JP2012524030A - Angiopep−2アナログにコンジュゲート化した抗癌剤を用いた卵巣癌の治療 - Google Patents
Angiopep−2アナログにコンジュゲート化した抗癌剤を用いた卵巣癌の治療 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図1
Description
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19
[式中、
X1〜X19のそれぞれ(例えば、X1〜X6、X8、X9、X11〜X14、およびX16〜X19)は、独立に、いずれかのアミノ酸(例えば、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびValなどの天然に存在するアミノ酸)であるかまたは不在であり、X1、X10、およびX15のうち少なくとも1個(例えば、2個または3個)はアルギニンである]を有するアミノ酸配列を含むことができる。一部の実施形態では、X7がSerまたはCysであり;またはX10およびX15がそれぞれ独立に、ArgまたはLysである。一部の実施形態では、X1〜X19を含めた残基は、配列番号1〜105および107〜116(例えば、Angiopep-1、Angiopep-2、Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、およびAngiopep-7)のいずれか1つのアミノ酸配列のいずれかと実質的に同一である。一部の実施形態では、アミノ酸X1〜X19のうちの少なくとも1個(例えば、2、3、4、または5個)はArgである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ポリペプチドのN末端、ポリペプチドのC末端、またはその両方に、1個以上の追加のシステイン残基を有する。
転移性卵巣癌を有すると診断された73歳の患者を、ANG1005の臨床試験への参加のために選択した。患者は、元々は、2006年11月に卵巣癌を有すると診断された。臨床試験に先立って、患者は、2007年1月から2007年4月まで、タキソテール(登録商標)(ドセタキセル)およびカルボプラチンを用いた治療を受けていた。2008年2月から2008年3月まで、患者はゲムザール(登録商標)(ゲムシタビン)およびハイカムチン(登録商標)(トポテカン)の組み合わせを投与された。2008年3月から2008年7月まで、患者は再びタキソテール(登録商標)(ドセタキセル)およびカルボプラチンの組み合わせを投与された。2008年11月に、患者はドキシル(登録商標)(ドキソルビシン)を投与された。これらの薬剤の投与に際してもなお、患者の癌が進行し続けた通り、癌はこれらの薬剤に対して耐性のようであった。
上記の患者は、ANG1005治療薬についての2つの進行中のFDA臨床試験のうちの1つの参加者である。1回目の臨床試験の状況を、以下の表1にまとめる。これらの臨床試験は、ANG1005の安全性を決定するために行なった。第1の臨床試験には、様々な脳の癌を有する患者が参加した:未分化稀突起膠細胞腫(AO)、乏突起星細胞腫(OA)、未分化星状細胞腫(AA)、および多形性膠芽腫(GBA)。
本発明の方法は、卵巣癌を有する患者の治療を含む。卵巣癌は、患者の卵巣での腫瘍の形成から始まる。卵巣は、上皮組織、胚組織、および間質組織の3種類の異なる組織タイプを含み、これらから腫瘍が生じ得る。大多数(85〜90%)の卵巣癌は、上皮組織に由来し、これは一般的には卵巣癌(ovarian carcinoma)または卵巣腺癌である。他の卵巣癌としては、胚細胞腫瘍および間質細胞腫瘍が挙げられる。
本発明の方法は、卵巣癌に対するいずれかの1以上のリスク因子を有する患者の治療を含むことができる。卵巣癌の発症に対するリスク因子としては、年齢、肥満、および卵巣癌の家族歴、乳癌の病歴、高脂肪食が挙げられる。遺伝学的なリスク因子としては、BRCA1およびBRCA2遺伝子に対する突然変異が挙げられる。卵巣癌に対するリスクは、妊娠したことがある個体、経口避妊薬(ピル)を摂取したことがある個体、および卵管結紮術を受けたことがある患者で減少する。
本発明の方法は、卵巣癌のいずれのステージまたはグレードの治療も含み得る。卵巣癌は、3つの分類:T、N、およびM分類に基づいてステージ分けされ、細胞形態に基づいてさらにグレード分けされる。T分類は、癌の部位、すなわち、癌が卵巣に限定されるか否かに基づく。Nは、癌がリンパ節に広がっているか否かに基づき、Mは、癌が遠位臓器に広がっているか否かに基づく。これらの分類を、以下で詳細に説明する。
本発明の方法は、本明細書中に記載されたコンジュゲートの投与に加えて、卵巣癌を有する患者に対する標準的な、当技術分野で認識されている治療的オプションを用いた治療を含むことができる。標準的療法は、癌のステージに依存するであろう。本発明の方法はまた、1種以上の標準的な卵巣癌療法を用いた前処置の後に(例えば、標準的療法の失敗後に)、コンジュゲートを投与するステップも含むことができる。
本発明の方法で治療される対象の患者は、薬剤耐性の癌を有することができる。本発明のコンジュゲートは標準的な化学療法剤に対する耐性が実証された癌でさえ活性を有するため、本発明の方法は、そのような薬剤耐性癌の治療において特に有用である。
本発明の方法は、低密度リポタンパク質関連タンパク質(LRP)受容体を発現する細胞を有する癌の治療に特に有用であり得る。LRP受容体は、細胞表面に発現し、アプロチニン、β-アミロイド、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、メラノトランスフェリン、および受容体結合ペプチド(RAP)をはじめとする様々な基質に結合することが可能である。本明細書中に記載されたペプチドは、LRP受容体リガンドとして機能するコンセンサスクニッツドメイン配列に基づいて指定された(例えば、PCT公報第2004/060403号を参照されたい)。Angiopep-1またはAngiopep-2を含むコンジュゲートの取り込みは、LRPリガンドにより阻害され、つまりこのことは、このプロセスへのLRPの関与を示している。具体的には、LRPリガンドであるRAP(200nM)およびアプロチニン(10μM)は、Angiopepコンジュゲートの脳での取り込みを減少させることができる。同様に、Angiopep-2(10または100μM)は、細胞へのコンジュゲートの取り込みを減少させることができる(図6Aおよび6B)。
本発明の方法は、第2の治療薬の投与または第2の療法(例えば、当技術分野で標準的な治療薬または療法)を用いた治療を含むことができる。例示的な治療薬としては、以下のものが挙げられる:アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生BCG、ベバクジマブ(bevacuzimab)、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ボルテゾンビ(bortezombi)、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンD、ダルテパリン(例えば、ナトリウム)、ダルデポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキン・ディフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン(例えば、HCl)、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド(例えば、リン酸)、エキセメスタン、フェンタニル(例えば、クエン酸)、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、5-FU、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン(例えば、HCl)、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ゴセレリン(例えば、酢酸)、ヒストレリン(例えば、酢酸)、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ(例えば、メシル酸)、インターフェロンα-2b、イリノテカン、ラパチニブトシル酸塩水和物、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド(例えば、酢酸)、レバミゾール、ロムスチン、CCNU、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メガストロール、メルファラン(L-PAM)、メルカプトプリン(6-MP)、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペギンテルフェロンα-2b、ペメトレキセド(例えば、二ナトリウム)、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、ポルフィマー(例えば、ナトリウム)、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ(例えば、マレイン酸)、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド(VM-26)、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン(6-TG)、チオテパ、チオテパ、チオテパ、トポテカン(例えば、HCl)、トレミフェン、トシツモマブ/I-131(トシツモマブ)、トラスツズマブ、トラスツズマブ、トレチノイン(ATRA)、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸。パクリタキセルの例示的な誘導体は、米国特許第6,911,549号に記載されている(その内容全体が参照により本明細書中に組み入れられる)。
本発明の方法は、米国特許出願公開第2006/0182684号、同第2006/0189515号、および米国仮出願第61/008,880号(2007年12月20日出願)に記載されているものなどのペプチド-抗癌剤コンジュゲートの投与を含む。そのようなコンジュゲートは、本明細書中に記載されたいずれかのポリペプチド、パクリタキセルまたはパクリタキセルアナログなどの卵巣癌を治療することが可能な薬剤(例えば、本明細書中に記載されたもの)、およびリンカー(例えば、本明細書中に記載されたもの)を含むことができる。パクリタキセルコンジュゲートは、ANG1005により例示され、これは、N末端、ならびに10および15位のリジンを介してエステル結合により3分子のパクリタキセルにコンジュゲート化されたAngiopep-2ペプチド(配列番号97)を含む。
本発明の方法は、本明細書中に記載されたいずれかのポリペプチド、例えば、表4に記載されたポリペプチドのうちのいずれか(例えば、配列番号1〜105および107〜116のいずれか(配列番号1〜97、99、100、101または107〜116など)に定義されたポリペプチド)、またはそのいずれかの断片、アナログ、誘導体、もしくは変異体を含むコンジュゲートの投与を含むことができる。一部の実施形態では、ポリペプチドは、本明細書中に記載されたポリペプチドに対して、少なくとも35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、または100%の同一性さえも有することができる。ポリペプチドは、本明細書中に記載された配列のうちの1つと比較して、1箇所以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15箇所)の置換を有することができる。他の改変を、以下で詳細に説明する。
本発明の方法はまた、本明細書中に記載されたアミノ酸配列に対する修飾を含むポリペプチド(例えば、Angiopep-3、-4a、-4b、-5、-6または-7などの配列番号1〜105および107〜112のいずれか1つに記載された配列を有するポリペプチド)を含むコンジュゲートの投与も含むことができる。一部の実施形態では、修飾は、所望の生物学的活性を著明には破壊しない。一部の実施形態では、修飾は、生物学的活性の減少(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、または95%まで)を引き起こす場合がある。他の実施形態では、修飾は、生物学的活性に影響しないか、または元のポリペプチドの生物学的活性を増大させる場合がある(例えば、少なくとも5%、10%、25%、50%、100%、200%、500%、または1000%まで)。修飾型ポリペプチドは、一部の例では必要とされるかもしくは望ましい可能性がある本発明のポリペプチドの1以上の特性を有するか、またはこれを最適化する場合がある。そのような特性としては、in vivo安定性、バイオアベイラビリティ、毒性、免疫学的活性、または免疫学的同一性が挙げられる。
(1)疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、ヒスチジン(His)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe);
(2)中性親水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr);
(3)酸性/負に荷電:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu);
(4)塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg);
(5)鎖の方向性に影響する残基:グリシン(Gly)、プロリン(Pro);
(6)芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、ヒスチジン(His);
(7)極性:Ser、Thr、Asn、Gln;
(8)塩基性、正に荷電:Arg、Lys、His;および
(9)荷電:Asp、Glu、Arg、Lys、His。
本発明で用いられるコンジュゲートは、当技術分野で公知のアプロチニンのいずれかのポリペプチドアナログを含むことができる。例えば、米国特許第5,807,980号には、配列番号102のポリペプチドをはじめとする、ウシ膵臓トリプシンインヒビター(アプロチニン)由来インヒビターならびにその調製方法および治療的用途が記載されている。これらのポリペプチドは、異常な血栓形成などの、組織因子および/もしくは第VIIIa因子の異常な状態または量を特徴とする状態の治療に用いられてきた。米国特許第5,780,265号には、配列番号103をはじめとする、血漿カリクレインを阻害することが可能なセリンプロテアーゼインヒビターが記載されている。米国特許第5,118,668号には、配列番号105をはじめとする、ウシ膵臓トリプシンインヒビター変異体が記載されている。アプロチニンアミノ酸配列(配列番号98)、Angiopep-1アミノ酸配列(配列番号67)、および配列番号104、ならびに生物学的に活性なアナログの数種の配列を、国際出願公報第2004/060403号に見出すことができる。
本明細書中に記載されたポリペプチドまたはその誘導体を、抗癌剤(例えば、当技術分野で公知のいずれかのもの)にコンジュゲート化する。各ポリペプチドを、少なくとも1、2、3、4、5、6、または7個の薬剤にコンジュゲート化することができる。他の実施形態では、各薬剤は、それに結合された少なくとも1、2、3、4、5、6、7、10、15、20個またはそれ以上のポリペプチドを有する。本発明のコンジュゲートは、被験体の卵巣、肝臓、肺、腎臓、脾臓または筋肉などの特定の細胞タイプまたは組織での薬剤の蓄積を促進することができる(例えば、取り込みの増加または除去の減少による)。
本発明で用いるコンジュゲートは、当技術分野で公知のいずれかの架橋(コンジュゲート化)試薬またはプロトコールを用いるステップを含み、それらの多くは市販されている。そのようなプロトコールおよび試薬としては、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基、カルボニル基、炭水化物基および/またはフェノール基と反応性の架橋剤が挙げられる。そのようなプロトコールの量、時間、および条件は、コンジュゲート化を最適化するために変更し得る。架橋試薬は、少なくとも2つの反応基を含み、一般的に、ホモ官能性架橋剤(同一の反応基を複数含む)およびヘテロ官能性架橋剤(同一でない反応基を含む)に分けられる。本発明の架橋剤は、ホモ二官能性および/またはヘテロ二官能性であり得る。さらに、架橋剤は、反応性部分同士の間に「スペーサー」を組み込むか、または架橋剤中の2つの反応性部分を直接的に連結することができる。結合は、エステル結合を含むことができる。
本明細書中に記載されたいかなるコンジュゲートまたは組成物の投与量も、以下のものをはじめとする数種類の因子に依存する:投与方法、疾患の重症度、癌が治療対象であるか予防対象であるか、ならびに治療対象の被験体の年齢、体重および健康状態。
本明細書中に記載されたコンジュゲートまたは該コンジュゲートを含有する組成物の投与は、卵巣癌を治療する化合物の濃度をもたらすいずれかの好適な手段によるものであり得る。コンジュゲートは、いずれかの適切な量のいずれかの好適な担体物質中にあり得、一般的には、組成物の総重量に基づき、1〜95重量%の量に存在する。組成物は、経口、非経口(例えば、静脈内または筋肉内)、直腸、経皮、鼻内、膣内、吸入、皮膚(パッチ)、局所、眼内、または頭蓋内投与経路に好適な剤形で提供することができる。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、溶液剤、ヒドロゲル剤をはじめとするゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、クリーム剤、膏薬、ドレンチ剤、浸透圧送達デバイス、坐薬、浣腸、注射剤、インプラント剤、スプレー剤、またはエアロゾル剤の剤形であり得る。医薬組成物は、慣用の製薬実務に従って製剤化することができる(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000, A.R. Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia、およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick and J. C. Boylan編, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkを参照されたい)。
本明細書中に記載されたコンジュゲートまたは該コンジュゲートを含有する組成物の投与は、卵巣癌を治療する化合物の濃度をもたらすいずれかの好適な手段によるものであり得る。コンジュゲートは、いずれかの適切な量のいずれかの好適な担体物質中であり得、一般的には、組成物の総重量に基づき、1〜95重量%の量で存在する。組成物は、経口、非経口(例えば、静脈内または筋肉内)、直腸、経皮、鼻内、膣内、吸入、皮膚(パッチ)、局所、眼内、または頭蓋内投与経路に好適な剤形で提供することができる。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、溶液剤、ヒドロゲル剤をはじめとするゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、クリーム剤、膏薬、ドレンチ剤、浸透圧送達デバイス、坐薬、浣腸、注射剤、インプラント剤、スプレー剤、またはエアロゾル剤の剤形であり得る。医薬組成物は、慣用の製薬実務に従って製剤化することができる(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000, A.R. Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia、およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick and J. C. Boylan編, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkを参照されたい)。
本明細書中で言及したすべての特許、特許出願、および刊行物は、個々の特許、特許出願、または刊行物が具体的かつ個別に参照により組み入れられるべきものであると示されているのと同程度に、参照により本明細書中に組み入れられる。
Claims (24)
- 卵巣から発生した癌を有する患者を治療する方法であって、以下のもの、すなわち
(a)抗癌剤、および
(b) TFFYGGSRGKRNNFKTEEY(配列番号97)に少なくとも80%同一なアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、該抗癌剤にコンジュゲート化されている、上記ポリペプチド
を含む有効量のコンジュゲートを該患者に投与するステップを含む、上記方法。 - 前記抗癌剤が、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、およびクロラムブシルからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗癌剤がパクリタキセルである、請求項2に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号97の配列に少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが配列番号97のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが配列番号97のアミノ酸配列からなる、請求項5に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが、100mg/m2〜2000mg/m2の投与量で投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが、300mg/m2〜1000mg/m2の投与量で投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが静脈内投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が卵巣外の少なくとも1箇所に転移しており、前記方法が該転移を治療するのに有効である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、前記患者の脳の外の少なくとも1箇所に転移している、請求項10に記載の方法。
- 前記癌が、前記患者の骨盤外に転移している、請求項10に記載の方法。
- 前記癌が、脳、肺、肝臓、またはそれらの組み合わせに転移している、請求項10に記載の方法。
- 前記癌がリンパ系に転移している、請求項10に記載の方法。
- 前記癌が、薬剤耐性であると決定された細胞を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌細胞がMDR1を発現している、請求項15に記載の方法。
- 前記細胞がパクリタキセル治療またはタキサン誘導体を用いた治療に対して耐性である、請求項15〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、第2の抗癌療法を施すことをさらに含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、以前に別の化学療法剤を投与されたことがある、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、前記以前に投与された化学療法剤に対して耐性である、請求項19に記載の方法。
- 前記以前に投与された化学療法剤が、パクリタキセル、白金系薬剤、アルキル化剤、またはそれらの組み合わせである、請求項19または20に記載の方法。
- 前記白金系薬剤がカルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項21に記載の方法。
- 前記患者が、以前にカルボプラチン-パクリタキセル併用療法を受けた、請求項21または22に記載の方法。
- 前記癌が、卵巣上皮癌もしくは卵巣腺癌、またはそれらの転移型である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
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