JP2008529539A - 血液脳関門を介して化合物を輸送するためのアプロチニンポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
アプロチニン(配列番号98)、
アプロチニン類似体、
配列番号1において定義されるアミノ酸配列を含んで良い(または本質的にそれからなっていてよい)アプロチニン断片、
配列番号1の生物活性類似体、
配列番号1の生物活性断片、および
配列番号1の類似体の生物活性断片
からなる群から選択することができる。
配列番号1において定義されるアミノ酸配列を含むことができるアプロチニン断片、
配列番号1の生物活性類似体、
配列番号1の生物活性断片、および
配列番号1の類似体の生物活性断片
からなる群から選択することができる。
配列番号1を含むことができる19〜54(例えば19〜50)アミノ酸長のアプロチニン断片、
配列番号1からなるアプロチニン断片、
約19〜50アミノ酸長の配列番号1の生物活性類似体、および
(10〜18アミノ酸の)配列番号1の生物活性断片または(約10〜18アミノ酸の)配列番号1の類似体の生物活性断片
からなる群から選択することができる。
配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも35%の同一性を含むことができる配列番号1の類似体、
配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも40%の同一性を含むことができる配列番号1の類似体、
配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも50%の同一性を含むことができる配列番号1の類似体、
配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも60%の同一性を含むことができる配列番号1の類似体、
配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも70%の同一性を含むことができる配列番号1の類似体、
配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも80%の同一性を含むことができる配列番号1の類似体、
配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を含むことができる配列番号1の類似体、および
配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも95%(すなわち96%、97%、98%、99%および100%)の同一性を含むことができる配列番号1の類似体
からなる群から選択することができる。
配列番号1を含むことができる19〜54(例えば19〜50)アミノ酸長のアプロチニン断片、
配列番号1からなるアプロチニン断片、
約19〜50アミノ酸長の配列番号1の生物活性類似体(ただし、前記類似体は、配列番号102、103、104または105を含まず、また配列番号67からなる場合アミド化されている)、
10〜18アミノ酸の配列番号1の生物活性断片、および
約10〜18アミノ酸の配列番号1の類似体の生物活性断片
からなる群から選択することができる。
配列番号1を含むことができる10〜54(例えば19〜50)アミノ酸長のアプロチニン断片、
配列番号1からなるアプロチニン断片、
(例えば、約19〜50アミノ酸長の)配列番号1の生物活性類似体(ただし、前記類似体は、配列番号67からなる場合アミド化されている)、
10〜18アミノ酸の配列番号1の生物活性断片、および
約10〜18アミノ酸の配列番号1の類似体の生物活性断片
からなる群から選択することができる。
アプロチニン(配列番号98)、
配列番号1において定義されるアミノ酸配列を含むことができるアプロチニン断片、
配列番号1からなるアプロチニン断片、
配列番号1の生物活性類似体、および
配列番号1の生物活性断片または配列番号1の類似体の生物活性断片
からなる群から選択することができる。
配列番号1において定義されるアミノ酸配列を含むことができるアプロチニン断片、
配列番号1からなるアプロチニン断片、
配列番号1の生物活性類似体、および
配列番号1の生物活性断片または配列番号1の類似体の生物活性断片
からなる群から選択することができる。
配列番号1を含むことができる10〜54(例えば19〜50)アミノ酸長のアプロチニン断片、
配列番号1からなるアプロチニン断片、
(例えば、約19〜50アミノ酸長の)配列番号1の生物活性類似体(ただし、前記類似体は配列番号67からなる場合アミド化されている)、
10〜18アミノ酸の配列番号1の生物活性断片、および
約10〜18アミノ酸の配列番号1の類似体の生物活性断片
からなる群から選択することができる。
本発明の担体(本明細書に記載するポリペプチドのいずれかからなる群から選択することができる)または接合体、および
薬剤として許容される担体、例えば薬剤として許容される賦形剤
を含むことができる医薬組成物に関する。
(1)疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、ヒスチジン(His)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、
(2)中性親水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)
(3)酸性/負に帯電:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)
(4)塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アルギニン(Arg)
(5)鎖の配向に影響を与える残基:グリシン(Gly)、プロリン(Pro);
(6)芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、ヒスチジン(His)、
(7)極性:Ser、Thr、Asn、Gln
(8)塩基性正に帯電:Arg、Lys、His、および;
(9)帯電:Asp、Glu、Arg、Lys、His
式I:X1-配列番号1-X2を有することができる配列番号1の類似体
式II:X1-Angiopep-1-X2を有することができるAngiopep-1類似体および
式III:X1-Angiopep-2-X2を有することができるAngiopep-2類似体がある。
10〜18の長さに関して、アミノ酸Iはそれぞれおよび各々個々の長さ、例えば18、17、15、10およびその間の任意の数の長さなどが本明細書に具体的に組み込まれるとして理解されよう。したがって、詳細に言及しない限り、本明細書に言及するそれぞれの範囲は、含まれるものとして理解されよう。例えば、5〜10アミノ酸長という表現では、5と10は含まれるものとする。
かつ同様に配列、長さ、濃度、要素などの他のパラメータに関して理解されよう。
国際公開番号WO2004/060403中で、本発明者は、AngioPep-1(配列番号67)およびアプロチニン(配列番号98)は、望ましい分子を血液脳関門を介して輸送するのに有効なベクターであることを開示している。本発明者は、血液脳関門を介して作用物質を輸送するための担体として他の分子を使用することもできることを、本明細書において実証する。したがって、アプロチニンおよびAngiopep-1および修飾形のAngiopep-1(アミド化、ペプチド番号67)と類似したドメインを有するペプチドは、したがって可能性のある担体ベクターとして考えた。これらの誘導ペプチドはアプロチニンおよびAngiopep-1を模倣しているが、異なるアミノ酸挿入を含み、異なる電荷を有する。これまで、表2中に示す96のペプチドおよび配列表中に列挙する他のペプチドを、担体としてのそれらの可能性に関して試験した。
スクリーニングアッセイおよび脳への薬剤輸送の機械的試験用にin vitroモデルを使用した。血液脳関門のこの有効なin vitroモデルは、CELLIAL(商標)Technologies社によって開発された。再現性のある結果を得て、脳に到達する異なる担体の能力を評価するためにin vitroモデルを使用した。このモデルは、ウシ脳毛細血管内皮細胞とラットのグリア細胞の同時培養物からなる。このモデルは、固い接合部、有窓毛細血管の欠如、経内皮チャンネルの欠如、親水性分子の低い浸透性および高い電気抵抗性を含めた脳内皮に特徴的な超微細構造の特徴を示す。さらにこのモデルは、試験した広範囲の分子のin vitro分析とin vivo分析の間で良い相関係数を示している。今日まで、組織培養に関する実験上の利点を保ちながら、in vivoに存在する細胞環境のいくつかの複雑性を再現することによって得たすべてのデータが、このBBBモデルはin vivoの状況に非常に似ていることを示している。多くの試験が、BBBの最も再現性のあるin vitroモデルの1つとして、この細胞の同時培養物を確認している。
クリアランス(μl)=[C]A×VA/[C]L [C]A=管腔外トレーサー濃度
VA=管腔外チャンバーの容積
[C]L=管腔トレーサー濃度
1/Pe=(1/PSt-1/PSf)/フィルター面積(4.2cm2)
薬剤接合体(パクリタキセル)に関する戦略
接合体形成用に、パクリタキセル(TAXOL(商標))は2つの戦略上役立つ位置(位置C2'およびC7)を有する。図2は、本発明のベクターまたは担体とパクリタキセルの結合の方法を示す。簡単に言うと、パクリタキセルを無水コハク酸ピリジンと室温で3時間反応させて、位置2'においてスクシニル基を結合させる。このような2'-スクシニルパクリタキセルは、位置2'に切断性エステル結合を有し、これは切断時にコハク酸を簡単に放出し得る。この切断性エステル結合はさらに、望むならばリンカーを用いた様々な修飾に使用することができる。生成した2'-O-スクシニル-パクリタキセルは次いで室温において9時間DMSO中でEDC/NHSと反応させ、次に室温においてさらに4時間の反応時間リンガー/DMSOに溶かした担体またはベクターを加える。図2に示す接合体形成反応はHPLCによって調べる。パクリタキセル、2'-O-スクシニル-パクリタキセルおよび2'-O-NHS-スクシニル-パクリタキセルなどのそれぞれの中間体は、HPLC、薄層液体クロマトグラフィー、NMR(13Cまたは1Hの交換)、融点、質量分析法などの異なる手法を使用して精製し確認した。最終的な接合体は、質量分析法およびSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分析する。これによって、それぞれのベクターと接合体形成したパクリタキセル分子の数を測定することができる。
抗体接合体に関する戦略
タンパク質は一般に結合に利用可能ないくつかのアミノ基を有するので、スルホ-NHS/EDC活性化を使用するアミンカップリングを使用して、治療用抗体と本発明のベクター(担体)を架橋させる。それが迅速、簡潔かつ再現性のあるカップリング技法であるため、生成する接合体は抗体の生物活性を依然として保持しながら安定しており、それが確実に調節することができる高い結合能力、およびカップリング手順中に低い非特異的相互作用を有するために、この手法を選択した。
Vd=Q*br/C*pf
上式でQ*brは計算した右脳半球1グラム当たりの[125I]-IgGまたは[125I]-IgG-アプロチニン接合体の量であり、C*pfは潅流液中で測定した標識トレーサーの濃度である。
マウスの生存に対するタクソール-Angiopep-2接合体の影響
タクソール-Angiopep-2(本明細書ではペプチド番号97と呼ぶ(angiopep2はアミド化されていない)を用いたこの試験を行って、タクソールとAngiopep-2の接合体がマウスの生存期間を増大させることができるかどうかを測定した。Angiopep-2の構造は配列番号97において示す。この実験のために、500000のヒトU87のグリオーマ細胞の脳内移植をマウスに施した。移植の3日後、尾部静脈注射によるビヒクル(DMSO/リンガー-Hepes80:20v/v(すなわち対照))またはタクソール-Angiopep-2接合体(3:1、すなわち、それぞれのペプチドに対して3タクソール分子の比;TxlAn2(5mg/kg))を用いた治療を動物に施した(図8)。マウスは臨床症状および体重減少に関して毎日調べた。治療剤は動物を殺傷するまで投与した。表6中に示すように、対照群の平均生存期間は18日であり、一方タクソール-Angiopep-2接合体を与えたマウスの平均生存期間は21日であったことを我々は観察した(図8)。タクソール-Angiopep-2接合体で治療したマウスに関して得た生存曲線(赤色)は、平均生存期間が有意に17%増大したことを示す(図8)。表6中にさらに表す統計分析は、タクソール-Angiopep-2接合体の投与は生存期間を有意に17%増大させたことを示す(p値=0.048)。
配列番号
NO.:
1 T F V Y G G C R A K R N N F K S A E D
2 T F Q Y G G C M G N G N N F V T E K E
3 P F F Y G G C G G N R N N F D T E E Y
4 S F Y Y G G C L G N K N N Y L R E E E
5 T F F Y G G C R A K R N N F K R A K Y
ペプチド番号5は配列番号5において定義するアミノ酸配列を含み、そのN末端においてアミド化されている(例えば図9を参照)
7 T F F Y G G C R A K K N N Y K R A K Y
8 T F F Y G G C R G K K N N F K R A K Y
9 T F Q Y G G C R A K R N N F K R A K Y
10 T F Q Y G G C R G K K N N F K R A K Y
11 T F F Y G G C L G K R N N F K R A K Y
12 T F F Y G G S L G K R N N F K R A K Y
13 P F F Y G G C G G K K N N F K R A K Y
14 T F F Y G G C R G K G N N Y K R A K Y
15 P F F Y G G C R G K R N N F L R A K Y
16 T F F Y G G C R G K R N N F K R E K Y
17 P F F Y G G C R A K K N N F K R A K E
18 T F F Y G G C R G K R N N F K R A K D
19 T F F Y G G C R A K R N N F D R A K Y
20 T F F Y G G C R G K K N N F K R A E Y
21 P F F Y G G C G A N R N N F K R A K Y
22 T F F Y G G C G G K K N N F K T A K Y
23 T F F Y G G C R G N R N N F L R A K Y
24 T F F Y G G C R G N R N N F K T A K Y
25 T F F Y G G S R G N R N N F K T A K Y
26 T F F Y G G C L G N G N N F K R A K Y
27 T F F Y G G C L G N R N N F L R A K Y
28 T F F Y G G C L G N R N N F K T A K Y
29 T F F Y G G C R G N G N N F K S A K Y
30 T F F Y G G C R G K K N N F D R E K Y
31 T F F Y G G C R G K R N N F L R E K E
32 T F F Y G G C R G K G N N F D R A K Y
33 T F F Y G G S R G K G N N F D R A K Y
34 T F F Y G G C R G N G N N F V T A K Y
35 P F F Y G G C G G K G N N Y V T A K Y
36 T F F Y G G C L G K G N N F L T A K Y
37 S F F Y G G C L G N K N N F L T A K Y
38 T F F Y G G C G G N K N N F V R E K Y
39 T F F Y G G C M G N K N N F V R E K Y
40 T F F Y G G S M G N K N N F V R E K Y
41 P F F Y G G C L G N R N N Y V R E K Y
42 T F F Y G G C L G N R N N F V R E K Y
43 T F F Y G G C L G N K N N Y V R E K Y
44 T F F Y G G C G G N G N N F L T A K Y
45 T F F Y G G C R G N R N N F L T A E Y
46 T F F Y G G C R G N G N N F K S A E Y
47 P F F Y G G C L G N K N N F K T A E Y
48 T F F Y G G C R G N R N N F K T E E Y
49 T F F Y G G C R G K R N N F K T E E D
50 P F F Y G G C G G N G N N F V R E K Y
51 S F F Y G G C M G N G N N F V R E K Y
52 P F F Y G G C G G N G N N F L R E K Y
53 T F F Y G G C L G N G N N F V R E K Y
54 S F F Y G G C L G N G N N Y L R E K Y
55 T F F Y G G S L G N G N N F V R E K Y
56 T F F Y G G C R G N G N N F V T A E Y
57 T F F Y G G C L G K G N N F V S A E Y
58 T F F Y G G C L G N R N N F D R A E Y
59 T F F Y G G C L G N R N N F L R E E Y
60 T F F Y G G C L G N K N N Y L R E E Y
61 P F F Y G G C G G N R N N Y L R E E Y
62 P F F Y G G S G G N R N N Y L R E E Y
63 M R P D F C L E P P Y T G P C V A R I
64 A R I I R Y F Y N A K A G L C Q T F V Y G
65 Y G G C R A K R N N Y K S A E D C M R T C G
66 P D F C L E P P Y T G P C V A R I I R Y F Y
67 T F F Y G G C R G K R N N F K T E E Y
ペプチド番号67は配列番号67において定義するアミノ酸配列を含み、そのN末端においてアミド化されている(例えば図9を参照)
69 T F Y Y G G C R G K R N N Y K T E E Y
70 T F F Y G G S R G K R N N F K T E E Y
71 C T F F Y G C C R G K R N N F K T E E Y
72 T F F Y G G C R G K R N N F K T E E Y C
73 C T F F Y G S C R G K R N N F K T E E Y
74 T F F Y G G S R G K R N N F K T E E Y C
75 P F F Y G G C R G K R N N F K T E E Y
76 T F F Y G G C R G K R N N F K T K E Y
ペプチド番号76は配列番号76において定義するアミノ酸配列を含み、そのN末端においてアミド化されている(例えば図9を参照)
78 T F F Y G G C R G K R N N F K T K R Y
79 T F F Y G G K R G K R N N F K T A E Y
80 T F F Y G G K R G K R N N F K T A G Y
81 T F F Y G G K R G K R N N F K R E K Y
81 T F F Y G G C G G N G N N F L T A K Y
82 T F F Y G G C R G N R N N F L T A E Y
83 T F F Y G G C R G N G N N F K S A E Y
84 P F F Y G G C L G N K N N F K T A E Y
85 T F F Y G G C R G N R N N F K T E E Y
86 T F F Y G G C R G K R N N F K T E E D
87 P F F Y G G C G G N G N N F V R E K Y
88 R F K Y G G C L G N M N N F E T L E E
89 R F K Y G G C L G N K N N F L R L K Y
91 R F K Y G G C L G N K N N Y L R L K Y
ペプチド番号91は配列番号91において定義するアミノ酸配列を含み、そのN末端においてアミド化されている(例えば図9を参照)
93 K T K R K R K K Q R V K I A Y
94 R G G R L S Y S R R F S T S T G R
95 R R L S Y S R R R F
96 R Q I K I W F Q N R R M K W K K
97 T F F Y G G S R G K R N N F K T E E Y
98 M R P D F C L E P P Y T G P C V A R I
I R Y F Y N A K A G L C Q T F V Y G G
C R A K R N N F K S A E D C M R T C G G A
99 T F F Y G G C R G K R N N F K T K E Y
100 R F K Y G G C L G N K N N Y L R L K Y
101 T F F Y G G C R A K R N N F K R A K Y
102 N A K A G L C Q T F V Y G G C L A K R N N F E S A E D C M R T C G G A
103 Y G G C R A K R N N F K S A E D C M R T C G G A
104 G L C Q T F V Y G G C R A K R N N F K S A E
105 L C Q T F V Y G G C E A K R N N F K S A
atgagaccag atttctgcct cgagccgccg tacactgggc cctgcaaagc tcgtatcatc
cgttacttct acaatgcaaa ggcaggcctg tgtcagacct tcgtatacgg cggctgcaga
gctaagcgta acaacttcaa atccgcggaa gactgcatgc gtacttgcgg tggtgcttag
Claims (54)
- in vitroアッセイにおいて哺乳動物の血液脳関門を模倣した細胞層を横断することができる生物活性ポリペプチドであって、
a)配列番号1において定義されるアミノ酸配列を含むアプロチニン断片、
b)配列番号1からなるアプロチニン断片、
c)配列番号1の生物活性類似体、
d)配列番号1の生物活性断片、および
e)配列番号1の類似体の生物活性断片
からなる群から選択されるポリペプチド。 - in vitroアッセイにおいて哺乳動物の血液脳関門を模倣した細胞層を横断することができる生物活性ポリペプチドであって、
配列番号1を含むことができる19〜50アミノ酸長のアプロチニン断片、
配列番号1からなるアプロチニン断片、
約19〜50アミノ酸長の配列番号1の生物活性類似体(ただし、前記類似体は、配列番号102、103、104または105を含まず、また配列番号67からなる場合アミド化されている)、
10〜18アミノ酸の配列番号1の生物活性断片、および
約10〜18アミノ酸の配列番号1の類似体の生物活性断片
からなる群から選択されるポリペプチド。 - 前記配列番号1の生物活性類似体が、
a)配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも35%の同一性を含む配列番号1の類似体、
b)配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも40%の同一性を含む配列番号1の類似体、
c)配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも50%の同一性を含む配列番号1の類似体、
d)配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも60%の同一性を含む配列番号1の類似体、
e)配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも70%の同一性を含む配列番号1の類似体、
f)配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも80%の同一性を含む配列番号1の類似体、
g)配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を含む配列番号1の類似体、および
h)配列番号1のアミノ酸配列との少なくとも95%の同一性を含む配列番号1の類似体
からなる群から選択される、請求項1または2に記載のポリペプチド。 - 前記配列番号1の生物活性類似体が配列番号2〜配列番号62、配列番号68〜配列番号93および配列番号97において定義されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記配列番号1の生物活性類似体が配列番号67において定義されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- アミド化されている、請求項5に記載のポリペプチド。
- 前記配列番号1の生物活性類似体が配列番号99、100または101において定義されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸配列がアミド化されている、請求項1から4または7のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記アプロチニン断片が10〜50アミノ酸長である、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記アプロチニン断片が10〜50アミノ酸長である、請求項10に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸配列が1〜12個のアミノ酸置換を含む、請求項4から7のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸配列が1〜10個のアミノ酸置換を含む、請求項4から7のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸配列が1〜5個のアミノ酸置換を含む、請求項4から7のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が非保存的である、請求項11に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が保存的アミノ酸置換である、請求項11に記載のポリペプチド。
- 対応して位置する配列番号1のアミノ酸と同一でない前記類似体の少なくとも1個のアミノ酸が保存的アミノ酸置換である、請求項3に記載のポリペプチド。
- 前記配列番号1の生物活性断片が10〜18アミノ酸長である、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記配列番号1の類似体の生物活性断片が10〜18アミノ酸長である、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記配列番号1の生物活性断片が配列番号1の少なくとも10個のアミノ酸を含む、請求項17に記載のポリペプチド。
- 前記配列番号1の類似体の生物活性断片が前記配列番号1の類似体の少なくとも10個のアミノ酸を含む、請求項17に記載のポリペプチド。
- a)請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体、および
b)薬剤、検出可能な標識、タンパク質、タンパク質系化合物およびポリペプチドからなる群から選択される作用物質
を含む接合体。 - a)請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体(ただし、前記担体は、配列番号67からなる場合アミド化されている)および
b)薬剤、検出可能な標識、タンパク質、タンパク質系化合物およびポリペプチドからなる群から選択される作用物質
を含む接合体。 - 前記検出可能な標識が放射線イメージング用作用物質である、請求項21または22に記載の接合体。
- 前記タンパク質系化合物が抗体またはその抗体断片である、請求項21または22に記載の接合体。
- 前記作用物質が小分子薬剤である、請求項21または22に記載の接合体。
- 前記小分子薬剤が抗癌剤である、請求項25に記載の接合体。
- 前記抗癌剤がパクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、クロラムブシルおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項26に記載の接合体。
- 作用物質を、それを必要とする哺乳動物の血液脳関門を介して輸送するための、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体の使用。
- 作用物質を、それを必要とする哺乳動物の血液脳関門を介して輸送するための、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体(ただし、前記担体は、配列番号67からなる場合アミド化されている)または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体の使用。
- 前記作用物質が検出可能な標識である、請求項28または29に記載の使用。
- 前記検出可能な標識が放射線イメージング用作用物質である、請求項28または29に記載の使用。
- 前記作用物質がタンパク質系化合物である、請求項28または29に記載の使用。
- 前記タンパク質系化合物が抗体またはその抗体断片である、請求項32に記載の使用。
- 前記作用物質が小分子薬剤である、請求項28または29に記載の使用。
- 前記小分子薬剤が抗癌剤である、請求項34に記載の使用。
- 前記抗癌剤がパクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、クロラムブシルおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項35に記載の使用。
- 脳または神経疾患の治療用あるいは脳または神経疾患の診断用の医薬品の製造における、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体の使用。
- 脳または神経疾患の治療用あるいは脳または神経疾患の診断用の医薬品の製造における、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体(ただし、前記担体は、配列番号67からなる場合アミド化されている)または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体の使用。
- 前記神経疾患が脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中および血液脳関門関連機能不全からなる群から選択される、請求項37または38に記載の使用。
- 前記血液脳関門関連機能不全疾患が肥満症である、請求項39に記載の使用。
- 神経疾患を有する患者を治療するための方法であって、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体を投与する段階を具備する方法。
- 神経疾患を有する患者を治療するための方法であって、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体(ただし、前記担体は、配列番号67からなる場合アミド化されている)または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体を投与する段階を具備する方法。
- 神経疾患の診断を必要とする患者の神経疾患を診断するための方法であって、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体を投与する段階を具備する方法。
- 神経疾患の診断を必要とする患者の神経疾患を診断するための方法であって、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体(ただし、前記担体は、配列番号67からなる場合アミド化されている)または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体を投与する段階を具備する方法。
- 神経疾患を有する哺乳動物を治療するための、または神経疾患の診断を必要とする哺乳動物の神経疾患を診断するための、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体の使用。
- 神経疾患を有する哺乳動物を治療するための、または神経疾患の診断を必要とする哺乳動物の神経疾患を診断するための、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体(ただし、前記担体は、配列番号67からなる場合アミド化されている)または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体の使用。
- 前記神経疾患が脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中および血液脳関門関連機能不全からなる群から選択される、請求項45または46に記載の使用。
- 前記血液脳関門関連機能不全疾患が肥満症である、請求項47に記載の使用。
- a)請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体、および
b)薬剤として許容される担体
を含む医薬組成物。 - a)請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドからなる群から選択される担体(ただし、前記担体は、配列番号67からなる場合アミド化されている)または請求項21から27のいずれか一項に記載の接合体、および
b)薬剤として許容される担体
を含む医薬組成物。 - 神経疾患を治療するために使用される、請求項49または50に記載の医薬組成物。
- 神経疾患を診断するために使用される、請求項49または50に記載の医薬組成物。
- 請求項1から4または7に記載のポリペプチドのいずれか1つをコードするヌクレオチド配列。
- リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチドおよびそれらのヌクレオチド類似体からなる群から選択されるヌクレオチドから構成される、請求項43に記載のヌクレオチド配列。
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