JP4808846B2 - 癌の標的付けられた治療のためのタキサン誘導体 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は広く、抗癌剤であるパクリタキセルの生化学薬物学に関する。本発明はより詳しくは、パクリタキセルの初めての腫瘍指向性誘導体の設計および合成に関する。
【0002】
従来技術の説明
北米原産のイチイ属の常緑樹(western yew)Taxus brevifolia属(1)から1971年に抽出されたジテルペノイド分子パクリタキセル(Taxol:商標名)(図1)、およびTaxotere(ドセタキセル、docetaxel)(2)が、皮膚、肺および頭部並びに頸部の癌の治療にとっても望みのある、乳癌および卵巣癌に現在臨床使用されている最も重要かつ有望な抗癌剤の内の2つであると考えられている(3,4)。パクリタキセルは、悪性疾患、特に難治の卵巣癌および乳癌の化学療法において顕著な効力を示した後に、進行した卵巣癌および乳癌の治療に関して10年近く前にFDAにより承認された。パクリタキセルの半合成誘導体のドセタキセルもまた、特別優れた臨床結果を示し、1996年に乳癌の治療に関してFDAにより承認され、現在、肺癌および卵巣癌のフェーズIIおよびIIIの臨床試験の段階にある(3,4)。
【0003】
おそらく、パクリタキセルの最も顕著な特徴の内の1つは、動物モデルにおいて試験した場合、白血病と比べて、固体の腫瘍に対する高い活性である。この薬剤は、放射線増感剤であるとも報告されている。分子レベルでは、パクリタキセルは、微小管集成体の安定化により抗腫瘍活性を働かせ、したがって、有糸分裂および細胞分裂のプロセスを妨害する。Taxol誘発微小管が、耐解重合性であることが示された。この機構およびTaxolがG2またはMフェーズの細胞の分画を増加させるという事実に基づいて、Tishler等(5)、およびより最近では、O'Donnell等(6)により、それぞれ、G18ヒト星状細胞腫細胞への、およびBurkittsリンパ腫異種移植片を担持するヌードマウスにおいての、Taxolに関する放射線増感効果が報告された。さらに、Distefano等により、Taxolに関するアポトーシス誘発特性も示された(7)。これらの観察により、様式の組み合わされた治療の形態でタキサンの用途がさらに生じるであろう。
【0004】
これらの理想的な治療上の特徴にもかかわらず、パクリタキセルには、臨床的に投与される投与量での副作用および不水溶性のような重大な欠点がある。この薬剤の現在の配合物は、Cremophore EL(ポリヒドロキシル化ヒマシ油、可溶化界面活性剤)およびエタノールの50/50混合物の5ml中に30mgのTaxolを含有する。Cremophore ELは、ヒスタミンを放出させ、酷いアレルギー反応が生じ、潜在的な臨床問題が生じると報告されてきた(8,9)。臨床試験に基づく、その薬剤の報告された副作用としては、過敏症に加えて、好中球減少症、ムコシティス(mucositis)、心臓と神経の毒性が挙げられる(10,14)。
【0005】
Taxolは、水中にわずかしか溶解せず(約0.25μg/ml)、このために、化学療法に有用な適切な治療用配合物を開発する上で重大な問題が生じる。注射または静脈注入のためのTaxolのある配合物が、Taxolの不水溶性のために薬剤のキャリヤとしてCREMOPHOR EL.RTM(ポリオキシエチル化ヒマシ油)を用いて開発された。例えば、NCIにより供給されるTaxolは、50%のCREMOPHOR EL.RTMおよび50%の脱水アルコール中で配合されてきた。しかしながら、CREMOPHOR EL.RTMは、それ自体毒性であり、Taxolを含まずに一回で多量な投与量で与えられた場合、血管拡張、呼吸困難、嗜眠、低血圧およびイヌにおいては死亡がもたらされる。したがって、このキャリヤの使用は推奨されない。
【0006】
Taxolの溶解性を増大させ、より安全な臨床配合物を開発する試みにおいて、研究は、2’および/または7位が、水溶性を向上させるであろう基で誘導されているTaxol類似体の合成に向けられた。これらの努力により、元の化合物よりも水溶性が高く、活性化により細胞毒性を効果的に活用するプロタキソール(protaxol)化合物が生成された。
【0007】
したがって、それによって、可溶性Taxol誘導体が標的付けられた様式で疾病の部位に特異的に送達できる機構を開発することが非常に望ましいであろう。そのような手法の潜在的な利点としては、i)上昇した可溶性のため、配合物からのアレルギー性界面活性剤の除去、ii)薬剤の微小転移性隠蔽(hidden)腫瘍への効率的な送達、およびiii)薬剤の部位特異的送達の結果としての投与される投与量の減少が挙げられるであろう。後者の利点により、毒性の減少、効力の増大、より少ない薬剤の投与量、そのために、より安全かつより経済的な配合物が導かれるはずである。
【0008】
悪性疾患の予め標的付けられた治療は、腫瘍崩壊剤の腫瘍性組織への効率的な送達に関する十分な理論的根拠に基づいて、ここ数年で勢いづいた。腫瘍認識分子の応用による癌のレセプタベースの標的付けられた治療が、モノクローナル抗体の開発(15,16)、および最近では、腫瘍細胞表面レセプタに結合できる小分子ペプチドの応用(17)により、ここ数年で著しく進歩してきた。腫瘍認識分子の、薬剤、トキシンおよび放射性同位体の接合体が数多く開発され、そのうちのいくつかが現在臨床で使用されている。しかしながら、これまで報告された多数の合成タキサン誘導体の設計のどれも、特異的腫瘍認識の要素を含んでいない。この分野の多大な研究にもかかわらず、パクリタキセルまたはこの薬剤の任意の誘導体の腫瘍認識分子は全く報告されていない。
【0009】
したがって、従来技術には、それによって可溶性Taxol誘導体を標的付けられた様式で疾病の部位に特異的に送達できる方法がない。本発明は、当該技術分野におけるこの積年の必要性および要望を満たすものである。
【0010】
発明の概要
本発明は、初めて、癌の治療においてタキサン類の抗癌剤の新たな利用形式を確立する可溶性の腫瘍指向性パクリタキセルプロドラッグの設計および合成を明らかにする。
【0011】
本発明のある実施の形態において、レセプタリガンドペプチドに接合されたタキサン部分を含む薬剤化合物が提供される。このタキサン部分はタキサン誘導体であっても差し支えない。代表的な例は、パクリタキセル(Taxol)、Taxotere(ドセタキセル)、およびそれらの類似体である。レセプタリガンドは、ボンベシン/ガストリン放出ペプチド(BBN/GRP)レセプタ認識ペプチド(BBN[7−13])、ソマトスタチンレセプタ認識ペプチド、表皮細胞成長因子レセプタ認識ペプチドのようなペプチド、モノクローナル抗体またはレセプタ認識炭水化物であって差し支えない。
【0012】
本発明の別の実施の形態において、薬剤化合物は水溶性かつ腫瘍指向性である。特に、そのような化合物は、少なくとも40mg/mlの非接合パクリタキセルに相当する、250mg/ml以上の濃度で水に容易に溶解できる。これは、Taxolの0.25mg/mlの溶解度を考慮すると、重大な改善である。
【0013】
本発明のさらに別の実施の形態において、ここに記載した薬剤化合物を合成する方法であって、前記レセプタリガンドペプチドを可溶化リンカーに共有結合で接合させ、このペプチド接合リンカーを前記タキサン部分に連結する各工程を含む方法が提供される。好ましくは、連結は、タキサン部分の2−,7−,および10−ヒドロキシル基のようなタキサン部分から選択される部位で、可溶化リンカーおよびレセプタ認識部分について生じることができる。その結果、合成された薬剤化合物は、等モル濃度で、対応する非接合タキサン部分と比較して、1.5-3倍も濃度依存性様式で細胞毒性が改善された。
【0014】
本発明のさらにまた別の実施の形態において、癌を有する個人を治療する方法であって、本発明の薬剤化合物を個人に投与することによる方法が提供される。好ましくは、癌は、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、肺癌、頭部癌(head carcinoma)および頸部癌(neck carcinoma)からなる群より選択される。この薬剤化合物は、注射または静脈注入により、非接合パクリタキセルの濃度範囲よりも低い濃度範囲で投与される。
【0015】
本発明の他のさらなる態様、特徴、および利点が、本発明の現在好ましい実施の形態の以下の説明から明らかとなる。これらの実施の形態は開示の目的のために与えられている。
【0016】
図面の説明
本発明の上述した特徴、利点および目的、並びにこれから明らかとなる他のことが達成される事柄が、詳細に理解できるように、特に、上記に手短に要約された本発明が、添付された図面に説明される本発明のある実施の形態を参照して、説明される。これらの図面は本明細書の一部を構成する。しかしながら、添付した図面は、本発明の好ましい実施の形態を示し、したがって、その範囲を制限するものと考えるべきではないことに留意すべきである。
【0017】
図1は、パクリタキセル(Taxol、1)およびTaxotere(ドセタキセル、2)の構造を示す。パクリタキセルは、この研究において、図2に示すようなPEGBBN[7−13]への接合のために、3に対するコハク酸無水物または4に対するグルタル酸無水物のいずれかにより誘導された。
【0018】
図2は、Rinkアミド樹脂へのFmoc方法論により固相ペプチド合成(SPPS)によって製造されたBBN/GRPレセプタリガンドペプチドを示す。ポリエチレングリコールリンカーへの接合は、固相(i-iii)および液相(iv,v)技法の両方により行われた。パクリタキセル核への結合は溶液中(vi)で行われた。
【0019】
図3は、非接合の出発ポリエチレングリコールに対する上述したPEGBBN[7−13]接合体のMALDI−TOF質量スペクトルを示す。正の分子量シフトは、予測した生成物の形成を示す。同一のMSパターンおよび分子量が、固相および液相の生成物両方に観察された。
【0020】
図4は、PTXPEGBBN[7−13]の合成における反応経過の尺度としての分子量の成長を示す。反応のアリコートをある時間間隔(A,1時間;B,5時間;C,12時間;D,19時間)で取り出し、MALDI−TOF質量分析法により分析した。新たに形成された化合物が、計算された分子量を示した。
【0021】
図5は、接合体の異なる濃度での1−5日目におけるPTXPEGBBN[7−13]接合体による処理後のNCI−H1299非小細胞肺ガン細胞株に関する成長阻害曲線を示す。120nM濃度の接合体により、細胞成長の全抑止となる。成長阻害は濃度依存性であり、5日目で5nMのIC50を誘発している。
【0022】
図6は、対照としての非誘導のパクリタキセルを有するPTXPEGBBN[7−13]接合体に関する4日目の後処理段階での細胞毒性アッセイを示す。細胞毒性は、60%の接合体:Taxolのモル比で評価され、それぞれ、25nMおよび50nMで23%および51%である非接合パクリタキセルに関するものと比較した、接合体による53%(15nM)および70%(30nM)の細胞破壊を示す。
【0023】
図7は、対照としての非誘導のパクリタキセルを有するPTXPEGBBN[7−13]接合体に関する4日目の後処理段階での細胞毒性アッセイを示す。細胞毒性は、等モル濃度の接合体およびパクリタキセルで評価され、それぞれ、10nMおよび25nMで0%および20%である非接合パクリタキセルに関するものと比較した、接合体による3%(1nM)、17%(10nM)および57%(25nM)の細胞破壊を示す。
【0024】
発明の詳細な説明
本発明は、抗癌剤のパクリタキセル(Taxol)の薬理学的効力が、この薬剤の水溶性腫瘍認識接合体への誘導により向上することを示す。この研究で、パクリタキセルの最初の腫瘍指向性誘導体の設計および合成が報告される。細胞表面ボンベシン/ガストリン放出ペプチド(BBN/GRP)レセプタに結合する7−アミノ酸合成ペプチド、BBN[7−13]が、異種二官能性ポリ(エチレングリコール)リンカーによりパクリタキセル2’−ヒドロキシ官能基に接合された。PTXPEGBBN[7−13]と称する得られた接合体は、試験濃度の上限(150mg/ml)まで可溶性であった。これは飽和限界よりもずっと低い。
【0025】
この接合体の細胞結合能力は、非接合BBN[7−13]を用いた[125I]−Tyr3−ボンベシン細胞結合阻害アッセイにおいて試験した。この接合体は、非接合のBBN[7−13]のものと比較して、前記付着した腫瘍標的付けペプチドのレセプタ結合特性を完全に維持した。また、非接合パクリタキセルと比較して、NCI−H1299細胞株に対するPEXPEGBBN[7−13]の細胞毒性は、3倍(50nMで)および2.3倍(25nMで)の改善を示した。これらの結果は、初めて、癌の治療においてこの薬剤の新たな利用形式を確立する可溶性の腫瘍指向性パクリタキセルプロドラッグの設計および合成を記載する。
【0026】
本発明は、レセプタリガンドペプチドに接合されたタキサン部分を含む薬剤化合物に関する。このタキサン部分はタキサン誘導体であって差し支えない。代表的な例は、パクリタキセル(Taxol)およびTaxotere(ドセタキセル)である。レセプタリガンドは、ボンベシン/ガストリン放出ペプチド(BBN/GRP)レセプタ認識ペプチド(BBN[7−13])、ソマトスタチンレセプタ認識ペプチド、表皮細胞成長因子レセプタ認識ペプチドのようなペプチド、モノクローナル抗体またはレセプタ認識炭水化物であって差し支えない。好ましくは、薬剤化合物は水溶性かつ腫瘍指向性である。特に、本発明のそのような化合物は、250mg/ml以上の濃度で水に容易に溶解できる。
【0027】
本発明のさらに別の実施の形態において、ここに開示した薬剤化合物を合成する方法であって、前記レセプタリガンドペプチドを可溶化リンカーに共有結合で接合させ、このペプチド接合リンカーを前記タキサン部分に連結する各工程を含む方法が提供される。好ましくは、連結は、タキサン部分の2−,7−,および10−ヒドロキシル基からなる群より選択される部位で、可溶化リンカー(例えば、PEG、ポリ(アミノ酸)、ペプチド、タンパク質または炭化水素)およびレセプタ標的付けペプチドまたは抗体について生じることができる。その結果、合成された薬剤化合物は、等モル濃度で、対応する非接合タキサン部分と比較して、1.5-3倍も濃度依存性様式で細胞毒性が改善された。
【0028】
本発明のさらにまた別の実施の形態において、癌を有する個人を治療する方法であって、請求項に記載された薬剤化合物を個人に投与することによる方法が提供される。好ましくは、癌は、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、肺癌、頭部癌および頸部癌からなる群より選択される。さらに好ましくは、この薬剤化合物は、注射または静脈注入により、遊離した非接合パクリタキセルの濃度範囲よりも低い濃度範囲で投与される。
【0029】
以下の実施例は、本発明の様々な実施の形態を説明する目的で与えられたものであり、いかようにも本発明を制限することを意味するものではない。
【0030】
実施例1
三成分接合体の合成
一連の可溶性腫瘍標的付けパクリタキセル誘導体の第1の成員として、パクリタキセル(PTX)、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、およびボンベシン−(BBN−)/ガストリン放出ペプチド(GRP−)レセプタ認識ペプチド(BBN[7−13])(18)からなる三成分接合体(図2)を合成した。これらの新規の分子は、可溶性接合体が、腫瘍細胞表面レセプタに向かうレセプタ特異的ペプチドにより案内され、内在化後に、パクリタキセル−PEG結合が加水分解的および/または酵素的に開裂して、細胞毒性カーゴを放出するという仮定に基づいて設計された。
【0031】
本発明のパクリタキセル接合体の設計における優先度の高い工程は、水溶性の前記分子中への導入であった。パクリタキセル−ポリエチレングリコール接合体は、Greenwald等(19)およびLi等(20)により最近報告された。この研究の過程で、ポリエチレングリコールは潜在的な「水性アンカー」として独立して認定され、その2’−パクリタキセル−ポリエチレングリコール系は、最終接合体の可溶性セグメントとして考えられた。この選択は、アミノ酸ペンダントを有するおよび有さないテトラエチレングリコールのいくつかの多量体を含む多数の候補をスクリーニングした後に行われた(21)。
【0032】
ポリエチレングリコールの興味深い化学的および生物学的特性が広く研究され、このポリマーのいくつかの有用な特徴が注目された。これらには、水溶性と有機溶解性、免疫原性の欠如、および好ましい血液浄化パターン並びにin vivo挙動が含まれる(22)。さらに、報告されたパクリタキセル−ポリエチレングリコール誘導体(19,20)とは対照的に、リンカーとして配置すべき前記ポリマーの異種二官能性誘導体がこの合成に用いられ、ペプチドとパクリタキセル部分とを架橋した。
【0033】
前記分子の構築は、BBN[7−13]セグメントの固相合成から始め、これが完了すると、固相および液相両方の技法によりポリエチレングリコールリンカーに連結させた(図2)。ポリエチレングリコール−BBN[7−13]接合体の均一性は、予測した分子量範囲(平均4000ダルトン)において1つのピーク群が観察されたときに、MALDI質量分析法により確かに求められた(図3)。パクリタキセルファーマコフォア(pharmacophore)へのこの接合体の連結は、ジクロロメタン中、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)の存在下で、または好ましくは0−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチウロニウム(tetramethyuronium)ヘキサメチルホスフェートにより行った(20)。この均質な溶液を5℃で撹拌し、反応の過程をMALDI MSによりモニタした(図4)。19時間後、MALDI MSにより、目的とする生成物の計算分子量と一致する5200ダルトンの分子量を有する新たに形成された生成物が示された(図4D)。
【0034】
この化合物の生物学的評価の前に、2つの重要な課題に対処する必要があった:接合体の全体的な水溶性および細胞表面レセプタ結合能力。この接合体は、水0.9%の生理食塩水、50mMのPBS(pH7.4)および50mMの酢酸緩衝液(pH4.0)の各溶液中に、150mg/mlまで容易に溶解でき、自由に流動する均質な溶液が得られた。興味深いことに、この接合体は、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸エチル、およびジメチルホルムアミド(DMF)のような有機溶剤中にも容易に溶解できた。非接合BBN[7−13]ペプチドは、DMFおよびアルコール中のみに可溶性であった。PEGリンカーは、それ自体、パクリタキセル部分およびペプチド部分の両方にとっての共通する万能の可溶化剤の役割を果たすように思われる。
【0035】
実施例2
細胞結合効率
接合体の全体的な細胞結合効率を評価するために、市販されている[125I]−Tyr3−BBNのBNR−11細胞株への結合を阻害するTaxol接合体の能力を、遊離した非結合ペプチドの能力と比較した。この細胞株は、マウス3T3線維芽細胞から由来し、GRPrに安定に導入され(23)、このペプチドのレセプタ親和性評価に用いられている(18,24)。著しいがより少数のBBNレセプタを有する(25)ヒト非小細胞肺癌細胞株(NCI−H1299)も用いた。
【0036】
[125I]−Tyr3−BBNのBNR−11およびNCI−H1299に対する結合は、それぞれ、60%±1.6%および19%±0.5%であった(表I)。結合阻害研究により、両方の細胞株への[125I]−Tyr3−BBN結合の接合体阻害は約80%であり、これは、非接合BBN[7−13]ペプチドのものと同じであった。したがって、比較的大きな分子に対する7−アミノ酸配列の付着は、前記ペプチドのレセプタ結合能力を完全に保持し、ポリエチレングリコールスペーサまたはパクリタキセル核の存在も、そのペプチドのレセプタ結合能力にはなんの影響もなかった。
【0037】
【表1】
実施例3
パクリタキセル接合体の細胞毒性効果
パクリタキセル接合体の細胞毒性効果を評価するために、これらの効果を非誘導の非接合パクリタキセルのものと比較する実験を設計した。低レセプタ密度(RD)H1299細胞を用いて、この形態の処理に対する天然の非導入細胞株の感受性の程度を示した。
【0038】
細胞を異なる濃度(0.012nM−120nM)でPEXPEGBBN[7−13]接合体に露出し、それらの成長を、未処理対照細胞に対して毎日モニタした(図5)。濃度の上限(120nM)は、実験期間中(5日間)ずっと完全な成長阻害を示し、この濃度の10%が5日目に60%の阻害を示した。これらの結果は、それぞれ、3日目、4日目および5日目に、20nM、9nMおよび6nMの50%阻害濃度(IC50)を示し、接合体の化学的特性およびより大きな分子中のペプチドの含有がその活性を破壊しないことを意味する。
【0039】
NCI−H1299細胞への無傷の非誘導パクリタキセルに対する接合体の細胞毒性活性を評価するために、25nMと50nMのパクリタキセルの試料および10nMと30nMの接合体溶液を前記細胞と共にインキュベートし、4日目に生存を評価した。このアッセイは、遊離パクリタキセルと比較して、両方の濃度で接合体により生じた細胞毒性の著しい改善を示した。前記遊離薬物は23%(25nM)および51%(50nM)の成長阻害を示したが、接合体では、15nMおよび30nMで、それぞれ、53%および70%の阻害となった(図6)。等モル濃度で、このアッセイは20%(25nM)および0%(10nM)の細胞毒性を示し、一方で、接合体の細胞毒性は、25nM、10nMおよび1nMで、それぞれ、57%、17%および3%であった(図7)。ペプチド接合パクリタキセルが濃度依存性様式で改善された細胞毒性を示すという事実は、前記薬剤の腫瘍細胞への特異的なレセプタ媒介送達を表すものであろう。
【0040】
パクリタキセル(Taxol)およびドセタキセル(Taxotere)は、難治性腫瘍に対して特に優れた活性により、乳癌、卵巣癌、およびおそらくは他の種類の癌に対して非常に高い治療潜在力を有するジテルペノイドである。これらの化合物は現在臨床で用いられているが、それらの化学的、薬理学的および薬学的特性を改善する多くの研究が現在進行中である。とりわけ、最適な水溶性および低下した毒性を有する化合物を開発するという努力が主流である。高い選択性でそれらの抗腫瘍活性を働かせる能力を有する水溶性パクリタキセル誘導体が、この有望な薬剤を施用する処置プロトコルの治療結果を大いに向上させるであろう。
【0041】
本発明は、初めての可溶性で腫瘍認識パクリタキセル誘導体の設計および合成へのプロドラッグ手法の適用性を示す。合成により、BBN/GRPレセプタリガンドペプチドを異種二官能性ポリ(エチレングリコール)鎖に共有結合でグラフトし、その後、このポリエチレングリコールをN末端でパクリタキセルの2’−ヒドロキシル基に連結させて、1:1:1のモル比で3つのセグメントを含有する分子が得られた。PTXPEGBBN[7−13]と称するこの接合体は、容易に水に溶解でき、かつ多数の有機溶剤にも可溶性である。この分子は、そのペプチドセグメントのBBN/GRPレセプタ結合特性並びにパクリタキセル部分の細胞毒性を維持した。ヒト非小細胞肺癌細胞株NCI−H1299および対照としての非誘導パクリタキセルを用いた細胞毒性アッセイにより、濃度依存性様式で細胞毒性における著しい改善が示された。
【0042】
この報告に記載された有望な観察が、最も重要なPTXPEGBBN[7−13]接合体のこれと他の同類物への調査の根拠となる。異なる腫瘍細胞表面レセプタに親和性がある異なるペプチドを用いて異なる部位で置換されたパクリタキセル部分を有する類似体が設計され、現在本研究所における合成パイプラインにある。これらの進化の分子の合成により、タキサン類の抗癌剤をより効率的に利用する新たな手法が始まるであろう。
【0043】
以下の文献がここに引用された:
【表2】
この明細書で言及された任意の特許または出版物は、本発明が直接関係する当業者のレベルを示している。さらに、これらの特許および出版物は、各々の個々の出版物が引用されるのが特別に個々に示されたのと同程度にここに引用されている。
【0044】
当業者には、本発明が、記載された目的および利点、並びにここに固有のそれら対象、目的および利点を達成するのにうまく適合されることが理解されよう。本発明の実施例は、ここに記載された方法、工程、処理、分子、および特定の化合物と共に、好ましい実施の形態の現在の典型例であり、例示であり、本発明の範囲への制限として意図されない。特許請求の範囲に定義された本発明の精神に包含される変更および他の使用が、当業者に見出されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、パクリタキセル(Taxol、1)およびTaxotere(ドセタキセル、2)の構造を示す
【図2】 図2は、Rinkアミド樹脂へのFmoc方法論により固相ペプチド合成(SPPS)によって製造されたBBN/GRPレセプタリガンドペプチドを示す
【図3】 図3は、非接合の出発ポリエチレングリコールに対する上述したPEGBBN[7−13]接合体のMALDI−TOF質量スペクトルを示す
【図4a】 図4aは、PTXPEGBBN[7−13]の合成における反応経過の尺度としての分子量の成長を示す
【図4b】 図4bは、PTXPEGBBN[7−13]の合成における反応経過の尺度としての分子量の成長を示す
【図5】 図5は、接合体の異なる濃度での1−5日目におけるPTXPEGBBN[7−13]接合体による処理後のNCI−H1299非小細胞肺ガン細胞株に関する成長阻害曲線を示す
【図6】 図6は、対照としての非誘導のパクリタキセルを有するPTXPEGBBN[7−13]接合体に関する4日目の後処理段階での細胞毒性アッセイを示す
【図7】 図7は、対照としての非誘導のパクリタキセルを有するPTXPEGBBN[7−13]接合体に関する4日目の後処理段階での細胞毒性アッセイを示す
Claims (12)
- ポリエチレングリコールリンカーを介してレセプタリガンドペプチドに接合されたタキサン部分を含み、タキサン部分とレセプタリガンドとリンカー部分のモル比が1:1:1であり、前記タキサン部分がパクリタキセルおよびドセタキセルから選択されることを特徴とする化合物。
- 前記タキサンが、2’−、1−、7−および10−からなる群より選択された位置で接合されたパクリタキセルまたはドセタキセルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 前記レセプタリガンドペプチドが、ボンベシン/ガストリン放出ペプチドレセプタ認識ペプチド、ソマトスタチンレセプタ認識ペプチド、表皮細胞成長因子レセプタ認識ペプチド、モノクローナル抗体およびレセプタ認識炭水化物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 水溶性でかつ腫瘍指向性であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 250mg/mlまでの濃度で水に溶解できることを特徴とする請求項4記載の化合物。
- 前記腫瘍が、乳腫瘍、卵巣腫瘍、皮膚腫瘍、肺腫瘍、頭部腫瘍および頸部腫瘍からなる群より選択されることを特徴とする請求項4記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物を合成する方法であって、
前記レセプタリガンドペプチドを可溶化リンカーに共有結合で接合させ、
このペプチド接合リンカーを前記タキサン部分に連結させる、
各工程を含むことを特徴とする方法。 - 前記可溶化リンカーが、2’−ヒドロキシル基、2−ヒドロキシル基、7−ヒドロキシル基および10−ヒドロキシル基からなる群より選択される部位で前記タキサン部分に連結されていることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 前記合成された化合物が、対応する非接合タキサン部分と比較して、同じモル濃度で、1.5-3倍高いヒト非小細胞肺癌細胞株NCI−H1299細胞に対する増殖阻害を示すことを特徴とする請求項7記載の方法。
- 請求項1−6いずれか1項記載の化合物を含む、癌を治療するための組成物。
- 前記癌が、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、肺癌、頭部癌および頸部癌からなる群より選択されることを特徴とする請求項10記載の組成物。
- 前記化合物が注射または静脈注入により投与されることを特徴とする請求項10記載の組成物。
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---|---|---|---|---|
JP2000504692A (ja) * | 1996-02-08 | 2000-04-18 | アフトン・コーポレーション | 胃腸癌治療用の免疫学的方法 |
US20040001842A1 (en) * | 1997-05-12 | 2004-01-01 | Dov Michaeli | Immunogenic compositions to the CCK-B/gastrin receptor and methods for the treatment of tumors |
HUP0002760A3 (en) * | 1997-05-12 | 2003-03-28 | Aphton Corp Woodland | Immunogenic compositions to the cck-b/gastrin-receptor and methods for the treatment of tumors |
WO1999059631A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Aphton Corporation | Prevention and treatment of hypergastrinemia |
EP1242401B1 (en) | 1999-11-24 | 2006-12-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
AU4267700A (en) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Academia Sinica | Application of somatostatin analogs to specific delivery of anti-tumor drugs into tumor cells |
US6613534B2 (en) | 2001-03-20 | 2003-09-02 | Wake Forest University Health Sciences | MAP-2 as a determinant of metastatic potential |
EP1383492A4 (en) * | 2001-03-23 | 2008-12-24 | Napro Biotherapeutics Inc | MOLECULAR CONJUGATES FOR USE IN CANCER THERAPY |
EP1372717A2 (en) * | 2001-03-23 | 2004-01-02 | Aphton Corporation | Combination treatment of pancreatic cancer |
US20090191232A1 (en) * | 2001-05-04 | 2009-07-30 | Gevas Philip C | Combination therapy for the treatment of tumors |
WO2003005955A2 (en) * | 2001-07-09 | 2003-01-23 | Aphton Corporation | Treatment and prevention of cancerous and pre-cancerous conditions of the liver, lung and esophagus |
US7311892B2 (en) * | 2001-10-26 | 2007-12-25 | The Uab Research Foundation | Multidrug multiligand conjugates for targeted drug delivery |
GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
US20080025981A1 (en) * | 2002-03-04 | 2008-01-31 | Young Paul E | Cancer-linked genes as targets for chemotherapy |
US6596757B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-07-22 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
US20050169979A1 (en) * | 2002-07-03 | 2005-08-04 | Dov Michaeli | Liposomal vaccine |
BR0313197A (pt) | 2002-08-02 | 2005-08-09 | Immunogen Inc | Agentes citotóxicos contendo potentes taxanos e seu uso terapêutico |
US7390898B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-06-24 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
US7981928B2 (en) | 2002-09-05 | 2011-07-19 | Nanodynamics, Inc. | Chemotherapy method using x-rays |
ATE512674T1 (de) * | 2003-01-06 | 2011-07-15 | Angiochem Inc | Angiopep-1, verwandte verbindungen, und deren verwnedungen |
US7611692B2 (en) | 2003-01-13 | 2009-11-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US7922998B2 (en) | 2003-01-13 | 2011-04-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US7850947B2 (en) | 2003-01-13 | 2010-12-14 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US7226577B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US20060239923A1 (en) * | 2003-01-13 | 2006-10-26 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US8420050B2 (en) | 2003-01-13 | 2013-04-16 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
US7235376B2 (en) * | 2003-03-28 | 2007-06-26 | Receptor Biologix, Inc. | Gastrin hormone immunoassays |
CA2523197C (en) * | 2003-04-22 | 2016-05-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Peptide vectors |
AU2005228897B2 (en) * | 2004-03-29 | 2009-12-10 | Cancer Advances, Inc. | Monoclonal antibodies to gastrin hormone |
US8158128B2 (en) | 2004-09-22 | 2012-04-17 | Cancer Advances, Inc. | Monoclonal antibodies to progastrin |
US20100166654A1 (en) * | 2004-12-03 | 2010-07-01 | The Uab Research Foundation | Single-Drug Multi-Ligand Conjugates for Targeted Drug Delivery |
US20090016959A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-01-15 | Richard Beliveau | Delivery of antibodies to the central nervous system |
CA2597958C (en) * | 2005-02-18 | 2019-01-15 | Angiochem Inc. | Molecules for transporting a compound across the blood-brain barrier |
US20060216767A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Saladax Biomedical Inc. | Docetaxel immunoassay |
EP2433653B1 (en) * | 2005-07-15 | 2019-06-05 | Angiochem Inc. | Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates |
US9365634B2 (en) * | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
WO2009012109A2 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Emory University | Cyanine-containing compounds for cancer imaging and treatment |
JP5860698B2 (ja) * | 2008-04-18 | 2016-02-16 | アンジオケム,インコーポレーテッド | パクリタキセル、パクリタキセル類似体またはパクリタキセルコンジュゲートの医薬組成物ならびに関連する調製方法および使用方法 |
CN105288645A (zh) * | 2008-06-13 | 2016-02-03 | 西塞医疗中心 | 用于癌症靶向治疗的小分子配体-药物轭合物 |
JP2012505637A (ja) | 2008-10-15 | 2012-03-08 | アンジオケム,インコーポレーテッド | Glp−1アゴニストのコンジュゲート及びその使用 |
CN102245636A (zh) | 2008-10-15 | 2011-11-16 | 安吉奥开米公司 | 用于药物递送的依托泊苷和多柔比星结合物 |
CN102307904A (zh) | 2008-12-05 | 2012-01-04 | 安吉奥开米公司 | 神经降压素或神经降压素类似物的缀合物及其用途 |
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CN102725278B (zh) | 2010-05-27 | 2015-06-24 | 中国医学科学院药物研究所 | 紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物及抗肿瘤与抗肿瘤转移作用 |
JP5621071B2 (ja) | 2011-06-06 | 2014-11-05 | アーバー・セラピューティクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーArbor Therapeutics,LLC | 癌化学療法薬の酸に不安定で親油性のプロドラッグ |
MX360092B (es) | 2012-04-04 | 2018-10-19 | Halozyme Inc | Terapia de combinación con un agente antihialuronano y un taxano orientado a tumor. |
ES2826827T3 (es) | 2015-06-15 | 2021-05-19 | Angiochem Inc | Métodos para el tratamiento de carcinomatosis leptomeníngea |
KR20200015943A (ko) | 2017-06-15 | 2020-02-13 | 캔설 어드밴스 아이엔씨 | 종양 및 암에 대한 체액성 및 세포 면역을 유도하기 위한 조성물 및 방법 |
CN109999202B (zh) * | 2019-01-18 | 2022-03-22 | 南阳师范学院 | 一种介导紫杉醇递送的多功能肽及其应用 |
WO2022266135A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Veiled Therapeutics Llc | Acid-labile chemotherapeutic paclitaxel based compounds for the treatment of cancer |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0770175A (ja) * | 1993-05-14 | 1995-03-14 | Bristol Myers Squibb Co | リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体 |
WO1996040210A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
WO1998013059A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells |
WO1998019705A1 (en) * | 1996-11-05 | 1998-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
WO1999025729A1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-05-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composes possedant une activite antitumorale |
WO2001074399A1 (fr) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Medicaments a long temps de conservation dans un tissu |
JP2003514903A (ja) * | 1999-11-24 | 2003-04-22 | イムノージェン インコーポレーテッド | タキサンを含有する細胞傷害薬とその治療への利用 |
JP2005533026A (ja) * | 2002-05-14 | 2005-11-04 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | ポリエチレングリコール含有タキサンを含む細胞毒性剤およびその治療用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5298643A (en) * | 1992-12-22 | 1994-03-29 | Enzon, Inc. | Aryl imidate activated polyalkylene oxides |
US5643575A (en) * | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0770175A (ja) * | 1993-05-14 | 1995-03-14 | Bristol Myers Squibb Co | リソゾーム酵素開裂性抗腫瘍剤結合体 |
WO1996040210A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
WO1998013059A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells |
WO1998019705A1 (en) * | 1996-11-05 | 1998-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
WO1999025729A1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-05-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composes possedant une activite antitumorale |
JP2003514903A (ja) * | 1999-11-24 | 2003-04-22 | イムノージェン インコーポレーテッド | タキサンを含有する細胞傷害薬とその治療への利用 |
WO2001074399A1 (fr) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Medicaments a long temps de conservation dans un tissu |
JP2005533026A (ja) * | 2002-05-14 | 2005-11-04 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | ポリエチレングリコール含有タキサンを含む細胞毒性剤およびその治療用途 |
JP2011042679A (ja) * | 2002-05-14 | 2011-03-03 | Immunogen Inc | ポリエチレングリコール含有タキサンを含む細胞毒性剤およびその治療用途 |
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