CN1767831A - 包含甲基纳曲酮的药物配方 - Google Patents

包含甲基纳曲酮的药物配方 Download PDF

Info

Publication number
CN1767831A
CN1767831A CNA2004800091927A CN200480009192A CN1767831A CN 1767831 A CN1767831 A CN 1767831A CN A2004800091927 A CNA2004800091927 A CN A2004800091927A CN 200480009192 A CN200480009192 A CN 200480009192A CN 1767831 A CN1767831 A CN 1767831A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
preparation
methyl naltrexone
concentration
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800091927A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1767831B (zh
Inventor
苏克图·P·桑戈维
托马斯·A·博伊德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Progenics Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Progenics Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33299842&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1767831(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Progenics Pharmaceuticals Inc filed Critical Progenics Pharmaceuticals Inc
Priority to CN201410683081.XA priority Critical patent/CN104383542B/zh
Publication of CN1767831A publication Critical patent/CN1767831A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1767831B publication Critical patent/CN1767831B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

描述了用于施用甲基纳曲酮的稳定药物组合物及其制备方法。还提供了包括这些药物组合物的试剂盒。

Description

包含甲基纳曲酮的药物配方
技术领域
本发明涉及甲基纳曲酮药物制剂、甲基纳曲酮配方、甲基纳曲酮试剂盒及其制备方法。
背景技术
季胺类阿片拮抗剂衍生物已经表明可用在许多方面。它们被认为只作用于外周，因此发现在不降低阿片样物质镇痛效果的同时减轻阿片样物质副作用的方面具有特殊效用。所述副作用包括恶心、呕吐、烦躁不安、瘙痒(pruritis)、尿潴留、肠动力不足、便秘、胃动力不足、胃排空延迟和免疫抑制。这些作用于外周的阿片拮抗剂的应用不限于减轻源于阿片镇痛治疗的副作用。相反，这些衍生物还用于内源性阿片单独(或与外源性阿片治疗结合)引起不良病症如肠梗阻和其他包括但不限于上述副作用的病症的情况。
甲基纳曲酮是季胺类阿片拮抗剂衍生物，发现于70年代中期。美国专利4,176,186、4,719,215、4,861,781、5,102,887、5,972,954和6,274,591中描述了甲基纳曲酮和它的一些应用。然而，迄今为止，还不存在稳定的甲基纳曲酮配方。很明显，甲基纳曲酮本身具有稳定的结构。然而，当在室温下储存或高压灭菌时，药物组合物在溶液中的稳定性不一定是可预测的。
纳洛酮是作用于中枢和外周的阿片拮抗剂。其在结构上不同于甲基纳曲酮，并期望具有不同的溶液稳定性。美国专利No.5,866,154中描述了声称稳定的纳洛酮配方。
令人惊奇的是，已发现甲基纳曲酮是非常不稳定的。还发现，甲基纳曲酮具有不同于纳洛酮的某些降解产物。还发现，对稳定的甲基纳曲酮配方来说，需要关键的参数和条件。
发明内容
在一个方面，本发明提供一种组合物或制剂，即甲基纳曲酮或其盐的溶液，其中高压灭菌后的制剂中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2％。优选地，该降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的1.5％、1％、0.5％、0.25％或甚至0.125％。该组合物或制剂可包含螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂、等渗剂(isotonicity agent)和阿片样物质中的一种、任意组合或全部。优选的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠或其衍生物。乙二胺四乙酸二钠优选浓度范围为0.001-100mg/ml，更优选0.05-25.0mg/ml，最优选0.1-2.5mg/ml。优选的缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。柠檬酸盐缓冲剂通常的浓度范围为0.001-100.0mM，优选0.1-10mM，更优选0.1-5.0mM。优选的低温防护剂是甘露醇。
该组合物或制剂优选具有不超过4.25的pH。更优选地，pH范围为2.0-4.0、3.0-4.0，最优选为3.0-3.5。
根据本发明的另一方面，提供一种组合物或制剂，其包括甲基纳曲酮或其盐的溶液，其中在大约室温下保存六个月后的制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮2％的甲基纳曲酮降解产物。甲基纳曲酮降解产物的浓度优选不超过制剂中甲基纳曲酮的1.5％、1.0％、0.5％、0.25％，甚至0.125％。该组合物或制剂可包含螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂、等渗剂和阿片样物质中的一种、任意组合或全部。优选的螯合剂和浓度如上所述。优选的缓冲剂和浓度如上所述。优选地，该组合物或制剂具有不超过4.25的pH。优选的pH和范围如上所述。
根据本发明的另一方面，提供一种稳定的组合物或制剂。该组合物或制剂是甲基纳曲酮或其盐的溶液，其中pH低于4.25。优选地，pH为2.75-4.25，更优选为3.0-4.0，最优选为3.0-3.5。根据传统方法，pH可用酸调节。可用于该目的的酸包括盐酸、柠檬酸、硫酸、乙酸和磷酸。稳定的组合物或制剂还可包含螯合剂、缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂、低温防护剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。
根据本发明的另一方面，提供一种稳定的组合物或制剂。该组合物或制剂是甲基纳曲酮或其盐的溶液，其中该溶液还包含足以抑制甲基纳曲酮或其盐降解的量的螯合剂，由此该量使得高压灭菌后的组合物或制剂具有浓度不超过组合物或制剂中甲基纳曲酮或其盐的0.5％、0.25％或甚至0.125％的甲基纳曲酮降解产物。该组合物或制剂还可包含缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。优选的螯合剂、缓冲剂、pH如上所述。
根据本发明的另一方面，提供一种组合物或制剂。该组合物或制剂是包含至少一种甲基纳曲酮降解抑制剂的甲基纳曲酮或其盐的溶液。该抑制剂可以是螯合剂、缓冲剂和抗氧化剂中的任意一种、任意组合或全部，前提是该溶液具有2.0-6.0的pH。降解抑制剂的含量足以使该组合物或制剂稳定，其中该组合物或制剂以至少一种灭菌技术进行处理，且其中该组合物或制剂基本上不含甲基纳曲酮降解产物。该组合物或制剂可以在室温下稳定保存至少六个月、至少十二个月或至少二十四个月。优选地，该组合物或制剂在高压灭菌后是稳定的。该组合物或制剂还可包含等渗剂和阿片样物质的任意一种或两种。优选地，该溶液的pH为2.75-4.25，更优选为3.0-4.0，最优选为3.0-3.5。
在本发明前述方面的任一方面中，组合物或制剂可以是药物组合物。
在本发明前述方面的任一方面中，甲基纳曲酮的存在量可以是治疗有效量。在一些实施方案中，甲基纳曲酮的浓度为0.01-100mg/ml。在另一些实施方案中，甲基纳曲酮的浓度为0.1-100.0mg/ml。在又一些实施方案中，甲基纳曲酮为1.0-50.0mg/ml。
在前述任一实施方案中，甲基纳曲酮的存在量可足以治疗恶心、呕吐、烦躁不安、瘙痒、尿潴留、肠梗阻、术后肠梗阻、产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、肠动力不足、便秘、胃动力不足、胃排空延迟、胆汁分泌减少、胰腺分泌减少、胆绞痛、括约肌紧张性增高、皮肤发红、嵌塞、发汗、胃肠动力障碍、胃排空障碍、胃肠功能紊乱、不完全排空、胀气、腹胀、胃食管反流增加、低血压、心动过缓、肠易激综合征或免疫抑制。
在任一前述实施方案中，甲基纳曲酮的存在量可足以加快术后出院(包括腹腔手术如直肠切除术、结肠切除术、胃、食道、十二指肠、阑尾切除术、子宫切除术，或非腹腔手术如整形手术、创伤手术、胸部手术或移植)，例如通过在手术后促使发生肠音，或加快第一次进食或第一次排便的时间。在其他重要的实施方案中，该量足以引起轻泻。这在患者为长期阿片使用者的情况下尤其有用。
在前述任一实施方案中，甲基纳曲酮或其盐的溶液可以包含在密封容器中，所述密封容器如瓶、输液袋、注射器、小瓶、具有隔膜的小瓶、安瓿、具有隔膜的安瓿、或注射器。容器可包括表明该溶液已经高压灭菌或经过灭菌技术处理的标记。
根据本发明的另一方面，任一前述实施方案是冻干的，优选在低温保护剂的存在下冻干。因此，本发明提供甲基纳曲酮的冻干制剂。优选地，该冻干制剂是稳定制剂，包含小于1％、小于0.5％、小于0.25％、甚至小于0.125％的甲基纳曲酮降解产物。该制剂可包含优选在水中呈中性或酸性的低温保护剂。
根据本发明的另一方面，提供一种产品。该产品是甲基纳曲酮的稳定冻干配方，其中该配方在用水以20mg/ml的浓度重构时具有2-6的pH。在一些实施方案中，重构配方具有约2、约3、约4、约5或约6的pH。该配方可包含存在量足以使配方稳定的低温防护剂。重要实施方案中的低温防护剂是聚合的碳水化合物。优选的低温防护剂是甘露醇。上述任一前述溶液可以是冻干的。因此，本发明的一个方面是这种材料包括缓冲剂、抗氧化剂和等渗剂中的一种或任意组合。优选的材料如上所述。
根据本发明的又一方面，提供包含甲基纳曲酮和降解抑制剂的产品，所述降解抑制剂选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂及其组合，其中降解抑制剂的存在量足以使包含20mg/ml浓度甲基纳曲酮的产品的水溶液稳定。优选地，产品为20mg/ml浓度甲基纳曲酮溶液时pH为2-6。
根据本发明的另一方面，提供一种药物制剂。该药物制剂包含甲基纳曲酮、氯化钠、柠檬酸、柠檬酸三钠和乙二胺四乙酸二钠。在一个重要实施方案中，甲基纳曲酮为20-40mg/ml，氯化钠为2-6mg/ml，柠檬酸为0.05-0.1mg/ml，柠檬酸三钠为0.025-0.075mg/ml，以及乙二胺四乙酸二钠为0.5-1.0mg/ml。
缓冲剂可以是药学上可接受的任意缓冲剂。常用缓冲剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸以及苯甲酸钠和苯甲酸。优选的缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
螯合剂可以是药学上可接受的任意螯合剂。常用螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物和去氧胆酸钠及其衍生物。优选的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。
抗氧化剂可以是药学上可接受的任意抗氧化剂。常用的抗氧化剂包括选自抗坏血酸衍生物、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基乙醇酸钠(sodium thioglycollic acid)、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亚硫酸钠的抗氧化剂。优选的抗氧化剂是硫代甘油。
低温防护剂可以是药学上可接受的任意低温防护剂。常用的低温防护剂包括组氨酸、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷、乳糖、蔗糖和甘露醇。重要的低温防护剂是多元醇。本发明的优选低温防护剂是甘露醇。
阿片样物质可以是药学上可接受的任意阿片样物质。常用的阿片样物质是选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡(burprenorphine)、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺(funaltrexamine)、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸(glucoronide)、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
等渗剂可以是药学上可接受的任意等渗剂。常用的等渗剂包括选自氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的那些。优选的等渗剂是甘露醇。
药物制剂可以任选地包含防腐剂。常用防腐剂包括选自氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、苯甲醇和苯酚的防腐剂。
根据本发明的另一方面，提供制备甲基纳曲酮或其盐的溶液的高压灭菌制剂的方法，由此高压灭菌制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2％的甲基纳曲酮降解产物。该方法包括提供pH为4.25或更小且基本上不含甲基纳曲酮降解产物的甲基纳曲酮或其盐的溶液，和对该溶液进行高压灭菌。任选地，该溶液可包含螯合剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。优选地，该溶液的pH为2.0-4.0，更优选地为3.0-4.0，最优选为3.0-3.5。优选的螯合剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂和阿片样物质如上所述。优选的甲基纳曲酮浓度也如上所述。
根据本发明的另一方面，提供制备高压灭菌制剂的方法。该制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2％的甲基纳曲酮降解产物。该方法包括提供包含甲基纳曲酮或其盐和螯合剂的溶液，该溶液基本上不含甲基纳曲酮降解产物，然后对该溶液进行高压灭菌。螯合剂的存在量足以保护制剂使甲基纳曲酮或其盐免于所不希望的大幅度降解，并保持该溶液基本上不含甲基纳曲酮降解产物。优选的螯合剂及其浓度如上所述。任选地，该制剂可包含缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂、低温防护剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。优选的缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂和阿片样物质及浓度也如上所述。溶液的优选pH也如上所述。优选地，高压灭菌后的降解产物不超过1.5％、1％、0.5％、0.25％或甚至0.125％。
根据本发明的另一方面，提供抑制制剂中形成甲基纳曲酮降解产物的方法，所述制剂是甲基纳曲酮或其盐的溶液。该方法包括制备包含选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂及其组合的至少一种甲基纳曲酮降解抑制剂的水溶液。将甲基纳曲酮或其盐的粉末源溶解到溶液中以形成制剂。该制剂具有或在不加入pH调节碱的情况下调节为2-6的pH。更优选地，药物制剂的pH调节为3-5、更优选为3-4、最优选为3.0-3.5。可以将等渗剂加入到溶液中。也可以将阿片样物质加入到溶液中。
在本发明的任一前述方面，所述制剂可以是药物制剂。
根据本发明的另一方面，提供制备抑制甲基纳曲酮降解产物形成的稳定药物制剂的方法，所述稳定药物制剂是甲基纳曲酮或其盐的水溶液。提供包含甲基纳曲酮或其盐和至少一种甲基纳曲酮降解抑制剂的溶液。在将溶液最后装到密封容器中以形成稳定药物制剂之前或之后，以至少一种消毒技术处理该溶液，其中该方法在不向溶液中加入pH调节碱的情况下进行。甲基纳曲酮降解抑制剂可选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂及其组合。可以加入等渗剂。也可以加入低温防护剂。还可以加入阿片样物质。优选的螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、等渗剂、低温防护剂和阿片样物质如上所述。优选的浓度如上所述。可以处理该溶液以调整pH。这优选使用酸进行。最优选地，将该溶液的pH范围调整至2-6，更优选3-5、3-4，最优选3.0-3.5。该材料可以包含在密封溶液中。该容器可以用氮清洗和/或喷射以除去氧。
在本发明的一些实施方案中，提供一种非肠道配方。在一个实施方案中，该配方通过将稀释的甲基纳曲酮溶解于加有甘露醇的水中而制得。然后，将该溶液过滤除菌，随后冻干。因此，该产品可以提供为冻干形式，并与某些低温防护剂如甘露醇或乳糖组合。任选地，提供重构稀释剂，如生理盐水稀释剂。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒。该试剂盒是包含含有任意一种上述制剂的密封容器和使用说明书的包装盒。该试剂盒也可包括包含药学上可接受的稀释剂的稀释容器。该试剂盒还可包含混合制剂和稀释剂的说明书。该稀释剂可以是药学上可接受的任意稀释剂。熟知的稀释剂包括5％葡萄糖溶液和生理盐水溶液。所述容器可以是输液袋、密封瓶、小瓶、具有隔膜的小瓶、安瓿、具有隔膜的安瓿、输液袋或注射器。该试剂盒还可包含含有阿片样物质的阿片样物质容器。该容器可以任选地包括表明该容器已经高压灭菌或经过消毒技术处理的标记。该试剂盒可包括向患者施用包含在容器中的各种溶液的说明书。
本发明还包括治疗方法。根据本发明的另一方面，提供用于以有效量的甲基纳曲酮或其盐治疗需要这种治疗的患者的方法。该方法包括向患者施用有效量的任意一种上述、本文中详述和/或在权利要求中提出的药物制剂中的甲基纳曲酮或其盐。在一个方面，该方法是抑制人类患者中外周阿片受体的方法。在另一方面，该方法用于减轻阿片类物质治疗的副作用。在另一方面，该方法用于治疗选自恶心、呕吐、烦躁不安、瘙痒、尿潴留、肠梗阻、术后肠梗阻、产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、肠动力不足、便秘、胃动力不足、胃排空延迟、胆汁分泌减少、胰腺分泌减少、胆绞痛、括约肌紧张性增高、皮肤发红、嵌塞、发汗、胃肠动力障碍、胃排空障碍、胃肠功能紊乱、不完全排空、胀气、腹胀、胃食管反流增加、低血压、心动过缓、肠易激综合征或免疫抑制的任意一种疾病。
在任一前述实施方案中，甲基纳曲酮的存在量可足以加快术后出院、促使发生术后肠音或引发轻泻。
患者可以是需要这种治疗的任何患者。重要的患者包括接受阿片样物质(包括用于疼痛的阿片样物质)的患者、癌症或手术患者、或者免疫抑制或免疫减弱的患者(包括感染HIV的患者)、医疗疾病晚期患者、病入膏肓的患者、神经病患者、类风湿性关节炎患者、骨关节炎患者、慢性压痛(pack pain)患者、脊髓损伤患者、慢性腹痛患者、慢性胰腺疼痛患者、骨盆/会阴疼痛患者、纤维肌痛患者、慢性疲劳综合征患者、偏头痛或紧张性头痛患者、血液透析患者和镰状细胞性贫血患者。
在前面的说明书中，申请人描述了有关甲基纳曲酮或其盐的发明。这种盐包括但不限于溴化物盐、氯化物盐、碘化物盐、碳酸盐和硫酸盐。然而，应该理解，甲基纳曲酮是称作去甲羟基吗啡酮四价衍生物的一类化合物的成员，如美国专利No.4,176,186中所公开的，其整个公开内容通过引用并入本文。据信，本发明扩展到任意一种去甲羟基吗啡酮四价衍生物，并且本发明包括含有该衍生物的药物制剂、方法和试剂盒。因而本发明的另一方面包括前述发明内容中出现“甲基纳曲酮”处均替换为任意这种衍生物的各个方面。同样地，本发明还包括出现“甲基纳曲酮”时均替代为术语“去甲羟基吗啡酮四价衍生物”的各项权利要求。
附图说明
图1是描述在零时刻从柱中洗脱的甲基纳曲酮降解产物的图片(1、2和4号峰是降解产物；4号峰是甲基纳曲酮；5号峰是O-溴化甲基纳曲酮)。
图2是描述在12个月时从柱中洗脱的甲基纳曲酮降解产物的图片(1、2和4号峰是降解产物；4号峰是甲基纳曲酮；5号峰是O-溴化甲基纳曲酮)。
图3是根据本发明的包含本文所述配方的试剂盒的示意图。
具体实施方式
申请人已发现：在高压灭菌过程中，水溶液中的甲基纳曲酮倾向于以令人惊奇的程度降解。简单高压灭菌(122℃、15磅压力持续20分钟)所致的降解量可高达10％。降解产物示于图1中，似乎包含相对保留时间(RRT)为0.72(2.828分钟)和0.89(3.435分钟)的至少两种主要降解产物，还可以观察到其他次要产物。在将甲基纳曲酮溶解到溶液中时立即出现少量识别为0.72RRT峰的降解产物，0.074，并随保存时间或高压灭菌增加，0.25％。识别为0.89RRT峰的降解产物仅在保存一段时间后或在高压灭菌后出现(分别为＜0.05％和0.724％)。申请人还发现，当在室温下或甚至在4℃保存很长(但是商业上必需的)时期如6个月、12个月或甚至两年时，甲基纳曲酮在水溶液中是不稳定的。不论水溶液是否经过预先高压灭菌或过滤除菌，都会发生降解。需要稳定甲基纳曲酮配方，从而在高压灭菌过程或者保存(或高压灭菌和保存)之后，总降解产物的量小于2.0％、1.5％、1.0％、0.5％、0.25％、甚至0.125％。
本发明提供甲基纳曲酮的稳定配方。甲基纳曲酮的稳定溶液是指在122℃、15磅压力保持20分钟高压灭菌后，由该条件所致的甲基纳曲酮降解产物不超过给定溶液中存在的甲基纳曲酮总量的2％。甲基纳曲酮的稳定溶液还指未高压灭菌的溶液在室温下保存十二个月后，由该条件所致的甲基纳曲酮降解产物不超过给定溶液中存在的甲基纳曲酮总量的2％。甲基纳曲酮的稳定溶液还指未高压灭菌的溶液在室温下保存两个月后，由该条件所致的甲基纳曲酮降解产物不超过给定溶液中存在的甲基纳曲酮总量的1.0％。甲基纳曲酮的稳定冻干配方指甲基纳曲酮在冻干、室温下保存两个月并且在水中重构之后，由该条件所致的甲基纳曲酮降解产物不超过给定溶液中存在的甲基纳曲酮总量的1.0％。
令人惊奇地发现，单独的pH即可以解决过量甲基纳曲酮降解产物的问题。具体发现：当包含2mg/mL甲基纳曲酮的甲基纳曲酮溶液的pH为约4.25pH或更小时，高压灭菌之后甲基纳曲酮降解产物的量急剧下降。当包含甲基纳曲酮的溶液的pH调整为3.5-4.0时，降解产物的总百分比降至2％以下，在某些情况下甚至低于1.39％。当pH调整为3.0-3.5，高压灭菌之后，降解产物的总百分比降至约0.23％。还注意到，当甲基纳曲酮溶液的pH在高压灭菌之前即低于6.0时，达到稳定状态之前有一个明显下降。将pH调整为4.25-6不足以产生甲基纳曲酮的稳定配方(仅仅通过调整pH)。然而，如下文所示，在2.0-6.0的pH范围内任意值处，与pH相呼应地控制其他参数得到甲基纳曲酮的稳定配方。低pH对甲基纳曲酮配方稳定性的益处在螯合剂、等渗剂、缓冲剂和抗氧化剂的存在下持续。因此，本发明的一个方面提供甲基纳曲酮在溶液中的稳定配方，其中pH低于4.25，优选为3.0-4.0，更优选为3.0-3.5。
申请人还注意到，尽管在高压灭菌之前使用pH调节酸或pH调节碱将甲基纳曲酮溶液的pH设定为3.0-6.0之间的值，尽管较低的pH有益，但是高压灭菌试样的pH几乎立刻改变至约7.0。因此，具体测试缓冲剂是否能够消除高压灭菌所致的pH改变，而不会不利地影响防止由于高压灭菌而引起的热降解的能力。申请人发现，缓冲剂确实可以用来在整个高压灭菌过程中稳定甲基纳曲酮的pH，而不会使降解产物超过可接受的最小量。在0.25mM-25mM的浓度范围内使用缓冲剂。在所有受试的缓冲剂浓度下都得到了降解产物的可接受水平。然而，注意到，柠檬酸盐缓冲剂与乙酸盐缓冲剂相比具有更合乎需要的性质。具体而言，柠檬酸盐缓冲剂的加入似乎不能从任何材料角度改变高压灭菌甲基纳曲酮溶液所产生的降解产物量，在pH3.5时得到的降解产物小于0.23％。然而，乙酸盐缓冲剂的加入似乎从某种程度上增加甲基纳曲酮降解产物的量，但是没有达到不可接受水平，在pH3.6时得到的降解产物小于1.39％。因此，柠檬酸盐缓冲剂明显优选于乙酸盐缓冲剂。优选的柠檬酸盐缓冲剂范围为2-5mM。
一般地，缓冲剂为本领域的普通技术人员所熟知。缓冲体系包括柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。缓冲剂的实例包括柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸(tartartic acid)、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸以及苯甲酸钠和苯甲酸。
申请人还惊人地发现，单独的螯合剂也能将降解产物量降低到可接受水平。具体而言，不调整pH，以0.01、0.1、0.25、0.5、0.75和1.0mg/mL的浓度加入乙二胺四乙酸二钠。乙二胺四乙酸二钠以浓度依赖性方式，使甲基纳曲酮稳定而不发生热降解。低至0.01mg/mL即对降解产物量具有显著影响，产生约2.3％的降解产物总量。0.1mg/mL的浓度导致降解产物总量低于1.5％。在约0.3-0.4mg/mL处存在临界点，此处降解产物总量变为稍低于0.5％，并随着乙二胺四乙酸二钠量的增加而变得平稳。因此，不调整pH，单独的乙二胺四乙酸二钠足以使未缓冲的甲基纳曲酮溶液稳定。这是令人惊奇的结果。
申请人认为该结果不限于乙二胺四乙酸二钠。相反，根据本发明，为本领域普通技术人员所熟知的其他螯合剂也适用。螯合剂是与金属离子形成水溶性配位化合物以捕获金属离子或将金属离子从溶液中除去、从而避免金属离子降解作用的化学试剂。螯合剂包括乙二胺四乙酸(还与EDTA、依地酸、维尔烯酸和西奎斯特林同义)和EDTA衍生物，如乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸钾。其他螯合剂包括柠檬酸及其衍生物。柠檬酸也称作一水合柠檬酸。柠檬酸衍生物包括无水柠檬酸和二水合柠檬酸三钠。还有一些螯合剂包括烟酰胺及其衍生物和去氧胆酸钠及其衍生物。还观察到pH和乙二胺四乙酸二钠的协同效应。在pH3-3.5时，在柠檬酸盐缓冲剂(25mM)和0.01mg/mL乙二胺四乙酸二钠的存在下，高压灭菌后的降解产物总量小于0.4％。在相同条件下，不过将乙二胺四乙酸二钠的浓度提高到1mg/mL，没有可探测到的差异。也就是说，高压灭菌后该降解产物为约0.4％。然而，当在未缓冲体系中将pH上调至6.0-7.0时，情况就不同了。具体而言，在上调至6.0-7.0的pH处，降解产物总量在乙二胺四乙酸二钠浓度为0.01mg/mL时大于3-6％，在乙二胺四乙酸二钠浓度为1.0mg/mL时为约2.8％。这乍看起来与上述结果相异，因为上述结果表明乙二胺四乙酸二钠浓度大于约0.3mg/mL时单独的乙二胺四乙酸二钠足以使降解产物总量低于0.5％。然而，发现降解增加是由于向含有甲基纳曲酮的溶液中加入了pH调节碱，将pH上调至6.0-7.0。因此，出乎意料地发现，应避免向含有甲基纳曲酮的溶液中加入pH调节碱如氢氧化钠，以最小化降解产物的存在。
通过组合0.01mg/mL和1.0mg/mL的乙酸盐缓冲剂和乙二胺四乙酸二钠得到相同的结果，但是，柠檬酸盐缓冲剂在防止甲基纳曲酮热降解方面还是明显好于乙酸盐缓冲剂。然而，在乙酸盐缓冲剂的存在下，较高水平的乙二胺四乙酸二钠可以补偿使用柠檬酸盐缓冲剂和使用乙酸盐缓冲剂时相比所观察到的效果差异。应该注意，柠檬酸盐缓冲剂还是螯合剂，可能赋予其明显优异性能。然而，由于柠檬酸盐缓冲剂没有浓度依赖性的稳定作用，柠檬酸盐的螯合作用似乎不是造成在柠檬酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂之间观察到效果差异的全部原因。
申请人还认为，根据本发明，抗氧化剂将是有用的。抗氧化剂是能够通过除去溶液中的自由基而抑制氧化作用的物质。抗氧化剂为本领域的普通技术人员所熟知，包括诸如抗坏血酸、抗坏血酸衍生物(如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙等)、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物(d-α生育酚、d-α生育酚乙酸酯、dl-α生育酚乙酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、β生育酚、δ生育酚、γ生育酚和d-α生育酚聚氧乙二醇1000琥珀酸酯)、硫代甘油和亚硫酸钠的物质。该物质通常加入0.01-2.0％。
本发明的药物制剂还可包括等渗剂。该术语在本领域中与等渗透剂交替使用，已知是加入到药物制剂中以将渗透压提高到与人类细胞外液如血浆等渗的0.9％氯化钠溶液的渗透压的化合物。优选的等渗剂是氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖和甘油。
任选地，本发明的药物制剂还可包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于：氯丁醇(0.3-0.9％W/V)、对羟基苯甲酸酯(0.01-5.0％)、硫柳汞(0.004-0.2％)、苯甲醇(0.5-5％)、苯酚(0.1-1.0％)等。
考虑到在未缓冲体系中单独使用乙二胺四乙酸二钠所取得的成功，期望可以简单通过优化各种可能的甲基纳曲酮降解抑制剂而在任何pH下制备稳定配方。这种试剂包括如上所述的那些，即螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂等。然而，发现，不能在大于6的pH下使用这些降解抑制剂得到甲基纳曲酮在溶液中的稳定配方。因此，在本发明的一个方面中，可以提供包含存在于溶液中的甲基纳曲酮的稳定药物制剂，其中该溶液还包括选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂及其组合的试剂，前提是该溶液具有2-6之间的pH。
本发明的稳定药物制剂不仅对于高压灭菌所致的热降解是稳定的，而且对于制备过程中所采用的其他消毒方法也是稳定的。本文所采用的消毒方法或技术包括诸如一个或多个过滤(0.45或0.25微米滤器)步骤、高压灭菌和过滤与高压灭菌组合的无菌技术。它们对于长期保存也是稳定的。本发明的稳定配方在30℃或更低、优选5℃-30℃稳定达至少六个月，更优选在高于15℃的温度下稳定达至少六个月。更具体而言，稳定药物制剂在约室温或25℃下稳定达至少六个月、至少十二个月、甚至至少二十四个月。该制剂保持基本上不含甲基纳曲酮降解产物，也就是说，该溶液包含与溶液中甲基纳曲酮的总量相比小于2％的甲基纳曲酮降解产物。
申请人还惊人地发现，冻干条件可以显著影响甲基纳曲酮降解产物的量。因此，本发明的药物制剂可以有利地包括低温防护剂，保护甲基纳曲酮免受冷冻的不利影响。这种试剂还可以防止结块和剥离，其中结块和剥离会在重构溶液和制备加工中成问题。重要的低温防护剂是甘露醇、乳糖、蔗糖、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷。最优选甘露醇。据信，由于上述pH效应，导致重构溶液的pH为6.0或更高的或碱性的低温防护剂也将促进甲基纳曲酮的降解。因此，优选的低温防护剂是连同配方中的其他组分使pH位于上述优选范围内的那些低温防护剂。优选地，低温防护剂是中性或酸性的。
溶液中甲基纳曲酮的量可有效完全治疗、改善或甚至预防与激活内源性阿片受体相关的疾病，所述受体具体是外周阿片受体，如μ阿片受体。这些疾病包括恶心、呕吐、烦躁不安、瘙痒、尿潴留、肠梗阻、术后肠梗阻、产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、肠动力不足、便秘、胃动力不足、胃排空延迟、胆汁分泌减少、胰腺分泌减少、胆绞痛、括约肌紧张性增高、皮肤发红、嵌塞、发汗、胃肠动力障碍、胃排空障碍、胃肠功能紊乱、不完全排空、胀气、腹胀、胃食管反流增加、低血压、心动过缓、肠易激综合征或免疫抑制。一个重要应用是治疗便秘，即3天内少于一次肠运动或一周内少于3次肠运动。
在任一前述实施方案中，甲基纳曲酮的存在量可足以加快术后出院、促使发生术后肠音或引发轻泻。该量为本领域内普通技术人员所熟知，并在文献、包括本发明背景中所列出的专利中进行了描述。甲基纳曲酮还可以盐的形式存在，包括甲基纳曲酮的溴化物、氯化物、碘化物、碳酸盐和硫酸盐。
可以使用本发明配方治疗的患者包括接受阿片样物质(包括用于疼痛的阿片样物质)、癌症或手术患者、免疫抑制或免疫减弱的患者(包括感染HIV的患者)、医疗疾病晚期患者、病入膏肓的患者、神经病患者、类风湿性关节炎患者、骨关节炎患者、慢性压痛(pack pain)患者、脊髓损伤患者、慢性腹痛患者、慢性胰腺疼痛患者、骨盆会阴疼痛患者、纤维肌痛患者、慢性疲劳综合征患者、偏头痛或紧张性头痛患者、血液透析患者和镰状细胞性贫血患者。
本发明的药物制剂还可包含阿片样物质。阿片样物质的治疗用途众所周知，并且也在文献和上述专利中进行了描述。阿片样物质包括阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马朵。
应该理解，本发明的药物制剂通常保存在瓶、小瓶、安瓿、输液袋等中，其中任一容器可以喷射以除去氧或用氮清洗。在一些实施方案中，瓶、小瓶和安瓿是不透明的，如为琥珀色时。该喷射和清洗规则为本领域内普通技术人员所熟知，并应有助于保持药物制剂的稳定性。在某些实施方案中，还期望药物制剂包含在注射器内。
根据本发明的另一方面，还提供试剂盒。参照图3，描述了试剂盒10。试剂盒10包括药物制剂小瓶12、药物制剂稀释剂小瓶14、阿片样物质小瓶16和阿片样物质稀释剂小瓶18。该试剂盒还包括说明书20。包含药物制剂稀释剂的小瓶14是任选的。小瓶14包含稀释剂如生理盐水，用于稀释包含在小瓶12中的浓缩甲基纳曲酮溶液。说明书可包括混合特定量的稀释剂与特定量的浓缩药物制剂的说明，由此制备用于注射或输液的最终配方。说明书可包括用于患者受控止痛(PCA)装置的说明。同样地，试剂盒任选地包含位于阿片样物质小瓶16中的阿片样物质，其也可任选地为浓缩形式。任选的小瓶18包含浓缩阿片样物质的稀释剂。说明书还可包括混合阿片样物质与药物制剂和/或使用包含在阿片样物质稀释剂小瓶18中的阿片样物质稀释剂稀释阿片样物质的说明。因此，说明书可根据稀释剂和阿片样物质的存在与否采取多种形式。说明书20可包括使用有效量的甲基纳曲酮治疗患者的说明。还应理解，包含药物制剂的容器，不管该容器是瓶、具有隔膜的小瓶、具有隔膜的安瓿、输液袋，还是其他类似容器，都可以包含在药物制剂经过高压灭菌或以其他方式消毒后改变颜色的标记如传统标记。
本发明的药物制剂，单独使用或组合使用时，以治疗有效量施用。治疗有效量将由下述参数确定；但是，无论如何，是确定有效治疗患有本文所述疾病之一的患者如人类患者的药物水平的量。有效量是使所治疗疾病延迟发作、完全抑制或削弱进程、或者完全停止发作或进程所必需的单剂量或多剂量。施用于患者时，有效量理所当然取决于所治疗的特定疾病；疾病的严重性；包括年龄、身体状况、体型和重量的个体患者参数；协同治疗；治疗频率；和施用模式。这些因素为本领域普通技术人员所熟知，仅通过例行试验即可确定。通常优选使用最大剂量，也就是说，根据正确医学判断使用最高安全剂量。
本发明的药物制剂可包括药学上可接受的载体或稀释到药学上可接受的载体中。本文所用术语“药学上可接受的载体”是指适合施用于人类或其他哺乳动物如狗、猫、马、牛、绵羊或山羊的一种或多种相容性固体或半固体或液体填料、稀释剂(diluant)或包封物质。术语“载体”是指天然的或合成的有机或无机成分，活性成分与其组合以便于应用。所述载体能够与本发明的制剂混合和相互混合，使得不存在会明显影响所需药物功效或稳定性的相互作用。适用于口服、皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用等配方的载体可从Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。
可以使用许多施用方法。所选的特定模式理所当然取决于所选的特定药物、所治疗疾病状态的严重性和有效治疗所需的剂量。一般说来，可以使用医学上可接受的任意施用模式，即产生有效水平的活性化合物而不引起临床不可接受的副作用的任意模式来实施本发明的方法。这种施用模式包括口腔、直肠、舌下、局部、鼻、透皮或非肠胃方法。术语“非肠胃”包括皮下、静脉内、肌肉内或输液。
剂量可以适当调整，以在局部或整体达到所需的药物水平。一般地，活性化合物的日常口服剂量为约0.1mg/kg每天-30mg/kg每天。期望IV剂量在0.01-1.00mg/kg范围内是有效的。在以该剂量患者反应不足的情况下，可以采用患者可以忍受的甚至更高的剂量(或以不同的更局部的递送途径使用有效的更高剂量)。也可以考虑在例如24小时内连续IV给药或每天多剂量，来实现化合物的合适全身水平。长期阿片使用者用于引发轻泻的优选皮下剂量是0.1-0.3mg/kg，相同患者群体的优选口服剂量是1.-3.0mg/kg。治疗术后肠梗阻的优选IV剂量是0.15mg/kg。
本发明还包括制备高压灭菌药物制剂的方法，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2％。制备甲基纳曲酮的水溶液。加入pH调节酸将pH调节至4.25或更小，优选为3.0-3.5。然后根据标准方法对该溶液进行高压灭菌。一种方法包括在122℃和15磅的压力下持续20分钟进行高压灭菌。药物制剂可包含螯合剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。根据本发明的另一方面，包含甲基纳曲酮水溶液形式的药物制剂通过使螯合剂与甲基纳曲酮溶液组合并随后将该溶液高压灭菌而制备。甲基纳曲酮的水溶液可包含缓冲剂、抗氧化剂、等渗剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。
根据本发明的又一方面，包含甲基纳曲酮冻干配方的药物制剂通过使低温防护剂如甘露醇与甲基纳曲酮配方组合而制备。该冻干制剂还可包含缓冲剂、抗氧化剂、等渗剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。
本发明还包括通过使螯合剂、缓冲剂和抗氧化剂中的任意一种、任意组合或全部与溶解状态的甲基纳曲酮或其盐组合，抑制包含甲基纳曲酮的溶液中形成甲基纳曲酮降解产物的方法。在一个优选实施方案中，首先制备包含螯合剂、缓冲剂和/或抗氧化剂的水溶液，然后将甲基纳曲酮或其盐的粉末源溶解到水溶液中。
本发明还包括通过使螯合剂、缓冲剂和抗氧化剂中的任意一种、任意组合或全部与凝胶基质中的甲基纳曲酮或其盐组合，抑制包含甲基纳曲酮的凝胶中形成甲基纳曲酮降解产物的方法。在一个优选实施方案中，首先制备包含螯合剂、缓冲剂和/或抗氧化剂的凝胶，然后将甲基纳曲酮或其盐的粉末源溶解到凝胶中。本文所用溶液包括凝胶。
本发明的药物制剂可以提供为颗粒。本文所用颗粒是指纳米或微米颗粒(或者在某些情况下更大)，其可全部或部分由本文所述的外周阿片拮抗剂或其他治疗药组成。所述颗粒可包含由包衣包覆的治疗药芯，所述包衣包括但不限于肠溶包衣。治疗药还可分散于整个颗粒中。治疗药还可吸附于颗粒中。所述颗粒可以具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放及其任何组合等。除了治疗药，所述颗粒可以包括常规用于药学和医学领域的任何物质，包括但不限于易蚀的、不易蚀的、生物可降解的或生物不可降解的物质或其组合。所述颗粒可以是包含溶液或半固体状态拮抗剂的微胶囊。所述颗粒事实上可以是任何形状。
生物不可降解和生物可降解聚合物材料都可以用于制备递送治疗药的颗粒。该聚合物可以是天然的或合成的聚合物。基于需要释放的时间选择聚合物。特别关注的生物粘合聚合物包括由H.S.Savhney，C.P.Pathak and J.A.Hubell in Macromolecules，(1993)26：581-587所描述的生物易蚀水凝胶，其教导并入本文。这些包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、谷胶酪蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、脱乙酰壳多糖、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸异癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯和聚丙烯酸十八烷酯。
本发明还提供制备包含甲基纳曲酮或其盐的水溶液、抑制甲基纳曲酮降解产物形成的稳定药物制剂的方法。提供包含甲基纳曲酮或其盐和至少一种甲基纳曲酮抑制剂的溶液。在将溶液最终装到密封容器中以形成稳定药物制剂之前或之后，以至少一种消毒技术处理该溶液，其中该方法在不向溶液中加入pH调节碱的情况下进行。
实施例
实施例1
甲基纳曲酮药物配方的制备方法
本制备方法概括如下：
1.向不锈钢槽中加入所需量的注射用水(～80％或最终体积)。
2.向槽中加入螯合剂并搅拌直至溶解。
3.向槽中加入缓冲剂并搅拌直至溶解。
4.向槽中加入甲基纳曲酮并搅拌直至溶解。
5.向槽中加入等渗剂并搅拌直至溶解。
6.将溶液的pH调整至pH3.25。
7.加入注射用水以增加体积至所需量。
8.将材料转移至供压容器中。
9.除菌过滤到无菌不锈钢压力容器中。
10.装到瓶/小瓶中，用氮清洗，然后塞住瓶/小瓶。
11.通过高压灭菌对充填的小瓶进行消毒。
所用赋形剂的准确量：
乙二胺四乙酸二钠＝0.75mg/ml  在步骤2中加入
柠檬酸纳＝0.199mg/ml         在步骤3中加入
柠檬酸＝0.35mg/ml            在步骤3中加入
氯化钠＝8.5mg/ml             在步骤5中加入
赋形剂的加入顺序如上所述。步骤2-5可以任何顺序进行。
当加入所有赋形剂和药物时，步骤6，通过加入酸来调节溶液的pH。如果在溶液中使用缓冲剂，可不需要调节pH。
对配制过程中的温度或搅拌速度没有特殊要求。配制过程中的温度可高达80℃。
实施例2
甲基纳曲酮药物配方的优选制备方法
优选制备方法如下：
甲基纳曲酮溶液的20mg/ml溶液100ml
1.向不锈钢槽中加入80ml注射用水(～80％或最终体积)。
2.向槽中加入75mg乙二胺四乙酸二钠螯合剂并搅拌直至溶解。
3.向槽中加入19.9mg柠檬酸钠和35mg柠檬酸(作为缓冲剂)并搅拌直至溶解。
4.向槽中加入2000mg甲基纳曲酮并搅拌直至溶解。
5.向槽中加入850mg氯化钠等渗剂并搅拌直至溶解。
6.根据需要调节溶液的pH。
7.加入注射用水以增加体积至100ml。
8.将材料转移至供压容器中。
9.使用0.22微米滤器除菌过滤到无菌不锈钢压力容器中。
10.充填、用氮清洗、然后塞住瓶/小瓶。
11.通过高压灭菌对充填的小瓶进行消毒。
实施例3
在制备溶液(不加入稳定剂、除菌过滤、不经高压灭菌)时和在室温下保存12个月时，使用Hewlett-Packard HP1100系列、装配有四梯度泵、程序可变波长UV探测器和Millennium数据采集系统的HPLC系统测试甲基纳曲酮(溴化物盐)及其降解产物的等渗盐水溶液。两种流动相制备如下：
反应物、标准品和介质包括作为参考标准品的甲溴化纳曲酮、三氟乙酸(ACS级)、乙腈(HPLC级)、Milli-Q水(或等同物)和甲醇(HPLC级)。溶液制备如下。将流动相A(85∶15∶0.1)(水∶甲醇∶三氟乙酸)：850mL Milli-Q水加入到合适的容器中，向其中加入150mL甲醇和1.0mL三氟乙酸。充分混合溶液并使其平衡至室温。通过氦喷射使溶液脱气。将流动相B(甲醇)：甲醇加入到合适的容器中，并通过氦喷射脱气。
仪器条件
分析柱：Metachem Inertsil ODS3、5μm、150×4.6mm或等同物
流动相：使用如表I所示的流动相A和B的混合物
表I
  时间(分钟)   ％A   ％B
  0   100   0
  15   65   35
  15   35   65
  15.1   100   0
  20   100   0
柱温：50℃
检测：280nm处UV
注射体积：20μL
运行时间：20分钟
流动速率：1.5mL/分钟
定量：峰面积反应
结论：
20mg/ml盐水药物产品批号CTM-02085
峰号            初始          12个月
  RRT   ％降解产物   RRT   ％降解产物
  12345   降解产物降解产物甲基纳曲酮降解产物O-甲基纳曲酮溴化物(过程杂质)   0.720.891.001.481.57*   0.07＜0.0599.70.060.17   0.740.891.001.401.54*   0.250.7298.60.160.17
在25℃保存12个月之前和之后，分析得自甲基纳曲酮盐水配方的样品(未经高压灭菌)中的甲基纳曲酮降解产物。
通过HPLC分析原材料。如图1所示，甲基纳曲酮是RRT为1.0(4.364分钟)的峰。另外的峰鉴定为O-甲基纳曲酮甲溴化物，RRT为约1.57(6.868分钟)。O-甲基纳曲酮不是甲基纳曲酮的降解产物，而是得自甲基纳曲酮(药物物质)制备过程。
保存12个月的物质通过HPLC进行类似分析。色谱图如图2所示。
如同在原材料中，保存12个月的样品的HPLC分析示出RRT为1.00(3.839分钟)的甲基纳曲酮、RRT为约1.53(5.866分钟)的O-甲基-甲基纳曲酮。然而，HPLC分析表明保存12个月的甲基纳曲酮盐水配方具有在制备过程中或在药物成品保存期间所形成的至少三种降解产物。降解产物峰RRT为约0.74(2.828分钟)、0.89(3.435分钟)和1.40(5.326分钟)。
还在保存之前对使用等渗盐水溶液(不加入稳定剂)、除菌过滤并高压灭菌而制备的甲基纳曲酮溶液进行了HPLC分析。该盐水、高压灭菌溶液包含制备或保存期间所形成的降解产物，如上所述(数据未示出)。
实施例4
皮下配方的制备
使用非常低的柠檬酸盐水平可见的降解产物与使用普通盐水溶液可见的相同。这些低柠檬酸盐配方经高压灭菌，并在三个月后观测到的每种降解产物的量均小于0.1％。用于柠檬酸盐/EDTA配方的配比如下所列：
                                  mg/mL
甲基纳曲酮                        30mg
氯化钠                            4mg
柠檬酸                            0.0875mg
柠檬酸三钠                        0.0496mg
乙二胺四乙酸二钠                  0.75mg
注射用水                          补充至1g
该溶液的pH为3.5，并能够承受高压灭菌过程。
实施例5
甲基纳曲酮冻干药物配方的制备方法
如下所列的冻干循环是本领域普通技术人员所熟知的标准程序。该循环用于制备实施例6和7中分析的甲基纳曲酮冻干制剂。
1.在室温(20-25℃)下装入腔中
2.将支架温度以1.0℃/min降至-45℃
3.在-45℃保持支架温度120分钟
4.当冷凝器低于-50℃时，将腔抽空至100-125mt
5.使支架以0.5℃/min升温至-20℃
6.在-20℃保持16小时
7.使支架以0.10℃/min升温至+27℃
8.保持至少8小时，在整个循环中保持腔中压力为100-125mt。
9.使用除菌过滤的氮恢复腔中压力至11.0PSIA+或-1.0，然后固定气门(2”Hg)，然后使用氮放至大气压力以卸载。
实施例6
甲基纳曲酮冻干配方的稳定性
以下数据报告使用不同低温防护剂的甲基纳曲酮冻干配方的稳定性。
 低温防护剂   pH   降解产物总量
 甘露醇   5.0   0.34％
 聚乙烯基吡咯烷(pyrrolidone)   4.1   0.37％
 聚乙二醇   5.7   0.44％
 组氨酸   7.4   0.55％
实施例7
甲基纳曲酮冻干配方的稳定性
以下数据报告与缓冲配方相比甲基纳曲酮冻干配方的稳定性。不同制备阶段的相关物质总量
  1   2   3   4   5   6
主要成分 硫代甘油   柠檬酸盐缓冲剂pH3.5   柠檬酸盐缓冲剂pH5   乙酸盐缓冲剂pH3.6   使用甘露醇冻干   使用乳糖冻干
  未经高压灭菌   0.13   0.12   0.16   0.20   0.14   0.12
  经高压灭菌   0.91   0.23   0.61   1.39   n/a   n/a
  稳定性(室温下2个月)   1.10   0.16   0.48   1.26   0.15   0.15
应该理解，本领域的普通技术人员显然可以对本文所描述的优选实施方案进行各种变化和更改。这种变化和更改可以在不背离本发明的实质和范围且不减小其优点的情况下进行。因此，所附权利要求覆盖这种变化和更改，包括等同方式。本文中列出的所有专利、专利申请和参考文献的整体内容都通过引入并入本文。

Claims (315)

1.包含甲基纳曲酮或其盐的溶液的药物制剂，其中高压灭菌后该制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2％的甲基纳曲酮降解产物。
2.权利要求1的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的1.5％。
3.权利要求2的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的1.0％。
4.权利要求3的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的0.5％。
5.权利要求4的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的0.25％。
6.权利要求5的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的0.125％。
7.权利要求1的药物制剂，其中药物制剂还包含螯合剂。
8.权利要求7的药物制剂，其中螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其衍生物。
9.权利要求8的药物制剂，其中衍生物是乙二胺四乙酸二钠。
10.权利要求8的药物制剂，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.001-100.0mg/ml。
11.权利要求10的药物制剂，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.05-25.0mg/ml。
12.权利要求11的药物制剂，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.1-2.5mg/ml。
13.权利要求7的药物制剂，还包含缓冲剂。
14.权利要求13的药物制剂，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
15.权利要求10的药物制剂，还包含浓度为0.0010-100.0mM的柠檬酸盐。
16.权利要求10的药物制剂，还包含浓度为0.10-50mM的柠檬酸盐。
17.权利要求1的药物制剂，还包含缓冲剂。
18.权利要求17的药物制剂，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
19.权利要求18的药物制剂，其中柠檬酸盐的浓度为0.01-100.0mM。
20.权利要求19的药物制剂，其中柠檬酸盐的浓度为0.10-10.0mM。
21.权利要求20的药物制剂，其中柠檬酸盐的浓度为0.10-5.0mM。
22.权利要求1-21中任一项的药物制剂，其中制剂的pH不超过4.25。
23.权利要求22的药物制剂，其中pH为2.0-4.0。
24.权利要求23的药物制剂，其中pH为3.0-4.0。
25.权利要求24的药物制剂，其中pH为3.0-3.5。
26.权利要求1-21中任一项的药物制剂，其中甲基纳曲酮的浓度为0.01-100mg/ml。
27.权利要求26的药物制剂，其中甲基纳曲酮的浓度为0.1-100.0mg/ml。
28.权利要求27的药物制剂，其中甲基纳曲酮的浓度为1.0-50.0mg/ml。
29.权利要求26的药物制剂，其中药物制剂的pH不超过4.25。
30.权利要求29的药物制剂，其中pH为2.0-4.0。
31.权利要求29的药物制剂，其中pH为3.0-4.0。
32.权利要求29的药物制剂，其中pH为3.0-3.5。
33.权利要求1-21中任一项的药物制剂，还包含抗氧化剂。
34.权利要求1-21中任一项的药物制剂，还包含等渗剂。
35.权利要求1-21中任一项的药物制剂，还包含阿片样物质。
36.权利要求1-21中任一项的药物制剂，还包含低温防护剂。
37.权利要求36的药物制剂，其中低温防护剂是多元醇。
38.权利要求1-21中任一项的药物制剂，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿中。
39.权利要求1-21中任一项的药物制剂，其中溶液提供在注射器、输液袋或密封瓶中。
40.权利要求22的药物制剂，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿中。
41.权利要求22的药物制剂，其中溶液提供在注射器、输液袋或密封瓶中。
42.权利要求26的药物制剂，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿中。
43.权利要求26的药物制剂，其中溶液提供在注射器、输液袋或密封瓶中。
44.权利要求1-21的药物制剂，其中溶液提供在包括表明药物制剂已高压灭菌的标记的容器中。
45.权利要求22的药物制剂，其中溶液提供在包括表明药物制剂已高压灭菌的标记的容器中。
46.权利要求35的药物制剂，其中溶液提供在包括表明药物制剂已高压灭菌的标记的容器中。
47.权利要求22的药物制剂，其中溶液提供在包括表明药物制剂已高压灭菌的标记的容器中。
48.权利要求25的药物制剂，其中溶液提供在包括表明药物制剂已高压灭菌的标记的容器中。
49.权利要求26的药物制剂，其中溶液提供在包括表明药物制剂已高压灭菌的标记的容器中。
50.制备高压灭菌药物制剂的方法，所述高压灭菌药物制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2％的甲基纳曲酮降解产物，所述方法包括：
提供pH为4.25或更小、包含甲基纳曲酮或其盐并且基本不含甲基纳曲酮降解产物的溶液；和
将所述溶液高压灭菌。
51.权利要求50的方法，其中pH为2.0-4.0。
52.权利要求51的方法，其中pH为3.0-4.0。
53.权利要求51的方法，其中pH为3.0-3.5。
54.权利要求50、51、52或53的方法，其中溶液包含螯合剂。
55.权利要求54的方法，其中溶液还包含等渗剂。
56.权利要求50、51、52或53的方法，其中溶液包含缓冲剂。
57.权利要求56的方法，其中溶液包含螯合剂。
58.权利要求50、51、52或53的方法，其中溶液包含抗氧化剂。
59.权利要求58的方法，其中溶液包含螯合剂。
60.权利要求58的方法，其中溶液包含缓冲剂。
61.权利要求54的方法，其中螯合剂是EDTA或其衍生物。
62.权利要求56的方法，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
63.权利要求50、51、52或53的方法，还包括冻干所述溶液。
64.权利要求63的方法，还包含向溶液中加入低温防护剂。
65.权利要求63的方法，其中低温防护剂是多元醇。
66.制备高压灭菌药物制剂的方法，所述高压灭菌药物制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2％的甲基纳曲酮降解产物，所述方法包括：
提供包含甲基纳曲酮或其盐和螯合剂的溶液，该溶液基本不含甲基纳曲酮降解产物；和
将所述溶液高压灭菌。
67.权利要求66的方法，其中螯合剂是EDTA或其衍生物。
68.权利要求67的方法，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.001-100.0mg/ml。
69.权利要求68的方法，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.05-25.0mg/ml。
70.权利要求68的方法，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.1-2.5mg/ml。
71.权利要求66、67、68、69或70的方法，其中所述溶液包含缓冲剂。
72.权利要求71的方法，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
73.权利要求66的方法，其中调节溶液使其具有4.25或更小的pH。
74.权利要求71的方法，其中调节溶液使其具有4.25或更小的pH。
75.权利要求66的方法，其中调节溶液使其具有3.0-3.5的pH。
76.权利要求71的方法，其中调节溶液使其具有3.0-3.5的pH。
77.权利要求66的方法，其中溶液包含抗氧化剂。
78.权利要求66的方法，其中溶液包含等渗剂。
79.权利要求66、67、68、69或70的方法，其中高压灭菌后的降解产物不超过1.0％。
80.权利要求71的方法，其中高压灭菌后的降解产物不超过1.0％。
81.权利要求66、67、68、69或70的方法，其中高压灭菌后的降解产物不超过0.5％。
82.权利要求71的方法，其中高压灭菌后的降解产物不超过0.5％。
83.权利要求66的方法，还包括冻干所述溶液。
84.权利要求83的方法，还包括向溶液中加入低温防护剂。
85.权利要求84的方法，其中低温防护剂是多元醇。
86.包含甲基纳曲酮或其盐的溶液的药物制剂，其中在大约室温下保存六个月后的制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的2％的甲基纳曲酮降解产物。
87.权利要求86的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的1.5％。
88.权利要求87的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的1.0％。
89.权利要求88的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的0.5％。
90.权利要求89的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的0.25％。
91.权利要求90的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮的0.125％。
92.权利要求88的药物制剂，其中药物制剂还包含螯合剂。
93.权利要求92的药物制剂，其中螯合剂是EDTA或其衍生物。
94.权利要求93的药物制剂，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.001-100.0mg/ml。
95.权利要求94的药物制剂，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.05-25.0mg/ml。
96.权利要求95的药物制剂，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.1-2.5mg/ml。
97.权利要求92的药物制剂，还包含缓冲剂。
98.权利要求97的药物制剂，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
99.权利要求94的药物制剂，还包含浓度为0.0010-100.0mM的柠檬酸盐。
100.权利要求94的药物制剂，还包含浓度为0.10-50mM的柠檬酸盐。
101.权利要求86的药物制剂，其中药物制剂还包含缓冲剂。
102.权利要求86的药物制剂，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
103.权利要求102的药物制剂，其中柠檬酸盐的浓度为0.01-100.0mM。
104.权利要求103的药物制剂，其中柠檬酸盐的浓度为0.10-10.0mM。
105.权利要求104的药物制剂，其中柠檬酸盐的浓度为0.10-5.0mM。
106.权利要求86-105中任一项的药物制剂，其中pH不超过4.25。
107.权利要求106的药物制剂，其中pH为2.0-4.0。
108.权利要求107的药物制剂，其中pH为3.0-4.0。
109.权利要求108的药物制剂，其中pH为3.0-3.5。
110.权利要求86-105中任一项的药物制剂，其中甲基纳曲酮的浓度为0.01-100mg/ml。
111.权利要求110的药物制剂，其中甲基纳曲酮的浓度为0.1-100.0mg/ml。
112.权利要求111的药物制剂，其中甲基纳曲酮的浓度为1.0-50.0mg/ml。
113.权利要求111的药物制剂，其中pH不超过4.25。
114.权利要求113的药物制剂，其中pH为2.0-4.0。
115.权利要求113的药物制剂，其中pH为3.0-4.0。
116.权利要求113的药物制剂，其中pH为3.0-3.5。
117.权利要求86-105中任一项的药物制剂，还包含抗氧化剂。
118.权利要求86-105中任一项的药物制剂，还包含等渗剂。
119.权利要求86-105中任一项的药物制剂，还包含低温防护剂。
120.权利要求119的药物制剂，其中低温防护剂是多元醇。
121.权利要求86-105中任一项的药物制剂，还包含阿片样物质。
122.权利要求97的药物制剂，还包含等渗剂，其中pH不超过4.25。
123.权利要求121的药物制剂，其中pH为3.0-3.5。
124.权利要求122的药物制剂，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂，螯合剂是EDTA或其衍生物。
125.权利要求124的药物制剂，其中柠檬酸盐为0.001-100mM，螯合剂为0.001-100.0mg/mL。
126.权利要求122、123、124或125的药物制剂，还包含等渗剂。
127.权利要求122、123、124或125的药物制剂，还包含抗氧化剂。
128.权利要求127的药物制剂，还包含等渗剂。
129.权利要求86的药物制剂，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿、注射器、输液袋或密封瓶中。
130.权利要求106的药物制剂，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿、注射器、输液袋或密封瓶中。
131.权利要求122的药物制剂，其中溶液提供在具有隔膜的小瓶或安瓿中。
132.权利要求122的药物制剂，其中溶液提供在注射器、输液袋或密封瓶中。
133.权利要求86的药物制剂，其中溶液提供在包括表明药物制剂已高压灭菌的标记的容器中。
134.权利要求106的药物制剂，其中溶液提供在包括表明药物制剂已高压灭菌的标记的容器中。
135.权利要求124的药物制剂，其中溶液提供在包括表明药物制剂已高压灭菌的标记的容器中。
136.包含甲基纳曲酮或其盐的溶液的稳定药物制剂，其中pH低于4.25。
137.权利要求136的药物制剂，其中pH为2.75-4.25。
138.权利要求136的药物制剂，其中pH为3.0-4.0。
139.权利要求136的药物制剂，其中pH为3.0-3.5。
140.权利要求136、137、138或139的药物制剂，其中使用选自HCl、柠檬酸、硫酸、乙酸或磷酸的酸调节pH。
141.权利要求136、137、138或139的药物制剂，其中制剂还包含缓冲剂。
142.权利要求141的药物制剂，其中缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸以及苯甲酸钠和苯甲酸。
143.权利要求141的药物制剂，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
144.权利要求143的药物制剂，其中柠檬酸盐缓冲剂浓度为0.001mM-100mM。
145.权利要求143的药物制剂，其中柠檬酸盐缓冲剂浓度为0.01mM-50mM。
146.权利要求143的药物制剂，其中柠檬酸盐缓冲剂浓度为0.1mM-25mM。
147.权利要求136的药物制剂，还包含螯合剂。
148.权利要求141的药物制剂，还包含螯合剂。
149.权利要求148的药物制剂，其中螯合剂选自EDTA及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物和去氧胆酸钠及其衍生物。
150.权利要求149的药物制剂，其中螯合剂是EDTA或其衍生物。
151.权利要求150的药物制剂，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.001-100mg/ml。
152.权利要求151的药物制剂，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.05-25.0mg/ml。
153.权利要求151的药物制剂，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.1-2.5mg/ml。
154.权利要求151的药物制剂，其中EDTA或其衍生物的浓度为0.5-0.75mg/ml。
155.权利要求136或147的药物制剂，其中所述制剂基本上不含甲基纳曲酮降解产物。
156.权利要求141的药物制剂，其中所述制剂基本上不含甲基纳曲酮降解产物。
157.权利要求148的药物制剂，其中所述制剂基本上不含甲基纳曲酮降解产物。
158.权利要求148的药物制剂，其中药物制剂已经高压灭菌，并且甲基纳曲酮降解产物的浓度小于制剂中甲基纳曲酮的2％。
159.权利要求158的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度小于制剂中甲基纳曲酮的1.0％。
160.根据权利要求158的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度小于制剂中甲基纳曲酮的0.5％。
161.根据权利要求158的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度小于制剂中甲基纳曲酮的0.25％。
162.根据权利要求158的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度小于制剂中甲基纳曲酮的0.125％。
163.权利要求136或147的药物制剂，其中当施用于人类患者时，甲基纳曲酮或其盐的含量可有效治疗与阿片样物质治疗相关的副作用。
164.权利要求163的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度足以治疗便秘。
165.权利要求136或147的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为0.01-100mg/ml。
166.权利要求136或147的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为0.05-100mg/ml。
167.权利要求136或147的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为0.1-100mg/ml。
168.权利要求136或147的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为约50mg/ml。
169.权利要求136或147的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为约10.0mg/ml。
170.权利要求136或147的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为约0.1mg/ml。
171.权利要求136或147的药物组合物，还包含等渗剂。
172.权利要求141的药物组合物，还包含等渗剂。
173.权利要求148的药物组合物，还包含等渗剂。
174.权利要求171的组合物，其中等渗剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇和甘油。
175.权利要求174的制剂，其中等渗剂是氯化钠。
176.权利要求136或147的制剂，还包含抗氧化剂。
177.权利要求141的制剂，还包含抗氧化剂。
178.权利要求148的制剂，还包含抗氧化剂。
179.权利要求176的制剂，其中抗氧化剂选自抗坏血酸衍生物、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亚硫酸钠。
180.权利要求136或147的制剂，还包含低温防护剂。
181.权利要求141的制剂，还包含低温防护剂。
182.权利要求148的制剂，还包含低温防护剂。
183.权利要求180的制剂，其中低温防护剂是多元醇。
184.权利要求136或147的制剂，还包含阿片样物质。
185.权利要求141的制剂，还包含阿片样物质。
186.权利要求148的制剂，还包含阿片样物质。
187.权利要求184的制剂，其中阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
188.包含甲基纳曲酮或其盐的溶液的稳定药物制剂，其中所述溶液还包含用量足以抑制甲基纳曲酮或其盐降解的螯合剂，由此该用量使得高压灭菌后的制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的0.5％的甲基纳曲酮降解产物。
189.权利要求188的药物制剂，其中螯合剂选自EDTA及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物和去氧胆酸钠及其衍生物。
190.权利要求189的药物制剂，其中螯合剂是EDTA或其衍生物。
191.权利要求190的药物制剂，其中EDTA或其衍生物浓度为0.4-100mg/ml。
192.权利要求191的药物制剂，其中EDTA或其衍生物浓度为0.5-25.0mg/ml。
193.权利要求191的药物制剂，其中EDTA或其衍生物浓度为0.5-10.0mg/ml。
194.权利要求191的药物制剂，其中EDTA或其衍生物浓度为0.5-2.5mg/ml。
195.权利要求188、189、190、191或192的药物制剂，其中所述制剂还包含缓冲剂。
196.权利要求195的药物制剂，其中缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸以及苯甲酸钠和苯甲酸。
197.权利要求195的药物制剂，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
198.权利要求197的药物制剂，其中柠檬酸盐缓冲剂浓度为0.001mM-100mM。
199.权利要求197的药物制剂，其中柠檬酸盐缓冲剂浓度为0.01mM-50mM。
200.权利要求197的药物制剂，其中柠檬酸盐缓冲剂浓度为0.1mM-25mM。
201.权利要求197的药物制剂，其中柠檬酸盐缓冲剂浓度为0.25mM-15mM。
202.权利要求188的药物制剂，其中所述制剂基本上不含甲基纳曲酮降解产物。
203.权利要求195的药物制剂，其中所述制剂基本上不含甲基纳曲酮降解产物。
204.权利要求197的药物制剂，其中所述制剂基本上不含甲基纳曲酮降解产物。
205.权利要求188的药物制剂，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度小于制剂中甲基纳曲酮的0.25％。
206.权利要求188的药物制剂，其中当施用于人类患者时，甲基纳曲酮或其盐的含量可有效治疗与阿片样物质治疗相关的副作用。
207.权利要求206的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度足以治疗便秘。
208.权利要求188的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为0.01-100mg/ml。
209.权利要求188的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为0.05-100mg/ml。
210.权利要求188的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为0.1-100mg/ml。
211.权利要求188的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为25-75mg/ml。
212.权利要求188的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为1-20mg/ml。
213.权利要求188的药物制剂，其中甲基纳曲酮或其盐的浓度为0.05-0.5mg/ml。
214.权利要求188的药物组合物，还包含等渗剂。
215.权利要求195的药物组合物，还包含等渗剂。
216.权利要求214的组合物，其中等渗剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇。
217.权利要求215的组合物，其中等渗剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇。
218.权利要求215的制剂，其中等渗剂是氯化钠。
219.权利要求188的制剂，还包含抗氧化剂。
220.权利要求195的制剂，还包含抗氧化剂。
221.权利要求219的制剂，其中抗氧化剂选自抗坏血酸衍生物、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亚硫酸钠。
222.权利要求220的制剂，其中抗氧化剂选自抗坏血酸衍生物、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代甘油、亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。
223.权利要求188、195或219的制剂，还包含低温防护剂。
224.权利要求213的制剂，其中低温防护剂是聚合的碳水化合物。
225.权利要求188的制剂，还包含阿片样物质。
226.权利要求195的制剂，还包含阿片样物质。
227.权利要求219的制剂，还包含阿片样物质。
228.权利要求225的制剂，其中阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
229.权利要求226的制剂，其中阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
230.权利要求227的制剂，其中阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
231.一种药物制剂，其包含甲基纳曲酮或其盐和至少一种甲基纳曲酮降解抑制剂的溶液，所述甲基纳曲酮降解抑制剂选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂及其组合，其中所述溶液具有2-6的pH，其中所述降解抑制剂的含量足以使制剂稳定，其中所述制剂以至少一种灭菌技术处理，并且其中所述制剂基本上不含甲基纳曲酮降解产物。
232.权利要求231的药物制剂，其中所述制剂在约室温下保存6个月是稳定的。
233.权利要求232的药物制剂，其中所述制剂在约室温下保存12个月是稳定的。
234.权利要求233的药物制剂，其中所述制剂在约室温下保存24个月是稳定的。
235.权利要求231的药物制剂，其中所述制剂对高压灭菌是稳定的。
236.权利要求231的药物制剂，还包含等渗剂。
237.权利要求231的制剂，还包含低温防护剂。
238.权利要求231的药物制剂，还包含阿片样物质。
239.权利要求237的药物制剂，其中阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
240.权利要求136、188或231的药物制剂，其中所述制剂提供在具有隔膜的小瓶或安瓿中。
241.权利要求136、188或231的药物制剂，其中所述制剂提供在输液袋中。
242.权利要求136、188或231的药物制剂，其中所述制剂提供在注射器中。
243.权利要求136、188或231的药物制剂，其中所述制剂提供在密封瓶中。
244.权利要求136、188或231的药物制剂，其中所述制剂适合于非肠胃施用。
245.权利要求136、188或231的药物制剂，其中所述制剂适用于口服。
246.权利要求136、188或231的药物制剂，其中所述制剂提供在包括表明制剂已经以至少一种消毒技术处理的标记的容器中。
247.抑制包含甲基纳曲酮或其盐的药物制剂中形成甲基纳曲酮降解产物的方法，所述方法包括：
制备包含至少一种甲基纳曲酮降解抑制剂的水溶液，所述甲基纳曲酮降解抑制剂选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂及其组合；
使用该溶液溶解甲基纳曲酮或其盐的粉末状源物质以形成药物制剂。
248.权利要求247的方法，其中甲基纳曲酮降解产物抑制剂是螯合剂。
249.权利要求247的方法，其中甲基纳曲酮降解产物抑制剂是缓冲剂。
250.权利要求247的方法，其中甲基纳曲酮降解产物抑制剂是抗氧化剂。
251.权利要求247的方法，其中甲基纳曲酮降解产物抑制剂包含螯合剂和缓冲剂。
252.权利要求247的方法，还包括用酸调节溶液或制剂的pH至pH2-6。
253.权利要求247的方法，还包括用酸调节溶液或制剂的pH至pH3-5。
254.权利要求247的方法，还包括用酸调节溶液或制剂的pH至pH3-4。
255.权利要求247的方法，还包括向溶液中加入等渗剂。
256.制备包含甲基纳曲酮或其盐的水溶液的稳定药物制剂以抑制甲基纳曲酮降解产物形成的方法，包括：
提供包含甲基纳曲酮或其盐和至少一种甲基纳曲酮降解抑制剂的溶液；
在将所述溶液最终装到密封容器中以形成稳定药物制剂之前或之后，以至少一种灭菌技术处理该溶液，其中该方法在不向溶液中加入pH调节碱的情况下进行。
257.根据权利要求256的方法，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度小于制剂中甲基纳曲酮总量的2.0％。
258.根据权利要求256的方法，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度小于制剂中甲基纳曲酮总量的1.0％。
259.根据权利要求256的方法，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度小于制剂中甲基纳曲酮总量的0.5％。
260.根据权利要求256的方法，其中甲基纳曲酮降解产物的浓度小于制剂中甲基纳曲酮总量的0.25％。
261.权利要求256的方法，其中甲基纳曲酮降解抑制剂选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂及其组合。
262.权利要求256的方法，其中甲基纳曲酮降解抑制剂是螯合剂。
263.权利要求256的方法，其中甲基纳曲酮降解抑制剂是缓冲剂。
264.权利要求256的方法，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
265.权利要求256的方法，其中甲基纳曲酮降解抑制剂是抗氧化剂。
266.权利要求256的方法，其中甲基纳曲酮降解抑制剂包含螯合剂和缓冲剂。
267.权利要求256、261、262、263、264、265或266的方法，其中在以至少一种灭菌技术处理之前，调节初始溶液使其pH为2-6。
268.权利要求267的方法，其中调节初始溶液使其pH为2-5。
269.权利要求268的方法，其中调节初始溶液使其pH为3-5。
270.权利要求269的方法，其中调节初始溶液使其pH为3-4。
271.权利要求256的方法，其中无菌技术是在最终装到密封容器后进行高压灭菌。
272.权利要求256的方法，其中所述处理包括在最终装到密封容器之前除菌过滤，随后在最终装填之后高压灭菌。
273.权利要求256的方法，还包括密封所述容器，其中所述容器用氮清洗。
274.权利要求256的方法，还包括密封所述容器，其中喷射所述容器以除去氧。
275.权利要求256的方法，其中初始溶液还包含等渗剂。
276.权利要求275的方法，其中等渗剂是氯化钠。
277.权利要求256的方法，其中初始溶液还包含低温防护剂。
278.权利要求277的方法，其中低温防护剂是多元醇。
279.权利要求256的方法，还包括向初始溶液中加入至少一种阿片样物质。
280.权利要求279的方法，其中阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
281.权利要求279的方法，其中使阿片样物质在加入到初始溶液中之前溶解于无水溶剂中。
282.权利要求281的方法，其中无水溶剂是油、蜡或醇。
283.一种产品，包含甲基纳曲酮的稳定冻干配方，其中所述配方在水中以20mg/ml的浓度重构时具有2-6的pH。
284.权利要求283的产品，其中所述配方在水中重构时具有3-5的pH。
285.权利要求283的产品，其中所述配方包含含量足以使配方稳定的低温防护剂。
286.权利要求284的产品，其中所述配方包含含量足以使配方稳定的低温防护剂。
287.权利要求285的产品，其中低温防护剂是多元醇。
288.权利要求286的产品，其中低温防护剂是多元醇。
289.权利要求285的产品，其中低温防护剂是甘露醇。
290.权利要求286的产品，其中低温防护剂是甘露醇。
291.权利要求283-290的产品，还包含任意一种或多种缓冲剂、螯合剂和抗氧化剂。
292.权利要求283-290的产品，还包含柠檬酸盐缓冲剂。
293.一种产品，包含由含有权利要求1-21的溶液的溶液制备的甲基纳曲酮冻干配方。
294.一种产品，包含由含有权利要求36的溶液的溶液制备的甲基纳曲酮冻干配方。
295.一种产品，包含由含有权利要求37的溶液的溶液制备的甲基纳曲酮冻干配方。
296.一种产品，包含由含有权利要求86-105的溶液的溶液制备的甲基纳曲酮冻干配方。
297.一种产品，包含由含有119的溶液的溶液制备的甲基纳曲酮冻干配方。
298.一种产品，包含由含有120的溶液的溶液制备的甲基纳曲酮冻干配方。
299.一种产品，包含由含有136-139的溶液的溶液制备的甲基纳曲酮冻干配方。
300.一种产品，包含由含有180的溶液的溶液制备的甲基纳曲酮冻干配方。
301.一种产品，包含由含有181的溶液的溶液制备的甲基纳曲酮冻干配方。
302.一种产品，包含甲基纳曲酮和选自螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂及其组合的降解抑制剂，其中降解抑制剂的含量足以使包含20mg/ml浓度的甲基纳曲酮的产品溶液稳定。
303.权利要求302的产品，其中所述产品以20mg/ml浓度的甲基纳曲酮溶解时，得到pH为2-6的溶液。
304.权利要求303的产品，其中所述产品在室温下于溶液中保存6个月时，具有小于1％的甲基纳曲酮降解产物。
305.权利要求303的产品，其中所述产品在室温下于溶液中保存12个月时，具有小于1％的甲基纳曲酮降解产物。
306.权利要求303的产品，其中所述产品在室温下于溶液中保存24个月时，具有小于1％的甲基纳曲酮降解产物。
307.一种药物制剂，包含甲基纳曲酮；氯化钠、柠檬酸、柠檬酸三钠和乙二胺四乙酸二钠。
308.权利要求307的药物制剂，其中所述制剂是溶液，且甲基纳曲酮为20-40mg/ml，氯化钠为2-6mg/ml，柠檬酸为0.05-0.1mg/ml，柠檬酸三钠为0.025-0.075mg/ml，乙二胺四乙酸二钠为0.5-1.0mg/ml。
309.一种试剂盒，包括含有密封容器的包装和使用说明书，所述密封容器包含权利要求136、188、231或283的药物制剂。
310.权利要求309的试剂盒，还包括稀释剂容器，所述稀释剂容器包含药学上可接受的稀释剂。
311.权利要求310的试剂盒，还包括混合制剂和稀释剂的说明书。
312.权利要求310的试剂盒，其中稀释剂选自5％葡萄糖溶液和生理盐水溶液。
313.权利要求310的试剂盒，其中稀释剂包含在密封瓶或输液袋中。
314.权利要求309的试剂盒，还包括含有阿片样物质的阿片样物质容器。
315.权利要求314的试剂盒，其中阿片样物质选自阿芬他尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、双氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、唛啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞米芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。
CN200480009192.7A 2003-04-08 2004-04-08 包含甲基纳曲酮的药物配方 Expired - Lifetime CN1767831B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410683081.XA CN104383542B (zh) 2003-04-08 2004-04-08 包含甲基纳曲酮的药物配方

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46161103P 2003-04-08 2003-04-08
US60/461,611 2003-04-08
US60/461611 2003-04-08
PCT/US2004/010997 WO2004091623A1 (en) 2003-04-08 2004-04-08 Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410683081.XA Division CN104383542B (zh) 2003-04-08 2004-04-08 包含甲基纳曲酮的药物配方

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1767831A true CN1767831A (zh) 2006-05-03
CN1767831B CN1767831B (zh) 2014-12-10

Family

ID=33299842

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410683081.XA Expired - Lifetime CN104383542B (zh) 2003-04-08 2004-04-08 包含甲基纳曲酮的药物配方
CN200480009192.7A Expired - Lifetime CN1767831B (zh) 2003-04-08 2004-04-08 包含甲基纳曲酮的药物配方

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410683081.XA Expired - Lifetime CN104383542B (zh) 2003-04-08 2004-04-08 包含甲基纳曲酮的药物配方

Country Status (19)

Country Link
US (8) US20040266806A1 (zh)
EP (3) EP2368553B1 (zh)
JP (3) JP2006522818A (zh)
CN (2) CN104383542B (zh)
AU (2) AU2004229463B2 (zh)
BR (1) BRPI0409133B8 (zh)
CA (2) CA2811272C (zh)
CY (3) CY1116272T1 (zh)
DK (3) DK1615646T4 (zh)
ES (3) ES2528631T3 (zh)
HK (2) HK1082181A1 (zh)
HR (3) HRP20150038T1 (zh)
IL (1) IL171228A (zh)
MX (1) MXPA05010817A (zh)
PL (3) PL1615646T5 (zh)
PT (3) PT2368553E (zh)
RU (1) RU2362560C2 (zh)
SI (3) SI2368553T1 (zh)
WO (1) WO2004091623A1 (zh)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101405031A (zh) * 2006-08-04 2009-04-08 惠氏公司 用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途
CN101677997B (zh) * 2007-03-30 2012-05-09 泰奥加制药公司 用于治疗腹泻型和交替型肠易激综合征的κ-阿片剂激动剂
CN102525911A (zh) * 2012-03-20 2012-07-04 南京臣功制药股份有限公司 一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法
CN102026667B (zh) * 2008-04-18 2014-06-25 安吉奥开米公司 紫杉醇、紫杉醇类似物或紫杉醇结合物的药物组合物及相关制备方法和用途
CN104042565A (zh) * 2013-03-14 2014-09-17 贝克顿狄金森法国公司 吗啡调配物、包含所述吗啡调配物的试剂盒和其用途
CN104116707A (zh) * 2014-08-03 2014-10-29 张星一 一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物
CN104224734A (zh) * 2014-08-15 2014-12-24 南京优科生物医药有限公司 一种地佐辛冻干粉针剂及其制备方法
CN105399673A (zh) * 2008-09-30 2016-03-16 惠氏有限责任公司 外周阿片样受体拮抗剂和其用途
CN105769755A (zh) * 2014-12-23 2016-07-20 北大方正集团有限公司 一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法
CN106176588A (zh) * 2016-08-09 2016-12-07 成都佳迪璐莎生物科技有限公司 提高盐酸可待因注射制剂稳定性的组合物制备方法
CN106265493A (zh) * 2016-08-09 2017-01-04 成都佳迪璐莎生物科技有限公司 提高盐酸可待因药物注射制剂稳定性的药物组合物
US10214338B2 (en) 2013-03-14 2019-02-26 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Packaging system for oxygen-sensitive drugs

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274591B1 (en) * 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
PT1685839E (pt) 1997-12-22 2013-07-08 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DE20308437U1 (de) 2002-04-05 2003-11-13 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
RU2373936C2 (ru) * 2003-04-08 2009-11-27 Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. Применение метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника
SI2368553T1 (sl) 2003-04-08 2015-05-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmacevtske formulacije, vsebujoče metilnatrekson
JP2006522819A (ja) * 2003-04-08 2006-10-05 プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 緩下薬および末梢オピオイドアンタゴニストを組み合わせた便秘の組み合わせ療法
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
WO2006078842A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
AR057035A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
ES2594368T3 (es) 2005-12-08 2016-12-19 Insmed Incorporated Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares
US20070243218A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-18 Ellinghuysen Jerry A Stabilized pentosan polysulfate (PPS) formulations and methods of analyzing them
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
AU2013263750C1 (en) * 2006-08-04 2017-01-12 Wyeth Llc Formulations for parenteral delivery of compounds and uses thereof
TW200815451A (en) * 2006-08-04 2008-04-01 Wyeth Corp 6-carboxy-normorphinan derivatives, synthesis and uses thereof
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
CA2670303A1 (en) * 2006-11-22 2008-11-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. (s)-n-stereoisomers of 7,8-saturated-4,5-epoxy-morphinanium analogs
WO2008075997A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Sergey Konstantinovich Sudakov Method for treating opioid withdrawal syndrome
DK2116241T3 (en) 2007-01-26 2016-06-06 Pola Pharma Inc pharmaceutical composition
EP3064503A1 (en) 2007-03-29 2016-09-07 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
PT2139890E (pt) 2007-03-29 2014-09-03 Wyeth Llc Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações
MX2009010550A (es) 2007-03-29 2009-12-14 Progenics Pharm Inc Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas.
CN101686976B (zh) 2007-04-26 2013-04-24 东丽株式会社 含有4,5-环氧基吗啡喃衍生物的稳定的固体制剂
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
WO2009009292A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Mallinckrodt Inc. Crystalline forms of naltrexone methobromide
JP5905198B2 (ja) * 2007-10-01 2016-04-20 ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ 薬剤誘発性吐き気のオピオイド拮抗薬による治療
EP2065038A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
CA2713568C (en) 2008-02-06 2016-09-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
WO2009117669A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
ES2620373T3 (es) * 2008-07-01 2017-06-28 University Of Chicago Partículas que contienen un antagonista del receptor de opioides periférico
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
WO2010043047A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Conjugates of glp-1 agonists and uses thereof
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP5648480B2 (ja) 2008-10-24 2015-01-07 東レ株式会社 ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な錠剤
MX2011005963A (es) 2008-12-05 2011-09-01 Angiochem Inc Conjugados de neurotensina o analogos de neurotensina y sus usos.
PT2405915T (pt) 2009-03-10 2019-01-29 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona
JP2012524030A (ja) 2009-04-20 2012-10-11 アンジオケム インコーポレーテッド Ａｎｇｉｏｐｅｐ−２アナログにコンジュゲート化した抗癌剤を用いた卵巣癌の治療
US9161988B2 (en) 2009-07-02 2015-10-20 Angiochem Inc. Multimeric peptide conjugates and uses thereof
ES2560210T3 (es) * 2009-07-22 2016-02-17 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
NZ601595A (en) 2010-03-11 2015-01-30 Wyeth Llc Oral formulations and lipophilic salts of methylnaltrexone
US9901540B2 (en) 2010-05-10 2018-02-27 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
EP2568968B1 (en) 2010-05-10 2017-07-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
CN102946870A (zh) 2010-05-10 2013-02-27 欧洲凯尔特公司 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
CN103167800A (zh) 2010-10-21 2013-06-19 Rtu制药有限责任公司 即用型酮咯酸注射液
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
RU2483731C1 (ru) * 2012-04-24 2013-06-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Московский эндокринный завод" Раствор для инъекций, содержащий налбуфин
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US10485798B2 (en) 2012-08-22 2019-11-26 Aptapharma Inc. Methylnaltrexone nasal formulations, methods of making, and use thereof
CN104884047A (zh) * 2012-11-29 2015-09-02 英斯梅德股份有限公司 稳定的万古霉素制剂
US8637538B1 (en) 2012-12-14 2014-01-28 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treatment of pruritis
US8987289B2 (en) 2012-12-14 2015-03-24 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
US20140179727A1 (en) 2012-12-14 2014-06-26 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
NZ716267A (en) 2013-07-23 2017-05-26 Euro Celtique Sa A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
WO2015071380A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
CA2949078C (en) 2014-05-15 2022-09-20 Insmed Incorporated Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
CA3002137A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Salix Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone to attenuate tumor progression
DK3307326T3 (da) 2015-06-15 2020-10-19 Angiochem Inc Fremgangsmåder til behandling af leptomeningeal karcinomatose
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
EP3558300B1 (en) * 2016-12-21 2021-11-24 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Solid pharmaceutical formulations of asimadoline
EP3681479B1 (en) * 2017-09-15 2024-01-31 Dyve Biosciences, Inc. Sodium bicarbonate for use in the treatment of gout and related disorders
EP3773505A4 (en) 2018-03-30 2021-12-22 Insmed Incorporated PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS
MX2021000908A (es) 2018-07-23 2021-06-08 Trevi Therapeutics Inc Tratamiento de la tos cronica, la dificultad respiratoria y la disnea.
WO2020033402A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Summit Biosciences Inc. Drug products for nasal administration and uses thereof
US11891588B2 (en) 2019-07-31 2024-02-06 Ecolab Usa Inc. Personal protective equipment free delimer compositions o
IT202000002860A1 (it) * 2020-02-13 2021-08-13 Tred S R L Composizioni per il trattamento disinfettante della cavità rinofaringea

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5866154A (en) * 1994-10-07 1999-02-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilized naloxone formulations
US20030022909A1 (en) * 2001-06-05 2003-01-30 University Of Chicago Use of methylnaltrexone to treat immune suppression

Family Cites Families (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1420015B1 (de) * 1959-10-16 1971-08-26 Boehringer Sohn Ingelheim 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane
GB1202148A (en) 1968-03-06 1970-08-12 Sankyo Co Pharmaceutical compositions
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3884916A (en) * 1971-03-30 1975-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-Diaryl-4-(4-aryl-4-hydroxy-piperidino)-butyramides
US3714159A (en) 1971-03-30 1973-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides
US4025652A (en) * 1975-03-31 1977-05-24 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4326074A (en) * 1972-09-22 1982-04-20 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US3937801A (en) * 1973-07-10 1976-02-10 American Home Products Corporation Reducing the incidence of gastrointestinal side effects during the treatment of inflammatory conditions with antiinflammatory drugs
US4060635A (en) 1975-03-31 1977-11-29 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas for treating diarrhea
US4203920A (en) * 1975-03-31 1980-05-20 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4072686A (en) 1975-04-16 1978-02-07 G. D. Searle & Co. 1-(3,3,3-Triarylalkyl)-4-phenyl-piperidinealkanols
US4066654A (en) 1975-04-16 1978-01-03 G. D. Searle & Co. 1-triarylalkyl-4-phenyl-4-piperidine carboxylic acids and derivatives
US3996214A (en) 1976-02-23 1976-12-07 G. D. Searle & Co. 5-(1,1-Diphenyl-4-(cyclic amino) but-2-trans-en-1-yl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and intermediates thereto
US4013668A (en) 1976-03-10 1977-03-22 G. D. Searle & Co. 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds
US4012393A (en) 1976-03-22 1977-03-15 G. D. Searle & Co. 2-[5-(CYCLIC AMINO) ETHYL-10,11-DIHYDRO-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5- yl]-5
US4115400A (en) 1976-05-27 1978-09-19 Eli Lilly And Company 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes
GB1593191A (en) 1977-03-23 1981-07-15 Reckitt & Colmann Prod Ltd Derivatives of morphine
US4125531A (en) 1977-04-18 1978-11-14 G. D. Searle & Co. 2-Substituted-1-azabicyclo[2.2.2]octanes
US4069223A (en) * 1977-05-02 1978-01-17 G. D. Searle & Co. 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof
US4116963A (en) 1977-05-23 1978-09-26 G.D. Searle & Co. 3,3,3-triarylalkyl-4-phenylalkyl-4-hydroxy piperidines and related compounds
US4194045A (en) * 1977-12-27 1980-03-18 G. D. Searle & Co. 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds
IT1096665B (it) 1978-06-14 1985-08-26 Tecnofarmaci Spa Composizione farmaceutica per la terapia di stati di frigidita' ed impotenza
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
US4311833A (en) * 1979-03-06 1982-01-19 Daicel Chemical Industries Ltd. Process for preparing ethylcarboxymethylcellulose
US4277605A (en) 1980-03-07 1981-07-07 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4322426A (en) * 1980-04-28 1982-03-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company 17-Substituted-6-desoxy-7,8-dihydro-6α-methylnoroxymorphone narcotic antagonists
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4466968A (en) 1980-11-24 1984-08-21 Dermall, Ltd. Method for prophylaxis or treatment of emesis and nausea
US4427676A (en) 1980-12-19 1984-01-24 John Wyeth & Brother Ltd. Thiomorpholine derivatives
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
WO1983003197A1 (en) 1982-03-16 1983-09-29 Univ Rockefeller Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4987136A (en) * 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4870084A (en) 1982-03-16 1989-09-26 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
US4430327A (en) * 1982-05-18 1984-02-07 Eli Lilly And Company Method for treating pregnant females for pain and anxiety
US4457907A (en) * 1982-08-05 1984-07-03 Clear Lake Development Group Composition and method for protecting a therapeutic drug
US4533739A (en) 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
US4518433A (en) * 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4452775A (en) 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
US4462839A (en) * 1983-06-16 1984-07-31 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4556552A (en) * 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
EP0143949B1 (en) * 1983-11-01 1988-10-12 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Pharmaceutical composition containing urokinase
US4689332A (en) 1984-04-09 1987-08-25 Research Corporation Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US5266574A (en) * 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4666716A (en) 1984-09-04 1987-05-19 Richardson-Vicks Inc. Antidiarrheal compositions and use thereof
JPS6229515A (ja) * 1985-07-30 1987-02-07 Shinjiro Tsuji 硬カプセル剤のフイルムコ−テイング方法
JPH0676314B2 (ja) 1985-09-30 1994-09-28 花王株式会社 坐剤基剤及び坐剤
US4824853A (en) * 1985-10-11 1989-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. α,α-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinebutanamide, N-oxides and method of treating diarrhea
US4730048A (en) * 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4806556A (en) * 1985-12-12 1989-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4861781A (en) * 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4719215A (en) * 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
DE3609073C2 (de) 1986-03-18 1995-08-10 Hans J Prof Dr Rer Nat Schmitt Meßeinrichtung zur nichtinvasiven Feststellung peripherer Abfluß- und Durchflußstörungen in menschlichen Extremitäten
US4990521A (en) * 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US5597564A (en) * 1986-08-28 1997-01-28 Enzacor Properties Limited Method of administering a microgranular preparation to the intestinal region of animals
JP2593501B2 (ja) * 1986-08-28 1997-03-26 コーテクス・リミテッド 動物成長促進剤
US4888346A (en) * 1986-10-07 1989-12-19 Bernard Bihari Method for the treatment of persons infected with HTLV-III (AIDS) virus
US4765978A (en) 1986-12-16 1988-08-23 Schering Corporation Novel vaginal suppository
FR2609632B1 (fr) 1987-01-21 1991-03-29 Shelly Marc Nouvelle application therapeutique de la 17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinon-6-one et les compositions pharmaceutiques destinees a cet usage
NL8700842A (zh) 1987-04-10 1988-11-01 Duphar Int Res
US4891379A (en) * 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
IL83086A (en) 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4857833A (en) * 1987-08-27 1989-08-15 Teradyne, Inc. Diagnosis of faults on circuit board
CA1315689C (en) 1987-09-03 1993-04-06 Leon I. Goldberg Quarternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
ES2051742T3 (es) 1987-09-10 1994-07-01 Univ Chicago Derivados cuaternarios de noroxi-morfina que mitigan las nauseas y la emesis.
US4912114A (en) * 1988-03-18 1990-03-27 Sandoz Ltd. Morphinan derivatives
EP0350221B1 (en) 1988-06-30 1996-04-17 Astra Aktiebolag Dermorphin analogs, their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and methods of therapeutic treatment using the same
JPH0653683B2 (ja) 1988-07-14 1994-07-20 ザ ロックフェラー ユニバーシティ 慢性痛あるいは慢性咳を治療する経口用組成物
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4999342A (en) * 1988-08-16 1991-03-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Long lasting contraceptive suppository composition and methods of use
US4857533A (en) 1988-12-15 1989-08-15 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment for autoimmune diseases
US4863928A (en) 1989-01-04 1989-09-05 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment for arthritic and inflammatory diseases
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5116868A (en) * 1989-05-03 1992-05-26 The Johns Hopkins University Effective ophthalmic irrigation solution
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5236947A (en) 1990-02-28 1993-08-17 Jouveinal S.A. Propanamines, their pharmacological properties and their application as an antidiarrheal
JPH0813748B2 (ja) 1990-04-23 1996-02-14 帝國製薬株式会社 大腸崩壊性ポリペプチド系経口製剤
ES2097208T3 (es) 1990-05-11 1997-04-01 Pfizer Composiciones y procedimientos terapeuticos y sinergicos.
US5780012A (en) 1990-06-21 1998-07-14 Huland; Edith Method for reducing lung afflictions by inhalation of cytokine solutions
JP3160862B2 (ja) 1990-11-15 2001-04-25 雪印乳業株式会社 骨強化食品、飼料及び医薬
JPH04230625A (ja) * 1990-12-27 1992-08-19 Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法
ES2148174T3 (es) 1991-02-25 2000-10-16 Univ Boston Antagonista de receptores opiaceos que modula trastornos de movimientos hipercineticos.
JP2916290B2 (ja) 1991-03-22 1999-07-05 帝國製薬株式会社 生理活性ポリペプチド含有大腸崩壊経口製剤
US5250542A (en) 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
CA2064373C (en) 1991-03-29 2005-08-23 Buddy Eugene Cantrell Piperidine derivatives
US5270328A (en) * 1991-03-29 1993-12-14 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine opioid antagonists
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
US5220017A (en) 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
DK0590060T3 (da) * 1991-06-21 1998-05-11 Univ Cincinnati Oralt indgivelige terapeutiske proteiner samt fremgangsmåde til fremstilling
US5407686A (en) 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5614219A (en) * 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
US5256154A (en) * 1992-01-31 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Pre-filled plastic syringes and containers and method of terminal sterilization thereof
JPH05213763A (ja) 1992-02-10 1993-08-24 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 易吸収活性化カルシウム製剤
GB2272375B (en) 1992-04-10 1996-02-14 Vnii Med Polimerov Pharmaceutical composition
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
USRE36547E (en) * 1992-09-21 2000-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
US6096756A (en) * 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5472943A (en) * 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
DK0666868T4 (da) 1992-10-28 2006-09-18 Genentech Inc Anvendelse af anti-VEGF-antistoffer til behandling af cancer
ES2095001T5 (es) * 1992-12-22 2001-03-16 Univ Cincinnati Una composicion terapeutica administrable oralmente y su metodo de obtencion.
DE4303214A1 (de) 1993-02-04 1994-08-11 Wolfgang Marks Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5656290A (en) * 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5391372A (en) * 1993-06-28 1995-02-21 Campbell; Elizabeth Methods of treating colic and founder in horses
WO1995003308A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and medicinal use
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
GB2281205A (en) 1993-08-24 1995-03-01 Euro Celtique Sa Oral opioid analgesic
SE9303744D0 (sv) * 1993-11-12 1993-11-12 Astra Ab Pharmaceutical emulsion
US5434171A (en) 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
WO1995030774A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-16 Beckman Instruments, Inc. Oligonucleotide repeat arrays
IT1269826B (it) * 1994-05-24 1997-04-15 Paolo Minoia Uso di antagonisti degli oppiacei e di sali di calcio per la preparazione di medicamenti per il trattamento di forme patologiche endorfino-mediate
US5536507A (en) * 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
US5614222A (en) * 1994-10-25 1997-03-25 Kaplan; Milton R. Stable aqueous drug suspensions and methods for preparation thereof
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
US6096763A (en) 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US6025154A (en) * 1995-06-06 2000-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding human G-protein chemokine receptor HDGNR10
US5714586A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5821219A (en) 1995-08-11 1998-10-13 Oregon Health Sciences University Opioid antagonists and methods of their use
GB9517001D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Denny William Enediyne compounds
US5804595A (en) * 1995-12-05 1998-09-08 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor agonists
IL119819A (en) 1995-12-21 2004-07-25 Syngenta Participations Ag Processes for the preparation of derivatives of acid 3 - amino - 2 - Mercaptobenzoic, their use in the preparation of microbial and plant-killing agents and a number of such new compounds
AU1767997A (en) 1996-02-15 1997-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors
ATE211906T1 (de) * 1996-03-12 2002-02-15 Alza Corp Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid- antagonisten
US6136780A (en) 1996-03-29 2000-10-24 The Penn State Research Foundation Control of cancer growth through the interaction of [Met5 ]-enkephalin and the zeta (ζ) receptor
US20040024006A1 (en) * 1996-05-06 2004-02-05 Simon David Lew Opioid pharmaceutical compositions
DE19651551C2 (de) * 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
US20010036469A1 (en) 1997-01-13 2001-11-01 Gooberman Lance L. Opiate antagonist implant and process for preparation therefor
SK282549B6 (sk) † 1997-02-14 2002-10-08 G�decke Aktiengesellschaft Spôsob stabilizácie naloxonhydrochloridu
US6884879B1 (en) * 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US6329516B1 (en) 1997-04-28 2001-12-11 Fmc Corporation Lepidopteran GABA-gated chloride channels
GB9801231D0 (en) * 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
HU9701081D0 (en) * 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
US6525038B1 (en) 1997-06-24 2003-02-25 Werner Kreutz Synergistic compositions for the selective control of tumor tissue
US6353004B1 (en) * 1997-07-14 2002-03-05 Adolor Coporation Peripherally acting anti-pruritic opiates
US6096764A (en) 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
US6099853A (en) 1997-09-04 2000-08-08 Protein Express Vaginal suppository vaccine for urogenital infections
US6559158B1 (en) * 1997-11-03 2003-05-06 Ur Labs, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US5972954A (en) * 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
AU2003204844B2 (en) 1997-11-03 2007-06-07 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
ATE210983T1 (de) † 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum
US6777534B1 (en) 1997-12-09 2004-08-17 Children's Medical Center Corporation Peptide antagonists of vascular endothelial growth factor
PT1685839E (pt) 1997-12-22 2013-07-08 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
EP0930334A1 (en) 1998-01-16 1999-07-21 Quest International B.V. Polysaccharide conjugate capable of binding cellulose
AU3596599A (en) 1998-01-26 1999-08-09 Unilever Plc Method for producing antibody fragments
GB9802251D0 (en) 1998-02-03 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ATE328599T1 (de) 1998-04-03 2006-06-15 Ajinomoto Kk Antitumorale mittel
DE19818802A1 (de) 1998-04-27 1999-10-28 Dresden Arzneimittel Stabile Mitoxantron-Lösungen
US6359111B1 (en) * 1998-05-28 2002-03-19 Neorx Corporation Opioid receptor targeting
HN1999000149A (es) * 1998-09-09 2000-01-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 4,4-biarilpiperidina
US20010010919A1 (en) 1998-10-13 2001-08-02 David K. Grandy Opioid antagonists and methods of their use
AU3041100A (en) 1999-01-05 2000-07-24 Unilever Plc Binding of antibody fragments to solid supports
DE60013767T3 (de) 1999-01-19 2009-07-09 Unilever N.V. Verfahren zur herstellung von antikörperfragmenten
CA2293008A1 (en) 1999-01-28 2000-07-28 Hong Qi Premixed alatrofloxacin injectable compositions
AU779162B2 (en) 1999-02-05 2005-01-06 Rijksuniversiteit Leiden Method of modulating metabolite biosynthesis in recombinant cells
US6194382B1 (en) * 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
JP4049477B2 (ja) 1999-03-23 2008-02-20 大鵬薬品工業株式会社 副作用軽減剤
WO2000065057A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Unilever Plc Inhibition of viral infection using monovalent antigen-binding proteins
US7129265B2 (en) 1999-04-23 2006-10-31 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy
US6171620B1 (en) 1999-04-27 2001-01-09 Health Research, Inc. Method of enhancing the efficacy of anti-tumor agents
WO2000066125A1 (en) 1999-04-29 2000-11-09 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
US6833349B2 (en) 1999-06-08 2004-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory skin diseases
US20020068712A1 (en) 1999-07-23 2002-06-06 Troy Stevens Use of decreasing levels of functional transient receptor potential gene product
US20030105121A1 (en) 1999-07-27 2003-06-05 Bernard Bihari Method of preventing lipodystrophy syndrome or reversing a pre-existing syndrome in HIV-infected patients being treated with antiretroviral agents
AU6322900A (en) 1999-08-02 2001-02-19 Keygene N.V. Method for generating resistance against cgmmv in plants, genetic constructs for use in said method, and cgmmv-resistant plants obtained via said method
CA2380524A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Barrett R. Cooper Compositions and methods for treating opiate intolerance
CN1202815C (zh) 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
US6451806B2 (en) * 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001032180A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Rodeva Limited Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
ES2251168T3 (es) * 1999-11-04 2006-04-16 Institut Gustave Roussy Agente antiviral en combinacion con radioterapia para el tratamiento del cancer.
CA2392362A1 (en) 1999-11-29 2001-05-31 Adolor Corporation Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001042207A2 (en) 1999-11-29 2001-06-14 Adolor Corporation Novel methods for the treatment and prevention of ileus
US6384044B1 (en) 1999-11-29 2002-05-07 Bernard Bihari Method of treating cancer of the prostate
US6469030B2 (en) * 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
AU4136901A (en) * 1999-11-29 2001-06-18 Adolor Corporation Novel methods for the treatment and prevention of dizziness and pruritus
US6911455B2 (en) * 1999-12-22 2005-06-28 Smithkline Beecham Corporation Methods for preparing pharmaceutical formulations
US6545010B2 (en) 2000-03-17 2003-04-08 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer
US20010046968A1 (en) 2000-03-23 2001-11-29 Zagon Ian S. Opioid growth factor modulates angiogenesis
US6967075B2 (en) * 2000-04-07 2005-11-22 Schering Corporation HCV replicase complexes
JP2004515455A (ja) 2000-05-05 2004-05-27 ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド オピオイドアンタゴニスト組成物および投薬形態
ATE440618T1 (de) * 2000-06-22 2009-09-15 Univ Iowa Res Found Kombination von cpg und antikírpern gegen cd19, cd20,cd22 oder cd40 zur prävention oder behandlung von krebs.
EP1175905A1 (en) 2000-07-24 2002-01-30 Societe Des Produits Nestle S.A. Nutritional Composition
FI116089B (sv) * 2000-07-27 2005-09-15 Johan Tore Karlstroem Anordning och förfaranden vid reglar
RU2241462C2 (ru) 2000-07-28 2004-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новая фармацевтическая композиция
JP4183371B2 (ja) 2000-08-31 2008-11-19 日本・バイオ株式会社 発酵ウコンの製造法
NZ507152A (en) * 2000-09-27 2001-06-29 Hiltive Pty Ltd Wall cladding assembly with cladding having recesses along opposite sides to engage with flanges of support members
AU2002249885A1 (en) 2000-11-17 2002-08-12 Adolor Corporation Delta agonist analgesics
JP2002229183A (ja) * 2000-12-01 2002-08-14 Hoya Corp リソグラフィーマスクブランク及びその製造方法
DK1229130T3 (en) 2000-12-04 2014-02-24 Primagen B V TEST BASED ON nucleic acids OF ENDOSYMBIONTISKE, cellular organelles
UA73619C2 (en) 2000-12-13 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment
WO2002047716A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Eli Lilly And Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
KR100405161B1 (ko) 2000-12-14 2003-11-12 신풍제약주식회사 록소프로펜 함유 근육주사제 조성물
GB0100115D0 (en) 2001-01-04 2001-02-14 Alchemia Pty Ltd Delivery systems
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
MXPA03008623A (es) 2001-03-23 2004-05-21 Shire Biochem Inc Combinacion farmaceutica para el tratamiento del cancer.
US20040242523A1 (en) 2003-03-06 2004-12-02 Ana-Farber Cancer Institue And The Univiersity Of Chicago Chemo-inducible cancer gene therapy
US20040136908A1 (en) 2001-04-09 2004-07-15 Olson William C. Anti-cd19 immunotoxins
US20030039689A1 (en) * 2001-04-26 2003-02-27 Jianbing Chen Polymer-based, sustained release drug delivery system
CA2463733C (en) 2001-08-31 2011-03-22 Eugene A. Woltering Inhibition of angiogenesis and destruction of angiogenic vessels with extracts of noni juice (morinda citrifolia)
LT1436012T (lt) * 2001-10-18 2018-04-10 Nektar Therapeutics Opioidų antagonistų polimerų konjugatai
US20030144312A1 (en) 2001-10-30 2003-07-31 Schoenhard Grant L. Inhibitors of ABC drug transporters in multidrug resistant cancer cells
WO2003037365A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating vascular leak using hepatocyte growth factor
JP4357965B2 (ja) 2001-12-21 2009-11-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換ピロールモジュレーター
US20050011468A1 (en) * 2002-02-04 2005-01-20 Jonathan Moss Use of methylnaltrexone in treating gastrointestinal dysfunction in equines
CA2475305A1 (en) 2002-02-04 2004-02-19 Jonathan Moss Use of methylnaltrexone in treating gastrointestinal dysfunction in equines
US7074825B2 (en) 2002-03-07 2006-07-11 Huanbiao Mo Composition and method for treating cancer
MXPA04008772A (es) 2002-03-14 2004-12-06 Euro Celtique Sa Composiciones de clorhidrato de naltrexona.
US20030191147A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
US7355081B2 (en) 2002-04-17 2008-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Curcumin analogues and uses thereof
EP1515754B1 (en) 2002-05-17 2011-05-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Beta-2-glycoprotein 1 is an inhibitor of angiogenesis
US7012100B1 (en) 2002-06-04 2006-03-14 Avolix Pharmaceuticals, Inc. Cell migration inhibiting compositions and methods and compositions for treating cancer
US6986901B2 (en) * 2002-07-15 2006-01-17 Warner-Lambert Company Llc Gastrointestinal compositions
US20040010997A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Oren Close Guides to align masonry walls defining apertures, and methods of use
US7160913B2 (en) * 2002-09-13 2007-01-09 Thomas Jefferson University Methods and kit for treating Parkinson's disease
US7691374B2 (en) * 2002-10-23 2010-04-06 Health Research, Inc. Method for increasing the efficacy of anti-tumor agents by anti-endoglin antibody
WO2004043964A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts
AU2003296954A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 The Regents Of The University Of California Analgesic combination comprising nalbuphine
WO2004054569A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition containing brevifoliol for use in chemotherapeutic treatment of human beings
TW200500067A (en) * 2003-01-21 2005-01-01 Control Delivery Sys Inc Salts of codrugs and uses related thereto
ATE406360T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Lilly Co Eli Antagonisten der opioidrezeptoren
SI2368553T1 (sl) 2003-04-08 2015-05-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmacevtske formulacije, vsebujoče metilnatrekson
RU2373936C2 (ru) 2003-04-08 2009-11-27 Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. Применение метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника
JP2006522819A (ja) * 2003-04-08 2006-10-05 プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 緩下薬および末梢オピオイドアンタゴニストを組み合わせた便秘の組み合わせ療法
PT2316456T (pt) 2003-04-29 2017-09-05 Orexigen Therapeutics Inc Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US20070010450A1 (en) 2003-06-13 2007-01-11 Microbia, Inc., A Massachusetts Corporation Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7494979B2 (en) 2003-06-13 2009-02-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Method for treating congestive heart failure and other disorders
AU2003903387A0 (en) 2003-07-02 2003-07-17 Sirtex Medical Limited Combination therapy for treatment of neoplasia
EP1682006A4 (en) * 2003-10-29 2011-01-26 Physiosonics Inc METHOD AND DEVICE FOR DETERMINING A MIDDLE LINE OF AN ULTRASONIC LIQUID FLOW
US8946262B2 (en) 2003-12-04 2015-02-03 Adolor Corporation Methods of preventing and treating gastrointestinal dysfunction
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
CN100528162C (zh) 2003-12-19 2009-08-19 先灵公司 药物组合物
JP4225922B2 (ja) 2004-01-15 2009-02-18 アキレス株式会社 ポリオレフィン系樹脂発泡体シート
US20070082044A1 (en) 2004-03-10 2007-04-12 Trustees Of Tufts College Synergistic effect of compositions comprising carotenoids selected from lutein, beta-carotene and lycopene
TW200533339A (en) 2004-03-16 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Therapeutic synergy of anti-cancer compounds
US6946556B1 (en) 2004-05-21 2005-09-20 Acura Pharmaceuticals, Inc. Preparation of opioid analgesics by a one-pot process
US7094775B2 (en) 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
US20060063792A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
WO2006034455A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polipeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
WO2006039705A2 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Becton, Dickinson And Company Method for reducing or eliminating residue in a glass medical container and container made in accordance therewith
WO2006078842A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
US20080194611A1 (en) 2005-06-03 2008-08-14 Alverdy John C Modulation of Cell Barrier Dysfunction
CA2610951A1 (en) 2005-06-03 2006-12-14 The University Of Chicago Modulation of microbial pathogen-host cell interactions
WO2007053194A2 (en) 2005-06-03 2007-05-10 The University Of Chicago Modulation of cell barrier dysfunction
AU2006258060A1 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Mallinckrodt Inc. Method for separation and purification of naltrexone by preparative chromatography
PE20070207A1 (es) * 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
CA2627158A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Queen's University At Kingston Potentiation of the therapeutic action of an opioid receptor agonist and/or inhibition or reversal of tolerance to an opioid receptoi agonists using an ultralow dose of an alpha-2receptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US20070259939A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Accelerated Technologies Using naltrexone as a multi-purpose health supplement to improve the human condition and preventing multiple diseases and infirmities by stimulating immune system vitality and robustness
US20080069871A1 (en) 2006-07-21 2008-03-20 Vaughn Jason M Hydrophobic abuse deterrent delivery system
TW200815451A (en) 2006-08-04 2008-04-01 Wyeth Corp 6-carboxy-normorphinan derivatives, synthesis and uses thereof
TWI489984B (zh) † 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
WO2008021394A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Theraquest Biosciences, Llc Pharmaceutical formulations of cannabinoids and method of use
TW200817048A (en) 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
MX2009005461A (es) 2006-11-22 2009-08-28 Progenics Pharm Inc N-oxidos de analogos de 4,5-epoxi-morfinano.
CA2670386A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Processes for synthesizing quaternary 4,5-epoxy-morphinan analogs and isolating their n-stereoisomers
MX2009005455A (es) 2006-11-22 2009-08-28 Progenics Pharm Inc (r)-n-estereoisomeros de analogos de 7,8-saturados-4,5 epoxi-morfinano.
TW200843802A (en) 2007-02-09 2008-11-16 Drugtech Corp Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption
MX2009010550A (es) 2007-03-29 2009-12-14 Progenics Pharm Inc Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas.
PT2139890E (pt) * 2007-03-29 2014-09-03 Wyeth Llc Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações
EP3064503A1 (en) 2007-03-29 2016-09-07 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
EP2300009A1 (en) 2008-05-07 2011-03-30 Nektar Therapeutics Oral administration of peripherally-acting opioid antagonists
CA2676881C (en) † 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
JP5213763B2 (ja) 2009-03-03 2013-06-19 キヤノン株式会社 レンズ鏡筒及びそれを有する光学機器
NZ601595A (en) 2010-03-11 2015-01-30 Wyeth Llc Oral formulations and lipophilic salts of methylnaltrexone

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5866154A (en) * 1994-10-07 1999-02-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilized naloxone formulations
US20030022909A1 (en) * 2001-06-05 2003-01-30 University Of Chicago Use of methylnaltrexone to treat immune suppression

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101405031B (zh) * 2006-08-04 2012-10-10 惠氏公司 用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途
CN102846613A (zh) * 2006-08-04 2013-01-02 惠氏公司 用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途
CN101405031A (zh) * 2006-08-04 2009-04-08 惠氏公司 用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途
US8877800B2 (en) 2007-03-30 2014-11-04 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome
CN101677997B (zh) * 2007-03-30 2012-05-09 泰奥加制药公司 用于治疗腹泻型和交替型肠易激综合征的κ-阿片剂激动剂
CN102026667B (zh) * 2008-04-18 2014-06-25 安吉奥开米公司 紫杉醇、紫杉醇类似物或紫杉醇结合物的药物组合物及相关制备方法和用途
CN105399673A (zh) * 2008-09-30 2016-03-16 惠氏有限责任公司 外周阿片样受体拮抗剂和其用途
CN102525911A (zh) * 2012-03-20 2012-07-04 南京臣功制药股份有限公司 一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法
CN102525911B (zh) * 2012-03-20 2013-09-18 南京臣功制药股份有限公司 一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法
CN109125254A (zh) * 2013-03-14 2019-01-04 费森尤斯卡比德国有限公司 吗啡调配物、包含所述吗啡调配物的试剂盒和其用途
CN104042565A (zh) * 2013-03-14 2014-09-17 贝克顿狄金森法国公司 吗啡调配物、包含所述吗啡调配物的试剂盒和其用途
US10213424B2 (en) 2013-03-14 2019-02-26 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Morphine formulations
US10214338B2 (en) 2013-03-14 2019-02-26 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Packaging system for oxygen-sensitive drugs
US10781027B2 (en) 2013-03-14 2020-09-22 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Packaging system for oxygen-sensitive drugs
US11214426B2 (en) 2013-03-14 2022-01-04 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Packaging system for oxygen-sensitive drugs
CN104116707A (zh) * 2014-08-03 2014-10-29 张星一 一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物
CN104224734A (zh) * 2014-08-15 2014-12-24 南京优科生物医药有限公司 一种地佐辛冻干粉针剂及其制备方法
CN105769755A (zh) * 2014-12-23 2016-07-20 北大方正集团有限公司 一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法
CN106176588A (zh) * 2016-08-09 2016-12-07 成都佳迪璐莎生物科技有限公司 提高盐酸可待因注射制剂稳定性的组合物制备方法
CN106265493A (zh) * 2016-08-09 2017-01-04 成都佳迪璐莎生物科技有限公司 提高盐酸可待因药物注射制剂稳定性的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2362560C2 (ru) 2009-07-27
ES2528669T3 (es) 2015-02-11
JP5847643B2 (ja) 2016-01-27
US20170258911A1 (en) 2017-09-14
JP2006522818A (ja) 2006-10-05
US20100261746A1 (en) 2010-10-14
US9669096B2 (en) 2017-06-06
CA2521379C (en) 2013-07-02
ES2527870T5 (es) 2022-10-14
HRP20150039T1 (hr) 2015-06-05
PL1615646T5 (pl) 2022-12-19
US10376584B2 (en) 2019-08-13
DK2368553T3 (en) 2015-02-09
AU2004229463B2 (en) 2010-07-22
PL2368553T3 (pl) 2015-05-29
AU2004229463A1 (en) 2004-10-28
PT2368554E (pt) 2015-02-06
EP1615646B1 (en) 2014-12-24
DK1615646T3 (en) 2015-02-02
WO2004091623A1 (en) 2004-10-28
CA2811272A1 (en) 2004-10-28
CA2811272C (en) 2016-12-20
US20100267758A1 (en) 2010-10-21
CN104383542A (zh) 2015-03-04
EP2368554B1 (en) 2014-12-24
BRPI0409133B8 (pt) 2021-05-25
CA2521379A1 (en) 2004-10-28
US20100261745A1 (en) 2010-10-14
ES2528631T3 (es) 2015-02-11
CY1116272T1 (el) 2017-02-08
SI1615646T1 (sl) 2015-05-29
CY1116372T1 (el) 2017-02-08
MXPA05010817A (es) 2006-03-30
RU2005134361A (ru) 2006-05-10
US20140235664A1 (en) 2014-08-21
CN104383542B (zh) 2017-09-26
JP2015147783A (ja) 2015-08-20
PT1615646E (pt) 2015-02-12
PL2368554T3 (pl) 2015-05-29
US8552025B2 (en) 2013-10-08
HRP20150038T1 (hr) 2015-06-05
JP6262169B2 (ja) 2018-01-17
US20040266806A1 (en) 2004-12-30
AU2010202824A1 (en) 2010-07-22
US20100261744A1 (en) 2010-10-14
US20190358328A1 (en) 2019-11-28
EP2368554A1 (en) 2011-09-28
BRPI0409133A (pt) 2006-05-02
EP2368553B1 (en) 2014-12-31
EP1615646B2 (en) 2022-07-27
DK2368554T3 (en) 2015-01-26
JP2012184240A (ja) 2012-09-27
HRP20150037T4 (hr) 2022-09-02
PL1615646T3 (pl) 2015-05-29
IL171228A (en) 2016-05-31
EP2368553A1 (en) 2011-09-28
PT2368553E (pt) 2015-03-03
SI1615646T2 (sl) 2022-11-30
CY1116373T1 (el) 2017-02-08
HK1207965A1 (zh) 2016-02-19
SI2368553T1 (sl) 2015-05-29
SI2368554T1 (sl) 2015-05-29
DK1615646T4 (da) 2022-10-10
CN1767831B (zh) 2014-12-10
HRP20150037T1 (hr) 2015-06-05
ES2527870T3 (es) 2015-02-02
BRPI0409133B1 (pt) 2019-09-03
HK1082181A1 (zh) 2006-06-02
AU2010202824B2 (en) 2013-05-02
EP1615646A1 (en) 2006-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1767831A (zh) 包含甲基纳曲酮的药物配方
US20230414490A1 (en) Formulations for parenteral delivery of compounds and uses thereof
CN1133426C (zh) 新的稳定的以扑热息痛为基础的制剂及其制备方法
CN1237106A (zh) 含有4,5－环氧吗啡喃衍生物的稳定的药物组合物
CN1263512C (zh) 治疗青光眼用并用剂
CN1092959C (zh) 包含噻加宾或其药学上可接受的盐的药物组合物和其制备方法
CN1205931C (zh) 包含苯甲酰胺衍生物作为活性成分的药物制剂
CN1226999C (zh) 适于胃肠外给药的增溶过的药物组合物
CN1646169A (zh) 用于小动物的可注射兽医合成物
CN1927206A (zh) 氯诺昔康注射用组合物及其制备方法
CN101057845A (zh) 草乌甲素干乳剂及其制备方法与应用
AU2013263750B2 (en) Formulations for parenteral delivery of compounds and uses thereof
CN1812794A (zh) 溶液药用组合物
AU2013203378A1 (en) Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20141210

CX01 Expiry of patent term