲基纳曲酮一种(或多种)降解物形成和赋予配制物和包含甲基纳曲酮配制物的细合物和产品改善的稳定性特性的配制物。在一些实施方案中，提供了在贮存条件下12或18个月后其中总降解产物浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约2％的甲基纳曲酮配制物。在一些实施方案中，提供了在贮存条件下12或18个月后其中总降解产物浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约1.5％的甲基纳曲酮配制物。在更特定的实施方案中，提供了在贮存条件下12或18个月后其中总降解产物浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约1％的甲基纳曲酮配制物。优选的贮存条件包括室温贮存。

在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中总降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约1.5％的甲基钠曲酮配制物。在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中总降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约1％的甲基纳曲酮配制物。在更特定的实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中总降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.5％的甲基纳曲酮配制物。

在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中2，2’双-甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.55)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.5％的甲基纳曲酮配制物。在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中2，2’双-甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.55)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.2％的甲基纳曲酮配制物。在更特定的实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中2，2’双-甲基纳曲酮降解产物(RRT1.55)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.1％的甲基纳曲酮配制物。

在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中7-二羟基甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.67)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.5％的甲基纳曲酮配制物。在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中7-二羟基甲基钠曲酮降解产物(RRT 0.67)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.2％的甲基纳曲酮配制物。在更特定的实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中7-二羟基甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.67)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.1％的甲基纳曲酮配制物。

在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中缩环的甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.79)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.5％的甲基纳曲酮配制物。在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中缩环的甲基纳曲酮降解产物(RRT0.79)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.2％的甲基纳曲酮配制物。在更特定的实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中缩环的甲基纳曲酮降解产物(RRT0.79)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.1％的甲基纳曲酮配制物。

在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中羟醛二聚体甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.77)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.5％的甲基纳曲酮配制物。在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中羟醛二聚体甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.77)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.2％的甲基钠曲酮配制物。在更特定的实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中羟醛二聚体甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.77)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.1％的甲基纳曲酮配制物。

在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中Hoffmnan消除甲基钠曲酮降解产物(RRT 2.26)的浓度不超制剂中甲基钠曲酮的约0.5％的甲基纳曲酮配制物。在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中Hoffman消除甲基纳曲酮降解产物(RRT 2.26)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.2％的甲基纳曲酮配制物。在更特定的实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中Hoffman消除甲基纳曲酮降解产物(RRT 2.26)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.1％的甲基钠曲酮配制物。

在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中O-甲基甲基纳曲酮(RRT 1.66)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.5％的甲基钠曲酮配制物。在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中O-甲基甲基纳曲酮(RRT 1.66)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.25％的甲基钠曲酮配制物。在更特定的实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中O-甲基甲基纳曲酮(RRT 1.66)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.15％的甲基纳曲酮配制物。

在一些实施方案中，提供了其中在初始配制物中S-N甲基纳曲酮的量小于0.5重量％(相对于甲基纳曲酮的总量而言)、在室温贮存条件下6个月后其中S-甲基钠曲酮降解产物(RRT 0.89)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.5％的甲基纳曲酮配制物。在一些实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中S-甲基钠曲酮降解产物(RRT 0.89)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.2％的甲基纳曲酮配制物。在更特定的实施方案中，提供了在室温贮存条件下6个月后其中S-甲基钠曲酮降解产物(RRT 0.89)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.1％的甲基纳曲酮配制物。

在一些实施方案中，提供了这样的甲基纳曲酮配制物，在室温贮存条件下6个月后其中总降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约1.25％，2，2’双-甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.55)的浓度不起过甲基纳曲酮的约0.2％，在室温贮存条件下6个月后，其中7-二羟基甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.67)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.2％，缩环的甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.79)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.2％，羟醛二聚体甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.77)的浓变不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.2％，Hoffman消除甲基纳曲酮降解产物(RRT 2.26)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.2％，O-甲基甲基纳曲酮(RRT 1.66)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.25％。

在一些实施方案中，提供了这样的甲基纳曲酮配制物，在室温贮存条件下6个月后，其中总降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.75％，2，2’双-甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.55)的浓度不超过甲基纳曲酮的约0.1％，在室温贮存条件下6个月后，其中7-二羟基甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.67)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.1％，缩环的甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.79)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.15％，羟醛二聚体甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.77)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.05％，Hoffman消除甲基纳曲酮降解产物(RRT2.26)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.1％，O-甲基甲基钠曲酮(RRT 1.66)的浓度不超过制剂中甲基钠曲酮的约0.15％。

在其它实施方案中，提供了这样的甲基纳曲酮配制物，在室温贮存条件下6个月后，其中2，2’双-甲基钠曲酮降解产物(RRT 1.55)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.2％，其中7-二羟基甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.67)的浓度不超制剂中甲基纳曲酮的约0.2％，缩环的甲基钠曲酮降解产物(RRT 0.79)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.2％，Hoffman消除甲基纳曲酮降解产物(RRT 2.26)的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的约0.2％。

组合产品和组合施用

在一些实施方案中，除甲基纳曲酮之外，配制物还包含一种或多种其它活性化合物。在这类组合配制物中，一种(或多种)另外的化合物可被包含在包含甲基纳曲酮的一个或多个部分中，可不存在于包含甲基纳曲酮的一个或多个部分中，和/或可被包含在不包含甲基纳曲酮一个或多个部分中。具体而言，本发明包括至少递送甲基纳曲酮和至少一种其它活性化合物的配制物。此外，本发明还包括递送至少两个独立部分的甲基纳曲酮并且进一步递送至少一种其它活性化合物的配制物。

在一些实施方案中，配制物既包含阿片类又包含甲基纳曲酮(例如μ阿片受体拮抗剂)。这类既含有阿片类又含有阿片拮抗剂的组合产品将使得可同时减轻疼痛和将与阿片类有关的副作用(例如胃肠作用(例如胃排空延迟、GI道能动性改变)等)减至最小。

可用于镇痛治疗的阿片类是本领域已知的。例如，阿片类化合物包括但不限于阿芬太尼、阿尼利定、阿西马多林、布马佐辛、丁丙诺啡(burprenorphine)、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、地芬诺酯、乙基吗啡、非多托秦、芬太尼、羟甲芬太尼(funaltrexamine)、二氢可待因酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖醛酸苷(glucoronide)、纳布啡、烯丙吗啡、尼可吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。在一些实施方案中，所述阿片类是至少一种选自以下的阿片类：阿芬太尼、丁丙诺啡、可待因、地佐辛、二氢可待因、芬太尼、二氢可待因酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、纳布啡、尼可吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼和/或曲马多。在某些实施方案中，所述阿片类选自吗啡、可待因、羟考酮、二氢可待因酮、二双氢可待因、丙氧芬、芬太尼、曲马多及其混合物。在特定的实施方案中，所述阿片类是洛哌丁胺。在另一个特定的实施方案中，所述阿片类是氢吗啡酮。在其它实施方案中，所述阿片类是混合激动剂如布托啡诺。在一些实施方案中，对个体施用一种以上的阿片类，例如，吗啡和海洛因或美沙酮和海洛因。

本发明的组合组合物中存在的一种(或多种)另外的活性化合物的量通常不大于包含该活性化合物作为唯一治疗剂的组合物中通常施用的量。在某些实施方案中，另外的活性化合物的量是包含该化合物作为唯一治疗剂的细合物中通常存在的量的约50％至100％。

在某些实施方案中，配制物还可与用于治疗胃肠功能障碍的另外的活性化合物和/或常规疗法联合和/或组合使用，以帮助改善便秘和肠功能障碍。例如，常规疗法包括但不限于肠道的功能刺激、粪便软化剂、泻药(例如二苯甲烷类(diphelymethane)泻药、通便泻药、渗透性泻药、盐类泻药等)、大便成形剂和泻药(bulk forming agent and laxatives)、润滑剂、静脉内水合和鼻胃减压(nasogastricdecompression)。

套盒和配制物的用途

用途

如以上所讨论的那样，本发明提供了可用于拮抗阿片类镇痛剂治疗的不希望的副作用(例如胃肠作用(例如胃排空延迟、GI道能动性改变)等)的配制物。此外，本发明的配制物可用于治疗具有可通过结合μ阿片受体而被改善的疾病状态的患者或者用在其中需要临时抑制μ阿片受体系统的任何治疗(例如肠梗阻等)中。在某些实施方案中，配制物的使用方发是用于人类个体。

因此，对于治疗、预防、改善、延迟或减轻阿片类施用的副作用而言，施用所提供的配制物可能是有利的，所述副作用例如胃肠功能障碍(例如肠能动性抑制、便秘、GI括约肌狭窄、恶心、呕吐(呕吐症)、胆道痉挛、阿片类肠功能障碍、急腹痛(colic))、烦躁不安、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制、乳头狭窄、心血管作用、胸壁强直和咳嗽抑制、应激反应抑制和与使用麻醉镇痛相关的免疫抑制等，或其组合。因此，从接受阿片类施用的个体的生活质量的观点出发使用所提供的配制物可能是有益的，还减轻由长期便秘引起的并发症，如痔疮、食欲抑制、粘膜破坏(mucosal breakdown)、脓毒症、结肠癌风险和心肌梗塞。

在一些实施方案中，所提供的配制物可用于施用于接受短期阿片类施用的个体。在一些实施方案中，所提供的配制物可用于施用于患有术后胃肠功能障碍的患者。

在其它实施方案中，所提供的配制物还可用于施用于接受长期阿片类施用的个体(例如接受阿片类治疗的终末期疾病患者，如AIDS患者、癌症患者、心血管病患者；接受长期阿片类治疗以控制疼痛的个体；接受阿片类治疗以维持阿片戒断的个个体)。在一些实施方案中，所述个体是使用阿片类来控制长期疼痛的患者。在一些实施方案中，所述个体是终末期疾病患者。在其它实施方案中，所述个体是接受阿片戒断维持治疗的人。

本文所述的配制物的另外的用途可以是治疗、减轻、抑制或预防阿片类施用的作用，包括例如内皮细胞(例如血管内皮细胞)的异常迁移或增殖、血管生成增加和机会性感染物(例如铜绿假单胞菌)导致的致死因素产生增加。所提供的配制物的另外的有益用途包括治疗阿片类引起的免疫抑制、血管生成抑制、血管增殖抑制、治疗疼痛、治疗炎性病症如炎性肠综合征、治疗感染性疾病和肌肉骨骼系统疾病如骨质疏松、关节炎、骨炎、骨膜炎、肌病和治疗自身免疫性疾病。

在某些实施方案中，本发明的配制物可用在预防、抑制、减轻、延迟、削弱(diminishing)或治疗胃肠功能障碍的方法中，所述胃肠功能障碍包括但不限于肠易激惹综合征、阿片类引起的肠功能障碍、结肠炎、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻或产后肠梗阻、恶心和/或呕吐症、胃能动性和排空降低、胃以及小肠和/或大肠推进抑制、非推进性节段收缩幅度增加、Oddi括约肌狭窄、肛门括约肌张力增加、伴有直肠扩张的反射松弛减弱(impaired reflex relaxation)、胃液、胆汁、胰液或肠液分泌减少、肠内容物中水的吸收增加、胃食管反流、胃轻瘫、痛性痉挛(cramping)、胃气胀、腹部或上腹部疼痛或不适、便秘、特发性便秘、腹部手术(例如结肠切除术(例如右半结肠切除术、左半结肠切除术、横结肠部分切除术、全结肠切除术、下前方切除)或疝修复)后的术后胃肠功能障碍和口服施用药物或营养物质的吸收延迟。

所提供的配制物还可用于治疗包括涉及血管生成的癌症、免疫抑制、镰状细胞贫血、血管伤口和视网膜病变在内的病症、治疗与炎症有关的障碍(例如肠易激惹综合征)、免疫抑制、慢性炎症。

在又一些另外的实施方案中，提供了配制物用途的兽医应用(例如，治疗家畜，例如马、狗、猫等)。因此，包括与上文针对人类个体所讨论的那些类似的所提供的配制物在兽医应用中的用途。例如，马胃肠能动性的抑制如急腹痛和便秘对马而言可能是致命的。患有急腹痛的马所遭受的疼痛可导致引起死亡的休克，而长期的便秘也会导致马死亡。采用外周阿片拮抗剂对马进行治疗例如在2005年1月20日公布的公布号为20050124657的美国专利中已有描述。

还应当认识到的是，本发明的配制物可用于组合治疗，即，甲基纳曲酮和其组合物可以在一种或多种其它所需的治疗剂或医学操作(procedure)的同时、之前或之后被施用。用于组合方案的特定组合治疗(治疗剂或操作)应考虑所需治疗剂和/或操作的相容性以及要实现的所需的治疗效果。还应当认识到的是，所采用的治疗可实现所需的对相同障碍的作用(例如，可将配制物与用于治疗相同障碍的另一种化合物同时施用)，或者它们可实现不同的作用(例如，控制任何副作用)。如本文所用的那样，通常被施用以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗化合物被称为“适合于被治疗的疾病或病症”。

在其它实施方案中，所提供的配制物和剂型可用于制备药物，包括但不限于用于治疗阿片类施用的副作用(例如胃肠副作用(例如肠能动性抑制、GI括约肌狭窄、便秘、恶心、呕吐)、烦躁不安、搔痒等)的药物或其组合。所提供的配制物可用于制备用于治疗接受短期阿片类治疗的患者(例如患有术后胃肠功能障碍、接受短期阿片类施用的患者)或长期使用阿片类的个体(例如接受阿片类治疗的终末期疾病患者如AIDS患者、癌症患者、心血管病患者；接受长期阿片类治疗以控制疼痛的个体；或接受阿片类治疗以维持阿片戒断的个体)的药物。除此之外还有，制备用于治疗疼痛、治疗炎性病症如肠易激惹综合征、治疗感染性疾病、治疗肌肉骨骼系统的疾病如骨质疏松、关节炎、骨炎、骨膜炎、肌病、治疗自身免疫性疾病和免疫抑制、治疗腹部手术后的术后胃肠功能障碍(例如结肠切除术(例如右半结肠切除术、左半结肠切除术、横结肠部分切除术、全结肠切除术、下前方切除)、特发性便秘和肠梗阻)和治疗诸如涉及血管生成的癌症、慢性炎症和/或慢性疼痛、镰状细胞贫血、血管伤口和视网膜病变的药物。

药物套盒和色装

除此之外，本发明还包括药物套包(pack)和/或套盒。所提供的药物套包和/或套盒可包含配制物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或配药器包装，或者其它合适的容器)。在一些实施方案中，所提供的套盒可任选地进一步包括包含合适的水性载体的第二个容器，所述水性载体用于稀释重构物从而得到静脉内施用于个体的制备物。在一些实施方案中，所提供的配制物容器的内容物和溶剂容器的内容物合并形成单位剂型。

在一些实施方案中，本发明的配制物可与患者控制镇痛(PCA)装置联合使用，其中当需更疼痛控制时患者可施用阿片类镇痛。在这类实例中，所提供的配制物的共同施用可用于预防阿片类施用的不良副作用。因此，本发明的套盒可包含用于施用甲基纳曲酮的配制物，该配制物包含在与PCA装置联合使用的药筒内。

在一些实施方案中，本发明的配制物可与适合冷冻贮存的稀释剂容器联合使用，其中将配制物稀释在合适的稀释剂中，并且在适合冷冻的容器中提供。在一些实施方案中，可将这类冷冻容器融化，然后再将甲基纳曲酮静脉内施用于个体。因此，本发明的套盒可包含在适合冷冻贮存的容器内的用于施用甲基纳曲酮的配制物，并且再施用于个体之前进行融化。在一些实施方案中，这类容器是冷冻静脉内袋。

任选地，单个容器可包含一个或多个隔室用于包含冷干的配制物和/或用于稀释的适宜的水性载体。在一些实施方案中，单个容器可能适宜进行调节以便该容器可接受物理调节从而允许进行隔室和/或各隔室组分的组合。例如，箔或塑料袋可包含两个或更多个隔室，它们由可破坏的有孔密封件分隔开，以便一旦产生破坏密封件的信号即使得两个独立隔室中的内容物被合并。因此，药物套袋或套盒可包含这类多隔室容器，所述容器包含冻干的配制物和用于重构的适宜溶剂和/或用于稀释重构物的适宜的水性载体。任选地，在这类套盒中还另外提供使用说明书。

在一些实施方案中，药物套盒包含在稀释包装或容器中的配制物，其中无针交换机理使得可将配制物与等张溶液合并以得到用于静脉内施用的制备物。例如，在某些非限制性实例中，本发明的配制物可与

Plus稀释容器系统(百特公司(Baxter))或ADD

稀释容器(赫士睿公司(Hospira))系统联合使用。

任选地，在本发明的这类套盒中另外提供使用说明书。这类说明书一般可提供例如剂量和施用说明。在其它实施方案中，说明书可进一步提供关于特定施用容器和/或系统的专业说明的另外细节。除此之外还有，说明书可提供与另外的治疗联合和/或组合使用的专业说明。在一个非限制性实例中，本发明的配制物可与阿片类镇痛施用联合使用，所述阿片类镇痛施用可任选地包括患者控制镇痛(PCA)装置的使用。因此，所提供的配制物的使用说明书可包含与PCA施用装置的联合使用说明。

为了更充分的理解本文所述的发明，给出了下列实施例。应当理解的是，这些实施例仅仅是用于说明性目的，不应将其曲解为以任何方式限制本发明。

实施例

第I部分：所提供的配制物的稳定性

实施例1

甲纳曲酮配制物的降解物的鉴定和表征

之前，通过HPLC分析发证实了在20mg/mL等张盐水溶液中存在至少三种降解产物(当用HPLC分析产物时，鉴定了其RRT峰位于约0.72、0.89和1.48)。参见例如2004年12月30日公布的公布号为20040266806A1的美国专利申请。我们对20mg/ml甲基纳曲酮盐水溶液检查了降解物的生成并且对降解物进行了鉴定，并且确定了不同降解产物形成的抑制剂。我们已经鉴定并表征了在某些甲基纳曲酮溶液中蓄积的降解物。在这些降解实验中和在实施例中所制备的配制物中，使用了R-N甲基纳曲酮，以甲基纳曲酮的总重量为基础，S-N甲基纳曲酮少于0.15重量％。

对于HPLC分析，采用了两(2)种不同的方法来获得本文列出的数据。这些方法概括如下：

方法A：

色谱柱：Prodigy ODS-315cm X 2.0mm，3μm颗粒(Phenomenex)

流速：0.25mL/min

检测：UV，280nm

流动相：强度：等度洗脱：75∶25(v/v)含0.1％TFA的水/甲醇

流动相：纯度：梯度如下：

溶剂A：95∶5(v/v)含0.1％TFA的水/甲醇

溶剂B：35∶65(v/v)含0.1％TFA的水/甲醇

样品溶剂：0.05M磷酸氢二钠pH 6.8

梯度程序：

柱温：50℃

方法B：(纯度)

色谱柱：Prodigy ODS-315cm X 4.6mm，3μm颗粒(Phenomenex)

流速：1.5mL/min

检测：UV，280nm

流动相：梯度如下：

溶剂A：95∶5(v/v)含0.1％TFA的水/甲醇

溶剂B：25∶75(v/v)含0.1％TFA的水/甲醇

样品溶剂：0.05M磷酸氢二钠pH 6.8

梯度程序：

方法B：(强度)

色谱柱：Prodigy ODS-315cm X 4.6mm，3μm颗粒(Phenomenex)

流速：1.0mL/min

检测：UV，280run

流动相：梯度如下：

溶剂A：95∶5(v/v)的水/甲醇中的0.1％TFA

溶剂B：25∶75(v/v)的水/甲醇中的0.1％TFA

样品溶剂：0.05M磷酸氢二钠pH 6.8

梯度程序：

在使用HPLC分析(方法A)进行的所示贮存条件下样品的稳定性研究中鉴定了下列化合物，除非另有说明，否则它们具有下列相关的计算相对保留时间：

纳曲酮碱、S-甲基钠曲酮和O-甲基甲基钠曲酮各自是在初始制备样品中发现的化合物。甲基钠曲酮配制物中形成和鉴定的其它杂质/降解物包括8-酮基甲基纳曲酮溴化物(RRT 0.49)、羟醛二聚体(RRT 1.77)、O-甲基甲基纳曲酮(RRT 1.66)和2，2双-甲基钠曲酮(RRT 1.55)，以及相对保留时间为0.67、0.79和2.26的另外的降解物。

在从柱洗脱液中分离出来以后，用NMR分析对所述三种另外的降解物中的每一种进行了鉴定，并且进一步如本文所述进行了表征。0.67降解物已被鉴定为7-二羟基甲基纳曲酮；0.79降解物已被鉴定为缩环的形式((3R，4R，4aS，6aR，11bS)-6-羧基-3-(环丙基甲基)-4a，6，8-三羟基-3-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，6a-八氢-4，11-亚甲基[1]苯并呋喃并[3′，2′：2，3]环戊二烯并[1，2-c]吡啶-3-

)；2.26降解物已被鉴定为Hoffman消除产物(参见以下的化合物名称、相对保留时间和相关结构；也可参见图4)。

((3R，4R，4aS，6aR，11bS)-6-羧基-3-(环丙基甲基)-4a，6，8-三羟基-3-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，6a-八氢-4，11-亚甲基[1]苯并呋喃并[3′，2′：2，3]环戊二烯并[1，2-c]吡啶-3-)

以下实施例所列出的表中的稳定性研究结果给出了所得的用HPLC分析法鉴定的样品中各降解物的水平。以下实施例中所用的稳定性试验操作包括在25℃/60％相对湿度、40℃/65％相对湿度和/或70℃条件下进行的符合ICH指导原则的标准药学稳定性研究。图4描述了三种主要降解物以及一起提出的已确定的并且在下面的实施例中被进一步描述的生成催化机制和/或生成抑制方法。

本领域普通技术人员应当理解的是，HPLC方法或样品制备的微小改变会导致RRT的移动。因此，应当理解本文所报道的RRT值可能根据实际条件而发生移动。

实施例2

金属和钙介导的甲基纳曲酮配制物的降解的抑制

金属催化的2，2’双甲基纳曲酮形成的抑制我门已经发现，Fe3⁺促进溶液中甲基纳曲酮溴化物的降解，导致2，2’双甲基纳曲酮降解物的形成。通过HPLC分析(方法B)我们已经发现2，2’双甲基纳曲酮降解物产生RRT为约1.55的峰。Fe³⁺是一种能从多种来源进入液体配制物的离子。例如，其可从不锈钢加工装置、注射器针头、瓶塞和琥珀色小瓶中浸出。作为金属螯合剂的EDTA可螯合溶液中可获得的Fe³⁺，从而防止催化不希望的金属催化反应。在存在铁和不同浓度的EDTA钠和EDTA钙的情况下，制备在0.9％NaCl中的甲基纳曲酮溶液。整个实验中所用的EDTA钠是EDTA二钠二水合物，在各处术语EDTA钠、EDTA二钠二水合物和NaEDTA可互换使用。整个实验中所用的EDTA钙是EDTA钙二钠，并且在各处术语EDTA钙、EDTA钙二钠和CaEDTA可互换使用。在室温下以及在40℃下评估了2，2’双甲基纳曲酮的形成。加入EDTA钠或EDTA钙溶液均可有效抑制2，2’双甲基纳曲酮降解物的形成。参见图1A和图1B。因此，在室温下螯合作用将有助于溶液中甲基纳曲酮溴化物的稳定性。

金属催化的7-二羟基-甲基纳曲酮形成的抑制我们已经发现，EDTA抑制金属催化的甲基纳曲酮溶液中7-二羟基-甲基纳曲酮降解物的形成。通过HPLC分析(方法B)我们已经发现0.67峰降解物是存在7-二羟基甲基纳曲酮。在存在铁和不同浓度的EDTA的情况下，制备在0.9％NaCl中的甲基纳曲酮溶液。评估7-二羟基甲基钠曲酮的形成。加入任何一种EDTA溶液均可有效抑制7-二羟基甲基纳曲酮降解物的形成。参见表1。

表1：在存在1mm Fe+3的情况下在室温下20mg/ml MNTX的RRT 0.67降解物的峰面积

我们已经发现，与Na²⁺螯合剂相比，Ca²⁺螯合剂对7-二羟基-甲基纳曲酮降解物的形成提供另外的抑制。在存在铁和不同浓度的EDTA钠和EDTA钙的情况下制备在0.9％NaCl中的甲基纳曲酮溶液。在室温下以及在40℃下评估7-二羟基-甲基纳曲酮的形成。在两种温度下EDTA钙溶液的加入均可高度有效地抑制7-二羟基-甲基纳曲酮降解物的形成。参见图2A和图2B。在室温下钙的使用有助于溶液中甲基纳曲酮溴化物的稳定性。此外，在室温或40℃/75％相对湿度下溶液的长期贮存也证实了当存在EDTA钙时的稳定作用和对7-二羟基甲基纳曲酮降解物形成的抑制。在室温下一个月后，在存在EDTA钙的情况下，7-二羟基甲基纳曲酮的生成从0.34％减少到0.11％。此外，在40℃/75％RH下，降解物从单独盐水溶液中的0.64％减少到含EDTA钙样品中的0.14％。参见图2C和图2D。

改善的室温甲基纳曲酮配制物的制备我们的结果表明，包含活性化合物盐水溶液和钙盐螯合剂的甲基纳曲酮配制物导致具有改善的室温稳定性特性的配制物。制备这类改善的配制物包括使用以下的举例性组分：

就0.6mL填充物或1.25mL填充物而言，将20或30mg甲基纳曲酮溴化物溶于0.9％氯化钠中；将0.24mg或0.5mg EDTA钙也溶于该溶液中。在环境条件下制备所得溶液并过滤灭菌，将所得配制物填充到透明的玻璃小瓶、安瓿、注射器或自动配药器中。

表2配制物

实施例3

甲基纳曲酮同配制物的pH依赖性降解的抑制

pH影响的甲基纳曲酮降解物形成的抑制我们已经发现，在存在Ca²⁺和EDTA的情况下，在一些稳定性条件下溶液中出现甲基纳曲酮溴化物的降解，从而导致第三个甲基纳曲酮降解物的形成。通过HPLC分析(方法B)我们已经发现该降解物产生RRT为约0.79的峰。该0.79降解物的鉴定和生成在与本申请并行提交的2006年8月4日提交的美国临时专利申请60/835,687中有描述，将其全部内容引入本文作为参考。

与冷藏的在盐水溶液中的甲基纳曲酮相比，在室温下，在以上实施例2中所述的CaEDTA配制物中0.79甲基纳曲酮降解物的形成更低。将实施例2中所述的含有CaEDTA的甲基纳曲酮溶液与对照的冷藏的甲基纳曲酮的盐水溶液相比较，并评价配制物中0.79降解物的形成(室温CaEDTA 0.03％vs.冷藏的对照盐水0.06％)。参见图3A和图3B。然而，在我们的加速稳定性条件下，使用EDTA钙似乎有助于0.79降解物的生成，因为发现在40℃/75％RH下0.79降解物从对照的0.19％增加到在CaEDTA存在下的0.38％。此外，在1个月内，峰RRT 0.79降解物从室温下的0.03％增加到40℃/75％RH下的0.4％。因此，尽管以上实施例2中所述的配制物控制了RRT 0.67和RRT 1.55的降解物，但是在40℃/75％RH的加速稳定性条件下仍有出现在RRT 0.79的降解物。

我们发现，pH的降低以及甘氨酸的存在导致0.79降解物的稳定作用。表4概述了在70℃下不进行pH控制的配制物稳定性。配制物的pH为5.6。数据证实，含有Ca EDTA的配制物确实限制RRT 0.67和RRT 1.55降解物的形成，但是不减少RRT 0.79降解物。仅仅几天后，RRT 0.79降解物增加到1.0％以上。HPLC中出现的每个峰均列在表中。对于用峰鉴定的那些产物：RRT 0.89代表S-MNTX；RRT 1.17代表纳曲酮碱；RRT 1.55代表2，2双甲基纳曲酮；RRT 1.66代表O-甲基-甲基纳曲酮；RRT 1.77代表羟醛二聚体形成；RRT 2.26代表Hoffman消除降解物形成。BRL＝低于记录限(recordable limit)。

我们就0.79降解物是否是pH依赖性的以及溶液的最佳pH范围进行了试验。表5概述了所制备的溶液的稳定性。另外，表6概述了在用甘氨酸进行或不进行pH调节的情况下所制备的溶液在40℃/75％相对湿度下和在70℃下的稳定性。我们发现，当向溶液中加入另外的甘氨酸HCI时，所形成的RRT 0.79降解物的量大大减少，证明在RRT 0.79降解物方面配制物被甘氨酸的存在所稳定。参见表5和表6。

表4：在70℃下MNTX 12mg/小瓶，0.28mg/小瓶CaEDTA和0.65％氯化钠pH(5.6)的稳定性数据

表5：用甘氨酸HCI调节pH的MNTX配制物20mg/ml，0.4mg/ml CaEDTA，0.65％氯化钠的稳定性

表5续

表6：用甘氨酸HCl调节pH的MNTX配制物20mg/ml，0.4mg/ml CaEDTA，0.65％氯化钠的稳定性

pH调节的善的室温配制物的制备以下在表7和表8中列出的是所研制的含有甘氨酸HCl的配制物，其在制备中包括pH调节步骤，其中pH范围是3.4-3.6，目标pH为3.5。不受理论约束，这是基于以下观点：尽管pH 3.0是稳定的，但是注射部位的刺激和刺痛令人不快。此外，在pH 4.0下，RRT 0.79降解物开始形成。甘氨酸HCl通常用于皮下配制物的pH调节，不太可能导致使用柠檬酸盐缓冲剂时所引起的注射部位刺痛。当用甘氨酸HCl调节包含甲基纳曲酮的配制物的pH时，其对降解的控制也很明显。既包括CaEDTA又包括0.3mg/mL甘氨酸HCl(其中pH被调节至3.4-3.6)的含有甲基纳曲酮的溶液将抑制RRT 1.55降解物的形成，并大大减少RRT 0.67和RRT 0.79降解物的形成。由甲基纳曲酮、CaEDTA、0.65％NaCl、0.3mg/mL甘氨酸HCl细成的pH 3.5的室温液体配制物可开发为皮下施用或静脉内施用的配制物。

这类改善的配制物的制备包括使用下列举例性组分：

适量至最终体积。

表7配制物

^A具有13mm West 4432/50Fluorotec瓶塞和West 13FO CS TE 3769Blue Cap的3mL West燧石玻璃小瓶。

例如，对于12mg/小瓶的制备而言，将12mg甲基纳曲酮溴化物和3.9mg氯化钠溶于注射用水中；然后加入0.24mg EDTA钙并溶解，使最终溶液达到0.6mL的最终填充体积。用甘氨酸HCl调节pH至3.4-3.6，pH 3.5最佳。制备所得的溶液，通过0.45和0.22微米PVDF过滤器进行过滤。将所得的溶液在低氧条件下填充到透明玻璃小瓶中。可以使用任何合适的容器，包括小瓶、安瓿、注射器或自动配药器。将所得的制剂贮存在室温或低于室温，不冷冻。所得的配制物可用于胃肠外施用，既可用于皮下施用，又可用于静脉内施用应用。参见表7。

类似地，可将各成分的水平调整至0.8的最终填充体积(或任何其它优选的最终体积)，以获得相同的浓度。参见表7。

表8配制物

在一种供替代选择的举例性配制物中，对于12mg/小瓶而言，将12mg甲基纳曲酮溴化物和3.9mg氯化钠溶于注射用水中；然后加入0.24mg EDTA钙并溶解，使最终溶液达到1.2mL的最终填充体积。用甘氨酸HCl调节pH至3.4-3.6，pH 3.5最佳。制备所得的溶液，通过0.45和0.22微米PVDF过滤器进行过滤。将所得的溶液在低氧条件下填充到透明玻璃小瓶中。可以使用任何合适的容器，包括小瓶、安瓿、注射器或自动配药器。将所得的配制物贮存在室温或低于室温，不冷冻。所得的配制物可用于胃肠外施用，既可用于皮下施用，又可用于静脉内施用应用。参见表8。

类似也，可将各成分的水平调整至1.6的最终填充体积(或任何其它优选的最终体积)，以获得相同的浓度。参见表8。

实施例4

缓冲剂相容性的比较和评价

磷酸盐缓冲剂溶液稳定性的评价我们还已经评估了不同缓冲剂，以确定相容性和不同条件是否会带给甲基纳曲酮溶液进一步的稳定性。表9和表10显示了在磷酸盐溶液(表9)和甘氨酸溶液(表10)中制备的甲基纳曲酮溶液随时间流逝的总降解物形成的结果(HPLC方法A)。我们发现，在pH7下，甘氨酸比磷酸盐赋予样品更好的稳定性特性。

表9：MNTXpH 7，0.02M磷酸盐*溶液的稳定性

*磷酸盐缓冲剂：KH₂PO₄和Na₂HPO₄

表10：MNTXpH 7.0，0.02M甘氨酸*溶液的稳定性

*甘氨酸缓冲剂：甘氨酸和NaOH

包含EDTA钠和柠檬酸盐缓冲剂的甲基纳曲酮配制物的制备由在柠檬酸盐缓冲液中的甲基纳曲酮、EDTA钠和氯化钠组成的甲基纳曲酮配制物已有描述(参见美国专利申请公开US2004/0266806A1，公开日为2004年12月30日)。我们制备了包含相同组分的溶液与本发明的配制物一起进行稳定性比较研究。

制备在A-0.7mg/mL NaEDTA/用柠檬酸盐缓冲剂调节至pH 3.5；和B-0.4mg/mL CaEDTA/0.65％NaCl/用甘氨酸缓冲剂调节至pH 3.5的任何一种中包含20mg/mL甲基纳曲酮溴化物的配制物。评价各配制物随时间流逝是否存在降解物形成，结果如表11中所示。

如以下实施例12中所述制备包含5mg/mL甲基纳曲酮溴化物的配制物(12mg/小瓶或24mg/小瓶)。评价各配制物随时间流逝是否存在降解物形成，结果如表12中所示。

在进行性(aggressive)稳定性条件下，包含EDTA钠(甚至是高水平的EDTA钠)的溶液中0.67和0.79降解物均开始增加。据信，本文提供的用于制备甲基纳曲酮溶液的配制物和方法将使组合物保持稳定性，并且在延长的时间期限内保持可接受的降解物水平。

表11：20mg/mL甲基钠曲酮配制物的稳定性比较

表11A：包含20mg/mL MNTX、0.7mg/ml NaEDTA、0.4％氯化钠并且用柠檬酸缓冲剂调节至pH 3.5的液体配制物的稳定性数据(HPLC方法B)

表11B：包含20mg/ml MNTX、0.4mg/ml CaEDTA和0.65％氯化钠并且用甘氨酸盐酸盐调节至pH 3.5的液体配制物的稳定性数据(HPLC方法B)

表11C-1：甲基钠曲酮溴化物，20mg/mL注射剂，CaEDTA配制物的稳定性数据

表12：5mg/mL(12mg/小瓶或24mg/小瓶)甲基纳曲酮配制物的稳定性比较

表12A-1：甲基钠曲酮溴化物，5mg/mL(12mg/小瓶)静脉内注射用溶液，CaEDTA配制物的稳定性数据

表12B-1：最后灭菌的甲基纳曲酮溴化物，5mg/mL(24mg/小瓶)静脉内注射用溶液，CaEDTA的稳定性数据

表12D-1：甲基纳曲酮溴化物，5mg/mL(24mg/小瓶)静脉内注射用溶液，CaEDTA配制物(最后灭菌)的稳定性数据(HPLC方法A)

实施例5

对含5.0mg/mL的IV配制物(12mg/小瓶或24mg/小瓶)的稳定性进行了测试，以确定光照暴露的影响。评价随时间推移配制物中降解物形成的存在(HPLC方法A)。光照稳定性实验的结果如表13A和13B中所示。

注释：RRT 1.66(O-甲基)未被加到总量中

BDL：低于0.01％的检测限

BRL：低于0.05％的报告限

注释：RRT 1.66(O-甲基)未被加到总量中

BDL：低于0.01％的检测限

BRL：低于0.05％的报告限

实施例6

瓶塞相容性评价

我们评价了在小瓶封闭中使用的各种可用瓶塞与甲基纳曲酮溶液的相容性，并测定了任何一种瓶塞是否对溶液中降解物的形成有影响。

在多种条件下，将如实施例4捉拿嘎所述制备的相同制剂平行贮存在具有13mm WPS S2-F4514432/50Gray B2-40Westar RS瓶塞(美国西部制药服务公司(West Pharmaceutical Services))或13mm S2-F451RS D 777-1RB240瓶塞(大京精工有限公司(Daikyo Seiko，Ltd))的小瓶中。每个瓶塞均具有

氟碳膜；Westar 4432/50瓶塞是氯化丁基橡胶，而RB2-40RS D 777-1瓶塞是溴化丁基橡胶。对每种配置评价了降解物蓄积的存在(HPLC方法A)。表14描述了这些研究的结果。在加速贮存条件下，含有溴化丁基橡胶的瓶塞似乎比相应的氯化丁基瓶塞以更高的速度蓄积羟醛二聚体形成。

表14：在室温和40℃下甲基纳曲酮与13mm WPS S2-F451 4432/50Gray B2-40Westar RS瓶塞(美国西部制药服务公司)和来自大京精工有限公司的13mmS2-F451RS-D 777-1B240的瓶塞相容性评价

实施例7

冷冻静脉内袋的稳定性

将甲基纳曲酮5mg/mL、0.8mg NaCl、0.1mg CaEDTA、0.1mg盐酸甘氨酸和注射用水的下列配制物注入0.9％生理盐水的100ml IV袋中并在-20℃下冷冻。对两种甲基纳曲酮浓度：12mg/100ml和24mg/100ml进行了该研究。使用含0.9％生理盐水的B/Braun袋NDC 0264-1800-32。

制备两批配制物并进行稳定性测定。第一批是上述的甲基纳曲酮IV配制物：注入到0.9％生理盐水IV袋中的5mg/ml甲基纳曲酮、0.8mg NaCl、0.1mgCaEDTA、0.1mg盐酸甘氨酸。第二批是注入到0.9％生理盐水IV袋中的单独的5mg/ml甲基纳曲酮。将袋在-20℃下冷冻并保存。稳定性数据表明，历经2个月的时间，两批均稳定，没有降解物形成。冷冻袋贮存的另一个益处是不需要避光保护。

两个月稳定性研究(HPLC方法A)表明没有降解形成，从而证实该配制物在冷冻条件下稳定，使用期限和保质期可长于6个月，并且不需要医院人员将药物注入到IV袋中。使用者仅需将袋融化即可使用。表15概括了这些研究的结果。

实施例8

在下面的表16中概括了钨酸钠对本文所述的皮下配制物的影响(HPLC方法A)。

第Ⅱ部分：皮下配制物

实施例9

室温甲基纳曲酮配制物20mg/mL皮下注射用溶液，CaEDTA配制物由在注射用水中的20mg/mL甲基纳曲酮溴化物、0.4mg/mL依地酸钙二钠(CaEDTA)、0.3mg/mL盐酸甘氨酸和0.65％氯化钠组成。将在室温贮存条件下稳定的该产品以0.6mL体积或12mg甲基纳曲同/小瓶无菌填充到一次性使用的小瓶中，以便进行皮下施用。

将氯化钠浓度调节至0.65％以保持该配制物的张力。

如下面表17A、17B和17C中概括的那样制备这类用于皮下施用的室温配制物：

表17A：甲基纳曲酮20mg/mL皮下注射用溶液

		SC商品
			配制物	强度	20mg/mL
	类型	液体溶液
			容器/封闭物	小瓶	3mL
	瓶塞	13mm
			mg/小瓶	甲基纳曲酮	12mg
	CaEDTA	0.32
				甘氨酸HCl	0.24
	NaCl	5.20
				过量(overage)	33％(0.2ml)
处理	灭菌	无菌
				充氮	是
	填充体积	0.8mL
			配药	容器	注射器
	稀释	无

表17B：甲基纳曲酮20mg/mL皮下注射用溶液

	室温
		MNTX	20mg/mL
CaEDTA^#	0.40mg/mL
		甘氨酸HCL	0.30mg/mL
NaCl	6.5mg/mL
		渗透压(mOsm/Kg)	286
pH	3-5
		注射体积(mL)	0.6

表17C：甲基纳曲酮20mg/mL皮下注射用溶液，

定量组合物

甲基纳曲酮20mg/mL皮下注射用溶液，

CaEDTA配制物，批量：5000mL

在某些实施方案中，上述用于皮下施用的配制物可根据下表给药。体重落在所列范围外的患者可以以0.15mg/kg给药。

在其它实施方案中，对于具有严重肾损害(肌酐清除率低于30mL/min)的患者，上述用于皮下施用的配制物的剂量可减半。

实施例10

如本文所述，本发明提供了包含本发明的甲基纳曲酮配制物的预填充注射器。这类预填充注射器在下面的表18中有描述。

表18：预填充注射器

实施例11

皮下配制物-生物等效性研究

在单个研究地点在用健康个体进行的标签公开、单剂量、随机、2周期、2-顺序交叉的住院患者/门诊患者研究中进行比较实施例9中所述的皮下配制物与仅含在盐水中的甲基纳曲酮的配制物的生物等效性研究。在过夜禁食至少10小时后施用剂量。如果满足所有其它资格标准，则年龄为18至50岁的健康男性和非哺乳期和非妊娠女性均符合入选条件。在周期1和2的第1天约08：00，每个个体接受含0.15mg/kg甲基钠曲酮的SC注射(使用周期1的第1天体重来确定施用剂量)。在施用供试品后3小时可开始按照临床方案提供标准的中度脂肪餐。按照研究流程图，在周期1和2的第1、2和3天的指定时间完成生命体征、ECGs、实验室评估和药动学(PK)样品采集。

在过夜禁食至少10小时后，每个个体在每个周期的第1天接受0.15mg/kg的指定甲基纳曲酮配制物的单次SC剂量。注射剂被SC施用于上臂，每次注射施用同一胳膊。注射部位应是看上去健康的皮肤。每次尽量由相同的人员对每个个体施用两种配制物。根据个体在周期1的第1天的体重确定剂量。在供试品施用前和施用后对注射器进行称重，以证实注射的体积。每个单剂量用至少7天的洗脱期隔开。获取血样以测定甲基纳曲酮的药动学。用留置管或通过直接静脉穿刺采集血样(6mL)。如果使用导管采集血液，则在每个采样点采集样品前弃去约0.5mL血液。在每个周期的第1天于施用供试品前2小时内和在施用供试品后0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时采集血样。药动学研究的结果列于下面的表19中。

表19：在0.15mg/kg的剂量下在27名健康个体中SC甲基纳曲酮配制物的甲基纳曲酮药动学参数

如以上表19中所示，SC施用实施例9的配制物后，平均甲基纳曲酮浓度-时间曲线与用盐水配制物所观察到的基本相同。作为对SC施用任一种配制物的响应，血浆甲基纳曲酮浓度急剧增加，所提供的配制物的平均Cmax为127ng/mL，盐水配制物的平均Cmax为119ng/mL，大部分在第一个小时内观察到(平均tmax分别为0.34h和0.41h)。

实施例12

在犬中甲基纳曲酮皮下配制物的药动学筛选

在犬中评价了三种不同的皮下施用的甲基纳曲酮配制物。在雄性比格犬中单次皮下施用0.15mg/kg剂量后进行甲基纳曲酮的药动学分析。将八只雄性犬(9.4-15kg)分成两组，每组四只犬。对于这两组犬，在周期1期间皮下施用在生理盐水中的0.15mg/kg甲基纳曲酮(第1批)作为参比配制物。一周后，在周期2期间，第1组(SAN 1-4)皮下接受0.15mg/kg在含0.5mg/小瓶Na.EDTA和0.6mM柠檬酸盐的盐水中的甲基钠曲酮(第2批)，第2组(SAN 5-8)皮下接受0.15mg/kg在含0.5mg/小瓶Ca.EDTA的盐水中的甲基纳曲酮(第3批)。在给药后0(给药前)、0.0833、0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8和12小时取血样，分离血浆并测定甲基纳曲酮含量。

获得生物分析结果，进行药动学(PK)评价。对每只犬的血浆甲基纳曲酮浓度-时间曲线进行非房室PK分析(WinNonlin，Model 200)。测定每只犬的下列药动学参数，并计算描述性统计学用于配制物间比较：AUC、C_max、t_max和t_1/2。参见表20。

第III部分：静脉内配制物

实施例12

在某些实施方案中，本发明提供了用于静脉内施用的甲基纳曲酮配制物。所提供的静脉内配制物可以被制备成12mg/小瓶或24mg/小瓶的浓度。12mg/小瓶或24mg/小瓶的强度均使用5mg/mL的甲基纳曲酮浓度。在某些实施方案中，所提供的静脉内配制物使用设计与百特小型袋(Baxter Mini-bag)或任意其它可刺穿输注系统一起使用的10mL可刺穿小瓶。在一些实施方案中，所提供的配制物通过在121℃加热15分钟进行最后灭菌。

以12mg/小瓶或24mg/小瓶的浓度制备的配制物分别列在下面的表20A和20B中。这类配制物可以以每6小时24mg或还有例如0.3mg/kg的剂量施用，以20分钟输注的形式施用。在某些实施方案中，这类施用持续3天总共12个剂量)。将每个甲基纳曲酮配制物稀释至50mL并使用刻度泵进行施用。

表20A：12mg/小瓶的甲基钠曲酮IV配制物

表20B：24mg/小瓶的甲基钠曲酮IV配制物

在某些实施方案中，为了得到2.4mL可取出的体积，填充体积为至少2.6mL，为了得到4.8mL可取出的体积，填充体积为至少5.1mL。下面的表20C描述了当使用传统注射器或可刺穿小瓶时小瓶内容物的稀释。

表20C：样品的过量和重构

实施例14

在某些实施方案中，将所提供的静脉内配制物在术后90分钟施用于患者，其中手术为疝修复。在一些实施方案中，疝修复患者通过PCA泵被施用阿片类。这类配制物可以以每6小时12mg或24mg或者还有例如0.3mg/kg的剂量施用，以20分钟输注形式施用。在某些实施方案中，这类施用持续10天，患者排泄或者24小时后肠运动。

本领域技术人员将容易地确定本发明的必要特征和理解前面的描述，实施例是实施所提供的发明的举例说明。本领域技术人员将能确定仅使用常规实验方法即可在不背离本发明的精神实质和范围的情况下针对本文所述的发明的具体实施方案就本文所提供的细节进行许多改变。

在整个申请中引用了专利、专利申请、出版物等。将这些文献中每一篇的公开内容均引入本文作为参考。

Claims

1.药物组合物，其包含在水性溶液中的有效量的至少一种选自至少甲基纳曲酮或其可药用的盐的活性化合物、钙盐和螯合剂。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述钙盐和螯合剂以钙盐螯合剂的形式被一起提供。

3.权利要求2的药物组合物，其中所述钙盐螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)钙、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)钙、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)钙、乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)钙、氨三乙酸(NTA)钙、柠檬酸钙和其钙盐衍生物。

4.权利要求1的药物组合物，其中所述活性化合物是甲基纳曲酮溴化物。

5.权利要求1的药物组合物，其进一步包含等张剂。

6.权利要求5的药物组合物，其中所述等张剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇。

7.权利要求5的药物组合物，其中所述等张剂包含选自5％右旋糖、乳酸林格氏注射液、0.45％NaCl、0.65％NaCl和0.9％NaCl的递送介质。

8.权利要求3的药物组合物，其中所述钙盐螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)钙或乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)钙或其钙盐衍生物。

9.权利要求1的药物组合物，其中所述溶液具有2.5至6的pH值。

10.权利要求9的药物组合物，其中所述pH值为约pH 3至约pH 4。

11.权利要求1的药物组合物，其进一步包含选自甘氨酸、苯甲酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸和马来酸的稳定剂。

12.药物组合物，其包含在水溶液中的有效量的至少一种选自至少甲基纳曲酮或其可药用的盐的活性化合物、钙盐螯合剂和稳定剂，其中所述溶液具有2.5至6.0的pH值。

13.权利要求12的药物组合物，其中所述钙盐螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)钙、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)钙、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)钙、乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)钙、氨三乙酸(NTA)钙、柠檬酸钙和其钙盐衍生物。

14.权利要求12的药物组合物，其中所述活性化合物是甲基纳曲酮溴化物。

15.权利要求12的药物组合物，其进一步包含等张剂。

16.权利要求15的药物组合物，基中所述等张剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇。

17.权利要求16的药物组合物，其中所述等张剂包含选自5％右旋糖、乳酸林格氏注射液、0.65％NaCl和0.9％NaCl的递送介质。

18.权利要求12的药物组合物，其中所述水性溶液包含注射用水。

19.权利要求13的药物组合物，其中所述钙盐螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)钙或乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)钙或其钙盐衍生物。

20.权利要求12的药物组合物，其中所述稳定剂是甘氨酸。

21.权利要求20的药物组合物，其中所述甘氨酸是甘氨酸-HCl。

22.权利要求12的药物组合物，其中有效量的甘氨酸将pH值维持在约3.0至约4.0。

23.权利要求22的药物组合物，其中所述pH值为约3.5。

24.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物是用于皮下施用于个体的包含在小瓶、安瓿或注射器中的单位剂量。

25.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物是用于静脉内施用于个体的加入静脉内容器、静脉内袋或静脉内瓶中使用的剂量浓缩物。

26.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物是在密封容器中的剂量浓缩物，其中所述容器具有足够空间用于引入足以形成剂量浓缩物的稀溶液的体积的水性溶剂。

27.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物是用于皮下施用的包含在小瓶、安瓿或注射器中的单位剂量。

28.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物是用于静脉内施用的加入静脉内容器、静脉内袋或静脉内瓶中使用的剂量浓缩物。

29.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物是在密封容器中的剂量浓缩物，其中所述容器具有足够空间用于引入足以形成剂量浓缩物的稀溶液的体积的水性溶剂。

30.药物组合物，其包含在水性溶液中的甲基纳曲酮或其可药用的盐、EDTA钙或其钙盐衍生物和甘氨酸。

31.权利要求30的药物组合物，其特征在于(a)至(d)中的一种或多种：

a.所述甲基纳曲酮是甲基纳曲酮溴化物；

b.所述EDTA钙是EDTA钙二钠；

c.所述甘氨酸是盐酸甘氨酸；和

d.所述水性载体是等张氯化钠。

32.权利要求31的药物组合物，其中所述组合物具有约pH 3至约pH 4的pH值。

33.权利要求32的药物组合物，其特征在于(a)至(d)中的每一种。

34.权利要求33的药物组合物，其中所述组合物具有约pH 3.4至约pH 3.6的pH值。

35.药物组合物，其包含在水性溶液中的有效量的甲基纳曲酮或其可药用的盐、钙盐螯合剂和稳定剂，其中在室温贮存条件下六个月后组合物中的降解产物的浓度特征在于以下特征(a)至(g)中的一种或多种：

a.总降解产物不超过甲基纳曲酮的约1.25％；

b.2，2′双-甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.55)的浓度不超过甲基纳曲酮的约0.2％；

c.7-二羟基甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.67)的浓度不超过甲基纳曲酮的约0.2％；

d.缩环的甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.79)的浓度不超过甲基纳曲酮的约0.2％；

e.羟醛二聚体甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.77)不超过甲基纳曲酮的约0.2％；

f.Hoffman消除甲基纳曲酮降解产物(RRT 2.26)不超过甲基纳曲酮的约0.2％；和

g.O-甲基甲基纳曲酮(RRT 1.66)的浓度不超过甲基纳曲酮的约0.25％。

36.权利要求35的药物组合物，其特征在于(a)至(g)中的每一种。

37.药物组合物，其包含在水性溶液中的有效量的甲基纳曲酮或其可药用的盐、钙盐螯合剂和稳定剂，其中在室温贮存条件下六个月后组合物中的降解产物的浓度特征在于以下特征(a)至(g)中的一种或多种：

a.总降解产物不超过甲基纳曲酮的约0.75％；

b.2，2′双-甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.55)的浓度不超过甲基纳曲酮的约0.1％；

c.7-二羟基甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.67)的浓度不超过甲基纳曲酮的约0.1％；

d.缩环的甲基纳曲酮降解产物(RRT 0.79)的浓度不超过甲基纳曲酮的约0.15％；

e.羟醛二聚体甲基纳曲酮降解产物(RRT 1.77)不超过甲基纳曲酮的约0.05％；

f.Hoffman消除甲基纳曲酮降解产物(RRT 2.26)不超过甲基纳曲酮的约0.1％；和

g.O-甲基甲基纳曲酮(RRT 1.66)的浓度不超过甲基纳曲酮的约0.15％。

38.权利要求37的药物组合物，其特征在于(a)至(g)中的每一种。

39.制备用于胃肠外施用的甲基纳曲酮配制物的方法，该方法包括以下步骤：

制备包含甲基纳曲酮或其可药用的盐、等张剂和钙盐螯合剂的溶液；和

将所得的溶液灭菌并分配到一个或多个密封的容器中。

40.权利要求39的方法，其中所述钙盐螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)钙、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)钙、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)钙、乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)钙、氨三乙酸(NTA)钙、柠檬酸钙和其钙盐衍生物。

41.权利要求39的方法，其中所述活性化合物是甲基纳曲酮溴化物。

42.权利要求39的方法，其中所述溶液包含等张剂。

43.权利要求42的方法，其中所述等张剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇。

44.权利要求43的方法，其中所述等张剂包含选自5％右旋糖、乳酸林格氏注射液、0.65％NaCl和0.9％NaCl的递送介质。

45.权利要求39的方法，其中所述溶液包含注射用水。

46.权利要求39的方法，其中所述钙盐螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)钙或乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)钙或其钙盐衍生物。

47.权利要求39的方法，其中所述溶液包含稳定剂。

48.权利要求47的方法，其中所述稳定剂是甘氨酸。

49.权利要求48的方法，其中有效量的甘氨酸将pH值维持在约3.0至约4.0。

50.权利要求49的方法，其中所述pH值为约3.5。

51.制备甲基纳曲酮配制物的方法，所述方法包括以下步骤：

制备包含甲基纳曲酮或其可药用的盐、等张剂、钙盐螯合剂和稳定剂的溶液；

将该溶液的pH值调节至pH 2.0至pH 6.0；和

将所得的溶液灭菌并分配到一个或多个密封的容器中。

52.权利要求51的方法，其中所述钙盐螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)钙、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)钙、羟乙基乙二胺在乙酸(HEDTA)钙、乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)钙、氨三乙酸(NTA)钙、柠檬酸钙和其钙盐衍生物。

53.权利要求51的方法，其中所述活性化合物是甲基纳曲酮溴化物。

54.权利要求51的方法，其中所述等张剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇。

55.权利要求54的方法，其中所述等张剂包含选自5％右旋糖、乳酸林格氏注射液、0.65％NaCl和0.9％NaCl的递送介质。

56.权利要求51的方法，其中所述水性溶液包含注射用水。

57.权利要求52的方法，其中所述钙盐螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)钙或乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)钙或其钙盐衍生物。

58.权利要求51的方法，其中所述稳定剂是甘氨酸。

59.权利要求58的方法，其中所述甘氨酸是甘氨酸-HCl。

60.权利要求51的方法，其中有效量的甘氨酸将pH值维持在约3.0至约4.0。

61.权利要求60的方法，其中所述pH值为约3.5。

62.减少接受阿片类治疗或使用阿片类的个体的阿片类治疗的副作用的方法，其包括给所述个体施用权利要求1、12、30、31、35、36或37中任意一项所述的方案配制物，其中将有效量的甲基纳曲酮递送给个体。

63.产品，其包含在密封的容器中的权利要求1、12、30、31、35、36或37中任意一项的配制物。

64.权利要求63的产品，其中所述容器选自小瓶、安瓿、袋、瓶、注射器和配药器包装。

65.权利要求64的产品，其中所述客器是小瓶，并且其中所述小瓶包含约1mL、约2mL、约5mL、约10mL或约20mL的容量。

66.权利要求65的产品，其中所述产品包含稀释容器系统。

67.权利要求66的产品，其中所述稀释容器系统是

Plus稀释容器系统或ADD

稀释容器系统。

68.权利要求64的产品，其中所述产品包含可刺穿的塞。

69.权利要求64的产品，其中所述产品包含用于与患者控制镇痛装置连接使用的药筒。

70.权利要求63的产品，其中所述产品包含冷冻袋稀释容器系统。