JP2012524030A - Angiopep−2アナログにコンジュゲート化した抗癌剤を用いた卵巣癌の治療 - Google Patents

Angiopep−2アナログにコンジュゲート化した抗癌剤を用いた卵巣癌の治療 Download PDF

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Abstract

抗癌剤とAngiopep-2ポリペプチドアナログ(すなわち、配列番号97と少なくとも80%同一なアミノ酸配列を含むポリペプチド)とのコンジュゲートを用いて卵巣癌を治療する。そのような治療は、転移性卵巣癌の治療または以前に標準的な化学療法剤に対して耐性を示したことがある患者の治療での用途を含む。好ましい抗癌剤はタキサンを含み、好ましいコンジュゲートはANG1005であり、コンジュゲートはペプチドAngiopep-2にコンジュゲート化された3分子のパクリタキセルを含む。
【選択図】図1

Description

本発明は、卵巣癌の治療方法に関する。
卵巣癌は、深刻な健康問題である;米国での2008年の卵巣癌による死亡は、15,000件を超え、年間21,000件を超える新規症例が生じたと米国国立癌研究所により推計された。卵巣癌は、婦人科系の癌による死亡の主原因であり、女性の癌による死亡の5番目に多い原因である。これらの数字に基づいて、女性は卵巣癌発症について1.39%の生涯リスクを有すると推計される。
多くの場合、早期の症状が疾患に非特異的であるので、卵巣癌は、早期に診断するのが困難である。つまり、卵巣癌のうち19%のみが、癌が卵巣から転移する前に診断される;実際に、診断のうち2/3は、癌が身体内の離れた場所に転移した後でのみ行われる。癌が転移してしまうと、5年相対生存率(集団全体と比較した場合)は、たった30.6%である。
これらの理由から、卵巣癌、特に転移性癌を有する患者のためのより効果的な治療が必要とされている。
本発明者らは、ペプチドAngiopep-2(配列番号97)にコンジュゲート化された3分子のパクリタキセルを含む治療薬であるANG1005の投与により、転移性卵巣癌が成功裏に治療されることを見出した。このコンジュゲートは、患者が標準的な化学療法剤に不応性である場合であっても、脳の外部および内部の両方に転移を有する転移性癌を治療することができる。ANG1005は癌細胞に効果的に標的化されるので、一部の場合には、パクリタキセル自体よりも低い当量用量で投与して、有効性を保つことができる。同様に、ANG1005のコンジュゲート化パクリタキセルは、コンジュゲート化されていない薬剤よりも毒性が低いので、ANG1005はパクリタキセル単独よりも高用量で投与して、ほとんど副作用を示さない場合がある。
この知見に基づいて、本発明は、卵巣から発生した癌(例えば、卵巣上皮癌もしくは卵巣腺癌、またはそれらの転移型)を有する患者(例えば、ヒト)を治療する方法を特徴とする。該方法は、(a)抗癌剤、および(b)配列番号1〜105および107〜116のいずれか(例えば、配列番号97)のアミノ酸配列を含むポリペプチドと実質的に同一なアミノ酸配列を含むポリペプチド、その修飾型(例えば、本明細書中に記載されたもの)、またはそれらの断片を含む有効量のコンジュゲートを患者に投与するステップを含み、ここで、ポリペプチド、修飾型、または断片は、抗癌剤にコンジュゲート化されている。一部の実施形態では、抗癌剤は、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、およびクロラムブシルからなる群より選択される。特定の実施形態では、抗癌剤はパクリタキセルである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号97の配列に少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%同一なアミノ酸配列を含む。ポリペプチドは、有する場合がある。コンジュゲートは、約1、10、25、50、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2500、もしくは300mg/m2、またはこれらの数字の間のいずれかの範囲の投与量で投与することができる。一部の実施形態では、投与量は、100mg/m2〜2000mg/m2または300mg/m2〜1000mg/m2である。コンジュゲートは、当技術分野で公知のいずれかの手段により、例えば、静脈内に、経口的に、動脈内に、鼻内に、腹腔内に、筋肉内に、皮下に、経皮的に、または経口で、患者に投与することができる。
卵巣癌は、本明細書中に記載したように、いずれのステージ(例えば、ステージIA、IB、IC、IIA、IIB、IIC、IIIA、IIIB、IIIC、またはIV)、またはいずれの形態学的グレード(例えば、グレード1、グレード2、またはグレード3)でもあり得る。癌は、一方または両方の卵巣でのものであり得る。癌は、卵巣の内部に限定される場合があり、または卵巣の外表面に現れている場合がある。一部の実施形態では、癌細胞は、子宮、卵管、またはその両方で見出される。他の実施形態では、癌は、結腸、膀胱、または直腸などの骨盤内臓器に広がっている。他の実施形態では、癌細胞は、腹部で見出される(例えば、肉眼で視認できる(例えば、直径2cmより大きいかまたは小さい)、または顕微鏡下でのみ視認できる)。癌は、腹部もしくは骨盤の膜(腹膜)、腹部の臓器(腸、膀胱、子宮、肝臓および肺など)、または脳に転移していてもよい。癌は、卵巣外の少なくとも1箇所に(例えば、脳、肺、またはその両方に)転移している場合がある。一部の実施形態では、癌は、リンパ系にある。一部の実施形態では、患者は、脳、肺、肝臓、腎臓、または眼の外に少なくとも1箇所の転移を有する。
特定の実施形態では、癌は、薬物耐性であるか、または薬物耐性細胞(例えば、MDR1を発現する細胞)を含む。癌は、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン、トポテカン、ゲムシタビン、ドセタキセル、タキサン誘導体、または本明細書中に記載したいずれかの薬剤をはじめとするいずれかの化学療法剤に対して耐性であり得るか、またはそれらに対して耐性の細胞を含み得る。
他の実施形態では、方法は、第2の抗癌療法(例えば、本明細書中に記載したいずれかの療法)を施すことを含む。一部の実施形態では、患者は、以前に別の化学療法剤(例えば、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチンなどの白金剤、ドキソルビシン、トポテカン、ゲムシタビン、ドセタキセル、または本明細書中に記載されたいずれかの薬剤)を投与されていることができ、かつ任意により、その治療剤に関して薬物耐性であり得る。特定の実施形態では、患者は、以前にカルボプラチン-パクリタキセル併用療法を受けた。
患者はまた、卵巣癌を発症するリスク因子(例えば、本明細書中に記載したいずれかのリスク因子)を有していてもよい。
上記の実施形態のいずれかでは、ポリペプチドは、いずれかの長さ、例えば、少なくとも6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、25、35、50、75、100、200、または500アミノ酸のものであり得る。一部の実施形態では、ポリペプチドは、10〜50アミノ酸長である。コンジュゲートは、実質的に純粋であり得る。ポリペプチドは、組み換え遺伝学技術または化学合成により作製することができる。コンジュゲートは、製薬上許容される担体と共に製剤化することができる。
ポリペプチドは、以下の式:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19
[式中、
X1〜X19のそれぞれ(例えば、X1〜X6、X8、X9、X11〜X14、およびX16〜X19)は、独立に、いずれかのアミノ酸(例えば、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびValなどの天然に存在するアミノ酸)であるかまたは不在であり、X1、X10、およびX15のうち少なくとも1個(例えば、2個または3個)はアルギニンである]を有するアミノ酸配列を含むことができる。一部の実施形態では、X7がSerまたはCysであり;またはX10およびX15がそれぞれ独立に、ArgまたはLysである。一部の実施形態では、X1〜X19を含めた残基は、配列番号1〜105および107〜116(例えば、Angiopep-1、Angiopep-2、Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、およびAngiopep-7)のいずれか1つのアミノ酸配列のいずれかと実質的に同一である。一部の実施形態では、アミノ酸X1〜X19のうちの少なくとも1個(例えば、2、3、4、または5個)はArgである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ポリペプチドのN末端、ポリペプチドのC末端、またはその両方に、1個以上の追加のシステイン残基を有する。
上記の態様のいずれかの一部の実施形態では、ポリペプチドは、修飾されている(例えば、本明細書中に記載されたように)。ポリペプチドは、アミド化、アセチル化、またはその両方がされている。ポリペプチドに対するそのような修飾は、ポリペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端でのものであり得る。本発明のコンジュゲートはまた、本明細書中に記載されたポリペプチドのいずれかのペプチドミメティクスを含むこともできる。ポリペプチドは、多量体形態、例えば、二量体形態(例えば、システイン残基を介したジスルフィド結合により形成される)であり得る。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも1箇所のアミノ酸置換(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12箇所の置換)を有する本明細書中に記載されたアミノ酸配列を有する。ポリペプチドは、例えば、1〜12、1〜10、1〜5、または1〜3箇所のアミノ酸置換、例えば、1〜10箇所(例えば、1〜9、8、7、6、5、4、3、2箇所)のアミノ酸置換を含むことができる。アミノ酸置換は、保存的または非保存的なものであり得る。例えば、ポリペプチドは、配列番号1、Angiopep-1、Angiopep-2、Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、およびAngiopep-7のいずれかのアミノ酸配列の1位、10位、および15位に対応する位置のうち1、2、または3箇所にアルギニンを有する。
上記の態様のいずれかでは、コンジュゲートは、配列番号1〜105および107〜116(例えば、Angiopep-1、Angiopep-2、Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、およびAngiopep-7)のいずれかを含むかまたはそれからなるポリペプチドを特に除外することができる。一部の実施形態では、本発明のポリペプチドおよびコンジュゲートは、配列番号102、103、104、および105のポリペプチドを除外する。
一部の実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号1〜105および107〜116からなる群より選択されるアミノ酸配列またはその機能的誘導体に対して少なくとも35%、40%、50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%の同一性を有する。一部の実施形態では、アミノ酸配列は、Angiopep-2(配列番号97)、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、およびAngiopep-7(配列番号109〜116)からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも35%、40%、50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%の同一性を有する。また別の実施形態では、アミノ酸配列は、Angiopep-2(配列番号97)のアミノ酸配列に対して少なくとも35%、40%、50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%の同一性を有する。
一部の実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号1〜105および107〜116からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはその機能的誘導体を含む。一部の実施形態では、アミノ酸配列は、Angiopep-2(配列番号97)、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、またはAngiopep-7(配列番号109〜112)のものである。
また別の実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号1〜105および107〜116からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはその機能的誘導体からなる。一部の実施形態では、アミノ酸配列は、Angiopep-2(配列番号97)、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、またはAngiopep-7(配列番号109〜112)のものである。
「患者」とは、ヒトまたは非ヒト動物(例えば、哺乳動物)を治療することを意味する。
「治療する」とは、同等な未処置の対照と比較して、疾患または疾病を有する被験体(例えば、代謝障害を有すると診断された被験体)での疾患または疾病の少なくとも1つの症状を軽減することを意味する。そのような症状の軽減(例えば、血中グルコースレベルの低下)は、いずれかの標準的な技術により測定した場合、少なくとも5%、10%、20%、40%、50%、60%、80%、90%、95%、または100%である。
「コンジュゲート」とは、抗癌剤と結合させたポリペプチド(例えば、本明細書中に記載されたもの)を意味する。コンジュゲート化は、化学的性質(リンカーを介するものなど)、または遺伝的性質(例えば、組み換え遺伝学技術による)であり得る。
「有効量」とは、臨床的に意味のある様式で、卵巣癌を治療しまたは減少させるのに必要な化合物の量を意味する。例えば、卵巣癌の治療的処置のために本発明を実施するのに用いる活性化合物の十分量は、投与様式、年齢、体重、および癌の程度に依存する。最終的には、処方者が、適当量および投与レジメンを決定するであろう。
「実質的に同一」とは、参照アミノ酸または核酸配列に対して、少なくとも35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、85%、90%、95%、または99%にさえなる同一性を示すポリペプチドまたは核酸を意味する。ポリペプチドに関して、比較配列の長さは、一般的には、少なくとも4(例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、または100)アミノ酸であろう。核酸に関して、比較配列の長さは、一般的には、少なくとも60ヌクレオチド、好ましくは少なくとも90ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも120ヌクレオチド、または全長であろう。元のポリペプチドのアミノ酸と同一または類似のアナログのアミノ酸の間にギャップが見出される場合があることが、本明細書中で理解されるべきである。ギャップは、アミノ酸を含まないか、元のアミノ酸と同一または類似でない1以上のアミノ酸を含み得る。本発明のベクター(ポリペプチド)の生物学的に活性なアナログが、ここで包含される。同一性%は、例えば、初期設定のギャップウェイトを用いて、Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0で、nアルゴリズムであるGAP、BESTFIT、またはFASTAを用いて測定することができる。
「断片」とは、元の配列もしくは親配列の一部分から、または該親配列のアナログから派生するポリペプチドを意味する。断片は、1個以上のアミノ酸の切断を有するポリペプチドを包含し、ここで、切断は、アミノ末端(N末端)、カルボキシ末端(C末端)、またはタンパク質の内部から生じる場合がある。断片は、元の配列の対応する一部分と同じ配列を含むことができる。本明細書中に記載されたベクター(ポリペプチド)の機能的断片が、本発明により包含される。断片は、少なくとも5(例えば、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、25、28、30、35、40、45、50、60、75、100、または150)アミノ酸であり得る。本発明の断片は、例えば、7、8、9または10アミノ酸〜18アミノ酸のポリペプチドを含み得る。断片は、本明細書中に記載された修飾(例えば、アセチル化、アミド化、アミノ酸置換)のいずれかを含有し得る。
「薬剤耐性」癌とは、1種以上の化学療法剤(例えば、本明細書中に記載されたいずれかの薬剤)に応答しないか、または減少した応答を示す癌を意味する。
「薬剤耐性であると決定された」癌とは、癌が、化学療法剤に対する不応性もしくは低下した応答性に基づいて薬剤耐性であるか、または予後診断アッセイ(例えば、遺伝子発現アッセイ)に基づいて薬剤耐性であると予測されることを意味する。
本発明の他の構成および効果は、以下の詳細な説明、図面および特許請求の範囲から明らかであろう。
ANG1005構造の模式図である。ANG1005は、Angiopep-2ペプチド(配列番号97)にコンジュゲート化された3分子のパクリタキセルを含む。 ANG1005を用いた治療の前(図2A)および後(図2B)の患者の脳のCTスキャンを示す画像である。 ANG1005を用いた治療の前(図3A)および後(図3B)の患者の肺のCTスキャンを示す画像である。 ANG1005を用いた治療の前(図3C)および後(図3D)の患者の肺のCTスキャンを示す画像である。 ANG1005を用いた治療の前(図4A)および後(図4B)の、肝臓を含む患者の腹部のCTスキャンを示す画像である。 ANG1005を用いた治療の前(図5A)および後(図5B)の患者の骨盤のCTスキャンを示す画像である。 Angiopep-2ペプチド(図6A)または受容体結合タンパク質(RAP)もしくはアプロチニン(図6B)によるANG1005の阻害を示すグラフである。 種々の細胞タイプおよび細胞株でのLRP発現を示すグラフである。データは、Novartis Research FoundationのGenetics Instituteからの遺伝子発現アトラスから取得している(http://expression.gnf.org/cgi-bin/index.cgi#Qでオンラインで入手可能)。
本発明者らは、ANG1005(図1)に例示されるようなペプチド-薬物コンジュゲートの投与が、患者での卵巣癌を治療することが可能であり、特に、ANG1005を用いたたった2回の治療後に、患者の脳内の、ならびに脳の外側の(例えば、肺の)転移性腫瘍を劇的に縮小することができることを見出した。実際には、患者の癌が、標準的な化学療法剤の投与後でも進行し続けた通り、この特定の患者の癌は、ドセタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビン、トポテカン、およびドキソルビシンをはじめとする標準的な化学療法剤に耐性であるようである。卵巣癌、特に転移性卵巣癌は、効果的に治療することが困難であることが明らかとなっており、またそのような癌が多くの場合に標準的な療法への耐性を生じることを考えれば、特に癌が転移している場合に、卵巣から生じた癌を治療することが可能な治療薬および治療レジメンに対する必要性がある。
卵巣癌に罹患した患者でのコンジュゲート治療
転移性卵巣癌を有すると診断された73歳の患者を、ANG1005の臨床試験への参加のために選択した。患者は、元々は、2006年11月に卵巣癌を有すると診断された。臨床試験に先立って、患者は、2007年1月から2007年4月まで、タキソテール(登録商標)(ドセタキセル)およびカルボプラチンを用いた治療を受けていた。2008年2月から2008年3月まで、患者はゲムザール(登録商標)(ゲムシタビン)およびハイカムチン(登録商標)(トポテカン)の組み合わせを投与された。2008年3月から2008年7月まで、患者は再びタキソテール(登録商標)(ドセタキセル)およびカルボプラチンの組み合わせを投与された。2008年11月に、患者はドキシル(登録商標)(ドキソルビシン)を投与された。これらの薬剤の投与に際してもなお、患者の癌が進行し続けた通り、癌はこれらの薬剤に対して耐性のようであった。
患者は、2009年1月に臨床試験に入った。ANG1005治療の前に、2009年1月7日に行なったCTスキャンにより、脳(図2A)、肺(図3Aおよび3C)、および肝臓(図4A)での転移の存在が示された。転移は、リンパ節でも検出された。肝臓および骨盤のCTスキャンも行なった(図4Aおよび5A)。2009年1月8日に、患者にANG1005の単一用量を静脈内投与した。3週間後、2回目の650mg/m2用量を投与した。これらの投与に続いて、腫瘍体積の驚異的な減少が生じた。2009年2月13日に行なったCTスキャンにより、脳転移(図2B)ならびに肺転移(図3Bおよび3D)および肝臓(図4B)のサイズのかなりの減少が示された。骨盤のCTスキャン(図5B)も示す。2009年2月19日に、患者に3回目のANG1005用量を投与した。これらの観察に基づき、本発明者らは、特に患者が標準的な化学療法剤に耐性であるか、または耐性であると決定される場合、ANG1005が転移性癌の治療に驚くほど適していると考える。
臨床試験結果
上記の患者は、ANG1005治療薬についての2つの進行中のFDA臨床試験のうちの1つの参加者である。1回目の臨床試験の状況を、以下の表1にまとめる。これらの臨床試験は、ANG1005の安全性を決定するために行なった。第1の臨床試験には、様々な脳の癌を有する患者が参加した:未分化稀突起膠細胞腫(AO)、乏突起星細胞腫(OA)、未分化星状細胞腫(AA)、および多形性膠芽腫(GBA)。
Figure 2012524030
転移性癌に罹患した患者が参加した第2の進行中の試験も開始されている。この試験の結果を、以下の表2に示す。上記の卵巣癌患者は、表2では患者134と表されている。
Figure 2012524030
Figure 2012524030
Figure 2012524030
卵巣癌
本発明の方法は、卵巣癌を有する患者の治療を含む。卵巣癌は、患者の卵巣での腫瘍の形成から始まる。卵巣は、上皮組織、胚組織、および間質組織の3種類の異なる組織タイプを含み、これらから腫瘍が生じ得る。大多数(85〜90%)の卵巣癌は、上皮組織に由来し、これは一般的には卵巣癌(ovarian carcinoma)または卵巣腺癌である。他の卵巣癌としては、胚細胞腫瘍および間質細胞腫瘍が挙げられる。
卵巣癌に対するリスク因子
本発明の方法は、卵巣癌に対するいずれかの1以上のリスク因子を有する患者の治療を含むことができる。卵巣癌の発症に対するリスク因子としては、年齢、肥満、および卵巣癌の家族歴、乳癌の病歴、高脂肪食が挙げられる。遺伝学的なリスク因子としては、BRCA1およびBRCA2遺伝子に対する突然変異が挙げられる。卵巣癌に対するリスクは、妊娠したことがある個体、経口避妊薬(ピル)を摂取したことがある個体、および卵管結紮術を受けたことがある患者で減少する。
卵巣癌ステージ
本発明の方法は、卵巣癌のいずれのステージまたはグレードの治療も含み得る。卵巣癌は、3つの分類:T、N、およびM分類に基づいてステージ分けされ、細胞形態に基づいてさらにグレード分けされる。T分類は、癌の部位、すなわち、癌が卵巣に限定されるか否かに基づく。Nは、癌がリンパ節に広がっているか否かに基づき、Mは、癌が遠位臓器に広がっているか否かに基づく。これらの分類を、以下で詳細に説明する。
T分類は、3つの下位分類に分けられる:T1、癌が一方または両方の卵巣に限定される;T2、癌が一方または両方の卵巣から骨盤組織に広がっている;およびT3、癌が一方または両方の卵巣にあり、かつ骨盤外の腹部膜(腹膜)に広がっている。
T1、T2、およびT3分類のそれぞれは、さらに細分化される。T1は、T1a、T1b、およびT1cに分けられる。T1aステージの癌では、癌は一方の卵巣の内部のみにあり、卵巣の外側にはなく、卵巣を覆っている組織(卵巣嚢)に浸潤しておらず、骨盤から取得した体液中にはない。T1bステージの癌では、癌は両方の卵巣の内部にあるが、それ以外はT1aステージの癌と同じ特徴を有する。T1cステージの癌では、癌は一方または両方の卵巣にあり、かつ卵巣の外側にあり、卵巣嚢を通って増殖しているか、または骨盤から取得した体液中にある。
T2は、同様に、下位分類であるT2a、T2b、およびT2cに分けられる。T2aステージの癌では、癌は子宮または卵管に転移しているが、癌細胞は骨盤から取得した体液中には見出されない。T2bステージの癌では、癌は、子宮および卵管以外の骨盤組織に広がっているが、骨盤から取得した体液中にはない。T2cステージの癌では、癌は、子宮、卵管、および/または他の骨盤組織に広がっており、かつ骨盤から取得した体液中にもある。
T3もまた、3つの下位分類に分けられる:T3a、T3b、およびT3c。T3aステージの癌では、転移は顕微鏡下でのみ視認できる。T3bステージの癌では、転移は肉眼で視認できるが、2cmよりも大きな腫瘍はない。T3cステージの癌では、転移は2cmよりも大きい。
N分類は、癌が所属リンパ節に広がっているか否かに基づく。リンパ節転移がない場合、癌はN0にグレード分けされ、卵巣腫瘍の近くのリンパ節で癌細胞が見出される場合、N1にグレード分けされる。
M分類は、癌が、肝臓、肺、または非所属リンパ節などの遠位臓器に広がっているか否かに基づく。遠位転移がない場合、癌はM0にグレード分けされる。癌が、肝臓および肺の内部をはじめとする遠位臓器に広がっている場合、M1にグレード分けされる。
最後に、癌は形態に基づいてグレード分けされる。高いグレードは、転移の可能性が大きいことを示す。グレード1は、正常卵巣組織と類似する見た目の、はっきり分化した腫瘍を示す。グレード2は、あまり分化していない腫瘍(グレード1腫瘍ほどは卵巣組織らしくないように見える)を意味する。グレード3腫瘍は、あまり分化していないと特徴付けられ、卵巣組織のようには見えない。
患者のT、N、およびMスコアが決定されると、この情報は、ステージI(最も進行していない)〜ステージIV(最も進行している)のローマ数字で表されるステージを決定するための、ステージ分類と呼ばれるプロセスに組み入れられる。以下の表は、卵巣癌の種々のステージを説明する。
Figure 2012524030
卵巣癌に対する標準的療法
本発明の方法は、本明細書中に記載されたコンジュゲートの投与に加えて、卵巣癌を有する患者に対する標準的な、当技術分野で認識されている治療的オプションを用いた治療を含むことができる。標準的療法は、癌のステージに依存するであろう。本発明の方法はまた、1種以上の標準的な卵巣癌療法を用いた前処置の後に(例えば、標準的療法の失敗後に)、コンジュゲートを投与するステップも含むことができる。
はっきり分化したかまたは中程度に分化した非転移性癌(例えば、グレード1または2)では、腫瘍および周囲組織の外科的切除(例えば、大網切除を含む両側卵管卵巣摘除術)が、多くの場合、ステージIAまたはIB疾患の治療に十分である。腫瘍がグレード3であるか、密に付着しているか、またはステージICである場合、治療は、腹腔内P-32または放射線療法または単独もしくはアルキル化剤との併用での白金剤(例えば、カルボプラチンまたはシスプラチン)に基づく全身的化学療法をさらに含むことができる。他の第一選択療法としては、白金剤(例えば、カルボプラチンまたはシスプラチン)とパクリタキセルとに基づく全身的化学療法またはナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン(ムスチン)、ウラムスチン(ウラシルマスタード)、メルファラン、クロラムブシル、およびイホスファミド)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチンおよびストレプトゾシン)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、もしくはドキソルビシンの投与が挙げられる。
第一選択療法が失敗した場合、トポテカンおよびヘキサメチルアミンが第二選択療法としてFDAに承認されている。第二選択療法で用いられる他の薬物としては、ドキソルビシン、ドキシル(登録商標)(ドキソルビシンHClリポソーム注射)、ヘキサレン(Hexalen)(登録商標)(アルトレタミン;ヘキサメチルメラミン)、イフェックス(Ifex)(登録商標)(イホスファミド)、ベペシド(VePesid)(登録商標)(エトポシド(VP-16))、5-FU(5-フルオロウラシル)、ゲムシタビン、およびビノレルビンが挙げられる。これらの薬物は、単独で、もしくは互いに、第一選択薬剤と、または他の抗癌療法剤(例えば、本明細書中に記載されたもの)と併用して、投与することができる。
薬剤耐性癌の治療
本発明の方法で治療される対象の患者は、薬剤耐性の癌を有することができる。本発明のコンジュゲートは標準的な化学療法剤に対する耐性が実証された癌でさえ活性を有するため、本発明の方法は、そのような薬剤耐性癌の治療において特に有用である。
典型的には、薬剤耐性は、特定の化学療法剤を用いた治療に続いて生じる。多剤耐性(MDR)は、細胞が、p-糖タンパク質(P-gp)排出輸送体を過剰生成する場合に生じ得る。ビンブラスチン、ドキソルビシン、エトポシド、コルヒチン、およびパクリタキセルをはじめとする多数の化学療法剤がP-gp基質であり得るので、癌細胞でのP-gpの過剰発現は、化学療法剤に対する広いスペクトルの耐性をもたらし得る。
本発明者らは、以前に、Angiopep-1またはAngiopep-2にコンジュゲート化したパクリタキセルが、P-gp基質でなく、したがって腫瘍細胞でのP-gp過剰発現に感受性でないはずであることを示している;例えば、国際出願公開第2007/009229号の46〜47ページおよびFigure 9Aを参照されたい。つまり、本明細書中に記載された薬物コンジュゲートは、標準的な化学療法剤に対して耐性の癌を有する患者の治療で有用である。
LRP発現細胞への強化された取り込み
本発明の方法は、低密度リポタンパク質関連タンパク質(LRP)受容体を発現する細胞を有する癌の治療に特に有用であり得る。LRP受容体は、細胞表面に発現し、アプロチニン、β-アミロイド、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、メラノトランスフェリン、および受容体結合ペプチド(RAP)をはじめとする様々な基質に結合することが可能である。本明細書中に記載されたペプチドは、LRP受容体リガンドとして機能するコンセンサスクニッツドメイン配列に基づいて指定された(例えば、PCT公報第2004/060403号を参照されたい)。Angiopep-1またはAngiopep-2を含むコンジュゲートの取り込みは、LRPリガンドにより阻害され、つまりこのことは、このプロセスへのLRPの関与を示している。具体的には、LRPリガンドであるRAP(200nM)およびアプロチニン(10μM)は、Angiopepコンジュゲートの脳での取り込みを減少させることができる。同様に、Angiopep-2(10または100μM)は、細胞へのコンジュゲートの取り込みを減少させることができる(図6Aおよび6B)。
卵巣細胞は、高レベルのLRPを発現している(図7)。したがって、卵巣細胞に由来する癌は、LRP発現細胞を標的とする治療薬を用いる治療に非常に適している。
図4Aおよび4Bに記載された結果は、in situラット脳灌流を用いて取得した。オスSprague Dawleyラットをペントバルビタールナトリウム(ネンブタール、Abbott Laboratories, North Chicago, IL, USA)の40mg/kg腹腔内注入により麻酔した。頸部を剃毛し、総頸動脈を露出させた。外頸動脈を結紮したが、翼口蓋動脈(pterygopalatine artery)は閉塞させなかった。ヘパリン化0.9%生理食塩水(100IU/mL)を満たしたPE-60カテーテルを、結紮の際に総頸動脈に挿入した。YSIフィードバックコントローラーデバイス(Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, OH, USA)に連結した加熱パッドを用いて、ラット体温を37℃に維持した。PE-60カテーテルを、37℃に維持したHarvard注入ポンプ(Harvard Biosciences, South Natick, MA, USA)に装着した、重炭酸緩衝生理食塩水中にインヒビターを含むか含まない(Smith QR., Pharm Biotechnol 8:285-307, 1996)、トレーサーで満たしたガラスシリンジに連結した。脳取り込みを調べるために、二重標識実験を行なった。[14C]スクロースを、血管容量マーカーとして用いた。心臓を切開して脳への血流を止めたのと同時に、灌流を開始した。15〜300秒間、5mL/分の速度で、総頸動脈に液体を灌流した。灌流の終わりに、ラットの頸部を切断し、脳を回収した。脳の左半球を、以前に報告されたように領域に解剖した(Takasato et al., Am J Physiol 247:H484-93, 1984)。サンプルを秤量し、ガンマカウンター(Cobra600)を用いてカウントし、125I標識薬を測定した。阻害試験では、LRPリガンドまたはAngiopepペプチドを、示した濃度で共灌流した。
併用療法
本発明の方法は、第2の治療薬の投与または第2の療法(例えば、当技術分野で標準的な治療薬または療法)を用いた治療を含むことができる。例示的な治療薬としては、以下のものが挙げられる:アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生BCG、ベバクジマブ(bevacuzimab)、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ボルテゾンビ(bortezombi)、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンD、ダルテパリン(例えば、ナトリウム)、ダルデポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキン・ディフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン(例えば、HCl)、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド(例えば、リン酸)、エキセメスタン、フェンタニル(例えば、クエン酸)、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、5-FU、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン(例えば、HCl)、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ゴセレリン(例えば、酢酸)、ヒストレリン(例えば、酢酸)、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ(例えば、メシル酸)、インターフェロンα-2b、イリノテカン、ラパチニブトシル酸塩水和物、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド(例えば、酢酸)、レバミゾール、ロムスチン、CCNU、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メガストロール、メルファラン(L-PAM)、メルカプトプリン(6-MP)、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペギンテルフェロンα-2b、ペメトレキセド(例えば、二ナトリウム)、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、ポルフィマー(例えば、ナトリウム)、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ(例えば、マレイン酸)、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド(VM-26)、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン(6-TG)、チオテパ、チオテパ、チオテパ、トポテカン(例えば、HCl)、トレミフェン、トシツモマブ/I-131(トシツモマブ)、トラスツズマブ、トラスツズマブ、トレチノイン(ATRA)、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸。パクリタキセルの例示的な誘導体は、米国特許第6,911,549号に記載されている(その内容全体が参照により本明細書中に組み入れられる)。
用いることができる他の薬剤としては、タモキシフェン(例えば、クエン酸)、ラロキシフェン、トレミフェン、およびSCH 57068などの抗エストロゲン剤が挙げられる。
ポリペプチドコンジュゲート
本発明の方法は、米国特許出願公開第2006/0182684号、同第2006/0189515号、および米国仮出願第61/008,880号(2007年12月20日出願)に記載されているものなどのペプチド-抗癌剤コンジュゲートの投与を含む。そのようなコンジュゲートは、本明細書中に記載されたいずれかのポリペプチド、パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログなどの卵巣癌を治療することが可能な薬剤(例えば、本明細書中に記載されたもの)、およびリンカー(例えば、本明細書中に記載されたもの)を含むことができる。パクリタキセルコンジュゲートは、ANG1005により例示され、これは、N末端、ならびに10および15位のリジンを介してエステル結合により3分子のパクリタキセルにコンジュゲート化されたAngiopep-2ペプチド(配列番号97)を含む。
一部の実施形態では、コンジュゲートは、血液脳関門(BBB)を通過することができるか、または一部の細胞タイプ(卵巣細胞、肝臓細胞、肺細胞、腎臓細胞、筋肉細胞など)に優先的に標的化することができるか、または腫瘍細胞(本明細書中に記載されたいずれかの細胞タイプのもの)に標的化することができる。これらのペプチドにコンジュゲート化されたこれらの薬剤は、例えば、受容体媒介エンドサイトーシスにより(例えば、LRP受容体を介して)、標的化された細胞への増大した取り込みを示すことができる。あるいは、または加えて、コンジュゲート化された薬剤は、増大した安定性または細胞からの減少した排出(例えば、P-糖タンパク質媒介排出により)を示す場合がある。コンジュゲートはさらに、標準的な化学療法剤に対して耐性である癌細胞において活性を有する場合がある。
ポリペプチド
本発明の方法は、本明細書中に記載されたいずれかのポリペプチド、例えば、表4に記載されたポリペプチドのうちのいずれか(例えば、配列番号1〜105および107〜116のいずれか(配列番号1〜97、99、100、101または107〜116など)に定義されたポリペプチド)、またはそのいずれかの断片、アナログ、誘導体、もしくは変異体を含むコンジュゲートの投与を含むことができる。一部の実施形態では、ポリペプチドは、本明細書中に記載されたポリペプチドに対して、少なくとも35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、または100%の同一性さえも有することができる。ポリペプチドは、本明細書中に記載された配列のうちの1つと比較して、1箇所以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15箇所)の置換を有することができる。他の改変を、以下で詳細に説明する。
コンジュゲートは、これらのポリペプチドの断片を特徴とすることもできる(例えば、機能的断片)。一部の実施形態では、断片は、特定の細胞タイプ(例えば、卵巣、肝臓、肺、腎臓、脾臓、または筋肉)に侵入もしくは蓄積することが可能であるか、またはBBBを通過することができる。ポリペプチドの切断は、ポリペプチドのN末端、ポリペプチドのC末端、またはそれらの組み合わせから、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個以上のアミノ酸であることができる。他の断片は、ポリペプチドの内部の一部分が欠失している配列を含む。
追加のポリペプチドは、米国特許出願公開第2006/0189515号(参照により本明細書中に組み入れられる)に記載されたアッセイもしくは方法のうちの1つを用いることにより、または当技術分野で公知のいずれかの方法により特定することができる。例えば、候補ベクターは、慣用のポリペプチド合成により生成し、タキソールとコンジュゲート化し、実験動物に投与することができる。生物学的に活性なベクターは、例えば、コンジュゲートを用いて処置されていない(例えば、非コンジュゲート化薬剤を用いて処置した)対照と比較して、腫瘍細胞を注入し、コンジュゲートを用いて処置した動物の生存率を上昇させるその有効性に基づいて、特定することができる。
別の実施形態では、生物学的に活性なポリペプチドは、in situ脳灌流アッセイにおける実質でのその局在に基づいて特定することができる。CELLIALTM Technologies社により開発されたモデルなどのin vitro BBBアッセイを用いて、そのようなベクターを特定することができる。
他の組織での蓄積を測定するためのアッセイを、同様に行なうことができる。ポリペプチドの標識コンジュゲートを動物に投与し、様々な臓器での蓄積を測定することができる。例えば、検出可能な標識(例えば、Cy5.5などの近IR蛍光分光標識)にコンジュゲート化されたポリペプチドは、生存in vivo可視化を可能にする。そのようなポリペプチドを動物に投与し、臓器でのポリペプチドの存在を検出することができ、それにより所望の臓器でのポリペプチドの蓄積速度および蓄積量の測定が可能になる。他の実施形態では、ポリペプチドは、放射性同位体(例えば、125I)を用いて標識することができる。続いて、ポリペプチドを動物に投与することができる。一定時間後に、動物を屠殺し、動物の臓器を摘出する。次に、各臓器での放射性同位体の量を、当技術分野で公知のいずれかの手段を用いて測定することができる。特定の臓器での標識候補ポリペプチドの量を標識対照の量と比較することにより、候補ポリペプチドの能力、特定の臓器での候補ポリペプチドの蓄積速度または蓄積量を確認することができる。適切な陰性対照としては、特定の細胞タイプに輸送されないことが既知のいずれかのポリペプチドが挙げられる。
Figure 2012524030
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Figure 2012524030
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Angiopep-1(配列番号67)およびAngiopep-2(配列番号97)のアミン基は、薬剤のコンジュゲート化のための部位として用いられている。コンジュゲート化でのアミン基の役割およびこれらのベクターの総合的な輸送能力におけるその影響を調べるために、Angiopep-1およびAngiopep-2配列に基づいて、様々な反応性アミン基および様々な合計電荷を有する新たなベクターを設計した。これらのポリペプチドを、表5に示す:
Figure 2012524030
修飾ポリペプチド
本発明の方法はまた、本明細書中に記載されたアミノ酸配列に対する修飾を含むポリペプチド(例えば、Angiopep-3、-4a、-4b、-5、-6または-7などの配列番号1〜105および107〜112のいずれか1つに記載された配列を有するポリペプチド)を含むコンジュゲートの投与も含むことができる。一部の実施形態では、修飾は、所望の生物学的活性を著明には破壊しない。一部の実施形態では、修飾は、生物学的活性の減少(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、または95%まで)を引き起こす場合がある。他の実施形態では、修飾は、生物学的活性に影響しないか、または元のポリペプチドの生物学的活性を増大させる場合がある(例えば、少なくとも5%、10%、25%、50%、100%、200%、500%、または1000%まで)。修飾型ポリペプチドは、一部の例では必要とされるかもしくは望ましい可能性がある本発明のポリペプチドの1以上の特性を有するか、またはこれを最適化する場合がある。そのような特性としては、in vivo安定性、バイオアベイラビリティ、毒性、免疫学的活性、または免疫学的同一性が挙げられる。
本発明で用いるポリペプチドは、翻訳後プロセシングなどの天然のプロセスにより、もしくは当技術分野で公知の化学的修飾技術により修飾されたアミノ酸または配列を含むことができる。修飾は、ポリペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノ末端またはカルボキシ末端をはじめとするポリペプチド中のどこにでも生じ得る。同じタイプの修飾が所与のポリペプチドの数箇所で同じかまたは異なる程度で存在することができ、ポリペプチドは、2タイプ以上の修飾を含むことができる。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐していることが可能であり、また分岐を含むかまたは含まないで、環状であり得る。環状、分岐型、および分岐型環状ポリペプチドは、翻訳後の天然のプロセスの結果として生じる場合があり、または合成的に生成することができる。他の修飾としては、以下のものが挙げられる:PEG化、アセチル化、アシル化、アセトアミドメチル(Acm)基の付加、ADP-リボシル化、アルキル化、アミド化、ビオチン化、カルバモイル化、カルボキシエチル化、エステル化、フラビン(fiavin)との共有結合、ヘム部分との共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、薬物の共有結合、マーカー(例えば、蛍光マーカーまたは放射性マーカー)の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ-カルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク分解性プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化などのタンパク質へのトランスファーRNA媒介アミノ酸付加およびユビキチン化。
さらに、修飾型ポリペプチドは、ポリペプチド配列中の保存的もしくは非保存的(例えば、D-アミノ酸、デスアミノ酸)なアミノ酸挿入、欠失、または置換を含むことができる(例えば、そのような変化がポリペプチドの生物学的活性を実質的に変化させない場合)。
置換は、保存的(すなわち、残基が同じ一般型または群の別のものに置き換えられる)または非保存的(すなわち、残基が別のタイプのアミノ酸に置き換えられる)であり得る。さらに、天然に存在しないアミノ酸で、天然に存在するアミノ酸を置換することができる(すなわち、天然に存在しない保存的アミノ酸置換または天然に存在しない非保存的アミノ酸置換)。
合成的に生成されたポリペプチドは、天然にはDNAによりコードされないアミノ酸(例えば、天然に存在しないアミノ酸または非天然アミノ酸)の置換を含むことができる。天然に存在しないアミノ酸の例としては、D-アミノ酸、システインの硫黄原子に結合したアセチルアミノメチル基を有するアミノ酸、PEG化アミノ酸、式NH2(CH2)nCOOH(式中、nは2〜6)のωアミノ酸、中性非極性アミノ酸(サルコシン、t-ブチルアラニン、t-ブチルグリシン、N-メチルイソロイシン、およびノルロイシンなど)が挙げられる。フェニルグリシンでTrp、Tyr、またはPheを置換することができ;シトルリンおよびメチオニンスルホキシドは中性非極性であり、システイン酸は酸性であり、オルニチンは塩基性である。プロリンをヒドロキシプロリンで置換して、コンホメーション付与特性を保持させることができる。
置換的突然変異によりアナログを生成させて、元のポリペプチドの生物学的活性を保持させることができる。「保存的置換」と特定される置換の例を、表3に示す。そのような置換が望ましくない変化をもたらす場合、表6において「例示的置換」と呼ばれているか、またはアミノ酸クラスについての言及で本明細書中でさらに記載された他のタイプの置換を導入し、産物をスクリーニングする。
機能または免疫学的同一性での実質的改変は、以下のものを維持するその効果において著しく異なる置換を選択することにより達成される:(a)置換の領域でのポリペプチド骨格の構造(例えば、シートまたはヘリックスコンホメーションとして)、(b)標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または(c)側鎖の体積。天然に存在する残基は、一般的な側鎖特性に基づいて以下の群に分けることができる:
(1)疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、ヒスチジン(His)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe);
(2)中性親水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr);
(3)酸性/負に荷電:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu);
(4)塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg);
(5)鎖の方向性に影響する残基:グリシン(Gly)、プロリン(Pro);
(6)芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、ヒスチジン(His);
(7)極性:Ser、Thr、Asn、Gln;
(8)塩基性、正に荷電:Arg、Lys、His;および
(9)荷電:Asp、Glu、Arg、Lys、His。
他の保存的アミノ酸置換を、表3に列記する:
Figure 2012524030
さらなるアナログ
本発明で用いられるコンジュゲートは、当技術分野で公知のアプロチニンのいずれかのポリペプチドアナログを含むことができる。例えば、米国特許第5,807,980号には、配列番号102のポリペプチドをはじめとする、ウシ膵臓トリプシンインヒビター(アプロチニン)由来インヒビターならびにその調製方法および治療的用途が記載されている。これらのポリペプチドは、異常な血栓形成などの、組織因子および/もしくは第VIIIa因子の異常な状態または量を特徴とする状態の治療に用いられてきた。米国特許第5,780,265号には、配列番号103をはじめとする、血漿カリクレインを阻害することが可能なセリンプロテアーゼインヒビターが記載されている。米国特許第5,118,668号には、配列番号105をはじめとする、ウシ膵臓トリプシンインヒビター変異体が記載されている。アプロチニンアミノ酸配列(配列番号98)、Angiopep-1アミノ酸配列(配列番号67)、および配列番号104、ならびに生物学的に活性なアナログの数種の配列を、国際出願公報第2004/060403号に見出すことができる。
アプロチニンアナログをコードする例示的なヌクレオチド配列は、配列番号106(atgagaccag atttctgcct cgagccgccg tacactgggc cctgcaaagc tcgtatcatc cgttacttct acaatgcaaa ggcaggcctg tgtcagacct tcgtatacgg cggctgcaga gctaagcgta acaacttcaa atccgcggaa gactgcatgc gtacttgcgg tggtgcttag;Genbank登録番号X04666)に示される。この配列は、配列番号98に見出されるように、バリンではなく16位にリジンをコードする。配列番号106のヌクレオチド配列中の突然変異を、当技術分野で公知の方法により導入して、16位にバリンを有する配列番号98のポリペプチドを作製することができる。追加の突然変異または断片は、当技術分野で公知のいずれかの技術を用いて取得することができる。
アプロチニンアナログの他の例は、国際出願第PCT/CA2004/000011号に開示された合成アプロチニン配列(またはその一部分)を用いてprotein BLAST(Genebank:www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)を実行することにより見出すことができる。例示的なアプロチニンアナログは、登録番号CAA37967(GI:58005)および1405218C(GI:3604747)のもとに見出される。
コンジュゲート
本明細書中に記載されたポリペプチドまたはその誘導体を、抗癌剤(例えば、当技術分野で公知のいずれかのもの)にコンジュゲート化する。各ポリペプチドを、少なくとも1、2、3、4、5、6、または7個の薬剤にコンジュゲート化することができる。他の実施形態では、各薬剤は、それに結合された少なくとも1、2、3、4、5、6、7、10、15、20個またはそれ以上のポリペプチドを有する。本発明のコンジュゲートは、被験体の卵巣、肝臓、肺、腎臓、脾臓または筋肉などの特定の細胞タイプまたは組織での薬剤の蓄積を促進することができる(例えば、取り込みの増加または除去の減少による)。
薬剤は、特定の細胞タイプへの、またはBBBを通過する輸送の後で、ベクターから放出可能である場合がある。薬剤は、例えば、ベクターと薬剤との間の化学結合の酵素的切断または他の切断により放出させることができる。続いて、放出された薬剤は、ベクターの非存在下でその意図した能力で機能することができる。
特定の実施形態では、薬剤は、パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログ(例えば、本明細書中に記載されたもの)である。他の抗癌剤としては、以下のものが挙げられる:アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生BCG、ベバクジマブ(bevacuzimab)、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ボルテゾンビ(bortezombi)、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンD、ダルテパリン(例えば、ナトリウム)、ダルデポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキン・ディフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン(例えば、HCl)、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド(例えば、リン酸)、エキセメスタン、フェンタニル(例えば、クエン酸)、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、5-FU、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン(例えば、HCl)、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ゴセレリン(例えば、酢酸)、ヒストレリン(例えば、酢酸)、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ(例えば、メシル酸)、インターフェロンα-2b、イリノテカン、ラパチニブトシル酸塩水和物、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド(例えば、酢酸)、レバミゾール、ロムスチン、CCNU、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メガストロール、メルファラン(L-PAM)、メルカプトプリン(6-MP)、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペギンテルフェロンα-2b、ペメトレキセド(例えば、二ナトリウム)、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、ポルフィマー(例えば、ナトリウム)、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ(例えば、マレイン酸)、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド(VM-26)、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン(6-TG)、チオテパ、チオテパ、チオテパ、トポテカン(例えば、HCl)、トレミフェン、トシツモマブ/I-131(トシツモマブ)、トラスツズマブ、トラスツズマブ、トレチノイン(ATRA)、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸。
他の抗癌剤としては、抗体が挙げられる。そのような抗体のコンジュゲート化は、当技術分野で公知のいずれかの手段を用いて(例えば、本明細書中に記載されたコンジュゲーション戦略を用いて)達成することができる。いかなる診断用または治療用抗体でも、本発明の1個以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10個、またはそれ以上)のベクターにコンジュゲート化することができる。さらに、抗体断片(例えば、抗原に結合することが可能)もまた、本発明のベクターにコンジュゲート化することができる。抗体断片としては、抗体の(例えば、本明細書中に記載されたいずれかの抗体の)FabおよびFc領域、重鎖、および軽鎖が挙げられる。癌の診断および治療での使用のための例示的な抗体としては、以下のものが挙げられる:ABX-EGF(パニツムマブ(Panitimumab))、オバレックス(OvaRex)(オレゴベマブ(Oregovemab))、セラジン(Theragyn)(ペムツモマブイットリウム-90(pemtumomabytrrium-90))、セレックス(Therex)、ビバツズマブ(Bivatuzumab)、パノレックス(Panorex)(エドレコロマブ(Edrecolomab))、レオプロ(ReoPro)(アブシキシマブ(Abciximab))、ベクサー(Bexxar)(トシツモマブ(Tositumomab))、MAb、イディオタイプ型105AD7、抗EpCAM(カツマキソマブ(Catumaxomab))、MAb肺癌(Cytoclonal社)、ハーセプチン(Herceptin)(トラスツズマブ(Trastuzumab))、リツキサン(Rituxan)(リツキシマブ(Rituximab))、アバスチン(Avastin)(ベバシズマブ(Bevacizumab))、AMD Fab(ラニビズマブ(Ranibizumab))、E-26(第2世代IgE)(オマリズマブ(Omalizumab))、ゼバリン(Zevalin)(リツキサン+イットリウム-90)(イブリツモマブ・チウキセタン(Ibritumomab tiuxetan))、セツキシマブ(Cetuximab)、BEC2(ミツモマブ(Mitumomab))、IMC-1C11、nuC242-DM1、リンホシド(LymphoCide)(エプラツズマブ(Epratuzumab))、リンホシドY-90)(LymphoCide Y-90)、CEAシド(CEA-Cide)(ラベツズマブ(Labetuzumab))、CEAシドY-90(CEA-Cide Y-90)、CEAスキャン(CEA-Scan)(Tc-99m標識アルシツモマブ(arcitumomab))、ロイコスキャン(LeukoScan)(Tc-99m標識スレソマブ(sulesomab))、リンホスキャン(LymphoScan)(Tc-99m標識ベクツモマブ(bectumomab))、AFPスキャン(AFP-Scan)(Tc-99m標識)、HumaRAD-HN(+イットリウム-90)、HumaSPECT(ボツムマブ(Votumumab))、MDX-101(CTLA-4)、MDX-210(her-2過剰発現)、MDX-210/MAK、ビタキシン(Vitaxin)、MAb 425、IS-IL-2、キャンパス(Campath)(アレムツズマブ(alemtuzumab))、CD20ストレプトアビジン、アビジシン(Avidicin)、(アルブミン+NRLU13)、オンコリム(Oncolym)(+ヨウ素-131)、コタラ(Cotara)(+ヨウ素-131)、C215(+スタフィロコッカスエンテロトキシン)、MAb肺癌/腎臓癌(Pharmacia社)、ナコロマブ・タフェナトックス(nacolomab tafenatox)(C242スタフィロコッカスエンテロトキシン)、ヌビオン(Nuvion)(ビジリズマブ(Visilizumab))、SMART M195、SMART 1D10、CEAVac、TriGem、TriAb、NovoMAb-G2放射性標識、モノファームC(Monopharm C)、GlioMAb-H(+ゲロニン毒素)、リツキサン(Rituxan)(リツキシマブ(Rituximab))、およびING-1。追加の治療用抗体としては、以下のものが挙げられる:5G1.1(エクリズマブ(Ecluizumab))、5G1.1-SC(ペキセリズマブ(Pexelizumab))、ABX-CBL(ガビリモマブ(Gavilimomab))、ABX-IL8、アンテグレン(Antegren)(ナタリズマブ(Natalizumab))、抗CD11a(エファリズマブ(Efalizumab))、抗CD18(Genetech社)、抗LFA1、アントバ(Antova)、BTI-322、CDP571、CDP850、コルセビンM(Corsevin M)、D2E7(アダリムマブ(Adalimumab))、ヒュミラ(Humira)(アダリムマブ(Adalimumab))、Hu23F2G(ロベリズマブ(Rovelizumab))、IC14、IDEC-114、IDEC-131、IDEC-151、IDEC-152、インフリキシマブ(Infliximab)(レミケード(Remicade))、LDP-01、LDP-02、MAK-195F(アフェリモマブ(Afelimomab))、MDX-33、MDX-CD4、MEDI-507(シプリズマブ(Siplizumab))、OKT4A、OKT3(ムロモナブ-CD3(Muromonab-CD3))、およびレオプロ(ReoPro)(アブシキシマブ(Abciximab))。
コンジュゲート化リンカー
本発明で用いるコンジュゲートは、当技術分野で公知のいずれかの架橋(コンジュゲート化)試薬またはプロトコールを用いるステップを含み、それらの多くは市販されている。そのようなプロトコールおよび試薬としては、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基、カルボニル基、炭水化物基および/またはフェノール基と反応性の架橋剤が挙げられる。そのようなプロトコールの量、時間、および条件は、コンジュゲート化を最適化するために変更し得る。架橋試薬は、少なくとも2つの反応基を含み、一般的に、ホモ官能性架橋剤(同一の反応基を複数含む)およびヘテロ官能性架橋剤(同一でない反応基を含む)に分けられる。本発明の架橋剤は、ホモ二官能性および/またはヘテロ二官能性であり得る。さらに、架橋剤は、反応性部分同士の間に「スペーサー」を組み込むか、または架橋剤中の2つの反応性部分を直接的に連結することができる。結合は、エステル結合を含むことができる。
例示的なリンカーとしては、BS3 [ビス(スルホスクシンイミジル)スベレート]、NHS/EDC (N-ヒドロキシスクシンイミドおよびN-エチル-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、スルホ-EMCS ([N-e-マレイミドカプロン酸]ヒドラジド)、SATA (N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアセテート)、ならびにヒドラジドが挙げられる。BS3は、到達可能な第1級アミンを標的とするホモ二官能性N-ヒドロキシスクシンイミドエステルである。コンジュゲート化のスキームを、図2に例示する。NHS/EDCは、第1級アミンとカルボキシル基とのコンジュゲート化を可能にする。スルホ-EMCSは、スルフヒドリル基およびアミン基に対して反応性のヘテロ二官能性反応基(マレイミドおよびNHS-エステル)である。スルホ-NHS/EDC活性化を用いたアミンカップリングは、治療用抗体をポリペプチドに架橋するために用いることができる。得られたコンジュゲートは、安定で、抗体の生物学的活性を保持する。さらに、信頼性高く制御することができる高いコンジュゲート化許容量およびカップリング手順の間の低い非特異的相互作用を有する。SATAは、アミンに対して反応性であり、保護されたスルフヒドリル基を付加する。NHS-エステルは、第1級アミンと反応して、安定なアミド結合を形成する。スルフヒドリル基は、ヒドロキシルアミンを用いて脱保護することができる。ヒドラジドは、カルボキシル基を第1級アミンに結合させるために用いることができ、したがって、糖タンパク質を結合させるために有用であり得る。
治療剤などの小分子を、ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載されたもの)にコンジュゲート化することができる。例示的な小分子であるパクリタキセルは、コンジュゲート化に有用な2つの戦略的な位置を有する(C2’位およびC7位)。本発明のベクターとパクリタキセルとのコンジュゲート化は、以下のように行なうことができる。簡潔に言えば、パクリタキセルをピリジン無水コハク酸(anhydride succinic pyridine)と室温で3時間反応させ、スクシニル基を2’位に結合させる。2’-スクシニルパクリタキセルは、2’位に切断可能なエステル結合を有し、簡潔にコハク酸を放出することができる。さらに、この切断可能なエステル結合は、所望であれば、リンカーを用いた種々の修飾のために用いることができる。得られる2’-O-スクシニル-パクリタキセルを、続いてDMSO中のEDC/NHSと室温で9時間反応させて、次にベクターまたはリンゲル/DMSO中のベクターを室温で4時間の追加反応時間、添加する。図8に記載されたコンジュゲート化の反応は、HPLCによりモニタリングする。パクリタキセル、2’-O-スクシニル-パクリタキセルおよび2’-O-NHS-スクシニル-パクリタキセルなどの各中間体を精製して、HPLC、薄層液体クロマトグラフィー、NMR(13Cまたは1H交換)、融点、質量分析などの様々なアプローチを用いて確認する。最終的なコンジュゲートは、質量分析およびSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分析する。これにより、各ベクターにコンジュゲート化されたパクリタキセル分子の数を決定することができる。
投与量
本明細書中に記載されたいかなるコンジュゲートまたは組成物の投与量も、以下のものをはじめとする数種類の因子に依存する:投与方法、疾患の重症度、癌が治療対象であるか予防対象であるか、ならびに治療対象の被験体の年齢、体重および健康状態。
本発明の治療方法に関して、被験体へのベクター、コンジュゲート、もしくは組成物の投与が、特定の投与様式、投与量、または投与頻度に限定されることは意図されておらず;本発明はすべての投与様式を包含する。コンジュゲート、または組成物は、単一用量または複数用量で被験体に投与することができる。例えば、本明細書中に記載されたかもしくは本発明のスクリーニング方法を用いて特定された化合物またはコンジュゲートは、例えば、2、3、4、5、6、7、8、10、15、20週間またはそれ以上にわたって、週1回、投与することができる。いかなる特定の被験体に対しても、具体的な投与レジメンは、個別のニーズおよび組成物を投与するかまたは投与を監督する者の専門的な判断にしたがって、時間をかけて調整するべきであることを理解すべきである。例えば、より低い用量が本明細書中に記載された疾患または状態(例えば、癌)の治療で十分な活性をもたらさない場合、組成物の投与量を増加させることができる。逆に、疾患(例えば、癌)が減少または消滅した場合、組成物の投与量を減少させることができる。
最終的には、主治医が適切な量および投与レジメンを決定するであろうが、本明細書中に記載されたベクター、コンジュゲート、または組成物の治療上有効量は、例えば、0.0035μg〜20μg/kg体重/日または0.010μg〜140μg/kg体重/週の範囲内であり得る。望ましくは、治療上有効量は、毎日、隔日で、または週2回投与される、0.025μg〜10μg/kgの範囲内、例えば、少なくとも0.025、0.035、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、または9.0μg/kg体重である。また、治療上有効量は、週1回、2週間に1回、3週間に1回または月1回投与される、0.05〜20μg/kgの範囲内、例えば、少なくとも0.05、0.7、0.15、0.2、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、16.0、または18.0μg/kg体重であり得る。さらに、化合物の治療上有効量は、例えば、隔日、週1回、2週間に1回または3週間に1回投与される、0.1mg/m2〜2,000mg/m2の範囲内であり得る。例えば、ANG1005は、50、100、200、300、400、420、500、600、650、700、800、または1,000mg/m2で、1、2、3、4週間に1回、または月1回もしくは2ヵ月に1回投与することができる。1つの特定の例では、ANG1005は、300mg/m2または420mg/m2で3週間に1回投与される。別の実施形態では、治療上有効量は、毎日、隔日、週2回、週1回、または2週間に1回投与される、1000μg/m2〜20,000μg/m2の範囲内、例えば、少なくとも1000、1500、4000、または14,000μg/m2の化合物である。
医薬組成物の製剤化
本明細書中に記載されたコンジュゲートまたは該コンジュゲートを含有する組成物の投与は、卵巣癌を治療する化合物の濃度をもたらすいずれかの好適な手段によるものであり得る。コンジュゲートは、いずれかの適切な量のいずれかの好適な担体物質中にあり得、一般的には、組成物の総重量に基づき、1〜95重量%の量に存在する。組成物は、経口、非経口(例えば、静脈内または筋肉内)、直腸、経皮、鼻内、膣内、吸入、皮膚(パッチ)、局所、眼内、または頭蓋内投与経路に好適な剤形で提供することができる。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、溶液剤、ヒドロゲル剤をはじめとするゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、クリーム剤、膏薬、ドレンチ剤、浸透圧送達デバイス、坐薬、浣腸、注射剤、インプラント剤、スプレー剤、またはエアロゾル剤の剤形であり得る。医薬組成物は、慣用の製薬実務に従って製剤化することができる(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000, A.R. Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia、およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick and J. C. Boylan編, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkを参照されたい)。
医薬組成物は、投与後すぐに、または投与後のいずれかの所定の時点もしくは期間で、コンジュゲートを放出させるために製剤化することができる。後者のタイプの組成物は、一般的には、制御放出製剤として知られ、そのようなものとしては以下のものが挙げられる:(i)長時間にわたって体内でのコンジュゲートの実質的に一定の濃度をつくり出す製剤;(ii)所定のタイムラグの後に、長時間にわたって体内でのコンジュゲートの実質的に一定の濃度をつくり出す製剤;(iii)コンジュゲートの血漿レベルの変動(鋸歯状動態パターン)を伴い、望ましくない副作用が最小化された、体内でのコンジュゲートの比較的一定な有効レベルを維持することにより、所定の時間、コンジュゲートの作用を保持する製剤;(iv)コンジュゲートの作用を局所化する製剤(例えば、罹患組織もしくは器官に隣接してまたはその中への制御放出組成物の空間配置);(v)投与の簡便性を達成する製剤(例えば、週1回または2週間に1回、組成物を投与する);および(vi)特定の標的細胞タイプに化合物を送達するための担体または化学的誘導体を用いることにより、コンジュゲートの作用を標的化する製剤。制御放出製剤の形態でのコンジュゲートの投与は、消化管での狭い吸収域または比較的短い生物学的半減期を有するコンジュゲートに対して、特に好ましい。
対象となるコンジュゲートの放出速度が代謝速度を上回る制御放出をもたらすために、多数の戦略のいずれをも行なうことができる。一例では、例えば、様々なタイプの制御放出組成物およびコーティングをはじめとする種々の製剤化パラメータおよび成分の適切な選択により、制御放出がもたらされる。つまり、コンジュゲートを適切な賦形剤と共に医薬組成物に製剤化して、これが、投与に際して、制御された様式でコンジュゲートを放出する。例としては、単一単位もしくは複数単位錠剤またはカプセル剤組成物、油性溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、マイクロカプセル剤、分子複合体、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。
医薬組成物の製剤化
本明細書中に記載されたコンジュゲートまたは該コンジュゲートを含有する組成物の投与は、卵巣癌を治療する化合物の濃度をもたらすいずれかの好適な手段によるものであり得る。コンジュゲートは、いずれかの適切な量のいずれかの好適な担体物質中であり得、一般的には、組成物の総重量に基づき、1〜95重量%の量で存在する。組成物は、経口、非経口(例えば、静脈内または筋肉内)、直腸、経皮、鼻内、膣内、吸入、皮膚(パッチ)、局所、眼内、または頭蓋内投与経路に好適な剤形で提供することができる。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、溶液剤、ヒドロゲル剤をはじめとするゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、クリーム剤、膏薬、ドレンチ剤、浸透圧送達デバイス、坐薬、浣腸、注射剤、インプラント剤、スプレー剤、またはエアロゾル剤の剤形であり得る。医薬組成物は、慣用の製薬実務に従って製剤化することができる(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000, A.R. Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia、およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick and J. C. Boylan編, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkを参照されたい)。
医薬組成物は、投与後すぐに、または投与後のいずれかの所定の時点もしくは期間で、コンジュゲートを放出させるために製剤化することができる。後者のタイプの組成物は、一般的には、制御放出製剤として知られ、そのようなものとしては以下のものが挙げられる:(i)長時間にわたって体内でのコンジュゲートの実質的に一定の濃度をつくり出す製剤;(ii)所定のタイムラグの後に、長時間にわたって体内でのコンジュゲートの実質的に一定の濃度をつくり出す製剤;(iii)コンジュゲートの血漿レベルの変動(鋸歯状動態パターン)を伴い、望ましくない副作用が最小化された、体内でのコンジュゲートの比較的一定な有効レベルを維持することにより、所定の時間、コンジュゲートの作用を保持する製剤;(iv)コンジュゲートの作用を局所化する製剤(例えば、罹患組織もしくは器官に隣接してまたはその中への制御放出組成物の空間配置);(v)投与の簡便性を達成する製剤(例えば、週1回または2週間に1回、組成物を投与する);および(vi)特定の標的細胞タイプに化合物を送達するための担体または化学的誘導体を用いることにより、コンジュゲートの作用を標的化する製剤。制御放出製剤の形態でのコンジュゲートの投与は、消化管での狭い吸収域または比較的短い生物学的半減期を有するコンジュゲートに対して、特に好ましい。
対象となるコンジュゲートの放出速度が代謝速度を上回る制御放出をもたらすために、多数の戦略のいずれをも行なうことができる。一例では、例えば、様々なタイプの制御放出組成物およびコーティングをはじめとする種々の製剤化パラメータおよび成分の適切な選択により、制御放出がもたらされる。つまり、コンジュゲートを適切な賦形剤と共に医薬組成物に製剤化して、これが、投与に際して、制御された様式でコンジュゲートを放出する。例としては、単一単位もしくは複数単位錠剤またはカプセル剤組成物、油性溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、マイクロカプセル剤、分子複合体、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。
他の実施形態
本明細書中で言及したすべての特許、特許出願、および刊行物は、個々の特許、特許出願、または刊行物が具体的かつ個別に参照により組み入れられるべきものであると示されているのと同程度に、参照により本明細書中に組み入れられる。

Claims (24)

  1. 卵巣から発生した癌を有する患者を治療する方法であって、以下のもの、すなわち
    (a)抗癌剤、および
    (b) TFFYGGSRGKRNNFKTEEY(配列番号97)に少なくとも80%同一なアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、該抗癌剤にコンジュゲート化されている、上記ポリペプチド
    を含む有効量のコンジュゲートを該患者に投与するステップを含む、上記方法。
  2. 前記抗癌剤が、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、およびクロラムブシルからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
  3. 前記抗癌剤がパクリタキセルである、請求項2に記載の方法。
  4. 前記ポリペプチドが、配列番号97の配列に少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
  5. 前記ポリペプチドが配列番号97のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の方法。
  6. 前記ポリペプチドが配列番号97のアミノ酸配列からなる、請求項5に記載の方法。
  7. 前記コンジュゲートが、100mg/m2〜2000mg/m2の投与量で投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
  8. 前記コンジュゲートが、300mg/m2〜1000mg/m2の投与量で投与される、請求項7に記載の方法。
  9. 前記コンジュゲートが静脈内投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
  10. 前記癌が卵巣外の少なくとも1箇所に転移しており、前記方法が該転移を治療するのに有効である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
  11. 前記癌が、前記患者の脳の外の少なくとも1箇所に転移している、請求項10に記載の方法。
  12. 前記癌が、前記患者の骨盤外に転移している、請求項10に記載の方法。
  13. 前記癌が、脳、肺、肝臓、またはそれらの組み合わせに転移している、請求項10に記載の方法。
  14. 前記癌がリンパ系に転移している、請求項10に記載の方法。
  15. 前記癌が、薬剤耐性であると決定された細胞を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
  16. 前記癌細胞がMDR1を発現している、請求項15に記載の方法。
  17. 前記細胞がパクリタキセル治療またはタキサン誘導体を用いた治療に対して耐性である、請求項15〜16のいずれか1項に記載の方法。
  18. 前記方法が、第2の抗癌療法を施すことをさらに含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
  19. 前記患者が、以前に別の化学療法剤を投与されたことがある、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
  20. 前記癌が、前記以前に投与された化学療法剤に対して耐性である、請求項19に記載の方法。
  21. 前記以前に投与された化学療法剤が、パクリタキセル、白金系薬剤、アルキル化剤、またはそれらの組み合わせである、請求項19または20に記載の方法。
  22. 前記白金系薬剤がカルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項21に記載の方法。
  23. 前記患者が、以前にカルボプラチン-パクリタキセル併用療法を受けた、請求項21または22に記載の方法。
  24. 前記癌が、卵巣上皮癌もしくは卵巣腺癌、またはそれらの転移型である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
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